EP1807060A1 - Erfindung betreffend anisometrische partikel in form von nano-/meso-fasern, -röhren, -kabeln, -bändern und deren gekrümmte oder verzweigte abwandlungen - Google Patents

Erfindung betreffend anisometrische partikel in form von nano-/meso-fasern, -röhren, -kabeln, -bändern und deren gekrümmte oder verzweigte abwandlungen

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Publication number
EP1807060A1
EP1807060A1 EP05807399A EP05807399A EP1807060A1 EP 1807060 A1 EP1807060 A1 EP 1807060A1 EP 05807399 A EP05807399 A EP 05807399A EP 05807399 A EP05807399 A EP 05807399A EP 1807060 A1 EP1807060 A1 EP 1807060A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
particles
fibers
anisometric
liquid
cables
Prior art date
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Ceased
Application number
EP05807399A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Joachim Wendorff
Andreas Greiner
Thomas Schmehl
Tobias Gessler
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Justus Liebig Universitaet Giessen
Philipps Universitaet Marburg
Original Assignee
Justus Liebig Universitaet Giessen
Philipps Universitaet Marburg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Justus Liebig Universitaet Giessen, Philipps Universitaet Marburg filed Critical Justus Liebig Universitaet Giessen
Publication of EP1807060A1 publication Critical patent/EP1807060A1/de
Ceased legal-status Critical Current

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    • D01—NATURAL OR MAN-MADE THREADS OR FIBRES; SPINNING
    • D01D—MECHANICAL METHODS OR APPARATUS IN THE MANUFACTURE OF ARTIFICIAL FILAMENTS, THREADS, FIBRES, BRISTLES OR RIBBONS
    • D01D5/00—Formation of filaments, threads, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y30/00—Nanotechnology for materials or surface science, e.g. nanocomposites
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • D—TEXTILES; PAPER
    • D01—NATURAL OR MAN-MADE THREADS OR FIBRES; SPINNING
    • D01D—MECHANICAL METHODS OR APPARATUS IN THE MANUFACTURE OF ARTIFICIAL FILAMENTS, THREADS, FIBRES, BRISTLES OR RIBBONS
    • D01D10/00—Physical treatment of artificial filaments or the like during manufacture, i.e. during a continuous production process before the filaments have been collected
    • D—TEXTILES; PAPER
    • D01—NATURAL OR MAN-MADE THREADS OR FIBRES; SPINNING
    • D01D—MECHANICAL METHODS OR APPARATUS IN THE MANUFACTURE OF ARTIFICIAL FILAMENTS, THREADS, FIBRES, BRISTLES OR RIBBONS
    • D01D5/00—Formation of filaments, threads, or the like
    • D01D5/26—Formation of staple fibres
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
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    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug

Definitions

  • the present invention relates to anisometric particles, i. Particles with a ratio of the axes, which deviates significantly from 1, in the form of meso- and / or nano-fibers, tubes, tapes, cables or / and their branched and / or curved, and / or multilayered modifications.
  • the invention relates to a method for simplex production of a plurality of anisometric particles with meso and / or nanoscale thickness and provided with a defined, reproducible length, which avoids the disadvantages of the prior art.
  • the invention relates to particles of active pharmaceutical ingredients or carrier particles, in particular for active pharmaceutical ingredients, which avoid the known disadvantages of the spherical aerosol particles and are preferably biodegradable or degradable under physiological conditions, in particular for the preparation of medicaments for inhalative administration
  • the inhalation of medicaments-as only one field of application of the particles according to the invention- is an established and widely used form of therapy of diseases of the lung, such as, for example, asthma and chronic obstructive lung diseases.
  • diseases of the lung such as, for example, asthma and chronic obstructive lung diseases.
  • active substances such as glucocorticoids, parasympatholytics, sympathomimetics, vasodilators, antibiotics, etc., can be brought to the site of the desired effect and side effects of an oral or intravenous administration can be avoided.
  • inhalants administered by inhalation over the large absorption surface and the extraordinarily thin gas-blood barrier of the lung can also be used to treat systemic diseases in the bloodstream and used to treat various extrapulmonary disorders.
  • COPD chronic obstructive pulmonary diseases
  • pneumonia cystic fibrosis
  • pulmonary hypertension ARDS
  • lung cancer lung metastases
  • fibrosing lung diseases systemic diseases. medications:
  • Steroids Steroids, glucocorticoids, beta2-sympathomimetics, anticholinergics, secretolytics, methylxanthines, antiallergics, phosphodiesterase inhibitors, NO donors, DNAse, DNA, RNA, decoys, PAF receptor antagonists, leukotriene synthesis inhibitors and receptor antagonists, prostaglandin D2 antagonists, IL3 / IL5 antagonists, bradikinin antagonists, natriuretic peptides, insulin, proteins, opiates, antibiotics, antimycotics, antivirals, prostanoids, heparin, urokinase, elastase, hormones, cytostatics, immunosuppressants, natural or synthetic surfactant or their constituents, antioxidants, Vitamins, and nicotine.
  • Nebulizers or metered-dose aerosols which consistently produce approximately spherical micron-sized drug particles, have been used in the inhaled administration of drugs. These particles are deposited in the respiratory tract by sedimentation (subsidence of the particles in the gravitational field), impaction (inertial separation upon change of direction of the particle-carrying gas flow) and diffusion (Brownian motion of the particles). Depending on their diameter, their density and their hygroscopicity, some of the drug particles are deposited in the oropharynx, in the tracheobronchial region (conductive airways) and in the alveolar region (gas exchange region of the lung). However, a large proportion of the particles is not deposited in the respiratory tract but excreted with the exhaled air; this proportion of the medicated inhalant is not available for the therapeutic effect.
  • a further disadvantage of the conventional drug aerosol therapy is the difficulty that it is scarcely possible with the particles used hitherto to reach a specific region of the lung in a targeted manner and with a high rate of disposition, in order to treat a disease localized there.
  • DE 40 21 517 A1 a formulation with ver ⁇ slowed peptide drug release, preferably from somatostatin, such as octreotide, z. B. as pamoate, wherein the Wirk ⁇ material in a polymeric carrier, preferably a polylactide-co-glycolide, especially a poly (lactide-co-glycolide) is glucose.
  • the formulation is preferably in the form of monoclonal microparticles suitable for parenteral administration.
  • DE 697 11 626 A1 proposes aerodynamic light particles (consisting mainly of polymers, in particular functionalized polyester-graft copolymers) for delivering relatively large particles to the lungs (respiratory tract and alveolar zone) for delivery of relatively large particles, with a particulate system for delivery to the lung, which contains biodegradable particles with a tap density of less than 0.4 g / cm 3 is proposed, wherein minde ⁇ least 50% of the particles should have a mean weighted Extrames ⁇ diameter between 5 .mu.m and 30 .mu.m.
  • carrier systems are also liposomes or further polymer particles.
  • Patent No. DE 100 53 263 A1 (“oriented meso- and nanotube nonwovens”) describes the production of compact nanofibers by electrospinning (see also Fong, H., Reneker, DH in "Electrospinning and the formation of nanofibers” in US Pat Salem, DR; Sussman, MV, pp. 225-246, Hanser 2000).
  • Electro spinning can also be used to produce compact nanofibers from biodegradable polymers or polymers which are soluble under physiological conditions and which can be loaded with active substances during the electrospinning process or subsequently.
  • Patent No. DE 101 33 393 A1 describes the production of meso- or nanotubes (TUFT method) (see Bognitzki, M., Hou, H., Ishaque, M .; Frese, T., Hellwig, M .; Schwarte, C., Schaper, A., Wendorff, JH, Greiner, A. Adv., Mat., 2000, 12, 637, and Hou, H., Jun, Z., Reuning, A., Schaper, A., Wendorff , JH, Grei ner A., Macromolecules 2002, 35, 2429-2431).
  • TUFT method meso- or nanotubes
  • Patent No. DE 102 10 626.6 Provides for the preparation of hollow fibers V ⁇ by M. Steinhart, R. Wehrspohn, U. Gösele JH Wendorff, A. Greiner
  • M. Steinhart, JH Wendorff, A. Greiner, RB Wehrspohn, K. Nielsch, J. Schilling, J. Choi, U. Gösele, Science 296, 1997 (2002) which are also made of biodegradable or from polymers soluble under physiolo ⁇ gischen conditions, and can be loaded with Wirk ⁇ substances.
  • the object of the invention is therefore
  • Carrier particles in particular for active pharmaceutical ingredients or substantially pure active substance particles, which in addition to non-polymeric substance fractions only formulation auxiliaries, such as. Contain water, e.g. consisting of pure active pharmaceutical ingredients which avoid the abovementioned disadvantages of the spherical aerosol particles and are preferably biodegradable or degradable under physiological conditions.
  • aniso ⁇ metric drug particle carrier ie particles with a ratio of the axes, which differs significantly from 1, in the form of meso- and / or nano-fibers, tubes, ribbons , -Cables and / or their branched, and / or curved, and / or Mo ⁇ layered modifications with or without nano / mesokalige morphology of the surface, which an aerodynamic diameter of klei ⁇ ner equal to 5 microns and in the case of purely stretched particles (a - individual fibers, tubes, ribbons) have a length of between 10 and 500 ⁇ m.
  • the aerodynamic diameter of a particle means the diameter d a of a sphere of density 1 g / cm 3 , which has the same sedimentation velocity as the particle.
  • an anisometric particle is, for example, an elongated meso / nanotube or fiber.
  • an aerodynamic diameter of 2.3.4.5 ⁇ m such simple, linear or purely stretched particles result in a length of 200 ⁇ m and, for example (as assumed here), at a density of approximately 1 g / cm 3 the geometrical diameters of 1.0, 1.6, 2.20, 2.8 ⁇ m, ie 1000-2800 nm, see Fig. Ia, Ia '.
  • tapes or cables see FIG. 1b, 1b "or corrugated fibers and tubes.
  • More complex forms according to the invention can be elongated meso- / nanotubes which have pores or bead-like bulges as nano- or mesokalige surface morphology, see Fig. 2a, 2a ", 2b, 2b".
  • the object of the problem 2) is that, in contrast to spherical particles of the same aerodynamic diameter, the anisometric particles have a significantly increased deposition rate in the tracheobronchial region of the lung.
  • the active substance-laden anisometric particles are preferably present as powders and are then preferably desaggregated by means of a suitable powder inhaler and made available as an aerosol for inhalation.
  • a further advantage is that the release kinetics of the active substances contained can be controlled via the shape, dimensions and chemical composition.
  • a particularly preferred embodiment of the above process for the preparation of medicaments to be administered by inhalation provides the following principal steps: a) Provision of biodegradable or degradable polymers or / and active substances and / or mixtures, solutions, suspensions or Emulsions (SoI, gel, etc.) of one or more pharmaceutical active ingredients, polymers and, if necessary, solvents, in a form which the Er ⁇ generation of anisometric particles by the known per se methods of extrusion, the melt-blowing, the solution b) production of electrospun b) or b) production of biodegradable or degradable under physiological conditions, the ent-holding under a) substances containing active ingredient carriers or drug particles in the form of anisometric particles by the known methods extrusion, MeIt -, solution-blowing or electrospinning, c) Shortening the anisometric particles by the action of electromagnetic waves or sound waves to dimensions corresponding to an aerodynamic diameter of less than or equal to 5 microns.
  • This embodiment has the advantage
  • a very particularly preferred embodiment of the above process is given by the fact that only one active ingredient or mixtures of active ingredients, preferably pharmaceutically active substances and, for example, water as formulation auxiliaries is provided as starting materials.
  • active ingredients preferably pharmaceutically active substances and, for example, water as formulation auxiliaries.
  • the active ingredient loading of the anisometric particles to be produced can in principle be carried out in three ways:
  • the active ingredients can be introduced into the starting solution for particle preparation (as shown in the above embodiment)
  • the fill levels set are between less than 1% and up to 50%.
  • the active ingredients can be fed directly to the fibers via a co-electrospinning process.
  • Nano or meso fibers are known (not to be understood as a conclusive listing) producible by extrusion, medium-blow, solution-blowing or electrospinning.
  • the fiber is preferably formed by electrospinning mit ⁇ means of a high electrical voltage applied between a nozzle and a counter electrode (see XX 1-10).
  • the material to be spun is in the form of a melt or a solution and is transported through one or more nozzles.
  • the electric field leads to a deformation via induced charges the droplet emerging from the nozzle, it forms a fei ⁇ ner material flow, which is accelerated in the direction of the counter electrode be ⁇ .
  • the Materialström is thereby deformed, for example, by a process called whipping instability, stretched, reduced in diameter, subjected to wave-like bending and finally deposited on a substrate.
  • the solvent evaporates or cools down the melt.
  • the fibers are separated at a speed of several meters per second.
  • concentration of the solution By adjusting the concentration of the solution, the applied field, the temperature, the use of additives and other parameters, the diameters of the fibers obtained can be adjusted within a wide range. Fibers down to a few nanometers can be produced in this way.
  • Fibers of amorphous or partially crystalline polymers of block copolymers, of polymer alloys can be produced in this way.
  • Nanofibers of so much different natural and synthetic polymers are produced, such as polyamides, polycarbonate or polymethylmethacrylate, from polynorbornene, from polyvinylidene fluoride, from cellulose, from polylactides.
  • the exact setting of the control parameters for electrospinning, which are known from the literature (see above), is necessary for the respective material.
  • a major advantage of electrospinning is that water can also be used as a solvent so that water-soluble polymers and water-soluble biological systems, or polymer-drug systems can be spun.
  • examples are the polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, polyethylene oxide, polyacrylamide or polyacrylic acid.
  • porous fibers By using solvent mixtures, porous fibers can be produced, and by varying the conductivity of the solutions, fibers with bead-like bulges can be produced. Branches which lead to multipods can be produced by setting the applied voltage (occurrence of multijets) or by cutting the deposited felt. Wavy fibers and tubes can be accessed by varying the distance between the two electrodes by utilizing eg the whipping instability.
  • Nanotubes can be known to be prepared by the following methods (not limited): a) The TUFT method for producing nano hollow fibers is based on the coating e.g. electrospun or otherwise obtained polymeric Tempiatmaschinen.
  • these template fibers are used e.g. produced by electrospinning with the desired diameter and surface structure, possibly already doped with active ingredients (see above for methods).
  • the template fibers produced in this way are coated with one or more materials which represent the later walls of the nanohub fiber.
  • the selective removal of the template fibers takes place by means of e.g. thermal degradation or by extraction with ei ⁇ nem for the template fibers selective solvent.
  • the removal of the template fibers is also selective with respect to the active ingredient, so that the active ingredients remain in the hollow nanofibers formed.
  • the active ingredient loading can be carried out by one of the methods described above, either during the actual production of the anisotropic particles or subsequently (for example via diffusion or permeation).
  • templates with a variable pore diameter tubes with bulges become accessible, and with the use of porous templates with branches, multipods become accessible.
  • Core-shell particles can be produced inter alia by shortening the tufting process, i. it is dispensed with a detachment of the template fiber. Furthermore, co-electrospinning leads to core-shell structures. It is also possible, via a co-electrospinning process, to produce fibers having a core phase from the active ingredient or from a solution of the active ingredient and from a jacket made from a polymer or a polymer mixture.
  • the shortening of the loaded or unloaded carriers and / or active substance particles is effected by continuous, periodic or aperiodic action of one or more of the same, or various energy sources in the form of electrical tromagnetic radiation or sound, in particular light or ultrasound.
  • the shortening can also be done by cutting, but this must be done on the individual fibers, tapes, cables and leads to a deformation of the particles by heat of the cutting edge.
  • conventional cutting leads to linear structures. If felt-like arrangements are cut, branched multiples are obtained.
  • a reduction of anisometric particles in the form of linea ⁇ ren arrangements or felt-like can also be achieved via grinding processes in ball mills.
  • polymers in the form of block copolymers may already be achieved by the preparation of these block copolymers, i. by the choice of the distances of a source of energy sources, e.g. The length of the anisometric particles which are then shortened by action of the energy source (s) (for example in the form of purely stretched fibers or multipods in the case of branched fibers, tapes, cables) can be adjusted.
  • a source of energy sources e.g.
  • the length of the anisometric particles which are then shortened by action of the energy source (s) for example in the form of purely stretched fibers or multipods in the case of branched fibers, tapes, cables
  • the use of periodic or aperiodic electro-magnetic radiation e.g. preferred in the form of laser radiation.
  • the deposition rates are in the range of about 1-10 m / s.
  • the process of shortening is required after every 10-500 ⁇ m of fiber length.
  • For the reduction every 10 ⁇ m at a deposition rate of 1 m / s every 10 A -5 s is required, for example, by laser light to reduce the spun fiber.
  • pure stretched longer anisometric particles up to 500 ⁇ m
  • correspondingly lower pulse rates are necessary.
  • Shortening by ultrasound is preferably carried out after the preparation of the anisometric particles in the form of parallel particles or felts from them.
  • the liquid preferably forms the counterelectrode of an electrospinning apparatus to which an ultrasound source is then connected.
  • the container for holding the liquid and the anisometric objects, and the ultrasound source are then matched to one another so that standing waves form in a pattern (typical are net-like patterns) in the so-called "node” (sites with positive interference or maximum amplitude of the waves) are at a distance which corresponds to the desired length of the multipods to be reduced.
  • the pattern of interferences can be changed, as is known from sound experiments with Bärlapp spores.
  • a release of the active ingredients can be achieved in various ways.
  • the processes used here include (but are not limited to) a) the permeation of active substances which are bound to polymers by the sheathing of the core of the carrier (core of the cable) or by the uppermost layer of the carrier in the case of tubes , Fibers or cables. b) The biological or degradation of the carrier or / and active ingredient particles under physiological conditions.
  • Polylactides e.g. are polymers that biodegrade, polyethylene oxides are dissolved by water.
  • the second influencing variable on the diffusion coefficient is the temperature, and in particular the distance of the temperature at which the diffusion is examined, from the glass transition temperature. Further factors are the morphology of the polymer film, i. the degree of crystallinity and the interconnectivity of the amorphous regions.
  • the permeation coefficient which is determined by the factors solubility and diffusion coefficient, can be adjusted over a wide range, typically between 10 "4 cm 2 / s and 10 " ie cm 2 / s.
  • the fibers can be seen following their preparation, for example by means of electrospinning according to the so-called TUFT process with egg wall material or several concentric wall materials ver ⁇ , by deposition from the gas phase or else by deposition from a solution phase (XX17, XX18).
  • the choice of wall materials and their thickness are used to control the release kinetics.
  • Polymers which are available for permeation release include, in particular, polymers such as polyurethanes, natural polymers such as e.g. biological polycarboxylic acid and / or polysulfonic acids and / or sulfated polysaccharides, polyacrylic acids, sulfonated polystyrenes, polyactides, polyvinylpyrolidones, polyglycosides, polyamides, polyvinyl alcohols, polyvinyl acetates, polyvinyl ethers, polyethers, polyesters, polyimines, polyoxanones, starch, modified or not modified cellulose, poly (lactide-co-glycolide, polyanhydrides, gelatin, albumin, starch.
  • polymers such as polyurethanes, natural polymers such as e.g. biological polycarboxylic acid and / or polysulfonic acids and / or sulfated polysaccharides, polyacrylic acids, sulfonated
  • anisometric particles can be produced by producing the surfaces of the nano / meso fibers in a structured manner.
  • the structuring is carried out in such a way that the surface of the fibers receives "pores", ie in general recesses of any shape, into which active substances can then be easily stored or pearl-like buchtungen that contain the active ingredients, eg for varying the release profile, inter alia, in the form of a pulsed delivery of active ingredients.
  • the use of a binary system polymer / solvent is recommended.
  • electrospinning results in a depletion of the solvent and thus, under certain known conditions, in a phase separation, for the formation of a specific phase morphology, which then finally leads to a corresponding structuring of the fibers.
  • Noteworthy is the regular porous structure.
  • the pores usually have an ellipsoidal cross-section, these being about 300 nm long in the direction of the fiber axis and 50 nm to 150 nm wide perpendicular thereto.
  • the second way provides for the use of ternary systems polymer / polymer 2 / solvent.
  • segregation of the two polymers occurs when they are incompatible. Fibers with a binodal (disperse phase / matrix phase) or also a cocontinuous spinodal structure are formed. Such composite fibers are intrinsically interesting on their own. If one selectively removes one of the two components, fibers with a specific surface structure in the form of pores, elevations or grooves are formed.
  • fibers are according to claim 7 of the above document in that a 5 to 20 wt .-% - sol. at least one post polymer in an easily evaporable organic solvent or solvent mixture by means of electrospinning at a field above 10 A 5 V / m spun, the resulting fiber having a diameter of 20 to 4000 nm and pores in the form of at least to the fiber core reaching and / or Has fiber-extending channels.
  • surfaces of 100 to 700 m 2 / g can be realized.
  • by using two polymers one water-soluble and one water-soluble
  • composite fibers which are produced by the TUFT process or the co-electrospinning process described above.
  • both the template fibers have as well as the materials, m 'terialien ent be soluble under physiological conditions either biodegradable or, to the use of the following classes of polymers it is proposed: polylactides eg are polymers that are biodegradable, polyethylene oxides are polymers are soluble under physiological conditions.
  • Such composite fibers are of particular interest for the setting of specific drug release profiles or for the combination of drugs.
  • a further advantageous embodiment of the subject invention is in such anisometric particles (fibers, Röh ⁇ ren, tapes, cables, and their curved or superimposed forms) as a carrier, which sen an aerodynamic diameter ⁇ 3 ⁇ m aufwei ⁇ sen and in the case of purely stretched execution (Meso / nano-tube, fiber, ribbon, cable) have a length of 20-200 microns.
  • a further advantageous embodiment of the subject invention is in such anisometric particles (fibers, Roh ⁇ ren, tapes, cables, and their curved or superimposed For ⁇ men) as a carrier, which are auf ⁇ built from several layers or walls, so that the Drug release even more targeted ein ⁇ adjustable.
  • 2a, 2a ", 2b, 2b” more complex linear anisometric particles (fibers, tubes, bands, hollow bands) with pore- or bead-like recesses according to FIG. 1a, a ", b, b"
  • FIG. 3a Connected, linear anisometric particles (multipods): fibers with pore- or bead-like recesses according to FIG. 1, 2
  • FIG. 3b Connected, linear anisometric particles (multipods): fiber and a plurality of tubes with pore-shaped / bead-like recesses.
  • Fig. 3c Connected, linear anisometric particles (Multipo ⁇ the): bands and hollow bands with pore- / pearl-like Ausappelun ⁇ gene
  • FIG. 3d, e connected, linear anisometric particles (multi-pods): two interconnected semicircular hollow fibers and e: hollow fiber with ribs (or parallel fibers)
  • Fig. 3f, g Connected, linear anisometric particles (Multi ⁇ poden): f) four interconnected bands and g) Three mitein connected to each other hollow bands
  • Fig. 3h Connected, linear anisometric particles: Four mit ⁇ each other, connected at an angle of 90 ° hollow bands
  • Fig. 4, 5, 6, 7 concrete embodiments of anisometric fibers with nanoscale thickness.
  • PLA polylactide

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Abstract

Die Erfindung betrifft neuartige anisometrische Meso- und Nano-Partikel in Form von anisometrischen Meso- /Nano-Fasern, -Röhren, -Bändern, -Kabeln und deren gekrümmte und verzweigte oder überlagerte Abwandlungen, sowie ein neuartiges Verfahren zu deren Herstellung. Insbesondere betrifft die Erfindung solche anisometrische Meso-/und Nano-Partikel mit einem aerodynamischen Durchmesser <5µm, deren Herstellung, deren Beladung - sofern nicht direkt als Wirkstoff nutzbar - durch Wirkstoffe, sowie deren Verwendung insbesondere zur Herstellung von Arzneimitteln - sofern die Partikel ohne Träger nicht direkt als Arzneimittel nutzbar sind - gegen Lungen- oder systemische Erkrankungen bei Mensch und Tier.

Description

Patentanmeldung
Erfindung betreffend anisometrische Partikel in Form von Nano- /Meso-Fasem, -Röhren, -Kabeln, -Bändern und deren gekrümmte oder verzweigte Abwandlungen
Beschreibung und Stand der Technik
Die vorliegende Erfindung betrifft anisometrische Partikel, d.h. Partikel mit einem Verhältnis der Achsen, das deutlich von 1 ab¬ weicht, in Form von Meso- und/oder Nano-Fasern, -Röhren, -Bändern, -Kabeln oder/und deren verzweigten, oder/und gekrümmten, oder/und mehrschichtigen Abwandlungen.
Insbesondere betrifft die Erfindung dazu ein Verfahren zur ein¬ fachen Herstellung einer Vielzahl von anisometrischen Partikeln mit meso- oder/und nanoskaliger Dicke und mit definierter, repro¬ duzierbarer Länge vorzusehen, welches die die Nachteile im Stand der Technik vermeidet .
Darüber hinaus betrifft die Erfindung Partikel aus Arzneiwirk¬ stoffen oder Trägerpartikel, insbesondere für Arzneiwirkstoffe vorzusehen, die die bekannten Nachteile der sphärischen Aerosol¬ partikel vermeiden und dabei vorzugsweise bioabbaubar oder unter physiologischen Bedingungen abbaubar sind, insbesondere zur Her¬ stellung von Arzneimitteln zur inhalativen Verabreichung zur The¬ rapie von Lungenkrankheiten und/oder systemischen Erkrankungen bei Menschen und Tieren.
Die Inhalation von Medikamenten -als nur ein Anwendungsgebiet der erfindungsgemäßen Partikel- ist eine etablierte und weit ver¬ breitete Therapieform von Erkrankungen der Lunge, wie beispiels¬ weise Asthma und chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen. Durch die inhalative Applikation können Wirkstoffe, wie zum Beispiel Glukokortikoide, ParaSympatholytika, Sympathomimetika, Vasodila- tanzien, Antibiotika etc., an den Ort der gewünschten Wirkung ver¬ bracht und Nebenwirkungen einer oralen oder intravenösen Gabe ver¬ mieden werden.
Darüber hinaus können aber auch zur Therapie von systemischen Erkrankungen inhalativ applizierte Wirkstoffe über die große Re¬ sorptionsfläche und die außerordentlich dünne Gas-Blut-Schranke der Lunge in den Blutkreislauf übertreten und zur Behandlung von verschiedenen extrapulmonalen Erkrankungen eingesetzt werden. Bei¬ spielsweise gelingt es, als Aerosol verabreichtes Insulin zur The¬ rapie von Diabetes zu nutzen und somit die Insulingabe per Spritze zu vermeiden.
Die folgende, nicht abschließend zu verstehende Liste der Er¬ krankungen und Medikamente umfasst damit u.a. folgende: Erkrankungen:
Asthma, COPD (chronisch obstruktive Lungenerkrankungen) , Pneumo¬ nie, Mukoviszidose, Pulmonale Hypertonie, ARDS, Lungenkrebs, Lun¬ genmetastasen, Fibrosierende Lungenerkrankungen, Systemische Er¬ krankungen. Medikamente:
Steroide, Glucokortikoide, Beta2-Sympathomimetika, Anticholinergi¬ ka, Sekretolytika, Methylxanthine, Antiallergika, Phosphodiestera- seinhibitoren, NO-Donatoren, DNAse, DNA, RNA, Decoys, PAF- Rezeptorantagonisten, Leukotriensynthesehemmer und -Rezeptoranta- gonisten, Prostaglandin D2-Antagonisten, IL3-/IL5-Antagonisten, Bradikininantagonisten, Natriuretische Peptide, Insulin, Proteine, Opiate, Antibiotika, Antimykotika, Virostatika, Prostanoide, Hepa¬ rin, Urokinase, Elastase, Hormone, Zytostatika, Immunsuppressiva, natürlicher oder synthetischer Surfactant oder deren Bestandteile, Antioxydanzien, Vitamine, und Nikotin.
Bei der inhalativen Gabe von Medikamenten kommen bislang Ver- nebler oder Dosieraerosole zur Anwendung, die durchweg annähernd sphärische Medikamentenpartikel im Mikrometerbereich erzeugen. Diese Partikel werden im Atemtrakt durch Sedimentation (Absinken der Partikel im Gravitationsfeld) , Impaktion (Trägheitsabscheidung bei Richtungsänderung des die Partikel tragenden Gasstroms) und Diffusion (Brownsche Bewegung der Partikel) abgeschieden. Abhängig von ihrem Durchmesser, ihrer Dichte und ihrer Hygroskopizität scheidet sich ein gewisser Anteil der Medikamentenpartikel im Mund-/Rachenraum, im Tracheobronchialbereich (leitende Luftwege) und im Alveolarbereich (Gasaustauschregion der Lunge) ab. Ein gro¬ ßer Anteil der Partikel wird jedoch nicht im Atemtrakt deponiert sondern mit der Ausatemluft ausgeschieden; dieser Anteil des Medi- kamenteninhalats steht für die therapeutische Wirkung nicht zur Verfügung.
Ein weiterer Nachteil der herkömmlichen medikamentösen Aero¬ soltherapie besteht in der Schwierigkeit, dass es mit den bisher verwendeten Partikeln kaum möglich ist, gezielt und mit hoher De- positionsrate eine bestimmte Region der Lunge zu erreichen, um ei¬ ne dort lokalisierte Erkrankung zu behandeln.
Bei Verwendung der herkömmlichen sphärischen Partikel läßt sich insbesondere keine hohe Depositionsfraktion im tracheobronchialen Bereich erreichen (Zitat: Persons et al. , J. Appl. Physiol. 63(3) : 1195-1207, 1987) . Beispielsweise sollten Asthmamedikamente in den tracheobronchialen Bereich der Lunge verbracht werden, um dort lo¬ kal ihre Wirkung zu erzielen. Herkömmliche Medikamentenaerosole in der Asthmatherapie werden jedoch auch immer zu einem hohen Pro¬ zentsatz im Alveolarbereich der Lunge deponiert, also nicht am ge¬ wünschten Wirkort.
Ein zusätzlicher Nachteil herkömmlicher Medikamentenaerosole be¬ steht in der geringen biologischen Halbwertszeit vieler Medikamen¬ te - durch die kurze Wirkdauer am Depositionsort werden somit häu¬ fige zu wiederholende Inhalationen erforderlich, um lokal konstan¬ te Wirkstoffspiegel und damit einen therapeutischen Effekt zu er¬ zielen. Pharmakologische Formulierungen mit einer retardierten Wirkstofffreisetzung könnten die Zahl der erforderlichen Inhala¬ tionen reduzieren und darüber hinaus zu einer Verminderung von Ne- benwirkungen führen, da starke Konzentrationsschwankungen mit ho¬ hen Konzentrations-Peaks unmittelbar nach der Applikation vermie¬ den werden.
In der Vergangenheit wurden verschiedene Medikamenten¬ formulierungen vorgeschlagen, die eine kontrollierte, langsame Freisetzung des Wirkstoffs aus einem Trägersystem vorsehen.
So schlägt z.B. die DE 40 21 517 Al eine Formulierung mit ver¬ langsamter Peptidwirkstofffreisetzung, vorzugsweise von Somatosta- tin, wie Octreotid, z. B. als Pamoatsalz vor, wobei sich der Wirk¬ stoff in einem polymeren Träger, vorzugsweise einem Polylactid-co- glycolid, speziell einem PoIy(Lactid-co-glycolid)glucose befindet. Die Formulierung befindet sich vorzugsweise in Form monolytischer Mikropartikel, geeignet zur parenteralen Applikation.
Die DE 697 11 626 Al schlägt zur Verbringung relativ großer Par¬ tikel aerodynamische Leichtpartikel (bestehend hauptsächlich aus Polymeren, insbesondere funktionalisierte Polyester-Pfropf- Copolymere) zur Arzneistoffabgäbe an die Lungen (Atemwege und Al- veolarzone) vor, wobei dazu ein Partikelsystem zur Abgabe an die Lunge, das biologisch abbaubare Partikel mit einer Klopfdichte von weniger als 0,4 g/cm3 enthält, vorgeschlagen wird, wobei minde¬ stens 50% der Partikel einen mittleren massegewichteten Durchmes¬ ser zwischen 5μm und 30μm haben sollen. Solche Trägersysteme sind zum Beispiel aber auch Liposomen oder weitere Polymerpartikel. Die inhalative Applikation solcher oder ähnlicher Formulierungen er¬ folgt meist durch eine Verneblung der in wässriger Suspension vor¬ liegenden Partikel. Darüber hinaus ist es möglich, derartige For¬ mulierungen in Form von Pulvern für die inhalative Applikation vorzusehen. .In all diesen Fällen liegen annähernd sphärische Aero¬ solpartikel vor, die den oben genannten Einschränkungen hinsicht¬ lich der Deposition im Atemtrakt unterliegen. In keinem Fall wurde die Verwendung von anisometrischen Partikeln in Form von Meso- und/oder Nano-Fasern, -Röhren, -Bändern, Kabeln oder deren ge¬ krümmten und/oder verzweigten Abwandlungen für die Inhalation von Medikamenten vorgeschlagen. Der bekannte Stand der Technik zur Herstellung von meso-nano- skaligen Fasern, Röhren oder Bändern oder Kabeln umfasst z.B. die folgenden Schriften:
In Patent Nr. DE 100 53 263 Al („Orientierte Meso- und Nanorόh- renvliese") wird die Herstellung von kompakten Nanofasern durch Elektrospinning beschrieben (siehe auch Fong, H., Reneker, D.H. in „Electrospinning and the formation of nanofibers" in „Structure formation of Polymerie fibers", ed. Salem, D. R.; Sussman, M. V., p. 225-246, Hanser 2000) .
Durch Elektrospinning können auch kompakte Nanofasern aus bioab- baubaren oder aus unter physiologischen Bedingungen löslichen Po¬ lymeren hergestellt werden, die während des Elektrospinnvorgangs oder nachträglich mit Wirkstoffen beladen werden können.
In Patent Nr. DE 101 33 393 Al wird die Herstellung von Meso- oder Nanoröhren (TUFT-Verfahren) beschrieben (siehe Bognitzki, M.; Hou, H.; Ishaque, M.; Frese, T.; Hellwig, M.; Schwarte, C; Scha- per, A.; Wendorff, J.H.; Greiner, A. Adv. Mat. 2000, 12, 637 und Hou, H., Jun, Z., Reuning, A., Schaper, A., Wendorff, J.H. , Grei¬ ner. A., Macromolecules 2002, 35, 2429-2431) . Diese lassen sich unter anderem aus bioabbaubaren oder aus unter physiologischen Be¬ dingungen löslichen Polymeren fertigen und mit Wirkstoffen bela¬ den.
In Patent Nr. DE 102 10 626.6 („Verfahren zur Herstellung von HohlfasernVΛ von M. Steinhart, R. Wehrspohn, U. Gösele J. H. Wen¬ dorff, A. Greiner) wird die Herstellung von Nanoröhren beschrieben (siehe M. Steinhart, J. H. Wendorff, A. Greiner, R. B. Wehrspohn, K. Nielsch, J. Schilling, J. Choi, U. Gösele, Science 296, 1997 (2002)), die ebenfalls aus bioabbaubaren oder aus unter physiolo¬ gischen Bedingungen löslichen Polymeren gefertigt, und mit Wirk¬ stoffen beladen werden können.
In dem Artikel „Fiat Polymer Ribbons and Other Shapes by Elec¬ trospinning" von S. Koombhongse, W. Liu and D. H. Reneker von der University of Akron, Ohio, USA, erschienen in "Journal of Polymer Science: Part B: Polymer Physics, Vol. 39, 2598-2606 (2001), wird berichtet, dass neben "Bändern" von Polymerfasern auch andere Fa¬ sern mit nicht rotationssymmetrischen Querschnitten erzeugt werden können. Insbesondere wird gezeigt, dass verzweigte Fasern herge¬ stellt werden können.
Da man es bislang als Erfolg wertet, überhaupt Strukturen mit einer Dicke von Nano- oder/und Mikrometern in einer halbwegs wirt¬ schaftlichen Art zu erzeugen, wobei meist Extrusionsverfahren, wie das Elektrospinning genutzt werden, ist im Stand der Technik kein Verfahren bekannt das angibt, wie die vorgenannten, meist ungeeig¬ neten oder unwirtschaftlichen Verfahren so ausgestaltet werden können, dass die Herstellung von einer Vielzahl anisometrischer meso- oder/und nanoskaliger Partikel mit einer definierten, repro¬ duzierbaren Länge auf einfache Art und Weise ermöglicht wird.
Darüber hinaus wurden bislang noch keine meso- oder nanoskaligen Partikel in einer Form und mit einem aerodynamischen Durchmesser vorgesehen, welche die Nachteile der bekannten sphärischen Träger vermeiden.
Aufgabe der Erfindung
Aufgabe der Erfindung ist es daher
1) ein Verfahren zur einfachen Herstellung einer Vielzahl von anisometrischen Partikeln mit meso- oder/und nanoskaliger Dicke und mit definierter, reproduzierbarer Länge vorzusehen, welches die Nachteile im Stand der Technik vermeidet.
2) Trägerpartikel, insbesondere für Arzneiwirkstoffe oder im we¬ sentlichen reine Wirkstoffpartikel, welche neben nicht polymeren Stoffanteilen nur Formulierungshilfsstoffe, wie z.B. Wasser ent¬ halten, z.B. bestehend aus reinen Arzneiwirkstoffen vorzusehen, die die oben genannten Nachteile der sphärischen Aerosolpartikel vermeiden und dabei vorzugsweise bioabbaubar oder unter physiolo¬ gischen Bedingungen abbaubar sind.
Die Aufgabe 1) wird gelöst durch den Gegenstand des Patentan¬ spruchs 1.
Die vorgenannte Aufgabe 2) wird gelöst durch den Gegenstand des Anspruchs 12.
Beispiele
Neueste Forschungsergebnisse zur Aufgabe 2) haben überraschen¬ derweise ergeben, dass es für die gezielte Deposition von Wirk¬ stoffen, insbesondere im -für die Behandlung von Asthma und chro¬ nisch obstruktiven Lungenerkrankungen- wichtigen Tracheobronchial- bereich, aber auch für die erhöhte Deposition (im Vergleich zu sphärischen Partikeln) im Alveolarbereich vorteilhaft ist, aniso¬ metrische Wirkstoff-Partikelträger vorzusehen, d.h. Partikel mit einem Verhältnis der Achsen, das deutlich von 1 abweicht, in Form von Meso- und/oder Nano-Fasern, -Röhren, -Bändern, -Kabeln oder/und deren verzweigten, oder/und gekrümmten, oder/und mehr¬ schichtigen Abwandlungen mit oder ohne nano/mesokalige Morphologie der Oberfläche, welche einen aerodynamischen Durchmesser von klei¬ ner gleich 5μm und im Falle von rein gestreckten Teilchen (ein- zelne Fasern, Röhren, Bänder) eine Länge zwischen 10 und 500 μm aufweisen.
Unter dem aerodynamischen Durchmesser eines Partikels versteht man den Durchmesser da einer Kugel der Dichte 1 g/cm3 , welche die gleiche Sedimentationsgeschwindigkeit wie das Partikel besitzt.
Die einfachste Form eines anisometrischen Partikels ist z.B. ei¬ ne gestreckte Meso-/Nanoröhre bzw. -faser. Für einen aerodynami¬ schen Durchmesser von 2,3,4,5 μm ergeben sich bei solch einfachen, linearen, oder rein gestreckten Partikeln bei einer Länge von 200 μm und z.B. (wie hier angenommen) bei einer Dichte von ca. 1 g/cm3 die geometrischen Durchmesser zu 1.0, 1.6, 2.20, 2.8 μm, d.h. 1000 - 2800 nm, siehe dazu Fig. Ia, Ia'. Analoges gilt für Bänder oder Kabel siehe Fig. Ib, Ib" oder gewellte Fasern und Röhren.
Komplexere erfindungsgemäße Formen können gestreckte Meso- /Nanoröhren sein, die Poren oder perlenartige Ausbuchtungen als nano- oder mesokalige Oberflächenmorphologie aufweisen, siehe Fig. 2a, 2a", 2b, 2b".
Noch komplexere erfindungsgemäße Formen können z.B. zwei Röhren sein, welche überlagert, d.h. im Verlauf ihrer Länge oder an einem Ende miteinander verbunden sind oder auch Multipoden in der Form von drei oder vier miteinander verbundenen Röhren oder Bäder, die z.B. rechtwinkelig zueinander stehen, siehe Fig. 3a,3b,3c,3d,e,f,g,h.
Der Vorteil der Erfindung bzgl . der Lösung der Aufgabe 2) be¬ steht darin, dass die anisometrischen Partikel im Gegensatz zu sphärischen Partikeln gleichen aerodynamischen Durchmessers eine wesentlich erhöhte Depositionsrate im Tracheobronchialbereich der Lunge aufweisen. Die Wirkstoffbeladenen anisometrischen Partikel liegen dabei vorzugsweise als Pulver vor und werden dann vorzugs¬ weise mittels eines geeigneten Pulverinhalators desaggregiert und als Aerosol zur Inhalation zur Verfügung gestellt. Ein weiterer Vorteil ist dass über Form, Abmessungen, und chemische Zusammen¬ setzung die Freisetzungskinetik der enthaltenen Wirkstoffe kon¬ trolliert werden kann. Zur erfindungsgemäßen Lösung der Aufgabe 1) (Angabe eines einfa¬ chen Verfahrens zur einfachen Herstellung einer Vielzahl von ani¬ sometrischen Partikeln mit meso- oder/und nanoskaliger Dicke und mit definierter, reproduzierbarer Länge vorzusehen, werden erfin¬ dungsgemäß folgende prinzipielle Verfahrensschritte vorgeschlagen: a) Bereitstellen von Ausgangsmaterialien, vorzugsweise aber nicht ausschließlich, in Form von Polymeren oder/und anderen Mate¬ rialien oder/und Wirkstoffen oder/und solcher Gemische, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen (SoI, Gel, etc.) von einem oder meh¬ reren Materialien oder/und Polymeren oder/und Wirkstoffen und so¬ weit notwendig Lösungsmitteln in einer Form, welche die Erzeugung von anisometrischen Fasern oder/und Bändern mit meso- oder/und nanoskaliger Dicke und deren verzweigten Formen durch die an sich bekannten Verfahren der Extrusion, des Melt-Blowing, des Solution- blowing oder des Elektro- oder Co-Elektrospinning zulassen, b) Erzeugung von anisometrischen Fasern oder/und Bändern oder/und Kabeln (ein oder mehrfachbeschichteten Fasern oder Bän¬ dern) mit meso- oder/und nanoskaliger Dicke und deren verzweigten Formen durch die an sich bekannten Verfahren Extrusion, MeIt-, So- lution-Blowing oder Elektro- oder Co-Elektrospinning, c) Kürzen der anisometrischen Fasern oder/und Bänder oder/und Kabel (ein oder mehrfachbeschichteten Fasern oder Bänder) mit me¬ so- oder/und nanoskaliger Dicke auf die gewünschte Länge durch Einwirkung von elektromagnetischen Wellen oder von Schallwellen.
Überraschenderweise hat man herausgefunden, dass bei der Her¬ stellung der anisometrischen Fasern oder/und Bänder oder/und Kabel mit meso- oder/und nanoskaliger Dicke ein sehr gut kontrollierbare und reproduzierbare Einstellung der gewünschten Länge möglich ist, was hauptsächlich an der geringen Dicke der Strukturen liegt.
So hat man gefunden, dass, aufgrund der kontinuierlichen Vor¬ schubbewegung bei den an sich bekannten Verfahren der Extrusion, des Melt-Blowing, des Solution-blowing oder des Elektro- oder Co- Elektrospinning, die Einwirkung von gut kontrollierbarem gepulstem Laserlicht verschiedenster Wellenlänge eine effektive Durchtren¬ nung der anisometrischen Fasern oder/und Bändern oder/und Kabeln mit meso- oder/und nanoskaliger Dicke möglich ist.
Überraschenderweise hat man das auch für die Kürzung durch den Einsatz von Ultra- oder Hyperschallwellen gefunden, wie weiter un¬ ten dargestellt wird.
Ein besonders bevorzugtes Ausführungsbeispiel des obigen Verfah¬ rens zur Herstellung von inhalativ zu verabreichenden Arzneimit¬ teln sieht folgende prinzipielle Schritte vor: a) Bereitstellen bioabbaubarer oder unter physiologischen Bedin¬ gungen abbaubarer Polymere oder/und Wirkstoffe und/oder solcher Gemische, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen (SoI, Gel, etc.) von einem oder mehreren pharmazeutischen Wirkstoffen, Polymeren und soweit notwendig Lösungsmitteln, in einer Form, welche die Er¬ zeugung von anisometrischen Partikeln durch die an sich bekannten Verfahren der Extrusion, des Melt-Blowing, des Solution-blowing oder des Elektrospinning ermöglicht, b) Erzeugung von bioabbaubaren oder unter physiologischen Bedin¬ gungen abbaubaren, die unter a) bereitgestellten Substanzen ent¬ haltenden Wirkstoff-Trägern oder Wirkstoff-Partikeln in Form von anisometrischen Partikeln durch die an sich bekannten Verfahren Extrusion, MeIt-, Solution-Blowing oder Elektrospinning, c) Kürzen der anisometrischen Partikel durch Einwirkung von elektromagnetischen Wellen oder von Schallwellen auf Abmessungen, welche einem aerodynamischen Durchmesser von kleiner gleich 5 μm entsprechen. Dieses Ausführungsbeispiel hat den Vorteil, dass die Beladung der Trägerpartikel unmittelbar im Prozess der Herstellung dieser erfolgt. Eine nachträgliche Beladung ist daher unnötig.
Ein ganz besonders bevorzugtes Ausführungsbeispiel des obigen Verfahrens ist dadurch gegeben, dass als Ausgangsmaterialien le¬ diglich ein Wirkstoff oder Gemische von Wirkstoffen, vorzugsweise pharmazeutisch wirksamen Wirkstoffen und z.B. Wasser als Formulie- rungshilfsstoffe bereit gestellt wird. So konnten überraschender- weise z.B. Proteine enthaltende pharzmazeutische Wirkstoffe direkt durch Elektrospinning in Partikel des erfindungsgemäßen aerodyna¬ mischen Durchmessers überführt werden.
Im Folgenden werden die verschiedenen Variationsmöglichkeiten des obigen Verfahrens zur Bildung weiterer Ausführungsbeispiele darge¬ stellt.
Wirkstoffbeladung:
Die Wirkstoffbeladung der zu erzeugenden anisometrischen Partikel kann prinzipiell auf drei Wegen erfolgen:
1) So können die Wirkstoffe in die Ausgangslösung für die Parti¬ kelherstellung eingebracht werden (wie im obigen Ausführungsbei¬ spiel dargestellt)
2) bzw. sie können in Gegenwart von Quellmitteln wie z.B. über¬ kritischem Kohlendioxyd nachträglich in die Partikel über Diffusi¬ on eingebracht werden. Die dabei eingestellten Füllgrade liegen je nach Anwendung und Art des Füllstoffs zwischen weniger als 1 % und bis zu 50%.
3) Schließlich können die Wirkstoffe direkt über ein Coelek- trospinnverfahren den Fasern zugeführt werden.
I) Herstellung der anisometrischen Partikel in Form von Fasern, Röhren, Bändern oder Kabeln und deren gekrümmte und/oder kombi¬ nierte und verbundene Abwandlungen (Multipoden) Lineare Fasern:
Nano- oder Meso-Fasern sind bekannterweise (nicht als abschlie- ssende Auflistung zu verstehen) herstellbar durch Extrusion, MeIt- Blowing, Solution-Blowing oder Elektrospinning.
Die Faserbildung erfolgt vorzugsweise über Elektrospinnen mit¬ tels einer hohen elektrischen Spannung, angelegt zwischen einer Düse und einer Gegenelektrode (siehe XX 1-10) . Das zu verspinnende Material liegt dabei in Form einer Schmelze oder einer Lösung vor und wird durch eine oder mehrere Düse/n transportiert. Das elek¬ trische Feld führt über induzierte Ladungen zu einer Deformation des aus der Düse austretenden Tröpfchens, es bildet sich ein fei¬ ner Materialstrom, der in Richtung auf die Gegenelektrode be¬ schleunigt wird. Die Materialström wird dabei deformiert, z.B. durch einen Vorgang, der Whipping-Instabilität heißt, gestreckt, im Durchmesser reduziert, wellenartigen Verbiegungen unterworfen und schließlich auf einem Substrat abgeschieden. Während des Spinnvorgangs verdunstet das Lösungsmittel bzw. erkaltet die Schmelze.
Abgeschieden werden die Fasern mit einer Geschwindigkeit von mehreren Metern pro Sekunde. Durch Einstellung der Konzentration der Lösung, des angelegten Feldes, der Temperatur, über die Ver¬ wendung von Zusatzstoffen und weiterer Parameter lassen sich die erzielten Durchmesser der Fasern in einem weiten Bereich einstel¬ len. Fasern bis zu einigen Nanometern herab sind so herstellbar.
Fasern aus amorphen oder teilkristallinen Polymeren aus Blockco- polymeren, aus Polymerlegierungen können auf diese Weise erzeugt werden. So wurden z.B. Nanofasern aus so unterschiedlichen natür¬ lichen und synthetischen Polymeren erzeugt wie Polyamiden, PoIy- carbonat oder Polymethylmethacrylat, aus Polynorbornen, aus Po- lyvinylidenfluorid, aus Cellulose, aus Polylactiden. Notwendig ist für das jeweilige Material die genaue Einstellung der Kontrollpa¬ rameter für das Elektrospinnen, welche aber aus der Literatur (siehe oben) bekannt sind.
Ein großer Vorteil des Elektrospinnen ist es, dass auch Wasser als Lösungsmittel verwendet werden kann, so dass wasserlösliche Polymere und wasserlösliche biologische Systeme, oder Polymer- Wirkstoff-Systeme versponnen werden können. Beispiele sind das Po- lyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenoxid, Polyacryla¬ mid oder Polyacrylsäure.
Komplexe Fasern über Elektrospinnen
Durch Verwendung von Lösungsmittelgemischen können poröse Fasern hergestellt werden, durch Variation der Leitfähigkeit der Lösungen können Fasern mit perlartigen Ausbuchtungen hergestellt werden. Verzweigungen, die zu Multipoden führen, können über die Einstel¬ lung der angelegten Spannung (Auftreten von Multijets) hergestellt werden bzw. durch ein Schneiden des abgeschiedenen Filzes. Gewell¬ te Fasern und Röhren sind über eine Variation des Abstands zwi¬ schen den beiden Elektroden unter Ausnutzung z.B. der Whipping- Instabilität zugänglich.
II) Röhren:
Nanoröhren können bekannterweise - hergestellt werden durch die folgenden Verfahren (nicht abschließend) : a) Das TUFT-Verfahren zur Herstellung von Nanohohlfasern beruht auf der Beschichtung z.B. elektrogesponnener oder anderweitig ge¬ wonnener polymerer Tempiatfasern.
Im ersten Schritt werden diese Templatfasern z.B. durch Elek- trospinning mit dem gewünschten Durchmesser und Oberflächenstruk¬ tur hergestellt, evtl. bereits dotiert mit Wirkstoffen (Verfahren siehe oben) .
Im zweiten Schritt werden die so hergestellten Templatfasern mit einem oder mehreren Materialien beschichtet, die die späteren Wän¬ de der Nanohohlfasern darstellen.
Im dritten Schritt erfolgt die selektive Entfernung der Templat¬ fasern durch z.B. thermischen Abbau oder durch Extraktion mit ei¬ nem für die Templatfasern selektiven Lösungsmittel . Soweit die Wirkstoffe bereits in den Templatfasern vorhanden sind, ist die Entfernung der Templatfasern auch selektiv bezüglich der Wirkstof¬ fe durchzuführen, so dass die Wirkstoffe in den gebildeten Nano¬ hohlfasern verbleiben.
Ein derartiges Verfahren zur Herstellung funktionalisierten Nanohohlfasern via TUFT-Verfahren wurde bereits beschrieben (X3) . Soweit in die Templatfasern noch keine Wirkstoffe eingelagert wor¬ den sind, können Wirkstoffe nach Herstellung der Nanohohlfasern, u.a. nach den beschriebenen Verfahren für elektrogesponnene Nano- fasern eingearbeitet werden (siehe oben, z.B. über Diffusion, oder auch Permeation) . b) Das WASTE-Verfahren zur Herstellung von Nanohohlfasern beruht auf der Benetzung hochenergetischer Oberflächen (z. B. Aluminiu¬ moxid, Silicium) mit einer Polymerschmelze oder Polymerlösungen unter Ausbildung eines extrem dünnen Filmes (X4) . Aus diesem Film werden durch Verfestigung der Polymerschmelze bzw. durch Verdun¬ stung des Lösungsmittels die Wände der Nanoröhren gebildet. Durch selektive Entfernung des Templates können Nanoröhren mit Aspekt¬ verhältnissen bis zu 10.000 mit einheitlicher Länge und Durchmes¬ ser in großer Zahl hergestellt werden.
Die Wirkstoffbeladung kann nach einem der oben beschriebenen Verfahren entweder während der eigentlichen Herstellung der aniso¬ metrischen Partikel oder nachträglich (z.B. über Diffusion oder Permeation) erfolgen. Durch die Verwendung von Templaten mit va¬ riablem Porendurchmesser werden Röhrchen mit Ausbuchtungen zugäng¬ lich und bei Verwendung von porösen Templaten mit Verzweigungen werden Multipoden zugänglich.
III) Kern-Mantel Partikel:
Kern-Mantel Partikel sind unter anderem herstellbar durch die Verkürzung des Tuft-Verfahrens, d.h. es wird auf ein Herauslösen der Templatfaser verzichtet. Ferner führt das Co-Elektrospinnen zu Kern-Mantel-Strukturen. Ferner ist es möglich, über ein Co- Elektrospinnverfahren Fasern mit einer Kernphase aus dem Wirkstoff bzw.- aus einer Lösung des Wirkstoffes und aus einem Mantel aus einem Polymer bzw. einer Polymermischung herzustellen.
Einstellung des aerodynamischen Durchmessers der anisometrischen Partikel
Das Kürzen der beladenen oder unbeladenen Träger und /oder Wirk- stoffpartikel insbesondere mit dem Ziel der Einstellung des erfor¬ derlichen aerodynamischen Durchmessers (für den Fall der Erzeugung inhalativ nutzbarer Trägerpartikel) erfolgt durch kontinuierliche, periodische oder aperiodische Einwirkung von einer oder mehreren gleichen, oder verschiedenartigen Energiequellen in Form von elek- tromagnetischer Strahlung oder Schall, insbesondere Licht bzw. Ul¬ traschall .
Natürlich kann das Kürzen auch durch Schneiden erfolgen, wobei dieses aber an den einzelnen Fasern, Bändern, Kabeln erfolgen muss und zu einer Verformung der Partikel durch Wärmeeinwirkung der Schneidkante führt. Bei parallel angeordneten Fasern und Röhren führt das konventionelle Schneiden zu lineare Gebilden. Werden filzartige Anordnungen geschnitten, so erhält man verzweigte Mul¬ tipoden. Eine Kürzung anisometrischer Partikel in Form von linea¬ ren Anordnungen oder filzartigen kann auch über Mahlvorgänge in Kugelmühlen erreicht werden.
Bei der Bereitstellung von Polymeren in Form von Blockcopolyme- ren kann bereits durch die Herstellung dieser Blockcopolymeren, d.h. durch die Wahl der Abstände einer durch Einwirkung von Ener¬ giequellen, z.B. elektromagnetische Strahlung abbaubaren Komponen¬ te eingestellt werden, welche Länge die dann durch Einwirkung der Energiequelle/n gekürzten anisometrischen Partikel (z.B. in Form von rein gestreckten Fasern oder Multipoden bei verzweigten Fa¬ sern, Bändern, Kabeln) aufweisen werden.
Im Falle des Kürzens während des Herstellungsprozesses, d.h. z.B. nach Austritt aus einer Düse und vor der Abscheidung der ge¬ bildeten anisometrischen Partikel (in Form von Fasern, Bändern, Kabeln) auf einer der Düse gegenüberstehenden Unterlage, wird die Verwendung von periodisch oder aperiodisch einwirkender elektroma¬ gnetischer Strahlung, z.B. in Form von Laserstrahlung bevorzugt.
Bei den bekannten Elektrospin-Verfahren liegen die Abscheidege¬ schwindigkeiten im Bereich von ca. 1-10 m/s. Bei der gewünschten Erzeugung von anisometrischen Partikeln in rein gestreckter Form (d.h. z.B. Faser-Stücken) mit einem aerodynamischen Durchmesser von kleiner 5μm ist der Vorgang des Kürzens jeweils nach 10-500 μm Faserlänge notwendig. Für die Kürzung alle 10 μm wird bei einer Abscheidegeschwindigkeit von 1 m/s alle 10A-5 s das Einwirken z.B. von Laserlicht zur Kürzung der gesponnenen Faser benötigt. Dies entspricht einer Frequenz von 100 kHz, welche z.B. bei Verwendung von LaserSystemen, wie der Trumpf Lasercell TLC 46, durch Einstel¬ lung/Abgabe der entsprechenden Pulsrate von 100 kHz darstellbar ist . Zur Herstellung von rein gestreckten längeren anisometrischen Partikeln (bis zu 500μm) sind entsprechend niedrigere Pulsraten notwendig.
Das Kürzen durch Ultraschall ist vorzugsweise nach der Herstel¬ lung der anisometrischen Partikel in Form paralleler Partikel oder Filzen aus ihnen durchzuführen.
Dazu können diese in einer Flüssigkeit abgeschieden werden, wo¬ bei die Flüssigkeit vorzugsweise die Gegenelektrode einer Elek- trospinnapparatur bildet an welche dann eine Ultraschallquelle an¬ geschlossen wird. Der Behälter zur Aufnahme der Flüssigkeit und der anisometrischen Objekte, sowie die Ultraschallquelle sind dann so aufeinander abzustimmen, dass sich stehende Wellen in einem Mu¬ ster ausbilden (typisch sind netzartige Muster) bei dem sich soge¬ nannte „Knoten" (Stellen mit positiver Interferenz oder maximaler Amplitude der Wellen) in einem Abstand befinden, der der gewünsch¬ ten Länge der zu kürzenden Multipoden entspricht.
Untersuchungen zum Kürzen durch Ultraschall haben folgende Mög¬ lichkeiten ergeben: Mit einer Ultraschallquelle mit einer Frequenz fl von 10A10 Hz (am oberen Rand des „typischen Ultraschallberei¬ ches" von 16 kHz bis über 10Λ10 Hz) ergaben sich mit Wasser bei Raumbedingungen, d.h. bei einer Ausbreitungsgeschwindigkeit von cW = 1490 m/s Wellenlängen im Bereich von λl,W = 149 nm. Bei den sich bildenden stehenden Wellen bildeten sich Druckknoten und -bauche im Abstand von λl,W/2 nach der bekannten Formel 1 = m x λl,W/2, wobei 1 die Abmessung des Behälters in einer Dimension ist. An den Druckknoten oder -bauchen (gebildet durch die bekanntlich in Flüs¬ sigkeiten sich ausbildenden Longitudinalwellen) bilden sich Berei¬ che hohen Drucks bzw. Bereiche von Unterdruck aus. Dazwischen be¬ finden sich dann Bereiche mit sehr hohen bzw. gar keinen Druckgra¬ dienten aus. Insgesamt kann beobachtet werden, dass Fasern im Ab¬ stand von λl,W getrennt werden. Über die Steuerung der Ultra- schallfrequenz, d.h. auf 10A7 Hz können damit Bedingungen einge- stellt werden, bei denen 150 μm lange Faserstücke (Röhrenstücke etc.) herstellbar sind. Mit Hyperschallwellen (<10A10 Hz) in Flüs¬ sigkeiten lassen sich entsprechend noch kürzere Faserstücke (als ca. 150 nm) herstellen.
Über die entsprechende Gestaltung des Behälters können -wie aus Schallversuchen mit Bärlappsporen bekannt- die Muster der Interfe¬ renzen verändert werden.
Wirkstoff-Freisetzung
Eine Freisetzung der Wirkstoffe kann im Prinzip auf verschiede¬ nen Wegen erreicht werden. Zu den dabei ausgenutzten Prozessen zählen (nicht abschliessend) a) Die Permeation von Wirkstoffen, welche an Polymere gebunden sind, durch die Ummantelung des Kerns des Trägers (Kern des Ka¬ bels) oder durch die oberste Schicht des Trägers im Falle von Röh¬ ren, Fasern oder Kabeln. b) Der biologische oder der Abbau der Träger oder/und Wirkstoff- Partikel unter physiologischen Bedingungen. Polylactide z.B. sind Polymere, die biologisch abgebaut werden, Polyethylenoxide werden durch Wasser aufgelöst.
Sehr ausführlich untersucht wurde das Permeationsverhalten von kleinen Molekülen in Polymersystemen (XX 11-16) . Der Transport von Materie J (Materiestrom) durch einen Film der Dicke d ist kontrol¬ liert durch den Konzentrationsgradienten
(Ci-C2) /d, sowie durch den Permeationskoeffizienten P, für den gilt: J = P x (Ci-C2) /d.
Der Permeationskoeffizient wiederum ist bestimmt durch das Pro¬ dukt aus dem Diffusionskoeffizienten D und dem Löslichkeitkeits- koeffizienten S, so dass gilt: P = D x S.
Die Beobachtung ist nun, dass es insbesondere der Diffusions- koeffizient ist, der starken Einfluß auf das Permeationsverhalten nimmt. Er ist zum einen sehr stark abhängig von der Größe, dem Mo¬ lekulargewicht des Permeanden. Ein typisches Beispiel ist bei sonst gleichen Bedingungen das Absinken des Diffusionskoeffzienten in PVC von etwa 10~6 cm2/s auf etwa 10"14 cm2/s bei einer Zunahme des Molekulargewichts bzw. des van der Waals-Volumens um den Fak¬ tor 7.
Die zweite Einflußgröße auf den Diffusionskoeffizienten ist die Temperatur und dabei insbesondere der Abstand der Temperatur, bei der die Diffusion untersucht wird, von der Glastemperatur. Weitere Einflußgrößen sind die Morphologie des Polymerfilms, d.h. der Kri- stallinitätsgrad und die Interkonnektivität der amorphen Bereiche.
Der Permeationskoeffizient, der durch die Faktoren Löslichkeit und Diffusionskoeffizient bestimmt wird, kann über einen weiten Bereich, typisch zwischen 10"4 cm2/s und 10"ie cm2/s, eingestellt werden. Um die Freisetzung der Wirkstoffe noch exakter einstellen zu können, können die Fasern im Anschluß an ihre Herstellung z.B. mittels Elektrospinnen gemäß dem sogenannten TUFT-Prozess mit ei¬ nem Wandmaterial oder mehreren konzentrischen Wandmaterialien ver¬ sehen werden, durch Abscheidung aus der Gasphase oder aber auch durch Abscheidung aus einer Lδsungsphase (XX17,XX18) . Über die Auswahl der Wandmaterialien und ihre Dicke erfolgt die Kontrolle der Freisetzungskinetik.
Zu den Polymeren, die für eine Freisetzung über Permeation zur Verfügung stehen, zählen insbesondere Polymere wie Polyurethane, natürliche Polymere wie z.B. biologische Polycarbonsäure und/oder Polysulfonsäuren und/oder sulfatierte Polysaccachride, Polyacryl- säuren, sulfonierte Polystyrole, Polyactide, Polyvinylpyrolidone, Polyglycoside, Polyamide, Polyvinylakohole, Polyvinylacetate, Po- lyvinylether, Polyether, Polyester, Polyimine, Polyoxanone, Stär¬ ke, modifizierte oder nicht modifizierte Cellulose, Poly(laktid- co-glykolid, Polyanhyydride, Gelantine, Albumin, Stärke.
Eine vorteilhafte Ausführungsform der anisometrischen Partikel ist dadurch herstellbar, dass die Oberflächen der Nano-/Meso- Fasern strukturiert hergestellt werden. Die Strukturierung wird dabei so durchgeführt, dass die Oberfläche der Fasern „Poren", d.h. allgemein Ausnehmungen beliebiger Form erhält, in welche dann Wirkstoffe leicht eingelagert werden können bzw. perlenartige Aus- buchtungen, die die Wirkstoffe enthalten, z.B. zur Variation des Abgabeprofils u.a. in Form einer gepulsten Abgabe von Wirkstoffen.
IV) Herstellung der Partikel mit Strukturierung der Oberfläche: WEG 1
Hier bietet sich zum einen die Verwendung eines binären Systems Polymer/Lösungsmittel an. Bei leicht flüchtigen Lösungsmitteln kommt es bei Elektrospinnen zu einer Verarmung des Lösungsmittels und damit unter bestimmten bekannten Bedingungen zu einer Phasen¬ separation, zur Ausbildung einer bestimmten Phasenmorphologie, die dann schließlich zu einer entsprechenden Strukturierung der Fasern führt. Bemerkenswert ist die regelmäßige poröse Struktur. Die Po¬ ren besitzen meist einen ellipsoidalen Querschnitt, wobei diese in Richtung der Faserachse etwa 300 nm lang und senkrecht dazu 50 nm bis 150 nm breit sind.
WEG 2
Der zweite Weg sieht die Verwendung von ternären Systemen Poly¬ mer l/Polymer 2/Lösungsmittel vor. Bei der Fasererzeugung tritt eine Entmischung der beiden Polymere auf, wenn sie unverträglich sind. Es entstehen Fasern mit einer binodalen (disperse Pha¬ se/Matrixphase) oder auch kokontinuierlichen spinodalen Struktur. Solche Compositfasern sind für sich allein genommen bereits inter¬ essant. Entfernt man selektiv eine der beiden Komponenten, dann entstehen Fasern mit spezifischer Oberflächenstruktur in Form von Poren, Erhöhungen oder auch Riefen. Dieser Weg ist bereits in DE 100 40 897 Al („Herstellung von Polymerfasern mit nanoskaligen Morphologien") , beschrieben, worin poröse Fasern aus polymeren Ma¬ terialien vorgeschlagen werden, die Fasern mit Durchmessern von 20 bis 4.000 nm und Poren (etwa zur Aufnahme von Wirkstoffen) in Form von mindestens bis zum Fasernkern reichenden und/oder durch die Faser reichenden Kanälen aufweisen.
Diese Fasern sind gemäß Anspruch 7 der obigen Schrift dadurch herzustellen, dass eine 5 bis 20 Gew.-%-Lsg. mindestens eines Po- lymers in einem leicht verdampfbaren organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch mittels Elektrospinning bei einem Feld über 10A5 V/m versponnen wird, wobei die resultierende Faser einen Durchmesser von 20 bis 4.000 nm und Poren in Form von mindestens bis zum Faserkern reichende und/oder durch die Faser reichenden Kanälen aufweist. Damit sind Oberflächen von 100 bis zu 700 m2/g realisierbar. Nach einem bevorzugten Ausführungsbeispiel des Ge¬ genstandes dieser Schrift (Spalte 4, Absätze [0028] und [0029] sind durch Verwendung von zwei Polymeren (eines wasserun- und ei¬ nes wasserlöslichen) auch Fasern herstellbar, welche zunächst kei¬ ne Kanäle aufweisen. Diese zeigen sich jedoch, wenn durch Einwir¬ kung von Wasser die wasserlöslichen Polymere aus den ihnen zuge¬ ordneten Poren gelöst werden. Für die genaueren Herstellbedingun¬ gen sei auf diese Schrift verwiesen.
Wirkstoff-Freisetzung:
Für die Wirkstoff-Freisetzung können auch Compositfasern einge¬ setzt werden, die nach dem TUFT-Verfahren oder dem oben beschrie¬ benen Coelektrospinnverfahren hergestellt werden. In diesem Fall müssen sowohl die Templatfasern als auch die Wandma'terialien ent¬ weder bioabbaubar oder unter physiologischen Bedingungen löslich sein, dazu wird die Verwendung der folgenden Polymerklassen vorge¬ schlagen: Polylactide z.B. sind Polymere, die biologisch abgebaut werden, Polyethylenoxide sind Polymere, die unter physiologischen Bedingungen löslich sind. Derartige Compositfasern sind besonders für die Einstellung spezifischer Wirkstoff-Freisetzungsprofile oder für die Kombination von Wirkstoffen von besonderem Interesse.
Eine weitere vorteilhafte Ausführungsform des Erfindungsgegen¬ standes besteht in solchen anisometrischen Partikeln (Fasern, Röh¬ ren, Bänder, Kabel, und deren gekrümmten oder überlagerten Formen) als Träger, welche einen aerodynamischen Durchmesser < 3μm aufwei¬ sen und im Falle der rein gestreckten Ausführung (Meso/Nano-Röhre, -Faser, -Band, -Kabel) eine Länge von 20 - 200 μm aufweisen. Eine weitere vorteilhafte Ausführungsform des Erfindungsgegen¬ standes besteht in solchen anisometrischen Partikeln (Fasern, Roh¬ ren, Bänder, Kabeln, und deren gekrümmten oder überlagerten For¬ men) als Träger, welche aus mehreren Schichten oder Wandungen auf¬ gebaut sind, so dass die Wirkstofffreisetzung noch gezielter ein¬ stellbar ist. Diese sind z.B. in-situ durch das Verfahren des Co- Elektrospinning auf eine Kernfaser aufbringbar oder durch die be¬ kannten Verfahren z.B. dem Verfahren der Gasphasenabscheidung oder durch die weniger aufwendigen Verfahren des Eintauchens oder Be- sprühens auf den Kern einer Faser oder eines Bandes aufbringbar.
Die folgenden Figuren zeigen konkrete Ausführungsbeispiele für die erfindungsgemäßen anisotropischen Partikel.
Es zeigen:
Fig. Ia, Ia', Ib, Ib": Lineare anisometrische Partikel (Fasern, elliptische Röhren, Bänder, hohle Bänder)
Fig. 2a, 2a", 2b, 2b": Komplexere lineare anisometrische Parti¬ kel (Fasern, Röhren, Bänder, hohle Bänder) mit poren- oder per¬ lenartigen Ausnehmungen nach Fig. Ia ,a",b ,b"
Fig. 3a: Verbundene, lineare anisometrische Partikel (Multipo¬ den) : Fasern mit poren- oder perlenartigen Ausnehmungen nach Fig. 1,2
Fig. 3b: Verbundene, lineare anisometrische Partikel (Multipo¬ den) : Faser und mehreren Röhren mit poren-/perlen-artigen Ausneh¬ mungen
Fig. 3c: Verbundene, lineare anisometrische Partikel (Multipo¬ den) : Bänder und Hohl-Bänder mit poren-/perlen-artigen Ausnehmun¬ gen
Fig. 3d, e: Verbundene, lineare anisometrische Partikel (Multi¬ poden) : Zwei miteinander verbundene halbkreisförmige Hohl-Fasern und e: Hohlfaser mit Rippen (oder parallelen Fasern)
Fig. 3f, g: Verbundene, lineare anisometrische Partikel (Multi¬ poden) : f) Vier miteinander verbundene Bänder und g) Drei mitein¬ ander verbundene Hohl-Bänder Fig. 3h: Verbundene, lineare anisometrische Partikel: Vier mit¬ einander, im Winkel von 90° verbundene Hohl-Bänder
Fig. 4, 5, 6, 7 konkrete Ausführungsbeispiele für anisometrische Fasern mit nanoskaliger Dicke.
Fig. 4 zeigt das Ergebnis von Elektrospinnen von Polylaktid (PLA, Molekulargewicht Mw = 630 000 g/mol, Mw/Mn = 1.60) Lösungs¬ mittel Dichlormethan. Konzentration: 5 Gew% PLA. Abstand zwischen Düse und planarer Gegenelektrode 15 cm. Spannung 30 kV. Erzielte Durchmesser der Fasern 800 -2400 nm.
Fig. 5 zeigt das Ergebnis von Elektrospinnen von Polylaktid (PLA, Molekulargewicht Mw = 630 000 g/mol, Mw/Mn = 1.60) Lösungs¬ mittel Dichlormethan. Konzentration: 1 Gew% PLA.0.8 Gew.% Pyridi- niumformiat als Additiv. Abstand zwischen Düse und planarer Ge¬ genelektrode 15 cm. Spannung 30 kV. Erzielte Durchmesser der Fa¬ sern 50 - 200 nm.
Fig. 6 zeigt das Ergebnis von Elektrospinnen von Polylaktid (PLA, Molekulargewicht Mw = 630 000 g/mol, Mw/Mn = 1.60) Lösungs¬ mittel Dichlormethan. Konzentration: 1 Gew% PLA.0.8 Gew.% Pyridi- niumformiat als Additiv. Abstand zwischen Düse und planarer Ge¬ genelektrode 15 cm. Spannung 30 kV. Erzielte Durchmesser der Fa¬ sern 10 - 70 nm.
Fig. 7 zeigt das Ergebnis von Elektrospinnen von Polyvinylacetat (PVA, Molekulargewicht Mw = 145 000 g/mol, Mw/Mn = 1.60) Lösungs¬ mittel Wasser. Konzentration: 7 Gew% PLA.0.04 Gew.% Dodecylsulfat als Additiv. Abstand zwischen Düse und planarer Gegenelektrode 15 cm. Spannung 30 kV. Erzielte Durchmesser der Fasern 100 - 200 nm. LITERATUR-Liste:
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Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur einfachen Herstellung einer Vielzahl von ani¬ sometrischen Partikeln mit meso- oder/und nanoskaliger Dicke und mit definierter, reproduzierbarer Länge, gekennzeichnet durch die folgenden prinzipiellen Verfahrensschritte: a) Bereitstellen von Ausgangsmaterialien, vorzugsweise aber nicht ausschließlich, in Form von Polymeren oder anderen Ma¬ terialien, wie Wirkstoffen, insbesonderen medizinischen Wirk¬ stoffen oder/und solcher Gemischen, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen (SoI, Gel, etc.) von einem oder mehreren sol¬ cher Materialien oder/und Polymeren und soweit notwendig Lö¬ sungsmitteln in einer Form, welche die Erzeugung von anisome¬ trischen Fasern oder/und Bändern oder/und Kabeln mit meso- oder/und nanoskaliger Dicke und deren verzweigten und ge¬ krümmten Formen durch die an sich bekannten Verfahren der Ex- trusion, des Melt-Blowing, des Solution-blowing oder des Elektro- oder Co-Elektrospinning zulassen, b) Erzeugung von anisometrischen Fasern oder/und Bändern oder/und Kabeln (ein oder mehrfachbeschichteten Fasern oder Bändern) mit meso- oder/und nanoskaliger Dicke und deren ver¬ zweigten oder gekrümmten Formen durch die an sich bekannten Verfahren Extrusion, MeIt-, Solution-Blowing oder Elektro- oder Co-Elektrospinning, c) Kürzen der anisometrischen Fasern oder/und Bänder oder/und Kabel (ein oder mehrfachbeschichteten Fasern oder Bändern) mit meso- oder/und nanoskaliger Dicke und deren ver¬ zweigten oder gekrümmten Formen auf die gewünschte Länge durch Einwirkung von elektromagnetischen Wellen oder von Schallwellen.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass im Schritt a) mindestens zwei verschiedene Ausgangsmateriali¬ en oder -gemische bereitgestellt werden, wovon mindestens ei¬ nes der beiden Materialien oder Gemische abbaubar ist, und welche im Schritt c) durch das Co-Elektrospinnen zu einer Kern- und Mantelfaser oder den entsprechenden bandförmigen Komponenten verarbeitet werden, wobei das abbaubare Material oder Gemisch den Kernteil der Faser, des Bandes oder des Ka¬ bels bildet und dieses Material oder Gemisch durch die Ener¬ gieeinwirkung in Schritt c) oder nachfolgend durch andere be¬ kannte Maßnahmen, wie chemische Maßnahmen mit der Maßgabe ab¬ gebaut wird, eine hohle, insbesondere röhrenförmige Struktur zu erhalten.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Ausgangsmaterialien Blockcopolymere mit einer abbaubaren Komponente enthalten, welche durch den Schritt b) in eine Fa¬ ser-, Band-, Kabel-form oder deren gekrümmte oder verbundene Abwandlungen gebracht werden, worauf die abbaubare Komponente durch Einwirkung von Energie gemäß Schritt c) in Anspruch 1 abgebaut wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die elektromagnetische Strahlung als Laserstrahlung appli¬ ziert wird, welche entsprechend der Vorschubgeschwindigkeit der in Anspruch 1, Schritt a) oder b) gewählten verfahren so getaktet abgegeben wird dass sich die gewünschte Länge der anisometrischen Partikel einstellt.
5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass
Ultra- oder Hyperschallwellen als Schallwellen eingesetzt werden, wobei die Kürzung der gebildeten Fasern, Bänder, Ka¬ bel, Röhren besonders bevorzugt durch Bildung von stehenden Schallwellen in Luft oder/und Gas oder/und einer Flüssigkeit erfolgt, wobei durch die Wahl des Mediums oder aus der Wahl des Mediums und der Wahl des Behältnisses zum Aufbau der ste¬ henden Wellen die gewünschte Länge der anisometrischen Parti¬ kel einstellbar ist .
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass
Flüssigkeit zum Aufbau von stehenden Wellen genutzt wird und der Kontakt der Fasern, Bänder, Kabel oder Röhren mit der Flüssigkeit durch Besprühen mit der Flüssigkeit während des Schrittes b) in Anspruch 1, worauf dann, zum Zwecke des Kür- zens, stehende Wellen durch geeignete Schallquellen und deren Anordnung in dem sich auf den Fasern, Bändern etc. bildenden Flüssigkeitsfilm zu erzeugen sind oder durch Ablegen der Fa¬ ser, Bänder, Kabel, Röhren auf der Oberfläche der Flüssigkeit oder in in die Flüssigkeit einem Flüssigkeitsbecken erfolgt, worauf dann, zum Zwecke des Kürzens, stehende Wellen an der Oberfläche oder in der Flüssigkeit des Flüssigkeitsbeckens zu erzeugen sind.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Flüssigkeit Komponenten zum Abbau eines der Ausgangsmate¬ rialien beinhaltet oder/und pharmazeutisch oder chemisch oder anders wirksame Wirkstoffe beeinhaltet, wodurch eine Röhre erzeugt wird, oder die nano-, mesokalige Strukturierung der Kern- oder Manteloberfäche oder die Beladung der Partikel mit Wirkstoffen erfolgt.
8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Flüssigkeit, insbesondere die Flüssigkeitsoberfläche, im Falle des Ablegens der Fasern, Bänder, Kabel, Röhren auf oder in der Flüssikgeit die Gegenelektrode beim Elektro- oder Co- Elektrospinning bildet.
9. Verfahren nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Ausgangsmaterialien bioabbaubare oder unter physiologi¬ schen Bedingungen abbaubare Polymere und/oder solcher Gemi¬ sche, Lösungen, Suspensionen oder/und Emulsionen (SoI, Gel, etc.) von einem oder mehreren pharmazeutischen Wirkstoffen, Polymeren und soweit notwendig Lösungsmittel oder bis auf Formulierungshilfstoffe reine Wirkstoffe umfassen, und das Kürzen der anisometrischen Partikel durch Einwirkung von elektromagnetischen Wellen oder von Schallwellen auf Abmes¬ sungen erfolgt, welche einem aerodynamischen Durchmesser der resultierenden Partikel von kleiner gleich 5 μm entsprechen.
10. Verfahren nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die beladenen Wirkstoff-Träger während der Herstellung, z.B. durch Besprühen mit einer entsprechenden Lösung oder nach der Herstellung, z.B. durch Ablegen auf oder in einer entspre¬ chenden Lösung mit einer für die Wirkstoffe oder Wirkstoff- Polymer-Lösungen oder Gemische permeierbaren oder einer dif¬ fundierbaren Schicht beschichtet werden, z.B. zur Herstellung von Kabeln.
11. Verwendung des Verfahrens gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung von Wirkstoff-Trägerpartikeln oder zur di¬ rekten Herstellung von Wirkstoffpartikeln, welche keine poly- meren Träger, aber gegebenenfalls Formulierungshilfsstoffe, wie z.B. Wasser vor oder/und nach dem Prozess der Herstellung enthalten.
12. Anisometrische Trägerpartikel in Wirkstoff-beladener oder/und wirkstoff-freier oder/und Wirkstoff-reiner Form, da¬ durch gekennzeichnet, dass die Träger Anteile von bioabbauba- ren oder -im Falle der wirkstoff-belandenen oder -freien Form- unter physiologischen Bedingungen im Körper von Men¬ schen oder/und Tieren abbaubaren Polymeren aufweisen und die Form von von Meso- und/oder Nano-Fasern, -Röhren, -Bändern, - Kabeln oder/und deren verzweigten, oder/und gekrümmten, oder/und hohlen, oder/und mehrschichtigen Abwandlungen auf¬ weisen, wobei die Träger einen aerodynamischen Durchmesser von kleiner gleich 5μm aufweisen und sofern in gestreckter Form vorliegend, z.B. als Röhren oder/und Fasern oder/und Ka¬ beln eine Länge von 10 bis 500μm aufweisen.
13. Wirkstoff-Trägerpartikel oder Wirkstoff-Partikel, herge¬ stellt gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Träger oder Partikel vorzugsweise einen aerodynamischen Durchmesser kleiner gleich 3μm aufweisen.
14. Verwendung des Verfahrens nach den Ansprüchen 1 - 13 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Lungener¬ krankungen, insbesondere Asthma und chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen beim Menschen oder/und Tier.
15. Verwendung des Verfahrens nach den Ansprüchen 1 - 13 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von systemi¬ schen Erkrankungen beim Menschen oder/und Tier.
16. Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens gemäß An¬ spruch 1 bis 10.
17. Vorrichtung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass der Vorrichtung Mittel zur Mustererkennung, d.h. Mittel zur Erkennung der erzeugten Partikel oder der Vorstrukturen, zu geordnet sind.
18. Vorrichtung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung Mittel zur Regelung aufweist, vorzugsweise zur Regelung der Vorschubgeschwindigkeit der Fasern, Bänder, Kabel, Röhren, z.B. im Falle des Elektrospinning durch Ände¬ rung des vor dem Austritt aus der Düse auf die Ausgangsmate¬ rialien aufgebrachten Drucks aufweist, welche mit den Mitteln zur Mustererkennung zur Qualitätssicherung der Länge der her¬ zustellenden Partikel gekoppelt sind.
19. Vorrichtung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Mittel zur Regelung im Falle des Kürzens durch Einwirkung von gepulster elektromagnetischer Strahlung die Pulsrate oder auch die Energieintensität der abgegebenen Pulse in Abhängig¬ keit von der Vorschubgeschwindigkeit regelt.
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