CN107115268A - 同轴静电纺丝可注射纤维及其制备方法 - Google Patents

同轴静电纺丝可注射纤维及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种同轴静电纺丝可注射纤维及其制备方法。该纤维包括芯层纤维和将其包裹的壳层纤维；其制备方为：(1)制备壳层溶体；(2)制备芯层溶体；(3)采用同轴静电纺丝技术制备得到同轴静电纺丝纤维膜，将纤维膜于0～4℃的超纯水中静置2～5min，再于冰浴中超声振荡20～36次，共4～6min，然后1200～2000r/min离心5～8min，收集沉淀，真空干燥，得同轴静电纺丝可注射纤维。本发明制备得到的同轴静电纺丝可注射纤维在具有时间缓释特性的基础上增加可注射性的特点，能够定位注射给药，控制药物释放阶段等，以达到微创治疗的效果，降低治疗难度和风险，减少有创操作，避免产生治疗痛苦。

Description

同轴静电纺丝可注射纤维及其制备方法
技术领域
本发明属于缓释生物材料领域，具体涉及一种同轴静电纺丝可注射纤维及其制备方法。
背景技术
目前临床上许多化学性药物常采用系统给药途径，由于半衰期限制，血药浓度不易维持，且到达药理作用区域的药物剂量有限，难以维持有效治疗浓度，而加大给药量或给药频次后，易产生较大副作用或对组织器官毒性反应，又或是药物代谢过程中对代谢途径的器官产生明显伤害；即便采取局部给药，由于药物分子量小，不易在肿瘤组织保持滞留，易扩散至周围组织。另一方面许多化学药物相对缺乏药理活性专一性，在起到药理作用的同时也可能对正常组织产生毒副作用。因此，对于许多化学药物，采用缓释剂型针性并局部给药是一种更为理想的给药方式。以期在达到最佳的药理作用同时也能尽可能的减少不良反应。
在高压电场力作用下，溶液或熔体液滴(具有一定的溶液粘滞度)在静电力、库仑力和本身表面张力的共同作用下，通过一定直径范围的喷头喷射形成细流并拉伸分裂多次，经溶剂挥发或固化后形成纳米至亚微米级的超细纤维，收集在接收装置上，形成非织造的纤维膜，这种技术就是静电纺丝技术。静电纺丝技术是目前唯一能够直接、连续制备聚合物纤维的技术，常用于药物递释系统或是组织工程支架，具有小尺寸、大比表面积的特点。这种技术可以提高药物的携载效率，还能以共混、包裹或吸附多种方式携载药物，不同的携载和释放机制可以满足不同药物和疾病治疗的要求。静电纺丝技术通过不同的装置结构或者溶液(或熔体)的不同设计可以获得不同的纺丝形态，乃至二级结构，芯壳结构就是其中一种，通过芯层材料提高壳层聚合物纤维的力学强度，而生物亲和性较高的壳层材料则能够改善芯层聚合物的生物相容性，并为吸附或接枝生物活性物质提供位点。作为携药系统，携载在芯层的药物，可以进一步减缓扩散和释放速率，从而达到降低毒性，避免降解失活，以及维持有效局部药物浓度的作用。采用天然聚合物材料与人工合成聚合物材料构成芯壳结构纤维，在提高生物亲和性、完善机械强度的同时壳层能够携带不同药物。由于壳层和芯层生物材料物理结构和降解性能不同，内外两种药物能够获得不一样的释放曲线，具有一定的时间缓释特性。
目前获得芯壳结构纤维的方法主要有同轴共纺法与乳液电纺法。
现有同轴电纺技术的基本原理与传统的静电纺丝相同，只是芯/壳层流体分别置于不同推注器中，在高压电场下通过同轴(套管分为内管和外管)喷头喷出芯/壳层材料的同心分层流，经高频拉伸、弯曲甩动变形并固化为共轴复合超细纤维。目前己开展了同轴电纺纤维在组织工程以及药物缓释中的研究。这种方法对实验参数要求严格，包括芯/壳溶液的粘度、电导率、表面张力、流速比等。针对具有不同芯层及壳层材料的同轴共纺纤维的研究表明，纤维芯层溶液的粘度与浓度是影响芯壳纤维直径分布及芯层可溶性物质释放速率的主要因素。使用亲水性天然高分子化合物制备壳层溶液，例如明胶(常温不溶于水，采用三氟乙醇或六氟异丙醇等作为溶剂)；以生物相容性良好的合成高分子聚合物制备芯层溶液，例如聚乳酸-羟基乙酸共聚物(poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA)(采用二氯甲烷与二甲基甲酰胺以适当配比制备溶剂)；通过同轴静电纺丝技术制备得到同轴静电纺丝纤维膜。局部应用时，将静电纺丝纤维膜植入药物作用部位组织，通过对化学性药物的时间特性释放起到分阶段协同作用。然而不可避免的，局部组织植入纤维膜是一个有创的过程，在这个过程中不仅存在有创操作，并且在操作过程中还可能因为疾病的特性导致病情加重或传染，对于本身不需要进行有创治疗的疾病尚不是一种完全理想的药物递释系统。
发明内容
针对现有技术中的上述不足，本发明提供一种同轴静电纺丝可注射纤维及其制备方法，可定位注射给药，控制药物释放阶段，其有效解决了现有给药技术为有创操作的问题。
一种同轴静电纺丝可注射纤维的制备方法，包括以下步骤：
(1)将生物降解性材料Ⅰ溶解于有机体系Ⅰ中，用浓度为1％～3％的醋酸调节溶液pH值为3～5，搅拌均匀，再加入抗肿瘤药剂Ⅰ，搅拌，得壳层溶体；其中，生物降解性材料Ⅰ与有机体系Ⅰ的重量体积比为0.1～0.3:2，抗肿瘤药剂Ⅰ与有机体系Ⅰ的重量体积比为0.1～0.4:5；
(2)将生物降解性材料Ⅱ溶解于有机体系Ⅱ中，搅拌均匀，加入抗肿瘤药剂Ⅱ，继续搅拌，再加入致孔剂，混合均匀，得芯层溶体；其中，生物降解性材料Ⅱ与有机体系Ⅱ的重量体积比为0.15～0.22:1，抗肿瘤药剂Ⅱ与有机体系Ⅱ的重量体积比为0.02～0.08:1，致孔剂与生物降解性材料Ⅱ的重量比为0.8～1.2；
(3)分别将壳层溶体和芯层溶体置于注射器内，采用同轴静电纺丝技术，壳层溶体注射器推注流速为0.25～0.32mL/h，芯层溶体注射器推注流速为0.12～0.16mL/h，两者流速比为1.5～3:1；纺丝电压为12～15KV，喷头管口与收集板之间的间距为15～20cm，制备得到同轴静电纺丝纤维膜，将纤维膜于0～4℃的超纯水中静置2～5min，再于冰浴中超声振荡20～36次，共4～6min，然后1200～2000r/min离心5～8min，收集沉淀，真空干燥，得到壳层纤维包裹芯层纤维的同轴静电纺丝可注射纤维。
进一步地，步骤(1)中生物降解性材料Ⅰ为明胶、壳聚糖或聚乙二醇。
进一步地，步骤(1)中有机体系Ⅰ包括醋酸、稀盐酸、三氟乙酸中的任一种与碳酸二甲酯混合，两者的体积比为7.5～8:2～3。
进一步地，步骤(2)中生物降解性材料Ⅱ为聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚己内酯、聚乳酸或聚二甲基丙烯酰胺中。
进一步地，步骤(2)中有机体系Ⅱ包括二氯甲烷、三氟乙醇、六氟异丙醇、三氯甲烷中的任一种与N,N-二甲基酰胺混合，两者的体积比为7～9:1～3。
进一步地，步骤(2)中致孔剂是粒径为245～250nm的氯化钠颗粒。
进一步地，步骤(2)中致孔剂的制备方法为：
(1)将双磺基丁二酸钠溶于正庚烷中，于常温下不断搅拌，再滴加溶有氯化钙粉末的甲酰胺溶液；其中，氯化钙粉末与甲酰胺的重量体积比为0.03～0.06:1，双磺基丁二酸钠与正庚烷的重量体积比为0.7～0.9:5，正庚烷溶液与甲酰胺溶液的体积比为8～11:1；
(2)于常温下搅拌步骤(1)所得溶液1～1.5h，加入1.4～1.6倍步骤(1)所得溶液体积的丙酮，超声振荡10min，然后3500r/min离心10min，收集沉淀物，并加入体积为2.5～4.5倍沉淀物重量的丙酮，于3500r/min离心10min，弃去上清液，真空干燥，得致孔剂。
进一步地，步骤(3)中同轴静电纺丝过程中，壳层溶体注射器和芯层溶体注射器的推注流速比为2:1，纺丝电压为12KV，喷头管口与收集板之间的间距为18cm。
进一步地，步骤(3)中同轴静电纺丝可注射纤维直径为600～1200nm，长径为8～20μm。
上述方法制备得到的同轴静电纺丝可注射纤维。
本发明的有益效果为：
1、基于生物相容性和降解性，同时又为了保证可注射纤维具有一定的机械性能，携带治疗初期所需的药物，壳层纤维材质选用明胶、壳聚糖和聚乙二醇材料中的一种，通过本发明方法制备得到的壳层纤维，具有良好的溶液分散性和较快的药物释放，便于初期相对快速释放治疗所需药物。
2、芯层纤维携带治疗中后期长期所需的药物，药物需缓慢释放进入患者体内，因此，芯层纤维材质为降解缓慢且机械性能良好的聚乳酸-羟基乙酸共聚物材料。
3、该可注射纤维不仅具有时间释放特性，阶段性的释放特点更好地发挥两种药物的阶段协同作用；同时短小的长径使得其可以被局部注射，还使该纤维得药物释放速度加快，在早期即能表现出药物的治疗作用。该纤维的芯/壳层纤维携带不同作用原理的抗肿瘤药物，通过阶段释放获得序列给药效果，并局部给药于肿瘤组织，避免药物大量进入全身循环，通过缓慢释放维持局部药物浓度，减少给药次数，最终达到更理想的肿瘤杀伤效果并减少毒副反应。
4、采用上述制备方法制备得到的致孔剂直径分布集中，且245-250nm的直径范围明显小于纤维直径，不会发生由于致孔剂存在而导致纤维不能被有效收集的现象。另外，在较低环境温度下致孔剂也可迅速溶解于超纯水中，达到致孔目的，同时利用纤维内部存在的孔进行超声振荡，得到短纤维所需要时间短，便于控制较低环境温度，这个过程中壳层材料可以保持更好的结构完整性。
5、当壳层溶体推注流速为0.25～0.32mL/h，芯层溶体注射器推注流速为0.12～0.16mL/h，壳层推注速度于芯层推注速度之比维持在1.5～3:1时，可保证芯层溶体处于壳层溶体包围之内，同时还能使两种溶体之间具有一定的摩擦力，形成稳定复合喷射流，以得到形态良好的纤维结构。
6、电压不同时，会破坏溶体表面张力与电场力的平衡，喷射口液滴形状将会产生差别，影响随后产生的喷射流的尺寸分布、形态等。当所施加的电压较低时，所得的纤维较细，结珠较少；电压增加，所得纳米纤维密集，且珠状物相应增加；电压继续增加至上临界，不再形成喷射细流，产生大量珠状物。基于以上，纺丝电压控制在10-15KV为最佳情况。
附图说明
图1为动态光散射检测不同氯化钠颗粒直径含量图；
图2为同轴静电纺丝可注射纤维内氯化钠颗粒溶解后，透射电镜观察纤维内形成的孔隙图；
图3为透射电镜高倍观察所得同轴静电纺丝可注射纤维的亚级芯壳结构图；
图4为同轴静电纺丝可注射纤维所携带药物的缓释曲线图；
图5为不同浓度梯度的同轴静电纺丝可注射纤维对肿瘤细胞的抑制效果图；
图6为三种药物携载模式的同轴静电纺丝可注射纤维对肿瘤细胞的抑制效果图。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式进行描述，以便于本技术领域的技术人员理解本发明，但应该清楚，本发明不限于具体实施方式的范围，对本技术领域的普通技术人员来讲，只要各种变化在所附的权利要求限定和确定的本发明的精神和范围内，这些变化是显而易见的，一切利用本发明构思的发明创造均在保护之列。
实施例1
一种同轴静电纺丝可注射纤维的制备方法，包括以下步骤：
(一)将壳聚糖溶解于三氟乙酸和碳酸二甲酯体积比为8:2的混合溶液中，用浓度为1％的醋酸调节混合溶液的pH值为5，搅拌均匀，再加入康普瑞汀，搅拌均匀，得壳层溶体；其中，壳聚糖与混合溶液的重量体积比为0.1:2，康普瑞汀与混合溶液的重量体积比为0.1:5；
(二)将聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶解于二氯甲烷和N,N-二甲基酰胺体积比为7:3的混合溶液中，搅拌均匀，加入羟喜树碱，继续搅拌，再加入粒径为250nm的氯化钠颗粒，混合均匀，得芯层溶体；其中，聚乳酸-羟基乙酸共聚物与二氯甲烷和N,N-二甲基酰胺混合溶液的重量体积比为0.15:1，羟喜树碱与二氯甲烷和N,N-二甲基酰胺混合溶液的重量体积比为0.02:1，氯化钠颗粒与聚乳酸-羟基乙酸共聚物的重量比为0.8；
上述氯化钠颗粒的制备方法为：
(1)称取氯化钙粉剂溶于甲酰胺中，两者的重量体积比为0.03:1；
(2)称取双磺基丁二酸钠溶于正庚烷中，两者的重量体积比为0.7:5；
(3)常温下持续搅拌步骤(2)所得溶液，同时利用注射器缓慢逐滴加入步骤(1)中所得溶液，滴加结束时，步骤(1)所得溶液与步骤(2)所得溶液的体积比为1:11；
(4)常温下持续搅拌1.5h步骤(3)所得溶液，加入丙酮沉淀，超声振荡10min，随后离心10min(3500转/min)，收集沉淀物；步骤(3)所得溶液与丙酮体积比为1.1:1.4；
(5)向沉淀物中加入体积为2.5倍沉淀物重量的丙酮再次清洗，离心10min(3500转/min)，弃上层清液，冷冻真空干燥，得粒径为250nm的氯化钠颗粒，称重，-20℃冰箱短期保存，较高质量体积分数(如50-70％)分散于二甲基酰胺中长期保存。
(三)分别将壳层溶体和芯层溶体置于注射器内，采用同轴静电纺丝技术制备得到同轴静电纺丝纤维膜，在同轴静电纺丝过程中，金属同轴的内层管内径为0.38mm，外层管内径为0.85mm，壳层溶体推注流速为0.24mL/h，芯层溶体注射器推注流速为0.12mL/h，纺丝电压为12KV，喷头管口与收集板之间的间距为15cm；
将纤维膜于0℃的超纯水中静置5min，再于冰浴盒中超声振荡20次，共6min，然后2000r/min离心8min，收集沉淀，真空干燥，得直径为600nm，长径为18μm的同轴静电纺丝可注射纤维。
实施例2
一种同轴静电纺丝可注射纤维的制备方法，包括以下步骤：
(一)将壳聚糖溶解于三氟乙酸和碳酸二甲酯体积比为7:3的混合溶液中，用浓度为3％的醋酸调节混合溶液的pH值为4.5，搅拌均匀，再加入康普瑞汀，搅拌均匀，得壳层溶体；其中，壳聚糖与混合溶液的重量体积比为0.3:2，康普瑞汀与混合溶液的重量体积比为0.4:5；
(二)将聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶解于二氯甲烷和N,N-二甲基酰胺体积比为8:2的混合溶液中，搅拌均匀，加入羟喜树碱，继续搅拌，再加入粒径为248nm的氯化钠颗粒，混合均匀，得芯层溶体；其中，聚乳酸-羟基乙酸共聚物与二氯甲烷和N,N-二甲基酰胺混合溶液的重量体积比为0.22:1，羟喜树碱与二氯甲烷和N,N-二甲基酰胺混合溶液的重量体积比为0.08:1，氯化钠颗粒与聚乳酸-羟基乙酸共聚物的重量比为1.2；
上述氯化钠颗粒的制备方法为：
(1)称取氯化钙粉剂溶于甲酰胺中，两者的重量体积比为0.06:1；
(2)称取双磺基丁二酸钠溶于正庚烷中，两者的重量体积比为0.9:5；
(3)常温下持续搅拌步骤(2)所得溶液，同时利用注射器缓慢逐滴加入步骤(1)中所得溶液，滴加结束时，步骤(1)所得溶液与步骤(2)所得溶液的体积比为1:8；
(4)常温下持续搅拌1.5h步骤(3)所得溶液，加入丙酮沉淀，超声振荡10min，随后离心10min(3500转/min)，收集沉淀物；步骤(3)所得溶液与丙酮体积比为1.1:1.6；
(5)向沉淀物中加入体积为4.5倍沉淀物重量的丙酮再次清洗，离心10min(3500转/min)，弃上层清液，冷冻真空干燥，得粒径为248nm的氯化钠颗粒，称重，-20℃冰箱短期保存，较高质量体积分数(如50-70％)分散于二甲基酰胺中长期保存。
(三)分别将壳层溶体和芯层溶体置于注射器内，采用同轴静电纺丝技术制备得到同轴静电纺丝纤维膜，在同轴静电纺丝过程中，金属同轴的内层管内径为0.42mm，外层管内径为0.9mm，壳层溶体推注流速为0.32mL/h，芯层溶体注射器推注流速为0.16mL/h，纺丝电压为12KV，喷头管口与收集板之间的间距为18cm；
将纤维膜于0℃的超纯水中静置2～5min，再于冰浴盒中超声振荡30次，共5min，然后1800r/min离心8min，收集沉淀，真空干燥，得直径为900nm，长径为8μm的同轴静电纺丝可注射纤维。
实施例3
一种同轴静电纺丝可注射纤维的制备方法，包括以下步骤：
(一)将壳聚糖溶解于三氟乙酸和碳酸二甲酯体积比为7.5:2.5的混合溶液中，用浓度为2％的醋酸调节混合溶液的pH值为3，搅拌均匀，再加入康普瑞汀，搅拌均匀，得壳层溶体；其中，壳聚糖与混合溶液的重量体积比为0.2:2，康普瑞汀与混合溶液的重量体积比为0.35:5；
(二)将聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶解于二氯甲烷和N,N-二甲基酰胺体积比为9:1的混合溶液中，搅拌均匀，加入羟喜树碱，继续搅拌，再加入粒径为250nm的氯化钠颗粒，混合均匀，得芯层溶体；其中，聚乳酸-羟基乙酸共聚物与二氯甲烷和N,N-二甲基酰胺混合溶液的重量体积比为0.2:1，羟喜树碱与二氯甲烷和N,N-二甲基酰胺混合溶液的重量体积比为0.06:1，氯化钠颗粒与聚乳酸-羟基乙酸共聚物的重量比为1.0；
上述氯化钠颗粒的制备方法为：
(1)称取氯化钙粉剂溶于甲酰胺中，两者的重量体积比为0.05:1；
(2)称取双磺基丁二酸钠溶于正庚烷中，两者的重量体积比为0.8:5；
(3)常温下持续搅拌步骤(2)所得溶液，同时利用注射器缓慢逐滴加入步骤(1)中所得溶液，滴加结束时，步骤(1)所得溶液与步骤(2)所得溶液的体积比为1:10；
(4)常温下持续搅拌1-1.5h步骤(3)所得溶液，加入丙酮沉淀，超声振荡10min，随后离心10min(3500转/min)，收集沉淀物；步骤(3)所得溶液与丙酮体积比为1.1:1.5；
(5)向沉淀物中加入体积为3倍沉淀物重量的丙酮再次清洗，离心10min(3500转/min)，弃上层清液，冷冻真空干燥，得粒径为250nm的氯化钠颗粒，称重，-20℃冰箱短期保存，或以较高质量体积分数(如50-70％)分散于二甲基酰胺中长期保存。
(三)分别将壳层溶体和芯层溶体置于注射器内，采用同轴静电纺丝技术制备得到同轴静电纺丝纤维膜，在同轴静电纺丝过程中，金属同轴的内层管内径为0.4mm，外层管内径为0.9mm，壳层溶体推注流速为0.3mL/h，芯层溶体注射器推注流速为0.15mL/h，纺丝电压为15KV，喷头管口与收集板之间的间距为20cm；
将纤维膜于4℃的超纯水中静置5min，再于冰浴盒中超声振荡36次，共6min，然后1200r/min离心5min，收集沉淀，真空干燥，得直径为800nm，长径为12μm的同轴静电纺丝可注射纤维。
实施例4
一种同轴静电纺丝可注射纤维的制备方法，包括以下步骤：
(一)将壳聚糖溶解于三氟乙酸和碳酸二甲酯体积比为7.5:2.5的混合溶液中，用浓度为2％的醋酸调节混合溶液的pH值为3，搅拌均匀，再加入血管内皮生长因子，搅拌均匀，得壳层溶体；其中，壳聚糖与混合溶液的重量体积比为0.2:2，康普瑞汀与混合溶液的重量体积比为0.35:5；
(二)将聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶解于二氯甲烷和N,N-二甲基酰胺体积比为9:1的混合溶液中，搅拌均匀，加入阿伦磷酸钠，继续搅拌，再加入粒径为250nm的氯化钠颗粒，混合均匀，得芯层溶体；其中，聚乳酸-羟基乙酸共聚物与二氯甲烷和N,N-二甲基酰胺混合溶液的重量体积比为0.2:1，羟喜树碱与二氯甲烷和N,N-二甲基酰胺混合溶液的重量体积比为0.06:1，氯化钠颗粒与聚乳酸-羟基乙酸共聚物的重量比为1.0；
上述氯化钠颗粒的制备方法为：
(1)称取氯化钙粉剂溶于甲酰胺中，两者的重量体积比为0.05:1；
(2)称取双磺基丁二酸钠溶于正庚烷中，两者的重量体积比为0.8:5；
(3)常温下持续搅拌步骤(2)所得溶液，同时利用注射器缓慢逐滴加入步骤(1)中所得溶液，滴加结束时，步骤(1)所得溶液与步骤(2)所得溶液的体积比为1:10；
(4)常温下持续搅拌1-1.5h步骤(3)所得溶液，加入丙酮沉淀，超声振荡10min，随后离心10min(3500转/min)，收集沉淀物；步骤(3)所得溶液与丙酮体积比为1.1:1.5；
(5)向沉淀物中加入体积为3倍沉淀物重量的丙酮再次清洗，离心10min(3500转/min)，弃上层清液，冷冻真空干燥，得粒径为250nm的氯化钠颗粒，称重，-20℃冰箱短期保存，较高质量体积分数(如50-70％)分散于二甲基酰胺中长期保存。
(三)分别将壳层溶体和芯层溶体置于注射器内，采用同轴静电纺丝技术制备得到同轴静电纺丝纤维膜，在同轴静电纺丝过程中，金属同轴的内层管内径为0.4mm，外层管内径为0.9mm，壳层溶体推注流速为0.28mL/h，芯层溶体注射器推注流速为0.14mL/h，纺丝电压为15KV，喷头管口与收集板之间的间距为20cm；
将纤维膜于4℃的超纯水中静置5min，再于冰浴盒中超声振荡36次，共6min，然后1200r/min离心5min，收集沉淀，真空干燥，得直径为1000nm，长径为15μm的同轴静电纺丝可注射纤维。
检测
1、对实施例2制备得到的同轴静电纺丝可注射纤维的缓释能力进行检测，其过程为：
称取2mg该纤维，均匀混悬于1mLPBS缓冲液中，置于透析袋内，将透析袋置于含有30mLPBS缓冲液的离心管内，在37℃恒温空气的条件下，于振荡器内进行匀速振荡，转速为100转/分钟，设定3个平行样本。
分别在12h、24h、36h、48h、3d、4d、5d、7d、9d、11d、13d、15d、17d、19d和21d的时间点取样，每次每个样本取样1mL，取样后补充新鲜PBS缓冲液1mL于离心管内。
样品采用荧光分光光度计计量羟喜树碱的溶液OD值，激发波长和发射波长分别为380nm和550nm；采用紫外分光光度计在293nm波长下计量康普瑞汀的溶液OD值，以系列浓度的羟喜树碱和康普瑞汀的OD值得到羟喜树碱和康普瑞汀的标准浓度曲线，根据曲线计算每个时间点羟喜树碱和康普瑞汀的释放浓度，以此计算药物释放量并绘制缓释曲线(见图4)。
累积释放量(％)＝100×Mt/Mn
Mt表示在时间点t纤维所释放出药物质量，Mn表示纤维中所承载的药物质量(本发明中通过溶解同等质量2mg的纤维于1mL溶剂中，利用上述浓度检测方法得到羟喜树碱和康普瑞汀的质量体积分数并计算得到Mn质量)。
根据图4的缓释曲线，前三天壳层携载的康普瑞汀具有快速释放的特点，而芯层携载的羟喜树碱释放速率低且增速缓慢，自第三天开始康普瑞汀的释放速率减缓，曲线趋于平缓，而羟喜树碱的释放开始稳定增速，但并无突然快速释放。
2、检测实施例2制备得到的同轴静电纺丝可注射纤维对肿瘤的抑制能力，具体过程为：
步骤1：称取该纤维，并用紫外和臭氧共同消毒2h，消毒后的纤维以F-12培养基(含10％胎牛血清，1％青霉素-链霉素溶液)配置为梯度质量体积分数为5μg/mL、10μg/mL、20μg/mL、30μg/mL和40μg/mL的纤维悬液。
步骤2：A549(肺小细胞腺癌细胞株)细胞采用胰酶消化法得到细胞悬液，低速离心(1058转/分钟，5分钟)后收集沉淀细胞并计数，以F-12培养基(含10％胎牛血清，1％青霉素-链霉素溶液)配置成5×104cell/mL的细胞悬液，接种于两块96孔板，每孔接种100μl，每块孔板接种36孔，37℃恒温孵箱(5％二氧化碳浓度，常氧条件)孵育1天。
步骤3：将步骤1所得的五组纤维悬液以及一组不含可注射纤维的空白培养基分别加入两块96孔板的A549孔板内，每组每块板添加6个孔，37℃恒温孵箱(5％二氧化碳浓度，常氧条件)进行孵育，两块板分别孵育1天和3天。
步骤4：步骤3所得的96孔板，采用CCK-8法进行细胞增殖活性检测(图5)，如图所示，在纤维质量体积分数大于20μg/mL时，A549细胞在第1天生长抑制明显，几乎无活细胞存留；第3天所述可注射纤维质量体积分数为5μg/mL、10μg/mL和20μg/mL的纤维悬液中，20μg/mL组别对A549细胞生长抑制作用明显，且无第1天骤然细胞死亡现象，综上所述，优选20μg/mL的可注射纤维悬液作为后续实施的质量体积分数。
步骤5：以本发明实施例2所述操作方法制备三种可注射纤维：1、壳层含有康普瑞汀，芯层含有羟喜树碱；2、壳层含有康普瑞汀，芯层不携带药物；3、壳层不携带药物，芯层携带有羟喜树碱，分别将上述三种可注射纤维制备为质量体积分数为20μg/mL的纤维悬液。
步骤6：与上述步骤2中A549细胞的收集计数方法相同，制成5×104cell/mL的细胞悬液，接种于两块96孔板，每孔接种100μl，每块板接种24孔，37℃恒温孵箱(5％二氧化碳浓度，常氧条件)进行孵育，两块板分别孵育1天和3天。
步骤7：步骤5所得的三组纤维悬液以及一组空白培养基分别加入两块96孔板的A549孔板内，每组每块板添加6个孔，37℃恒温孵箱(5％二氧化碳浓度，常氧条件)，每块孵育3天。
步骤8：本步骤采用三种亚级结构相同，携载药物模式不同的纤维(a、芯层携载羟喜树碱，壳层携载康普瑞汀；b、仅壳层携载康普瑞汀；c、仅芯层携载羟喜树碱)；步骤7所得的96孔板，采用CCK-8法进行细胞增殖活性检测(见图6)。
如图6所示，壳层纤维含有康普瑞汀和芯层纤维含有羟喜树碱的可注射纤维具有更好的肿瘤细胞抑制效果；同时第1天时仅有壳层纤维含有康普瑞汀的可注射短纤维肿瘤细胞抑制效果较仅有芯层纤维含有羟喜树碱的可注射短纤维更明显，而到第三天，仅有芯层纤维含有羟喜树碱的可注射短纤维抑制作用增强明显，而仅有壳层纤维含有康普瑞汀的可注射短纤维组的肿瘤细胞抑制效果增加不显著。
3、由于骨缺损修复具有时空特性，初期骨缺损区域成骨细胞募集，破骨细胞激活修整骨缺损边缘，中期破骨作用逆转，成骨细胞开始抑制破骨，中后期骨沉积钙化，因此，加强破骨抑制有利骨修复，缩短骨修复周期，优化骨修复效果，基于以上理论，实施例4所得的同轴静电纺丝可注射纤维中壳层纤维携带的生物活性因子—血管内皮生长因子具有初期快速释放的特点，可以在早期促进骨缺损区域的血管新生，建立骨修复良好血供环境；芯层纤维携带的破骨抑制药物—阿伦磷酸钠于中后期稳定缓速释放可以达到抑制破骨细胞作用的效果，最终达到促进骨缺损区域的骨修复和重建。
4、图1为制备得到的氯化钠颗粒直径分布图，图中氯化钠颗粒直径均为246.4nm；图2为同轴静电纺丝可注射纤维内氯化钠颗粒溶解后，透射电镜观察纤维内形成的孔隙图，图中可见形成孔直径约占纤维整体直径的1/3，根据标尺可得孔直径略大于氯化钠纳米颗粒直径均值；图3为透射电镜高倍观察所得同轴静电纺丝可注射纤维的亚级性壳结构图，由图可看出芯层结构具有颜色深，均质的特点，并与壳层浅色结构间分界明显。

Claims (10)

1.一种同轴静电纺丝可注射纤维的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将生物降解性材料Ⅰ溶解于有机体系Ⅰ中，用浓度为1％～3％的醋酸调节溶液pH值为3～5，搅拌均匀，再加入抗肿瘤药剂Ⅰ，搅拌，得壳层溶体；其中，生物降解性材料Ⅰ与有机体系Ⅰ的重量体积比为0.1～0.3:2，抗肿瘤药剂Ⅰ与有机体系Ⅰ的重量体积比为0.1～0.4:5；
(2)将生物降解性材料Ⅱ溶解于有机体系Ⅱ中，搅拌均匀，加入抗肿瘤药剂Ⅱ，继续搅拌，再加入致孔剂，混合均匀，得芯层溶体；其中，生物降解性材料Ⅱ与有机体系Ⅱ的重量体积比为0.15～0.22:1，抗肿瘤药剂Ⅱ与有机体系Ⅱ的重量体积比为0.02～0.08:1，致孔剂与生物降解性材料Ⅱ的重量比为0.8～1.2；
(3)分别将壳层溶体和芯层溶体置于注射器内，采用同轴静电纺丝技术，壳层溶体注射器推注流速为0.25～0.32mL/h，芯层溶体注射器推注流速为0.12～0.16mL/h，两者流速比为1.5～3:1；纺丝电压为12～15KV，喷头管口与收集板之间的间距为15～20cm，制备得到同轴静电纺丝纤维膜，将纤维膜于0～4℃的超纯水中静置2～5min，再于冰浴中超声振荡20～36次，共4～6min，然后1200～2000r/min离心5～8min，收集沉淀，真空干燥，得到壳层纤维包裹芯层纤维的同轴静电纺丝可注射纤维。
2.根据权利要求1所述的同轴静电纺丝可注射纤维的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述生物降解性材料Ⅰ为明胶、壳聚糖或聚乙二醇。
3.根据权利要求1所述的同轴静电纺丝可注射纤维的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述有机体系Ⅰ包括醋酸、稀盐酸、三氟乙酸中的任一种与碳酸二甲酯混合，两者的体积比为7.5～8:2～3。
4.根据权利要求1所述的同轴静电纺丝可注射纤维，其特征在于，步骤(2)中所述生物降解性材料Ⅱ为聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚己内酯、聚乳酸或聚二甲基丙烯酰胺。
5.根据权利要求1所述的同轴静电纺丝可注射纤维的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述有机体系Ⅱ包括二氯甲烷、三氟乙醇、六氟异丙醇、三氯甲烷中的任一种与N,N-二甲基酰胺混合，两者的体积比为7～9:1～3。
6.根据权利要求1所述的同轴静电纺丝可注射纤维的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述致孔剂是粒径为245～250nm的氯化钠颗粒。
7.根据权利要求1或6所述的同轴静电纺丝可注射纤维的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述致孔剂的制备方法为：
(1)将双磺基丁二酸钠溶于正庚烷中，于常温下不断搅拌，再滴加溶有氯化钙粉末的甲酰胺溶液；其中，氯化钙粉末与甲酰胺的重量体积比为0.03～0.06:1，双磺基丁二酸钠与正庚烷的重量体积比为0.7～0.9:5，正庚烷溶液与甲酰胺溶液的体积比为8～11:1；
(2)于常温下搅拌步骤(1)所得溶液1～1.5h，加入1.4～1.6倍步骤(1)所得溶液体积的丙酮，超声振荡10min，然后3500r/min离心10min，收集沉淀物，并加入体积为2.5～4.5倍沉淀物重量的丙酮，于3500r/min离心10min，弃去上清液，真空干燥，得致孔剂。
8.根据权利要求1所述的同轴静电纺丝可注射纤维的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述同轴静电纺丝过程中，壳层溶体注射器和芯层溶体注射器的推注流速比为2:1，纺丝电压为12KV，喷头管口与收集板之间的间距为18cm。
9.根据权利要求1所述的同轴静电纺丝可注射纤维的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述同轴静电纺丝可注射纤维直径为600～1200nm，长径为8～20μm。
10.权利要求1～9任一项所述的方法制备得到的同轴静电纺丝可注射纤维。
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