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Diese
Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren und eine Vorrichtung zur
Herstellung von auflösbaren Tabletten,
insbesondere aber nicht ausschließlich von auflösbaren Tabletten,
die mindestens einen pharmakologisch oder biologisch aktiven Bestandteil
zur therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung eines Lebewesens,
wie etwa eines Menschen, tragen.
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Herkömmliche
in einer festen Form einzunehmende Medikamente werden hergestellt
als eine komprimierte feste Tablette oder eine Kapsel, die Granulat
enthält,
das nach dem Schlucken über
den Magen-Darm-Trakt in die Blutbahn gelangt. Einigen Patienten
fällt das
Schlucken von Tabletten oder Kapseln jedoch schwer. Um diesem Problem
zu begegnen und/oder um zu bewirken, dass sich der aktive Bestandteil
an der Mundschleimhaut auflöst,
sodass er in die Blutbahn eintritt, ohne in den Magen-Darm-Trakt einzutreten, wurden
Tabletten oder Pillen, die sich auf der Zunge oder im Mund auflösen, hergestellt.
Dies ermöglicht
die bukkale Versorgung mit Arzneimitteln, die besonders vorteilhaft
ist, wenn das zentrale Nervensystem mit dem Arzneimittel versorgt
werden soll, da es die schnelle Versorgung des Gehirns mit dem Arzneimittel
ermöglicht und
die Versorgung von nicht-gewollten Bereichen wie den Magen-Darm-Trakt,
wo die Anwesenheit des Arzneimittels nachteilige Nebenwirkungen
haben kann, mit dem Arzneimittel verhindert oder zumindest hemmt. Weiterhin
kann die Absorption des Arzneimittels über das blutreiche Epithel
im Mund statt über
die chemisch feindliche Umgebung des Magens und des Darms im Allgemeinen
vorteilhaft sein.
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Solche
schnell auflösenden
Tabletten werden herkömmlicherweise
durch Auflösen
von Gelatine von Nahrungsmittelgüte
oder pharmakologischer Güte
zur Bildung einer Gelatinelösung
gebildet. Die Gelatinelösung
wird dann fest gefroren, wodurch sich der Wasseranteil in Eis umwandelt.
Das ungebundene Eis wird dann unter Niedrigdruckbedingungen entfernt,
was das Sublimieren der Eiskristalle bewirkt, wodurch diese direkt
in Wasserdampf, der von einem Wasserdampfkondensator gesammelt wird,
verwandelt werden. Das Vakuum fördert
die ordentliche Migration des Wasserdampfs zum Kondensator und zwar
so, dass sichergestellt wird, dass der Druck des Wasserdampfs unterhalb
seines Tripelpunkts bleibt, so wie es für das Auftreten von Sublimation
erforderlich ist. Ein zweites Trocknen ist dann erforderlich, um
das eng gebundene (absorbierte) Wasser zu entfernen, das fest mit
den Proteinmolekülen
verbunden ist. Es ist schwer, dieses eng gebundene Wasser zu entfernen,
weil es einen niedrigeren Dampfdruck als die freie Flüssigkeit
bei der gleichen Temperatur aufweist. Dementsprechend ist das zweite
Trocknen ein langsamer Vorgang.
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Die
anfängliche
starre Eismatrix des gefrorenen Musters und das außerordentlich
sanfte Trocknen gewährleisten,
dass das getrocknete Endprodukt seine strukturelle Integrität erhält.
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Der
oben beschriebene Prozess bringt Tabletten oder Pillen hervor, die
sich regelmäßig im Mund
oder auf der Zunge auflösen
oder zersetzen. Allerdings ist der oben beschriebene Prozess ein
relativ komplexer Prozess und muss im Allgemeinen Schub für Schub
ausgeführt
werden.
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US-A-5,229,164
beschreibt einen Prozess zum Verarbeiten individuell dosierter Verabreichungsformen,
ohne dass Gussformen nötig
ist. Dieser Prozess benutzt eine Zusammensetzung, die unter erhöhten Temperaturen
fließen
kann, wodurch ermöglicht
wird, dass sie unter hohem Druck in Blisterverpackungen injiziert
oder gesprüht
werden kann, in denen sich das Material beim Abkühlen verfestigt, um feste Dosisformen zu
bilden, die eine durch die Form der Blisterverpackung bestimmte
Form aufweisen.
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WO90/06969
behandelt die Bildung disperser Systeme mittels einer sehr speziellen
Technik, nämlich einer
Zuckerspinntechnik ähnlich
der für
Zuckerwatte benutzten. Diese Technik erfordert die Einbeziehung
einer öligen
Substanz wie eines Pflanzenöls
in die Zuckerlösung,
die dann geschmolzen gesponnen wird.
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EP-A-0
199 294 betrifft ebenfalls eine sehr spezielle Technik zur Bildung
von Tabletten, die den Gebrauch eines Trägermaterials umfasst, das aus
einem sich aus Vliesfilamenten und einem Bindestoff zusammensetzenden
absorbierenden Textilerzeugnis gebildet ist, das bei der Aufnahme
von Wasser anschwillt, um einen Filamentbrei zu bilden.
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WO98/03267
beschreibt die Herstellung mittels elektrischer Feldverarbeitung
von Wundverbänden oder
-bedeckungen, die eine gute Abdeckung über der Wunde leisten sollen,
um diese zu schützen,
aber zu ermöglichen,
dass Luft durch den Verband zur Wunde und Pus und anderer Detritus
aus der Wunde passieren können,
während
das Eindringen bakteriellen Materials in die Wunde verhindert wird.
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Gemäß einem
Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung
von Tabletten wie in Patentanspruch 1 beschrieben bereit.
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Gemäß einem
anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Vorrichtung
zur Herstellung von Tabletten wie in Anspruch 9 beschrieben bereit.
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In
einem Ausführungsbeispiel
findet die Trennung der Fasermatte oder des Netzes in individuelle
Tabletten nach der Bildung der Fasermatte oder des Netzmaterials
auf der Trägerfläche statt.
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In
einem Ausführungsbeispiel
umfasst das Trennen der Fasermatte oder des Netzmaterials:
Trennen
des Netzes oder der Matte in mehrere individuelle Tabletten durch
Schneiden des Netzes oder der Matte.
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In
einem Ausführungsbeispiel
findet das Trennen der Fasermatte oder des Netzmaterials in individuelle
Tabletten während
der Ablagerung der wenigstens einen Faser oder Fibrille auf der
Trägeroberfläche statt.
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Ein
Ausführungsbeispiel
der vorliegenden Erfindung stellt eine Vorrichtung und ein Verfahren
zur Herstellung auflösbarer
Tabletten bereit, die sich schnell im Mund, auf der Zunge oder auf
irgendeiner feuchten Oberfläche
oder in einer feuchten Umgebung auflösen oder zersetzen können, wobei
beide geeignet zur fortlaufenden Massenherstellung sind.
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Der
aktive Bestandteil kann zum Beispiel ein Arzneimittel oder ein anderer
therapeutischer Wirkstoff sein. Der aktive Bestandteil kann: vom
für die
Faserbildung benutzten flüssigen
oder geschmolzenen Material (zum Beispiel in einer Lösung damit)
getragen werden; durch elektrostatisches Beschichten der Matte oder
der individuellen Tabletten oder Pillen mit geladenen Teilchen aufgebracht
werden; durch Vorsehen der Fasern als Kernfasern eingebracht werden,
wobei der Kern den aktiven Bestandteil enthält; oder durch Besprühen der
Fasern nach oder während
der Ablagerung mit entgegengesetzt geladenen Teilchen des aktiven
Bestandteils aufgebracht werden, um so abwechselnde Schichten der
Fasern und des aktiven Bestandteils zu bilden. Eine oder mehrere
dieser Techniken können
benutzt werden, um eine spezielle Tablette zu bilden, und verschiedene
aktive Bestandteile können
in dieselbe Tablette eingebracht werden. Zum Beispiel kann die Zusammensetzung
der verschiedenen Schichten von aktiven Bestandteilen verschieden
sein, wenn die Tabletten durch eine Sandwichkonstellation abwechselnder
Schichten der Fasern und des aktiven Bestandteils gebildet werden. Darüber hinaus
kann die Zusammensetzung der Fasern, die jeweils die Faserschichten
bilden, verschieden sein. Das würde
zum Beispiel die gesteuerte Abgabe verschiedener aktiver Bestandteile
erlauben, wodurch zum Beispiel bukkale Versorgung mit einem ersten
aktiven Bestandteil und dann später
Versor gung mit demselben oder einem verschiedenen aktiven Bestandteil
im Magen-Darm-Trakt ermöglicht
wird, sodass zum Beispiel aufrechterhaltene oder gesteuerte Versorgung
mit einem Arzneimittel oder einem anderen aktiven Bestandteil oder
gesteuerte Therapie mit verschiedenen Arzneimitteln ermöglicht wird.
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Ein
die Erfindung ausführendes
Verfahren sollte es ermöglichen,
dass akkurate Dosen eines aktiven Bestandteils wie eines Arzneimittels
an jede feuchte Oberfläche
in einer Form übermittelt
werden, die einfach und bequem zu handhaben ist, zum Beispiel: die
Anwendung eines Wachstumsfaktors oder anderer Verbindungen auf eine
offene Wunde, bei der sich ein Polster oder eine Tablette schnell
auflösen
und eine gleichmäßige Verteilung
eines aktiven Bestandteils über
die Oberfläche
der Wunde freisetzen kann; oder die Versorgung eines Augapfels nach
der Operation mit einem Lokalanästhetikum;
oder die Versorgung irgendeines Lebewesens mit Arzneimitteln; oder
sogar die Rückbildung
eines getrockneten Arzneimittels für die Auflösung in Wasser zur Injizierung,
zum Trinken oder zum Essen mit der Nahrung.
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Die
Fasern können
mittels jeglichen biologisch akzeptablen oder kompatiblen Polymer
gebildet werden, welches hydrophil ist, sodass es beim Kontakt mit
einer feuchten Oberfläche
wirksam zerfließt,
wodurch es durch die Absorption des Wassers flüssig wird und sich dadurch
auflöst.
Geeignete Polymere beinhalten Gelatine von Nahrungsmittelgüte, Polyvinylpyridin,
Polyvinylalkohol, Polysaccharose, andere Polysaccharide wie Stärke und
Cellulose und ihre Derivate, Zucker und Konfektmischungen wie Toffee
und Karamell und jegliche andere biologisch verträgliche Produkte,
die in eine flüssige
Lösung
eingebracht werden können,
die geeignet ist zur Benutzung in elektrohydrodynamischem Zerkleinerungsvorgang
oder die durch die Anwendung von Wärme verflüssigt werden kann.
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Nun
werden in Beispielsform Ausführungsbeispiele
der vorliegenden Erfindung unter Bezug auf die begleitenden Zeichnungen
beschrieben werden, in denen:
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1 eine
sehr schematische Teilschnitt- und Seitenansicht der die Erfindung
ausführenden
Vorrichtung zeigt;
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2 eine
entlang der Linie II-II in 1 genommene
Teilschnittansicht zeigt;
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3 eine
sehr schematische Teilschnittansicht einer modifizierten Form der
in 1 gezeigten Vorrichtung zeigt;
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4 in
sehr schematischer Weise eine weitere Modifikation der in 1 gezeigten
Vorrichtung zeigt;
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5 eine
sehr diagrammartige Teilschnittansicht einer weiteren Modifikation
der Vorrichtung zeigt;
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6 in
diagrammartiger Form eine modifizierte Form der Zerkleinerungsanordnung
zum Gebrauch in der in den 1 bis 5 gezeigten
Vorrichtung zeigt;
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7 bis 9 Elektronenmikroskopbilder
zeigen, wobei 7 und 8 die Struktur
einer mittels der herkömmlichen
Gefriergeliertechnik hergestellten Tablette illustrieren und 9 die
Struktur einer mittels eines Verfahrens nach der vorliegenden Erfindung
hergestellten Tablette illustriert.
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Nun
Bezug nehmend auf die Zeichnungen setzt sich die in 1 gezeigte
Vorrichtung 1 aus einem Behälter 2 zusammen, der
aus einem wärmeisolierenden
Material wie einem Glas- oder einem Plastikmaterial wie Perspex
(Markenzeichen) hergestellt ist.
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Eine
Zerkleinerungsanordnung 3 ist innerhalb der Kammer 2 befestigt.
Die Zerkleinerungsanordnung 3 umfasst ein hohles Rohr 4 mit
einer Auslassdüse 4'. Das Rohr 4 ist
zumindest in der Umgebung seiner Düse 4' elektrisch leitfähig. Die
elektrisch leitfähige
Düse 4' ist mit dem
Erdungsanschluss E einer außerhalb
der Kammer 2 befestigten Hochspannungsquelle oder -versorgung 5 verbunden.
Der Hochspannungsanschluss 5a der Hochspannungsversorgung 5 ist
mit einer Teilentladungselektrode 50 zum Aufladen einer
gegenüber der
Auslassdüse 4a angeordneten Trägerfläche 6 verbunden,
um so die Einrichtung eines elektrischen Feldes zwischen der Düse 4a und
der Trägerfläche 6 zu
ermöglichen.
Andere Wege zur Aufladung der Trägerfläche 6 wie
ein Bürstenkontakt
können
benutzt werden, allerdings hat der Gebrauch einer Teilentladungselektrode 50 den
Vorteil, dass Überschlag
und darauf folgende Erosion vermieden werden.
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Die
Trägerfläche 6 hat
die Form eines Förderbandes,
das entlang seiner Länge
(siehe 2) durch rotierbar an Halterungen (nicht gezeigt)
befestigte Rollen 60 gehalten wird, sodass, wie am besten
von 2 gezeigt wird, das Förderband 6 mit einem
Winkel zur Waagerechten verläuft.
Eine der Rollen 60 ist fest an der Welle 7a eines
außerhalb
der Kammer 2 befestigten Antriebsmotors 7 befestigt.
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Wie
in 2 gezeigt verläuft
das Förderband
durch eine in der Kammer 2 vorgesehene Öffnung 2a hindurch.
Um die Umgebung innerhalb der Kammer 2a aufrechtzuerhalten
und die Bildung der Tabletten zu unterstützen, so wie sie unten beschrieben
werden wird, weist die Öffnung 2a aus
einem Gummi- oder Plastikmaterial gebildete flexible Lippen 20 auf,
die auf die Oberfläche
des Förderbandes 6 aufdrücken. Eine
Umgebungssteuereinheit 8 kann innerhalb der Kammer befestigt
werden, um so direkt die Steuerung der Lufttemperatur im Bereich 40 zu
ermöglichen,
in dem aus der Düse 4a austretende
Flüssigkeit
dem zwischen der Düse 4a und
der Trägerfläche 6 eingerichteten
elektrischen Feld unterworfen ist.
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Eine
durchlöcherte
Wand 2b der Kammer 2 trennt die Hauptkammer von
einer Nebenkammer 2c, die eine Absaugpumpe 14 beherbergt.
Die Absaugpumpe 14 hat einen Auslass 14a zum Absaugen
von Luft ins Äußere der
Kammer 2.
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Eine
biologisch akzeptable Trägerflüssigkeit
wird von einem außerhalb
der Kammer 2 befestigten Flüssigkeitszuführspeicher 9 mittels
einer Pumpe 10 zum Rohr 4 geleitet. Die Temperatur
des Speichers 9 kann so gesteuert werden, dass sein Inhalt thermisch
angepasst wird, um Fasern zu erzeugen, wenn er versprüht wird.
Zum Beispiel kann eine feste Substanz in einen flüssigen Zustand
("geschmolzen") erhitzt werden, um
versprüht
zu werden, oder eine nicht-viskose Flüssigkeit kann gekühlt werden,
um sie viskoser zu machen. Auf diese Weise kann die Bandbreite von
Produkten und Zusammensetzungen, die versprüht werden können, über bei Raumtemperatur sprühbare Flüssigkeiten
hinausgehen und kann den Bedarf an Lösungsmitteln vermeiden.
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Wie
in 2 gezeigt wird ein weiteres, waagerechtes Förderband 6' auf Rollen 60 neben
dem Förderband 6 so
gehalten, dass in bekannter Weise Material direkt vom Förderband 6 zum
Förderband 6' befördert werden
kann. Ein Schneidgerät 11 ist
so oberhalb des weiteren Förderbandes 6' außerhalb
der Kammer 2 befestigt, dass eine Matrix von Schneidklingen 11a des
Schneidgeräts
zum Förderband
hin und von diesem weg bewegbar ist. Ein Magazin 12 ist
unterhalb des Förderbandendes
befestigt, um die fertigen Tabletten oder Pillen zu empfangen.
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Wie
in 2 gezeigt kann ein Sprühgerät 13 am Ende des weiteren
Förderbandes
vorgesehen sein, um die fertigen Tabletten mit einer Schlussbeschichtung
zu besprühen,
wie unten erklärt
werden wird.
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Im
Betrieb der in 1 gezeigten Vorrichtung wird
die Hochspannung 5 zuerst angeschaltet, um ein elektrisches
Feld zwischen der Düse 4' und der Trägerfläche 6 einzurichten.
Typischerweise wird die an die Trägerfläche oder Welle 6 angelegte
Hochspannung näherungsweise
20 kV (Kilovolt) betragen. Die Anwendung der Hochspannung an die
Trägerfläche 6 und
die Erdung der Düse 4' bewirkt die
Fokussierung des elektrischen Feldes und die Auslösung weniger
sprunghaften Sprühens,
als manchmal entstehen würde,
wenn die Hochspannung an die Düse 4' angelegt und
die Fläche 6 geerdet
würde.
Dann werden der Antriebsmotor 7 und die Pumpe 14 aktiviert,
um das Förderband 6' zu drehen und
anzutreiben. Falls erforderlich kann die Umgebungssteuer einheit 8 benutzt
werden, um die Umgebungstemperatur so einzurichten, dass entweder
warme oder kalte Luft, getrocknet oder befeuchtet, durch die Kammer 2 strömt. Die
Lufttemperatur innerhalb der Kammer 2 wird gesteuert, um
zum Sprühen
der Zusammensetzung geeignet zu sein. Zum Beispiel kann die Temperatur
dahingehend gesteuert werden, dass sie einen Wert zwischen 0°C und 200°C hat, in
Abhängigkeit
von der versprühten
Zusammensetzung. Die Temperatur kann, in Abhängigkeit von der versprühten Zusammensetzung,
im Bereich zwischen 30°C
bis 200°C
oder 50°C
bis 100°C
liegen.
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Die
Flüssigkeitspumpe 10 wird
dann aktiviert, um Flüssigkeit
mit einer Rate von zwischen 1 und 20 ml, zum Beispiel ungefähr 4 ml
(Milliliter), pro Stunde zum Rohr zu pumpen.
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Unter
dem Einfluss des angewendeten elektrischen Feldes bildet aus der
Auslassdüse 4' austretende Flüssigkeit
einen Taylor-Kegel
und Strahl, der sich verfestigt, um eine Faser zu bilden, die von
der Trägerfläche 6 angezogen
wird und sich auf dieser als ein Fasernetz oder eine Fasermatte
ablagert. Die Bewegungsgeschwindigkeit des Förderbandes 6 beträgt typischerweise
weniger als 1 Meter/Sekunde (ms–1).
Ein sich mit 5 mm/s oder 0,005 m/s bewegendes 1 m breites Förderband
sollte die Herstellung von 100.000 Tabletten mit einem Oberflächeninhalt
von 2 cm2 pro Stunde ermöglichen.
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Die
Matte oder das Netz wird aus dem Bereich des hohen elektrischen
Feldes vom Förderband
wegbewegt, wird von den federnden Lippen 20, die zur leichten
Komprimierung der Fasermatte oder des Fasernetzes dienen, leicht
gegen das Förderband 6 gedrückt und
dann zum weiteren Förderband 6' transportiert.
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Das
Schneidgerät 11 wird
synchron zur Bewegung des Bandes zum weiteren Förderband 6' hin und von
diesem weg mittels einer herkömmlichen
Einrichtung (nicht gezeigt) für
Hin- und Herbewegung so hin- und herbewegt, dass die Schneidklingen 11a des
Schneidgeräts
die komprimierte Matte oder das komprimierte Netz in Tabletten oder
Pillen 30 schneiden. Auch wenn es nicht gezeigt ist, kann
eine Druckplattform zum Drucken von Informationen wie einem Logo
oder einer Dosierungsmenge auf die Tabletten vorgesehen werden. Die
Tabletten oder Pillen 30 fallen dann am Ende des weiteren
Förderbandes 6' herunter und
werden im Magazin 12 gesammelt.
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Wie
oben angemerkt wurde, kann ein Sprühgerät 13 vorgesehen werden,
um die individuellen Tabletten oder Pillen 30 zum Beispiel
mit einer Zuckerbeschichtung zu beschichten. Das Sprühgerät 13 kann
ein herkömmliches
Sprühgerät sein oder
ein elektrohydrodynamisches Sprühgerät vom selben
Typ wie die Zerkleinerungsanordnung 3 sein.
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Typischerweise
beträgt
der Abstand zwischen der Auslassdüse 4 und der Trägerfläche 6 ungefähr 1 bis
20 cm.
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Die
Benutzung der Förderbandanordnung
ermöglicht
einen fortlaufenden Prozess und erlaubt ebenfalls, dass das stark
geladene Fasernetz oder die Fasermatte aus dem Bereich des elektrischen
Feldes wegbewegt werden können,
sodass eine ansprechendere niedriger geladene Fläche dahinter zurückgelassen wird,
um die Ablagerung weiteren Materials zu fördern. In der oben beschriebenen
Anordnung ist die Düse 4' so ausgelegt,
dass sie waagerecht auf das Förderband 6,
das in einem Winkel zur Waagerechten angeordnet ist, sprüht. Dies
hat den Vorteil, dass aus der Düse 4' austretende
ungewollt große
Tröpfchen
oder Satellitentröpfchen
unter dem Einfluss der Schwerkraft sowohl von der Düse 4' als auch vom
Förderband 6 wegfallen. Wenn
die Möglichkeit
von Satellitentröpfchen
gering ist und kein Problem darstellt, kann das Förderband 6 waagerecht
verlaufen und die Düse 4' kann über oder
unter dem Förderband 6 angeordnet
werden, sodass sie direkt nach oben beziehungsweise nach unten auf
das Förderband 6 sprüht.
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Die
dem Rohr 4 zugeführte
Flüssigkeit
kann einen pharmakologisch oder biologisch aktiven Bestandteil wie
ein vom Patien ten aufzunehmendes Arzneimittel oder Medikament enthalten,
insbesondere auf das zentrale Nervensystem wirkende Arzneimittel,
bei denen die bukkale Versorgung über die Mundschleimhaut besondere
Vorteile hat und/oder die Aufnahme im Körper über den Magen-Darm-Trakt aus
physiologischen Gründen
minimal zu halten ist, zum Beispiel um widrige Nebenwirkungen zu
hemmen. Beispiele solcher Arzneimittel sind Eletriptan und Sildenafil.
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Der
biologisch akzeptable Träger
kann beispielsweise Gelatine sein. Experimente zur Bestimmung der optimalen
Gelatine-basierten
Zusammensetzung zum Erreichen einer Tablette, die ihre Form behält, sich
aber schnell auf der Zunge auflöst
oder zersetzt, wurden ausgeführt.
Diese Experimente wurden mit einer ringförmigen Düse ausgeführt, die aus Praktikabilitätsgründen so
ausgelegt war, dass sie auf eine sich langsam drehende (zum Beispiel
1 Drehung/Stunde) Metallplatte mit einem Durchmesser von 350 mm
statt auf das Förderband 6 sprüht. Die
Düse 4' wurde von der
Platte mit einem Abstand getrennt, der zwischen 60 und 200 mm variierte,
und eine Spannung von zwischen 25 und 30 kV wurde auf die Platte
angewendet. Generell wurden 30 kV auf die Platte angewendet. Die
Flüssigkeit,
die gesprüht
werden sollte, um die gewünschten
Tabletten herzustellen, wurde mit einer Strömungsrate zwischen 10 und 20
ml pro Stunde zur Düse 4' geleitet.
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In
diesem Fall bestand die zu sprühende
Flüssigkeit
aus CRODA-sprühgetrockneter
Fischgelatine, wobei das Lösungsmittel
eine Wasser-Ethanol-Mischung war. In den Experimenten wurden Zusammensetzungen
untersucht, in denen 5 g Fischgelatine in zwischen 17 und 30 ml
des Wasser-Ethanol-Lösungsmittels
aufgelöst
wurden.
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Es
wurde herausgefunden, dass die Sprayleistung der Zusammensetzung
vom Gesamtverhältnis
von Wasser und Ethanolanteil und ebenfalls von der Gesamtviskosität der Lösung beeinflusst
wurde. Das Verhältnis
von Wasser zu Ethanol wurde zwischen 2:1 und 1:2 variiert. Es wurde
herausgefunden, dass ein höherer Ethanolanteil
eine besser sprühbare
Lösung
erzeugt, aber dass zu viel Ethanol bewirkt, dass sich die Gelatine aus
der Lösung
absetzt, wobei es unmöglich
ist, die 5 g Gelatine in einer Lösungsmittelmischung
mit 8 ml Wasser : 12 ml Ethanol (2:3) ordentlich aufzulösen. Es
wurde ebenfalls herausgefunden, dass ein hoher Anteil Wasser eine
stabilere Lösung
ergibt, die schwieriger zu sprühen
ist, und auch ein etwas feuchteres Produkt erzeugt, das mit größerer Wahrscheinlichkeit über die
gewünschte
Faser hinaus Tröpfchen
enthält.
Es zeigte sich, dass die besten Zusammensetzungen ein Lösungsmittel
aufweisen, das aus 7 bis 9 ml Wasser und 10 bis 11 ml Ethanol besteht.
Die momentan bevorzugte Zusammensetzung ist 8 ml Wasser, 10 ml Ethanol,
1 ml Pfefferminzgeschmack (der eine Mischung aus Wasser und Isopropanol
zuzüglich
dem Geschmacksstoff ist) und 5 g der sprühgetrockneten Fischgelatine.
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Die
weniger viskosen Lösungen
(bei 22 bis 30 ml Lösungsmittel
pro 5 g Fischgelatine) ließen
sich in einer stabileren Weise sprühen, aber neigten dazu Tröpfchen sowie
einige wulstige Fasern zu erzeugen. Auf der anderen Seite erzeugten
viskosere Lösungen
mit 17 bis 21 ml des Lösungsmittels
die gewünschten
klaren Fasern und führten
zu Tabletten mit lediglich geringer Bröckeligkeit.
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Das
Erhöhen
des Abstandes zwischen der Düse 4' und der Trägerfläche, auf
die das Sprühen
wirkt, erhöhte
die Wahrscheinlichkeit der Faserbildung (weil es mehr Zeit für die Verdunstung
des Lösungsmittels einräumte) und
machte die fertigen Tabletten faseriger und bröckeliger. Auf der anderen Seite
hatte das Platzieren der Düse 4' sehr nahe (60
bis 70 mm) an der Trägerfläche den
gegenteiligen Effekt, wobei das Lösungsmittel weniger Chancen
hatte zu verdunsten, und förderte
daher ein weniger bröckeliges
aber dichteres Produkt. Als Ergebnis dieser Experimente wurde herausgefunden,
dass der optimale Abstand zum Sprayen der momentan bevorzugten Zusammensetzung,
um die gewünschten
Tabletten geringer Dichte und geringer Bröckeligkeit zu erreichen, eine
Trennung von zwischen 100 und 200 mm der Düse 4' und der Platte ist, wobei der letztliche
Abstand in diesem Bereich ziemlich flexibel ist.
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Die
Hinzufügung
von Süßungsmitteln,
um die Schmackhaftigkeit der Tablette zu erhöhen, wurde untersucht. Dabei
wurde herausgefunden, dass die Hinzufügung von wenig (50 mg oder
so) Saccharin zu der Flüssigkeit
abgesehen von der gewünschten
Süße keine
bemerkbare Wirkung auf die Endtablette hatte. Überraschenderweise wurde jedoch
herausgefunden, dass wenn eine ähnliche
Menge d-Sorbitol (Mannitol) hinzugefügt wurde, dass die Tabletten über einen
Tag hinweg katastrophal schrumpften und schließlich eine gummiähnliche
Struktur hoher Dichte ergaben, die sich nicht schnell im Mund oder
auf der Zunge auflösen
würde.
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Andere
Sorten Gelatine können
benutzt werden, um die physikalischen Eigenschaften des Produkts anzupassen.
Zum Beispiel löst
sich ein ausschließlich
aus Fischgelatine hergestelltes Produkt extrem schnell in Wasser
auf, aber kann ebenfalls durch Schweiß auf den Fingern aufgelöst werden.
Obwohl diesem Problem durch eine auf die gefertigte Pille oder Tablette
angewendete dünne
Beschichtung begegnet werden kann, können andere weniger lösliche Gelatinesorten
anstelle oder zusätzlich
zur Fischgelatine benutzt werden, um sie robuster und weniger bröckelig zu
machen. Auch der Grad der Sprühtrocknung
der Gelatine kann die charakteristischen Eigenschaften des Endprodukts
beeinflussen.
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Weitere
Experimente haben gezeigt, dass viele andere Zusammensetzungen benutzt
werden können, die
keine Tierprodukte enthalten und daher geeignet für Vegetarier
sind. Diese beinhalten alternative Lösungen wie Polyvinylpyridin,
Polyvinylalkohol, Polysaccharose, andere Polysaccharide wie Stärke und
Cellulose und ihre Derivate, Zucker und Konfektmischungen wie Toffee
und Karamell und andere biologisch verträgliche Produkte, die in eine
flüssige
Lösung
eingebracht werden können
oder durch die Anwendung von Wärme
verflüssigt
werden können
und die sich bei Kontakt mit feuchten Oberflächen wie erwünscht auflösen oder
schmelzen. Mischungen verschiedener Polymere können ebenfalls benutzt werden,
zum Beispiel kann eine geringe Menge eines anderen biologisch akzeptablen
Polymers zu einer Gelatinezusammensetzung hinzugefügt werden,
um deren Leistungsfähigkeit
zu verbessern.
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Die
folgende Tabelle stellt besondere Beispiele von Polymerzusammensetzungen
vor, die als biologisch akzeptabler Träger benutzt werden können. In
dieser Tabelle zeigt die Strömungsratenspalte
die Strömungsrate
aus dem Auslass des Zuführrohrs
an, die Spannung zeigt die Spannungsdifferenz zwischen dem Auslassrohr
und dem Förderband
an, die benutzt wird, um elektrohydrodynamisches Sprühen zu bewirken, und
die Kommentarspalte gibt die Sprüheigenschaften
und -charakteristiken des Netz- oder
Mattenendprodukts an. Die Trennung ist die Entfernung des Zuführrohrauslasses
vom Förderband
und "MG" ist das Molekulargewicht.
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3 ist
eine der 2 ähnliche Ansicht, die eine Modifikation
der in 2 gezeigten Anordnung zeigt. Wie in 2 gesehen
werden kann, unterscheidet sich die in 3 gezeigte
Vorrichtung 1a von der in den 1 und 2 gezeigten
dahingehend, dass der Sprüher 13 innerhalb
der Kammer 2 vorgesehen ist und so ausgelegt ist, dass
er ein Sprühmittel
auf die aus der Düse 4a austretende
Flüssigkeit
richtet, sodass die Faser bei ihrer Bildung beschichtet wird. 3 zeigt
ebenfalls einen Sprühflüssigkeitsspeicher 13a und eine
Pumpe 13b.
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In
den oben beschriebenen Ausführungsbeispielen
werden die Tabletten oder Pillen mittels des Schneidgeräts 11 geformt.
Selbstverständlich
können
verschiedene Formen von Schneidgeräten benutzt werden. Zum Beispiel
kann ein Paar sich hin- und herbewegender Messer jeweils auf den
Seiten des Förderbandes
vorgesehen werden, wobei beide dazu ausgelegt sind, in einem Winkel
zur Länge
des Förderbandes
zu schneiden, um so rautenförmige
Tabletten zu erzeugen, oder eine Rollklinge kann benutzt werden.
Als eine weitere Möglichkeit
kann ein Schneidmittel, das mehrere Tabletten- oder Pillenformen
definiert, benutzt werden, welches auf die Fasermatte herabgelassen
wird, um einen Bereich der Fasermatte in eine Gruppe von Pillen-
oder Tablettenformen zu schneiden. Durch Anwendung von Saugkraft
auf das Schneidgerät
können
die herausgeschnittenen Formen dann mit dem Schneidgerät von der
Fasermatte angehoben werden und zu einer Blisterverpackungsbasis
transportiert und an dieser ausgerichtet werden. Sobald das Schneidgerät korrekt über der
Blisterverpackungsbasis positioniert wurde, kann der Saugdruck umgekehrt
werden, sodass die Tabletten sanft in die jeweiligen Behältnisse
in der Blisterverpackungsbasis gepustet werden können. Dieses Schneidgerät kann dazu
ausgelegt werden, die Pillen oder Tabletten so auszuschneiden, dass
sie eine kreisförmige
oder ovale Form aufweisen. Um Verschnitt zu minimieren, kann das
Schneidgerät
alternativ dazu ausgelegt werden, die Tabletten so auszuschneiden,
dass sie eine rechteckige oder hexagonale Form aufweisen, wobei
die Ecken der Rechtecke oder Hexagone abgerundet sind.
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In
der oben beschriebenen Vorrichtung werden die Fasern mittels eines
einzelnen zylindrischen Flüssigkeitszuführrohrs 4 mit
einer ringförmigen
Auslassdüse 4' geformt. Diese
Vorrichtung kann jedoch mit einer Anordnung solcher quer zur Richtung
des Förderbandes 6 verlaufender
Flüssigkeitszuführrohre
oder sogar mit einer Matrix solcher Flüssigkeitszuführrohre
versehen werden. Wenn so eine Anordnung benutzt wird, stellen die separaten
Flüssigkeitszuführrohre
jeweils Zerkleinerungsplätze
dar. Um Interferenzeffekte zwischen den separaten Zerkleinerungsplätzen zu
vermeiden, sollten die Sprühköpfe durch
einen Abstand von mindestens 10 bis 20 cm getrennt oder mit elektrostatischen
Abschirmelektroden versehen werden. Alternativ oder zusätzlich dazu
kann eine schlitzartige Düse
benutzt werden.
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Zusätzlich oder
als eine Alternative kann eine Anzahl von Flüssigkeitszuführrohren
entlang der Länge des
Förderbandes
angeordnet werden. Typischerweise sollten die Abstände zwischen
den Flüssigkeitszuführrohren
in dieser Längsrichtung 20 bis
40 cm, zum Beispiel 30 cm, betragen, obwohl sie auch näher zueinander platziert
werden können,
wenn die einzelnen Flüssigkeitszuführrohre
elektrostatisch abgeschirmt sind. 4 illustriert
sehr diagrammartig eine Modifikation der in den 1 und 2 gezeigten
Vorrichtung, worin 9 Flüssigkeitszuführrohre 4a bis 4i so
angeordnet sind, dass sie entlang der Länge des Förderbandes 6 verlaufen. Wie
in 4 gezeigt ist jedes Flüssigkeitszuführrohr mit
einer entsprechenden Flüssigkeitszuführröhre 10a bis 10i verbunden,
zu der die Flüssigkeit über eine
entsprechende Pumpe (nicht gezeigt) aus einem entsprechenden Speicher
(nicht gezeigt) gepumpt wird. Daher wird jedes Flüssigkeitszuführrohr 4a bis 4i über eine
Flüssigkeitszuführröhre und
-pumpe mit einem Speicher in einer Weise verbunden, die der in 1 gezeigten
für das
Flüssigkeitszuführrohr 4 ähnelt.
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Das
Vorsehen mehrerer Flüssigkeitszuführrohre
entlang der Länge
des Förderbandes
hat einige Vorteile. Insbesondere erlaubt es, dass verschiedene
Flüssigkeiten über die
verschiedenen Flüssigkeitszuführrohre 4a bis 4i transportiert
werden. Beispielsweise können
die alternierenden Flüssigkeitszuführrohre 4a, 4c, 4e und 4g die
oben diskutierte Polymerflüssigkeitszusammensetzung
tragen, während
die dazwischenliegenden Flüssigkeitszuführrohre 4b, 4d, 4f und 4h einen
klebrigen Bestandteil wie Gummiarabikum oder Tragantgummi tragen
können,
um die Haf tung der Fasern aneinander zu fördern, und das letzte Flüssigkeitszuführrohr 4i kann
einen Geschmacksstoff oder eine Zuckerbeschichtung tragen. Ebenfalls
ermöglicht
die Benutzung mehrerer verschiedene Flüssigkeiten tragender Düsen, dass
beispielsweise aktive Bestandteile, die lipophil statt hydrophil
sind, in die Tablette eingefügt
werden können.
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Um
die Haftung der Fasern aneinander weiter zu fördern und das Endprodukt weniger
flusig zu machen, falls erwünscht,
können
die Düsen
alternierender Flüssigkeitszuführrohre
mit entgegengesetzten Polaritäten
geladen werden. Zusätzlich
dazu kann eines oder mehrere der Flüssigkeitszuführrohre 4a bis 4i durch ein
Sprühgerät ersetzt
werden, das geladenes trockenes Pulver der entgegengesetzten Polarität auf die
Fasern sprüht,
sodass das trockene Pulver von der Faser angezogen wird und an dieser
haftet. Solch ein trockenes Pulver kann einen aktiven Bestandteil
oder Bestandteile für
die Tablette und/oder Geschmacksstoffe oder Farbstoffe enthalten.
Eine vorteilhafte Weise, solch ein elektrisch geladenes trockenes
Pulver herzustellen, wäre
die Anwendung des triboelektrischen Aufladevorgangs. Eine andere
Weise wäre
die Anwendung ionischen Bombardements. Beide Techniken sind wohl
bekannt. Der ionische Bombardementvorgang stellt einen Ausbeutungsvorrat
von Ionen bereit, die direkt von den Fasern angezogen werden und
erwünscht
sein können,
um die Ladung der besprühten
Matte zu verringern.
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Typischerweise
ist es möglich,
eine Ladung der Größenordnung
von 1 Coulomb pro Kilogramm bei der Herstellung der Fasern aus der
Flüssigkeit
aber Ladung von lediglich der Größenordnung
von 10–3 Coulomb pro
Kilogramm für
trockenes Pulver zu erzielen. Wenn das trockene Pulver daher so
erzeugt wird, dass es die entgegengesetzte Polarität der Fasern
hat, dann wird die Gesamtmatte vor der Auftrennung in die Tabletten immer
noch mit der Polarität
der Fasern aufgeladen sein, aber wird eine verringerte Gesamtladung
aufweisen. Das ermöglicht
die Anwen dung einer großen
Menge entgegengesetzt geladener Teilchen auf die Sprühmatte.
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In
einem Ausführungsbeispiel
können
die. entlang der Länge
des Förderbandes
angeordneten Flüssigkeitszuführrohre
so angeordnet werden, dass sie abwechselnd eine Zuführung von
Fasern und eine Zuführung
eines aktiven Bestandteils vorsehen, wobei mehrere entgegengesetzte
Spannungen auf die in Längsrichtung
benachbarten Flüssigkeitszuführrohre
angewendet werden, sodass eine Schicht von Fasern einer Polarität abgelagert
wird gefolgt von einer Schicht des aktiven Bestandteils der entgegengesetzten
Polarität
gefolgt von einer Schicht von Fasern der einen Polarität gefolgt
von einer Schicht des aktiven Bestandteils der anderen Polarität und so
weiter bis zur gewünschten
Dicke. Verschiedene aktive Bestandteile können in den verschiedenen Schichten
des aktiven Bestandteils und verschiedene Fasern oder Faserdicken
können
in den verschiedenen Faserschichten vorgesehen sein. Dies kann zum
Beispiel die Herstellung einer Tablette zur Mehrfachtherapie erlauben,
was zum Beispiel die schnelle bukkale Versorgung mit einem aktiven
Bestandteil und die langsamere Versorgung über den Magen-Darm-Trakt mit demselben
oder einem unterschiedlichen aktiven Bestandteil ermöglicht.
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Wie
oben beschrieben kann eine Umgebungssteuereinheit zur Steuerung
von Temperatur und/oder Feuchtigkeit vorgesehen sein. Wenn mehrere
in Abständen
voneinander entlang der Länge
des Förderbandes angeordnete
Flüssigkeitszuführrohre
vorgesehen sind, kann jedes Flüssigkeitszuführrohr mit
seiner eigenen lokalen Umgebungssteuereinheit versehen sein, die
zum Beispiel unmittelbar unterhalb in Strömungsrichtung des Flüssigkeitszuführrohrs
vorgesehen sein kann, um zum Beispiel das Trocknen der gerade gebildeten Schicht
vor der Ablagerung weiteren Materials auf dieser Schicht zu erlauben.
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Eine
weitere Möglichkeit,
das Produkt elektrisch zu verdichten, ist die Anwendung alternierender
Polaritäten
auf die Sprühdüsen über die
Zeit. Die Frequenz würde
typischerweise relativ gering sein, sodass der elektrohydrodynamische
Prozess Zeit zur Anpassung hat. Frequenzen unterhalb von 10 Hz werden
bevorzugt.
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5 illustriert
eine weitere Modifikation der oben beschriebenen Vorrichtung in
sehr diagrammartiger Form. Bei diesem Beispiel ist das Förderband 6 waagerecht
angeordnet, aber das weitere Förderband 6' und das Schneidgerät 11 sind
weggelassen und eine Feldsteueranordnung ist vorgesehen, um so die
Fasern nur in Richtung bestimmter Bereiche auf der Fläche 6 zu
richten. Wie gezeigt wird das erreicht, indem auf der Oberfläche des
Förderbandes 6 eine
tablettartige Anordnung 16 mit einer regelmäßigen Anordnung
von Vertiefungen 16 in Tabletten oder Pillen vorgesehen
wird. Die tablettartige Anordnung ist so ausgelegt, dass die Innenfläche jeder
Vertiefung 16b positiv geladen ist, während die Inseln 16a zwischen
den Vertiefungen negativ geladen sind.
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Bei
dieser Anordnung ist die Düse 4' so eingerichtet,
dass sie negativ geladen ist, und das Band ist durch die Hochspannungsquelle 5 geerdet,
sodass das aus der Düse
austretende Material negativ geladen ist und daher von den Vertiefungen 16b angezogen
aber von den Inseln 16a abgestoßen wird, sodass eine Reihe individueller
Fasermatten oder -netze in Tablettengröße hergestellt werden. Wenn
nicht-gelatinebasierte Produkte benutzt werden, kann der Sprühabstand
auf rund 1 bis 2 cm stark verringert werden, und in solchen Fällen kann
die Düse
gerade oberhalb platziert werden, was es leichter macht, das Sprühmittel
auf den Behälter zu
richten.
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6 illustriert
schematisch eine weitere Modifikation, die an der Zerkleinerungsanordnung 3 vorgenommen
werden kann. Die in 6 gezeigte Anordnung 3a weist
zwei Speicher 9a und 9b auf, die verschiedene
Flüssigkeiten
enthalten und jeweils über
Ventile V1 beziehungsweise V3, Pumpen 10a beziehungsweise 10b und
weitere Ventile DV beziehungsweise V4 mit Ausgangsdüsen 4'1 beziehungsweise 4'2 verbunden sind.
Diese Anordnung ermöglicht
es, dass eine erste Flüssigkeit
innerhalb eines Mantels der zweiten Flüssigkeit vorgesehen wird, wodurch
die Herstellung einer Hohlfaser oder einer beschichteten Faser ermöglicht wird. Es
wird darauf hingewiesen, dass 6 lediglich
sehr schematisch zu verstehen ist. Weitere Einzelheiten einer Anordnung
zur Zuführung
einer ersten Flüssigkeit
innerhalb einer zweiten Flüssigkeit
werden in WO 98/03267 (siehe insbesondere 11 und 14) beschrieben, deren gesamter Inhalt
hiermit durch Bezugnahme darauf einbezogen ist.
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7 bis 9 sind
Elektronenmikroskopbilder, die in 7 und 8 die
Struktur einer herkömmlichen
gefriergetrockneten Tablette und in 9 die matten-
oder netzartige Faserstruktur einer mittels der in den 1 und 2 gezeigten
Vorrichtung und der oben erwähnten
Gelatinelösung
hergestellten Tablette zeigen. Wie zu sehen ist, besteht die fertige
Faser aus einer feinen Matte oder einem feinen Netz von Verformungen
oder Fasern, die einfach einzelne Stränge schnell getrockneter Polypeptidketten
zu sein scheinen, die sich verwickelt haben, um Stränge oder
Fibrillen zu bilden. Diese wiederum scheinen miteinander verwickelt
zu sein, um Schnüre
zu bilden, die selbst verwebt sind, um seilartige Strukturen zu
bilden, die einander überlappen,
um ein faseriges baumwollartiges Material zu bilden. Diese sehr
offene Faserstruktur kann im Mund unter völligem Zusammenbruch der Zweitstruktur
vollständig
hydrolysiert werden, sodass sich die Fasern entwickeln, aber keine
Verbindungszonen bilden, die eine Gelierung des Produkts hervorrufen
würde,
welche unerwünscht
wäre.
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Der
aktive Bestandteil oder die aktiven Bestandteile, die durch die
Einnahme einer mit der oben beschriebenen Vorrichtung hergestellten
Tablette oder Pille zugeführt
werden, kön nen
irgendein Wirkstoff oder irgendeine Substanz sein, die eine gewünschte Wirkung
beim Einnehmenden entfaltet. Zum Beispiel kann der aktive Bestandteil
ein Medikament zur Nutzung bei der Behandlung mittels Therapie,
Operation oder Diagnose sein oder andererseits so beschaffen sein,
dass er die Lebensqualität
eines Menschen oder eines anderen Lebewesens verbessert. Zum Beispiel
kann der aktive Bestandteil Nikotin, Morphium, ein Vitamin, ein
Antiseptikum, ein Entzündungshemmer,
ein Antibiotikum, ein Wirkstoff gegen Krebs oder ein anderes pharmazeutisches
Produkt, ein Impfstoff, ein Protein oder ein Enzym sein.
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Die
vorliegende Erfindung hat ebenfalls Anwendungen außerhalb
des medizinischen Gebiets. Daher kann die oben beschriebene Vorrichtung
benutzt werden, um Konfektprodukte herzustellen, die im Mund schmelzen.
In diesen Fällen
können
die aktiven Bestandteile mindestens einen oder mehrere der folgenden umfassen:
einen Geschmacksstoff, Schokolade, einen Farbstoff und einen Süßstoff.
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Die
Fasern können
mit jedem geeigneten biologisch akzeptablen oder verträglichen
Polymer gebildet werden, das hydrophil ist, sodass es beim Kontakt
mit einer feuchten Fläche
wirksam zerfließt,
wobei es durch die Absorption des Wassers flüssig wird und sich dadurch
auflöst.
Solche geeigneten Polymere umfassen Gelatine von Nahrungsmittelgüte, Polyvinylpyridin,
Polyvinylalkohol, Polysaccharose, andere Polysaccharide wie Stärke und
Cellulose und ihre Derivate, Zucker und Konfektmischungen wie Toffee
und Karamell sowie alle anderen biologisch kompatiblen Produkte,
die in eine flüssige
Lösung
eingebracht werden können,
die für
die Benutzung in elektrohydrodynamischem Zerkleinerungsprozess geeignet
sind oder bei der Anwendung von Wärme verflüssigt werden können.
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Der
hier benutzte Ausdruck "bioauflösbar" bedeutet fähig zur
Auflösung
oder Zersetzung im Mund oder auf der Zunge eines Menschen oder eines
anderen Lebewesens und auf einer anderen feuchten Fläche wie einer
offenen Wunde, wo sich das Polster oder die Tablette schnell auflösen würde, um
ein Arzneimittel oder ein anderes Produkt auf der Fläche der
Wunde freizusetzen, oder auf einer Augapfeloberfläche, um
zum Beispiel den Augapfel nach einer Operation mit einem Lokalanästhetikum
zu versorgen. Mit einem Verfahren gemäß der Erfindung hergestellte
Tabletten können
ebenfalls so ausgelegt werden, dass sie sich in Wasser zum Beispiel
zur Injektion, zum Trinken oder zum Essen mit der Nahrung wiederherstellen.
