CN105386155A - 一种担载紫杉醇的串珠状纳米纤维及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种担载紫杉醇的串珠状纳米纤维及其制备方法，通过制备串珠状载药纤维，将紫杉醇担载于珠粒中，组成药物缓控释系统，有效的控制紫杉醇的缓慢释放，且生物相容性良好，药物包封率高、活性强，是一种毒副作用小、具有缓控释效果的紫杉醇药物的良好剂型，可应用于治疗恶性肿瘤药物的制备。

Description

一种担载紫杉醇的串珠状纳米纤维及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物缓控释载体领域，具体涉及一种担载紫杉醇的串珠状纳米纤维及其制备方法。
背景技术
紫杉醇具有独特的抗癌机制和较高的抗癌活性，被广泛用于卵巢癌、乳腺癌、肺癌等多种肿瘤的治疗，其治愈率高。由于其难溶于水，目前临床用药采用紫杉醇注射液，需溶于聚氧乙烯蓖麻油与无水乙醇混合溶媒中增加水溶性，而聚氧乙烯蓖麻油在体内降解时释放组胺，会导致不同程度的过敏反应，亦可引起神经细胞内颗粒释放及脱髓鞘改变而加重紫杉醇的外周神经毒性。
为降低毒性，提高其疗效，近年来临床上陆续开发了紫杉醇的新剂型，如紫杉醇脂质体、纳米紫杉醇、聚合物胶束型、紫杉醇前体药物、环糊精包合物等，在一定程度上解决了由剂型所引起的不良反应，但这些剂型均无缓释效果或缓释效果较差。
静电纺丝制备的担载药物的纳米纤维被广泛应用于药物缓控释制剂。传统的静电纺载药光滑纤维也存在较明显的突释现象，主要是因为药物大多裸露在纤维表面，而不是包入内部。针对突释现象，有学者开发出同轴纺丝载药的方式，这种纺丝方式制备的纤维毒副作用小，并在一定程度上缓解了药物突释现象，但药物的释放时间和速率不可控，无法针对担载药物的类型不同改变适合的速率；同时这种方法均未对药物进行预处理，很可能存在药物失活的现象。为避免药物失活，常预处理使药物形成具有保护层的微球结构，处理后的微球药物直径大，纳米纤维不能有效的担载这类药物，缓释效果差，且制备工艺复杂。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足之处，提供了一种担载紫杉醇的串珠状纳米纤维及其制备方法，在形成串珠状纤维时，将药物担载于珠粒中，保证药物生物活性的同时也缓解了药物突释现象。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案之一是：
一种担载紫杉醇的串珠状纳米纤维的制备方法，包括：
1)配制12～16wt％的聚己内酯溶液，所述聚己内酯的分子量为8×103～9×104Da，所用的溶剂由质量比9～11：3～5的第一溶剂与第二溶剂混合而得；
2)配制4～8wt％的聚乙二醇溶液，所述聚乙二醇的分子量为6×103～2×104Da，所用的溶剂由质量比9～11：3～5的第一溶剂与第二溶剂混合而得；
3)按照质量比1:1～1:4的比例，将步骤1)的聚己内酯溶液与步骤2)的聚乙二醇溶液混合，再向其中加入紫杉醇并使其终浓度为不高于20wt％，混合均匀，得到紫杉醇溶液；
4)将步骤3)的紫杉醇溶液在纺丝电压4～10kV，纺丝流量为0.4～0.9mL/h条件下进行静电纺丝，喷丝口与接收器的水平距离为10～30cm，在接收器上即可得到所述之担载紫杉醇的串珠状纳米纤维，纤维平均直径为0.41～0.87μm，串珠平均直径为4.17～5.90μm，串珠在纤维上均匀分布；紫杉醇担载量不高于20％。
一实施例中：所述第一溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、三氟乙醇、六氟异丙醇中的一种。
一实施例中：所述第二溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙醇、乙酸中的一种。
一实施例中：所述接收器为平板接收器、滚筒接收器或平行板接收器。
一实施例中：所述步骤1)中，聚己内酯用分子量在8×103～9×104Da的聚乳酸、壳聚糖、丝素、明胶中的一种替代；所述步骤2)中，聚乙二醇用分子量在6×103～2×104Da的聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化乙烯、聚乙烯醇中的一种替代。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案之二是：
根据上述的制备方法所制备的担载紫杉醇的串珠状纳米纤维在制备抗肿瘤药物上的用途。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案之三是：
一种担载紫杉醇的串珠状纳米纤维，所述纤维平均直径为0.41～0.87μm，串珠平均直径为4.17～5.90μm，串珠在纤维上均匀分布；紫杉醇担载量不高于20％。
本技术方案与背景技术相比，它具有如下优点：
1.本发明制备了搭载紫杉醇的串珠状纤维，即在连续纳米尺度的纤维上生成直径相对较大的珠粒，并将药物担载于珠粒中，利用串珠结构提高纳米纤维的载药量和包封率，药物从珠粒中缓慢释放，可以有效的达到药物缓释效果，保证药物生物活性的同时也较好的缓解药物突释现象，提高用药效率。
2.药物载体所使用的高分子材料均具有良好的生物相容性，且可在体内降解，减低药物剂型引起的毒副作用。
3.本发明的静电纺丝制备装置简单，成本低廉，制备环境要求低。
3.通过各项参数的调整，可以调控串珠形态，尺寸和数量，以适应不同药物的释放速率要求，应用范围广。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明作进一步说明。
图1为本发明各实施例中采用的静电纺丝装置示意图。
图2为本发明实施例2的串珠状纳米纤维与对比例1的光滑纤维的紫杉醇释放曲线对比示意图。
图3a为本发明实施例1的串珠状纳米纤维的扫描电镜照片，放大倍数为3300倍。
图3b为对比例1的光滑纤维的扫描电镜照片，放大倍数为2350倍。
图4为紫杉醇(图中曲线A)、本发明实施例3的串珠状纳米纤维(图中曲线B)、对比例2的串珠状空白纳米纤维(图中曲线C)的红外图谱。
具体实施方式
下面通过实施例具体说明本发明的内容：
实施例1
1)配制14wt％的聚己内酯(PCL，分子量为8×104Da)溶液，所用的溶剂由质量比10：4的第一溶剂二氯甲烷与第二溶剂N,N-二甲基甲酰胺混合而得；
2)配制6wt％的聚乙二醇(PEG，分子量为6×103Da)溶液，所用的溶剂由质量比10：4的第一溶剂二氯甲烷与第二溶剂N,N-二甲基甲酰胺混合而得；
3)按照质量比1:1的比例，将步骤1)的聚己内酯溶液与步骤2)的聚乙二醇溶液混合，再向其中加入紫杉醇并使其终浓度为5wt％，搅拌均匀，得到紫杉醇溶液；
4)将步骤3)的紫杉醇溶液加入至2.5mL的注射器中，在纺丝电压6kV，纺丝流量为0.5mL/h条件下进行静电纺丝(静电纺丝装置示意图如图1所示，下同)，注射器针头即喷丝口与平板接收器的水平距离为15cm，该平板接收器为平板铝箔接地，在接收器上即可得到担载紫杉醇的串珠状纳米纤维，纤维平均直径为0.61±0.18μm，串珠平均直径为5.04±0.82μm，串珠在纤维上均匀分布；紫杉醇担载量为5％。扫描电镜照片如图3a所示。
5)由紫外分光光度计法测试上述担载紫杉醇的串珠状纳米纤维中紫杉醇的缓释曲线，结果显示，前24h内紫杉醇释放率为15％左右；300h的释放率达50％左右，达到了均匀缓释的目的，可应用于相关抗肿瘤药物的制备。
实施例2
1)配制14wt％的聚己内酯(分子量为8×104Da)溶液，所用的溶剂由质量比10：4的第一溶剂二氯甲烷与第二溶剂N,N-二甲基甲酰胺混合而得；
2)配制6wt％的聚乙二醇(分子量为6×103Da)溶液，所用的溶剂由质量比10：4的第一溶剂二氯甲烷与第二溶剂N,N-二甲基甲酰胺混合而得；
3)按照质量比1:1的比例，将步骤1)的聚己内酯溶液与步骤2)的聚乙二醇溶液混合，再向其中加入紫杉醇并使其终浓度为3wt％，搅拌均匀，得到紫杉醇溶液；
4)将步骤3)的紫杉醇溶液加入至2.5mL的注射器中，在纺丝电压6kV，纺丝流量为0.9mL/h条件下进行静电纺丝，注射器针头即喷丝头与平板接收器的水平距离为15cm，该平板接收器为平板铝箔接地，在接收器上即可得到担载紫杉醇的串珠状纳米纤维，纤维平均直径为0.68±0.13μm，串珠平均直径为5.01±0.73μm，串珠在纤维上均匀分布；紫杉醇担载量为3％。
5)由紫外分光光度计法测试上述担载紫杉醇的串珠状纳米纤维中紫杉醇的缓释曲线，结果如图2所示，前24h内紫杉醇释放率为10％左右；50h后之后释放趋于平缓，180h后释放速率再次加快，600h后释放再次趋于平缓，800h后释放量达到70％左右，达到了均匀缓释的目的，可应用于相关抗肿瘤药物的制备。
实施例3
1)配制14wt％的聚己内酯(分子量为8×104Da)溶液，所用的溶剂由质量比10：4的第一溶剂二氯甲烷与第二溶剂N,N-二甲基甲酰胺混合而得；
2)配制6wt％的聚乙二醇(分子量为1×104Da)溶液，所用的溶剂由质量比10：4的第一溶剂二氯甲烷与第二溶剂N,N-二甲基甲酰胺混合而得；
3)按照质量比1:1的比例，将步骤1)的聚己内酯溶液与步骤2)的聚乙二醇溶液混合，再向其中加入紫杉醇并使其终浓度为6wt％，搅拌均匀，得到紫杉醇溶液；
4)将步骤3)的紫杉醇溶液加入至2.5mL的注射器中，在纺丝电压6kV，纺丝流量为0.6mL/h条件下进行静电纺丝，注射器针头即喷丝头与平板接收器的水平距离为15cm，该平板接收器为平板铝箔接地，在接收器上即可得到担载紫杉醇的串珠状纳米纤维，纤维平均直径为0.71±0.14μm，串珠平均直径为5.11±0.75μm，串珠在纤维上均匀分布；紫杉醇担载量为6％。
5)由紫外分光光度计法测试上述担载紫杉醇的串珠状纳米纤维中紫杉醇的缓释曲线，结果显示，前24h内紫杉醇释放率为12％左右，且前三天内以恒定速度释放，之后释放趋于平缓，12d后的释放率达60％左右，达到了均匀缓释的目的，可应用于相关抗肿瘤药物的制备。
实施例4
1)配制14wt％的聚己内酯(分子量为8×104Da)溶液，所用的溶剂由质量比10：4的第一溶剂二氯甲烷与第二溶剂N,N-二甲基甲酰胺混合而得；
2)配制6wt％的聚乙二醇(分子量为6×103Da)溶液，所用的溶剂由质量比10：4的第一溶剂二氯甲烷与第二溶剂N,N-二甲基甲酰胺混合而得；
3)按照质量比1:1的比例，将步骤1)的聚己内酯溶液与步骤2)的聚乙二醇溶液混合，再向其中加入紫杉醇并使其终浓度为5wt％，搅拌均匀，得到紫杉醇溶液；
4)将步骤3)的紫杉醇溶液加入至2.5mL的注射器中，在纺丝电压7kV，纺丝流量为0.6mL/h条件下进行静电纺丝，注射器针头即喷丝头与平板接收器的水平距离为15cm，该平板接收器为平板铝箔接地，在接收器上即可得到担载紫杉醇的串珠状纳米纤维，纤维平均直径为0.64±0.13μm，串珠平均直径为4.98±0.79μm，串珠在纤维上均匀分布；紫杉醇担载量为5％。
5)由紫外分光光度计法测试上述担载紫杉醇的串珠状纳米纤维中紫杉醇的缓释曲线，结果显示，1h内紫杉醇释放率为2％，5h内释放率为5％，30h后释放趋于平缓，达到了均匀缓释的目的，可应用于相关抗肿瘤药物的制备。
实施例5
1)配制14wt％的聚己内酯(分子量为8×104Da)溶液，所用的溶剂由质量比10：5的第一溶剂二氯甲烷与第二溶剂N,N-二甲基甲酰胺混合而得；
2)配制4wt％的聚乙二醇(分子量为6×103Da)溶液，所用的溶剂由质量比10：5的第一溶剂二氯甲烷与第二溶剂N,N-二甲基甲酰胺混合而得；
3)按照质量比1:1的比例，将步骤1)的聚己内酯溶液与步骤2)的聚乙二醇溶液混合，再向其中加入紫杉醇并使其终浓度为3wt％，搅拌均匀，得到紫杉醇溶液；
4)将步骤3)的紫杉醇溶液加入至2.5mL的注射器中，在纺丝电压7kV，纺丝流量为0.5mL/h条件下进行静电纺丝，注射器针头即喷丝头与平板接收器的水平距离为15cm，该平板接收器为平板铝箔接地，在接收器上即可得到担载紫杉醇的串珠状纳米纤维，纤维平均直径为0.65±0.12μm，串珠平均直径为5.02±0.77μm，串珠在纤维上均匀分布；紫杉醇担载量为3％。
5)由紫外分光光度计法测试上述担载紫杉醇的串珠状纳米纤维中紫杉醇的缓释曲线，结果显示，24h内紫杉醇释放率为10％，30h后释放趋于平缓，300h后释放率为45％，达到了均匀缓释的目的，可应用于相关抗肿瘤药物的制备。
实施例6
1)配制14wt％的聚己内酯(分子量为8×104Da)溶液，所用的溶剂由质量比10：4的第一溶剂二氯甲烷与第二溶剂N,N-二甲基甲酰胺混合而得；
2)配制4wt％的聚乙二醇(分子量为1×104Da)溶液，所用的溶剂由质量比10：4的第一溶剂二氯甲烷与第二溶剂N,N-二甲基甲酰胺混合而得；
3)按照质量比1:1的比例，将步骤1)的聚己内酯溶液与步骤2)的聚乙二醇溶液混合，再向其中加入紫杉醇并使其终浓度为5wt％，搅拌均匀，得到紫杉醇溶液；
4)将步骤3)的紫杉醇溶液加入至2.5mL的注射器中，在纺丝电压6kV，纺丝流量为0.6mL/h条件下进行静电纺丝，注射器针头即喷丝头与平板接收器的水平距离为20cm，该平板接收器为平板铝箔接地，在接收器上即可得到担载紫杉醇的串珠状纳米纤维，纤维平均直径为0.70±0.10μm，串珠平均直径为5.09±0.80μm，串珠在纤维上均匀分布；紫杉醇担载量为5％。
5)由紫外分光光度计法测试上述担载紫杉醇的串珠状纳米纤维中紫杉醇的缓释曲线，结果显示，24h内紫杉醇释放率为20％，300h后释放率为50％，达到了均匀缓释的目的，可应用于相关抗肿瘤药物的制备。
实施例7
1)配制14wt％的聚己内酯(分子量为8×104Da)溶液，所用的溶剂由质量比10：5的第一溶剂二氯甲烷与第二溶剂N,N-二甲基甲酰胺混合而得；
2)配制8wt％的聚乙二醇(分子量为1×104Da)溶液，所用的溶剂由质量比10：5的第一溶剂二氯甲烷与第二溶剂N,N-二甲基甲酰胺混合而得；
3)按照质量比1:1的比例，将步骤1)的聚己内酯溶液与步骤2)的聚乙二醇溶液混合，再向其中加入紫杉醇并使其终浓度为3wt％，搅拌均匀，得到紫杉醇溶液；
4)将步骤3)的紫杉醇溶液加入至2.5mL的注射器中，在纺丝电压6kV，纺丝流量为0.6mL/h条件下进行静电纺丝，注射器针头即喷丝头与平板接收器的水平距离为15cm，该平板接收器为平板铝箔接地，在接收器上即可得到担载紫杉醇的串珠状纳米纤维，纤维平均直径为0.69±0.14μm，串珠平均直径为5.06±0.77μm，串珠在纤维上均匀分布；紫杉醇担载量为3％。
5)由紫外分光光度计法测试上述担载紫杉醇的串珠状纳米纤维中紫杉醇的缓释曲线，结果显示，30h内紫杉醇释放率为18％，之后趋于平缓；170h后释放速率上升，在300h后再次趋于平缓；20d之后释放率为70％左右，达到了均匀缓释的目的，可应用于相关抗肿瘤药物的制备。
对比例1
担载紫杉醇的光滑纳米纤维，即传统静电纺丝工艺制备的单轴纤维，其制备方法为：
1)配制10wt％的聚己内酯(PCL，分子量8×104Da)溶液，所用的溶剂由质量比4：1的二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺混合而得；
2)向步骤1)所配制的溶液中加入紫杉醇并搅拌均匀，得到3wt％的紫杉醇溶液；
3)将步骤2)的紫杉醇溶液加入至2.5mL的注射器中，在纺丝电压9～12kV，纺丝流量为0.6～0.8mL/h条件下进行静电纺丝，注射器针头即喷丝头与平板接收器的水平距离为20cm，该平板接收器为平板铝箔接地，在接收器上即可得到担载紫杉醇的光滑纳米纤维，紫杉醇担载量为3wt％。扫描电镜照片如图3b所示。
如图2所示，对比例1的担载紫杉醇的光滑纳米纤维前24h大约突释15％，100～200h释放速率较慢，随后释放加快并在约500h逐渐趋于平缓，800h释放率达到75％。与串珠纤维相比，主要是其前24h的突释现象更为明显，缓释效果较差。
对比例2
串珠状空白纤维的制备方法与实施例3方法相同，只是步骤3)中不加入紫杉醇即紫杉醇溶液浓度为0wt％。
如图4所示，紫杉醇(图中A)主要特征吸收峰为酮羰基C＝0在1733.80cm-1和1714.42cm-1波数处的两个裂分峰，酰胺基在1645.67cm-1波数处的羰基峰，以及在3300～3500cm-1波数处羟基O－H的伸缩振动吸收峰。
将实施例3的担载紫杉醇的串珠状纳米纤维(图中B)与对比例2串珠状空白纤维(图中C)对比，2884.99cm-1为PEG的CH2中的C－H的伸缩振动吸收峰，2944.74cm-1为PCL的CH2中的C－H的伸缩振动吸收峰，二者红外图谱中的峰强度几乎一致，担载紫杉醇后没有出现明显的谱峰位移，说明担载紫杉醇后串珠的基本结构没有发生变化。
需要说明的是，由于PCL在1733.80cm-1的C＝0羰基伸缩振动吸收峰对紫杉醇在该波数的特征吸收峰有掩盖作用，故无法通过红外的方法判断紫杉醇是否成功担载在纳米纤维中，但上文中已用紫外分光光度计法测试上述担载紫杉醇的串珠状纳米纤维中紫杉醇的缓释曲线，足以说明紫杉醇已被成功担载。
本领域技术人员可知，当本发明的技术参数在如下范围内变化时，可以预期得到与上述实施例相同或相近的技术效果：
一种担载紫杉醇的串珠状纳米纤维，所述纤维平均直径为0.41～0.87μm，串珠平均直径为4.17～5.90μm，串珠在纤维上均匀分布；紫杉醇担载量不高于20％。其制备方法包括：
1)配制12～16wt％的聚己内酯溶液，所述聚己内酯的分子量为8×103～9×104Da，所用的溶剂由质量比9～11：3～5的第一溶剂与第二溶剂混合而得；
2)配制4～8wt％的聚乙二醇溶液，所述聚乙二醇的分子量为6×103～2×104Da，所用的溶剂由质量比9～11：3～5的第一溶剂与第二溶剂混合而得；
3)按照质量比1:1～1:4的比例，将步骤1)的聚己内酯溶液与步骤2)的聚乙二醇溶液混合，再向其中加入紫杉醇并使其终浓度为不高于20wt％，混合均匀，得到紫杉醇溶液；
4)将步骤3)的紫杉醇溶液在纺丝电压4～10kV，纺丝流量为0.4～0.9mL/h条件下进行静电纺丝，喷丝口与接收器的水平距离为10～30cm，在接收器上即可得到所述之担载紫杉醇的串珠状纳米纤维，纤维平均直径为0.69±0.12μm，串珠平均直径为5.06±0.78μm，串珠在纤维上均匀分布；紫杉醇担载量不高于20％。
通过调整步骤3)中的紫杉醇溶液浓度，可以得到不同载药量的串珠状纳米纤维，例如紫杉醇溶液浓度分别为1％，4％，7％，10％，13％，16％，20％，对应得到的担载紫杉醇的串珠状纳米纤维的紫杉醇担载量分别为1％，4％，7％，10％，13％，16％，20％。
所述第一溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、三氟乙醇、六氟异丙醇中的一种，极性较小。
所述第二溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙醇、乙酸中的一种，极性较大。
所述接收器为平板接收器、滚筒接收器或平行板接收器。
所述步骤1)中，聚己内酯用性质类似的分子量在8×103～9×104Da的聚乳酸、壳聚糖、丝素、明胶中的一种替代；所述步骤2)中，聚乙二醇用性质类似的分子量在6×103～2×104Da的聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化乙烯、聚乙烯醇中的一种替代，其余制备方法不变，同样可得到担载紫杉醇的串珠状纳米纤维。
以上所述，仅为本发明较佳实施例而已，故不能依此限定本发明实施的范围，即依本发明专利范围及说明书内容所作的等效变化与修饰，皆应仍属本发明涵盖的范围内。

Claims (7)

1.一种担载紫杉醇的串珠状纳米纤维的制备方法，其特征在于：包括：
1)配制12～16wt％的聚己内酯溶液，所述聚己内酯的分子量为8×103～9×104Da，所用的溶剂由质量比9～11：3～5的第一溶剂与第二溶剂混合而得；
2)配制4～8wt％的聚乙二醇溶液，所述聚乙二醇的分子量为6×103～2×104Da，所用的溶剂由质量比9～11：3～5的第一溶剂与第二溶剂混合而得；
3)按照质量比1:1～1:4的比例，将步骤1)的聚己内酯溶液与步骤2)的聚乙二醇溶液混合，再向其中加入紫杉醇并使其终浓度为不高于20wt％，混合均匀，得到紫杉醇溶液；
4)将步骤3)的紫杉醇溶液在纺丝电压4～10kV，纺丝流量为0.4～0.9mL/h条件下进行静电纺丝，喷丝口与接收器的水平距离为10～30cm，在接收器上即可得到所述之担载紫杉醇的串珠状纳米纤维，纤维平均直径为0.41～0.87μm，串珠平均直径为4.17～5.90μm，串珠在纤维上均匀分布；紫杉醇担载量不高于20％。
2.根据权利要求1所述的一种担载紫杉醇的串珠状纳米纤维的制备方法，其特征在于：所述第一溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、三氟乙醇、六氟异丙醇中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种担载紫杉醇的串珠状纳米纤维的制备方法，其特征在于：所述第二溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙醇、乙酸中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种担载紫杉醇的串珠状纳米纤维的制备方法，其特征在于：所述接收器为平板接收器、滚筒接收器或平行板接收器。
5.根据权利要求1所述的一种担载紫杉醇的串珠状纳米纤维的制备方法，其特征在于：所述步骤1)中，聚己内酯用分子量在8×103～9×104Da的聚乳酸、壳聚糖、丝素、明胶中的一种替代；所述步骤2)中，聚乙二醇用分子量在6×103～2×104Da的聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化乙烯、聚乙烯醇中的一种替代。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的制备方法所制备的担载紫杉醇的串珠状纳米纤维在制备抗肿瘤药物上的用途。
7.一种担载紫杉醇的串珠状纳米纤维，其特征在于：所述纤维平均直径为0.41～0.87μm，串珠平均直径为4.17～5.90μm，串珠在纤维上均匀分布；紫杉醇担载量不高于20％。
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