CN1442133A - 超细纤维药物剂型及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种超细纤维药物剂型及其制备方法，即将药物溶解在载体高分子溶液中，特别是可生物降解高分子的溶液中，然后在高压电场的作用下，将溶液纺成超细纤维，并将药物包裹在纤维内部，形成载药的超细纤维无纺布或纤维毡。和常用的微胶囊和纳米胶囊方法相比，该方法制备工艺简单，设备成本低；载药量可高达30－100％，却没有明显的突释现象；不使用表面活性剂等添加剂，因而存在毒性的可能性更小。这种超细纤维药物剂型特别适用于肿瘤手术后的化疗药物的定位控制释放。

Description

超细纤维药物剂型及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种超细纤维药物剂型，特别是可生物降解高分子超细纤维药物剂型。

本发明还涉及一种制备上述超细纤维药物剂型的方法。

背景技术

药物的性质和治疗的目的不同，常见的药物有多种传统剂型，如针剂、片剂、丸剂、粉剂、软膏等。近年来随着药物缓释和控制释放技术的发展，出现了新的药物载体和剂型，主要有以下几种类型：

脂质体：在药物控制释放载体中，脂质体是一种成熟的技术，它既能担载亲油性药物，也能担载亲水性药物，在临床试验中用于治疗肿瘤和细菌感染。由于用脂质体包载药物经常会造成药物动力学和药效学的直接变化，因此有时会使药物毒性显著降低，药效提高。另外因为脂质体含有亲水区、疏水区及亲水疏水界面，因此可以担载多种不同物理性质的药物。但是，脂质体在药物靶向治疗中还是受到诸多限制，如载药量低、药物不稳定、药物释放太快及可储存性差等。尽管有些问题如稳定性，已被新技术攻克，但要使脂质体成为一种理想的药物载体还需进一步的研究。

乳液：根据药物的亲水亲油性，乳液可分为水包油(O/W)、油包水(W/O)、及双乳液(W/O/W)等多种形式。近年来，W/O/W型乳液发展较快。典型的双乳液一般包含两种乳化剂。由于乳化液滴相对较大，很难长期保持稳定。乳液的药物控制释放主要是通过分子扩散来实现的，药物的释放速率受所包埋的药物的性质、油的性质及扩散体系中pH值的影响，比较难以控制。所以要在临床中真正应用，还有待进一步的研究。

胶束：胶束主要是由低分子量的两亲性聚合物构成，能在亲水环境中溶解亲油性药物，主要用于抗癌药的靶向治疗。它们的粒径很小(20-100nm)，不会象脂质体那样被巨噬细胞吞噬，而且可以冻干储存。不过，胶束的载药容量较低，注射进血液后有时发生胶束破裂，药物沉积的情况，产生一定毒性。

纳米/微米球：纳米/微米球是药物控制释放中比较重要的一个形式，尤其是可生物降解纳米/微米胶囊。这种药物载体可提高药效，减少副作用，帮助抵御生理条件如pH、酶或血红蛋白等对药物的侵害作用。纳米胶囊比微米胶囊更具优势，他既可静脉给药，也可肌肉注射，还可通过粘膜给药。纳米胶囊克服了脂质体的诸多缺陷，包括载药量低、不稳定等，而且由于其粒径小，可以通过被动靶向直接到达病变部位。但是纳米胶囊制备的效率较低，在制备过程中，胶囊容易凝聚或破裂，药物控制释放的重复率低，有时存在突释现象。

以上载体的基本形状是微球，为了给药方便，往往进一步加工成针剂、雾剂、片剂和胶囊。所以，无论传统剂型和新的缓释、控释剂型，都很少加工成纤维剂型。有时，在纱布或无纺布载体上浸蘸药物，也可用于治疗，但药物包裹在纤维外面，没有缓释效果。

发明内容

本发明的目的是提供一种超细纤维药物剂型，即将药物均匀分散在直径在纳米至微米范围的聚合物超细纤维之中，以载药纤维的形式给药。

本发明的另一目的是提供一种上述超细纤维药物剂型的制备方法，保证药物均匀分散在聚合物超细纤维之中，而不在纤维的外面，保证载药纤维的直径在纳米至微米范围，从而达到药物缓释的效果，并且使药物的纤维载体在完成医疗使命后，不残留在人体中，不造成对人体的危害。

为了实现以上目的，本发明提供的超细纤维药物剂型具有纤维形状，其直径在纳米至微米量级，具有很大的比表面积。通常制成无纺布或纤维毡，不需要进一步加工成别的剂型，可直接使用于肿瘤手术后的化疗药物的定位控制释放。

本发明提供的超细纤维药物剂型，使用生物相容高分子，特别是生物降解高分子来制备上述的超细纤维。它们在人体内的生物降解，一方面帮助补偿由于扩散变慢而造成的药物释放速度随时间的衰减，使药物的释放曲线更加平稳，一方面在药物完全释放后，在体内完全降解，最终被人体吸收或代谢。本发明提供的药物剂型不使用表面活性剂和其它添加剂，因而存在毒性的可能性更小。

本发明提供的制备上述超细纤维药物剂型方法，是将药物溶解在载体高分子溶液中，特别是可生物降解高分子的溶液中，然后在高压电场的作用下，将溶液纺成超细纤维，并将药物包裹在纤维内部，形成载药的超细纤维无纺布或纤维毡。

具体地说，本发明的超细纤维药物载体制备方法，包括三个步骤：

(1)配制载体高分子和药物的混合溶液；

(2)将该溶液进行电纺丝，获得纳米至微米直径的超细纤维，药物包裹在纤维内部，形成载药的超细纤维无纺布(毡)；

(3)脱除超细纤维无纺布(毡)中的残留溶剂，进行切割、包装和消毒。

制备过程中，视药物的性质和对释放速度及释放持续时间的要求选用高分子载体品种。一般来说，油溶性药物选用油溶性聚合物，水溶性药物选用水溶性聚合物。这些聚合物应当是生物相容的，最好是可生物降解的或可生物吸收的。水溶性聚合物例如聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇或聚氧乙烯、壳聚糖、其它的多糖类聚合物，如改性纤维素和淀粉、海藻酸钠、透明植酸等。油溶性的可生物降解高分子包括聚乳酸(PLA)、聚ε-己内酯(PCL)、聚乙交酯(PGA)，以及丙交酯与乙交酯、丙交酯与ε-己内酯、乙交酯与ε-己内酯的无规或嵌段共聚物，还有丙交酯与乙二醇、乙交酯与乙二醇、ε-己内酯与乙二醇的嵌段共聚物。

本发明所适用的药物可以是油溶性药物，也可以是水溶性药物，尤其是它们中的抗癌药。根据需要，可以担载一种药物，也可以担载一种以上药物。

本发明所使用的溶剂包括水、氯仿、丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃、二甲苯等。它们应当无毒或低毒，同时能溶解聚合物和药物，在室温下有一定的挥发速度，在聚合物中的最终残留量低。有时使用混合溶剂具有最好的纺丝效果。

本发明的纺丝混合溶液中载体高分子的质量浓度，决定于聚合物的分子量，一般在1-20％范围，优选3-10％。纺丝混合溶液中药物相对于载体高分子的质量比例，决定于医疗目的的需要，可以在0-200％范围，优选20-100％，最好30-50％。

传统的纺丝工艺，无论是溶液纺丝还是熔体纺丝，所制备的纤维直径一般在几十微米。本发明的超细纤维药物载体用电纺丝方法制备，即将药物溶解在可生物降解高分子溶液中，然后在高压电场的作用下，将溶液纺成超细纤维，直径一般在2微米至10纳米。

电纺丝与传统纺丝工艺的区别之一，在于所制备的纤维直径，在微米至纳米量级，远小于普通纤维，从而避免了由于纤维的直径粗、壁厚而造成的降解速度慢，药物释放迟滞的现象。电纺丝工艺的另一个优点是，由于聚合物从溶液状态变成固体纳米纤维状态，仅需要不到1秒的时间，其中夹带的药物在如此短的时间内固化，来不及生长成大的晶粒，也来不及扩散到纤维的表面上来，因而药物基本上被包裹在纤维内部，以分子状态或纳米聚集状态均匀分散在纤维基体中，用电子显微镜观察不到纤维表面有药物颗粒，简单的溶剂涮洗也洗不出药物。可见，这种超细纤维药物剂型，可以避免药物的突释现象，减少药物的毒副作用。

本发明采用的电纺丝的设备，如图1所示，其基本结构是一台高压发生器，一个接在高压发生器高压端的喷丝装置和一个接在高压发生器接地端的纤维接收屏；其中喷丝装置由纺丝液容器和喷丝口组成，纺丝液从喷丝口流出速度均匀可调。喷丝口到接收屏之间的距离10-30cm，它们之间的电压1-80kV。从喷丝口(直径0.1-1mm)流出的纺丝溶液，在高压电场的作用下形成射流。由于射出的溶液携带有高密度的同种电荷，互相排斥非常厉害，射流溶液在直线行进一段距离(1-5cm)后，从外观上看，劈裂成很多细纤维，形成喇叭形，飞向接收屏。实际上，由于同种电荷的互相排斥，直线形的射流纤维一旦受到扰动，产生局部弯曲，则会产生一连串的弯曲，进而演变为以最初纤维方向为轴的螺旋，从而拉伸变细。这一过程反复进行，以上喇叭形空间中的纤维，实际上是不同级别和尺度的纤维螺旋圈。在向前飞行的过程中，纤维本身不断拉伸，溶剂迅速挥发，因而最终在接收屏上得到固化了的超细纤维毡，直径在纳米至微米范围，药物被包裹在纤维中。

为获得高质量的超细纤维，本发明的电纺丝条件要适当控制，这些纺丝条件包括(1)纺丝溶液的浓度和粘度；(2)喷丝口的直径和溶液流出速度；(3)高压电场的强度和分布。

用上述方式获得的超细纤维、无纺布(毡)中，或多或少都残留溶剂。残留溶剂的存在，对纤维之间的粘合是必要的，使所制成的无纺布(毡)有良好的力学性能。但残留溶剂不能太多，否则，纤维会发生融合和凝聚。所以，控制好纺丝条件，确保纺成的超细纤维中有适当的残留溶剂，并在后处理的过程中除去这些残留溶剂，是保证超细纤维和无纺布(毡)机械力学性能的必要条件。试验表明，用电纺丝的方法，添加到纤维中的药物的剂量，可以在很大的范围内调节，以适应不同药物和不同病人的需要。以高分子的质量为基数，载药量可达到100％，甚至超过100％。这也是一般的纺丝工艺所难以达到的。由于在高压电场作用下，纤维状溶液在固化过程中，发生了从毫米直径到微米直径的快速拉伸过程，纤维有很好的取向和强度。即使载药量可达到100％，机械性能也很好。

综上所述，本方法简单易行，成本低廉，特别适合于多品种小批量的生产。

附图说明：

图1是电纺丝的原理图。

图中标号分别为：1.高分子溶液，载于纺丝液容器中；2.活塞式输送泵；3.喷丝口；4.高压电源；5.纺丝液射流；6.接收屏；7.接地

图2是内含30％利福平的PLLA纤维的SEM照片，是实施例1制备的超细纤维药物剂型。放大倍数：左：1000；右：5000。

图3是电纺丝纤维包埋利福平的释放百分比与时间的关系。PLLA纤维含15wt％利福平。(●)0.05M Tris-HCl缓冲溶液，不加蛋白酶K；(■)蛋白酶K浓度3μg/mL

图4是内含100％利福平的PLLA纤维的SEM照片，是实施例2制备的超细纤维药物剂型。

图5是内含5％紫杉醇的PLA纤维的SEM照片，是实施例3制备的超细纤维药物剂型。

具体实施方式

通过以下的实施例，人们可以更好的了解本发明的内容和特点，但本发明所适用的药物、载体高分子和溶剂品种，以及纺丝溶液的组成和纺丝条件，但本发明不限于实施例所给的范围。

实施例1.请参照图1。将左旋聚乳酸PLLA(粘均分子量为15.3万)0.15g溶于2mL氯仿及1mL丙酮的混合溶剂中，再加入0.045g利福平，超声振荡使之充分溶解。然后将溶液加入到纺丝装置的纺丝液容器1中，本实施例使用的纺丝液容器是以5mL注射器改装成的，注射器的活塞2为输送泵，采用由8号针头制成的直角平口喷丝口3。喷丝口3连接高压电源4的高压一端，高压电源4的接地端与纤维接收屏6的接地端7相连接。溶液在喷丝口3处的流速为0.12mL/min，所施加的电压为2.8万伏，两极间的距离为22cm。喷丝口3处的溶液受高电场的作用，形成纺丝液射流5，纤维本身不断拉伸，溶剂迅速挥发，因而最终在接收屏上得到固化了的超细纤维布(毡)，其直径在纳米至微米范围，药物被包裹在纤维中。

所得载药纤维的平均直径约500nm，见图2。SEM照片上看不出利福平颗粒，简单擦拭和溶剂涮洗不能分离出利福平，但肉眼可看到利福平的紫红颜色。

在实验室条件下进行药物释放试验，如图3所示，在缓冲溶液中8小时内没有观察到药物释放，在蛋白酶K的作用下，释放速度基本恒定。确实没有暴释现象。

在后述各实施例中，采用的电纺丝装置均与本实施例相同，因此不再重复描述。

实施例2.将左旋聚乳酸PLLA(粘均分子量为15.3万)0.15g溶于2mL氯仿及1mL丙酮的混合溶剂中，再加入0.15g利福平，超声振荡使之充分溶解。然后将溶液加入到5mL注射器改装成的纺丝装置中，采用由8号针头制成的直角平口喷丝口。溶液在喷丝口处的流速为0.12mL/min，所施加的电压为2.8万伏，两极间的距离为22cm。

所得载药纤维的平均直径约700nm，见图4。可以看到照片中的纤维有并排孪生现象。

实施例3.将聚乳酸PLA(含D-构型2.8％，粘均分子量为9.1万)0.28g溶于1.5mL氯仿及1.5mL丙酮的混合溶剂中，再加入0.014g紫杉醇，超声振荡使之充分溶解。然后将溶液加入到5mL注射器改装成的纺丝装置中，采用由8号针头制成的直角平口喷丝口。溶液在喷丝口处的流速为0.08mL/min，所施加的电压为2.6万伏，两极间的距离为20cm。

所得载药纤维的平均直径约800nm，见图5。

实施例4.将丙交酯和乙交酯的无规共聚物PLGA(其中质量组成丙交酯80％，乙交酯20％，粘均分子量为5.5万)0.7g溶于3mL氯仿中，再加入0.07g替氟加，超声振荡使之充分溶解。然后将溶液加入到5mL注射器改装成的纺丝装置中，采用由8号针头制成的直角平口喷丝口。溶液在喷丝口处的流速为0.1mL/min，所施加的电压为3万伏，两极间的距离为15cm。所得载药纤维的平均直径约2.7μm。

实施例5.将聚ε-己内酯PCL(粘均分子量为30万)0.15g溶于2mL氯仿及2mL丙酮的混合溶剂中，再加入0.10g司莫司汀，超声振荡使之充分溶解。然后将溶液加入到5mL注射器改装成的纺丝装置中，采用由8号针头制成的直角平口喷丝口。溶液在针孔处的流速为0.1mL/min，所施加的电压为3.2万伏，两极间的距离为20cm。所得载药纤维的平均直径约1.2μm。

实施例6.将聚乳酸和聚乙二醇的嵌段共聚物PLA-PEG(粘均分子量为40万)0.15g溶于5mL二氯甲烷中，再加入0.03g苯甲酸氮芥，超声振荡使之充分溶解。然后将溶液加入到5mL注射器改装成的纺丝装置中，采用由8号针头制成的直角平口喷丝口。溶液在喷丝口处的流速为0.12mL/min，所施加的电压为3.5万伏，两极间的距离为18cm。所得载药纤维的平均直径约200nm。

实施例7.将PLA(含D-构型2.8％，粘均分子量为9.1万)0.15g溶于1.5mL氯仿及1.5mL丙酮的混合溶剂中，再加入0.015g紫杉醇及0.015g马来那敏，超声振荡使之充分溶解。然后将溶液加入到5mL注射器改装成的纺丝装置中，采用由8号针头制成的直角平口喷丝口。溶液在喷丝口处的流速为0.15mL/min，所施加的电压为4.0万伏，两极间的距离为25cm。所得载药纤维的平均直径约1.0μm。

实例8.将壳聚糖(粘均分子量为50万)0.16g溶于4mL 2％的稀醋酸中，再加入0.08g阿霉素，超声振荡使之充分溶解。然后将溶液加入到5mL注射器改装成的纺丝装置中，采用由8号针头制成的直角平口喷丝口。溶液在喷丝口处的流速为0.10mL/min，所施加的电压为2.2万伏，两极间的距离为15cm。接收屏为水浴。所得载药纤维的平均直径约1.0μm。

Claims (8)

1、一种超细纤维药物剂型，为纤维形状，其直径为10nm-10μm；载体为油溶性高分子聚合物和水溶性高分子聚合物；所载药物为油溶性药物和水溶性药物；载体担载一种或一种以上药物。

2、如权利要求1所述的超细纤维药物剂型，其特征在于，所述载体为可生物降解或可生物吸收的高分子聚合物。

3、如权利要求1和2所述的超细纤维药物剂型，其特征在于，所述高分子聚合物为聚乳酸、聚ε-己内酯、聚乙交酯，以及丙交酯与乙交酯、丙交酯与ε-己内酯、乙交酯与ε-己内酯的无规或嵌段共聚物、丙交酯与乙二醇、乙交酯与乙二醇、ε-己内酯与乙二醇的嵌段共聚物、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇或聚氧乙烯、壳聚糖、改性纤维素和淀粉、海藻酸钠、透明植酸。

4、如权利要求1所述的超细纤维药物剂型，其特征在于，所述纤维形状为无纺布或纤维毡。

5、如权利要求1所述的超细纤维药物剂型，其特征在于，所述纤维直径为0.1-1μm。

6、一种制备上述超细纤维药物剂型的方法，其主要步骤为：

(a)配制载体高分子和药物的混合溶液；

(b)将该溶液进行电纺丝，获得纳米至微米直径的超细纤维，药物包裹在纤维内部，形成载药的超细纤维无纺布或超细纤维无纺毡；

(c)脱除超细纤维无纺布或无纺毡中的残留溶剂，进行切割、包装和消毒；

其中纺丝混合溶液中载体高分子的质量浓度为1-20％，纺丝混合溶液中药物相对于载体高分子的质量比例为0-200％。

7、如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述纺丝混合溶液中载体高分子的质量浓度为3-10％，纺丝混合溶液中药物相对于载体高分子的质量比例为30-50％。

8、如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤a所使用的溶剂为水、氯仿、丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯或二甲苯以及它们的混合溶剂。

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