KR20050055696A

KR20050055696A - 전기방적 비결정질 제약 조성물

Info

Publication number: KR20050055696A
Application number: KR1020057002071A
Authority: KR
Inventors: 프랜시스 이그나티오스; 링홍 선
Original assignee: 스미스클라인 비참 코포레이션
Priority date: 2002-08-07
Filing date: 2003-08-07
Publication date: 2005-06-13
Also published as: RU2331411C2; RU2005106261A; ZA200500563B; JP2005534716A; IL166465A0; CA2494865A1; MXPA05001499A; MA27332A1; NO20051123L; IS7722A; NZ537951A; TW200410714A; AU2003258120B2; AR040820A1; BR0313222A; WO2004014304A2; EP1534250A2; PL374800A1; US20060013869A1; CN1684673A

Abstract

본 발명은 중합체 나노섬유 중에 비결정질 약물의 안정된 고상 분산을 제조하기 위해 전기방적, 즉, 전기적 힘 하에서 용액 또는 용융물로부터 중합체 나노섬유를 제조하는 방법의 용도에 관한 것이다.

Description

전기방적 비결정질 제약 조성물{ELECTROSPUN AMORPHOUS PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS}

본 발명은 중합체 나노섬유 중 비결정질 약물의 고형 분산의 안정화, 이들 제제의 제조 방법 및 이들 나노섬유를 포함한 제약 조성물에 관한 것이다.

조합 화학 및 초고속 스크리닝의 출현과 함께, 개발하기 위해 선택된 후보 약물의 대다수가 소수성이 매우 크고, 열등하거나 또는 미미한 수용성을 나타낸다. 이같이 수용성이 열등한 약물의 경구 흡수를 향상시키기 위해, 염 형성, 착물화, 입자 크기 감소, 전구약물, 미셀 형성 및 고형 분산과 같은 여러가지 제제화 전략이 제약업계에서 광범위하게 연구되고 있다.

고형 분산이 지난 40년 동안 알려져 왔지만, 문헌[Serajudin et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 1999, 88(10), 1058, 및 Habib et al., Pharmaceutical Solid Dispersion Technology, (Technomic, Lancaster, PA 2001)]에 기술된 것과 같이 이 기술분야가 새로운 관심의 대상이 되고 있는 것으로 보인다. 고형 분산은 용융 방법, 용매 방법 또는 용융-용매 방법으로 제조된 고형 상태의 불활성 담체 또는 매트릭스 중에 하나 이상의 활성 성분의 분산으로 정의된다. 고형 분산은 6개의 주요 카테고리로 분류된다: (1) 단일 공융 혼합물 (2) 고형 용액, (3) 현탁액의 유리질 용액 (4) 결정질 담체 중의 약물의 비결정질 침전, (5) 비결정징 담체 중의 약물의 비결정질 침전 및 (6) 이들 군의 임의의 조합.

두가지 현재 사용되는 고형 분산물 형성 방법은 융합 및 용매 방법이다. 융합 방법에서, 약물 및 담체는 더 높은 용융(연화) 성분의 용융(연화) 온도 이상으로, 또는 어떤 경우는 더 낮은 용융 성분의 용융 온도 이상으로 용융된다(단, 전자의 경우, 다른 비용융된 성분이 우수한 용해도를 갖는다는 조건으로). 캡슐 충전 또는 정제화를 위한 자유 유동 분말을 형성하기 위해 융합된 혼합물은 급속하게 켄칭되고, 미분화된다. 융합 방법은 약물 및 부형제 모두가 가공 온도에서 열적으로 안정할 것을 요구한다.

용매 방법에서 약물 및 담체는 용액을 형성하기 위해 하나 이상의 혼화할 수 있는 유기 용매 중에 용해된다. 유기 용매(들)의 제거는 용매 증발, 비용매에 의한 침전, 동결 건조, 분무 건조 및 분무 응결과 같은 임의의 하나의 방법 또는 이들의 조합으로 달성된다. 용매 방법의 여러 단점들은 다량의 유기 용매의 사용, 생성된 제제 중 잔류 유기 용매의 존재, 유기 용매의 수집, 재순환 및(또는) 처리이다.

융합 및 용매 방법 모두에 의해 제조된 용해도가 열악한 약물의 고형 분산은 일반적으로 비교 대상 결정질 약물보다 더 높은 용해 속도를 나타낸다. 그러나, 약물의 용해 속도는 담체, 일반적으로 고분자량 중합체인 담체의 용해로 방해받을 수 있다. 따라서, 고형 분산은 일반적으로 저분자량 또는 중간 정도의 분자량의 중합체로부터 제조된다.

비결정질 형태를 갖는 약물로부터 제조되고, 안정하게 유지될 수 있는 고형 분산을 제조할 수 있고, 이들 약물의 용해 속도를 보조하기 위해 고분자량의 중합체를 사용할 수 있는 방법을 개발할 필요가 여전히 남아있다.

도면의 간단한 설명

도 1은 나노섬유를 형성하기 위한 용액 또는 용융 형태의 점성 약물/중합체 조성물의 전기방적을 개략적으로 나타낸다.

도 2는 전기방적 6-아세틸-3,4-디히드로-2,2,-디메틸-트랜스(+)-4-(4-플루오로벤조일아미노)-2H-벤조[b]피란-3-올 반수화물 섬유의 25℃에서 161일 이하로 저장했을 때의 X-선 분말 회절(XRPD)을 나타낸다. 또한, 결정질 화합물의 XRPD와의 비교를 도면에 나타냈고, 이는 전기방적 섬유의 비결정질 성질을 확인한다.

도 3은 결정질 화합물과 비교하여 전기방적 비결정질 6-아세틸-3,4-디히드로-2,2,-디메틸-트랜스(+)-4-(4-플루오로벤조일아미노)-2H-벤조[b]피란-3-올 반수화물 섬유의 증가된 시험관내 용해 프로파일을 나타낸다.

도 4는 25℃, 실온에서의 120일 이하의 저장 기간 동안 전기방적 3-히드록시-2-페닐-N-[1-페닐프로필]-4-퀴놀린 카르복사미드(탈네탄트(Talnetant))의 XRPDs를 나타낸다. 결정질 약물의 XRPD와의 비교를 위해 PVP가 도면에 포함되었다. X-선 회절패턴은 어떠한 선명한 피크도 나타내지 않으며 할로를 나타내어, 전기방적 샘플의 비결정질 성질을 입증한다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 전기방적, 즉 전기적 힘 하에서 용액 또는 용융물로부터 중합체 나노섬유를 제조하는 방법이 중합체 나노섬유 중에 약물의 비결정질 형태의 안정한 고형 분산을 제조하는데 사용될 수 있다는 것을 발견한 것이다.

비결정질 고형물은 무질서한 물질로, 결정질 물질과 같은 장범위 규칙도를 갖지 않는다. 비결정질 물질은 조성 및 구조 모두에서 무질서를 나타낸다. 조성적인 무질서와 구조적인 무질서 사이에는 현저한 차이가 있다. 조성적인 무질서 측면에서, 원자들은 결정질 물질과 같이 질서있는 배열로 위치한다. 원자들의 간격은 일정하지만, 원자 유형은 일정하지 않게 배열된다. 구조적인 무질서 측면에서, 모든 결합 거리는 일정하지 않은 길이 및 일정하지 않은 각도를 가진다. 따라서, 장범위 규칙도가 존재하지 않으며, 그러므로 일정한 X-선 회절 패턴이 없다. 비결정질 고형물은 원자 및 분자가 전적으로 일정하지 않은 배열로 존재하는 유리질이다. 비결정질 고형물은 외관을 갖지 않으며, 외형 또는 다형으로 동정될 수 없다. 비결정질 고형물의 성질이 방향 독립적이므로, 이들 고형물은 등방성으로 불린다. 비결정질 고형물은 유리가 고무로 변화하는 온도인 특유의 유리 전이 온도로 특성화된다.

장범위 규칙도가 없으므로, 비결정질 물질은 불안정한(흥분 상태) 평형 상태에 있고, 물리적 및 화학적 불안정성을 초래한다. 물리적 불안정성은 결정질 약물에 비해 높은 고유 수용해도로 명백히 나타난다. 비결정질 약물의 높은 용해도는 높은 속도의 용해 및 보다 우수한 경구 생체이용률을 가져온다.

제약 산업은 용해도가 열등한 약물의 용해도 및 그 경구 생체이용률을 향상시키기 위해서 이들 약물의 비결정질 상태를 이용한다. 그러나, 앞서 언급하였듯이, 비결정질 상태는 바람직하지 않은 물리적 및 화학적 불안정성을 가진다. 이는 목적한 약물의 반감기의 경우, 비결정질 상태를 안정화시키기 위해서 비결정질 약물을 적절한 중합체와 혼합하여 극복될 수 있다. 문헌[Zografi et al., Pharm. Res. 1999, 16, 1722-1728]은 중합체-약물 배합물이 비결정질 약물의 안정화를 위한 일정한 특이한 상호작용을 갖는다는 것을 보고하고 있다.

본 발명의 전기방적 섬유는 나노미터 범위의 직경을 가지고, 이에 따라 매우 큰 표면적을 제공한다. 이러한 매우 높은 표면적은 고분자량 중합체 담체 및 이들 중에 존재하는 약물의 용해 속도를 극적으로 증가시킨다.

적합한 투여 형태, 예를 들어 폐 투여를 포함하는 경구 또는 비경구 형태는 중합체 담체의 물리화학적 성질 및 이들의 조절 상태 측면에서 중합체 담체를 신중하게 고려하여 고안될 수 있다. 기타 제약학적으로 허용되는 부형제가 비결정징 약물 나노입자의 안정화 또는 탈응집화를 개선하기 위해 함유될 수 있다. 또한, 제약학적 부형제는 흡수 증강제와 같은 기타 특성을 가질 수 있다.

전기방적 제약학적 투여 형태는 임의의 다수의 용해 속도 프로파일, 예를 들어, 급속 용해, 즉시 또는 지연된 용해 또는 개질된 용해 프로파일, 예를 들어, 서방성 및(또는) 박동성 방출 특성을 제공하도록 고안될 수 있다.

또한, 활성 약제의 풍미 차폐는 약물 성분과의 특정 상호작용을 증진시킬 수 있는 관능기를 갖는 중합체에 의해 달성될 수 있다. 전기방적 투약 형태는 통상의 투약 형식, 예를 들어 압축 정제, 캡슐, 사셰 또는 필름으로 제공될 수 있다. 이들 통상의 투여 형태는 즉시, 지연 및 개질된 방출 시스템 형태일 수 있고, 이는 당업계에 공지 및 기술되어 있는 기술들을 이용하여 활성 약제/약물 배합과 함께 중합체 담체를 적절히 선택하여 고안될 수 있다.

본 발명의 한 실시태양은 투여 경로와 무관하게 약물이 용이하게 생체이용될 수 있도록 중합체 나노섬유 중에 균일하게 함입된 비결정질 형태의 약물 입자를 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 실시태양은 중합체 나노입자 중에 균일하게 함입된 비결정질 형태를 갖는 나노입자 크기의 약물 입자를 제공하는 것이다.

본원에서 사용된 출발 화합물은 형태적으로 결정질 상태이거나 또는 비결정질 상태일 수 있다. 본원에서 나타낸 것과 같이, 본 발명은 결정질 형태의 약물이 비결정질 형태로 안정화될 수 있도록 하거나, 또는 약물이 비결정질 형태를 갖고, 그 형태를 조절된 환경, 즉 방적 섬유 중에서 유지할 수 있도록 하는 수단을 제공한다. 이는 언급한 바와 같이 표면적(나노입자 크기 등)을 증가시키고, 그 용해 속도 특성을 개선하기 위한 수단으로 사용될 수 있다.

흔히 정전기적 방적으로 지칭되는 전기방적은 직경이 100 nm 범위인 섬유를 제조하는 방법이다. 이 방법은 중합체 사출물을 생성하기 위해 중합체 용액 또는 용융물에 높은 전압을 가하는 것으로 이루어진다. 공기 중에서 사출물이 이동함에 따라 사출물은 반발 정전기적 힘 하에서 신장되어 나노섬유를 생성한다. 이 방법은 1930년대부터 문헌 중에 기술되어 왔다. 최적의 특성을 갖는 천연 및 합성의 다양한 중합체가 나노섬유를 생성하기 위해 적절한 조건 하에서 전기방적되어 왔다(Reneker et al., Nanotechnology, 1996, 7, 216). 상이한 적용, 예를 들어, 에어 필터, 분자 조성물, 혈관 그래프트 및 창상 피복재가 이들 전기방적 나노섬유에 대해 제안되어 왔다.

미국 특허 제4,043,331호는 창상 피복재로서의 용도를 의도한 것인 반면, 미국 제4,044,404호 및 미국 특허 제4,878,908호는 보철 기구용 혈액 융화성 라이닝을 제조하기 위해 고안되었다. 개시된 모든 수불용성 중합체가 본원에서 사용하기 위해 제약학적으로 허용가능한 물질이 아니지만, 개시된 수용성 중합체는 제약학적으로 허용가능한 것으로 생각된다. 이들 특허 문헌 중 어느 제제도 활성 약제를 함유한 전기방적 섬유의 실시예를 개시하고 있지 않다. 이들 특허는 활성 성분을 고정화시켜서 그 적용 분위에서 작용하고 "생체 전체에서 작동하지 않도록" 제조된 나노섬유의 표면 상의 효소, 약물 및(또는) 활성 탄소의 사용을 청구하고 있다.

유럽 특허 제5,425,514, 미국 특허 제5,311,884 및 미국 특허 제5,522,879호는 압전 의학 기구로서의 방적 섬유의 사용에 관한 것이다. 불소화된 중합체, 예를 들어, 비닐리덴 플루오르화물 및 테트라플루오로에틸렌의 공중합체로부터 유도된 중합체의 압전 성질은 본원에서 사용하기 위한 제약학적으로 허용가능한 중합체로 생각되지 않는다.

미국 특허 제5,024,671호는 혈관 그래프트 물질로서 전기방적 다공성 섬유를 사용하고 있는데, 이는 약물을 봉합 부위로 직접 전달하는 것을 달성하기 위해 약물로 충전되어 있다. 다공성 그래프트 물질은 약물이 주입되어 있고(전기방적은 아님), 생분해가능한 중합체가 약물 방출을 조절하기 위해 첨가된다. 또한, 혈관 그래프트는 제약학적으로 허용되지 않는 중합체, 예를 들어, 폴리테트라플루오로에틸렌 또는 이들의 혼합물로부터 제조된다.

미국 특허 제5,376,116호, 미국 특허 제5,575,818호, 미국 특허 제5,632,772호, 미국 특허 제5,639,278호 및 미국 특허 제5,724,004호는 전기방적된 제약학적으로 허용되지 않는 중합체의 코팅 또는 라이닝을 갖는 일형태 또는 다른 형태의 보철 기구를 기술하고 있다. 전기방적 외부층은 '116 특허에 개시된 것과 같은 약물(유방 보철용)로 후처리된 것이다. 다른 특허들은 동일한 기술 및 중합체를 기술하고 있지만, 다른 응용예, 예를 들어, 관내 그래프트 또는 혈관내 부목에서 기술을 응용하고 있다.

따라서, 본 발명은 제약학적으로 허용되는 중합체 중에 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 활성 약제 또는 약물이 그 비결정성 형태로 안정화된 전기방적 조성물의 생산을 최초로 개시하고 있다. 이 방법의 균일한 특성은 약물의 나노입자가 골고루 분산되는 것을 허용하는 상당량의 섬유를 생산한다. 입자 크기 및 분산의 우수성은 약물의 높은 표면적을 제공한다. 약물의 증가된 표면적의 한 가지 용도는 수용성이 열약한 약물의 경우 개선된 생체이용률이다. 기타 용도는 감소된 약물-약물 또는 효소적 상호작용이다.

본 발명의 또 다른 용도는 pH 감수성 중합체, 예를 들어, 롬(Rohm)사의 중합체의 유드라짓(Eudragit)기, 특히 유드라짓 L100-55 중합체를 이용하여 위장관 내에서 약물의 방출을 지연시키는 것이다.

따라서, 본 발명은 약물이 비결정질 형태로 안정화되어 있는 임의의 형태의 전기방적 약물/중합체 조합의 사용 및 생성된 약물/중합체 조합이 수용성이 열악한 약물의 증가된 생체이용률을 제공하거나 또는 약물(들)의 흡수 프로파일을 개질시키기 위한 사용에 관한 것이다. 중합체 섬유 중에 혼입되었을 때 활성 화합물의 방출 속도의 개질은 증가하거나 또는 감소할 수 있다. 또한, 생성된 활성 약제의 생체이용률은 즉시 방출 투약 형태에 비해 증가하거나 또는 감소할 수 있다.

본 방법의 응용이 국부적 전달을 위한 제약학적으로 허용되는 약물의 혼입에 사용될 수 있지만, 바람직한 투여 경로는 경구, 정맥내, 근육내 또는 흡입일 것이다.

본원에서 정의된 제약학적으로 허용가능한 약제, 활성 약제 또는 약물은 "바람직한 제조 실무에 대한 유럽 연합 가이드"의 지침을 따른 것이다. 약물(의약) 제품의 제조에 사용되도록 의도된 임의의 물질 또는 물질의 혼합물 및 약물의 제조에 사용된 물질들이 약물 제품의 활성 성분이 된다. 이같은 물질은 질환의 진단, 치료, 완화, 처리, 또는 예방에서 제약학적 활성 또는 기타 직접적인 효과를 제공하기 위한 것이거나, 또는 생체의 구조 및 기능에 영향을 주기 위한 것이다. 바람직하게는 이들의 사용은 포유동물에서의 사용, 보다 바람직하게는 인간에서의 사용이다. 제약학적 활성은 예방적인 것이거나 또는 질환 상태의 치료를 위한 것이다. 본원에서 기술된 제약학적 조성물은 이들 중에 분포된 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 활성 약제 또는 성분을 임의로 포함할 수 있다.

본원에서 사용된 것과 같이 "약제", "활성 약제", "약물 성분" 또는 "약물"이란 용어들은 호환적으로 사용된다.

활성 약제의 수용해도는 미국 약전에 정의되어 있다. 따라서, 상기 약전에서 정의된 것과 같이 매우 수용성임, 자유롭게 수용성임, 수용성임 및 수용성이 낮음의 기준을 만족시키는 활성 약제가 본 발명에 포함된다. 가장 이득을 보는 약물들의 전기방적 중합체 조성물은 불용성 또는 수용성이 낮은 조성물인 것으로 생각된다. 그러나, 전기방적 중합체 조성물이 약물의 비결정질 형태를 생성하거나 또는 이를 안정화시키므로, 약물의 수용해도는 이들이 결정절 상태일 때보다는 중요하지 않을 것이다.

본 발명의 섬유는 고분자량 중합체 담체를 함유할 것이다. 이들 중합체는 그 고분자량으로 인해 정전기적 힘이 가해졌을 때 나노섬유를 생성할 수 있는 점성 용액을 형성한다. 정전기적으로 방적된 나노 섬유는 매우 작은 직경을 가질 것이다. 직경은 0.1 nm, 보다 일반적으로는 1 마이크론 미만 정도로 작을 것이다. 이는 높은 표면적 대 중량 비율을 제공한다. 섬유는 임의의 길이일 수 있고, 이는 드롭형 또는 평편형과 같은 보다 전통적인 방적 실리더형 모양으로부터 변화한 입자를 포함할 수 있다.

적합한 중합체 담체는 바람직하게는 공지된 제약학적 부형제로부터 선택될 수 있다. 이들 중합체의 물리 화학적 특성은 투약 형태, 예를 들어, 급속 용해, 즉시 방출, 지연 방출, 개질된 방출, 예를 들어, 서방성 방출 또는 박동형 방출 등의 고안을 지시한다.

활성 약제의 전달 속도는 섬유 중에 사용된 중합체, 섬유 중에 사용된 중합체의 농도, 중합체 섬유의 직경 및(또는) 섬유에 로딩된 활성 약제의 선택을 달리하여 조절될 수 있다.

적합한 약물 물질은 다양한 공지된 클래스의 약물, 예를 들어, 진통제, 소염제, 구충제, 항부정맥제, 항생제(페니실린 포함), 항응고제, 항우울제, 당뇨병제, 간질약 또는 항경련제(신경보호제로도 불림), 항히스타민제, 항고혈압제, 항무스카린제, 항마이코박테리아제, 항종양제, 면역억제제, 항갑상샘제, 항바이러스제, 항불안 진정제(수면제 및 신경이완제), 수렴제, 베타-아드레노수용체 차단제, 혈액 생성물 및 치환물, 심장 수축제, 코티코스테로이드, 기침 억제제(거담제 및 점액용해제), 진단제, 이뇨제, 도파민(항파킨슨제), 지혈제, 면역제, 지질 조절제, 근육 이완제, NK 수용체 길항제, 부교감흥분제, 부갑상샘 칼시토닌 및 바이포스포네이트, 프로스타글란딘, 방사선 의약품, 성 호르몬(스테로이드 포함), 항 알러지제, 자극제 및 식욕 감퇴제, 교감신경흥분제, 갑상샘제, PDE IV 억제제, 혈관확장제 및 크산틴로부터 선택될 수 있다.

바람직한 약물 물질은 경구 투여 및 정맥내 투여를 위해 의도된 것들을 포함한다. 이들 클래스의 약물의 기술 및 각 클래스 내 종류의 리스트는 예를 들어, 문헌[Martindale, "The Extra Pharmacopoeia, Twenty-ninth Edition, The Pharmaceutical Press, London, 1989"]에서 찾아볼 수 있다(이는 본원에 그 전체가 참조문헌으로 삽입되었음). 약물 물질은 상업적으로 구입할 수 있고(또는) 당업계에 공지되고 기술된 기술로 제조될 수 있다.

언급된 바와 같이, 전기방적 조성물은 또한 그 용해도와 관계없이, 다수의 쓰거나 또는 불쾌한 맛의 약물의 풍미를 감출 수 있다. 본 발명의 섬유 중으로 혼입하기 위한 적합한 활성 성분은 다수의 쓰거나 또는 불괘한 맛의 약물, 예를 들어 이에 제한되지는 않지만 히스타민 H₂-길항제, 예를 들어, 시메티딘, 라니티딘, 파모티딘, 니자티딘, 에티니딘; 루피티딘, 니페니딘, 니페로티딘, 록사티딘, 술포티딘, 투바티딘 및 잘티딘; 항생제, 예를 들어, 페니실린, 암피실린, 아목시실린 및 에리트로마이신; 아세트아미노펜; 아스피린; 카페인, 덱스트로메토르판, 디펜히드라민, 브로모페니라민, 클로로페니라민, 테오필리린, 스피로노락톤, NSAIDS's, 예를 들어, 이부프로펜, 케토프로펜, 나프로신 및 나부메톤; 5HT₄ 저해제, 예를 들어, 그라니세트론 또는 온단세트론; 세라토닌 재흡수 저해제, 예를 들어, 파록세틴, 플루오섹틴 및 세르트랄린; 비타민, 예를 들어, 아스코르브산, 비타민 A 및 비타민 D; 식이성 미네랄 및 영양물, 예를 들어, 칼슘 카보네이트, 칼슘 락테이트 등 또는 이들의 조합을 포함한다.

적합하게는, 상기에서 언급된 활성 약제, 특히 소염제는 또한 기타 활성 치료제, 에를 들어, 다양한 스테로이드, 충혈제거제, 항히스타민제 등이 적절하기만 하다면 전기방적 섬유 또는 생성된 투약 형태 중에서 이들과 조합될 수 있다.

바람직하게는, 활성 약제는 6-아세틸-3,4-디히드로-2,2,-디메틸-트랜스(+)-4-(4-플루오로벤조일아미노)-2H-벤조[b]피란-3-올 반수화물, 3-히드록시-2-페닐-N-[1-페닐프로필]-4-퀴놀린 카르복사미드(탈네탄트), 로시글리타존, 카르베딜롤, 히드로클로로티아지드, 에프로사탄, 인도메타신, 니페디핀, 나프록센, ASA 및 케토프로펜 또는 본원의 실시예에서 기술된 것들이다.

섬유 생성 물질(주로 중합체 담체) 및 생성된 섬유 중에 존재할 수 있는 활성 약제의 상대적 양은 다양할 수 있다. 한 실시태양에서, 활성 약제는 전기방적시 약 1 내지 약 50 % w/w, 바람직하게는 약 35 내지 약 45% w/w이다.

또한, DNA 섬유가 문헌[Fang et al., J. Macromol. Sci-Phys., B36(2), 169-173(1997)]의 전기방적에 의해 섬유를 형성하기 위해 사용될 수 있다. 방적 섬유 또한 본 발명의 범위에 있으므로, 제약학적으로 허용되는 활성 약제, 예를 들어, 생물학적 약제, 백신 또는 펩티드와 DNA, RNA 또는 이들의 유도체의 혼입은 비결정질이어야 한다.

중합체의 섬유 형성 특정은 나노섬유의 직물화에서 이용된다. 따라서, 중합체의 분자량은 중합체 선택을 위한 유일한 가장 중요한 파라미터이다.

중합체 선택을 위한 다른 중요한 기준은 중합체와 약물 사이의 혼화성이다. 이론적으로는 문헌[Hancock et al., International Journal of Pharmaceutics, 1997, 148, 1]에 기술된 것과 같이 약물 및 중합체의 용해도 파라미터를 비교하여 혼화성을 확인할 수 있다.

중합체 선택을 위한 다른 중요한 기준은 비결정질 약물을 안정화시키는 능력이다. 문헌[Hancock et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 1997, 86, 1]은 안정한 약물/중합체 조성물이 저장 온도를 넘는 유리 전이 온도(Tg)를 가져야 한다고 기술하고 있다. 약물/중합체 조합의 Tg가 저장 온도보다 낮다면, 약물은 고무 상태로 존재할 것이고, 따라서 분자 이동 및 결정화가 되기 쉽다. 그 예로는 반결정질/결정질 중합체인 중합체 폴리(에틸렌 옥사이드)이다. 이같은 중합체 중에서 방적된 처음에 비결정질 형상을 갖는 최소한 일부 결정질 약물이 시간이 지남에 따라 결정화된다.

본원에서 사용되기 위한 비결정질 중합체의 대표적인 예는 이에 제한되는 것은 아니지만, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 피롤리돈, 히알루론산, 알지네이트, 카라기넨, 셀룰로스 유도체, 예를 들어, 카르복시메틸 셀룰로스 소듐, 메틸 셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 비결정질 셀룰로스, 전분 및 그 유도체, 예를 들어, 히드록시에틸 전분, 소듐 전분 글리콜레이트, 키토산 및 그 유도체, 알부민, 젤라틴, 콜라겐, 폴리아크릴레이트 및 메타크릴산 공중합체 및 그 유도체, 예를 들어, 롬 파마사로부터 구입할 수 있는 유드라짓 패밀리 중합체에서 발견되는 것들, 폴리(알파-히드록시산) 및 그의 공중합체, 예를 들어, 폴리(알파-아미노산) 및 그 공중합체, 폴리(오르토에스테르), 폴리포스파젠, 폴리에틸옥사졸린, 폴리(포스포에스테르) 및 이들의 조합을 포함한다.

중합체, 폴리(ε-카프로락톤), 폴리(락티드-코-글리콜리드), 폴리무수물, 폴리(에틸렌 옥사이드)는 결정질이거나 또는 반결정질 중합체이다.

이들 제약학적으로 허용되는 중합체 대부분은 문헌[Handbook of Pharmaceutical excipients](아메리칸 파마슈티칼 어소시에이션 및 파마슈티칼 소사이어티 오프 브리튼에 의해 연합 출판됨)에 상세히 기술되어 있다.

바람직하게는, 중합체 담체는 두개의 카테고리, 활성 약제의 즉시 방출에 유용한 수용성 중합체와 활성 약제의 조절된 방출에 유용한 수불용성 중합체로 나뉜다. 본원에서 두가지 담체의 조합이 사용될 수 있다는 것이 인식되었다. 또한, 여러 폴리아크릴레이트가 수용성 측면에서 pH 의존적이고, 두가지 카테고리 모두에 들어갈 수 있다는 것이 인식되었다.

수용성 중합체는 이에 제한되는 것은 아니지만, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리돈, 히알루론산, 알지네이트, 카라기넨, 셀룰로스 유도체, 예를 들어, 카르복시메틸 셀룰로스 소듐, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 전분 및 그 유도체, 예를 들어, 히드록시에틸 전분, 소듐 전분 글리콜레이트, 덱스트린, 키토산 및 그 유도체, 알부민, 제인, 젤라틴 및 콜라겐을 포함한다.

본원에서 사용하기에 적합한 수용성 중합체는 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐아세테이트와의 그 공중합체이다.

수불용성 중합체는 이에 제한되는 것은 아니나, 폴리비닐 아세테이트, 메틸 셀룰로스, 에틸셀룰로스, 비결정질 셀룰로스, 폴리아크릴레이트 및 그의 유도체, 예를 들어, 롬 파마사(독일)로부터 구입할 수 있는 유드라짓 패밀리의 중합체, 폴리(알파-히드록시산) 및 그의 공중합체, 예를 들어 폴리(알파-아미노산) 및 그의 공중합체, 폴리(오르토에스테르), 폴리포스파젠 및 폴리(포스포에스테르)를 포함한다.

유드라짓 패밀리의 아크릴 중합체는 당업계에 공지되어 있고, 다수의 상이한 중합체, 유드라짓 L100-55(유드라짓 L30D의 분무 건조형), L30D, L 100, S 100, 4135F, E 100, EPO(E 100의 분말형), RL 30D, RL PO, RL 100, RS 30D, RS PO, RS 100, NE 30 D 및 NE 40 D를 포함한다.

이들 제약학적으로 허용가능한 중합체 및 그들의 유도체는 상업적으로 구입할 수 있고(또는) 당업계에 공지된 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 유도체란 다양한 분자량의 중합체, 중합체의 관능기의 변형 또는 이들 약제의 공중합체 또는 이들의 혼합물을 의미한다.

아울러, 2종 이상의 중합체가 상기 본원에서 언급된 것과 같은 섬유를 형성하기 위해 조합되어 사용될 수 이다. 이같은 조합은 섬유 형성을 향상시키거나 또는 목적한 약물 방출 프로파일을 달성할 수 있다. 중합체의 적합한 조합의 하나는 폴리에틸렌옥사이드 및 폴리카프로락톤을 포함한다.

바람직하게는, 선택 중합체는 비결정질 중합체, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 피롤리돈, 히알루론산, 알지네이트, 카라기넨, 셀룰로스 유도체, 예를 들어, 카르복시메틸 셀룰로스 소듐, 메틸 셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 비결정질 셀룰로스, 전분 및 그 유도체, 예를 들어, 히드록시에틸 전분, 소듐 전분 글리콜레이트, 키토산 및 그 유도체, 알부민, 젤라틴, 콜라겐, 폴리아크릴레이트 및 그 유도체, 예를 들어, 롬 파마사로부터 구입할 수 있는 유드라짓 패밀리 중합체, 예를 들어, 유드라짓 L100-55, 폴리(알파-히드록시산), 폴리(알파-아미노산) 및 그 공중합체, 폴리(오르토에스테르), 폴리포스파젠, 폴리(포스포에스테르)를 포함한다. 바람직한 중합체는 약제의 비결정질 형태의 안정화에 도움이 되도록 활성 약제와의 특이적 상호작용을 촉진시킬 수 있는 관능기를 가진 것들이다. 적합한 중합체는 PVP 및 PVP 공중합체 또는 상기 본원에서 기술된 것과 같은 유드라짓기를 가진 공중합체이다.

활성 약제와 함께 중합체의 선택은 활성 약제에 대한 적절한 풍미 차단 기능을 제공할 수 있다. 예를 들어, 반대 하전의 이온성 중합체, 예를 들어, 음이온성 활성 약제와 복합화된 양이온성 중합체, 또는 양이온성 약제와 복합화된 음이온성 중합체의 사용은 목적한 결과를 생성할 수 있다. 이차 풍미 차단제, 예를 들어, 적합한 시클로덱스트린 또는 그 유도체의 첨가 또한 본원에서 사용될 수 있다.

중합체 조성물은 염기성 용매 또는 순수한 용매로부터 (용융물로) 전기방적될 수 있다. 용매 선택은 바람직하게는 활성 약제의 용해도에 기초한다. 적합하게는 물이 수용성 활성 약제 및 중합체에 대한 최적의 용매이다. 별법으로, 물 및 물 혼화성 유기 용매가 사용될 수 있다. 그러나, 약물이 비수용성이거나 또는 수용성이 매우 낮은 경우 약물과 중합체의 균일한 용액을 제조하기 위해 유기 용매를 사용하는 것이 필요하다.

순수하게 방적된 이들 조성물은 또한 추가의 첨가제, 예를 들어, 가소제 및 항산화제를 포함할 수 있다. 가소제는 조성물의 용융 특성을 보조하기 위해 사용된다. 본 발명의 코팅에서 사용될 수 있는 가소제의 예는 트리에틸 시트레이트, 트리아세틴, 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 디부틸 프탈레이트, 디부틸 세바케이트, 비닐 피롤리돈 및 프로필렌 글리콜이다.

바람직하게는, 용매 선택은 GRASS 공인된 유기 용매이고, 용매는 반드시 "제약학적으로 허용되는" 것일 필요는 없지만, 생성된 양은 탐지 수준 미만이거나, 또는 인간에 대해서 이들이 사용될 수 있는 한계를 설정해야 한다. ICH 지침이 선택에 사용될 수 있는 것으로 제안된다.

본원에서 사용하기에 적합한 용매는 이에 제한되는 것은 아니지만, 아세트산, 아세톤, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 부탄올, N,N 디메틸 아세트아미드, N,N 디메틸 포름아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸 술폭시드, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에세트, 테트라히드로푸란, 펜탄, 헥산, 2-메톡시에탄올, 포름아미드, 포름산, 헥산, 헵탄, 에틸렌 글리콜, 디옥산, 2-에톡시에탄올, 트리플루오로아세트산, 메틸 이소프로필 케톤, 메틸 에틸 케톤, 디메톡시 프로판, 메틸렌 클로라이드 등 또는 이들의 혼합물을 포함한다.

바람직한 용매는 에탄올, 아세톤, n-비닐피롤리돈, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 또는 이들 용매의 혼합물이다.

용매 대 중합체 조성물의 비는 생성된 제제의 목적한 점도에 따라 적절하게 결정된다.

제약학적 중합체 조성물의 전기방적의 경우, 주요 파라미터는 용매/중합체 조성물의 점도, 표면 장력 및 전기 전도도이다.

본원에서 사용된 "나노입자 약물"이란 용어는 생성된 섬유 자체의 나노입자 크기에 반대되는 것으로, 전기방적 섬유 내의 활성 약제의 나노입자 크기를 의미한다.

또한, 중합체 담체는 나노입자 약물의 표면 개질제로 작용할 수 있다. 따라서, 제2 올리고머 표면 개질제가 또한 전기방적 용액에 첨가될 수 있다. 이들 모든 표면 개질제는 이들이 응집되는 것을 방지하기 위해 약물 나노입자 표면에 물리적으로 흡착될 수 있다.

이들 제2 올리고머 표면 개질제 또는 첨가제의 대표적인 예는 이에 제한되는 것은 아니지만 플루로닉(Pluronics)(에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체), 레시틴, 에어로졸(Aerosol) OT™(소듐 디옥틸 술포숙시네이트), 소듐 라우릴 술페이트, 트윈(Tween)™, 예를 들어, 트윈 20, 60 & 80, 스팬(Span)™, 아르라셀(Arlacel)™, 트리톤(Triton) X-200, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 비타민 E-TPGS™(d-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트), 자당 지방산 에스테르, 예를 들어, 자당 스테아레이트, 자당 올레이트, 자당 팔미테이트, 자당 라우레이트 및 자당 아세테이트 부티레이트 등을 포함한다.

트리톤 X-200은 폴리에틸렌 글리콜 옥틸페닐 에테르 술페이트 에스테르 소듐염, 또는 폴리에틸렌 글리콜 옥틸페닐 에테르 술페이트 소듐염이다. 스팬 및 아르라셀은 문헌["Handbook of Pharmaceutical Excipients"]에 정의된 것과 같은 소르비탄 지방산 에스테르의 동의어이고, 트윈은 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르의 동의어이다.

계면활성제가 약물 조성물에 중량/중량 기준으로 첨가된다. 적합하게는, 계면활성제는 15% 이하, 바람직하게는 약 10%, 바람직하게는 5% 미만의 양으로 첨가된다. 계면활성제는 제제의 점도 및 표면 장력을 낮출 수 있고, 많은 양은 전기방적 섬유의 품질에 불리한 영향을 줄 수 있다.

계면활성제 선택은 HLB 수치에 의해 좌우될 수 있지만, 반드시 유용한 기준은 아니다. HLB 계면활성제, 예를 들어, 트윈™ 80(HLB=10), 플루로닉(Pluronic) F68(HLB=28) 및 SDS(HLB>40)이 본원에서 사용될 수 있지만, 낮은 HLB 수치의 계면활성제, 예를 들어, 플루로닉 F92도 사용될 수 있다.

다른 제약학적으로 적합한 첨가제가 전기방적 조성물에 첨가될 수 있다. 이들 부형제는 일반적으로 흡수 증강제, 향미제, 안료 등으로 분류될 수 있다.

중합체 담체 또는 제2 올리고머 표면 개질제가 적절하게 선택되어 약물에 따라 그 자체로서 흡수 증강제로 작용할 수 있다. 본원에서 사용하기에 적합한 흡수 증강제는 이에 제한되는 것은 아니나, 키토산, 레시틴, 렉틴, 자당 지방산 에스테르, 예를 들어, 스테아르산, 올레산, 팔미트산, 라우르산 및 비타민 E-TPGS으로부터 유래한 것들 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르를 포함한다.

본원에서 전기방적 조성물의 용도는 당업계에 공지된 통상의 캡슐 또는 정제 충전제에 의한 것일 수 있다. 별법으로, 흡입 또는 비경구 투여에 사용하기 위해 정제 또는 캡슐로 압축하기 위해 섬유는 적합하게는 극저온 수단으로 분쇄될 수 있다. 또한, 섬유는 수용성 용액 중으로 분산될 수 있고, 이는 이어서 직접 흡입되거나 또는 경구 투여될 수 있다. 또한, 추가적인 약제 투여를 위해 섬유는 절단되고, 임의로 분쇄되고, 시트로 가공되어 급속히 용해될 수 있는 중합체 필름을 형성할 수 있다.

본원에서 기술된 제약학적 조성물을 제조하기 위한 별법의 전기방적 방법이 또한 가능하다. 본원의 실시예는 정전기적으로 용액을 하전시키는 반면, 제약학적 조성물은 또한 분무기로부터 정전기적으로 하전되었으며, 분무기로부터 적절한 거리에 놓인 수용체 표면 상으로 배출될 수 있다. 배출물이 공기 흐름 중에서 분무기로부터 하전된 수집기 쪽으로 이동함에 따라, 섬유가 형성된다. 수집기는 금속 스크린이거나 또는 이동 벨트 형태일 수 있다. 이동 벨트 상에 퇴적된 섬유는 연속적으로 제거되고 이동된다.

전기방적의 일반적인 방법

적합한 유기 용매 중의 약물 및 중합체의 용액을 하기 전기방적 단계를 이용하여 전기방적하였다. 전기방적될 용액을 바닥에 0.02 mm 모세관 배출구를 갖고, 하나는 (+) He 압력을 가하기 위한 것이고, 다른 하나는 고무 격벽을 통해 전극을 도입하기 위한 것인 두개의 상부 주입구를 갖는 25 ml의 유기 용기 중에 넣었다. 전극을 고전압 전력 공급원(모델 ES30P/M692, 플로리다주 소재 감마 하이 볼티지 리서치 인크(Gamma High Voltage Research Inc.))의 (+) 말단에 연결하였다. 고전압 전력 공급원의 어스를 섬유의 수집기로 기능하는 스테인레스 강철 회전 드럼에 연결하였다. 18-25KV의 전압을 유리 용기 바닥을 향해 뻗은 전극을 통해 중합체 용액에 가하였다. 이러한 고전압은 모세관 배출구로부터 모노필라멘트를 생성하고, 모노필라멘트는 추가로 넓혀져서 나노섬유를 형성하였다. 연속적인 전기방적을 생성하고, 모세관으로부터 바로 떨어질 과량의 액체 액적 형성을 방지하게 위해서 0.5-2 psi에서 변화하는 주입구 He 압력을 모세관 팁으로의 일정한 액체 공급을 유지하기 위해 조정하였다. 회전 드럼을 (+) 전극으로부터 15-25 cm 거리에서 유지하였다. 드럼 상에 수집된 건조 섬유를 벗겨내고 모았다.

물질

시그마-알드리리 케미칼(Sigma-Aldrich Chemicals)(미주리주 세인트 루이스 소재)로부터 구입할 수 있는 분자량 1.3 M의 폴리비닐피롤리돈(PVP) 및 BASF로부터 구입할 수 있는 폴리비닐피롤리돈-코-폴리비닐아세테이트(Kolloidon VA-64), 유드라짓 L100 55(롬 파마사), POLYOX WSR 1105(유니온 카바이드(Union Carbide))로서 폴리에틸렌 옥사이드를 실험을 위해 사용하였다. 약물 물질, 예를 들어, 로시질리타존, 카르베딜올, 에프로사탄, 히드로클로로티아지드, 인도메타신, 니페디핀, 케토프로펜 및 나프로센을 제조자 또는 다양한 카탈로그, 예를 들어, 시그마-알드리치로부터 상업적으로 구입하였다.

방법

약물 함량

전기방적된 샘플 중의 약물 함량을 적절한 HPLC 방법을 사용하여 결정하였다. 전기방적된 섬유의 무게를 달은 양은 용매 중에 용해시키고, C18 칼럼을 가진 에질렌트(Agilent) 1100 HPLC 시스템으로 분석하였다.

시험관내 용해 분석

이 방법에 사용된 기구는 개질된 USP 4로 주요 차이점은 1. 낮은 용적의 용기, 2, 교반된 용기, 3. 미크론 이하의 물질을 유지하는데 적합한 유지 필터에 있다. 총 작동 시간은 40분이다. 2.5 mg의 약물(보다 제제화된 물질에 비례하여 무게가 나감).

유동 셀(flow cell) 기술: 0.2 미크론 셀룰로스 나이트레이트 막을 가진 스위넥스(Swinnex) 필터를 내부 필터로 밀리포아사(Millipore)로부터 구입하여 어셈블하였다. 셀의 내부 용적은 약 2 ml이었다. 스위넥스 어셈블리에 맞도록 주문 제작한 소형 PTFE 교반기(Radleys Lab Equipment Halfround Spinvane F37136)을 사용하였다. 유동 속도 5 ml/min의 용해 매질을 사용하였다. 전체 셋업을 37℃의 자동 온도 조절 장치에 위치시켰다. 약물 농도를 10 mm의 유동 셀 크기를 갖는 UV 탐지기를 통해 용리액을 통과시켜 측정하였다. UV 탐지는 약물에 대해 적절한 파장에서 수행하였다.

약물 용해도 정도의 측정

약물 용해 속도를 평가하기 위해 시험을 고안하였다. 용해도가 열악한 약물을 사용하고, 물을 용해 매질로 사용하여서 100%의 약물이 40분의 시험 시간 동안 용해될 것 같지 않았다. 이 시간 동안 약물 용해도 정도를 평가하기 위해서, 용해 셀로부터 용리되는 총 200 ml의 용액을 수집하였다. 통상의 UV 분광측정기를 사용하여서, 적합한 매질 중에 용해된 2.5 또는 4 mg의 활성 약물의 대조구 용액에 대해서 이 용액을 비교하였다.

비결정성 및 시간에 따른 그 안정성

제제 중의 약물의 비결정질 성질 및 25℃에서의 에이징시 그 안정성 및 제로 습도를 XRPD로 측정하였다. 이 기구는 브루커(Bruker) D8 AXS 회절분석기였다. 약 30 mg의 샘플을 실리콘 샘플 홀더 상에서 부드럽게 평평하게 만들고, 단계 당 2-35도의 2-세타, 0.02도의 2-세타로 한 단계 시간이 2.5초로 스캔하였다. 바람직한 회전을 감소시키기 위해서 샘플을 25 rpm에서 회전히켰다. 발생 전압을 40 mA 및 40 kV로 고정시켰다.

또한, 약물의 비결정질 성질은 MDSC(델라웨어주 뉴 캐슬 소재 TA 인스트루먼트(TA instruments))로 확인하였다. 밀봉 포장된 알루미늄 팬 중의 샘플을 30초마다 ±0.159℃의 변조 주파수에서 2℃/min으로 0 내지 200, 또는 250℃로 가열하였다.

실시예 1

전기방적에 의한 비결정질 6-아세틸-3,4-디히드로-2,2-디메틸-트랜스(+)-4-(4-플루오로벤조일아미노)-2H-벤조[b]피란-3-올 반수화물(화합물 I)의 제조

표 I에 나타낸 다양한 샘플을 표제 화합물 및 PVP를 에탄올 중에 용해시켜서 제조하였다. 이 용액을 상기 실험 섹션에서 기술한 셋업을 사용하여 전기방적하였다.

성분	샘플 1.1	샘플 1.2	샘플 1.3

화합물 I	300 mg	400 mg	2 g
PVP	600 mg	600 mg	3 g
사용된 에탄올	10 ml	7 ml	40 ml
계면활성제(Tween 80)		50 mg	없음
수율(g)	400 mg	n/a	4 g
HPLC로 측정된 약물 함량	37.3%	37.1%	33.3%

전기방적된 화합물 I, 샘플 1.2의 XRPD

25℃ 및 제로 습도에서 수일 내지 161일 이하의 기간 동안 저장 후 전기방적된 샘플 1.2의 XRPDs는 샘플이 비결정질이라는 것을 보여주었다. 도 1은 45, 84, 133 및 161일 동안 저장된 샘플 1.2의 XRPDs와 결정질 약물 및 PVP의 XRPD를 비교하고 있다.

샘플 1.2 및 1.3의 열적 분석

결정질 화합물 I은 145℃에서 결정질 용융 흡열을 나타내는 반면, 샘플 1.2 및 샘플 1.3은 0 내지 200℃로 가열되었을 때 결정질 용융 흡열을 나타내지 않았다.

시험관내 용해 속도

샘플 1.1, 1.2 및 1.3의 시험관내 용해 속도를 실험 섹션에서 기술된 프로토콜을 사용하여 측정하였다. 용해 매질은 물 및 아세토니트릴의 혼합물(8:2)이었으며, 약물 탐지를 위해 사용된 파장은 275 nm였다. 두종의 상이한 로트의 미분쇄된 화합물 I을 또한 비교하기 위해 사용하였다. 도 2에 나타낸 데이터는 전기방적 섬유가 결정질 약물보다 높은 용해 속도를 가진다는 것을 나타낸다.

다양한 시간대에서 용해된 약물의 퍼센트를 하기 표에서 대조해 놓았다.

샘플	약물 함유량(%)	용해된 약물(%)
		10분	20분	30분	40분
화합물 I	99.5	17.4	24.3	29.4	33.8
화합물 I		12.1	18.2	23.2	27.8
샘플 1.1	37.3	61.1	73.5	82	87.1
샘플 1.2	37.1	52.4	67.7	78.5	84.1
샘플 1.3	33.1	36.7	61.5	73.7	82

실시예 2

전기방적에 의한 비결정질 탈네탄트(화합물 II)의 제조

탈네탄트 HCl, (3-히드록시-2-페닐-N-[(1S)-1-페닐프로필]-4-퀴놀린카르복사미드 모노히드로클로라이드(화합물 II로도 불림)을 최소량의 테트라히드로푸란(TFH) 중에 용해시킨 후, 필요양의 PVP 및 에탄올을 첨가하여 명징한 황색 용액을 형성하였다. 이 용액을 셋업을 이용하여 전기방적하였다. 수집된 섬유는 누르스름한 색깔이었다. 제조된 상이한 샘플을 하기 표에 기술한다.

성분	샘플2.1	샘플2.2	샘플2.3	샘플2.4	샘플2.5	샘플2.6	샘플2.7	샘플2.8	샘플2.9

화합물 II	400 mg	400 mg	400 mg	2 g	1 g	2 g	400 mg	600 mg	600 mg
THF	2 ml	2ml	2 ml	5 ml	2.5 ml	5 ml	1.4 ml	2.1 ml	2.1 ml
PVP	600 mg	550 mg	550 mg	3 g	없음	없음	550 mg	860 mg	860 mg
콜로이돈VA64	없음	없음	없음	없음	1.5 g	3 g	없음	없음	없음
에탄올	10 ml	10 ml	10 ml	50 ml	10 ml	20 ml	10 ml	13 ml	13 ml
계면활성제	없음	Tween 80/50 mg	TPGS/50 mg	없음	없음	없음	Tween 80/50 mg	없음	없음
수율	900 mg	850 mg	860 mg	3.8 g	2.3 g	4.4 g	720 mg	1065 mg	1065 mg
HPLC로 얻은약물 함량	36.7%	36.6%	39.9%	40.7%	40.0%	39.1%	39.2%	41.1%	38.7%

전기방적된 화합물 II, 샘플 2.1의 XRPD

25℃ 및 제로 습도에서 수일 내지 161일 이하의 기간 동안 저장 후 전기방적된 샘플 2.1의 XRPDs는 샘플이 비결정질이라는 것을 보여주었다. 도 3은 4, 43 및 120일 동안 저장된 샘플 1.2의 XRPDs와 결정질 약물 및 PVP의 XRPD를 비교하고 있다.

샘플 2.1, 2.2, 2.3 및 2.4의 열적 분석

결정질 화합물 II은 161℃에서 결정질 용융 흡열을 나타내는 반면, 샘플 2.1, 2.2, 2.3 및 2.4는 0 내지 200℃로 가열되었을 때 결정질 용융 흡열을 나타내지 않았다.

샘플 2.7 및 2.8의 MDSC 분석

분석은 약물이 비결정질 상태에 있다는 것을 확인하였다.

시험관내 용해 속도

샘플 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5 및 2.6의 시험관내 용해 속도를 실험 섹션에서 기술된 프로토콜을 사용하여 측정하였다. 용해 매질은 0.1 M HCl이었으며, 약물 탐지를 위해 사용된 파장은 244 nm였다. 두종의 상이한 로트의 미분쇄된 화합물 II을 또한 비교하기 위해 사용하였다. 하기 표에 나타낸 것과 같이, 전기방적된 제제가 보다 빠른 용해 속도를 가진다는 것을 나타낸다.

샘플	약물 함량(%)	용해된 약물(%)
		10분	20분	30분	40분
화합물 II	99.5	3.8	6.3	8.5	10.7
샘플 2.1	36.7	15.7	30.1	43.8	59.1
샘플 2.2	36.6	24.8	42.6	58.8	69.9
샘플 2.3	39.9	19.6	44.9	62.8	75.9
샘플 2.4	40.7	8.5	15.1	21.1	29.8
샘플 2.5	40	19.8	31.1	41.1	50.1
샘플 2.6	39.1	26.2	40.2	52.0	60.3

실시예 3

다양한 약물의 비결정질 제제의 제조

다양한 약물, 예를 들어, 아반디아, 에프로사탄, 카르베딜롤, 히드로클로라이드티아지드, 아스피린, 나프로센, 니페디핀, 인도메타신 및 케토프로펜을 적절한 용매 중에 용해시키고, 에탄올 중에 용해된 PVP와 혼합하여 명징한 용액을 생성하였다. 이들 용액을 상기 실험 섹션에서 기술된 셋업을 이용하여 전기방적하고, 비결정질 약물을 함유한 섬유를 수집하였다. 하기 표는 전기방적된 샘플을 제조하기 위해 사용된 다양한 제제를 기술하고 있다.

약물	약물의 양	용매	PVP	에탄올	수율	비결정질
						DSC	XRPD
로시질리타존	350 mg	THF/8 ml	550 mg	없음	열악함	비결정질	비결정질
로시질리타존	350 mg	DCM^*/3 ml	550 mg	9 ml	열악함	비결정질	비결정질
카르베딜롤	700 mg	NMP^**/4 ml	1.2 g	6 ml	0.3 g	비결정질	비결정질
에프로사탄	350 mg	NMP/3 ml	600 mg	6 ml	0.2 g	비결정질	비결정질
히드로클로로-티아지드	400 mg	아세톤/3 ml	600 mg	5 ml	0.7 g	비결정질	비결정질
아스피린	800 mg	에탄올/10 ml	1.2 g	5 ml	1.8 g	비결정질	비결정질
나프로센	800 mg	에탄올/10 ml	1.2 g	5 ml	1.8 g	비결정질	비결정질
니페디핀	800 mg	에탄올/10 ml	1.2 g	5 ml	2 g	비결정질	비결정질
인도메타신	800 mg	아세토니트릴/5 ml	1.2 g	10 ml	1.8 g	비결정질	비결정질

*-DCM-디클로로메탄

**-NMP-N-메틸 피롤리돈

실시예 4

35.52%(w/w) 카르베딜롤 HBr 일수화물 조성물의 전기방적

400 mg의 결정질 물질, 카르베딜롤 HBr 일수화물을 4.0 mL의 테트라히드로푸란(Mallinckrodt) 및 3 mL의 MilliQ™ 물 중에 용해시켰다. 약물 용액을 10 ml의 아세토니트릴(EM) 중의 600 mg의 POLYOX WSR 1105(유니온 카바이드)에 첨가하였다. 내용물을 혼합하여 용액을 형성하였다. 이 중합체 용액은 1441 μS/cm의 전도도 및 676 Cp의 점도를 갖는다. 이 용액은 상기 실시예 4에서 기술된 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 함유하는 402 mg의 나노섬유를 생성하였다. MDSC를 이용한 약물의 형태는 비결정질로 확인되었다. 시간이 지남에 따라, 약물의 형태는 결정질 형태로 전환될 것이다.

실시예 5

(3R, 3aS,6aR)-헥사히드로퓨로[2,3-b]퓨란-3-일(1S,2R)-3-[(1,3-벤조디옥솔-5-일술포닐)(이소부틸)아미노]-2-히드록실-1-{4-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메톡시]벤질}프로필카르바메이트-39.76%(w/w) 조성물의 전기방적

400 mg의 자유 염기, 결정질 형태의 표제 화합물을 2.0 mL의 메틸렌 클로라이드(EM) 중에 용해시켰다. 약물 용액을 2.0 mL의 에탄올(AAPER) 중의 유드라짓 L100-55(롬사)에 첨가하였다. 이 용액을 상기 실시예 2에서 기술한 것과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 함유하는 340 mg의 나노섬유를 생성하였다. MDSC를 이용한 약물의 형태는 비결정질로 확인되었다.

실시예 6

37.58%(w/w)(3R,3aS,6aR)-헥사히드로퓨로[2,3-b]퓨란-3-일(1S,2R)-3-[1,3-벤조일디옥솔-5-일술포닐)(이소부틸)아미노]-2-히드록시-1-{4-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메톡시]벤질}프로필카르바메이트 조성물

500 mg의 표제 화합물(결정질 형태, 자유 염기)를 2.5 mL의 메틸렌 클로라이드(EM) 중에 용해시켰다. 약물 용액을 15 mL의 아세토니트릴(EM) 중의 700 mg의 POLYOX WSR 1105(유니온 카바이드)에 첨가하였다. 50 mg의 Tween 80(J.T.Baker)를 첨가하였고, 중합체 용액은 명징하였다. 이 용액을 상기 실시예 2에서 기술된 것과 유사한 조건을 사용하여 전기방적하여 표제 화합물을 함유하는 774 mg의 나노섬유를 생성하였다. MDSC 및 X-선 회절분석을 이용한 약물의 형태는 결정질로 확인되었다.

이 실시예에서 기재된 조건을 사용한 섬유의 반복 합성은 각각 39.12% w/w 및 38.06%의 약물 로드를 생성하였고, MDSC 및 XRD에 의한 형태 결정은 결정질로 나타났다.

실시예 7

30.22%(w/w)(3R,3aS,6aR)-헥사히드로퓨로[2,3-b]퓨란-3-일(1S,2R)-3-[(1,3-벤조디옥솔-5-일술포닐)(이소부틸)아미노]-2-히드록시-1-{4-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메톡시]벤질}프로필카르바메이트 조성물

비결정질 형태의 400 mg의 표제 화합물(76.46%, 토실레이트염)을 3.0 mL의 메틸렌 클로라이드(EM) 중에 용해시켰다. 약물 용액을 3.0 mL의 에탄올(AAPER) 중의 600 mg의 유드라짓 L100-55(롬사)에 첨가하였다. 10 mg의 Tween 80(J.T.Baker)를 용액에 첨가하였다. 이 용액을 상기 실시예 2에서 기술된 것과 유사한 조건을 사용하여 전기방적하여 표제 화합물을 함유하는 224 mg의 나노섬유를 생성하였다. MDSC 및 X-선 회절분석을 이용한 형태는 비결정질로 확인되었다.

실험의 반복은 29.66% w/w의 약물 함유량을 생성하였고, MDSC 및 X-선 회절을 사용한 형태는 비결정질로 나타났다.

실시예 8

29.66%(w/w)의 (-)-S-N-[(α-에틸벤질)-3-히드록시-2-페닐퀴놀린]-4-카르복사미드 HCl 조성물

600 mg의 표제 화합물을 2.1 mL의 테트라히드로퓨란(알드리치사)에 용해시켰다. 약물 용액을 26 mL의 아세토니트릴(EM) 중의 1030 mg의 POLYOX WSR 1105(유니온 카바이드) 및 80 mg의 Tween 80(J.T.Baker)에 첨가하였다. 내용물을 혼합하여 용액을 형성하고, 이어서 중합체 용액을 15분 동안 초음파분쇄하였다. 이 용액을 상기 실시예 2에서 기술된 것과 유사한 조건을 사용하여 전기방적하여 표제 화합물을 함유하는 636 mg의 나노섬유를 생성하였다. MDSC 및 X-선 회절분석을 이용한 약물 형태는 결정질로 확인되었다.

실시예 9

29.86%(w/w)의 (3R,3aS,6aR)-헥사히드로퓨로[2,3-b]퓨란-3-일(1S,2R)-3-[(1,3-벤조디옥솔-5-일술포닐)(이소부틸)아미노]-2-히드록시-1-{4-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메톡시]벤질}프로필카르바메이트(토실레이트) 조성물

비결정질 형태의 400 mg의 표제 화합물, 토실레이트염(농도 78.74%)을 2.0 mL의 메틸렌 클로라이드(EM)에 용해시켰다. 약물 용액을 23 mL의 아세토니트릴(EM) 중의 600 mg의 POLYOX WSR 1105(유니온 카바이드) 및 60 mg의 Tween 80(J.T.Baker)에 첨가하였다. 내용물을 혼합하여 용액을 형성하였다. 이 용액을 상기 실시예 2에서 기술된 것과 유사한 조건을 사용하여 전기방적하여 화합물을 함유하는 339 mg의 나노섬유를 생성하였다. MDSC 및 X-선 회절분석을 이용한 약물 형태는 비결정질로 확인되었다.

실시예 10

29.08%(w/w)의 (3R,3aS,6aR)-헥사히드로퓨로[2,3-b]퓨란-3-일(1S,2R)-3-[(1,3-벤조디옥솔-5-일술포닐)(이소부틸)아미노]-2-히드록시-1-{4-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메톡시]벤질}프로필카르바메이트 조성물

800 mg의 표제 화합물(결정질 형태)를 5.0 mL의 메틸렌 클로라이드(EM) 중에 완전히 용해시켰다. 1300 mg의 폴리카프로락톤(이후, "PCL"이라 함) 및 400 mg의 POLYOX WSR 1105(유니온 카바이드)를 1mL의 아세토니트릴(EM)과 함께 약물 용액 중에 첨가하였다. 내용물을 혼합하여 용액을 형성하였다. 이 용액을 상기 실시예 2에서 기술된 것과 유사한 조건을 사용하여 전기방적하여 화합물을 함유하는 757 mg의 나노섬유를 생성하였다. MDSC를 이용한 약물 물질의 형태는 결정질로 확인되었다.

실시예 11

48.46%(w/w)의 (3R,3aS,6aR)-헥사히드로퓨로[2,3-b]퓨란-3-일(1S,2R)-3-[(1,3-벤조디옥솔-5-일술포닐)(이소부틸)아미노]-2-히드록시-1-{4-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메톡시]벤질}프로필카르바메이트 조성물

800 mg의 표제 화합물(결정질 형태)를 5.0 mL의 메틸렌 클로라이드(EM) 중에 완전히 용해시켰다. 800 mg의 PCL을 추가 3.0 mL의 메틸렌 클로라이드(EM)과 함께 약물 용액에 첨가하였다. 내용물을 혼합하여 용액을 형성하였다. 이 용액을 상기 실시예 2에서 기술된 것과 유사한 조건을 사용하여 전기방적하여 화합물을 함유하는 482 mg의 나노섬유를 생성하였다. MDSC로 결정된 약물 물질의 형태는 결정질로 확인되었다.

실시예 12

39.14%(w/w)의 (3R,3aS,6aR)-헥사히드로퓨로[2,3-b]퓨란-3-일(1S,2R)-3-[(1,3-벤조디옥솔-5-일술포닐)(이소부틸)아미노]-2-히드록시-1-{4-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메톡시]벤질}프로필카르바메이트(토실레이트) 조성물

1000 mg의 표제 화합물(비결정질 형태)를 3.0 mL의 메틸렌 클로라이드(EM) 중에 완전히 용해시켰다. 약물 용액을 13 mL의 아세토니트릴(EM) 중의 500 mg의 PCL 및 500 mg의 POLYOX WSR 1105(유니온 카바이드)에 첨가하였다. 생성된 용액을 상기 실시예 2와 유사한 조건을 사용하여 전기방적하였으나, 1 psi의 공급 압력을 사용하였다. 1.5524 g의 섬유를 수집하고, 드럼으로부터 제거하였다. MDSC로 결정된 약물 물질의 형태는 비결정질이었다.

실시예 13

38.35%(w/w)의 (3R,3aS,6aR)-헥사히드로퓨로[2,3-b]퓨란-3-일(1S,2R)-3-[(1,3-벤조디옥솔-5-일술포닐)(이소부틸)아미노]-2-히드록시-1-{4-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메톡시]벤질}프로필카르바메이트 조성물

3.0 g의 자유 염기, 결정질 형태의 표제 화합물을 15.0 mL의 메틸렌 클로라이드(EM) 중에 용해시켰다. 약물 용액을 22.0 mL의 에탄올(AAPER) 중의 4.5 g의 유드라짓 L100-55(롬사)에 첨가하였다. 이후, 98 mg의 Tween 80(J.T.Baker)를 중합체 용액에 첨가하였다. 이 용액을 상기 실시예 2와 유사한 조건을 사용하여 전기방적하여 화합물을 함유하는 5.2 g의 나노섬유를 생성하였다. MDSC로 결정된 약물 물질의 형태는 비결정질이었다.

실시예 14

~40%(w/w)의 3-메틸-N-[(1S)-3-메틸-1-({[(4S,7R)-7-메틸-3-옥소-1-(2-피리디닐술포닐)헥사히드로-1H-아제핀-4-일]아미노}카르보닐)부틸]퓨로[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드 조성물의 전기방적

비결정질 물질인 400 mg의 표제 화합물을 1.8 mL의 테트라히드로퓨란(알드리치사)에 용해시켰다. 약물 용액을 16 mL의 아세토니트릴(EM) 중의 600 mg의 POLYOX WSR 1105(유니온 카바이드)에 첨가하였다. 이 용액을 상기 실시예 2에서 기술된 것과 유사한 조건을 사용하여 전기방적하여 표제 화합물을 함유하는 85 mg의 나노섬유를 생성하였다. MDSC로 결정된 약물 물질 형태는 비경정질이었다.

특허 및 특허 출원을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 본 명세서에서 인용되고 본원에 참조문헌으로 삽입된 모든 문헌은 각각의 문헌이 본원에서 전부 개시된 것과 같이 구체적이고 개별적으로 참조문헌으로 삽입된 것이다.

상기 기술은 바람직한 실시태양을 포함하는 본 발명은 전부 개시하고 있다. 본원에서 구체적으로 개시된 실시태양의 개질 및 개선은 하기 특허청구범위 내에 있다. 추가로 상술하지 않고서도, 당업자들은 상기 기술을 이용하여 본 발명을 최대로 이용할 수 있다. 따라서, 본원의 실시에는 단지 예시적인 것이며 본 발명을 어떤 식으로든 제한하는 것이 아닌 것으로 해석되어야 한다. 배탁적이고 특권으로청구된 본 발명의 실시태양은 하기와 같이 청구되고 있다.

Claims

제약학적으로 허용되는 활성 약제의 비결정질 형태가 제약학적으로 허용되는 중합체 담체와 균일하게 혼합된 전기방적 섬유를 포함하는 제약학적 조성물.
제1항에 있어서, 중합체 담체가 비결정질 중합체인 제약학적 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 활성 약제가 나노입자 크기인 제약학적 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 활성 약제가 수용성인 제약학적 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 활성 약제가 수불용성인 제약학적 조성물.
제1항에 있어서, 활성 약제가 수용성이 매우 낮은 제약학적 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 중합체 담체가 수용성인 제약학적 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 중합체 담체가 수불용성인 제약학적 조성물.
제1항에 있어서, 추가로 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체, 레시틴, 소듐 디옥틸 술포숙시네이트, 소듐 라우릴 술페이트, 트윈(Tween) 20, 60 및 80, 스팬(Span)™, 아르라셀(Arlacel)™, 트리톤(Triton) X-200, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세릴 모노스테아레이트, d-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트, 자당 스테아레이트, 자당 올레이트, 자당 팔미테이트, 자당 라우레이트 및 자당 아세테이트 부티레이트와 같은 자당 지방산 에스테르 또는 이들의 혼합물인 계면활성제를 포함하는 제약학적 조성물.
제9항에 있어서, 계면활성제가 0 내지 약 15 % w/w로 존재하는 제약학적 조성물.
제1항 또는 제9항에 있어서, 추가로 흡수 증강제를 포함하는 제약학적 조성물.
제1항에 있어서, 활성 약제의 풍미 차단 효과를 제공하는 제약학적 조성물.
제1항에 있어서, 중합체 담체가 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 피롤리돈, 히알루론산, 알지네이트, 카라기넨, 카르복시메틸 셀룰로스 소듐, 메틸 셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 비결정질 셀룰로스와 같은 셀룰로스 유도체, 히드록시에틸 전분, 소듐 전분 글리콜레이트와 같은 전분 및 그 유도체, 키토산 및 그 유도체, 알부민, 젤라틴, 콜라겐, 롬 파마사로부터 구입할 수 있는 유드라짓(Eudragit) 패밀리 중합체와 같은 폴리아크릴레이트 및 그 유도체, 폴리(알파-히드록시산), 폴리(알파-아미노산) 및 그의 공중합체, 폴리(오르토에스테르), 폴리포스파젠 또는 폴리(포스포에스테르)인 제약학적 조성물.
제13항에 있어서, 중합체 담체가 폴리비닐 피롤리돈 또는 폴리비닐피롤리돈-코-폴리비닐아세테이트인 제약학적 조성물.
제13항에 있어서, 중합체 담체가 유드라짓 L100-55, L30 D55, L 100, S 100, E 100, EPO, RL 30D, RL PO, RL 100, RS 30D, RS PO, RS 100, NE 30 또는 NE 40 또는 이들의 혼합물인 제약학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 약물 물질이 진통제, 소염제, 구충제, 항부정맥제, 항생제, 항응고제, 항우울제, 당뇨병제, 간질약, 항히스타민제, 항고혈압제, 항무스카린제, 항마이코박테리아제, 항종양제, 면역억제제, 항갑상샘제, 항바이러스제, 항불안 진정제, 수렴제, 베타-아드레노수용체 차단제, 조영제, 코티코스테로이드, 기침 억제제, 이뇨제, 도파민, 지혈제, 면역제, 지질 조절제, 근육 이완제, 부교감흥분제, 부갑상샘 칼시토닌, 프로스타글란딘, 방사선 의약품, 성 호르몬, 스테로이드, 항알러지제, 항히스타민제, 자극제, 교감신경흥분제, 갑상샘제, 혈관확장제, PDE IV 억제제 또는 이들의 혼합물인 제약학적 조성물.
제1항에 있어서, 약물 물질이 아스피린, (S)-3-히드록시-2-페닐-N-(1-페닐프로필)-4-퀴놀린카르복사미드; 6-아세틸-3,4-디히드로-2,2-디메틸-트랜스(+)-4-(4-플루오로벤조일아미노)-2H-벤조[b]피란-3-올 반수화물, 로시질리타존, 카르베딜롤, 에프로사탄, 히드로클로로티아지드, 니페디핀, 케토프로펜, 인도메타신, (3R,3aS,6aR)-헥사히드로퓨로[2,3-b]퓨란-3-일(1S,2R)-3-[(1,3-벤조디옥솔-5-일술포닐)(이소부틸)아미노]-2-히드록시-1-{4-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메톡시]벤질}프로필카르바메이트 또는 임의의 이들 약제의 제약학적으로 허용되는 염인 제약학적 조성물.
제1항에 있어서, 활성 약제가 약 1 내지 약 50% w/w의 양으로 존재하는 제약학적 조성물.
제1항에 있어서, 경구 투여용인 제약학적 조성물.
제1항에 있어서, 활성 약제가 개선된 생체이용율 및(또는) 개선된 안정성을 나타내거나, 또는 즉시 방출 투약 형태에 비해 개질된 또는 지연된 흡수 프로파일을 갖는 제약학적 조성물.
제1항에 있어서, 전기방적 섬유가 캡슐화되거나 또는 정제 또는 캡슐로 압축된 제약학적 조성물.
제1항에 있어서, 전기방적 섬유가 추가로 분쇄된 크기의 것인 제약학적 조성물.
제1항에 있어서, 섬유의 급속한 분해가 일어나는 제약학적 조성물.
제1항에 있어서, 활성 약제의 조절된 방출, 서방성 방출 또는 박동성 방출이 일어나는 제약학적 조성물.
제1항에 있어서, 활성 약제의 즉식 방출이 일어나는 제약학적 조성물.
제1항의 조성물의 흡입 치료를 위한 용도.
제1항의 조성물의 수용액 중 분산을 위한 용도.
a) 활성 약제 및 제약학적으로 허용되는 중합체 담체와 제약학적으로 허용되는 용매의 용액을 제조하는 단계; 및

b) 단계 (a)의 용액을 전기방적 섬유로 전기방적하는 단계를 포함하는 제약학적 활성 약제의 비결정질 형태의 안정한 제제를 제조하는 방법.
제28항에 있어서, 용매가 수혼화성인 방법.
제28항에 있어서, 용매가 수불혼화성인 방법.
제28항에 있어서, 용매가 하나 이상의 용매의 혼합물인 방법.
제29항에 있어서, 용매가 수혼화성 용매와 수불혼화성 용매의 혼합물인 방법.
제28항에 있어서, 용매가 에탄올 또는 에탄올 및 메틸렌 클로라이드 또는 테트라히드로퓨란의 혼합물인 방법.
제28항에 있어서, 중합체 담체가 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 피롤리돈, 히알루론산, 알지네이트, 카라기넨, 카르복시메틸 셀룰로스 소듐, 메틸 셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 비결정질 셀룰로스와 같은 셀룰로스 유도체, 히드록시에틸 전분, 소듐 전분 글리콜레이트와 같은 전분 및 그 유도체, 키토산 및 그 유도체, 알부민, 젤라틴, 콜라겐, 롬 파마사로부터 구입할 수 있는 유드라짓 패밀리 중합체와 같은 폴리아크릴레이트 및 그 유도체, 폴리(카프로락톤)과 같은 폴리(알파-히드록시산) 및 그 공중합체, 폴리(알파-아미노산) 및 그의 공중합체, 폴리(오르토에스테르), 폴리포스파젠 또는 폴리(포스포에스테르)인 방법.
제34항에 있어서, 중합체 담체가 폴리비닐피롤리돈, 또는 폴리비닐피롤리돈-코-폴리비닐아세테이트인 방법.
제34항에 있어서, 중합체 담체가 유드라짓 L100-55, L30 D55, L 100, S 100, E 100, EPO, RL 30D, RL PO, RL 100, RS 30D, RS PO, RS 100, NE 30 또는 NE 40 또는 이들의 혼합물인 방법.
제28항에 있어서, 활성 약제가 진통제, 소염제, 구충제, 항부정맥제, 항생제, 항응고제, 항우울제, 당뇨병제, 간질약, 항히스타민제, 항고혈압제, 항무스카린제, 항마이코박테리아제, 항종양제, 면역억제제, 항갑상샘제, 항바이러스제, 항불안 진정제, 수렴제, 베타-아드레노수용체 차단제, 조영제, 코티코스테로이드, 기침 억제제, 이뇨제, 도파민, 지혈제, 면역제, 지질 조절제, 근육 이완제, 부교감흥분제, 부갑상샘 칼시토닌, 프로스타글란딘, 방사선 의약품, 성 호르몬, 스테로이드, 항알러지제, 항히스타민제, 자극제, 교감신경흥분제, 갑상샘제, 혈관확장제, PDE IV 억제제 또는 이들의 혼합물인 방법.
제28항에 있어서, 활성 약제가 아스피린, (S)-3-히드록시-2-페닐-N-(1-페닐프로필)-4-퀴놀린카르복사미드; 6-아세틸-3,4-디히드로-2,2-디메틸-트랜스(+)-4-(4-플루오로벤조일아미노)-2H-벤조[b]피란-3-올 반수화물, 로시질리타존, 카르베딜롤, 에프로사탄, 히드로클로로티아지드, 니페디핀, 케토프로펜 또는 인도메타신인 방법.
제28항의 방법으로 제조된 제품.
a) 활성 약제 및 제약학적으로 허용되는 중합체 담체를 용융시켜 용융물을 형성하는 단계; 및

b) 단계 (a)의 용융물을 전기방적 섬유로 전기방적하는 단계를 포함하는 제약학적 활성 약제의 비결정질 형태의 안정한 제제를 제조하는 방법.
제40항에 있어서, 중합성 담체가 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 피롤리돈, 히알루론산, 알지네이트, 카라기넨, 카르복시메틸 셀룰로스 소듐, 메틸 셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 비결정질 셀룰로스와 같은 셀룰로스 유도체, 히드록시에틸 전분, 소듐 전분 글리콜레이트와 같은 전분 및 그 유도체, 키토산 및 그 유도체, 알부민, 젤라틴, 콜라겐, 롬 파마사로부터 구입할 수 있는 유드라짓 패밀리 중합체와 같은 폴리아크릴레이트 및 그 유도체, 폴리(알파-아미노산) 및 그의 공중합체, 폴리(오르토에스테르), 폴리포스파젠 또는 폴리(포스포에스테르)인 방법.
제41항에 있어서, 중합체 담체가 폴리비닐피롤리돈, 또는 폴리비닐피롤리돈-코-폴리비닐아세테이트인 방법.
제41항에 있어서, 중합체 담체가 유드라짓 L100-55, L30 D55, L 100, S 100, E 100, EPO, RL 30D, RL PO, RL 100, RS 30D, RS PO, RS 100, NE 30 또는 NE 40 또는 이들의 혼합물인 방법.
제41항에 있어서, 활성 약제가 진통제, 소염제, 구충제, 항부정맥제, 항생제, 항응고제, 항우울제, 당뇨병제, 간질약, 항히스타민제, 항고혈압제, 항무스카린제, 항마이코박테리아제, 항종양제, 면역억제제, 항갑상샘제, 항바이러스제, 항불안 진정제, 수렴제, 베타-아드레노수용체 차단제, 조영제, 코티코스테로이드, 기침 억제제, 이뇨제, 도파민, 지혈제, 면역제, 지질 조절제, 근육 이완제, 부교감흥분제, 부갑상샘 칼시토닌, 프로스타글란딘, 방사선 의약품, 성 호르몬, 스테로이드, 항알러지제, 항히스타민제, 자극제, 교감신경흥분제, 갑상샘제, 혈관확장제, PDE IV 억제제 또는 이들의 혼합물인 방법.
제41항에 있어서, 활성 약제가 아스피린, (S)-3-히드록시-2-페닐-N-(1-페닐프로필)-4-퀴놀린카르복사미드, 6-아세틸-3,4-디히드로-2,2-디메틸-트랜스(+)-4-(4-플루오로벤조일아미노)-2H-벤조[b]피란-3-올 반수화물, 로시질리타존, 카르베딜롤, 에프로사탄, 히드로클로로티아지드, 니페디핀, 케토프로펜 또는 인도메타신인 방법.
제41항의 방법으로 제조된 제품.