CN108635337A - 一种柔性复合缓释口服胶囊 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种柔性复合缓释口服胶囊，包括口服胶囊以及可摺叠置入口服胶囊内的含药复合纤维膜，所述含药复合纤维膜呈网格状，网格中至少有两个不同规格的区块；所述不同规格是指至少两种不同纤维材料和/或网格大小。该纤维材料可分别包覆不同药物，能够折叠并嵌入软胶囊中，增加口服时的适应性。当胶囊口服进入胃部时使得外层溶解，折叠纤维膜能柔性摊开成一张膜，实现不同纤维材料与不同药物的释放组合，延长药物载体在胃肠中的停留时间和治疗效率，药物能由纤维结构区释放到胃肠道的上部并最终完全降解，除了改善每日频繁给药的问题，增加复合药物治疗功效和安全性。

Description

一种柔性复合缓释口服胶囊
技术领域
本发明属于药物载体制备领域，特别涉及一种柔性复合缓释口服胶囊。
背景技术
对不同患者进行药物个性化定制在近年来成为一个越来越热门的领域。目前使用的口服药剂主要是批量生产的片状药物或胶囊状药物，其中口服胶囊剂主要是将一定剂量的药物填充于胶囊中，由于其形状特性更便于患者吞咽并能掩盖药物的不良气味，但是每个个体对药物反应都具有一定的差异，这些批量生产的药物只适合某些范围内的患者，对部分患者可能出现剂量过大或过小，作用时间过长或过短等负面作用。
另外，目前使用的口服药剂大多是单类药物药片，如阿司匹林片用于解热镇痛，普伐他汀钠片用于降胆固醇，茶碱片用于治疗支气管哮喘，等等。而对于同时患有多种病症的患者，他们需要同时服用多种药片，可能会引起服用不便。此外，当治疗方案较为复杂时，病人记忆服药种类、顺序等更为困难，在这种情况下，可能会发生漏服、错服等问题，从而影响病人依从性，影响整体治疗效果。
发明内容
为了解决现有技术的不足，本发明提供了一种柔性复合缓释口服胶囊，能有效进行多种药物控释。
本发明解决技术问题所采用的技术方案如下：一种柔性复合缓释口服胶囊，包括口服胶囊以及可摺叠置入口服胶囊内的含药复合纤维膜，所述含药复合纤维膜呈网格状，网格中至少有两个不同规格的区块。
作为优选，所述含药复合纤维膜中的纤维呈实心结构、核壳结构(内外两层不同物质)、中空结构(只有一种物质)或AB双相复合结构(一根纤维上两种物质并列排布)。
作为优选，所述不同规格是指至少两种不同纤维材料、网格大小或网格高度。
作为优选，各区块的纤维材料不同，该纤维材料为可电纺聚合物，所述可电纺聚合物由胶原、纤维素、醋酸纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚己内酯、几丁质、聚乳酸、聚乙烯醇、淀粉、玉米蛋白、明胶、透明质酸、聚乙二醇中的一种或多种按任意比混合而成，纤维的直径为300nm至550μm。
作为优选，所述网格大小指网格的长和宽均在500nm至500μm之间，网格高度在2μm至10mm之间。
作为优选，所述含药复合纤维膜由近场电纺3D打印制备而成。
作为优选，所述含药复合纤维膜的制备方法包括如下步骤：
步骤(1)制备含药聚合物溶液；
将药物和电纺溶液按任意质量比混合得到含药聚合物溶液；
步骤(2)将步骤(1)制备得到的含药聚合物溶液通过近场电纺3D打印获得含药复合纤维膜。
作为优选，所述电纺溶液由溶质和溶剂混合而成，溶质占电纺溶液的40～50wt％，溶质由胶原和玉米蛋白按质量比为0:1～9:1混合物而成，溶剂由醋酸和水按体积比为1:1～9:1混合而成；或，溶质占电纺溶液的16～26wt％，溶质为醋酸纤维素，溶剂由丙酮和二甲基甲酰胺按体积比为3:7～7:3混合而成或由丙酮和二甲基乙酰胺按体积比为3:7～7:3混合而成；
或，溶质占电纺溶液的6～22wt％，溶质为乙基纤维素，溶剂由四氢呋喃和二甲基乙酰胺按体积比为1:0～0:1混合而成；
或，溶质占电纺溶液的35～50wt％，溶质由乙基纤维素和玉米蛋白按质量比为1:0～5:1混合而成，溶剂为醋酸；
或，溶质占电纺溶液的16～28wt％，溶质为聚己内酯，溶剂为醋酸；
或，溶质占电纺溶液的2～4wt％，溶质为羟丙甲纤维素，溶剂由乙醇和水按体积比为1:1～5:1混合而成；
或，溶质占电纺溶液的6～20％，溶质由聚乙烯吡咯烷酮和聚氧乙烯按质量比为1:0～0:1混合而成，溶剂由乙醇和水按体积比为1:1～9:1混合而成；
或，溶质占电纺溶液的4～10wt％，溶质由聚乙烯醇和海藻酸钠按质量比为1:0～1:1混合而成，溶剂为水；
或，溶质占电纺溶液的5～12wt％，溶质由聚乳酸和聚乙二醇按质量比为1:0～1:1混合而成，溶剂由二氯甲烷和丙酮按体积比为1:1混合而成；
或，溶质占电纺溶液的1～1.5wt％，溶质为透明质酸，溶剂由甲酸、水和二甲基甲酰胺按体积比为2:1:1混合而成；
或，溶质占电纺溶液的2～5wt％，溶质由壳聚糖和聚氧乙烯按质量比为9:1～6:4混合而成，溶剂为醋酸；
或，溶质占电纺溶液的5～9wt％，溶质为聚氧乙烯，溶剂为水；
或，溶质占电纺溶液的35～50wt％，溶质为明胶，溶剂为水；
或，溶质占电纺溶液的20～50wt％，溶质为聚丙烯酸树脂，溶剂由乙醇和二甲基甲酰胺按体积比为4:1～2:3混合而成。
本发明的有益效果：本发明操作简单，适用范围广，可选择多种药物和聚合物混合进行电纺打印；可控性强，可通过调控参数来调控载药量，可通过编写不同打印形态程序，对含药复合纤维膜形状、大小进行调控，可以制备具有不同网格复合形状的含药复合纤维膜。
本发明在药物载体、药物控释、个性化医疗等领域具有良好的应用前景，通过电纺3D打印，可制备不同材料与药物组合的含药复合纤维膜，制备所的纤维膜具有不同的释放速率和模式，可根据不同患者的需求，定制专属含药复合纤维膜。例如对于其中一区块材料可选择水溶性聚合物，包覆于其中的药物可发生快速释放，服用后立即立即在体内溶解发生强效作用，而对需要缓释发挥作用的药物则可选择非水溶性聚合物作为其他区块材料，使药物在病人体内发挥长效作用，而由于不同病人对药物敏感度不同，通过调控区块网格形态、聚合物种类、药物含量等可是不同药物具有不同的释放速度，使其适合不同的患者需求。
附图说明
图1是近场电纺3D打印装置示意图，附图标记：1.注射泵；2.电纺针；3.3D打印平台；4.高压电源；
图2是含药复合纤维膜制备过程示意图；
图3(a)是两种复合网格结构示意图；
图3(b)是两种复合网格结构示意图；
图3(c)是三种复合网格结构示意图；
图4是两种不同材料复合网格纤维膜实例图。
具体实施方式
下面通过具体实施例来对本发明进行说明，实施例仅作为示例用来解释本发明而不是对本发明的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的替换、组合、简化等，都包含在本发明的范围之内。
近场静电纺丝是基于传统电纺的，通过显著减小电纺针头与收集板距离使得电纺射流处于稳定状态，从而实现纺丝堆积可控的一种安全、可靠的方法。通过控制收集板的移动轨迹，还可以得到具有特定取向性的纤维。此外，影响近场电纺的参数与传统电纺相似，包括电压、流速、收集距离，溶液粘度等，还受收集板移动速度等的影响。因此，使用该技术可以制备得到具有不同微纳米结构的图案。
本发明实施例所用的3D打印设备如图1所示，主要构成包括：注射泵1、电纺针2、3D打印平台3、高压电源4；所述高压电源4的正极与电纺针2电连接，所述高压电源4的负极与3D打印平台3上的收集板电连接，所述注射泵1出液孔与电纺针2相连通。
含药聚合物溶液由药物和聚合物溶液按任意质量比混合而成；
所述药物为固态药物，可根据不同患者应用要求选择药物，如镇痛药、消炎药、降压药、降胆固醇药、抗生素、利尿药等；
所述聚合物溶液为电纺溶液，聚合物可选择自具有良好生物相容性的可电纺聚合物，如胶原、纤维素及其衍生物、聚己内酯、几丁质、聚乳酸、聚乙烯醇、淀粉及其衍生物、玉米蛋白、明胶、透明质酸、聚乙二醇等，也可选择多种聚合物混合，溶剂为二甲基甲酰胺、丙酮、水、乙醇、甲醇、醋酸、二甲基乙酰胺、二氯甲烷等溶剂中的一种或多种按任意比混合而成。以上具体的用量根据药物量的需求来配置不同的含药量。
可通过如图1所示的3D打印设备进行复合纤维膜的制备，在制备过程中通过改变电压、流速、收集距离、打印平台移动速度可以有效调整纤维直径，打印所得的复合纤维膜具有明显的层次结构。另外，通过改变电纺针2结构，可获得具有不同纤维结构(实心结构、核壳结构、中空结构或AB双相复合结构)的复合纤维膜，利用结构区的纤维形态、排列方式与图案化获得药物剂量与释放动力学控制，实现准确控制药物释放与达到具有高效、安全与个性化的药物载体。
本发明制备所得的复合纤维膜中纤维尺寸为微纳米级，不同结构和材料的复合纤维膜具有不同的药物释放速率，可应用于针对不同患者的个性化治疗。
实施例1
根据图3(a)编写好打印程序，复合纤维膜由网格大小不同的区块1和区块2组成，区块1由大小为200μm×200μm的网格组成，区块2由大小为300μm×300μm的网格组成。溶质占电纺溶液的40wt％，溶质为聚丙烯酸树脂，溶剂由乙醇和二甲基甲酰胺按体积比为1:1混合而成，通过磁力搅拌，配置成聚合物溶液，设置药物浓度为2％，根据设定浓度将阿司匹林溶解到上述聚丙烯酸树脂溶液中，最终得到含药聚合物溶液作为区块1的打印材料；溶质占电纺溶液的22wt％，溶质为醋酸纤维素，溶剂由丙酮和二甲基乙酰胺按体积比为1:1混合而成，通过磁力搅拌，配置成聚合物溶液，设置药物浓度为1.1％，根据设定浓度将普伐他汀溶解到上述醋酸纤维素溶液中，最终得到含药聚合物溶液作为区块2的打印材料。将配置好的打印溶液加入注射器中，调节注射泵流速，将电纺系统与3D打印平台连接，然后启动高压电源，使用导电玻璃进行收集，打印后即可得到两种不同材料与药物复合网格纤维膜，如图3(a)和图4所示，可用于解热镇痛并降胆固醇，且两种药物独立释放。由于区块1中聚丙烯酸树脂与区块2中醋酸纤维素为非水溶性材料，所以阿司匹林与普伐他汀皆发生长效缓释作用，但由于材料特性及网格大小不同，区块1中的阿司匹林释放更缓慢，作用时间更长。
实施例2
根据图3(b)编写好打印程序，复合纤维膜由网格间距不同的区块1和区块2组成，区块1由大小为150μm×150μm的网格组成，区块2由大小为450μm×450μm的网格组成。溶质占电纺溶液的12％，溶质由聚乙烯吡咯烷酮和聚氧乙烯按质量比为1:1混合而成，溶剂由乙醇和水按体积比为4:1混合而成，通过磁力搅拌，配置成聚合物溶液，设置药物浓度为3％，根据设定浓度将四环素溶解到上述玉米蛋白溶液中，最终得到含药聚合物溶液作为区块1的打印材料；溶质占电纺溶液的9wt％，溶质由聚乳酸和聚乙二醇按质量比为7:3混合而成，溶剂由二氯甲烷和丙酮按体积比为1:1混合而成，通过磁力搅拌，配置成聚合物溶液，设置药物浓度为0.9％，根据设定浓度将双氢氯噻嗪溶解到上述聚乳酸溶液中，最终得到含药聚合物溶液作为区块2的打印材料。将配置好的打印溶液加入注射器中，调节注射泵流速，将电纺系统与3D打印平台连接，然后启动高压电源，使用导电玻璃进行收集，打印后即可得到两种不同材料与药物复合网格纤维膜，如图3(a)所示，可用于抗菌并利尿，且两种药物独立释放。由于区块1中聚氧乙烯和聚乙烯吡咯烷酮为水溶性材料，包覆其中的四环素立即释放，立刻发挥强效抗菌作用，而区块2中聚乳酸为非水溶性材料，所以双氢氯噻嗪发生长效缓释作用。
实施例3
根据图3(c)编写好打印程序，复合纤维膜由网格间距不同的区块1、区块2和区块3组成，区块1由大小为80μm×80μm的网格组成，区块2由大小为240μm×240μm的网格组成，区块3由大小为500μm×500μm的网格组成。溶质占电纺溶液的18wt％，溶质为乙基纤维素，溶剂由四氢呋喃和二甲基乙酰胺按体积比为2:3混合而成，通过磁力搅拌，配置成聚合物溶液，设置药物浓度为0.5％，根据设定浓度将卡托普利溶解到上述乙基纤维素溶液中，最终得到含药聚合物溶液作为区块1的打印材料；溶质占电纺溶液的26wt％，溶质为聚己内酯，溶剂为醋酸，通过磁力搅拌，配置成聚合物溶液，设置药物浓度为1.5％，根据设定浓度将雷米普利溶解到上述聚己内酯溶液中，最终得到含药聚合物溶液作为区块2的打印材料；溶质占电纺溶液的14％，溶质为聚乙烯吡咯烷酮，溶剂由乙醇和水按体积比为4:1混合而成，通过磁力搅拌，配置成聚合物溶液，设置药物浓度为1％，根据设定浓度将布洛芬溶解到上述聚乙烯吡咯烷酮溶液中，最终得到含药聚合物溶液作为区块3的打印材料。将配置好的打印溶液加入注射器中，调节注射泵流速，将电纺系统与3D打印平台连接，然后启动高压电源，使用导电玻璃进行收集，打印后即可得到三种不同材料与药物复合网格纤维膜，如图3(b)所示，可用于止痛、降压并预防心脏病，且三种药物独立释放。其中，区块3中聚乙烯吡咯烷酮为水溶性聚合物，包覆其中的布洛芬立即释放，立刻发挥止痛作用，而区块1中乙基纤维素与区块2中聚己内酯为非水溶性材料，所以卡托普利与雷米普利皆发生长效缓释作用，但由于材料特性及网格大小不同，区块1中的卡托普利释放更缓慢，作用时间更长。

Claims (10)

1.一种柔性复合缓释口服胶囊，其特征在于，包括口服胶囊以及可摺叠置入口服胶囊内的含药复合纤维膜，所述含药复合纤维膜呈网格状，网格中至少有两个不同规格的区块。
2.根据权利要求1所述的一种柔性复合缓释口服胶囊，其特征在于，所述含药复合纤维膜中的纤维呈实心结构、核壳结构、中空结构或AB双相复合结构。
3.根据权利要求1所述的一种柔性复合缓释口服胶囊，其特征在于，所述不同规格是指至少两种不同纤维材料、网格大小或网格高度。
4.根据权利要求1所述的一种柔性复合缓释口服胶囊，其特征在于，各区块的纤维材料不同，该纤维材料为可电纺聚合物，所述可电纺聚合物由胶原、纤维素、醋酸纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚己内酯、几丁质、聚乳酸、聚乙烯醇、淀粉、玉米蛋白、明胶、透明质酸、聚乙二醇中的一种或多种按任意比混合而成，纤维的直径为300nm至550μm。
5.根据权利要求1所述的一种柔性复合缓释口服胶囊，其特征在于，所述网格大小指网格的长和宽均在500nm至500μm之间，网格高度在2μm至10mm之间。
6.根据权利要求1所述的一种柔性复合缓释口服胶囊，其特征在于，所述含药复合纤维膜由近场电纺3D打印制备而成。
7.根据权利要求1所述的一种柔性复合缓释口服胶囊，其特征在于，所述含药复合纤维膜的制备方法包括如下步骤：
步骤(1)制备含药聚合物溶液；
将药物和电纺溶液按任意质量比混合得到含药聚合物溶液；
步骤(2)将步骤(1)制备得到的含药聚合物溶液通过近场电纺3D打印获得含药复合纤维膜。
8.根据权利要求1所述的一种柔性复合缓释口服胶囊，其特征在于，所述电纺溶液由溶质和溶剂混合而成：
溶质占电纺溶液的40～50wt％，溶质由胶原和玉米蛋白按质量比为0:1～9:1混合物而成，溶剂由醋酸和水按体积比为1:1～9:1混合而成。
或，溶质占电纺溶液的6～22wt％，溶质为乙基纤维素，溶剂由四氢呋喃和二甲基乙酰胺按体积比为1:0～0:1混合而成；
或，溶质占电纺溶液的35～50wt％，溶质由乙基纤维素和玉米蛋白按质量比为1:0～5:1混合而成，溶剂为醋酸；
或，溶质占电纺溶液的16～28wt％，溶质为聚己内酯，溶剂为醋酸；
或，溶质占电纺溶液的2～4wt％，溶质为羟丙甲纤维素，溶剂由乙醇和水按体积比为1:1～5:1混合而成；
或，溶质占电纺溶液的6～20％，溶质由聚乙烯吡咯烷酮和聚氧乙烯按质量比为1:0～0:1混合而成，溶剂由乙醇和水按体积比为1:1～9:1混合而成；
或，溶质占电纺溶液的4～10wt％，溶质由聚乙烯醇和海藻酸钠按质量比为1:0～1:1混合而成，溶剂为水；
或，溶质占电纺溶液的5～12wt％，溶质由聚乳酸和聚乙二醇按质量比为1:0～1:1混合而成，溶剂由二氯甲烷和丙酮按体积比为1:1混合而成；
或，溶质占电纺溶液的1～1.5wt％，溶质为透明质酸，溶剂由甲酸、水和二甲基甲酰胺按体积比为2:1:1混合而成；
或，溶质占电纺溶液的2～5wt％，溶质由壳聚糖和聚氧乙烯按质量比为9:1～6:4混合而成，溶剂为醋酸；
或，溶质占电纺溶液的5～9wt％，溶质为聚氧乙烯，溶剂为水；
或，溶质占电纺溶液的35～50wt％，溶质为明胶，溶剂为水。
9.根据权利要求1所述的一种柔性复合缓释口服胶囊，其特征在于，所述电纺溶液由溶质和溶剂混合而成：溶质占电纺溶液的20～50wt％，溶质为聚丙烯酸树脂，溶剂由乙醇和二甲基甲酰胺按体积比为4:1～2:3混合而成。
10.根据权利要求1所述的一种柔性复合缓释口服胶囊，其特征在于，所述电纺溶液由溶质和溶剂混合而成：溶质占电纺溶液的16～26wt％，溶质为醋酸纤维素，溶剂由丙酮和二甲基甲酰胺按体积比为3:7～7:3混合而成或由丙酮和二甲基乙酰胺按体积比为3:7～7:3混合而成。
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