CN110812343B - 一种缓释化疗微粒及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种缓释化疗微粒及其制备方法和应用，本发明通过同轴静电纺丝法制备核芯结构，再浸泡于壳聚糖凝胶中，最后通过薄膜分散法制备壳层结构，制得缓释化疗微粒。本发明制得的缓释化疗微粒具有制备原料易于获取、可调控性强、易于大规模工业化生产的特点。本发明制得的缓释化疗微粒此种缓释微球用于化疗，缓释效果好，可减少对正常组织的毒副作用，在较长的时间里持续性的发挥抗肿瘤作用。
Description
技术领域
本发明属于化疗药物技术领域，尤其涉及一种缓释化疗微粒及其制备方法和应用。
背景技术
对于中晚期癌症患者，体质一般较弱，常失去外科手术指征，无法采用强烈的放化疗。缓释化疗粒子植入病灶局部浓度高，且局部有轻微炎症反应，无细胞变性、坏死及其他不良反应，是一种微创、高效低毒副反应的方法，提高了患者生存质量、延长生存期。
部分化疗的药物由于对机体正常组织具有严重的毒副作用，用药剂量和周期受到限制。而另一些虽然毒副作用较小的药物，往往价格太高，一般患者难以承受。
发明内容
本发明的目的在于：针对现有技术的不足，提供一种缓释化疗微粒及其制备方法和应用，其原料易得、可控性强，减少对正常组织的毒副作用，在较长的时间里持续性的发挥抗肿瘤作用。
本发明采用的技术方案如下：
一种缓释化疗微粒的制备方法，包括以下步骤：
S1.将聚己内酯溶于有机溶剂，再加入化疗药物粉末；将所得溶液进行高压静电纺丝，得到负载化疗药物的纳米纤维核芯；
S2.将壳聚糖溶解于2wt％醋酸溶液中，再加入2wt％戊二醛，于50-60℃中恒温搅拌2-5h，静置24-35h，得壳聚糖水凝胶溶液；
S3.将步骤S1所得负载化疗药物的纳米纤维核芯浸泡于步骤S2所得壳聚糖水凝胶溶液中，室温静置1-2h，再置于-4℃温度下静置0.5-1h，重复室温静置及-4℃静置1-3次；
S4.将卵磷脂和胆固醇按照质量比为6-8∶1溶解于氯仿中，再加入步骤S3所得产物，充分混合，于30-35℃、100r/min真空旋转蒸发15-30min，待圆底烧瓶内氯仿完全挥干后，加入生理盐水混合均匀，静置30-60min，过0.22μm滤膜，即得。
本发明的缓释化疗微粒以脂质层为壳层，壳聚糖凝胶包裹的核心位于壳层中，核心为聚己内酯负载的化疗药物，用于化疗，缓释效果好，可减少对正常组织的毒副作用，在较长的时间里持续性的发挥抗肿瘤作用。
本发明通过同轴静电纺丝法制备核芯结构，由于具有多孔结构，大大增大了表面积，药物与表面接触面积大；再浸泡于壳聚糖凝胶中，多孔结构中充满壳聚糖凝胶，核心药物与壳聚糖凝胶充分接触，最后通过薄膜分散法制备脂质层为壳层结构，制得缓释化疗微粒。
进一步地，步骤S1中聚己内酯溶于有机溶剂后浓度为0.05-0.2g/mL。
进一步地，步骤S1中有机溶剂为二氯甲烷。
进一步地，步骤S1中化疗药物粉末占总溶液的10-20wt％。
进一步地，步骤S1中化疗药物为紫杉醇、蒽醌类化合物、藤黄酸、顺铂或5-氟尿嘧啶；其中，蒽醌类化合物包括阿霉素，表阿霉素，柔红霉素，伊达比星。
进一步地，步骤S1中高压静电纺丝条件为：电源电压12-21kV、针头与接收基板之间的距离为12-16cm、供料速度外层为0.5-1.3mL/h、内层为2.0-3.5mL/h。
进一步地，步骤S2中壳聚糖、醋酸和戊二醛的比为1g：35-45mL：15-20mL。
进一步地，步骤S2中壳聚糖、醋酸和戊二醛的比为1g：40mL：18mL。
上述的方法制备得到的缓释化疗微粒。
上述的缓释化疗微粒在制备抗肿瘤药物中的应用。
综上所述，由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：
1、本发明的缓释化疗微粒以脂质层为壳层，壳聚糖凝胶包裹的核心位于壳层中，核心为同轴静电纺丝法制备核芯结构聚己内酯负载的化疗药物，用于化疗，缓释效果好，可减少对正常组织的毒副作用，在较长的时间里持续性的发挥抗肿瘤作用；
2、本发明中缓释化疗微粒中化疗药物的释放率随时间延长而增加；药代动力学表明血药浓度均明显高于顺铂组；对骨髓抑制程度较轻，白细胞、血小板和血红蛋白这三项指标均与对照组差异小；
3、本发明的制备原料易于获取、可调控性强、易于大规模工业化生产。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明，即所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
因此，以下对提供的本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
需要说明的是，术语“第一”和“第二”等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者设备中还存在另外的相同要素。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本发明较佳实施例提供的一种缓释化疗微粒的制备方法，包括以下步骤：
S1.将聚己内酯溶于二氯甲烷，浓度为0.1g/mL，再加入占总溶液的10wt％的顺铂粉末；将所得溶液进行高压静电纺丝，得到负载化疗药物的纳米纤维核芯；其中，高压静电纺丝条件为：电源电压14kV、针头与接收基板之间的距离为14cm、供料速度外层为0.7mL/h、内层为2.5mL/h；
S2.将1g壳聚糖溶解于40mL的2wt％醋酸溶液中，再加入18mL的2wt％戊二醛，于50℃中恒温搅拌3h，静置24h，得壳聚糖水凝胶溶液；
S3.将步骤S1所得负载化疗药物的纳米纤维核芯浸泡于步骤S2所得壳聚糖水凝胶溶液中，室温静置1h，再置于-4℃温度下0.5h；
S4.将卵磷脂和胆固醇按照质量比为8∶1溶解于氯仿中，再加入步骤S3所得产物，充分混合，于35℃、100r/min真空旋转蒸发20min，待圆底烧瓶内氯仿完全挥干后，加入生理盐水混合均匀，静置60min，过0.22μm滤膜，即得。
实施例2
本发明较佳实施例提供的一种缓释化疗微粒的制备方法，包括以下步骤：
S1.将聚己内酯溶于二氯甲烷，浓度为0.15g/mL，再加入占总溶液的20wt％的紫杉醇粉末；将所得溶液进行高压静电纺丝，得到负载化疗药物的纳米纤维核芯；其中，高压静电纺丝条件为：电源电压14kV、针头与接收基板之间的距离为14cm、供料速度外层为0.7mL/h、内层为2.5mL/h；
S2.将1g壳聚糖溶解于42mL的2wt％醋酸溶液中，再加入16mL的2wt％戊二醛，于50℃中恒温搅拌3h，静置24h，得壳聚糖水凝胶溶液；
S3.将步骤S1所得负载化疗药物的纳米纤维核芯浸泡于步骤S2所得壳聚糖水凝胶溶液中，室温静置1h，再置于-4℃温度下0.5h，然后再室温静置1h，再置于-4℃温度下0.5h；
S4.将卵磷脂和胆固醇按照质量比为7∶1溶解于氯仿中，再加入步骤S3所得产物，充分混合，于35℃、100r/min真空旋转蒸发20min，待圆底烧瓶内氯仿完全挥干后，加入生理盐水混合均匀，静置55min，过0.22μm滤膜，即得。
实施例3
本发明较佳实施例提供的一种缓释化疗微粒的制备方法，包括以下步骤：
S1.将聚己内酯溶于二氯甲烷，浓度为0.1g/mL，再加入占总溶液的15wt％的阿霉素粉末；将所得溶液进行高压静电纺丝，得到负载化疗药物的纳米纤维核芯；其中，高压静电纺丝条件为：电源电压14kV、针头与接收基板之间的距离为14cm、供料速度外层为0.7mL/h、内层为2.5mL/h；
S2.将1g壳聚糖溶解于38mL的2wt％醋酸溶液中，再加入16mL的2wt％戊二醛，于50℃中恒温搅拌3h，静置24h，得壳聚糖水凝胶溶液；
S3.将步骤S1所得负载化疗药物的纳米纤维核芯浸泡于步骤S2所得壳聚糖水凝胶溶液中，室温静置1h，再置于-4℃温度下0.5h，然后室温静置1h，再置于-4℃温度下0.5h，然后再室温静置1h，再置于-4℃温度下0.5h；
S4.将卵磷脂和胆固醇按照质量比为6∶1溶解于氯仿中，再加入步骤S3所得产物，充分混合，于33℃、100r/min真空旋转蒸发20min，待圆底烧瓶内氯仿完全挥干后，加入生理盐水混合均匀，静置50min，过0.22μm滤膜，即得。
实验例
1、体外释放检测
(1)取实施例1制备的缓释化疗微粒25mg，放入渗析袋中，向袋中加入2m1磷酸盐缓冲液(PBS)，扎紧袋口。
(2)将渗析袋投入200mLPBS中，37℃、以50rpm的速度持续进行搅拌。
(3)取样时间分别为1h、2h、6h、12h、24h、36h、48h、72h、96h、120h、168h。取样时吸取2mL液体，并于取样后立即加入2mLPBS。样品于4℃保存。
(4)重复试验3次。用原子吸收分光光度计分析检测样品中顺铂的含量，检测结果见下表1。
表1AP-C总缓释微球中不同时间DDP的体外释放率
由上表1可知，在体外缓释化疗微粒中顺铂的释放率随时间的延长而增加，24h内顺铂的释放率增加较快，24h后顺铂释放率的增加开始减慢，24h-72h顺铂释放率处于平台期，72h后顺铂释放率又开始缓慢上升，至120h后顺铂释放率又重新进入平台期，168h后顺铂释放率维持在这一水平、不再增加。
2、药代动力学检测
分别将顺铂(DDP)、实施例1制备的缓释化疗微粒分装于离心管中，以真空包装袋密封，25Kgy的Co60辐射灭菌、备用。
(1)取小鼠120只，鼠龄5～6周，体重18～22g，随机分为DDP组和实施例1组，每组60只。
(2)DDP组小鼠给予腹腔注射DDP，给药剂量为7mg/kg。
(3)实施例1组小鼠腹腔注射实施例1缓释微球，根据微球中DDP的含量进行换算，使微球中DDP的注射剂量为7mg/kg。
(4)分别于注射药物后1h、6h、12h、24h、36h、48h、72h、96h、120h、168h，每组随机取5只小鼠，取眶静脉血。
(5)血液样品于37℃静置30min，3000rpm离心15min，取血清，-20℃冻存。
(6)用原子吸收分光光度计分析检测血清中DDP的含量。检测结果见下表2。
表2两组小鼠血清中DDP的血药浓度变化
从表2可以看出，两组小鼠分别经腹腔注射DDP和缓释化疗微球后12h内，DDP组的血药浓度高于实施例1组，并于6h时达到高峰，继后DDP的血药浓度迅速下降。实施例1组的DDP血药浓度曲线较为平缓，没有明显的高峰值，于腹腔注射12h时，DDP的血药浓度接近DDP组，在12h-168h之间，其血药浓度均明显高于DDP组。于腹腔注射168h之后，两组DDP的血药浓度相似。
3、体内毒性实验
(1)小鼠分组及处理
取小鼠30只，鼠龄7～9周，体重30～35g。随机将小鼠分为3组，DDP组，实施例1组和对照组，每组10只，分组和给药方案如下：
采用腹腔注射的方式给药，每3天给药一次，共5次，第5次给药后3天终止实验。
(2)观察指标
通过观察以下指标来评价DDP和实施例1制得缓释化疗微粒对机体的毒性作用。①小鼠的一般状态、进食、活动等情况；②监测小鼠的体重；③实验终止时取小鼠眶静脉血检测肝、肾功能、血常规。
(3)实验结果
①各组小鼠一般状况比较
在实验过程中，对照组小鼠一般状况良好，毛发整齐、光亮，行动活泼，正常进食，未发现异常现象。DDP组小鼠一般状况差，毛发稀疏、凌乱、无光泽，行动和进食减少。实施例1组小鼠的一般状况介于上述两组之间。
②各组小鼠体重的比较
各组小鼠的体重见表3。
表3各组小鼠体重变化量的比较
| 初始体重g | 终止体重g | |
| 对照组 | 33.4 | 39.1 |
| DDP | 33.5 | 22.6 |
| 实施例1 | 33.6 | 30.2 |
从表3可以看出，在实验过程中，DDP组和实施例1组小鼠体重明显低于对照组。DDP组和实施例1组相比较，DDP组小鼠体重下降更多。
③各组小鼠肝、肾功能的比较
选择丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、血尿素氮(BUN)和肌酐(Cr)六项指标作为评价各组小鼠肝、肾功能的标准，其结果见表4。
表4各组小鼠肝肾功能的比较
从表4可以看出，DDP组小鼠的ALT、AST、BUN和Cr四项指标均明显高于对照组，并且ALB明显低于对照组，表明DDP组小鼠肝、肾功能损伤较严重。而实施例1组小鼠ALT、AST、BUN和Cr四项指标均高于对照组，表明实施例1组小鼠肝肾功能没有明显损伤。将DDP组和实施例1组进行比较，DDP组的ALT、AST和Cr三项指标均明显高于实施例1组，表明腹腔注射这两种药物对小鼠肝肾功能的损伤程度不同，实施例1组对肝肾功能的损伤较小。
④各组小鼠血常规的比较
本实施例检测了白细胞(WBC)、红细胞(RBC)、血红蛋白(HGB)和血小板(PLT)四项指标，作为药物对骨髓抑制程度的评价标准，其结果见表5。
表5各组小鼠血常规的比较
从表5可以看出，DDP组小鼠骨髓抑制程度较重，WBC、RBC、HGB和PLT四项指标均明显低于对照组。而实施例1组小鼠的骨髓抑制程度较轻。DDP组与实施例1组相比，DDP组小鼠的WBC、PLT、HGB这三项指标均明显低于实施例1组。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种缓释化疗微粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1.将聚己内酯溶于有机溶剂，再加入化疗药物粉末；将所得溶液进行高压静电纺丝，得到负载化疗药物的纳米纤维核芯；有机溶剂为二氯甲烷；化疗药物粉末占总溶液的10-20wt％；
S2.将壳聚糖溶解于2wt％醋酸溶液中，再加入2wt％戊二醛，于50-60℃中恒温搅拌2-5h，静置24-35h，得壳聚糖水凝胶溶液，所述壳聚糖、醋酸和戊二醛的比为1g：35-45mL：15-20mL；
S3.将步骤S1所得负载化疗药物的纳米纤维核芯浸泡于步骤S2所得壳聚糖水凝胶溶液中，室温静置1-2h，再置于-4℃温度下静置0.5-1h，重复室温静置及-4℃静置1-3次；
S4.将卵磷脂和胆固醇按照质量比为6-8∶1溶解于氯仿中，再加入步骤S3所得产物，充分混合，于30-35℃、100r/min真空旋转蒸发15-30min，待圆底烧瓶内氯仿完全挥干后，加入生理盐水混合均匀，静置30-60min，过0.22μm滤膜，即得。
2.根据权利要求1所述的缓释化疗微粒的制备方法，其特征在于：所述步骤S1中聚己内酯溶于有机溶剂后浓度为0.05-0.2g/mL。
3.根据权利要求1所述的缓释化疗微粒的制备方法，其特征在于：所述步骤S1中化疗药物为紫杉醇、蒽醌类化合物、藤黄酸、顺铂或5-氟尿嘧啶。
4.根据权利要求1所述的缓释化疗微粒的制备方法，其特征在于：所述步骤S1中高压静电纺丝条件为：电源电压12-21kV、针头与接收基板之间的距离为12-16cm、供料速度外层为0.5-1.3mL/h、内层为2.0-3.5mL/h。
5.根据权利要求1所述的缓释化疗微粒的制备方法，其特征在于：所述步骤S2中壳聚糖、醋酸和戊二醛的比为1g：40mL：18mL。
6.权利要求1-5中任一项所述的方法制备得到的缓释化疗微粒。
7.权利要求6所述的缓释化疗微粒在制备抗肿瘤药物中的应用。
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| CN103757743A (zh) * | 2013-12-25 | 2014-04-30 | 中国科学院化学研究所 | 包载脂质体的核壳纳米纤维 |
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