MXPA05001499A - Composiciones farmaceuticas de electrohilado amorfo. - Google Patents

Composiciones farmaceuticas de electrohilado amorfo.

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Abstract

La presente invencion se dirige al uso de electrohilado, por ejemplo el procedimiento para elaborar nanofibras polimericas a partir ya sea de una solucion o de un fundido bajo fuerzas electricas, para preparar dispersiones estables, solidas de farmacos amorfos en nanofibras polimericas.

Description

COMPOSICIONES FARMACEUTICAS DE ELECTROHILADO AMORFO CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se refiere a la estabilización de dispersiones sólidas de fármacos amorfos en nanofibras poliméricas, método de preparación de las mismas y composiciones farmacéuticas que contienen estas nanofibras.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Con la llegada de la química combinatorial y de la selección de alta resolución, una gran mayoría de los fármacos candidatos seleccionados para el desarrollo son altamente hidrófobos, exhibiendo una solubilidad en agua escasa o insignificante. Con el objeto de mejorar la absorción oral de dichos fármacos escasamente solubles en agua, se han estudiado extensivamente en la industria farmacéutica diversas estrategias de formulación tales como formación en sal, formación en complejo, reducción del tamaño de partícula, profármaco, micelización, y dispersiones sólidas. Aunque las dispersiones sólidas se han conocido durante las últimas cuatro décadas, parece haber un renovado interés en esta tecnología, como se describe por Serajudin et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 1999, 88 (10), 1058 y por Habib et al., Pharmaceutical Solid Dispersión Technology, (Technomic, Lancaster, PA, 2001). Las dispersiones sólidas se pueden definir como la dispersión de uno o más ingredientes activos en un vehículo inerte o matriz en el estado sólido preparada mediante el método de fusión, el método de solvente o el método de fusión-solvente. Las dispersiones sólidas se clasifican en seis categorías principales: (1) mezclas eutécticas simples (2) soluciones sólidas, (3) soluciones cristalinas de suspensiones, (4) precipitación amorfa de un fármaco en un vehículo cristalino, (5) precipitación amorfa de un fármaco en un vehículo amorfo, y (6) cualquier combinación de estos grupos. Dos métodos actualmente utilizados para formar dispersiones sólidas son los métodos de fusión y de solvente. En el método de fusión, el fármaco y el vehículo se funden, mediante el método anteriormente mencionado ya sea el punto de fusión (reblandecimiento) del componente con mayor punto de fusión (reblandecimiento), o en ciertos casos como se mencionó anteriormente el punto de fusión del componente con menor punto de fusión provee el otro componente no fundido que tiene una buena solubilidad en el primero. La mezcla fundida se detiene rápidamente y se pulveriza para producir polvos de flujo libre para el llenado de cápsulas o la formación de tabletas. El procedimiento de fusión requiere que tanto el fármaco como el excipiente sean térmicamente estables a la temperatura de procesamiento. En el método de solvente, el fármaco y el vehículo se disuelven en uno o más solventes orgánicos miscibles para formar una solución. La remoción del solvente(s) orgánico se logra mediante cualesquiera de uno o una combinación de métodos tales como la evaporación del solvente, precipitación mediante un no-solvente, secado por congelamiento, secado por aspersión, y coagulación mediante aspersión. Entre las diversas desventajas del método de solvente se encuentran: el uso de grandes volúmenes de solventes orgánicos, presencia de solventes orgánicos residuales en la formulación resultante, recolección, reciclamiento y/o desecho de solventes orgánicos. Las dispersiones sólidas de fármacos escasamente solubles preparadas tanto mediante los métodos de fusión como de solvente usualmente exhiben velocidades de disolución mayores que el fármaco cristalino comparativo. No obstante, la velocidad de disolución del fármaco se puede ocultar por la disolución del vehículo, usualmente un polímero de alto peso molecular. Por lo tanto las dispersiones sólidas usualmente se preparan a partir de polímeros de bajo o de moderado peso molecular. Aun permanece la necesidad de desarrollar un procedimiento por medio del cual las dispersiones sólidas se pueden elaborar a partir de fármacos que tienen una morfología amorfa, que permanece estable, y se pueden utilizar polímeros con mayor peso molecular para ayudar en las velocidades de disolución de estos fármacos.
BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS La figura 1 demuestra una representación esquemática de electrohilado de composiciones de fármaco viscoso/polímero ya sea en solución o en forma fundida para producir nanofibras. La figura 2 muestra la difracción por energía de rayos X (XRPD) de fibras electrohiladas de 6-Acetil-3,4-dihidro-2,2-dimetil-trans(+)-4-(4-fluorobenzoilamino)-2H-benzo[b]piran-3-ol hemihidrato .durante el almacenamiento por hasta 161 días a 25°C. La comparación con XRPD del compuesto cristalino que también se muestra en la figura, confirma la naturaleza amorfa de la fibra electrohilada. La figura 3 demuestra los perfiles de disolución in vitro mejorados de fibras electrohiladas amorfas de 6-Acetil-3,4-dihidro-2,2-dimetil-trans(+)-4-(4-fluorobenzoilamino)-2H-benzo[b]piran-3-ol hemihidrato en comparación con las cristalinas. La figura 4 muestra los XRPDs de fibras electrohiladas de 3-Hidrox¡-2-fen¡l-N-[1-fenilpropil]-4-quinolina carboxamida (Talnetant) durante el almacenamiento por hasta 120 días a 25°C, temperatura ambiente. Para comparación se incluyen en la figura el XRPD del fármaco cristalino y el PVP. Los difractogramas de rayos X muestran un halo, sin ningunos picos agudos, atestiguando la naturaleza amorfa de la muestra electrohilada.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención se dirige al descubrimiento de que la técnica de electrohilado, por ejemplo el procedimiento para elaborar nanofibras poliméricas a partir ya sea de una solución o de un fundido bajo fuerzas eléctricas, se puede utilizar para preparar dispersiones estables, sólidas de una forma amorfa de un fármaco en un polímero de nanofibras. Los sólidos amorfos son materiales desordenados, los cuales no tienen un orden de intervalo largo semejante a los materiales cristalinos. Los materiales amorfos exhiben tanto un desorden composicional como un desorden estructural. Existe una diferencia distintiva entre el desorden composicional y el desorden estructural. En el desorden composicional, los átomos se localizan en un arreglo ordenado semejante a los materiales cristalinos. La distancia entre los átomos es equidistante, pero solamente el tipo de átomo se coloca al azar. En e! desorden estructural, todas las distancias de enlace tienen longitudes al azar y ángulos al azar. Por lo tanto no existe un orden de intervalo largo, y por lo tanto no existen patrones de difracción de rayos X definidos. El sólido amorfo es un cristal en el cual los átomos y las moléculas existen en un arreglo totalmente no uniforme. Los sólidos amorfos no tienen caras y no se pueden identificar ya sea por sus características o por ser polimorfos. Debido a que las propiedades de los sólidos amorfos son independientes de la dirección, estos sólidos se denominan isotrópicos. Los sólidos amorfos se caracterizan por una temperatura única de transición de cristal, la temperatura a la cual éstos cambian de un vidrio a una goma. Debido a la ausencia de un orden de intervalo largo, los materiales amorfos se encuentran en un equilibrio inestable (estado excitado), que resulta en la inestabilidad física así como en la inestabilidad química. La inestabilidad física se manifiesta a sí misma en una mayor solubilidad acuosa intrínseca en comparación con el fármaco cristalino. La mayor solubilidad del fármaco amorfo lleva a una mayor velocidad de disolución, y a una mejor biodisponibilidad oral. La industria farmacéutica hace uso del estado amorfo de un fármaco escasamente soluble para mejorar su solubilidad acuosa, y su biodisponibilidad oral. No obstante, como se estableció anteriormente, el estado amorfo tiene inestabilidad física y química no deseables. Esto se puede superar mediante la mezcla del fármaco amorfo con polímeros apropiados, para estabilizar el estado amorfo, para la vida en anaquel deseada para el fármaco. Se ha reportado [Zografi et al, Pharm. Res. 1999, 16, 1722-1728] que la combinación polímero-fármaco debe tener cierta interacción específica para la estabilización del fármaco amorfo. Se espera que las fibras electrohiladas de la presente invención tengan diámetros en el intervalo de nanómetros, y por lo tanto provean un área de superficie muy grande. Esta área de superficie extremadamente grande puede incrementar dramáticamente la velocidad de disolución del vehículo polimérico de alto peso molecular así como la del fármaco presente en éste. Una forma de dosis adecuada, tales como formas orales o parenterales, incluyendo administración pulmonar, se puede diseñar mediante la consideración sensata de los vehículos poliméricos, en términos de sus propiedades fisio-químicas así como de sus estados reguladores. Otros excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden incluir para mejorar la estabilización o des-aglomeración de las nanopartículas del fármaco amorfo. Los excipientes farmacéuticos también pueden tener otros atributos, tales como los potenciadores de la absorción. Las formas de dosis farmacéuticas electrohiladas se pueden diseñar para proveer cualquier número de perfiles de velocidad de disolución, tales como disolución rápida, inmediata, o disolución retrasada, o un perfil de disolución modificado, tales como una característica de liberación sostenida y/o pulsátil. El enmascaramiento del sabor por parte del agente activo también se puede lograr mediante el uso de polímeros que tienen grupos funcionales capaces de promover interacciones específicas con la porción del fármaco. Las formas de dosis electrohiladas se pueden presentar en formatos de dosis convencionales, tales como tabletas comprimidas, cápsulas, saquitos o películas. Estas formas de dosis convencionales pueden estar en la forma de sistemas de liberación inmediata, retrasada y modificada, los cuales se pueden diseñar mediante la elección apropiada del vehículo polimérico con la combinación de agente activo/fármaco, utilizando técnicas bien conocidas y descritas en la técnica. Es una modalidad de la presente invención para proveer partículas del fármaco en su forma amorfa, éstas se embebieron de manera homogénea en nanofibras poliméricas, de tal manera que el fármaco está fácilmente biodisponible independientemente de la ruta de administración. Es otra modalidad de la presente invención el proveer partículas del fármaco con tamaño de nanopartícula que tienen una morfología amorfa, las cuales se embebieron de manera homogénea dentro de. las nanofibras poliméricas. El compuesto inicial como se utiliza en la presente invención, puede estar morfológicamente ya sea en un estado cristalino, o en un estado amorfo. Como se puede observar aquí, la presente invención provee un vehículo novedoso el cual provee un medio para permitir que una forma cristalina de un fármaco se estabilice en su forma amorfa, o tome una forma amorfa de un fármaco y retenga su morfología en un ambiente controlado, por ejemplo las fibras hiladas. Esto se puede utilizar como se mencionó, como un método para incrementar el área de superficie (tamaño de nanopartícula, etc.) y para mejorar sus características de velocidad de disolución. El electrohilado, comúnmente referido como hilado electrostático, es un procedimiento para producir fibras, con diámetros en el intervalo de 100 nm. El procedimiento consiste de la aplicación de un voltaje alto a una solución del polímero o del fundido para producir un polímero a chorro. Conforme el chorro viaja en el aire, el chorro se elonga bajo una fuerza electrostática repulsiva para producir nanofibras. El procedimiento se ha descrito en la literatura desde 1930. Una variedad de polímeros tanto naturales como sintéticos que tiene características óptimas han sido electrohiiada bajo condiciones apropiadas para producir nanofibras, (véase Reneker et al., Nanotechnology, 1996, 7, 216). Se han sugerido diversas aplicaciones para estas nanofibras electrohiladas, tales como filtros de aire, compuestos moleculares, injertos vasculares, y vendajes para heridas. La Patente de E.U.A. No. 4,043,331 , se pretende para uso como un vendaje de la herida mientras que la Patente de E.U.A. No. 4,044,404, y la Patente de E.U.A. No. 4,878,908 están modificadas en la parte final hacia la creación de un revestimiento interior compatible con la sangre para un dispositivo prostético. Todos los polímeros insolubles en agua descritos no son farmacéuticamente aceptables para uso en la presente invención, no obstante se cree que los polímeros solubles en agua descritos son farmacéuticamente aceptables. Ninguna de las preparaciones en estas patentes describe un ejemplo de trabajo de una fibra electrohiiada con un agente activo. Las patentes reclaman el uso de enzimas, fármacos y/o carbón activo sobre la superficie de las nanofibras, preparadas mediante la inmovilización de las porciones activas de manera que pueden actuar en el sitio de aplicación y "no se filtran a lo largo del cuerpo". Los documentos EP 542514, US 5,311 ,884 y US 5,522,879 pertenecen al uso de fibras hiladas para un dispositivo biomédico piezoeléctrico. Las propiedades piezoeléctricas de los polímeros fluorados, tales como aquellas derivadas a partir de uno copolímero de fluoruro de vinilideno y tetrafluoroetileno no se consideran polímeros farmacéuticamente aceptables para uso en la presente invención. La Patente de E.U.A. No. 5,024,671 utiliza las fibras porosas electrohiladas como un material para injerto vascular, el cual se llena con un fármaco con el objeto de lograr una administración directa del fármaco al sitio de la sutura. El material poroso para injerto está impregnado (no electrohilado) con el fármaco y se añade un polímero biodegradable para modular la liberación del fármaco. Los injertos vasculares también se elaboran a partir de polímeros no farmacéuticamente aceptables, tales como el politerafluoroetileno o mezclas del mismo. La Patente de E.U.A. No. 5,376,116, Patente de E.U.A. No. 5,575,818, Patente de E.U.A. No. 5,632,772, Patente de E.U.A. No. 5,639,278 y Patente de E.U.A. No. 5,724,004 describen una forma u otra forma de un dispositivo prostético que tiene un cubrimiento o revestimiento interno de un polímero electrohilado no farmacéuticamente aceptable. La capa externa electrohilada se trata posteriormente con un fármaco tal como el descrito en la patente ? 16 (para prótesis de mama). Las otras patentes describen la misma tecnología y polímeros pero aplican la técnica a otras aplicaciones, tales como injertos endoluminales o stents endovasculares. Consecuentemente, la presente invención es la primera en producir una composición electrohilada de un polímero farmacéuticamente aceptable en la cual uno o más agentes activos o fármacos farmacéuticamente aceptables están estabilizados en su forma amorfa. La naturaleza homogénea de este procedimiento produce una cantidad de fibras la cual permite que las nanopartículas de fármacos se dispersen de manera extensiva. El tamaño de la partícula, y la calidad de la dispersión se provee para una gran área de superficie del fármaco. Un uso del área de superficie incrementada del fármaco es su biodisponibilidad mejorada en el caso de un fármaco escasamente soluble en agua. Otros usos podrían ser para disminuir las interacciones fármaco-fármaco o las interacciones enzimáticas. Incluso otro uso de la presente invención es retrasar la liberación de fármacos en el tracto gastrointestinal mediante el uso de polímeros sensibles al pH, tal como el grupo de polímeros Eudgragit a partir de Rohm, en particular el polímero Eudragit L100-55. Por lo tanto la presente invención se dirige al uso de cualquier forma de una combinación del fármaco electrohilado/polímero, en donde el fármaco se estabiliza en la forma amorfa; y otra en donde la combinación del fármaco/polímero resultante se provee para una biodisponibilidad mejorada del fármaco escasamente soluble o para modificar el perfil de absorción del fármaco(s). La modificación de la velocidad de liberación del compuesto activo cuando se incorpora dentro de las fibras poliméricas se puede incrementar o puede disminuir. La biodisponibilidad resultante del agente activo también se puede incrementar o disminuir en relación con la forma de dosis de liberación inmediata. A pesar de que la aplicación de este procedimiento se puede utilizar para la incorporación de un fármaco farmacéuticamente aceptable para la administración tópica, una ruta de administración preferida probablemente es la ruta oral, intravenosa, intramuscular, o por inhalación. Un agente, agente activo o fármaco farmacéuticamente aceptable como se define en la presente invención siguiendo las guías a partir de la European Union Guide to Good Manufacturing Practice: es cualquier sustancia o mezcla de sustancias que se pretende para uso en la elaboración de un producto fármaco (medicinal) y que, cuando se utiliza en la producción de un fármaco, se vuelve un ingrediente activo del producto fármaco. Se pretende que dichas sustancias provean la actividad farmacológica u otros efectos directos en el diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento, o prevención de la enfermedad o que afecte la estructura y función del cuerpo. Preferiblemente, su uso es en un mamífero, más preferiblemente en un humano. La actividad farmacológica puede ser profiláctica o para el tratamiento de un estado de enfermedad. Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente invención pueden comprender opcionalmente uno o más agentes activos farmacéuticamente aceptables o ingredientes distribuidos dentro de estos. Como se utiliza en la presente invención los términos "agente", "agente activo", "porción del fármaco" o "fármaco" se utilizan de manera intercambiable. La solubilidad en agua del agente activo se define por la Farmacopea de los Estados Unidos. Por lo tanto, los agentes activos que satisfacen los criterios de muy soluble, libremente soluble, soluble y escasamente soluble como se definen en la presente invención se abarcan en esta invención. Se cree que las composiciones poliméricas electrohiladas, que más benefician a esos fármacos, son aquellas las cuales son insolubles o escasamente solubles. No obstante, puesto que la composición polimérica electrohilada produce, o estabiliza una forma amorfa del fármaco, la solubilidad del fármaco pueden no ser tan importante como si se encontrara en un estado cristalino. Las fibras de esta invención contendrán vehículos poliméricos de alto peso molecular. Estos polímeros, en virtud de su alto peso molecular, forman soluciones viscosas que pueden producir nanofibras, cuando se someten a un potencial electrostático. Las nanofibras electrostáticamente hiladas pueden tener un diámetro muy pequeño. El diámetro puede ser tan pequeño como de 0.1 nanómetros, más típicamente menor de 1 miera. Esto provee una alta relación del área de superficie con respecto a la masa. La fibra puede ser de cualquier longitud, y puede incluir partículas las cuales varían a partir de la forma cilindrica hilada más tradicional tal como en forma de gota o plana. Los vehículos poliméricos adecuados preferiblemente se pueden seleccionar a partir de excipientes farmacéuticos conocidos. Las características físico-químicas de estos polímeros imponen el diseño de la forma de dosis, tales como disolución rápida, liberación inmediata, liberación retrasada, liberación modificada tal como liberación sostenida, o liberación pulsátil etc. La velocidad de administración del agente activo se puede controlar al variar la elección del polímero utilizado en las fibras, la concentración del polímero utilizado en la fibra, el diámetro de la fibra polimérica, y/o la cantidad del agente activo cargado en la fibra. Las sustancias fármacos adecuados se pueden seleccionar a partir de una variedad de clases de fármacos conocidas incluyendo, por ejemplo, analgésicos, agentes anti-inflamatorios, antihelmínticos, agentes antiarrítmicos, antibióticos (incluyendo penicilinas), anticoagulantes, antidepresivos, agentes antidiabéticos, antiepiiépticos o anticonvulsivos (también referidos como neuroprotectores, antihistaminas, agentes anti hipertensivos, agentes antimuscarínicos, agentes antimicobacterianos, agentes antineoplásicos, inmunosupresores, agentes antitiroideos, agentes antivirales, ansiolíticos sedantes (hipnóticos y neurolépticos), astringentes, agentes bloqueadores del adrenoreceptor beta, productos y sustitutos sanguíneos, agentes cardiacos inotrópicos, corticoesteroides, supresores de tos (expectorantes y mucolíticos), agentes para diagnóstico, diuréticos, dopaminérgicos (agentes antiparkinsonianos), hemostáticos, agentes inmunológicos, agentes reguladores de lípidos, relajantes musculares, antagonistas del receptor de NK3, parasimpatomiméticos, calcitonina paratiroidea y bifosfonatos, prostaglandinas, radiofarmacéuticos, hormonas sexuales (incluyendo esteroides), agentes anti-alérgicos, estimulantes y anoréxicos, simpatomiméticos, agentes tiroideos, inhibidores de PDE IV, vasodilatadores y xantinas. Las sustancias fármacos preferidos incluyen aquellas que se pretenden para administración oral y administración intravenosa. Una descripción de estas clases de fármacos y una lista de las especies dentro de cada clase se puede encontrar, por ejemplo, en Martindale, The Extra Pharmacopoeia, vigésimo primera edición, The Pharmaceutical Press, Londres, 1989, la descripción de la cual se incorpora en la presente invención como referencia en su totalidad. Las sustancias fármacos están comercialmente disponibles y/o se pueden preparar mediante técnicas conocidas y descritas en la técnica. Como se mencionó, la composición electrohilada también puede ser adecuada para enmascarar el sabor de fármacos muy amargos o de sabor desagradable, sin importar su solubilidad. Los ingredientes activos adecuados para incorporación dentro de fibras de la presente invención incluyen los fármacos muy amargos o de sabor desagradable incluyendo pero no limitados a antagonistas de histamina-H2, tales como, cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina, etinidina; lupitidina, nifenidina, niperotidina, roxatidina, sulfotidina, tuvatidina y zaltidina; antibióticos, tales como penicilina, ampicilina, amoxilina, y eritromicina; acetaminofén; aspirina; cafeína; dextrometorfán; difenhidramina, bromofeniramina, clorofeniramina, teofilina, espironolactona, NSAIDS tales como ibuprofén, cetoprofén, naprosina, y nabumetona; inhibidores 5HT4, tales como granisetrona, u ondansetrona; inhibidores de la retoma de serotonina, tales como paroxetina, fluoxetina, y sertralina; vitaminas tales como ácido ascórbico, vitamina A, y vitamina D; minerales y nutrientes de la dieta, tales como carbonato de calcio, lactato de calcio, etc. , o combinaciones de los mismos. De manera adecuada, los agentes activos mencionados anteriormente, en particular los agentes anti-inflamatorios, también se pueden combinar con otros agentes terapéuticos activos, tales como diversos esteroides, descongestionantes, antihistaminas, etc. , como sea apropiado ya sea en la fibra electrohilada o en la forma de dosis resultante. Preferiblemente, los agentes activos son 6-Acetil-3,4-dihidro-2, 2-dimetil-trans(+)-4-(4-fluorobenzoilamino)-2H-benzo[b]piran-3-ol hemihidrato, 3-Hidroxi-2-fenil-N-[1-fenilpropil]-4-quinolincarboxamida (Talnetant), rosiglitazona, carvedilol, hidroclorotiazida, eprosartan, indometacina, nifedipina, naproxen, ASA, y cetoprofén, o aquellos descritos en la sección de ejemplos en la presente invención. La cantidad relativa de material formador de la fibra (principalmente el vehículo polimérico) y el agente activo que puede estar presente en la fibra resultante puede variar. En una modalidad el agente activo comprende de aproximadamente 1 a aproximadamente 50% en p/p de la fibra cuando es electrohilada, preferiblemente de aproximadamente 35 a aproximadamente 45% en p/p. Las fibras de ADN también se han utilizado para formar fibras mediante electrohilado, Fang et al , J. Macromol. Sci.-Phys., B36 (2), 169-173 (1997). La incorporación de un agente activo farmacéuticamente aceptable, tal como un agente biológico, una vacuna, o un péptido, con ADN, ARN o derivados, deben ser amorfos, puesto que una fibra hilada también está dentro de alcance de esta invención. Las características formadoras de la fibra del polímero se explotan en la fabricación de nanofibras. Por lo tanto, el peso molecular del polímero es uno de los parámetros particulares más importantes para la elección del polímero. Otro criterio importante para la selección del polímero es su capacidad de ser miscible entre el polímero y el fármaco. Puede ser teóricamente posible el evaluar la capacidad de miscibilidad mediante la comparación de los parámetros de solubilidad del fármaco y del polímero, como se describe por Hancock et al, en International Journal of Pharmaceutics, 1997, 148, 1. Otro criterio importante para la selección del polímero es su capacidad para estabilizar el fármaco amorfo. Se ha reportado por Hancock et al, en Journal of Pharmaceutical Sciences, 1997, 86, 1; que las composiciones de fármaco estable/polímero deben tener temperaturas de transición de cristal (Tg) por arriba de la temperatura de almacenamiento. Si la Tg de la combinación del fármaco/polímero es menor que la temperatura de almacenamiento, el fármaco existirá en el estado de goma, y consecuentemente será propenso a la movilidad molecular y cristalización. Un ejemplo de esto es el polímero poli(óxido de etileno) el cual es un polímero semicristalino/cristalino. Se ha mostrado que al menos ciertos fármacos cristalinos hilados en dicho polímero, que tienen una morfología amorfa inicíalmente, se cristalizarán con el tiempo. Los ejemplos representativos de polímeros amorfos para uso en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, alcohol polivinílico, acetato de polivinilo, polivinilpirrolidona, ácido hialurónico, alginatos, carragenano, derivados de celulosa tales como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa, celulosa no cristalina, almidón y sus derivados tales como hidroxietil almidón, glicolato de almidón sódico, quitosán y sus derivados, albúmina, gelatina, colágena, poliacrilatos y copolímeros de ácido metacrílico y sus derivados tales como aquellos que se encuentran en la familia de polímeros Eudragit disponibles a partir de Rohm Pharma, poli(alfa-hidroxi ácidos) y sus copolímeros tales como poli(alfa-aminoácidos) y sus copolímeros, poli(orthoésteres), polifosfacenos, polietiloxazolinas, poli(fosfoésteres), y/o combinaciones de los mismos. Los polímeros, poli(s-caprolactona), poli(lactida-co-glicólido), poiianhídridos, poli(óxido de etileno), son polímeros cristalinos o semicristalinos. La mayoría de estos polímeros farmacéuticamente aceptables se describen con detalle en el Handbook of Pharmaceutical excipiente, publicado conjuntamente por la American Pharmaceutical association y la Pharmaceutical society of Britain.
Preferiblemente, los vehículos poliméricos se dividen en dos categorías, polímeros solubles en agua útiles para la liberación inmediata de los agentes activos, y polímeros insolubles en agua útiles para la liberación controlada de los agentes activos. Se reconoce que en la presente invención se pueden utilizar combinaciones de ambos vehículos. También se reconoce que varios de los poliacrilatos son dependientes de pH para la solubilidad y pueden caer en ambas categorías. Los polímeros solubles en agua incluyen pero no se limitan a, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, ácido hialurónico, alginatos, carragenano, derivados de celulosa tales como carboximetilcelulosa de sodio, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa, almidón y sus derivados tales como hidroxietil almidón, glicolato de almidón sódico, dextrina, quitosán y sus derivados, albúmina, zeína, gelatina, y colágena. Un polímero soluble en agua adecuado para uso en la presente invención es polivinilpirrolidona, o polivinilpirrolidona y su copolímero con polivinilacetato. Los polímeros insolubles en agua incluyen pero no se limitan a, acetato de polivinilo, metilcelulosa, etilcelulosa, celulosa no cristalina, poliacrilatos y sus derivados tales como la familia de polímeros Eudragit disponible a partir de Rohm Pharma (Alemania), poli(alfa-hidroxi ácidos) y sus copolímeros tales como poli(alfa-aminoácidos) y sus copolímeros, poli(orthoésteres), polifosfacenos, y poli(fosfoésteres).
Los polímeros acrílicos de la familia Eudragit se conocen bien en la técnica e incluyen numerosos polímeros diferentes, que tienen un intervalo de Eudragit L100-55 (la forma secada mediante aspersión de Eudragit L30D), L30D, L100, S 100, 4135F, ?10?, EPO (forma en polvo de E100), RL30D, RL PO, RL 100, RS30D, RS PO, RS 100, NE 30 D, y NE 40 D. Estos polímeros farmacéuticamente aceptable y sus derivados están comercialmente disponibles y/o se preparan mediante técnicas conocidas en la técnica. Por derivados se entiende, polímeros de diversos pesos moleculares, modificación de grupos funcionales de los polímeros, o co-polímeros de estos agentes, o mezclas de los mismos. Además, se pueden utilizar dos o más polímeros en combinación para formar a las fibras como se menciona en la presente invención. Dicha combinación puede mejorar la formación de la fibra o puede lograr un perfil de liberación del fármaco deseado. Una combinación de polímeros adecuada incluye óxido de polietileno y policaprolactona. Preferiblemente, el polímero de elección es un polímero amorfo, tales como pero no limitados a: alcohol polivinílico, acetato de polivinilo, polivinilpirrolidona, ácido hialurónico, alginatos, carragenano, derivados de celulosa tales como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa, celulosa no cristalina, almidón y sus derivados tales como hidroxietil almidón, glicolato de almidón sódico, quitosán y sus derivados, albúmina, gelatina, colágena, poliacrilatos y sus derivados tales como la familia de polímeros Eudragit disponible a partir de Rohm Pharma, tales como Eudragit L100-55, poli(alfa-hidroxi ácidos), poli(alfa-aminoácidos) y sus copolímeros, poli(orthoésteres), polifosfacenos, y poli(fosfoésteres). Los polímeros preferidos son aquellos con grupos funcionales capaces de promover la interacción específica con el agente activo para ayudar a estabilizar la forma amorfa del agente. Los polímeros adecuados son PVP y PVP con copolímeros o el grupo de polímeros Eudgragit como se describe en la presente invención. La elección de polímeros tomados con el agente activo puede proveer funciones de enmascaramiento del sabor adecuadas para los agentes activos. Por ejemplo, el uso de un polímero iónico de carga contrastante, tal como un polímero catiónico formado en complejo con un agente activo aniónico, o un polímero aniónico formado en complejo con un agente activo catiónico puede producir los resultados deseados. La adición de un segundo agente enmascarador del sabor, tal como una ciclodextrina adecuada, o sus derivados también se puede utilizar en la presente invención. La composición polimérica puede ser electrohilada a partir de una base solvente o pura (como un fundido). Preferiblemente la elección del solvente se basa en la solubilidad del agente activo. De manera adecuada, el agua es el mejor solvente para un agente activo soluble en agua, y un polímero. Alternativamente, se puede utilizar agua y un solvente orgánico miscible en agua. No obstante, es necesario utilizar un solvente orgánico para preparar una solución homogénea del fármaco con un polímero cuando el fármaco no es soluble en agua, o es escasamente soluble. Se reconoce que estas composiciones poliméricas las cuales son hiladas en forma pura también pueden contener aditivos adicionales tales como, plastificantes, y antioxidantes. Los plastificantes se emplean para ayudar en las características de fusión de la composición. Los plastificantes ejemplares que se pueden emplear en los revestimientos de esta invención son trietil citrato, triacetina, tributil citrato, citrato de acetil trietilo, citrato de acetil tributilo, dibutil ftalato, dibutil sebacato, vinilpirrolidona y propilenglicol. Preferiblemente, el solvente de elección es un solvente orgánico aprobado GRASS, aunque el solvente puede no ser necesariamente uno "farmacéuticamente aceptable", y las cantidades resultantes pueden caer por debajo del nivel detectable, o se pueden utilizar límites establecidos para el consumo humano. Se sugiere que las guías ICH se utilicen para la selección. Los solventes adecuados para uso en la presente invención incluyen, pero no se limitan a ácido acético, acetona, acetonitrilo, metanol, etanol, propanol, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo, butanol, N,N dimetil acetamida, N,N dimetil formamida, l-metil-2-pirrolidona, dimetilsulfóxido, dietil éter, diisopropil éter, tetrahidrofurano, pentano, hexano, 2-metoxietanol, formamida, ácido fórmico, hexano, heptano, etilenglicol, dioxano, 2-etoxietanol, ácido trifluoroacético, metil isopropil cetona, metil etil cetona, dimetoxi propano, cloruro de metileno etc. , o mezclas de los mismos. Un solvente preferido es etanol, acetona, n-vinilpirrolidona, diclorometano, acetonitrilo, tetrahidrofurano o una mezcla de estos solventes.
La relación de solvente a composición polimérica se determina de manera adecuada por la viscosidad deseada de la formulación resultante. Para el electrohilado de una composición farmacéutica polimérica, los parámetros clave son la viscosidad, tensión de superficie, y conductividad eléctrica de la composición solvente/polimérica. Por el término "fármaco en nanopartícula" como se utiliza en la presente invención, se entiende, tamaño de nanopartícula de un agente activo dentro de la fibra electrohilada, en oposición a un tamaño de nanopartícula de las fibras mismas resultantes. Los vehículos poliméricos también pueden actuar como modificadores de superficie para el fármaco en nanopartícula. Por lo tanto, también se puede añadir un segundo modificador de superficie oligomérico a la solución electrohilada. Todos estos modificadores de superficie se pueden adsorber físicamente a la superficie de las nanopartículas del fármaco, para prevenir así que éstas se aglomeren. Los ejemplos representativos de estos segundos modificadores o excipientes de superficie oligoméricos, incluyen pero no se limitan a: Pluronics® (copolímeros en bloque de óxido de etileno y óxido de propileno), lecitina, Aerosol OT™ (dioctil sulfosuccinato de sodio), lauril sulfato de sodio, Tween™, tales como Tween 20, 60 & 80, Span™, Arlacel™, Tritón X-200, polietilenglicoles, monoestearato de glicerilo, Vitamina E-TPGS™ (d-alfa-tocoferil polietilenglicol 1000 succinato), ésteres de ácido graso sacarosa, tales como estearato de sacarosa, oleato de sacarosa, palmitato de sacarosa, laurato de sacarosa, y acetato butirato de sacarosa etc. El Tritón X-200 es sal sódica de éster sulfato de éter polietilenglicol octilfenilo; o sal sódica de éter sulfato de polietilenglicol octilfenilo. Span y Arlacel son sinónimos para un éster ácido graso de sorbitano como se define en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, y Tween también es un sinónimo para ésteres de ácido graso de polioxietilen sorbitano. Los agentes tensioactivos se añaden en una base peso/peso a la composición del fármaco. De manera adecuada, los agentes tensioactivos se añaden en cantidades de hasta 15%, preferiblemente de aproximadamente 10%, preferiblemente de aproximadamente 5% o menos. Los agentes tensioactivos pueden disminuir la viscosidad y la tensión de superficie de la formulación, y en cantidades superiores puede afectar de manera adversa la calidad de las fibras electrohiladas. La selección del agente tensioactivo se puede guiar por los valores HLB pero no es necesariamente un criterio útil. Aunque los agentes tensioactivos HLB se han utilizado en la presente invención, tales como Tween 80 (HLB=10), Pluronic F68 (HLB =28), y SDS (HLB > 40), también se pueden utilizar los agentes tensioactivos con valores HLB menores, tales como Pluronic F92. Otros excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden añadir a la composición electrohilada. Estos excipientes se pueden clasificar generalmente como potenciadores de la absorción, agentes saborizantes, colorantes, etc. Los vehículos poliméricos o los segundos modificadores de superficie oligoméricos, si se eligen de manera apropiada, pueden actuar ellos mismos como potenciadores de la absorción, dependiendo del fármaco. Los potenciadores de la absorción adecuados para uso en la presente invención, incluyen pero no se limitan a, quitosán, lecitina, lectinas, ásteres de ácido graso sacarosa tales como aquellos derivados a partir de ácido esteárico, ácido oléico, ácido palmítico, ácido láurico, y Vitamina E-TPGS, y los ásteres de ácido graso de polioxietilen sorbitano. El uso de la composición electrohilada en la presente invención puede ser mediante cápsula o tableta convencional llenada como se conoce bien en la técnica. Alternativamente, las fibras se pueden moler, de manera adecuada mediante métodos criogénicos, para compresión dentro de una tableta o cápsula, para uso mediante inhalación, o administración parenteral. Las fibras también se pueden dispersar dentro de una solución acuosa, la cual se puede administrar entonces directamente mediante inhalación o se puede dar oralmente. Las fibras también se pueden cortar, opcionalmente se pueden moler, y procesar como una lámina para la administración adicional con agentes para formar una película polimérica, la cual se puede disolver rápidamente. También es posible un procesamiento alternativo de electrohilado para elaborar las composiciones farmacéuticas descritas en la presente invención. Los ejemplos en la presente invención cargan electrostáticamente la solución mientras que la composición farmacéutica también se puede lanzar a chorro a partir de un aspersor sobre una superficie receptora que está electrostáticamente cargada y que se coloca a una distancia apropiada a partir del aspersor. Conforme el chorro viaja en el aire a partir del aspersor hacia el colector cargado, se forman las fibras. Los colectores pueden ser ya sea un tamiz de metal, o pueden estar en la forma de una cinta en movimiento. Las fibras depositadas sobre la cinta en movimiento se remueven continuamente y se retiran.
EJEMPLOS Procedimiento general para electrohilado Una solución del fármaco y del polímero en un solvente orgánico adecuado se electrohilan utilizando el siguiente electrohilado establecido. La solución a ser electrohilada se toma en un matraz de vidrio de 25 mi que tiene una salida capilar de 0.02 mm en la parte inferior y dos entradas en la parte superior, una para aplicar una presión positiva de He y la otra para introducir el electrodo a través de una pared de goma. El electrodo se conecta a la terminal positiva de un abastecedor de energía de alto voltaje (Modelo ES30P/M692, Gamma High Voltage Research Inc. , FL). La conexión a tierra a partir del abastecedor de energía de alto voltaje se conecta a un tambor giratorio de acero inoxidable, el cual actúa como el recolector de las fibras. Un voltaje de 18-25KV se aplica a la solución del polímero a través del electrodo el cual alcanza la parte inferior del matraz de vidrio. Este alto voltaje crea un monofilamento a partir de la salida capilar y el monofilamento extiende adicionalmente para formar nanofibras. La entrada a presión de He que varía de 0.035-0.14 kg/cm2 se ajusta para mantener una alimentación constante del líquido a la punta capilar, con el objeto de producir un electrohilado continuo y prevenir la formación de un exceso de gotitas de líquido, las cuales pueden caer simplemente a partir del capilar. El tambor de rotación se mantiene a una distancia de 15-25 cm a partir del electrodo positivo. Las fibras secas recolectadas a partir del tambor son separadas y cosechadas.
Materiales Polivinilpirrolidona (PVP), peso molecular 1.3M, disponible a partir de Sigma-Aldrich Chemicals (St. Louis, MO) y polivinilpirrolidona-co-polivinilacetato (KoiloidonVA-64), disponible a partir de BASF, Eudragit L100 55 (Rohm Pharma), polióxido de etileno como POLIOX WSR 1105 (Union Carbide) se utilizan para los experimentos. Las sustancias fármacos tales como, rosiglitazona, carvedilol, eprosartan, hidroclorotiazida, indometacina, nifedipina, cetoprofén, y naproxén están comercial mente disponibles a partir del fabricante o a partir de los diversos catálogos, tales como Sigma-Aldrich.
Métodos Contenido del fármaco El contenido del fármaco en las muestras electrohiladas se determinó mediante un método apropiado de CLAR. Una cantidad pesada de fibras electrohiladas, se disolvió en un solvente y se analizó mediante el sistema Agilent 1 00 CLAR que tiene una columna C18.
Ensayo de disolución ¡n vitro El equipo utilizado para este procedimiento es un USP 4 modificado, las diferencias mayores siendo: 1. bajo volumen de la celda. 2. celda en agitación. 3. filtros de retención los cuales son adecuados para retener material con tamaño de sub mieras. El tiempo total del procesamiento es de 40 minutos. 2.5 mg de fármaco (pesa proporcionalmente más que el material formulado).
Descripción del flujo celular: Los ensamblajes de filtro Swinnex se obtuvieron a partir de Millipore, que tienen membranas de nitrato de celulosa de 0.2 mieras. (Millipore, MA) como filtros internos. El volumen interno de la celda es de aproximadamente 2 mi. Se utilizó un agitador pequeño PTFE construido para ajustarse al ensamblaje Swinnex (Radleys Lab Equipment Halfround Spinvane F37136). Se utilizó el medio de disolución a una velocidad de flujo de 5 ml/minuto. Toda la estructura se colocó en un termostato de 37°C. La concentración del fármaco se midió al pasar el eluyente a través de un detector de UV que tiene una dimensión de flujo celular de 0 mm. La detección por UV se lleva a cabo a una longitud de onda apropiada para el fármaco.
Determinación del grado de solubilidad del fármaco La experimentación se diseñó para evaluar la velocidad de disolución del fármaco. Como tal es poco probable con fármacos escasamente solubles, y con agua como el medio de disolución, que el 100% del fármaco se disolverá en los 40 minutos de duración de la prueba. Para determinar el grado de solubilidad del fármaco durante este periodo se recolectan todas las porciones de 200 mi de solución que eluyen a partir de la celda de disolución. Utilizando un espectrofotómetro convencional de luz UV, esta solución se comparó en contra de una solución de referencia de 2.5 ó 4 mg de agente activo disuelto en un medio adecuado.
Amorficidad y su estabilidad durante el tiempo Se determinó la naturaleza amorfa del fármaco en la formulación y su estabilidad en el envejecimiento a 25°C y cero humedad, mediante XRPD. El instrumento es un difractómetro Bruker D8 AXS. Aproximadamente 30 mg de la muestra se aplanó suavemente sobre un contenedor de muestra de silicón y se analizó a 2-35 grados dos-teta, a 0.02 grados dos-teta por paso y a un tiempo de paso de 2.5 segundos. La muestra se rotó a 25 rpm para reducir la orientación preferida. El generador de energía se estableció a 40mA y 40 kV. La naturaleza amorfa del fármaco también se confirmó mediante MDSC (TA instruments, New Castle, DE). Las muestras en recipientes de aluminio herméticamente sellados se calentaron de 0 a 200, o de 250°C a 2°C7minuto a una frecuencia de modulación de ± 0.159°C cada 30 segundos.
EJEMPLO 1 Preparación de 6-Acetil-3.4-dihidro-2, 2-dimetil-trans(+)-4-(4- fluorobenzoilamíno)-2H-benzorb1piran-3-ol hemihidrato amorfo (Compuesto I) mediante electrohilado Diversas muestras exhibidas en el cuadro 1 , se prepararon mediante la disolución del compuesto del título y del PVP en etanol. Esta solución se electrohiló utilizando la serie descrita en la sección experimental anteriormente mencionada.
CUADRO 1 XRPD del compuesto I electro-hilado, muestra 1.2 XRPDs de las muestras electrohiladas 1.2 después del almacenamiento a 25°C y cero humedad por varios días por hasta 161 días, muestra que la muestra es amorfa. La figura 1 compara los XRPDs de la muestra 1.2 almacenada por 45,84, 133 y 161 días, junto con el XRPD del fármaco cristalino y el PVP.
Análisis térmico de las muestras 1.2 y 1.3 El compuesto cristalino I exhibe una endoterma de fusión cristalina a 145°C, mientras que la muestra 1.2 y la muestra 1.3 no tienen una endoterma de fusión cristalina, cuando se calientan de 0 a 200°C.
Velocidades de disolución in vitro Las velocidades de disolución in vitro de las muestras 1.1 , 1.2 y 1.3 se determinaron utilizando el protocolo descrito en la sección experimental. El medio de disolución fue una mezcla de agua y acetonitrilo (8: 2), y la longitud de onda utilizada para la detección del fármaco fue de 275 nm. Dos lotes diferentes del compuesto I no molido también se utilizaron para comparación. Los datos mostrados en la figura 2, indican que las fibras electrohiladas tienen velocidades de disolución mucho mayores que el fármaco cristalino. El porcentaje del fármaco disuelto en diversos puntos de tiempo se comparan en el siguiente cuadro.
CUADRO 2 EJEMPLO 2 Preparación de Talnetant amorfo (compuesto II) mediante electrohilado El Talnetant HCI, monoclorhidrato de (3-hidroxi-2-fenil-N-[( S)-1-fenilpropil]-4-quinolincarboxamida, también referido como el compuesto II, se disuelve en una cantidad mínima de tetrahidrofurano (THF), y luego se añaden las cantidades requeridas de PVP y de etanol para formar una solución amarillo claro. Esta solución se electrohila utilizando la estructura previa. Las fibras recolectadas son de color amarillento. Las diferentes muestras se prepararon como se describe en el siguiente cuadro.
Ingredie Muestra Muestra Muestra Muestra Muestra Muestra Muestra Muestra Muestra ntes 21 22 23 24 25 26 27 28 29 Compu 400 mg 400 400 2 g 1 9 2 g 400 mg 600 mg 600 mg esto II THF 2 mi 2 mi 2 mi 5 mi 2.5 mi 5 mi 1.4 mi 2.1 mi 2.1 mi PVP 600 mg 550 mg 550 3 g ninguno ninguno 550 mg 860 mg 860 mg Kolloido ninguno ninguno ninguno ninguno 1.5 g 3 g ninguno ninguno ninguno n VA64 Etanol 10 mi 10 mi 10 mi 50 mi 10 mi 20 mi 10 mi 13 mi 13 mi Agente ninguno Tween TPGS/ ninguno ninguno ninguno Tween ninguno ninguno tensioa 80/50 50 mg 80/50 ctivo mg mg Rendim 900 mg 850 mg 860 mg 3.8 g 2.3 g 4.4 g 720 mg 1065 1065 iento mg mg Contení 36.7% 36.6% 39.9% 40.7% 40.0% 39.1% 39.2% 41.1% 38.7% do de fármaco mediant e CLAR XRPD del compuesto II electro-hilado, muestra 2.1 Los XRPDs de la muestra 2.1 electrohilada después de almacenamiento a 25°C y cero humedad por varios días por hasta 161 días, demuestra que la muestra es amorfa. La figura 3 compara los XRPDs de la muestra 1.2 almacenada por 4, 43, y 120 días, junto con el XRPD del fármaco cristalino y del PVP.
Análisis térmico de las muestras 2.1. 2.2. 2.3. v 2.4 El compuesto cristalino II exhibe una endoterma de fusión cristalina a 161 °C, mientras que las muestras electrohiladas 2.1 , 2.2, 2.3 y 2.4 no tienen una endoterma de fusión cristalina, cuando se calientan de 0 a 200°C.
Análisis MDSC de la muestra 2.7 v 2.8 El análisis confirmó que el fármaco se encuentra en un estado amorfo.
Velocidades de disolución in vitro Las velocidades de disolución in vitro de las muestras 2.1 , 2.2, 2.3, 2.4, 2.5 y 2.6 se determinaron utilizando el protocolo descrito en la sección experimental. El medio de disolución fue HCI 0.1 , y la longitud de onda utilizada para la detección del fármaco fue de 244 nm. Un lote no molido del compuesto II se utilizó para comparación. Como se muestra en el siguiente cuadro, las formulaciones electrohiladas tienen una velocidad de disolución mucho más rápida.
Muestra Contenido del % del fármaco disuelto fármaco 10 min 20 min 30 min 40 min Compuesto 99.5% 3.8 6.3 8.5 10.7 II Muestra 2.1 36.7 15.7 30.1 43.8 59.1 Muestra 2.2 36.6 24.8 42.6 58.8 69.9 Muestra 2.3 39.9 19.6 44.9 62.8 75.9 Muestra 2.4 40.7 8.5 15.1 21.1 29.8 Muestra 2.5 40. 19.8 31.1 41.1 50.1 Muestra 2.6 39.1 26.2 40.2 52.0 60.3 EJEMPLO 3 Preparación de formulaciones amorfas de diversos fármacos Diversos fármacos tales como avandia, eprosartan, carvedilol, clorhidrato de tiazida, aspirina, naproxén, nifedipina, indometacina, y cetoprofén se solubilizaron en solventes apropiados y se mezclaron con PVP disuelto en etanol para formar soluciones claras. Estas soluciones se electrohilaron utilizando la estructura descrita en la sección experimental anteriormente mencionada, y se recolectaron las fibras que contenían el fármaco amorfo. El siguiente cuadro describe las diversas formulaciones utilizadas para preparar las muestras electrohiladas.
CUADRO 3 fármaco Cantidad Solvente PVP Etanol Rendim Amorfo del iento fármaco DSC XRP D Rosiglitazo 350 mg THF/8 mi 550 mg ningu escaso si si na no Rosiglitazo 350 mg DCM*/3 550 mg 9 mi escaso si si na mi Carvedilol 700 mg NMP**/4 1.2 mg 6 mi 0.3 g si si mi Eprosartan 350 mg NMP/3 mi 600 mg 6 mi 0.2 g si si Hidrocloroti 400 mg Acetona/3 600 mg 5 mi 0.7 g si si azida mi Aspirina 800 mg Etanol/10 1.2 g 5 mi 1.8 g si si mi fármaco Cantidad Solvente PVP Etanol Rendim Amorfo del ¡ento fármaco DSC XRP D Naproxen 800 mg Etanol/10 1.2 g 5 mi 1.8 g si si mi Nifedipina 800 mg Etanol/10 1.2 g 5 mi 2 g si si mi Indometaci 800 mg Aceto- 1.2 g 10 mi 1.8 g si si na nitrilo/5 mi *-DCM-Diclorometano * *-NMP-N-metil pirrolidona EJEMPLO 4 Electrohilado de 35.52% (p/p) de una composición de monohidrato de Carvedilol HBr 400 mg de material cristalino, monohidrato de Carvedilol HBr se disolvió en 4.0 mL de tetrahidrofurano (Mallinckrodt) y 3 mL de agua MilliQ™. La solución del fármaco se añadió a 600 mg de POLIOX WSR 1105 (Union Carbide) en 10 mL de acetonitrilo (EM). Los contenidos se mezclaron para formar una solución. Esta solución de polímero tiene 1441 S/cm de conductividad y 676 Cp de viscosidad. Esta solución se hiló utilizando condiciones similares como se describió anteriormente en el ejemplo 4 anteriormente mencionado para producir 402 mg de nanofibras que contienen el compuesto del título. La morfología del fármaco utilizando MDSC se confirmó como amorfa. Durante el tiempo, la morfología del fármaco se convertirá hacia una forma cristalina.
EJEMPLO 5 Electrohilado de una composición de (3R,3aS,6aR -hexahidrofuror2,3- b1furan-3-il(1 S,2R¾-3-f(1 ,3-benzod¡oxol-5-ilsulfon¡nt¡sobutinaminol-2- hidroxi-1 -f4-r(2-met¡l-1 ,3-tíazoM-i0metoxnbencil)propilcarbamato- al 39.76% (p/p) 400 mg de la base libre, forma cristalina del compuesto del título se disolvió en 2.0 mL de cloruro de metileno (EM) La solución del fármaco se añadió a 600 mg de Eudragit L100-55 (Rohm) en 2.0 mL de etanol (AAPER). Esta solución se hiló utilizando condiciones similares como se describió anteriormente en el ejemplo 2, anteriormente mencionado para producir 340 mg de nanofibras que contienen el compuesto. La morfología del fármaco utilizando MDSC se confirmó como amorfa.
EJEMPLO 6 Electrohilado de 37.58% de la composición de (p/p) de (3R,3aS,6aR)- hexahidrofuror2,3-blfuran-3-il(1S,2R -3-r(1,3-benzodioxol-5-ilsuifonil^ (isobutil)amino1-2-hidroxi-1-{4-r(2-metil-1,3 íazol-4-ii^metoxnbencifí propilcarbamato 500 mg del compuesto del título (forma cristalina, base libre) se disolvió en 2.5 mL de cloruro de metileno (EM) La solución del fármaco se añadió a 700 mg de POLIOX WSR 1105 (Union Carbide) en 15 mL de acetonitrilo (EM). Se añadieron 50 mg de Tween 80 (J. T. Baker) y la solución del polímero se aclaró. Esta solución se electrohiló utilizando condiciones similares como se describió anteriormente en el ejemplo 2, anteriormente mencionado, para producir 774 mg de nanofíbras que contienen el compuesto del título. La morfología del fármaco utilizando MDSC y difracción de rayos X se confirmó como cristalina. La síntesis repetida de las fibras utilizando las condiciones establecidas en este ejemplo produjo una carga de fármaco de 39.12% en p/p, y 38.06%, respectivamente y la determinación de la morfología mediante MDSC, y XRD se confirmó como cristalina.
EJEMPLO 7 Electrohilado de 30.22% (P/P) de una composición de (3R.3aS.6aR)- hexahidrofuror2.3-b1furan-3-il (1 S.2R)-3-r(1 ,3-benzodioxol-5-¡lsulfon¡l) (isobutil) amino1-2-hidroxi-1 -{4-f(2-metil-1 ,3-tiazol-4-il)metoxflbencil} propilcarbamato 400 mg del compuesto del título (76.46%, sal de tosilato) como una forma amorfa, se disolvió en 3.0 ml_ de cloruro de metileno (EM). La solución del fármaco se añadió a 600 mg de Eudragit L100-55 (Rohm) en 3.0 mL de etanol (AAPER). 10 mg de Tween 80 (J. T. Baker) se añadieron a la solución. Esta solución se electrohiló utilizando condiciones similares como se describió anteriormente en el ejemplo 2, anteriormente mencionado, para producir 224 mg de nanofibras que contienen el compuesto. La morfología del fármaco en la fibra hilada utilizando MDSC y difracción de rayos X se confirmó como amorfa. Una repetición de este experimento produjo un contenido del fármaco de 29.66% en p/p y confirmó la morfología como amorfa utilizando MDSC y difracción de rayos X.
EJEMPLO 8 Electrohilado de 29.66% (p/p) de una composición de (-)-(S)-N-f - etilbencin-3-hidroxi-2-fenilquinolina-4-carboxamida HCI 600 mg del compuesto del título se disolvió en 2.1 de tetrahidrofurano (Aldrich). La solución del fármaco se añadió a 1030 mg de POLIOX WSR 1 105 (Union Carbide) en 26 mL de acetonitrilo (E ) junto con 80 mg de Tween 80 (J. T. Baker). Los contenidos se mezclaron para formar una solución, luego la solución del polímero se sónico por quince minutos. La solución se electrohiló utilizando condiciones similares como se describió anteriormente en el ejemplo 2, anteriormente mencionado para producir 636 mg de nanofibras que contienen el compuesto del título. La morfología del fármaco utilizando MDSC y la difracción de rayos X se confirmó como cristalina.
EJEMPLO 9 Electrohilado de 29.86% (p/p) de la composición de (3R,3aS,6aR)- hexahidrofuror2.3-b1furan-3-il(1 S.2R)-3-IT1.3-benzodioxol-5- ¡lsulfoninnsobutil)amlno1-2-hidroxi-1-^4-rf2-met¡l-1,3-tiazol-4- iQmetoxflbencil) propilcarbamato (Tosilato) 400 mg del compuesto del título como la sal de tosilato de forma amorfa (grado de concentración del 78.74%) se disolvió en 2.0 mL de cloruro de metileno (EM). La solución del fármaco se añadió a 600 mg de POLIOX WSR1 105 (Union Carbide) en 23 mL de acetonitrilo (EM) junto con 60 mg de Tween 80 (J. T. Baker). Los contenidos se mezclaron para formar una solución. La solución se electrohiló utilizando condiciones similares como se describió anteriormente en el ejemplo 2 anteriormente mencionado, para producir 339 mg de nanofibras que contienen el compuesto. La morfología del fármaco utilizando MDSC y difracción de rayos X se confirmó como amorfa.
EJEMPLO 10 Electrohilado de 29.08% (p/p) de la composición de (3R,3aS,6aR)- hexahidrofuror2,3-b1furan-3-il(1S.2R)-3-r(1,3-benzodioxol-5- Nsulfonin(isobutil)aminol-2-h¡droxi-1-(4-r(2-met¡l-1,3-t¡azol-4-¡l) metoxiTpropilcarbamato 800 mg del compuesto del título (forma cristalina) se disolvió completamente en 5.0 mL de cloruro de metileno (EM). 1300 mg de policaprolactona (en adelante "PCL") y 400 mg de POLIOX WSR 1105 (Union Carbide) se añadieron dentro de una solución del fármaco junto con 1 mL de acetonitrilo (EM). Los contenidos se mezclaron para formar una solución. La solución se electrohiló utilizando condiciones similares como se describió anteriormente en el ejemplo 2, anteriormente mencionado. Se recolectaron 757 mg de nanofibras que contenían el compuesto. La morfología de la sustancia fármaco como se determinó mediante MDSC fue cristalina.
EJEMPLO 11 Electrohilado de 48.46% (p/p) de la composición de (3R.3aS.6aR)- hexah¡drofuror2.3-b1furan-3-ilMS.2R)-3-rn.3-benzodioxol-5- ilsulfonilMisobutinamino1-2-hidroxi-1-{4-í(2-metil-1,3-tiazol-4- il)metoxilbencil)propilcarbamato 800 mg del compuesto del título (forma cristalina) se disolvió completamente en 5.0 mL de cloruro de metileno (EM). 800 mg de PCL se añadieron dentro de una solución del fármaco junto con 3.0 mL adicionales de cloruro de metileno (EM). Los contenidos se mezclaron para formar una solución. La solución se electrohiló utilizando condiciones similares como se describió anteriormente en el ejemplo 2, anteriormente mencionado. Se recolectaron 482 mg de nanofibras que contienen el compuesto a partir del tambor. La morfología de la sustancia fármaco como se determinó mediante MDSC fue cristalina.
EJEMPLO 12 Electrohilado de 39.14% (p/p) de la composición de (3R,3aS,6aR)- hexahidrofuror2.3-b1furan-3-il S.2R)-3-rn.3-benzodioxol-5- ilsulfonin(isobutil)amino1-2-hidroxi-1- 4-r(2-metil-1,3-tiazol-4- ¡Qmetoxflbencil} propilcarbamato (Tosilato) 1000 mg del compuesto del título (forma amorfa) se disolvió completamente en 3.0 mL de cloruro de metileno (EM). La solución del fármaco se añadió en 500 mg de PCL y 500 mg de POLIOX WSR 1105 (Union Carbide) en 13 mL de acetonitrilo (EM). La solución resultante se electrohiló utilizando condiciones similares al ejemplo 2 anteriormente mencionado, pero utilizando una presión de alimentación de 0.0703 kg/cm2. 1.5524g de fibras se recolectaron y removieron a partir del tambor. La morfología de la sustancia fármaco como se determinó mediante MDSC fue amorfa.
EJEMPLO 13 Electrohilado de 38.35% (p/p) de una composición de (3R,3aS,6aR)- hexahidrofuror2.3-b1furan-3-il(1 S,2R)-3-r(1.3-benzod¡oxol-5-ilsulfonil) (isobutil am¡no1-2-hidrox¡-1-f4-rf2-metil-1 ,3-tiazol-4-il)metoxilbenc¡l'l' propilcarbamato 3.0 g de la base libre, forma cristalina del compuesto del título se disolvió en 15.0 mL de cloruro de metileno (EM). La solución del fármaco se añadió a 4.5 g de Eudragit L100-55 (Rohm) en 22.0 mL de etanol (AAPER). Después de eso se añadieron 98 mg de Tween 80 (J. T. Baker) en la solución del polímero. Esta solución se hiló utilizando condiciones similares como se describieron anteriormente en el ejemplo 2, anteriormente mencionado para producir 5.2 g de nanofibras que contienen el compuesto. La morfología de la sustancia fármaco como se determinó mediante MDSC fue amorfa.
EJEMPLO 14 Electrohilado de ~40% (p/p) de una composición de 3-metil-N-rf 1 S)-3-metíl-1 -(ir(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1 -(2-piridinilsulfonil)hexahidro-1 H-azepin- 4-il1amino>carbonil)butinfuror3,2-b1piridina-2-carboxamida 400 mg del compuesto del título, como un material amorfo se disolvieron en 1.8 ml_ de tetrahidrofurano (Aldrich). La solución del fármaco se añadió a 600 mg de POLIOX WSR 1105 (Union Carbide) en 16 mL de acetonitrilo (EM). Esta solución se electrohiló utilizando condiciones similares como se describieron anteriormente en el ejemplo 2, para producir 85 mg de nanofibras que contienen el compuesto del título. La morfología de la sustancia fármaco como se determina mediante MDSC fue amorfa. Todas las publicaciones, incluyendo pero no limitadas a patentes y solicitudes de patente, citadas en esta especificación se incorporan en la presente invención como referencia como si cada publicación individual estuviera específicamente e individualmente indicada para ser incorporada como referencia en la presente invención como se establece completamente. La descripción anteriormente mencionada describe completamente a la invención incluyendo modalidades preferidas de las mismas. Las modificaciones y mejorías de las modalidades específicamente descritas en la presente invención se encuentran dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones. Sin elaboración adicional, se cree que un experto en la técnica puede, utilizando la descripción precedente, utilizar la presente invención hasta su mayor alcance. Por lo tanto, los ejemplos en la presente invención se consideran meramente como ilustrativos y no una limitación del alcance de la presente invención en cualquier sentido. Las modalidades de la invención en las cuales se reclama una propiedad o privilegio positivo se definen como sigue.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1. - Una composición farmacéutica que comprende una fibra electrohilada de un vehículo polimérico farmacéuticamente aceptable integrado de manera homogénea con una forma amorfa estable de un agente activo farmacéuticamente aceptable. 2. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el vehículo polimérico es un polímero amorfo. 3. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada además porque el agente activo tiene tamaño de nanopartícula. 4. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada además porque el agente activo es soluble en agua. 5. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada además porque el agente activo es insoluble en agua. 6. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el agente activo es escasamente soluble en agua. 7. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada además porque el vehículo polimérico es soluble en agua. 8. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada además porque el vehículo polimérico es insoluble en agua. 9.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la composición comprende adicionalmente un agente tensioactivo el cual es un copolimero en bloque de óxido de etileno y óxido de propileno, lecitina, dioctilsulfosuccinato sódico, lauril sulfato de sodio, Tween 20, 60 y 80, Span, Arlacel™, Tritón X-200, polietilenglicol, monoestearato de glicerilo, d-alfa-tocoferil polietilenglicol 1000 succinato, éster del pacido graso sacarosa, tales como estearato de sacarosa, oleato de sacarosa, palmitato de sacarosa, laurato de sacarosa, butirato de acetato de sacarosa, o mezclas de los mismos. 10.- La composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque el agente tensioactivo está presente en una cantidad de 0 a aproximadamente 15% en p/p. 11. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 ó 9, caracterizada además porque la composición comprende adicionalmente un potenciador de absorción. 12. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque provee un efecto enmascarador del sabor del agente activo. 13. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque el vehículo polimérico es alcohol polivinílico, acetato de polivinilo, polivinilpirrolidona, ácido hlalurónico, alginatos, carragenano, derivados de celulosa tal como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilceluiosa, ftalato de hidroxipropilmetiicelulosa, ftalato de acetato de celulosa, celulosa no cristalina, almidón y sus derivados tales como hidroxietil almidón, glicolato de almidón sódico, quitosán y sus derivados , albúmina, gelatina, colágena, poliacrilatos y sus derivados tal como la familia Eudragit de polímeros disponibles a partir de Rohm Pharma, poli(alfa-h¡droxi ácidos), poli(alfa-aminoácidos) y sus copolímeros, poli(orthoésteres), polifosfacenos, o poli(fosfoésteres). 14. - La composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque el vehículo polimérico es polivinilpirrolidona o polivinilpirrolidona-co-polivinilacetato. 15. - La composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque el vehículo polimérico es Eudragit L 00-55, L30 D55, L100, S 100, E 100, EPO, RL 30D, RL PO, RL 100, RS 30D, RS PO, RS 100, NE 30, o NE 40, o una mezcla de los mismos. 16.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dicha sustancia fármaco es un analgésico, agente anti-inflamatorio, antihelmíntico, agente anti-arrítmico, un antibiótico, anticoagulante, antidepresivo, agente antidiabético, antiepiléptico, antihistamina, agente antihipertensión, agente antimuscarínico, agente antimicobacteriano, agente antineoplásico, inmunosupresor, agente antitiroideo, agente antivirai, ansiolítico sedante, astringente, agente bloqueador de beta-adrenoceptor, medio de contraste, corticoesteroide, supresores de tos, diurético, dopaminérgico, homeostático, agente inmunológico, agente regulador de lípidos, relajante muscular, parasimpatomimético, paratiroidea, calcitonina, protaglandina, radio-farmacéutico, hormona sexual, esteroide, agente anti-alérgico, antihistamínico, estimulante, simpatomimético, agente tiroideo, vasodilator, inhibidor de PDE IV, o una mezcla de los mismos. 17.- La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque la sustancia fármaco es aspirina, (S)-3-hidrox¡-2-fenil-N-(1-fenilpropii)-4-quinolincarboxamida; 6-acetil-3,4-dihidro-2,2-dimetil-trans(+)-4-(4-fluorobenzoilamino)-2H-benzo[b]piran-3-ol hemihidrato, Rosiglitazona, Carvedilol, Eposartan, hidroclortiazida, nifedipina, cetoprofén, ¡ndometacina, (3R, 3aS, 6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il(1S,2R)-3-[(1 ,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(isobutil)amino]-2-hidroxi-1-{4-[(2-metil-1 ,3-tiazol-4-il)metoxi]bencil}propilcarbamato, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma de cualesquiera de estos agentes. 18.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el agente activo está presente en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 50% en p/p. 19.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque se pretende para administración oral. 20.- La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque el agente activo demuestra biodisponibilidad mejorada y/o estabilidad mejorada, o tiene un perfil de absorción modificado o retrasado en comparación con una forma de dosis de liberación inmediata. 21. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la fibra electrohilada está encapsulada o comprimida dentro de una tableta o cápsula. 22. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la fibra electrohilada se muele adicionalmente en tamaño. 23. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque produce una disolución rápida de la fibra. 24. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque produce la liberación controlada, liberación sostenida, o liberación pulsátil del agente activo. 25. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque produce la liberación inmediata del agente activo. 26.- El uso de una composición como la que se reclama en la reivindicación 1 para terapia por inhalación. 27.- El uso de una composición como la que se reclama en la reivindicación 1 para dispersión en una solución acuosa. 28 - Un procedimiento para elaborar una formulación estable de una forma amorfa de un agente farmacéuticamente activo que comprende a) hacer una solución del agente activo, y un vehículo polimérico farmacéuticamente aceptable con un solvente farmacéuticamente aceptable; y b) electrohilar la solución del paso (a) hacia una fibra electrohilada. 29. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque el solvente es miscible en agua. 30. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque el solvente no es miscible en agua. 31.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque la solución es una mezcla de uno o más solventes. 32. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado además porque el solvente es una mezcla de agua y un solvente miscible en agua. 33. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque el solvente es etanol, o una mezcla de etanol y cloruro de metileno o tetrahidrofurano. 34. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque el vehículo polimérico es alcohol polivinílico, acetato de polivinilo, polivinilpirrolidona, ácido hialurónico, alginatos, carragenano, derivados de celulosa tales como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetllcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa, celulosa no cristalina, almidón y sus derivados tales como hidroxietil almidón, glicolato de almidón sódico, quitosán y sus derivados , albúmina, gelatina, colágena, poliacrilatos y sus derivados tales como la familia de polímeros Eudragit disponible a partir de Rohm Pharma, poli(alfa- hidroxi ácidos) y sus copolímeros tales como poli(caprolactona), poli(alfa-aminoácidos) y sus copolímeros, poli(orthoésteres), polifosfacenos, o poli(fosfoésteres). 35. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado además porque el vehículo polimérico es polivinilpirrolidona, o polivinilpirrolidona-co-polivinilacetato. 36. - La composición de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada además porque el vehículo polimérico es Eudragit L100-55, L30 D55, L100, S 100, E 100, EPO, RL 30D, RL PO, RL100, RS 30D, RS PO, RS100, NE 30, o NE 40, o una mezcla de los mismos. 37. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada además porque el agente activo es un analgésico, agente antiinflamatorio, antihelmíntico, agente anti-arrítmico, un antibiótico, anticoagulante, antidepresivo, agente antidiabético, antiepiléptico, antihistamina, agente antihipertensivo, agente antimuscarínico, agente antimicobacteriano, agente antineoplásico, inmunosupresor, agente antitiroideo, agente antiviral, ansiolítico sedante, astringente, agente bloqueador de beta-adrenoceptor, medio de contraste, corticoesteroide, supresores de tos, diurético, dopaminérgico, homeostático, agente inmunológico, agente regulador de lípidos, relajante muscular, parasimpatomimético, paratiroidea, calcitonina, protaglandina, radio-farmacéutico, hormona sexual, esferoide, agente anti-alérgico, antihistamínico, estimulante, simpatomimético, agente tiroideo, vasodilator, inhibidor de PDE IV, o una mezcla de los mismos. 38. - La composición de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada además porque el agente activo es aspirina, (S)-3-hidrox¡-2-fenil-N-(1-fenilpropil)-4-quinolincarboxamida, o 6-acetil-3, 4-dihidro-2,2-dimetil-trans(+)-4-(4-fluorobenzoilamino)-2H-benzo[b]piran-3-ol hemihidrato, Rosiglitazona, Carvedilol, Eposartan, hidroclortiazida, nifedipina, cetoprofén, o indometacina. 39. - El producto producido mediante el procedimiento de conformidad con la reivindicación 28. 40.- Un procedimiento para elaborar una formulación estable de una forma amorfa de un agente farmacéuticamente activo que comprende a) fundir el agente activo y un vehículo polimérico farmacéuticamente aceptable para formar un fundido; y b) electrohilar el fundido del paso (a) hacia una fibra electrohilada. 41.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado además porque el vehículo polimérico es alcohol polivinílico, acetato de polivinilo, polivinilpirrolidona, ácido hialurónico, alginatos, carragenano, derivados de celulosa tales como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa, celulosa no cristalina, almidón y sus derivados tales como hidroxietil almidón, glicolato de almidón sódico, quitosán y sus derivados, albúmina, gelatina, colágena, poliacrilatos y sus derivados tales como la familia de polímeros Eudragit disponible a partir de Rohm Pharma, poli(alfa-aminoácidos) y sus copolímeros, poli(orthoésteres), polifosfacenos, o poli(fosfoésteres). 42. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizado además porque el vehículo polimérico es polivinilpirrolidona, o polivinilpirrolidona-co-polivinilacetato. 43. - La composición de conformidad con la reivindicación 41, caracterizada, además porque el vehículo polimérico es Eudragit L100-55, L30 D55.L100, S 100, E 100, EPO, RL 30D, RL PO, RL 100, RS 30D, RS PO, RS 100, NE 30, o NE 40, o una mezcla de los mismos. 44. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado además porque el agente activo es un analgésico, agente antiinflamatorio, antihelmíntico, agente anti-arrítmico, un antibiótico, anticoagulante, antidepresivo, agente antidiabético, antiepiléptico, antihistamina, agente antihipertensivo, agente antimuscarínico, agente antimicobacteriano, agente antineoplásico, inmunosupresor, agente antitiroideo, agente antiviral, ansiolítico sedante, astringente, agente bloqueador del beta-adrenoceptor, medio de contraste, corticoesteroide, supresores de tos, diurético, dopaminérgico, homeostático, agente inmunológico, agente regulador de lípidos, relajante muscular, parasimpatomimético, paratiroidea, calcitonina, protaglandina, radio-farmacéutico, hormona sexual, esteroide, agente anti-alérgico, antihistamínico, estimulante, simpatomimético, agente tiroideo, vasodilator, inhibidor de PDE IV, o una mezcla de los mismos. 45. - La composición de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizada además porque el agente activo es, aspirina, (S)-3-hidrox¡-2-fenil-N-(1-fenilpropil)-4-quinolincarboxamida, o 6-acetil-3, 4-dihidro-2,2-dimetil-trans(+)-4-(4-fluorobenzoilamino)-2H-benzo[b]piran-3-ol hemihidrato, Rosiglitazona, Carvedilol, Eposartan, hidroclortiazida, nifedipina, cetoprofén o indometacina. 46. - El producto producido mediante el procedimiento de conformidad con la reivindicación 41.
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