KR20090065556A

KR20090065556A - 헤파린 또는 그의 유도체를 경구 투여하기 위한 약학적 조성물

Info

Publication number: KR20090065556A
Application number: KR1020097011163A
Authority: KR
Inventors: 마우로 아자니; 루이기 모로; 로베르또 빌라
Original assignee: 코스모 테크놀러지스 리미티드
Priority date: 2001-12-11
Filing date: 2002-12-03
Publication date: 2009-06-22
Also published as: JP2005511718A; KR100984801B1; CA2465832A1; ITMI20012599A1; SI1455761T1; CA2465832C; CN1258360C; KR20040063989A; DK1992338T3; DE60229287D1; EP1992338A3; ATE410148T1; EP1992338B1; EP1455761A1; JP4634713B2; US20050020539A1; CN1839877A; CN100490823C; HK1072181A1; EP1992338A2

Abstract

헤파린 또는 그의 유도체, 특히 염증성 장질환 및 관련 질환의 치료를 위한 다른 분자량을 갖는 헤파린을 포함하는, 특히 서방형 경구 약학적 조성물의 경구투여에 적합한 약학적 조성물이 개시된다.

헤파린, 약학적 조성물, 장질환

Description

헤파린 또는 그의 유도체를 경구 투여하기 위한 약학적 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR THE ORAL ADMINISTRATION OF HEPARIN OR DERIVATIVES THEREOF}

본 발명은 염증성 장(bowel)질환 치료를 위한 헤파린(heparin)또는 그의 유도체의 경구투여에 적합한 약학적 조성물에 관한 것이다.

보다 자세하게는, 본 발명은 창자(intestine)에서 선택적(optional)으로 활성성분을 방출할 수 있는 헤파린(비분획 또는 저분자량 헤파린)을 포함하는 서방형 경구 약학적 조성물에 관한 것이다.

궤양성 대장염 및 크론 병(Crohn's disease)과 같은 만성 염증성 장질환 (IBD)은 여전히 충분하게 해결되어야 할 치료학적 문제를 내포하고 있다. 현재 이용가능한 약제, 즉 아미노살리실레이트 및 그의 전구약물(pro-drug), 스테로이드, 면역억제제와 같은 약제를 사용하는 것은 종종 제한이 있었는데, 이의 사용은 중대한 관련 부작용이 있을 뿐만 아니라 때로는 효능이 불충분하였기 때문이다

따라서, 현재 이용가능한 약제보다 특히 더 안전하고, 더 효과적인 약제의 개발이 요청되었다.

최근, 헤파린을 IBD 비경구적 치료에 사용하는 것이 제안되었다: 사실, IBD 병인학에 대하여는 규명되어야 할 사실이 여전히 존재한다. 그럼에도 불구하고, 발병기전이 약간 더 명백하기 때문에, 이 질환에 헤파린을 사용하는 것을 설명할 수 있게 한다.

특히, 궤양성 대장염에서 종종 관찰되는 혈전유발 상태(thrombophilic state)는 도관내 구역 응고(intravasal district coagulation)를 조장하는데, 이러한 응고 현상은 점막하 미세혈전증이 존재한다는 사실과 장간막(腸間膜) 혈관상의 맥관염 현상(vasculytic phenomena)에 의해 확인된다; 또한, 중대한 염증성 질환이 항상 존재하는데, 이들 질환은 면역계 및 Thl/Th2 밸런스 모두의 변화에 관련될 수 있고, 이러한 변화는 인터루킨(IL-1), TNF 및 수많은 다른 염증매개성 사이토카인(pro-inflammatory cytokine)에 의해 매개된다.

전술한 모든 사항은 궤양성 대장염의 발병기전에 면역기제상의 염증성 질환과 관련되었거나 그의 결과로서 나타나는 혈관 손상이 있음을 암시한다.

임상실험에서는 IBD 치료에 대하여 비경구적으로, 일반적으로는 피하주사방식으로 투여한 헤파린이 치료학적 활성이 있음을 확인하였다(Aliment. Pharmacol. Ther. 1997; 11 : 1037-1040; Inflammatory Bowel Diseases, 1997; 3 (2): 87-94; Gastroenterology, 1996; 110: A872; Gastroenterology, 1996; 110. A 900; Gastroenterology, 1996;110. A908, Gut, 1995;137 (S2): F194 ; Am. J. Gastroenterol. 1995; 90: 220- 223).

이들 임상실험에서, 헤파린은 항상 정맥내 또는 피하, 즉 대개 경구적으로 흡수되지 않는 헤파린 및 다른 글리코스아미노글리칸 유도체를 투여하기 위하여 선택되는 전통적인 투여 루트를 통하여 투여되었다. 실험은 경구 투여와 같은 주사투여 방식과는 다른 투여루트를 사용하여 수행되었는데, 이 방법은 항혈전요법에 사용하는 자가-투약방식에 상당히 적합하다. 그러나, 경구적으로 투여될 때에는, 헤파린 및 그의 저분자량 유도체는, 유효농도를 달성하기에 불충분한 양으로 흡수되고 대개 창자의 제 1관에서만 흡수된다.

반면, IBD의 만성적인 성질을 고려하면, 치료가 일반적으로 장기간이 되기 때문에 경구 투여가 더욱 바람직할 것이다.

위장관내의 헤파린 흡수를 증가시키기 위해 연구된 제제가 WO-A-01/34114 및 WO-A-00/48589에 개시되어 있다.

본 발명에 따르면, 헤파린 또는 그의 저분자량 유도체를 포함하는 서방형 제제를 알게되는데, 본 제제는 경구 루트를 통해 투여될 수 있고 특히 IBD의 치료에 적합하며, 염증이 있는 창자내 점막에 대하여 창자관(intestinal tract)내에서 헤파린이 점진적으로 방출되도록 하며, 따라서, 신속하고 효과적인 치료처치(therapeutical response)를 가능하게 한다.

본 발명의 제제는 창자내관에 도달할 약제가 통과하여 치료학적 활동(therapeutical action)이 발휘될 제 1관에서, 소화액에 의한 임의의 분해(degradation) 및 해중합(depolymerization)도 예방하거나 또는 그의 속도를 감소시키는 장점을 가지고 있다.

본 발명에 따른 서방형 조성물은 다음을 포함하는 멀티-매트릭스 구조로 구성되어 있다:

a) 90 ℃ 미만의 녹는점을 갖고, 활성성분은 적어도 부분적으로 인글로베이트된(englobated), 친양쪽성 화합물 및 친유성 화합물로 구성된 매트릭스;

b) 친양쪽성/친유성 매트릭스가 분산된 외부 친수성 매트릭스;

c) 선택적으로, 다른 부형제.

"헤파린"은 본 명세서내에서 다양한 기원의 비분획(unfractioned) 헤파린, 및 바람직하게는 에녹사파린(enoxaparin), 프락시파린(fraxiparin), 달테파 린(dalteparin), 파네파린(parneparin), 그들의 염 및/또는 유도체 기타 이와 동종의 것들과 같은, 바람직하게는 1,000 내지 10,000 Da의 범위의 저분자량 헤파린 양쪽 모두를 의미하고, 또한 황산 헤파란(heparan sulfate), 황산 더마탄(dermatan sulfate) 및 히아루론산(hyaluronate)과 같은 다른 글리코스아미노글리칸도 의미한다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 선택적으로 염화 헤파린(헤파린 나트륨 또는 칼슘) 또는 저분자량 헤파린을 포함한다.

헤파린 또는 저분자량 헤파린 또는 다른 글리코스아미노글리칸을 포함하는 본 발명의 조성물은 다음과 같은 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:

a) 먼저, 헤파린은 반죽(kneading) 또는 혼합(mixing)하여 투입시키거나, 친양쪽성 화합물로 코팅되어 있는데, 친양쪽성 화합물은 이하에서 명확해질 것이다. 용매들을 사용하여 또는 물-알코올성 용매들을 소량 사용하여 혼합과정을 수행할 수 있다.

b) 부형제를 연화 및/또는 용해하기 위해 가열하여 활성성분이 분산되도록, 저용해 친유성 부형제 또는 부형제의 혼합물에 a)단계의 매트릭스를 첨가한다. 실온으로 냉각하여 얻은 불활성 매트릭스는 크기면에서 감소되어 활성성분 입자를 포함하는 불활성 매트릭스 과립을 얻을 수 있다.

c) 불활성+친양쪽성 매트릭스의 과립은 하나 또는 그 이상의 친수성 부형제와 혼합되고, 친수성 부형제는 물 존재하에서 팽창하여, 수화되고 고도로 점성있는 층을 형성하기 위해 그들의 부피를 증가시키는데, 이 층에서는 용매전개 속도가 낮아진다. 분말 및 매트릭스 과립의 혼합물은 압축 또는 치밀화됨으로써, 정제가 생 물학적 유체에 접촉될 때 고도로 점성있는 팽창된 층이 형성되는데, 이 층은 용매분자에 배위결합하고, 새로운 구조 내로 수성 유체가 침투하는 것에 대한 장벽으로서 작용한다. 전술한 장벽은 불활성 매트릭스내에 존재하는 약제의 용해되는 것으로부터 유도되는 초기 "폭발효과(burst effect)"를 억제하고, 그 다음으로는 친수성 매트릭스 내에 존재하게 된다.

본 발명에 따른 친양쪽성 화합물은 타입 I 또는 II의 극성지방(레시틴, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민), 세라마이드, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르(Transcutol(등록상표))와 같은 글리콜 알킬 에테르, 폴리옥시에틸화된 캐스터 오일(castor oil), 폴리소르베이트(폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트), 포스포아세틸콜린, 라우릴황산 나트륨, 지방산 수크로에스테르, 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.

친유성 매트릭스는 불포화 및/또는 수소화 지방산 및 그의 염, 에스테르 또는 아미드; 그의 폴리옥시에틸화된 유도체의 지방산 모노-, 디- 또는 트리글리세리드, 왁스, 콜레스테롤 유도체, C₁₀- C₂₀ 알코올 또는 그의 혼합물로부터 선택된 화합물로 구성되고, 녹는점은 40 내지 90 ℃의 범위에 있다.

바람직하게는, 알긴산과 함께 제조된 친수성 매트릭스에 분산된 지방산 칼슘 염은, 친수성 매트릭스 점도를 현저하게 증가시키기 위해서, 친유성 매트릭스 내부에 분산된 과립과 접촉될 때까지, 용매의 투과에 의해 친유성 매트릭스 내부로 인글로베이트되는 것이 바람직하다.

본 발명의 실시예에 따르면, 헤파린의 경구투여를 위한 약학적 조성물은 먼저 레시틴, 다른 타입 II 극성지방, 계면활성제 또는 디에틸렌 글리콜 모노에틸렌과 같은 친양쪽성 화합물에 헤파린을 분산시키는 방법을 통하여, 바람직하게는 5 내지 95 % w/w의 고함량으로 헤파린을 포함하는 불활성, 친양쪽성 매트릭스를 제조하여 얻는다; 결과 혼합물은 일반적으로 뜨거운 상태에서 불활성 매트릭스를 형성하기에 적합한, 예를 들면 팔미트산, 스테아르산, 미리스트산 또는 올레산과 같은 포화 또는 불포화 지방산, 세틸 알코올, 글리세릴 베헨산염, 글리세릴 팔미토스테아르산염, 또는 더 짧은 사슬을 갖는 다른 지방산과 그들의 혼합물, 또는 인용된 지방산의 염 또는 유도체, 홀로 또는 왁스, 세라마이드, 콜레스테롤 유도체 또는 다른 극성지방과 다양한 비율로 조합한 친유성 화합물과 함께 혼합되고 또는 반죽되는데, 이들은 친유성 화합물의 혼합물의 녹는점 또는 연화점이 40 내지 90 ℃의 범위를 갖도록 선택된다.

결과물인 친유성/친양쪽성 매트릭스는 압출 및/또는 과립화 과정에 의하여 또는 초기 혼합물의 거시-균일(macro-homogeneous) 매트릭스 분산 구조를 유지할 수 있는 다른 공지의 과정에 의하여 과립으로 축소된다.

뒤이어 첨가되는 친수성 매트릭스는 하이드로겔, 즉 무수상태에서 수화상태를 거치는 동안 하이드로겔의 고분자 사슬에 존재하는 극성기에 다수의 물분자의 배위결합에 따라 부피 및 중량이 현저하게 증가하는 것이 특징인, 소위 분자이완(molecular relaxation)현상이 나타나는 물질이다.

본 발명에 따라 사용하기 위한 하이드로겔의 예는 아크릴 또는 메타크릴산 중합체 또는 공중합체, 알킬 비닐 중합체, 히드록시알킬 셀룰로오스, 카르복시알킬 셀룰로오스, 폴리사카라이드, 덱스트린, 펙틴, 녹말 및 유도체, 천연 또는 합성 고무, 알긴산으로부터 선택된 화합물이다.

친수성 화합물이 생-접착 물성(bio-adhesive property)을 갖는다면 더 유리하게 사용될 수 있다.

활성성분을 포함하는 친유성/친양쪽성 매트릭스 과립은, 바람직하게는 100 : 0.5 내지 100 : 20 (친유성 매트릭스: 친수성 매트릭스) 범위의 중량비율로 앞에서 인용한 친수성 화합물과 혼합된다. 일부헤파린은 선택적으로 친수성 화합물과 혼합되어 활성성분이 친유성 매트릭스 및 친수성 매트릭스 모두에 분산된 조성물을 얻을 수 있고, 본 조성물은 바람직하게는 정제, 캡슐 및/또는 미니-매트릭스 형태일 수 있다.

친유성/친양쪽성 매트릭스, 하이드로겔-형성 화합물 및 친유성 매트릭스 및 어떠한 기능성 부형제에도 투입되지 않은 선택적인 활성성분으로 구성되는 혼합물의 압축물은, 부피 전체를 통해 거시적으로 균질한 구조, 즉 친수성 매트릭스에 친유성 및 친양쪽성 과립의 분산물질을 포함하는 매트릭스를 형성한다.

본 발명에 따라 얻을 수 있는 정제, 캡슐, 매트릭스 과립 또는 미니-매트릭스와 같은 경구 고형 형태는, 메타크릴산 중합체(Eudragit(등록상표))와 같은 위저항성 막(film) 또는 셀룰로오스 아세토프탈레이트 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트와 같은 셀룰로오스 유도체를 사용하여 전통적인 피막 형성과정에 선택적으로 적용시킬 수 있다.

본 발명의 조성물은 헤파린 또는 헤파린 유도체를 작은 창자 및 결장의 마지막 부분에서 방출하도록 조절하는 것이 가능하게 하는데, 헤파린의 창자내 점막 및 하점막에 대한 항혈전, 항염증성, 면역조절(immunomodulating) 및 내피-조절 활성은 대장염, 크론병, S상결장염(sigmoiditis), 직장염(proctitis) 및 비특이성 장염증성 질환의 진행 및 재발 모두에 대하여 효과적인 치료가 가능하게 한다.

치료학적으로 계획된 사용을 위해, 헤파린의 적정복용량은 1회투여 당 5 내지 1000 mg의 범위일 수 있는데, 1일 복용량을 바람직하게는 5 내지 1000 mg의 범위로 1일에 1회 내지 3회 투여할 수 있다.

다음 실시예는 본 발명을 더욱 자세히 설명한다.

[실시예]

실시예 1-7

결장내에서의 제어 방출을 위한 서방형 헤파린 정제

각 정제당 정성-정량적인(Quali-quantitative) 조성

실시예 8-14

결장내에서의 제어 방출을 위한 서방형 헤파린 정제

실시예 8-14

각 정제당 정성-정량적인(Quali-quantitative) 조성

실시예 15

2 Kg의 파나파린 나트륨(sodium parnaparin)을 압축에 의해 치밀화시키기 전에 100 g의 스테아르 산, 150 g의 라우릴황산 나트륨 및 40 g의 스테아르산 마그네슘(magnesium stearate)과 혼합한다. 결과물인 슬러그(slug)는, 치밀화된 과립을 최대 크기 2 mm로 분쇄하는데 적합한 메시 스크린(mesh screen)으로 맞춰진 과립기(granulator)를 통과하도록 한다; 그리고 나서 500 g의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 1000 g의 미정질 셀룰로오스, 1000 g의 락토오스, 130 g의 콜로이드성 실리카 및 80 g의 스테아르산 마그네슘을 첨가한다. 완전히 혼합한 뒤, 분말은 약 500 mg의 단위중량(unitary weight)까지 양면볼록 압형으로 정제화한다. 결과물인 코어(core)는 코팅팬에 위치시켜 타입 A 및 B의 메타크릴 공중합체, 이산화 티타늄, 탈크, 트리에틸 시트로산염, 산화철 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 위보호성 막(gastro-protective film)으로 코팅한다.

결과물인 정제는 느린 용해 프로파일 특성을 나타내고, 8시간동안에 걸쳐 선형적이고 점진적으로 활성성분을 방출한다.

실시예 16

1.2 Kg의 파나파린 나트륨을 50 g의 스테아르 산, 100 g의 콜린산나트륨과 혼합하고, 아크릴 중합체를 포함하는 용액과 반죽한다.

3 mm 스크린을 통하여 과립화하고 건조한 뒤에, 200 g의 고점도 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 50 g의 카르복시비닐 중합체, 500 g의 락토오스, 500 g의 미정질 셀룰로오스, 80 g의 콜로이드성 실리카 및 70 g의 스테아르산 마그네슘을 첨 가한다. 완전히 혼합한 뒤, 분말은 회전 정제화 장치(rotary tabletting machine)를 사용하여 약 250 mg의 단위중량까지 정제화한다. 타입 A 및 B 아크릴 공중합체, 이산화티타늄, 탈크, 트리에틸 시트로산염, 산화철 및 폴리에틸렌 글리콜으로 위저항성 막-코팅 후에, 결과물인 코어는 초기 2 시간동안 약 30%로 및 초기 8시간동안 적어도 80%로 방출된 활성성분으로 자극된 장내 소화액(enteral juice)에서 점진적인 용해 곡선을 나타내었다.

실시예 17

600 g의 파나파린 나트륨은 20 g의 스테아르 산, 10 g의 왁스, 25 g의 대두 레시틴과 혼합되고 중간-점도의 셀룰로오스 유도체를 포함하는 용액으로 반죽한다. 2 mm 스크린을 통해 과립화하고 건조한 후에, 200 g의 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 400 g의 락토오스, 550 g의 미정질 셀룰로오스, 50 g의 콜로이드성 실리카 및 30 g의 스테아르산 마그네슘을 첨가한다. 완전히 혼합한 뒤, 분말을 회전 정제화 장치를 사용하여 약 200 mg의 단위중량까지 정제화한다. 타입 A 및 B 아크릴 공중합체, 이산화 티타늄, 탈크, 트리에틸 시트로산염, 산화철 및 폴리에틸렌 글리콜으로 위저항성 막-코팅 후에, 결과물인 코어는 초기 2 시간동안 40% 미만으로 및 초기 8시간동안 적어도 80%로 방출된 활성성분으로 자극된 장내 소화액에서 점진적인 용해 곡선을 나타내었다.

Claims

a) 90 ℃ 미만의 녹는점을 갖고, 활성성분의 일부 또는 전부가 분산된, 친양쪽성 화합물 및 친유성 화합물로 구성되며, 상기 친양쪽성 화합물은 레시틴이고, 상기 친유성 화합물은 스테아르산인, 매트릭스;

b) 상기 친양쪽성 화합물 및 친유성 화합물로 구성된 매트릭스가 분산되어 있고, 셀룰로오스 유도체인 외부 친수성 매트릭스; 및

c) 선택적으로, 다른 부형제

를 포함하는,

파나파린 및/또는 그의 염의 방출을 제어하는 경구용 약학적 조성물.
제 1항에 있어서,

상기 파나파린 염은 파나파린 나트륨인 것인, 조성물.
제 1항에 있어서,

상기 셀룰로오스 유도체는 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 이들의 혼합물 중에서 선택되는 것인, 조성물.
제 1항에 있어서,

상기 파나파린 및/또는 그의 염 및 상기 셀룰로오스 유도체의 비율은 약 5:1 내지 약 1:1인 것인, 조성물.
제 1항에 있어서,

상기 파나파린 및/또는 그의 염 및 상기 셀룰로오스 유도체의 비율은 1:1인 것인, 조성물.
제 1항에 있어서,

상기 파나파린 및/또는 그의 염은 1회 투여당 10 내지 500mg의 범위의 함량인 것인, 조성물.
제 1항에 있어서,

상기 파나파린 및/또는 그의 염은 1회 투여당 50 내지300mg의 범위의 함량인 것인, 조성물.
위저항성 정제의 형태인 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 따른 조성물.
(a) 친양쪽성 화합물 및 친유성 화합물 및 선택적으로 다른 부형제와 함께 활성 성분을 혼합하여 제 1 매트릭스를 형성하는 단계;

(b) (a) 단계에서 수득한 상기 친양쪽성/친유성 매트릭스를 친수성 매트릭스 및 선택적으로 다른 부형제 중에 포함시키는 단계;

(c) 선택적으로 (b) 단계에서 수득한 상기 매트릭스를 위저항성 필름으로 코팅하는 단계;

를 포함하는 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 제조하는 방법.
제 9항에 있어서,

(a) 단계에서 수득된 상기 매트릭스는 (b) 단계의 친수성 매트릭스 중에 포함되기 전에 컴팩트화 또는 정제화 또는 과립화된 것인, 방법.
제 9항에 있어서,

(c) 단계의 상기 위저항성 필름은 메타크릴산 폴리머 A, 메타크릴산 폴리머 B 또는 이들의 혼합물 중에서 선택되는 것인, 방법.
창자내 점막 및 하점막의 항염증성, 면역조설 및 내피-조절 활성 치료를 위한 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 따른 경구용 약학적 조성물.
염증성 장질환, 궤양성 대장염, 크론병, S상결장염 및/또는 직장염의 치료를 위한 제 12항에 따른 경구용 약학적 조성물.