ITMI982467A1

ITMI982467A1 - Composizioni farmaceutiche somministrabili per via orale contenentiun rivestimento gastroresistente a base di polimeri acrilici.

Info

Publication number: ITMI982467A1
Application number: IT1998MI002467A
Authority: IT
Inventors: Roberto Cacciaglia; Anna Maria Cantarelli; Sandra Tavazzi; Loredana Ugolotti
Original assignee: Ct Lab Farm Srl
Priority date: 1998-11-13
Filing date: 1998-11-13
Publication date: 2000-05-13
Also published as: EP1004297A1; DE69929387D1; EP1004297B1; IT1303753B1; ATE315382T1

Description

Descrizione dell'invenzione industriale dal titolo :

"Composizioni farmaceutiche somministrabili per via orale contenenti un rivestimento gastroresistente a base di polimeri acrilici"

CAMPO DELL'INVENZIONE

La presente invenzione riguarda composizioni farmaceutiche a base di mesalazina o suoi sali farmaceuticamente accettabili, somministrabili per via orale in forma di compresse, contenenti un rivestimento gastroresistente, utili nel trattamento di malattie intestinali di tipo infiammatorio e irritativo.

STATO DELLA TECNICA

Sono noti numerosi principi attivi efficaci nel trattamento delle malattie intestinali ma non somministrabili per via orale, poiché vengono inattivati prima di raggiungere l'intestino. Inoltre, il loro passaggio attraverso lo stomaco, nel caso in cui tali sostanze siano gastrolesive, può provocare effetti collaterali sgraditi.

La mesalazina, cioè l'acido 5-amminosalicilico, ad esempio, è notoriamente efficace nel trattamento delle malattie intestinali di tipo infiammatorio, in particolare della colite ulcerosa o delia sindrome di Chron, ma non è somministrabile per via orale, in quanto assorbita ed inattivata prima di raggiungere il tratto finale dell'intestino, dove si concentrano le zone irritate ed infiammate.

Per questo motivo sono state sviluppate numerose composizioni adate alla somministrazione rettale, che permetono a tali prìncipi attivi di agire diretamente sulla mucosa intestinale del colon, evitandone la preventiva degradazione nello stomaco. Tali formulazioni presentano tuttavia una certa scomodità d'uso, e sono per questo accetate meno facilmente dai pazienti rispeto alle formulazioni orali. E' inoltre dimostrato che il lato destro del colon non può essere raggiunto ed efficacemente trattato per mezzo della somministrazione rettale.

Alternativamente sono stati perciò condotti studi anche su formulazioni adate alla somministrazione orale, in cui il rilascio dei principio ativo è ritardato, ed avviene direttamente nell'intestino.

Un esempio di preparazioni di questo tipo è illustrato nella domanda di Breveto Europeo N. EP 366621 a nome Istituto De Angeli SpA ; in tale domanda è descrìta una composizione farmaceutica per la somministrazione orale di prìncipi attivi usati nel trattamento di malattie intestinali che, attraversò un rivestimento polimerico a tre strati, consente il rilascio "ritardato" del farmaco nel colon.

La domanda di Breveto PCT No. WO 8300435 a nome Tillott JB Ltd. descrive composizioni farmaceutiche sotto forma di capsule o compresse per la somministrazione orale utili nel trattamento di malattie intestinali. Il rivestimento polimerico che copre tali composizioni ha uno spessore tale da consentire alle composizioni di restare intate finché non raggiungono il colon.

Le preparazioni finora note raggiungono dunque un opportuno rilascio del farmaco solo mediante l'applicazione di rivestimenti multistrato, o di rivestimenti monostrato di grande spessore, con la conseguenza che il rilascio del principio non è solo "ritardato”, ma anche "controllato" ed avviene in tempi molto lunghi,

E' pertanto sentita l'esigenza di disporre di composizioni farmaceutiche somministrabili per via orale a rilascio ritardato del principio attivo, che non mostrino gli svantaggi sopra descritti per le preparazioni note.

SOMMARIO

Ora la Richiedente ha sorprendemente trovato composizioni farmaceutiche a base di mesalazina o suoi sali farmaceuticamente accettabili, somministrabili per via orale in forma di compresse, contenenti un rivestimento filmante monostrato solubile a pH > 7,0, che si mantiene intatto finché non raggiunge il colon, impedendo il rilascio del principio attivo nello stomaco e nel piccolo intestino.

Rappresentano pertanto oggetto della presente invenzione le composizioni farmaceutiche somministrabili per via orale in forma di compresse, contenenti come principio attivo mesalazina o suoi sali farmaceuticamente accettabili, comprendenti :

a) un nucleo comprendente a sua volta il principio attivo, e

b) una ricopertura filmante comprendente un terpolimero acido metacrilico / metil acrilato / metil metacrilato.

Le composizioni farmaceutiche oggetto della presente invenzione sono in particolare adatte per il trattamento delle malattie intestinali di tipo infiammatorio e irritativo.

Le caratteristiche ed i vantaggi delle composizioni farmaceutiche secondo la presente invenzione e del relativo processo di preparazione saranno illustrati in dettaglio nella seguente descrizione.

BREVE DESCRIZIONE DELLE FIGURE

In Figura 1 è rappresentato il profilo di rilascio delle compresse a pH 7,5, ottenuto riportando la percentuale di principio attivo disciolto in funzione del tempo.

DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL'INVENZIONE

Il nucleo a) può contenere agenti disperdenti, e preferibilmente viene impiegata a questo scopo la maltodestrina in quanto, rispetto alle sostanze utilizzate nella tecnica nota, come il lattosio o la cellulosa microcristallina, che possiedono caratteristiche disperdenti analoghe, presenta il vantaggio di essere meglio tollerata dai pazienti affetti dalle suddette patologie intestinali ; frequentemente, infatti, gli stessi pazienti mostrano anche intolleranza al lattosio e devono alimentarsi con una dieta povera di fibre e cellulosa.

Tipicamente nel nucleo a) secondo la presente invenzione (a maltodestrina è presente in quantità compresa tra il 10 e ii 20% in peso rispetto al peso del principio attivo, e più preferibilmente è presente in quantità pari al 16% in peso.

La composizione del nucleo secondo la presente invenzione può eventualmente contenere altri eccipienti scelti tra agenti leganti, agenti bagnanti, agenti disgreganti, agenti lubrificanti e loro miscele.

Come agente legante è impiegato preferibilmente il polivinilpirrolidone, come agente bagnante il sodio lauril solfato, l'agente disgregante preferìbilmente usato è il sodio amido glicolato, mentre gli agenti lubrificanti preferiti sono magnesio stearato, magnesio stearato vegetale, talco, e loro miscele.

Secondo una particolare forma di realizzazione della presente invenzione la quantità totale degli eccipienti è compresa tra 30 e 40% in peso rispetto al peso del principio attivo.

Il nucleo a) secondo la presente invenzione è rivestito da una ricopertura filmante b) comprendente un terpolimero acrìlico, che presenta all’interno della catena polimerica le seguenti unità ripetitive :

Tipicamente la quantità di unità monomerica metil acrilato varia da 60 a 70% in peso rispetto al peso totale di terpolimero, mentre la quantità di metil metacrilato varia tra 20 e 30% in peso, e quella di acido metacrilico varia tra 5 e 15% in peso.

Il rapporto in peso tra le unità monomeriche metil acrilato, metil metacrilato e acido metacrilico è preferibilmente 65 : 25 : 10.

Per la preparazione del rivestimento filmante secondo la presente invenzione è preferibilmente impiegato un prodotto commerciale noto con il nome Eudragit 4110 D<® >(Rofarma Italia S.r.l.), costituito da una dispersione acquosa al 30% del suddetto terpolimero acido metacrilico / metil acrilato / metil metacrilato.

La quantità di terpolimero acrilico del rivestimento è preferìbilmente compresa tra 45 e 55% in peso rispetto al peso totale del rivestimento, e più preferìbilmente pari a 49 - 50% in peso.

La ricopertura filmante secondo la presente invenzione può contenere agenti plastificanti, ed eventualmente anche agenti lubrificanti, coloranti, lucidanti ed opacizzanti.

Secondo una particolare forma di realizzazione della presente invenzione come agente plastificante è utilizzato il trietil citrato, preferibilmente in rapporto ponderale parì a 1 : 20 rispetto al copolimero acrìlico.

Tipicamente l’agente lubrificante usato per il presente rivestimento è il talco, mentre per la verniciatura sono impiegati gli ossidi di ferro rosso e giallo, ed il biossido di titanio per conferire loro una maggiore azione coprente. Come agente lucidante delle compresse verniciate viene eventualmente aggiunto il polietilenglicole 6000.

La quantità di ricopertura filmante è preferibilmente compresa tra 5,0 e 7,5% in peso rispetto al peso totale del nucleo, mentre lo spessore di tale ricopertura è preferìbilmente inferiore a 60 pm, più preferìbilmente compreso tra 25 e 50 pm, e ancora più preferibilmente pari a 30 pm. La ricopertura filmante realizzata secondo la presente invenzione è completamente insolubile a pH inferiore o uguale a 6,0, e si dissolve completamente a pH superiore a 7,0.

Ulteriore oggetto della presente invenzione è costituito dal processo per la preparazione delle suddette composizioni farmaceutiche.

Detto processo comprende i seguenti stadi :

i) miscelazione del principio attivo con maltodestrina, granulazione ad umido delia miscela con una soluzione contenente agenti leganti ed agenti bagnanti, e successivo essiccamento del granulato cosi ottenuto ; ii) il granulato ottenuto allo stadio i) eventualmente addizionato con eccipienti scelti tra agenti leganti, agenti bagnanti, agenti disgreganti, agenti lubrificanti e loro miscele, viene sottoposto a compressione ; iii) la dispersione acquosa al 30% del terpolimero acido metacrilico / metil acrilato / metil metacrilato viene addizionata con una soluzione acquosa dì NaOH fino alla neutralità, quindi con l'agente plastificante ed il lucidante ; tale dispersione viene eventualmente addizionata con una sospensione acquosa dei coloranti, contenente anche opzionalmente un agente lubrificante ed un agente opacizzante, ottenendo così la miscela filmante sopra menzionata ;

iv) le compresse ottenute allo stadio ii) vengono sottoposte a ricopertura filmante mediante spruzzo con la miscela preparata come descritto allo stadio iii).

Le composizioni in forma di compresse oggetto della presente invenzione contengono il principio attivo in quantità compresa tra 200 e 800 mg. Secondo soluzioni preferite tali compresse possono contenere 250, 400, 500 ed 800 mg di principio attivo.

I seguenti esempi sono riportati a scopo illustrativo, ma non limitativo della presente invenzione.

ESEMPIO

Composizione di ciascuna compressa :

Principio attivo :

acido 5-amminosalicilico 400 mg Eccipienti :

maltodestrina 64 mg polivinilpirrolidone 20 mg sodio lauril solfato 4 mg sodio amido glicolato 32 mg talco 10 mg magnesio stearato 8 mg

Rivestimento :

terpolimero metil acrilato / metil metacrilato / acido metacrilico 18 mg sodio idrossido 0,24 trietil citrato 0,9 mg ossido di ferro rosso 3 mg ossido di ferro giallo 0,5 mg biossido di titanio 3 mg talco 9 mg polietilenglicole 6000 1 ,8 mg

Mediante un vibrovaglio vengono setacciati 22 Kg di mesalazina e 3,52 Kg di maltodestrina, e trasferiti direttamente in un granulatore, dove sono addizionati con 5,82 Kg di una sospensione legante precedentemente preparata mescolando per 1 ora 0,66 Kg di sodio lauril solfato e 3,3 Kg di polivinilpirrolidone K 30 in 13,5 Kg di acqua depurata.

La miscela di mesalazina e maltodestrina viene impastata con la sospensione legante a temperatura di 25 - 27 °C per 2 minuti, quindi si aggiunge 1 Kg di acqua depurata e si continua ad impastare.

L'impasto ottenuto viene forzato attraverso la rete del Quadro Comil modello Q 050/50, ed il risultante granulato viene posto in essiccazione a 50 °C per 1 ,5 ore, fino ad ottenere una umidità residua compresa tra 1,2 e 2,0%.

il granulato viene quindi miscelato con 1 ,76 Kg di sodio amido glicolato, 0,55 Kg di talco e 0,44 Kg di magnesio stearato, e la miscela ottenuta viene sottoposta a compressione fino ad ottenere 55000 compresse contenenti ciascuna 400 mg di mesalazina.

Per la preparazione del rivestimento filmante 9,9 Kg di Eudragit 4110 D<® >sotto forma di una dispersione acquosa al 30% vengono portati a neutralità aggiungendo sotto lenta agitazione 0,99 I di una soluzione 1 N di NaOH. Si continua ad agitare lentamente per 1⁄2 h, quindi si aggiungono 0,149 Kg di trietìl citrato e 0,99 Kg di polietilenglicole 6000 (Carbowax 6000).

Alla dispersione così ottenuta si uniscono lentamente 1 ,485 Kg di talco, 0,495 Kg di biossido di titanio, 0,495 Kg di ossido di ferro rosso e 0,085 Kg di ossido di ferro giallo sospesi in 15 Kg di acqua depurata.

Considerando che le perdite di lavorazione sono pari a circa il 10%, la quantità di vernice ottenuta come sopra descritto è sufficiente a rivestire 150000 compresse.

Detta vernice viene quindi filmata mediante spruzzo sulle compresse precedentemente preparate, in quantità tale da avere su ogni compressa una quantità di rivestimento pari al 6,73% in peso rispetto al peso de! nucleo, con uno spessore pari a 30 pm.

TEST DI RILASCIO

Rispetto alle composizioni a base di mesalazina della tecnica nota, le presenti composizioni, pur contenendo un solo film di rivestimento, presentano un profilo di rilascio inaspettatamente migliore.

Nel corso di un test in vitro la ricopertura filmante realizzata secondo la presente invenzione è risultata infatti insolubile a pH inferiore o uguale a 6,0 anche dopo 2 ore, e a pH 7,0 si dissolve completamente nel giro di 1 ora ; a pH compreso tra 6,5 e 7,0 il presente rivestimento non si disintegra nella prima ora, mentre nella seconda ora si assiste ad una disintegrazione che comunque non supera il 30%.

Sulle compresse contenenti il rivestimento filmante secondo la presente invenzione, preparate come descritto nell'Esempio, sono stati effettuati i seguenti due test di rilascio in vitro, secondo un "dissolution test" descritto in "Farmacopea americana" USP. In tali test il dosaggio del principio attivo è stato valutato mediante uno spettrofotometro Beckman DU64 equipaggiato con un sistema automatico di prelievo, eseguendo le letture a 300 nm ed utilizzando celle in quarzo da 0,2 cm di lato.

1° Test :

E' stato valutato il dosaggio del principio attivo nel mezzo di dissoluzione nelle seguenti condizioni operative :

mezzo di dissoluzione : liquido gastrico simulato avente pH = 1 ,2 velocità di rotazione : 100 rpm

temperatura : 37 "C

ottenendo che, a questo valore di pH, non si ha disgregazione della compressa neppure dopo 2 ore.

L'effetto di gastroresistenza dovuto al presente rivestimento, - completamente insolubile a pH acido, risulta evidente da tale test.

2° Test :

Il dosaggio del principio attivo è stato valutato dopo 30, 45, e 60 minuti dall'introduzione della compressa nel mezzo di dissoluzione, costituito in questo caso da un tampone a pH 7,5, con una velocità di rotazione pari a 100 rpm, e alia temperatura di 37 °C.

Quest'ultimo test è stato condotto, nelle stesse condizioni operative, anche su compresse di mesalazina gastroresistenti della tecnica nota, ed in particolare su compresse Asacol<® >800 mg della Giuliani SpA.

Le quantità di principio attivo disciolto, espresse in percentuale in peso rispetto al peso totale delia compressa, misurate in tempi diversi, sono le seguenti :

Il profilo di rilascio relativo ai due tipi di rivestimento è riportato in Figura 1 , con il tratto continuo per le compresse di Asacol e con il tratteggio per le compresse della presente invenzione.

Dal confronto tra i due profili di rilascio si può osservare come il rivestimento filmante della presente invenzione consenta di migliorare la cessione del principio attivo al valore di pH del tratto finale dell'intestino, rendendo disponibile la quasi totalità del farmaco dopo 1 sola ora di permanenza a tale valore di pH, mentre per le compresse della tecnica nota occorrono più di 2 ore per raggiungere gli stessi valori di rilascio.

Claims

RIVENDICAZIONI 1. Composizioni farmaceutiche somministrabili per via orale in forma di compresse, contenenti come principio attivo mesalazina 0 suoi sali farmaceuticamente accettabili, comprendente : a) un nucleo comprendente a sua volta il principio attivo, e b) una ricopertura filmante costituita da un terpolimero che presenta all'interno della catena polimerica le seguenti unità monomeriche metil acrilato, metil metacrilato e acido metacrilico :
2. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 1 per il trattamento di malattie intestinali di tipo infiammatorio ed irritativo.
3. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 1 , in cui detto nucleo a) comprende maltodestrina in quantità compresa tra 10 e 20% in peso rispetto al peso de! principio attivo.
4. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 1, in cui detto nucleo a) contiene eccipienti scelti tra agenti leganti, agenti bagnanti, agenti disgreganti, agenti lubrificanti e loro miscele.
5. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 4, in cui l'agente legante è il polivinilpirrolidone, l’agente bagnante è sodio lauri! solfato, l'agente disgregante è il sodio amido glicolato, gli agenti lubrificanti sono magnesio stearato, magnesio stearato vegetale, talco e loro miscele.
6. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 1, in cui la quantità totale degli eccipienti nel nucleo a) è compresa tra 30 e 40% in peso rispetto al peso dei principio attivo.
7. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 1 , in cui detta ricopertura filmante b) è presente in quantità compresa tra 5,0 e 7,5% in peso rispetto al peso totale del nucleo.
8. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 1 , in cui detta ricopertura filmante b) ha uno spessore inferiore a 60 pm.
9. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 8, in cui detta ricopertura filmante b) ha uno spessore compreso tra 25 e 50 pm.
10. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 8, in cui detta ricopertura filmante b) ha uno spessore pari a 30 pm.
11. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 1, in cui il terpolimero della ricopertura filmante b) contiene metil acrilato in quantità compresa tra 60 e 70% in peso rispetto al peso totale di terpolimero, metil metacrilato in quantità compresa tra 20 e 30%, e acido metacrilico in quantità compresa tra 5 e 15%.
12. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 11, in cui detto terpolimero presenta un rapporto in peso tra le unità monomeriche metil acrilato : metil metacrilato : acido metacrilico pari a 65 : 25 : 10.
13. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 1, in cui detta ricopertura filmante b) contiene eccipienti scelti tra agenti plastificanti, agenti lucidanti, coloranti, opacizzanti e loro miscele.
14. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 13, in cui detta ricopertura filmante b) contiene come agente plastificante il trietil citrato, come lucidante il polietilenglicole 6000, come agente opacizzante il biossido di titanio, e come lubrificante il talco, mentre i coloranti sono scelti tra ossido di ferro rosso, ossido di ferro giallo e loro miscele.
15. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 14, in cui detta ricopertura filmante b) contiene come agente plastificante trietil citrato in rapporto ponderale 1 : 20 rispetto al terpolimero di acido metacrilico, metil acrilato e metil metacrilato.
16. Processo per la preparazione di composizioni farmaceutiche somministrabili per via orale in forma di compresse, contenenti come principio attivo mesalazina o suoi sali farmaceuticamente accettabili, comprendenti : a) un nucleo comprendente a sua volta il principio attivo, e b) una ricopertura filmante costituita da un terpolimero acido metacrilico / metil acrilato / metil metacrilato, detto processo comprendendo i seguenti stadi : i) miscelazione del principio attivo con maltodestrina, granulazione ad umido della miscela con una soluzione contenente agenti leganti ed agenti bagnanti, e successivo essiccamento del granulato così ottenuto ; ii) compressione del granulato ottenuto come allo stadio i), eventualmente addizionato con eccipienti scelti tra agenti leganti, agenti bagnanti, agenti disgreganti, agenti lubrificanti e loro miscele ; iii) la dispersione acquosa al 30% del terpolimero acido metacrilico / metil acrilato / metil metacrilato viene eventualmente addizionata con l’agente plastificante ed il lucidante ; tale dispersione viene eventualmente addizionata con una sospensione acquosa dei coloranti, contenente opzionalmente anche un agente lubrificante ed un agente opacizzante, ottenendo così la miscela filmante sopra menzionata ; iv) le compresse ottenute allo stadio ii) vengono sottoposte a ricopertura filmante mediante spruzzo con la miscela preparata come allo stadio iii).
17. Processo secondo la rivendicazione 16, in cui la dispersione acquosa al 30% del terpolimero allo stadio iii) viene preventivamente portata alla neutralità mediante aggiunta di una soluzione acquosa di