COMPOSIC IONES FARMACÉUTICAS PARA LA ADMINISTRACIÓN ORAL DE HEPARI NA O S US DERIVADOS
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración oral de heparina o sus derivados para el tratamiento de enfermedades inflamatorias del intestino. Más particularmente, la invención se refiere a las composiciones farmacéuticas orales de liberación' controlada que contienen heparina (ya sea heparinas no-fraccionadas o de bajo peso molecular) capaz de liberar selectivamente el ingrediente activo en el intestino. Las enfermedades crónicas inflamatorias del intestino (IBD), tales como colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, implican problemas terapéuticos que todavía tienen que ser resueltos satisfactoriamente. El uso de los medicamentos disponibles a la fecha, como los aminosalicilatos y sus pro-drogas, esteroides, agentes inmunosupresivos, es a menudo restringido por los efectos secundarios importantes que implican así como también a veces por su escasa eficacia. Por lo tanto, son particularmente requeridos medicamentos más seguros y más efectivos que los actualmente disponibles. Recientemente, el uso de heparina ha sido sugerido en el tratamiento parenteral de IBD: de hecho, aunque la etiología de IBD tiene todavía que aclararse, su patogénesis está algo más clara y ésta puede explicar el uso de heparina en esta enfermedad . En particular, el estado trombofólico frecuentemente observado en la colitis ulcerosa favorece la coagulación del distrito intravasal, que es confirmada por la presencia de microtrombosis submucosal y por el fenómeno vasculítico en los vasos mesenterales; además, las condiciones inflamatorias importantes están siempre presentes, que pueden relacionar con una alteración de tanto el sistema inmune como el balance Th1 /Th2, los cuales son mediados por interleuqinas (IL-1 ), TNF y otras numerosas citokinas pro-inflamatorias. Todas estas consideraciones sugieren la presencia de daño vascular asociado con, o consecuencia de, condiciones inflamatorias de una base inmune, en la patogénesis de la colitis ulcerosa. Estudios clínicos han confirmado que la actividad terapéutica de heparina administrada parenteralmente, usualmente por medio de inyección subcutánea, en el tratamiento de IBD (Aliment. Pharmacol. Ther. 1997; 1 1 : 1037-1040; Inflammatory Bowel Diseases, 1 997;3(2): 87-94; Gastroenterology, 1 996; 1 10.A872; Gastroenterology, 1996;1 10. A 900; Gastroenterology, 1996; 10.A908, Gut, 1995; 1 37(S2):F1 94; Am. J. Gastroenterol. 1 995;90:220-223). En estos estudios clínicos, heparina siempre fue administrada intravenosa o subcutáneamente, principalmente a través de los medios de administración convencionales de elección para heparinas y otros derivados de glicosaminoglican , ios cuales no son absorbidos oralmente. Se han hecho estudios para medios de administración alternativos a la inyección, como la administración oral, que es mucho más conveniente para la automedicación para su uso en la terapia antitrombótica. Sin embargo, heparina y sus derivados de bajo peso molecular, cuando son administrados oralmente, son absorbidos en cantidades insuficientes para lograr una concentración efectiva y usualmente sólo en el primer tracto del intestino. Por otro lado, considerando la naturaleza crónica de IBD, la administración oral sería más preferible, pues el tratamiento es generalmente a largo plazo. Fórmulas estudiadas para aumentar la absorción de heparina en el tracto gastrointestinal son descritas en WO-A-01 /341 14 y WO-A-00/48589. De acuerdo con la invención, ahora se han encontrado fórmulas de liberación controlada que contienen heparina o sus derivados de bajo peso molecular, las cuales pueden ser administradas por vía oral y son particularmente convenientes para el tratamiento de IBD, en que proveen la liberación gradual de heparina en el tracto intestinal en correspondencia con la mucosa intestinal inflamada y por lo tanto una respuesta terapéutica rápida y efectiva. Las fórmulas de la invención también tienen la ventaja de prevenir o disminuir cualquier degradación o depolimerización de la molécula por los jugos digestivos, en el primer tracto de tránsito del medicamento para alcanzar el tracto intestinal, donde su acción terapéutica tiene que llevarse a cabo. Las composiciones de liberación controlada de la invención consisten en una estructura multi-matriz que abarca: a) una matriz que consiste en compuestos anfifílicos y compuestos lipofílicos, con punto de fusión menor a 90°C, en el que el ingrediente activo es al menos englobado parcialmente. b) una matriz hidrofílica externa, en la cual la matriz anfifílica/lipofílica se dispersa; c) opcionalmente, otros excipientes. "Heparina" aquí significa tanto heparinas no fraccionadas de diversos orígenes, como heparinas de bajo peso molecular, normalmente en los rangos de 1 ,000 y 10,000 Da, tales como enoxaparina, fraxiparina, deltaparina, parneparina, sus sales y/u otros derivados y lo similar, y otros glicosaminoglicanos como sulfatos de heparan, sulfatos de dermatan e hialorunatos. Preferentemente, las composiciones de la invención contienen heparinas opcionalmente saladas (heparina de sodio y calcio) o heparinas de bajo peso molecular. Las composiciones de la invención, que contienen heparina o heparinas de bajo peso molecular u otros glicosaminoglicanos, pueden ser preparadas con un método que comprende los siguientes pasos: a) Primero, heparina es incrustada por amasamiento, mezclado o es cubierto con compuestos anfifílicos, los cuales serán especificados abajo. La mezcla puede ser hecha sin usar solventes o con pequeñas cantidades de solventes de agua-alcohol. b) La matriz obtenida de a) es agregada en un excipiente lipofílico de baja fusión o una mezcla de excipientes, con calentamiento para ablandar y/o derretir el excipiente en el cual el ingrediente activo se dispersa. La matriz inerte resultante del enfriamiento a temperatura ambiente puede reducirse en tamaño para obtener gránulos de matriz inerte que contienen las partículas de ingrediente activo, c) Los gránulos de la matriz inerte+anfifílica entonces se mezclan con unos o más excipientes hidrofílicos que se hinchan en la presencia del agua, así aumentando su volumen para formar una capa hidratada, altamente viscosa en la cual se retrasa el progreso solvente. La mezcla de polvos y gránulos de la matriz se sujeta entonces a compresión o compactación de manera que, cuando la tableta entra en contacto con líquidos biológicos, se forma una capa altamente viscosa e hinchada, que coordina las moléculas solventes y actúa como barrera contra la penetración del líquido acuoso dentro de la nueva estructura. Dicha barrera antagoniza el inicio del "efecto explosión" que deriva de la disolución del medicamento presente dentro de la matriz inerte, que está a su vez dentro de la matriz hidrofílica. Los compuestos anfifílicos para el uso según la invención abarcan lípidos polares tipo I y II (lecitina, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina), ceramidas, éteres del alquilo de glicol como el glicol de dietileno, éter de monometilo (Transcutol®), aceite de ricino polioxietilado, polisorbatos, fosfoacetilcolina, laurilsulfato de sodio, sucroésteres de ácidos grasos, glicoles de polietileno. La matriz lipofílica consiste en compuestos seleccionados de sales y ácidos grasos hidrogenados y/o no saturados, ésteres o amidas de los mismos; ácidos grasos mono-, bi- o triglicéridos de derivados de polioxietilados de los mismos, ceras, derivados de colesterol, alcoholes de cadena larga o mezclas de los mismos, cuyo punto de fusión varía entre 40° y 90°C. Si se prefiere, una sal de calcio de ácido graso dispersada en una matriz hidrofílica preparada con ácido algínico puede ser englobada dentro de la matriz lipofílica, para aumentar de manera marcada la viscosidad de la matriz hidrofílica, debido a la penetración del solvente hasta entrar en contacto con los granulos de la matriz lipofílica ahí dispersados. De acuerdo a una modalidad de la invención, una composición farmacéutica para la administración oral de heparina es obtenida, preparando primero una matriz anfifílica inerte con alto contenido en heparina, normalmente en un rango de 5 el 95% p/p, por dispersión de heparina en compuestos anfif ílicos, como lecitina, otros lípidos polares del tipo I I, surfactantes o monoetileno de glicol dietileno; la mezcla que resulta después se mezcla o se amasa, generalmente mientras que está caliente, con los compuestos lipof ílicos adecuados para formar una matriz inerte, por ejemplo los ácidos grasos saturados o no saturados, tales como ácidos palmíticos, esteáricos, miristicos u oleicos, alcohol cetílico, behenato de glicerilo, palmitostearato de glicerilo, o mezclas de los mismos con otros ácidos grasos que tienen cadena más corta, o las sales o los derivados de los ácidos grasos citados, solos o conjuntamente con ceras, ceramidas, derivados del colesterol u otros lípidos apolares en varias proporciones, seleccionados de modo que los puntos de fusión o ablandamiento de las mezclas de compuestos lipofílicos varían de 40° a 90°C. La matriz lipofílica/anfifílica que resulta entonces es reducida en gránulos por un proceso de extrusión y/o granulación, o por otros procesos conocidos los cuales mantienen la estructura de dispersión de la matriz macro-homogénea de la mezcla inicial. La matriz hidrofilica que se adhiere subsecuentemente consiste en hidrogeles, es decir sustancias que al pasar de un estado anhídrido a un estado hidratado experimentan la llamada relajación molecular, caracterizada por un aumento marcado en volumen y peso después de la coordinación de una gran cantidad de moléculas de agua por los grupos polares presentes en las cadenas poliméricas de los hidrogeles. Los ejemplos de los hidrogeles para el uso según la invención son compuestos seleccionados de los polímeros o copolímeros de ácidos acrílicos o metacrílicos, polímeros de vinil alquilo, celulosas de hidroxialquilo, celulosas de carboxialquilo, polisacáridos, dextrinas, pectinas, almidones y sus derivados, gomas naturales o sintéticas, ácido algínico. Los compuestos hidrofílicos que tienen propiedades bio-adhesivas pueden ser utilizados posteriormente con mayores ventajas. Los gránulos de la matriz lipofílica/anfifílica que contienen el ingrediente activo se mezclan con los compuestos hidrofílicos arriba citados en las proporciones de peso que varían normalmente de 100:0.5 a 100:20 (matriz lipofílica:matriz). La parte de la heparina se puede mezclar opcionalmente con los compuestos hidrofílicos para obtener las composiciones en las cuales el ingrediente activo se dispersa tanto en la matriz lipofílica como en la matriz hidrofílica, dichas composiciones encontrándose preferiblemente en forma de tabletas, cápsulas y/o mini-matrices. La compresión de la mezcla que consiste en la matriz lipofílica/anfifílica, compuesto que forman hidrogel y un ingrediente activo opcional no encajado en la matriz lipofílica, asi como también cualquier excipiente funcional, produce una estructura macroscópicamente homogénea a través de su volumen, principalmente una matriz que contiene una dispersión de los gránulos lipofilicos y anfifílicos en una matriz hidrofílica. Formas orales sólidas como las tabletas, cápsulas, gránulos de matriz o mini-matrices que se pueden obtener de acuerdo con la invención pueden ser opcionalmente sometidas a los procesos convencionales de recubrimiento con películas gastro-resistentes, como polímeros de ácidos metacrílicos (Eudragit®) o derivados de celulosa, como acetoeftalato de celulosa y eftalato de metilcelulosa de hidroxipropilo. Las composiciones de la invención aseguran la liberación controlada de la heparina o derivados de heparina en la última parte del intestino delgado y colón en donde las actividades de antitrombóticas, antiinflamatorias, inmunomoduladoras y de regulación del endotelio de heparina en la mucosa y submucosa intestinal, proporcionan un tratamiento eficaz en ambas fases activas y recaídas de la colitis ulcerativa, enfermedad de Chron, sigmoiditis, proctitis y enfermedades inflamatorias del intestino específicas. Para las aplicaciones terapéuticas consideradas, las dosis convenientes de heparina pueden variar de 5 a 1000 mg por una sola administración, una a tres al día, con una dosis diaria preferiblemente variando de 5 a 1000 mg. Los siguientes ejemplos ilustran la invención en mayor detalle. Ejemplos 1 -7 Tabletas de Heparina para la liberación controlada en el colón Composición cuali-cuantitativa de cada tableta Componentes Um Ej .1 Ej .2 Ej.3 Ej .4 Ej.5 Ej .6 Ej.7
Ingrediente Activo Heparina no fraccionada | mg 1 50 | 150 | 250 | 500 | 700 | 85 | 1000
Componente Lipofílico Alcohol de cetilo mg 15 20 Acido esteárico mg 65 140
Behenato de glicerilo mg 100 Aceite de ricino mg 54 hidrogenado Palm itrostearato de mg 12 glicerilo Cera Blanca mg 10 Cera carnuba mg 20 1 Componente Anfifílico Lecitina de soya mg 10 Fosfoacetilcolina 10 Laurilsulfato de sodio 25 10 Polisorbato 10 1 10 Aceite de ricino poe 15 1 Polímero Hidrofilico Carboximetilcelulosa de mg 50 10 sodio Metilcelulosa de mg 150 20 hidroxipropilo Celulosa de hidroxipropilo mg 200 200
Celulosa de hidroxietilo mg 168 Celulosa de hidroximetilo mg 200 Deslizador Talco mg 10 12 10 15 15 1 .5 20 Silicona coloidal anhídrida mg 20 28 10 5 5 0.5 10 Lubricante Estearato de magnesio mg 10 10 10 1 15 Aceite de ricino mg 30 30 2 hidrogenado Diluyente Manitol mg 550 Celulosa macrocristalina mg 225 200 onohidrato de lactosa mg 345 Fosfato de calcio dibásico mg 200 218 Carbonato de calcio mg 150 Cubrim iento Polímeros acrílicos mg 32 32 32 32 32 3.2 32 Talco mg 15 15 1 5 15 1 5 1 .5 15 Citrato de trietilo mg 3.2 3.2 3.2 0.3 3.2 Eftalato de dibutilo mg 3 2 3.2 Dióxido de titanio mg 6 6 6 6 6 0.6 6 Oxido de hierro mg 3 3 3 3 3 0.3 3 Glicol polietileno 600 mg 1 1 1 1 1 0.1 1
Ejemplos 8-14 Tabletas de Heparina para la liberación controlada en el colón E jemplos 8- 1 4 Composición cuali-cuantitativa de cada tableta Componentes Um Ej.B Ej.9 Ej.10 Ej .1 1 Ej .12 Ej .1 3 Ej.14
Ingrediente Activo Heparina LMW mg 100 15 250 500 700 8. 1000
(rango MW 2000- 10000} Componente Lipofílico Alcohol de cetilo mg 50 20 Ácido esteárico mg 6.5 140
Behenato de glicerilo mg 100 Aceite de ricino mg 54 hidrogenado Palm itrostearato de mg 1 .2 glicerilo Cera Blanca mg 10
Cera carnuba mg 20 0.1 Com ponente Anfifílico Lecitina de soya mg 10 Fosfoacetilcolina mg 1 Laurilsulfato de sodio mg 25 10
Polisorbato mg 10 0.1 10
Aceite de ricino poe mg 15 0.1 Polímero Hidrofílico Carboximetilcelulosa de mg 50 10 sodio Metilcelulosa de mg 15 2 hidroxipropilo Celulosa de mg 200 200 hidroxipropilo Celulosa de hidroxietilo mg 168 Celulosa de mg 200 hidroxim etilo Deslizador Talco I mg | 10 I 1 -2 10 15 15 | 0.15 | 20 Sil icona coloidal mg 20 2.8 1 0 5 5 0.05 10 anhídrida Lubricante Estearato de magnesio mg 10 1 10 0.05 15
Aceite de rici no mg 30 30 0. hidrogenado Diluyente Manitol mg 550 Celulosa mg 22.5 200 macrocristal ina Monohidrato de l actosa mg 345 Fosfato de calcio mg 20 218 di básico Carbonato de calcio mg 150 Cubrimiento Pol ím eros acrí licos mg 32 3.2 32 32 32 0.32 32
Ta lco mg 1 5 1 .5 1 5 1 5 15 0.1 5 1 5
Citrato de trietilo mg 3.2 0.3 3.2 0.05 3.2
Eftal ato de dibutilo mg 3.2 3.2 Dióxido de titan io mg 6 0.6 6 6 6 0.06 6
Oxido de hierro mg 3 0.3 3 3 3 0.03 3
G licol polieti leno 600 mg 1 0.1 1 1 1 0.02 1
Ejemplo 15 Se mezclan 2 Kg de Parnaparina de sodio con 1 00 g de ácido esteárico, 150 g de laurilsuifato de sodio y 40 g de estearato de magnesio antes de ser compactado por compresión. Los lingotes resultantes son forzados a través de un granulador adecuado a una pantalla de malla adaptada para romper los gránulos compactados a un tamaño máximo de 2 mm; entonces se agregan 500 g de metilcelulosa de hidroxipropilo, 1000 g de la celulosa microcristalina, 1000 g de la lactosa, 1 30 g de la silicona coloidal y 80 g de estearato del magnesio. Después de mezclarse a fondo, los polvos se hacen tableta con una herramienta biconvexa al peso unitario de 500 mg aproximadamente. Los centros resultantes se ponen en una charola de recubrimiento y son cubiertos con una película gastro-protectora que contiene los copolímeros metacrílicos del tipo A y B, dióxido de titanio, talco, citrato de trietilo, óxidos de hierro y glicol de polietileno. Las tabletas resultantes demostraron el perfil de lenta disolución característico, liberando el ingrediente activo lineal y progresivamente en aproximadamente 8 horas. Ejemplo 16 1 .2 Kg de Parnaparina de sodio se mezclan con 50 g de ácido esteárico, 100 g de colato del sodio y se amasan con una solución que contiene un polímero de acrílico. Después de la granulación a través de una pantalla de 3 milímetros y de secado subsecuente, se agregan 200 g de metilcelulosa de hidroxipropilo de alta viscosidad, 50 g del polímero del polímero de carboxivinilo, 500 gramos de lactosa, 500 gramos de celulosa microcristalina, 80 gramos de silicona coloidal y 70 gramos de estearato del magnesio. Después de mezclarse a fondo, los polvos se hacen tableta a un peso unitario de 250 mg aproximadamente usando una máquina formadora de tabletas rotatoria. Los centros resultantes, después de ser cubiertos con la película gastro-resistente con copolímeros acrílicos de tipo A y B, dióxido de titanio, talco, citrato de trietilo, óxidos de hierro y glicol de polietileno, mostraron una curva de disolución progresiva en jugo entérico simulado con aproximadamente 30% de ingrediente activo en las primeras 2 horas, y al menos el 80% en las primeras 8 horas. Ejemplo 17 600 g de Parnaparina de sodio se mezclan con 20 g de ácido esteárico, 10 g de cera, 25 g de lecitina de soya y se amasan con una solución que contiene un derivado de celulosa de viscosidad media. Después de la granulación a través de una pantalla de 2 mm y secado subsecuente, se agregaron 200 g de celulosa de carboximetilo de sodio, 400 g de lactosa , 550 g de celulosa microcristalina, 50 g de silicona coloidal y 30 g de estearato de magnesio. Después de mezclarse a fondo, los polvos se hacen tableta a un peso unitario de 200 mg aproximadamente usando una máquina formadora de tabletas rotatoria. Los centros resultantes, después de ser cubiertos con la película gastro-resistente con copolímeros de tipo A y B, dióxido de titanio, talco, citrato de trietilo, óxidos de hierro y glicol de polietileno, mostraron una curva de disolución progresiva en jugo entérico simulado con menos del 40% de ingrediente activo liberado en las primeras 2 horas, y al menos 80% en las primeras 8 horas.