DE102004053373A1

DE102004053373A1 - Erfindung betreffend anisometrische Partikel in Form von Nano-/Meso-Fasern -Röhren, -Kabeln -Bändern und deren gekrümmte oder verzweigte Abwandlungen

Info

Publication number: DE102004053373A1
Application number: DE102004053373A
Authority: DE
Inventors: Andreas Prof. Dr. Greiner; Joachim H. Prof. Dr. Wendorff; Thomas Dr. Schmehl; Tobias Dr. Gessler
Original assignee: Justus Liebig Universitaet Giessen; Philipps Universitaet Marburg
Current assignee: Justus Liebig Universitaet Giessen; Philipps Universitaet Marburg
Priority date: 2004-11-02
Filing date: 2004-11-02
Publication date: 2006-05-04
Also published as: US20080299208A1; WO2006047988A1; EP1807060A1

Abstract

Die Erfindung betrifft neuartige anisometrische Meso- und Nano-Partikel in Form von anisometrischen Meso-/Nano-Fasern, -Röhren, -Bändern, -Kabeln und deren gekrümmte und verzweigte oder überlagerte Abwandlungen sowie ein neuartiges Verfahren zu deren Herstellung. DOLLAR A Insbesondere betrifft die Erfindung solche anisometrischen Meso- und Nano-Partikel mit einem aerodynamischen Durchmesser < 5 mum, deren Herstellung, deren Beladung - sofern nicht direkt als Wirkstoff nutzbar - durch Wirkstoffe, sowie deren Verwendung insbesondere zur Herstellung von Arzneimitteln - sofern die Partikel ohne Träger nicht direkt als Arzneimittel nutzbar sind - gegen Lungen- oder systemische Erkrankungen bei Mensch und Tier.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft anisometrische Partikel, d.h. Partikel mit einem Verhältnis der Achsen, das deutlich von 1 abweicht, in Form von Meso- und/oder Nano-Fasern, -Röhren, -Bändern, -Kabeln oder/und deren verzweigten, oder/und gekrümmten, oder/und mehrschichtigen Abwandlungen.
Insbesondere betrifft die Erfindung dazu ein Verfahren zur einfachen Herstellung einer Vielzahl von anisometrischen Partikeln mit meso- oder/und nanoskaliger Dicke und mit defihierter, reproduzierbarer Länge vorzusehen, welches die die Nachteile im Stand der Technik vermeidet.
Darüber hinaus betrifft die Erfindung Partikel aus Arzneiwirkstoffen oder Trägerpartikel, insbesondere für Arzneiwirkstoffe vorzusehen, die die bekannten Nachteile der sphärischen Aerosolpartikel vermeiden und dabei vorzugsweise bioabbaubar oder unter physiologischen Bedingungen abbaubar sind, insbesondere zur Herstellung von Arzneimitteln zur inhalativen Verabreichung zur Therapie von Lungenkrankheiten und/oder systemischen Erkrankungen bei Menschen und Tieren.

Die Inhalation von Medikamenten -als nur ein Anwendungsgebiet der erfindungsgemäßen Partikel- ist eine etablierte und weit verbreitete Therapieform von Erkrankungen der Lunge, wie beispielsweise Asthma und chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen. Durch die inhalative Applikation können Wirkstoffe, wie zum Beispiel Glukokortikoide, Parasympatholytika, Sympathomimetika, Vasodilatanzien, Antibiotika etc., an den Ort der gewünschten Wirkung verbracht und Nebenwirkungen einer oralen oder intravenösen Gabe vermieden werden.

Darüber hinaus können aber auch zur Therapie von systemischen Erkrankungen inhalativ applizierte Wirkstoffe über die große Resorptionsfläche und die außerordentlich dünne Gas-Blut-Schranke der Lunge in den Blutkreislauf übertreten und zur Behandlung von verschiedenen extrapulmonalen Erkrankungen eingesetzt werden. Beispielsweise gelingt es, als Aerosol verabreichtes Insulin zur Therapie von Diabetes zu nutzen und somit die Insulingabe per Spritze zu vermeiden.

Die folgende, nicht abschließend zu verstehende Liste der Erkrankungen und Medikamente umfasst damit u.a. folgende:

Erkrankungen: Asthma, COPD (chronisch obstruktive Lungenerkrankungen), Pneumonie, Mukoviszidose, Pulmonale Hypertonie, ARDS, Lungenkrebs, Lungenmetastasen, Fibrosierende Lungenerkrankungen, Systemische Er krankungen.
Medikamente: Steroide, Glucokortikoide, Beta2-Sympathomimetika, Anticholinergika, Sekretolytika, Methylxanthine, Antiallergika, Phosphodiesteraseinhibitoren, NO-Donatoren, DNAse, DNA, RNA, Decoys, PAF-Rezeptorantagonisten, Leukotriensynthesehemmer und – Rezeptorantagonisten, Prostaglandin D2-Antagonisten, IL3-/IL5-Antagonisten, Bradikininantagonisten, Natriuretische Peptide, Insulin, Proteine, Opiate, Antibiotika, Antimykotika, Virostatika, Prostanoide, Heparin, Urokinase, Elastase, Hormone, Zytostatika, Immunsuppressiva, natürlicher oder synthetischer Surfactant oder deren Bestandteile, Antioxydanzien, Vitamine, und Nikotin.

Bei der inhalativen Gabe von Medikamenten kommen bislang Vernebler oder Dosieraerosole zur Anwendung, die durchweg annähernd sphärische Medikamentenpartikel im Mikrometerbereich erzeugen. Diese Partikel werden im Atemtrakt durch Sedimentation (Absinken der Partikel im Gravitationsfeld), Impaktion (Trägheitsabscheidung bei Richtungsänderung des die Partikel tragenden Gasstroms) und Diffusion (Brownsche Bewegung der Partikel) abgeschieden. Abhängig von ihrem Durchmesser, ihrer Dichte und ihrer Hygroskopizität scheidet sich ein gewisser Anteil der Medikamentenpartikel im Mund-/Rachenraum, im Tracheobronchialbereich (leitende Luftwege) und im Alveolarbereich (Gasaustauschregion der Lunge) ab. Ein großer Anteil der Partikel wird jedoch nicht im Atemtrakt deponiert sondern mit der Ausatemluft ausgeschieden; dieser Anteil des Medikamenteninhalats steht für die therapeutische Wirkung nicht zur Verfügung.

Ein weiterer Nachteil der herkömmlichen medikamentösen Aerosoltherapie besteht in der Schwierigkeit, dass es mit den bisher verwendeten Partikeln kaum möglich ist, gezielt und mit hoher Depositionsrate eine bestimmte Region der Lunge zu erreichen, um eine dort lokalisierte Erkrankung zu behandeln.

Bei Verwendung der herkömmlichen sphärischen Partikel läßt sich insbesondere keine hohe Depositionsfraktion im tracheobronchialen Bereich erreichen (Zitat: Persons et al., J. Appl. Physiol. 63(3) 1195-1207, 1987). Beispielsweise sollten Asthmamedikamente in den tracheobronchialen Bereich der Lunge verbracht werden, um dort lokal ihre Wirkung zu erzielen. Herkömmliche Medikamentenaerosole in der Asthmatherapie werden jedoch auch immer zu einem hohen Prozentsatz im Alveolarbereich der Lunge deponiert, also nicht am gewünschten Wirkort.

Ein zusätzlicher Nachteil herkömmlicher Medikamentenaerosole besteht in der geringen biologischen Halbwertszeit vieler Medikamente – durch die kurze Wirkdauer am Depositionsort werden somit häufige zu wiederholende Inhalationen erforderlich, um lokal konstante Wirkstoffspiegel und damit einen therapeutischen Effekt zu erzielen. Pharmakologische Formulierungen mit einer retardierten Wirkstofffreisetzung könnten die Zahl der erforderlichen Inhalationen reduzieren und darüber hinaus zu einer Verminderung von Nebenwirkungen führen, da starke Konzentrationsschwankungen mit hohen Konzentrations-Peaks unmittelbar nach der Applikation vermieden werden.

In der Vergangenheit wurden verschiedene Medikamentenformulierungen vorgeschlagen, die eine kontrollierte, langsame Freisetzung des Wirkstoffs aus einem Trägersystem vorsehen.

So schlägt z.B. die DE 40 21 517 A1 eine Formulierung mit verlangsamter Peptidwirkstofffreisetzung, vorzugsweise von Somatostatin, wie Octreotid, z. B. als Pamoatsalz vor, wobei sich der Wirkstoff in einem polymeren Träger, vorzugsweise einem Polylactid-co-glycolid, speziell einem Poly(Lactid-co-glycolid)glucose befindet. Die Formulierung befindet sich vorzugsweise in Form monolytischer Mikropartikel, geeignet zur parenteralen Applikation.

Die DE 697 11 626 A1 schlägt zur Verbringung relativ großer Partikel aerodynamische Leichtpartikel (bestehend hauptsächlich aus Polymeren, insbesondere funktionalisierte Polyester-Pfropf-Copolymere) zur Arzneistoffabgabe an die Lungen (Atemwege und Alveolarzone) vor, wobei dazu ein Partikelsystem zur Abgabe an die Lunge, das biologisch abbaubare Partikel mit einer Klopfdichte von weniger als 0,4 g/cm³ enthält, vorgeschlagen wird, wobei mindestens 50% der Partikel einen mittleren massegewichteten Durchmesser zwischen 5μm und 30μm haben sollen. Solche Trägersysteme sind zum Beispiel aber auch Liposomen oder weitere Polymerpartikel. Die inhalative Applikation solcher oder ähnlicher Formulierungen erfolgt meist durch eine Verneblung der in wässriger Suspension vorliegenden Partikel. Darüber hinaus ist es möglich, derartige Formulierungen in Form von Pulvern für die inhalative Applikation vorzusehen. In all diesen Fällen liegen annähernd sphärische Aerosolpartikel vor, die den oben genannten Einschränkungen hinsichtlich der Deposition im Atemtrakt unterliegen. In keinem Fall wurde die Verwendung von anisometrischen Partikeln in Form von Meso- und/oder Nano-Fasern, -Röhren, -Bändern, Kabeln oder deren gekrümmten und/oder verzweigten Abwandlungen für die Inhalation von Medikamenten vorgeschlagen.

Der bekannte Stand der Technik zur Herstellung von meso-nanoskaligen Fasern, Röhren oder Bändern oder Kabeln umfasst z.B. die folgenden Schriften:
In Patent Nr. DE 100 53 263 A1 („Orientierte Meso- und Nanoröhrenvliese") wird die Herstellung von kompakten Nanofasern durch Elektrospinning beschrieben (siehe auch Fong, H., Reneker, D.H. in „Electrospinning and the formation of nanofibers" in „Structure formation of polymeric fibers", ed. Salem, D. R.; Sussman, M. V., p. 225-246, Hanser 2000).

Durch Elektrospinning können auch kompakte Nanofasern aus bioabbaubaren oder aus unter physiologischen Bedingungen löslichen Polymeren hergestellt werden, die während des Elektrospinnvorgangs oder nachträglich mit Wirkstoffen beladen werden können.

In Patent Nr. DE 101 33 393 A1 wird die Herstellung von Meso- oder Nanoröhren (TUFT-Verfahren) beschrieben (siehe Bognitzki, M.; Hou, H.; Ishaque, M.; Frese, T.; Hellwig, M.; Schwarte, C.; Schaper, A.; Wendorff, J.H.; Greiner, A. Adv. Mat. 2000, 12, 637 und Hou, H., Jun, Z., Reuning, A., Schaper, A., Wendorff, J.H., Greiner. A., Macromolecules 2002, 35, 2429-2431). Diese lassen sich unter anderem aus bioabbaubaren oder aus unter physiologischen Bedingungen löslichen Polymeren fertigen und mit Wirkstoffen beladen.

In Patent Nr. DE 102 10 626 .6 („Verfahren zur Herstellung von Hohlfasern" von M. Steinhart, R. Wehrspohn, U. Gösele J. H. Wendorff, A. Greiner) wird die Herstellung von Nanoröhren beschrieben (siehe M. Steinhart, J. H. Wendorff, A. Greiner, R. B. Wehrspohn, K. Nielsch, J. Schilling, J. Choi, U. Gösele, Science 296, 1997 (2002)), die ebenfalls aus bioabbaubaren oder aus unter physiologischen Bedingungen löslichen Polymeren gefertigt, und mit Wirkstoffen beladen werden können.

In dem Artikel „Flat Polymer Ribbons and Other Shapes by Electrospinning" von S. Koombhongse, W. Liu and D. H. Reneker von der University of Akron, Ohio, USA, erschienen in "Journal of Polymer Science: Part B: Polymer Physics, Vol. 39, 2598-2606 (2001), wird berichtet, dass neben "Bändern" von Polymerfasern auch andere Fasern mit nicht rotationssymmetrischen Querschnitten erzeugt werden können. Insbesondere wird gezeigt, dass verzweigte Fasern hergestellt werden können.

Da man es bislang als Erfolg wertet, überhaupt Strukturen mit einer Dicke von Nano- oder/und Mikrometern in einer halbwegs wirtschaftlichen Art zu erzeugen, wobei meist Extrusionsverfahren, wie das Elektrospinning genutzt werden, ist im Stand der Technik kein Verfahren bekannt das angibt, wie die vorgenannten, meist ungeeigneten oder unwirtschaftlichen Verfahren so ausgestaltet werden können, dass die Herstellung von einer Vielzahl anisometrischer meso- oder/und nanoskaliger Partikel mit einer definierten, reproduzierbaren Länge auf einfache Art und Weise ermöglicht wird.

Darüber hinaus wurden bislang noch keine meso- oder nanoskaligen Partikel in einer Form und mit einem aerodynamischen Durchmesser vorgesehen, welche die Nachteile der bekannten sphärischen Träger vermeiden.

Aufgabe der Erfindung

Aufgabe der Erfindung ist es daher

1) ein Verfahren zur einfachen Herstellung einer Vielzahl von anisometrischen Partikeln mit meso- oder/und nanoskaliger Dicke und mit definierter, reproduzierbarer Länge vorzusehen, welches die Nachteile im Stand der Technik vermeidet.
2) Trägerpartikel, insbesondere für Arzneiwirkstoffe oder im wesentlichen reine Wirkstoffpartikel, welche neben nicht polymeren Stoffanteilen nur Formulierungshilfsstoffe, wie z.B. Wasser enthalten, z.B. bestehend aus reinen Arzneiwirkstoffen vorzusehen, die die oben genannten Nachteile der sphärischen Aerosolpartikel vermeiden und dabei vorzugsweise bioabbaubar oder unter physiologischen Bedingungen abbaubar sind.

Die Aufgabe 1) wird gelöst durch den Gegenstand des Patentanspruchs 1.

Die vorgenannte Aufgabe 2) wird gelöst durch den Gegenstand des Anspruchs 12.

Beispiele

Neueste Forschungsergebnisse zur Aufgabe 2) haben überraschenderweise ergeben, dass es für die gezielte Deposition von Wirkstoffen, insbesondere im -für die Behandlung von Asthma und chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen- wichtigen Tracheobronchialbereich, aber auch für die erhöhte Deposition (im Vergleich zu sphärischen Partikeln) im Alveolarbereich vorteilhaft ist, anisometrische Wirkstoff-Partikelträger vorzusehen, d.h. Partikel mit einem Verhältnis der Achsen, das deutlich von 1 abweicht, in Form von Meso- und/oder Nano-Fasern, -Röhren, -Bändern, -Kabeln oder/und deren verzweigten, oder/und gekrümmten, oder/und mehrschichtigen Abwandlungen mit oder ohne nano/mesokalige Morphologie der Oberfläche, welche einen aerodynamischen Durchmesser von kleiner gleich 5μm und im Falle von rein gestreckten Teilchen (ein zelne Fasern, Röhren, Bänder) eine Länge zwischen 10 und 500 μm aufweisen.

Unter dem aerodynamischen Durchmesser eines Partikels versteht man den Durchmesser d_a einer Kugel der Dichte 1 g/cm³, welche die gleiche Sedimentationsgeschwindigkeit wie das Partikel besitzt.

Die einfachste Form eines anisometrischen Partikels ist z.B. eine gestreckte Meso-/Nanoröhre bzw. -faser. Für einen aerodynamischen Durchmesser von 2,3,4,5 μm ergeben sich bei solch einfachen, linearen, oder rein gestreckten Partikeln bei einer Länge von 200 μm und z.B. (wie hier angenommen) bei einer Dichte von ca. 1 g/cm³ die geometrischen Durchmesser zu 1.0, 1.6, 2.20, 2.8 μm, d.h. 1000 - 2800 nm, siehe dazu 1a, 1a'. Analoges gilt für Bänder oder Kabel siehe 1b, 1b' oder gewellte Fasern und Röhren.

Komplexere erfindungsgemäße Formen können gestreckte Meso/Nanoröhren sein, die Poren oder perlenartige Ausbuchtungen als nano- oder mesokalige Oberflächenmorphologie aufweisen, siehe 2a, 2a', 2b, 2b'.

Noch komplexere erfindungsgemäße Formen können z.B. zwei Röhren sein, welche überlagert, d.h. im Verlauf ihrer Länge oder an einem Ende miteinander verbunden sind oder auch Multipoden in der Form von drei oder vier miteinander verbundenen Röhren oder Bäder, die z.B. rechtwinkelig zueinander stehen, siehe 3a, 3b, 3c, 3d, e, f, g, h.

Der Vorteil der Erfindung bzgl. der Lösung der Aufgabe 2) besteht darin, dass die anisometrischen Partikel im Gegensatz zu sphärischen Partikeln gleichen aerodynamischen Durchmessers eine wesentlich erhöhte Depositionsrate im Tracheobronchialbereich der Lunge aufweisen. Die wirkstoffbeladenen anisometrischen Partikel liegen dabei vorzugsweise als Pulver vor und werden dann vorzugsweise mittels eines geeigneten Pulverinhalators desaggregiert und als Aerosol zur Inhalation zur Verfügung gestellt. Ein weiterer Vorteil ist dass über Form, Abmessungen, und chemische Zusammensetzung die Freisetzungskinetik der enthaltenen Wirkstoffe kontrolliert werden kann.

Zur erfindungsgemäßen Lösung der Aufgabe 1) (Angabe eines einfachen Verfahrens zur einfachen Herstellung einer Vielzahl von anisometrischen Partikeln mit meso- oder/und nanoskaliger Dicke und mit definierter, reproduzierbarer Länge vorzusehen, werden erfindungsgemäß folgende prinzipielle Verfahrensschritte vorgeschlagen:

a) Bereitstellen von Ausgangsmaterialien, vorzugsweise aber nicht ausschließlich, in Form von Polymeren oder/und anderen Materialien oder/und Wirkstoffen oder/und solcher Gemische, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen (Sol, Gel, etc.) von einem oder mehreren Materialien oder/und Polymeren oder/und Wirkstoffen und soweit notwendig Lösungsmitteln in einer Form, welche die Erzeugung von anisometrischen Fasern oder/und Bändern mit meso- oder/und nanoskaliger Dicke und deren verzweigten Formen durch die an sich bekannten Verfahren der Extrusion, des Melt-Blowing, des Solutionblowing oder des Elektro- oder Co-Elektrospinning zulassen,
b) Erzeugung von anisometrischen Fasern oder/und Bändern oder/und Kabeln (ein oder mehrfachbeschichteten Fasern oder Bändern) mit meso- oder/und nanoskaliger Dicke und deren verzweigten Formen durch die an sich bekannten Verfahren Extrusion, Melt-, Solution-Blowing oder Elektro- oder Co-Elektrospinning,
c) Kürzen der anisometrischen Fasern oder/und Bänder oder/und Kabel (ein oder mehrfachbeschichteten Fasern oder Bänder) mit meso- oder/und nanoskaliger Dicke auf die gewünschte Länge durch Einwirkung von elektromagnetischen Wellen oder von Schallwellen.

Überraschenderweise hat man herausgefunden, dass bei der Herstellung der anisometrischen Fasern oder/und Bänder oder/und Kabel mit meso- oder/und nanoskaliger Dicke ein sehr gut kontrollierbare und reproduzierbare Einstellung der gewünschten Länge möglich ist, was hauptsächlich an der geringen Dicke der Strukturen liegt.

So hat man gefunden, dass, aufgrund der kontinuierlichen Vorschubbewegung bei den an sich bekannten Verfahren der Extrusion, des Melt-Blowing, des Solution-blowing oder des Elektro- oder Co- Elektrospinning, die Einwirkung von gut kontrollierbarem gepulstem Laserlicht verschiedenster Wellenlänge eine effektive Durchtrennung der anisometrischen Fasern oder/und Bändern oder/und Kabeln mit meso- oder/und nanoskaliger Dicke möglich ist.

Überraschenderweise hat man das auch für die Kürzung durch den Einsatz von Ultra- oder Hyperschallwellen gefunden, wie weiter unten dargestellt wird.

Ein besonders bevorzugtes Ausführungsbeispiel des obigen Verfahrens zur Herstellung von inhalativ zu verabreichenden Arzneimitteln sieht folgende prinzipielle Schritte vor:

a) Bereitstellen bioabbaubarer oder unter physiologischen Bedingungen abbaubarer Polymere oder/und Wirkstoffe und/oder solcher Gemische, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen (Sol, Gel, etc.) von einem oder mehreren pharmazeutischen Wirkstoffen, Polymeren und soweit notwendig Lösungsmitteln, in einer Form, welche die Erzeugung von anisometrischen Partikeln durch die an sich bekannten Verfahren der Extrusion, des Melt-Blowing, des Solution-blowing oder des Elektrospinning ermöglicht,
b) Erzeugung von bioabbaubaren oder unter physiologischen Bedingungen abbaubaren, die unter a) bereitgestellten Substanzen enthaltenden Wirkstoff-Trägern oder Wirkstoff-Partikeln in Form von anisometrischen Partikeln durch die an sich bekannten Verfahren Extrusion, Melt-, Solution-Blowing oder Elektrospinning,
c) Kürzen der anisometrischen Partikel durch Einwirkung von elektromagnetischen Wellen oder von Schallwellen auf Abmessungen, welche einem aerodynamischen Durchmesser von kleiner gleich 5 μm entsprechen. Dieses Ausführungsbeispiel hat den Vorteil, dass die Beladung der Trägerpartikel unmittelbar im Prozess der Herstellung dieser erfolgt. Eine nachträgliche Beladung ist daher unnötig.

Ein ganz besonders bevorzugtes Ausführungsbeispiel des obigen Verfahrens ist dadurch gegeben, dass als Ausgangsmaterialien lediglich ein Wirkstoff oder Gemische von Wirkstoffen, vorzugsweise pharmazeutisch wirksamen Wirkstoffen und z.B. Wasser als Formulierungshilfsstoffe bereit gestellt wird. So konnten überraschender weise z.B. Proteine enthaltende pharzmazeutische. Wikstoffe direkt durch Elektrospinning in Partikel des erfindungsgemäßen aerodynamischen Durchmessers überführt werden.

Im Folgenden werden die verschiedenen Variationsmöglichkeiten des obigen Verfahrens zur Bildung weiterer Ausführungsbeispiele dargestellt.

Wirkstoffbeladung:

Die Wirkstoffbeladung der zu erzeugenden anisometrischen Partikel kann prinzipiell auf drei Wegen erfolgen:

1) So können die Wirkstoffe in die Ausgangslösung für die Partikelherstellung eingebracht werden (wie im obigen Ausführungsbeispiel dargestellt)
2) bzw. sie können in Gegenwart von Quellmitteln wie z.B. überkritischem Kohlendioxyd nachträglich in die Partikel über Diffusion eingebracht werden. Die dabei eingestellten Füllgrade liegen je nach Anwendung und Art des Füllstoffs zwischen weniger als 1 % und bis zu 50%.
3) Schließlich können die Wirkstoffe direkt über ein Coelektrospinnverfahren den Fasern zugeführt werden.

I) Herstellung der anisometrischen Partikel in Form von Fasern, Röhren, Bändern oder Kabeln und deren gekrümmte und/oder kombinierte und verbundene Abwandlungen (Multipoden) Lineare Fasern:
Nano- oder Meso-Fasern sind bekannterweise (nicht als abschliessende Auflistung zu verstehen) herstellbar durch Extrusion, Melt-Blowing, Solution-Blowing oder Elektrospinning.
Die Faserbildung erfolgt vorzugsweise über Elektrospinnen mittels einer hohen elektrischen Spannung, angelegt zwischen einer Düse und einer Gegenelektrode (siehe XX 1-10). Das zu verspinnende Material liegt dabei in Form einer Schmelze oder einer Lösung vor und wird durch eine oder mehrere Düse/n transportiert. Das elektrische Feld führt über induzierte Ladungen zu einer Deformation des aus der Düse austretenden Tröpfchens, es bildet sich ein feiner Materialstrom, der in Richtung auf die Gegenelektrode beschleunigt wird. Die Materialstrom wird dabei deformiert, z.B. durch einen Vorgang, der Whipping-Instabilität heißt, gestreckt, im Durchmesser reduziert, wellenartigen Verbiegungen unterworfen und schließlich auf einem Substrat abgeschieden. Während des Spinnvorgangs verdunstet das Lösungsmittel bzw. erkaltet die Schmelze.
Abgeschieden werden die Fasern mit einer Geschwindigkeit von mehreren Metern pro Sekunde. Durch Einstellung der Konzentration der Lösung, des angelegten Feldes, der Temperatur, über die Verwendung von Zusatzstoffen und weiterer Parameter lassen sich die erzielten Durchmesser der Fasern in einem weiten Bereich einstellen. Fasern bis zu einigen Nanometern herab sind so herstellbar.
Fasern aus amorphen oder teilkristallinen Polymeren aus Blockcopolymeren, aus Polymerlegierungen können auf diese Weise erzeugt werden. So wurden z.B. Nanofasern aus so unterschiedlichen natürlichen und synthetischen Polymeren erzeugt wie Polyamiden, Polycarbonat oder Polymethylmethacrylat, aus Polynorbornen, aus Polyvinylidenfluorid, aus Cellulose, aus Polylactiden. Notwendig ist für das jeweilige Material die genaue Einstellung der Kontrollparameter für das Elektrospinnen, welche aber aus der Literatur (siehe oben) bekannt sind.
Ein großer Vorteil des Elektrospinnen ist es, dass auch Wasser als Lösungsmittel verwendet werden kann, so dass wasserlösliche Polymere und wasserlösliche biologische Systeme, oder Polymer-Wirkstoff-Systeme versponnen werden können. Beispiele sind das Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenoxid, Polyacrylamid oder Polyacrylsäure.
Komplexe Fasern über Elektrospinnen
Durch Verwendung von Lösungsmittelgemischen können poröse Fasern hergestellt werden, durch Variation der Leitfähigkeit der Lösungen können Fasern mit perlartigen Ausbuchtungen hergestellt werden.
Verzweigungen, die zu Multipoden führen, können über die Einstellung der angelegten Spannung (Auftreten von Multijets) hergestellt werden bzw. durch ein Schneiden des abgeschiedenen Filzes. Gewellte Fasern und Röhren sind über eine Variation des Abstands zwischen den beiden Elektroden unter Ausnutzung z.B. der Whipping-Instabilität zugänglich.
II) Röhren:
Nanoröhren können bekannterweise hergestellt werden durch die folgenden Verfahren (nicht abschließend):

a) Das TUFT-Verfahren zur Herstellung von Nanohohlfasern beruht auf der Beschichtung z.B. elektrogesponnener oder anderweitig gewonnener polymerer Templatfasern.

Im ersten Schritt werden diese Templatfasern z.B. durch Elektrospinning mit dem gewünschten Durchmesser und Oberflächenstruktur hergestellt, evtl. bereits dotiert mit Wirkstoffen (Verfahren siehe oben).
Im zweiten Schritt werden die so hergestellten Templatfasern mit einem oder mehreren Materialien beschichtet, die die späteren Wände der Nanohohlfasern darstellen.
Im dritten Schritt erfolgt die selektive Entfernung der Templatfasern durch z.B. thermischen Abbau oder durch Extraktion mit einem für die Templatfasern selektiven Lösungsmittel. Soweit die Wirkstoffe bereits in den Templatfasern vorhanden sind, ist die Entfernung der Templatfasern auch selektiv bezüglich der Wirkstoffe durchzuführen, so dass die Wirkstoffe in den gebildeten Nanohohlfasern verbleiben.
Ein derartiges Verfahren zur Herstellung funktionalisierten Nanohohlfasern via TUFT-Verfahren wurde bereits beschrieben (X3). Soweit in die Templatfasern noch keine Wirkstoffe eingelagert worden sind, können Wirkstoffe nach Herstellung der Nanohohlfasern, u.a. nach den beschriebenen Verfahren für elektrogesponnene Nanofasern eingearbeitet werden (siehe oben, z.B. über Diffusion, oder auch Permeation).

b) Das WASTE-Verfahren zur Herstellung von Nanohohlfasern beruht auf der Benetzung hochenergetischer Oberflächen (z. B. Aluminiumoxid, Silicium) mit einer Polymerschmelze oder Polymerlösungen unter Ausbildung eines extrem dünnen Filmes (X4). Aus diesem Film werden durch Verfestigung der Polymerschmelze bzw. durch Verdunstung des Lösungsmittels die Wände der Nanoröhren gebildet. Durch selektive Entfernung des Templates können Nanoröhren mit Aspektverhältnissen bis zu 10.000 mit einheitlicher Länge und Durchmesser in großer Zahl hergestellt werden.

Die Wirkstoffbeladung kann nach einem der oben beschriebenen Verfahren entweder während der eigentlichen Herstellung der anisometrischen Partikel oder nachträglich (z.B. über Diffusion oder Permeation) erfolgen. Durch die Verwendung von Templaten mit variablem Porendurchmesser werden Röhrchen mit Ausbuchtungen zugänglich und bei Verwendung von porösen Templaten mit Verzweigungen werden Multipoden zugänglich.
III) Kern-Mantel Partikel:
Kern-Mantel Partikel sind unter anderem herstellbar durch die Verkürzung des Tuft-Verfahrens, d.h. es wird auf ein Herauslösen der Templatfaser verzichtet. Ferner führt das Co-Elektrospinnen zu Kern-Mantel-Strukturen. Ferner ist es möglich, über ein Co-Elektrospinnverfahren Fasern mit einer Kernphase aus dem Wirkstoff bzw.- aus einer Lösung des Wirkstoffes und aus einem Mantel aus einem Polymer bzw. einer Polymermischung herzustellen.
Einstellung des aerodynamischen Durchmessers der anisometrischen Partikel
Das Kürzen der beladenen oder unbeladenen Träger und/oder Wirkstoffpartikel insbesondere mit dem Ziel der Einstellung des erforderlichen aerodynamischen Durchmessers (für den Fall der Erzeugung inhalativ nutzbarer Trägerpartikel) erfolgt durch kontinuierliche, periodische oder aperiodische Einwirkung von einer oder mehreren gleichen, oder verschiedenartigen Energiequellen in Form von e lektromagnetischer Strahlung oder Schall, insbesondere Licht bzw. Ultraschall.
Natürlich kann das Kürzen auch durch Schneiden erfolgen, wobei dieses aber an den einzelnen Fasern, Bändern, Kabeln erfolgen muss und zu einer Verformung der Partikel durch Wärmeeinwirkung der Schneidkante führt. Bei parallel angeordneten Fasern und Röhren führt das konventionelle Schneiden zu lineare Gebilden. Werden filzartige Anordnungen geschnitten, so erhält man verzweigte Multipoden. Eine Kürzung anisometrischer Partikel in Form von linearen Anordnungen oder filzartigen kann auch über Mahlvorgänge in Kugelmühlen erreicht werden.
Bei der Bereitstellung von Polymeren in Form von Blockcopolymeren kann bereits durch die Herstellung dieser Blockcopolymeren, d.h. durch die Wahl der Abstände einer durch Einwirkung von Energiequellen, z.B. elektromagnetische Strahlung abbaubaren Komponente eingestellt werden, welche Länge die dann durch Einwirkung der Energiequelle/n gekürzten anisometrischen Partikel (z.B. in Form von rein gestreckten Fasern oder Multipoden bei verzweigten Fasern, Bändern, Kabeln) aufweisen werden.
Im Falle des Kürzens während des Herstellungsprozesses, d.h. z.B. nach Austritt aus einer Düse und vor der Abscheidung der gebildeten anisometrischen Partikel (in Form von Fasern, Bändern, Kabeln) auf einer der Düse gegenüberstehenden Unterlage, wird die Verwendung von periodisch oder aperiodisch einwirkender elektromagnetischer Strahlung, z.B. in Form von Laserstrahlung bevorzugt.
Bei den bekannten Elektrospin-Verfahren liegen die Abscheidegeschwindigkeiten im Bereich von ca. 1-10 m/s. Bei der gewünschten Erzeugung von anisometrischen Partikeln in rein gestreckter Form (d.h. z.B. Faser-Stücken) mit einem aerodynamischen Durchmesser von kleiner 5μm ist der Vorgang des Kürzens jeweils nach 10-500 μm Faserlänge notwendig. Für die Kürzung alle 10 μm wird bei einer Abscheidegeschwindigkeit von 1 m/s alle 10^-5 s das Einwirken z.B. von Laserlicht zur Kürzung der gesponnenen Faser benötigt. Dies entspricht einer Frequenz von 100 kHz, welche z.B. bei Verwendung von Lasersystemen, wie der Trumpf Lasercell TLC 46, durch Einstellung/Abgabe der entsprechenden Pulsrate von 100 kHz darstellbar ist. Zur Herstellung von rein gestreckten längeren anisometrischen Partikeln (bis zu 500μm) sind entsprechend niedrigere Pulsraten notwendig.
Das Kürzen durch Ultraschall ist vorzugsweise nach der Herstellung der anisometrischen Partikel in Form paralleler Partikel oder Filzen aus ihnen durchzuführen.
Dazu können diese in einer Flüssigkeit abgeschieden werden, wobei die Flüssigkeit vorzugsweise die Gegenelektrode einer Elektrospinnapparatur bildet an welche dann eine Ultraschallquelle angeschlossen wird. Der Behälter zur Aufnahme der Flüssigkeit und der anisometrischen Objekte, sowie die Ultraschallquelle sind dann so aufeinander abzustimmen, dass sich stehende Wellen in einem Muster ausbilden (typisch sind netzartige Muster) bei dem sich sogenannte „Knoten" (Stellen mit positiver Interferenz oder maximaler Amplitude der Wellen) in einem Abstand befinden, der der gewünschten Länge der zu kürzenden Multipoden entspricht.
Untersuchungen zum Kürzen durch Ultraschall haben folgende Möglichkeiten ergeben: Mit einer Ultraschallquelle mit einer Frequenz f1 von 10^10 Hz (am oberen Rand des „typischen Ultraschallbereiches" von 16 kHz bis über 10^10 Hz) ergaben sich mit Wasser bei Raumbedingungen, d.h. bei einer Ausbreitungsgeschwindigkeit von cW = 1490 m/s Wellenlängen im Bereich von λ1,W = 149 nm. Bei den sich bildenden stehenden Wellen bildeten sich Druckknoten und -bäuche im Abstand von λ1, W/2 nach der bekannten Formel l = m × λ1, W/2, wobei 1 die Abmessung des Behälters in einer Dimension ist. An den Druckknoten oder -bäuchen (gebildet durch die bekanntlich in Flüssigkeiten sich ausbildenden Longitudinalwellen) bilden sich Bereiche hohen Drucks bzw. Bereiche von Unterdruck aus. Dazwischen befinden sich dann Bereiche mit sehr hohen bzw. gar keinen Druckgradienten aus. Insgesamt kann beobachtet werden, dass Fasern im Abstand von λ1, W getrennt werden. Über die Steuerung der Ultraschallfrequenz, d.h. auf 10^7 Hz können damit Bedingungen einge stellt werden, bei denen 150 μm lange Faserstücke (Röhrenstücke etc.) herstellbar sind. Mit Hyperschallwellen (<10^10 Hz) in Flüssigkeiten lassen sich entsprechend noch kürzere Faserstücke (als ca. 150 nm) herstellen.
Über die entsprechende Gestaltung des Behälters können -wie aus Schallversuchen mit Bärlappsporen bekannt- die Muster der Interferenzen verändert werden.
Wirkstoff-Freisetzung
Eine Freisetzung der Wirkstoffe kann im Prinzip auf verschiedenen Wegen erreicht werden. Zu den dabei ausgenutzten Prozessen zählen (nicht abschliessend)

a) Die Permeation von Wirkstoffen, welche an Polymere gebunden sind, durch die Ummantelung des Kerns des Trägers (Kern des Kabels) oder durch die oberste Schicht des Trägers im Falle von Röhren, Fasern oder Kabeln.
b) Der biologische oder der Abbau der Träger oder/und Wirkstoffpartikel unter physiologischen Bedingungen. Polylactide z.B. sind Polymere, die biologisch abgebaut werden, Polyethylenoxide werden durch Wasser aufgelöst.

Sehr ausführlich untersucht wurde das Permeationsverhalten von kleinen Molekülen in Polymersystemen (XX 11-16). Der Transport von Materie J (Materiestrom) durch einen Film der Dicke d ist kontrolliert durch den Konzentrationsgradienten (c₁-c₂)/d, sowie durch den Permeationskoeffizienten P, für den gilt: J = P × (c₁-c₂)/d.
Der Permeationskoeffizient wiederum ist bestimmt durch das Produkt aus dem Diffusionskoeffizienten D und dem Löslichkeitkeitskoeffizienten S, so dass gilt: P = D × S.
Die Beobachtung ist nun, dass es insbesondere der Diffusionskoeffizient ist, der starken Einfluß auf das Permeationsverhalten nimmt. Er ist zum einen sehr stark abhängig von der Größe, dem Molekulargewicht des Permeanden. Ein typisches Beispiel ist bei sonst gleichen Bedingungen das Absinken des Diffusionskoeffzienten in PVC von etwa 10^–6 cm2/s auf etwa 10^–14 cm2/s bei einer Zunahme des Molekulargewichts bzw. des van der Waals-Volumens um den Faktor 7.
Die zweite Einflußgröße auf den Diffusionskoeffizienten ist die Temperatur und dabei insbesondere der Abstand der Temperatur, bei der die Diffusion untersucht wird, von der Glastemperatur. Weitere Einflußgrößen sind die Morphologie des Polymerfilms, d.h. der Kristallinitätsgrad und die Interkonnektivität der amorphen Bereiche.
Der Permeationskoeffizient, der durch die Faktoren Löslichkeit und Diffusionskoeffizient bestimmt wird, kann über einen weiten Bereich, typisch zwischen 10^–4 cm2/s und 10^–16 cm2/s, eingestellt werden. Um die Freisetzung der Wirkstoffe noch exakter einstellen zu können, können die Fasern im Anschluß an ihre Herstellung z.B. mittels Elektrospinnen gemäß dem sogenannten TUFT-Prozess mit einem Wandmaterial oder mehreren konzentrischen Wandmaterialien versehen werden, durch Abscheidung aus der Gasphase oder aber auch durch Abscheidung aus einer Lösungsphase (XX17, XX18). Über die Auswahl der Wandmaterialien und ihre Dicke erfolgt die Kontrolle der Freisetzungskinetik.
Zu den Polymeren, die für eine Freisetzung über Permeation zur Verfügung stehen, zählen insbesondere Polymere wie Polyurethane, natürliche Polymere wie z.B. biologische Polycarbonsäure und/oder Polysulfonsäuren und/oder sulfatierte Polysaccachride, Polyacrylsäuren, sulfonierte Polystyrole, Polyactide, Polyvinylpyrolidone, Polyglycoside, Polyamide, Polyvinylakohole, Polyvinylacetate, Polyvinylether, Polyetter, Polyester, Polyimine, Polyoxanone, Stärke, modifizierte oder nicht modifizierte Cellulose, Poly(laktidco-glykolid, Polyanhyydride, Gelantine, Albumin, Stärke.
Eine vorteilhafte Ausführungsform der anisometrischen Partikel ist dadurch herstellbar, dass die Oberflächen der Nano-/Meso-Fasern strukturiert hergestellt werden. Die Strukturierung wird dabei so durchgeführt, dass die Oberfläche der Fasern „Poren", d.h. allgemein Ausnehmungen beliebiger Form erhält, in welche dann Wirkstoffe leicht eingelagert werden können bzw. perlenartige Ausbuchtungen, die die Wirkstoffe enthalten, z.B. zur Variation des Abgabeprofils u.a. in Form einer gepulsten Abgabe von Wirkstoffen.
IV) Herstellung der Partikel mit Strukturierung der Oberfläche: WEG 1
Hier bietet sich zum einen die Verwendung eines binären Systems Polymer/Lösungsmittel an. Bei leicht flüchtigen Lösungsmitteln kommt es bei Elektrospinnen zu einer Verarmung des Lösungsmittels und damit unter bestimmten bekannten Bedingungen zu einer Phasenseparation, zur Ausbildung einer bestimmten Phasenmorphologie, die dann schließlich zu einer entsprechenden Strukturierung der Fasern führt. Bemerkenswert ist die regelmäßige poröse Struktur. Die Poren besitzen meist einen ellipsoidalen Querschnitt, wobei diese in Richtung der Faserachse etwa 300 nm lang und senkrecht dazu 50 nm bis 150 nm breit sind.
WEG 2
Der zweite Weg sieht die Verwendung von ternären Systemen Polymer 1/Polymer 2/Lösungsmittel vor. Bei der Fasererzeugung tritt eine Entmischung der beiden Polymere auf, wenn sie unverträglich sind. Es entstehen Fasern mit einer binodalen (disperse Phase/Matrixphase) oder auch kokontinuierlichen spinodalen Struktur. Solche Compositfasern sind für sich allein genommen bereits interessant. Entfernt man selektiv eine der beiden Komponenten, dann entstehen Fasern mit spezifischer Oberflächenstruktur in Form von Poren, Erhöhungen oder auch Riefen. Dieser Weg ist bereits in DE 100 40 897 A1 („Herstellung von Polymerfasern mit nanoskaligen Morphologien"), beschrieben, worin poröse Fasern aus polymeren Materialien vorgeschlagen werden, die Fasern mit Durchmessern von 20 bis 4.000 nm und Poren (etwa zur Aufnahme von Wirkstoffen) in Form von mindestens bis zum Fasernkern reichenden und/oder durch die Faser reichenden Kanälen aufweisen.
Diese Fasern sind gemäß Anspruch 7 der obigen Schrift dadurch herzustellen, dass eine 5 bis 20 Gew.-%-Lsg. mindestens eines Polymers in einem leicht verdampfbaren organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch mittels Elektrospinning bei einem Feld über 10^5 V/m versponnen wird, wobei die resultierende Faser einen Durchmesser von 20 bis 4.000 nm und Poren in Form von mindestens bis zum Faserkern reichende und/oder durch die Faser reichenden Kanälen aufweist. Damit sind Oberflächen von 100 bis zu 700 m²/g realisierbar. Nach einem bevorzugten Ausführungsbeispiel des Gegenstandes dieser Schrift (Spalte 4, Absätze [0028] und [0029] sind durch Verwendung von zwei Polymeren (eines wasserun- und eines wasserlöslichen) auch Fasern herstellbar, welche zunächst keine Kanäle aufweisen. Diese zeigen sich jedoch, wenn durch Einwirkung von Wasser die wasserlöslichen Polymere aus den ihnen zugeordneten Poren gelöst werden. Für die genaueren Herstellbedingungen sei auf diese Schrift verwiesen.
Wirkstoff-Freisetzung:
Für die Wirkstoff-Freisetzung können auch Compositfasern eingesetzt werden, die nach dem TUFT-Verfahren oder dem oben beschriebenen Coelektrospinnverfahren hergestellt werden. In diesem Fall müssen sowohl die Templatfasern als auch die Wandmaterialien entweder bioabbaubar oder unter physiologischen Bedingungen löslich sein, dazu wird die Verwendung der folgenden Polymerklassen vorgeschlagen: Polylactide z.B. sind Polymere, die biologisch abgebaut werden, Polyethylenoxide sind Polymere, die unter physiologischen Bedingungen löslich sind. Derartige Compositfasern sind besonders für die Einstellung spezifischer Wirkstoff-Freisetzungsprofile oder für die Kombination von Wirkstoffen von besonderem Interesse.
Eine weitere vorteilhafte Ausführungsform des Erfindungsgegenstandes besteht in solchen anisometrischen Partikeln (Fasern, Röhren, Bänder, Kabel, und deren gekrümmten oder überlagerten Formen) als Träger, welche einen aerodynamischen Durchmesser < 3μm aufwei sen und im Falle der rein gestreckten Ausführung (Meso/Nano-Röhre, -Faser, -Band, -Kabel) eine Länge von 20 – 200 μm aufweisen.
Eine weitere vorteilhafte Ausführungsform des Erfindungsgegenstandes besteht in solchen anisometrischen Partikeln (Fasern, Röhren, Bänder, Kabeln, und deren gekrümmten oder überlagerten Formen) als Träger, welche aus mehreren Schichten oder Wandungen aufgebaut sind, so dass die Wirkstofffreisetzung noch gezielter einstellbar ist. Diese sind z.B. in-situ durch das Verfahren des Co-Elektrospinning auf eine Kernfaser aufbringbar oder durch die bekannten Verfahren z.B. dem Verfahren der Gasphasenabscheidung oder durch die weniger aufwendigen Verfahren des Eintauchens oder Besprühens auf den Kern einer Faser oder eines Bandes aufbringbar.
Die folgenden Figuren zeigen konkrete Ausführungsbeispiele für die erfindungsgemäßen anisotropischen Partikel.
Es zeigen:
1a, 1a', 1b, 1b': Lineare anisometrische Partikel (Fasern, elliptische Röhren, Bänder, hohle Bänder)
2a, 2a', 2b, 2b': Komplexere lineare anisometrische Partikel (Fasern, Röhren, Bänder, hohle Bänder) mit poren- oder perlenartigen Ausnehmungen nach 1a, a', b, b'
3a: Verbundene, lineare anisometrische Partikel (Multipoden): Fasern mit poren- oder perlenartigen Ausnehmungen nach 1, 2
3b: Verbundene, lineare anisometrische Partikel (Multipoden): Faser und mehreren Röhren mit poren-/perlen-artigen Ausnehmungen
3c: Verbundene, lineare anisometrische Partikel (Multipoden): Bänder und Hohl-Bänder mit poren-/perlen-artigen Ausnehmungen
3d, e: Verbundene, lineare anisometrische Partikel (Multipoden): Zwei miteinander verbundene halbkreisförmige Hohl-Fasern und e: Hohlfaser mit Rippen (oder parallelen Fasern)
3f, g: Verbundene, lineare anisometriche Partikel (Multipoden): f) Vier miteinander verbundene Bänder und g) Drei miteinander verbundene Hohl-Bänder
3h: Verbundene, lineare anisometrische Partikel: Vier miteinander, im Winkel von 90° verbundene Hohl-Bänder
4, 5, 6, 7 konkrete Ausführungsbeispiele für anisometrische Fasern mit nanoskaliger Dicke.
4 zeigt das Ergebnis von Elektrospinnen von Polylaktid (PLA, Molekulargewicht Mw = 630 000 g/mol, Mw/Mn = 1.60) Lösungsmittel Dichlormethan. Konzentration: 5 Gew% PLA. Abstand zwischen Düse und planarer Gegenelektrode 15 cm. Spannung 30 kV. Erzielte Durchmesser der Fasern 800 - 2400 nm.
5 zeigt das Ergebnis von Elektrospinnen von Polylaktid (PLA, Molekulargewicht Mw = 630 000 g/mol, Mw/Mn = 1.60) Lösungsmittel Dichlormethan. Konzentration: 1 Gew% PLA.0.8 Gew.% Pyridiniumformiat als Additiv. Abstand zwischen Düse und planarer Gegenelektrode 15 cm. Spannung 30 kV. Erzielte Durchmesser der Fasern 50 – 200 nm.
6 zeigt das Ergebnis von Elektrospinnen von Polylaktid (PLA, Molekulargewicht Mw = 630 000 g/mol, Mw/Mn = 1.60) Lösungsmittel Dichlormethan. Konzentration: 1 Gew% PLA.0.8 Gew.% Pyridiniumformiat als Additiv. Abstand zwischen Düse und planarer Gegenelektrode 15 cm. Spannung 30 kV. Erzielte Durchmesser der Fasern 10 – 70 nm.
7 zeigt das Ergebnis von Elektrospinnen von Polyvinylacetat (PVA, Molekulargewicht Mw = 145 000 g/mol, Mw/Mn = 1.60) Lösungsmittel Wasser. Konzentration: 7 Gew% PLA.0.04 Gew.% Dodecylsulfat als Additiv. Abstand zwischen Düse und planarer Gegenelektrode 15 cm. Spannung 30 kV. Erzielte Durchmesser der Fasern 100 – 200 nm.
LITERATUR-Liste:

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X2 Bognitzki, M.; Hou, H.; Ishaque, M.; Frese, T.; Hellwig, M.; Schwarte, C.; Schaper, A.; Wendorff, J.H.; Greiner, A. Adv. Mat. 2000, 12, 637.
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XX6) J.M.Deitzel, J.D.Kleinmeyer, J.H. Hirvonen, N.C.B.tan, Polymer 42, 8163 (2001)
XX7) Z. Chen, M.D.Forster, W. Zhou, H. Fong, D.H.Reneker, Macromol. 34, 6156 (2001)
XX8) Bognitzki, M.; Hou, H.; Ishaque, M.; Frese, T.; Hellwig, M.; Schwarte, C.; Schaper, A.; Wendorff, J.H.; Greiner, A. Adv. Mat. 2000, 12, 637.
XX10) Bognitzki, M.; Czado, W.; Frese, T.; Schaper, A.; Hellwig, M.; Steinhart, M.; Greiner A.; Wendorff, J.H. Adv. Mat. 2001, 13, 70.
XX11) J. Crank, G.S.Park, "Diffusion in Polymers", Academic Press, N.Y., 1968
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XX17) Hou, H., Jun, Z., Reuning, A., Schaper, A., Wendorff, J.H., Greiner. A., Macromolecules 2002, 35, 2429-2431
XX18) Bognitzki M; Hou HQ; Ishaque M; Frese T; Hellwig M; Schwarte C; Schaper A; Wendorff JH; Greiner A., ADVANCED MATERIALS 2000, Vol 12, Iss 9, pp 637-640.

Claims

Verfahren zur einfachen Herstellung einer Vielzahl von anisometrischen Partikeln mit meso- oder/und nanoskaliger Dicke und mit definierter, reproduzierbarer Länge, gekennzeichnet durch die folgenden prinzipiellen Verfahrensschritte: a) Bereitstellen von Ausgangsmaterialien, vorzugsweise aber nicht ausschließlich, in Form von Polymeren oder anderen Materialien, wie Wirkstoffen, insbesonderen medizinischen Wirkstoffen oder/und solcher Gemischen, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen (Sol, Gel, etc.) von einem oder mehreren solcher Materialien oder/und Polymeren und soweit notwendig Lösungsmitteln in einer Form, welche die Erzeugung von anisometrischen Fasern oder/und Bändern oder/und Kabeln mit meso- oder/und nanoskaliger Dicke und deren verzweigten und gekrümmten Formen durch die an sich bekannten Verfahren der Extrusion, des Melt-Blowing, des Solution-blowing oder des Elektro- oder Co-Elektrospinning zulassen, b) Erzeugung von anisometrischen Fasern oder/und Bändern oder/und Kabeln (ein oder mehrfachbeschichteten Fasern oder Bändern) mit meso- oder/und nanoskaliger Dicke und deren verzweigten oder gekrümmten Formen durch die an sich bekannten Verfahren Extrusion, Melt-, Solution-Blowing oder Elektro- oder Co-Elektrospinning, c) Kürzen der anisometrischen Fasern oder/und Bänder oder/und Kabel (ein oder mehrfachbeschichteten Fasern oder Bändern) mit meso- oder/und nanoskaliger Dicke und deren verzweigten oder gekrümmten Formen auf die gewünschte Länge durch Einwirkung von elektromagnetischen Wellen oder von Schallwellen.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass im Schritt a) mindestens zwei verschiedene Ausgangsmaterialien oder -gemische bereitgestellt werden, wovon mindestens eines der beiden Materialien oder Gemische abbaubar ist, und welche im Schritt c) durch das Co-Elektrospinnen zu einer Kern- und Mantelfaser oder den entsprechenden bandförmigen Komponenten verarbeitet werden, wobei das abbaubare Material oder Gemisch den Kernteil der Faser, des Bandes oder des Kabels bildet und dieses Material oder Gemisch durch die Energieeinwirkung in Schritt c) oder nachfolgend durch andere bekannte Maßnahmen, wie chemische Maßnahmen mit der Maßgabe abgebaut wird, eine hohle, insbesondere röhrenförmige Struktur zu erhalten.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Ausgangsmaterialien Blockcopolymere mit einer abbaubaren Komponente enthalten, welche durch den Schritt b) in eine Faser-, Band-, Kabel-form oder deren gekrümmte oder verbundene Abwandlungen gebracht werden, worauf die abbaubare Komponente durch Einwirkung von Energie gemäß Schritt c) in Anspruch 1 abgebaut wird.
Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die elektromagnetische Strahlung als Laserstrahlung appliziert wird, welche entsprechend der Vorschubgeschwindigkeit der in Anspruch 1, Schritt a) oder b) gewählten verfahren so getaktet abgegeben wird dass sich die gewünschte Länge der anisometrischen Partikel einstellt.
Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass Ultra- oder Hyperschallwellen als Schallwellen eingesetzt werden, wobei die Kürzung der gebildeten Fasern, Bänder, Kabel, Röhren besonders bevorzugt durch Bildung von stehenden Schallwellen in Luft oder/und Gas oder/und einer Flüssigkeit erfolgt, wobei durch die Wahl des Mediums oder aus der Wahl des Mediums und der Wahl des Behältnisses zum Aufbau der stehenden Wellen die gewünschte Länge der anisometrischen Partikel einstellbar ist.
Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass Flüssigkeit zum Aufbau von stehenden Wellen genutzt wird und der Kontakt der Fasern, Bänder, Kabel oder Röhren mit der Flüssigkeit durch Besprühen mit der Flüssigkeit während des Schrittes b) in Anspruch 1, worauf dann, zum Zwecke des Kürzens, stehende Wellen durch geeignete Schallquellen und deren Anordnung in dem sich auf den Fasern, Bändern etc. bildenden Flüssigkeitsfilm zu erzeugen sind oder durch Ablegen der Faser, Bänder, Kabel, Röhren auf der Oberfläche der Flüssigkeit oder in in die Flüssigkeit einem Flüssigkeitsbecken erfolgt, worauf dann, zum Zwecke des Kürzens, stehende Wellen an der Oberfläche oder in der Flüssigkeit des Flüssigkeitsbeckens zu erzeugen sind.
Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Flüssigkeit Komponenten zum Abbau eines der Ausgangsmaterialien beinhaltet oder/und pharmazeutisch oder chemisch oder anders wirksame Wirkstoffe beeinhaltet, wodurch eine Röhre erzeugt wird, oder die nano-, mesokalige Strukturierung der Kern- oder Manteloberfäche oder die Beladung der Partikel mit Wirkstoffen erfolgt.
Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Flüssigkeit, insbesondere die Flüssigkeitsoberfläche, im Falle des Ablegens der Fasern, Bänder, Kabel, Röhren auf oder in der Flüssikkeit die Gegenelektrode beim Elektro- oder Co-Elektrospinning bildet.
Verfahren nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Ausgangsmaterialien bioabbaubare oder unter physiologischen Bedingungen abbaubare Polymere und/oder solcher Gemische, Lösungen, Suspensionen oder/und Emulsionen (Sol, Gel, etc.) von einem oder mehreren pharmazeutischen Wirkstoffen, Polymeren und soweit notwendig Lösungsmittel oder bis auf Formulierungshilfstoffe reine Wirkstoffe umfassen, und das Kürzen der anisometrischen Partikel durch Einwirkung von elektromagnetischen Wellen oder von Schallwellen auf Abmessungen erfolgt, welche einem aerodynamischen Durchmesser der resultierenden Partikel von kleiner gleich 5 μm entsprechen.
Verfahren nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die beladenen Wirkstoff-Träger während der Herstellung, z.B. durch Besprühen mit einer entsprechenden Lösung oder nach der Herstellung, z.B. durch Ablegen auf oder in einer entsprechenden Lösung mit einer für die Wirkstoffe oder Wirkstoff-Polymer-Lösungen oder Gemische permeierbaren oder einer diffundierbaren Schicht beschichtet werden, z.B. zur Herstellung von Kabeln.
Verwendung des Verfahrens gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung von Wirkstoff-Trägerpartikeln oder zur direkten Herstellung von Wirkstoffpartikeln, welche keine polymeren Träger, aber gegebenenfalls Formulierungshilfsstoffe, wie z.B. Wasser vor oder/und nach dem Prozess der Herstellung enthalten.
Anisometrische Trägerpartikel in wirkstoff-beladener oder/und wirkstoff-freier oder/und wirkstoff-reiner Form, dadurch gekennzeichnet, dass die Träger Anteile von bioabbaubaren oder -im Falle der wirkstoff-belandenen oder -freien Form- unter physiologischen Bedingungen im Körper von Menschen oder/und Tieren abbaubaren Polymeren aufweisen und die Form von von Meso- und/oder Nano-Fasern, -Röhren, -Bändern, -Kabeln oder/und deren verzweigten, oder/und gekrümmten, oder/und hohlen, oder/und mehrschichtigen Abwandlungen aufweisen, wobei die Träger einen aerodynamischen Durchmesser von kleiner gleich 5μm aufweisen und sofern in gestreckter Form vorliegend, z.B. als Röhren oder/und Fasern oder/und Kabeln eine Länge von 10 bis 500μm aufweisen.
Wirkstoff-Trägerpartikel oder Wirkstoff-Partikel, hergestellt gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Träger oder Partikel vorzugsweise einen aerodynamischen Durchmesser kleiner gleich 3μm aufweisen.
Verwendung des Verfahrens nach den Ansprüchen 1 – 13 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Lungenerkrankungen, insbesondere Asthma und chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen beim Menschen oder/und Tier.
Verwendung des Verfahrens nach den Ansprüchen 1 – 13 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von systemischen Erkrankungen beim Menschen oder/und Tier.
Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens gemäß Anspruch 1 bis 10.
Vorrichtung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass der Vorrichtung Mittel zur Mustererkennung, d.h. Mittel zur Erkennung der erzeugten Partikel oder der Vorstrukturen, zu geordnet sind.
Vorrichtung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung Mittel zur Regelung aufweist, vorzugsweise zur Regelung der Vorschubgeschwindigkeit der Fasern, Bänder, Kabel, Röhren, z.B. im Falle des Elektrospinning durch Änderung des vor dem Austritt aus der Düse auf die Ausgangsmaterialien aufgebrachten Drucks aufweist, welche mit den Mitteln zur Mustererkennung zur Qualitätssicherung der Länge der herzustellenden Partikel gekoppelt sind.
Vorrichtung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Mittel zur Regelung im Falle des Kürzens durch Einwirkung von gepulster elektromagnetischer Strahlung die Pulsrate oder auch die Energieintensität der abgegebenen Pulse in Abhängigkeit von der Vorschubgeschwindigkeit regelt.