CN107469132A - 一种止血海绵/载药纤维毡/止血海绵复合物及其制备方法 - Google Patents

一种止血海绵/载药纤维毡/止血海绵复合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种止血海绵/载药纤维毡/止血海绵复合物及其制备方法，属于高分子医用材料技术领域。该复合物具有三层夹心结构，包括两个止血海绵和设置在两个止血海绵中间的载药纤维毡。本发明还提供一种止血海绵/载药纤维毡/止血海绵复合物的制备方法。本发明的复合物是将载药纤维毡完全包裹在止血海绵之中，三层结构连接紧密，没有空隙，且止血海绵三维网状结构明显，孔径之间有贯通，可实现止血和术后防复发的功能。

Description

一种止血海绵/载药纤维毡/止血海绵复合物及其制备方法
技术领域
本发明属于高分子医用材料技术领域，具体涉及一种止血海绵/载药纤维毡/止血海绵复合物及其制备方法。
背景技术
手术切除是治疗肿瘤最重要的手段，但术后复发率高，长期的治疗效果并不令人满意。研究表明即使楔形手术切除肿瘤，仍有39％的病人在肿瘤部位有肿瘤细胞残留，这证明由残留肿瘤细胞引起的原位复发是肿瘤复发的最主要的原因。系统化疗可用于术后防复发，但效果并不显著。静脉注射化疗药物在肿瘤切除部位蓄积量较少，且会产生严重的毒副作用，从而在治疗中很难达到治疗效果和毒副作用之间的平衡。相对于系统化疗，局部治疗可以解决系统治疗的上述缺陷，提高局部药物浓度，减少药物在非靶向部位的分布，最大限度地减少对正常组织的伤害。
在多种局部治疗体系中，可降解的静电纺丝纤维毡具有明显的优势，它比表面积大、载药量高，可以适用于任何药物的担载。另外静电纺丝纤维毡柔软易于加工、可以剪裁为任意形状，术后可以直接贴敷在手术切除部位，避免二次取出的伤害。但是纤维毡在使用中也存在一些问题，如药物从纤维毡中释放的速度过快，导致药物在肿瘤部位的滞留时间过短，治疗效果往往差强人意。因此，利用静电纺丝实现长期药物缓释以提高术后的防复发效果，具有非常重要的临床意义。减少药物突释有多种方法，其中对纤维毡添加物理屏障，从而达到长期释放，但对屏障的选择是关键问题。
在肿瘤切除手术中，出血是不可避免的。临床上主要通过阻断入肝血流力求最大程度的减少出血。但在实际操作中，肝脏断面渗血及术后渗出问题仍是临床中的难题。在临床上，止血海绵常用于肿瘤切除后的局部止血。一般直接将止血海绵置于切口之间，在起到止血效果的同时，止血海绵的支撑作用可以减少缝合过程对肝脏的损坏。局部治疗和止血在肿瘤切除手术中具有同时性和必须性，但是现在很少有研究将两者结合起来。
发明内容
本发明的目的是提供一种止血海绵/载药纤维毡/止血海绵复合物及其制备方法。该复合物兼具止血与肿瘤术后防复发功能。
本发明首先提供一种止血海绵/载药纤维毡/止血海绵复合物，该复合物具有三层夹心结构，包括两个止血海绵和设置在两个止血海绵中间的载药纤维毡。
本发明还提供一种止血海绵/载药纤维毡/止血海绵复合物的制备方法，该方法包括：
步骤一：制备高分子载体和抗肿瘤药物的混合溶液，将混合溶液通过静电纺丝制备得到载药纤维毡；
步骤二：将止血海绵材料溶于溶剂中，得到止血海绵溶液，在止血海绵溶液中加入交联剂，得到止血海绵前驱溶液；
步骤三：将步骤二得到的止血海绵前驱溶液置于模具中，放置25-45min后，将步骤一得到的载药纤维毡放置在止血海绵前驱溶液上，再加入止血海绵前驱溶液，静置交联12-14h，将产物进行冷冻干燥，得到止血海绵/载药纤维毡/止血海绵复合物。
优选的是，所述的高分子载体为水溶性聚合物或/和油溶性聚合物。
优选的是，所述的水溶性聚合物为聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇或聚氧乙烯、明胶、胶原蛋白、壳聚糖、改性纤维素或淀粉。
优选的是，所述的油溶性聚合物包括聚乳酸、聚ε-己内酯、聚乙交酯、丙交酯与乙交酯的无规则或嵌段共聚物、丙交酯与ε-己内酯的无规则或嵌段共聚物、丙交酯与乙二醇的嵌段共聚物、乙交酯与乙二醇的嵌段共聚物或ε-己内酯与乙二醇的嵌段共聚物。
优选的是，所述的抗肿瘤药物优选为阿霉素、顺铂或紫杉醇。
优选的是，所述的静电纺丝条件为：喷丝口的直径为0.1-1mm，所施加的静电场的强度为1-80KV，喷丝口和接收屏之间的距离为10-30cm。
优选的是，所述的止血海绵材料选自明胶、胶原蛋白、壳聚糖、海藻酸钠或改性淀粉中的一种或几种。
优选的是，所述的交联剂优选为戊二醛、甲醛、钙盐、京尼平或丹宁酸。
本发明的有益效果
本发明首先提供一种止血海绵/载药纤维毡/止血海绵复合物，该复合物具有三层夹心结构，包括两个止血海绵和设置在两个止血海绵中间的载药纤维毡。本发明的复合物是将载药纤维毡完全包裹在止血海绵之中，三层结构连接紧密，没有空隙，且止血海绵三维网状结构明显，孔径之间有贯通，可实现止血和术后防复发的功能。
本发明还提供一种止血海绵/载药纤维毡/止血海绵复合物的制备方法，本发明将止血海绵作为药物从纤维毡中释放的屏障，制备一种止血海绵/电纺纤维/止血海绵三层夹心结构，将纤维毡完全包裹在两层止血海绵之间，从而实现了药物从纤维毡的缓释，有效地延长了抗肿瘤药在术后切除部位的蓄积时间与浓度，达到更好的抗复发效果，同时兼具止血功能，提高治疗效果。
附图说明
图1为本发明止血海绵/载药纤维毡/止血海绵复合物的结构示意图。
图2为实施例1制备的载药纤维毡和止血海绵/载药纤维毡/止血海绵复合物的SEM照片。
图3为实施例1制备的载药纤维毡和止血海绵/载药纤维毡/止血海绵复合物分别担载顺铂的体外释放曲线。
图4为医用明胶止血海绵与实施例1制备得到的止血海绵/载药纤维毡/止血海绵复合物的凝血指数图。
具体实施方式
本发明首先提供一种止血海绵/载药纤维毡/止血海绵复合物，该复合物具有三层夹心结构，如图1所示，包括两个止血海绵1和设置在两个止血海绵1中间的载药纤维毡2。
本发明的复合物是将载药纤维毡完全包裹在止血海绵之中，三层结构连接紧密，没有空隙，且止血海绵三维网状结构明显，孔径之间有贯通，可实现止血和术后防复发的功能。
本发明还提供一种止血海绵/载药纤维毡/止血海绵复合物的制备方法，该方法包括：
步骤一：制备高分子载体和抗肿瘤药物的混合溶液，将混合溶液通过静电纺丝制备得到载药纤维毡；
步骤二：将止血海绵材料溶于溶剂中，得到止血海绵溶液，在止血海绵溶液中加入交联剂，得到止血海绵前驱溶液；
步骤三：将步骤二得到的止血海绵前驱溶液置于模具中，放置30-40min后，将步骤一得到的载药纤维毡放置在止血海绵前驱溶液上，再加入止血海绵前驱溶液，静置交联12-14h，将产物进行冷冻干燥，得到止血海绵/载药纤维毡/止血海绵复合物。
按照本发明，先制备载药纤维毡，所述的载药纤维毡的制备方法为先配制高分子载体和抗肿瘤药物的混合溶液，将混合溶液通过静电纺丝制备得到载药纤维毡；所述的制备方法具体参照申请号为CN 03109880.0的中国专利。
按照本发明，所述的高分子载体可视药物的性质选择，所述的高分子载体聚合物是生物相容性的，最好是可生物降解的或可生物吸收的。优选为水溶性聚合物或/和油溶性聚合物，所述的水溶性聚合物优选为聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇或聚氧乙烯、明胶、胶原蛋白、壳聚糖、改性纤维素或淀粉。油溶性聚合物优选包括聚乳酸、聚ε-己内酯、聚乙交酯、丙交酯与乙交酯的无规则或嵌段共聚物、丙交酯与ε-己内酯的无规则或嵌段共聚物、丙交酯与乙二醇的嵌段共聚物、乙交酯与乙二醇的嵌段共聚物和ε-己内酯与乙二醇的嵌段共聚物等。
本发明制备过程中，针对需要选择不同的抗肿瘤药物，可以为水溶性抗癌药或脂溶性抗癌药，所述的水溶性抗癌药和脂溶性抗癌药没有特殊限制，水溶性抗癌药优选为阿霉素或顺铂，脂溶性抗癌药优选为紫杉醇根据需要，可以担载一种药物，也可以担载一种以上药物。
按照本发明，所述的制备高分子载体和抗肿瘤药物的混合溶液中，所用的溶剂应当无毒或低毒，同时能溶解聚合物和药物，在室温下有一定的挥发速度，在聚合物中的最终残留量低。优选为水、氯仿、乙醇、丙酮、三氟乙醇、三氟乙酸、二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基亚砜、甲苯或二甲苯。
本发明静电纺丝过程中所涉及的电纺操作参数优选可在如下范围内设置，喷丝口的直径为0.1-1mm，所施加的静电场的强度为1-80KV，喷丝口和接收屏之间的距离为10-30cm，溶液的流速根据需要进行调节，优选流速为0.8-1.5ml/h。
按照本发明，将止血海绵材料溶于溶剂中，得到止血海绵溶液，在止血海绵溶液中加入交联剂，得到止血海绵前驱溶液；
本发明中所述的止血海绵溶液为水性胶体溶液，一类用蛋白质类为原料制备，优选为明胶或胶原蛋白；另一类以多糖类为原料制备，优选为壳聚糖、改性淀粉或海藻酸钠；或者是以上材料的混合物。所述的溶剂优选为醋酸或水。在制备止血海绵溶液过程中，优选加入甘油磷酸钠或氢氧化钠调节pH值。
本发明选用的高分子载体与制备止血海绵原料应具有相同的官能团，在一定交联剂的作用下，可以实现电纺纤维内部、止血海绵内部及电纺纤维和止血海绵之间的同时交联，从而得到载药纤维毡与止血海绵为一体的三层夹心结构，在兼具止血功能的同时，进一步实现了药物缓释。
本发明所述的交联剂优选为戊二醛、甲醛、钙盐、京尼平或丹宁酸，交联剂的浓度依据交联剂的类型、制备海绵原料的类型、原料的用量而进行调节。优选为0.005-1％(V/V)。
按照本发明，将上述得到的止血海绵前驱溶液置于模具中，为了防止加入纤维后纤维下沉到孔板底部或者移动到孔板边缘，将该前驱溶液放置30-40min进行交联，然后将上述得到的载药纤维毡放置在止血海绵前驱溶液上，再加入止血海绵前驱溶液，静置交联12-14h，将产物进行冷冻干燥，得到止血海绵/载药纤维毡/止血海绵复合物。所述的两次加入止血海绵前驱溶液的体积相同。
现结合实施例对本发明作详细描述，但本发明的实施例不仅限于此。
实施例1
将320mg PLGA溶解在3ml三氟乙醇中，80mg明胶加入1ml三氟乙醇，50℃水浴搅拌至完全溶解，将21.53mg顺铂分散在500μl三氟乙醇中，然后慢慢滴加到PLGA溶液中，搅拌至混合均匀，得到PLGA和顺铂的混合溶液，将明胶溶液和PLGA和顺铂的混合溶液混合，室温下搅拌2小时，将所得的混合溶液用于纺丝。
将所得到的纺丝液立即进行纺丝，所涉及的电纺操作参数如下：喷丝口的直径为0.4mm，所施加的静电场的强度为30KV，喷丝口和接收屏之间的距离为15cm，溶液的流速为1ml/h，纺丝均在室温下进行，得到载药纤维毡，将所得到的纤维毡25℃条件下真空干燥。
将壳聚糖溶解在0.5％的醋酸溶液中，得到浓度为2wt％的壳聚糖溶液，加入甘油磷酸钠调节pH值，甘油磷酸钠的浓度为20mg/mL。将明胶溶解在蒸馏水中，得到溶度为4wt％的明胶溶液。将明胶与壳聚糖按照1:4(V/V)充分混合混合，后加入2％(V/V)的甘油溶液。将1％(V/V)京尼平溶液加入到明胶与壳聚糖的混合溶液中，室温下剧烈搅拌，有均匀细小的气泡生成，得到止血海绵前驱溶液；
将制备的载药纤维毡裁剪成均匀的圆形小片，其直径小于24孔板孔径，将上述止血海绵前驱溶液加入24孔板中，每孔500μL。为了防止加入纤维后纤维下沉到孔板底部或者移动到孔板边缘，将该溶液交联30分钟后，将纤维圆片置于溶液上，保证其位于孔板中部，然后每孔再加入500μL止血海绵前驱溶液，室温交联过夜，最终冷冻干燥，得到复合物，将复合物从孔板底部剥离，进行包装、消毒。
图2是实施例1制备的载药纤维毡的SEM照片(A图，标尺：20μm)和止血海绵/载药纤维毡/止血海绵复合物的SEM照片(B图，标尺：200μm)。从图2中可以看出：止血海绵有明显的三维网状结构，孔径直径在100μm左右，部分孔壁之间有细孔贯穿，载药纤维毡很好地包裹在止血海绵之间，相互之间粘附性好，没有空隙出现，这说明止血海绵/电纺纤维/止血海绵复合物为一连接紧密的整体。
1)止血海绵/载药纤维毡/止血海绵复合物的体外释放
将精确称量的载药纤维毡和从24孔板中剥离的实施例1制备的止血海绵/载药纤维毡/止血海绵复合物置于装有10mL PBS(pH＝7.4)的离心管中。将离心管放在37℃的恒温震荡器中，转速100rpm。每隔一段时间，取出1mL释放液，再加入1mL新鲜的PBS，以保持释放液的体积不变。将取出的释放液用ICP-MS测定其中的铂含量。图3为实施例1制备的载药纤维毡和止血海绵/载药纤维毡/止血海绵复合物分别担载顺铂的体外释放曲线。从图3可以看出：顺铂在单纯的纤维毡中突释明显，1h时的释放量就达到了53％，然而在止血海绵/载药纤维毡/止血海绵复合物中几乎观察不到顺铂突释现象，1h的释放量仅为6％，在整个释放过程中，顺铂表现出持续释放的过程，随着时间的增加，释放量逐渐增加，一周的总的释放量为24％。这说明止血海绵/载药纤维毡/止血海绵复合物对顺铂有很好的缓释作用。
2)止血海绵/载药纤维毡/止血海绵复合物的止血能力研究
剪取相同体积的医用明胶止血海绵与实施例1制备得到的止血海绵/载药纤维毡/止血海绵复合物置于100ml烧杯中，37℃水浴5min后，分别将250μl抗凝血轻轻滴加到样品上，后立即滴加0.02ml 0.2mmol/L的CaCl2溶液，5min后往烧杯中加入50ml去离子水，37℃恒温下50rpm摇晃5min。随后取出溶液，用紫外分光光度计在波长为541μm下测其Abs值。设立对照：0.25ml血液加入烧杯中，再加入50ml去离子水，同波长下所测的Abs值假定为100做参考值，则凝血指数＝100x Abs(样品)/Abs(对照)。图4为医用明胶止血海绵与实施例1制备得到的止血海绵/载药纤维毡/止血海绵复合物的凝血指数图。a是对照组，b是医用明胶止血海绵，c是止血海绵/载药纤维毡/止血海绵复合物。凝血指数越低，表示对应材料的凝血效果越好，反之凝血效果越差。由图4可知，止血海绵/载药纤维毡/止血海绵复合物的凝血效果优于医用明胶海绵。
实施例2
将240mg PCL溶解在3ml三氟乙酸中，80mg胶原蛋白加入到1ml三氟乙酸中，搅拌至完全溶解，将PCL溶液和胶原蛋白溶液混合均匀，16mg紫杉醇溶解在500μl三氟乙酸中，然后慢慢滴加到PCL和胶原蛋白混合溶液中，室温下搅拌2.5小时，将所得的混合溶液用于纺丝。
将所得到的纺丝液立即进行纺丝，所涉及的电纺操作参数如下：喷丝口的直径为0.5mm，所施加的静电场的强度为20KV，喷丝口和接收屏之间的距离为12cm，溶液的流速为0.8ml/h，纺丝均在室温下进行，得到载药纤维毡，将所得到的纤维毡25℃条件下真空干燥。
将壳聚糖溶解在0.7％的醋酸溶液中，得到浓度为3wt％的壳聚糖溶液，加入氢氧化钠调节pH值，将胶原蛋白溶解在蒸馏水中，得到溶度为6wt％的胶原蛋白溶液。将壳聚糖与胶原蛋白按照1:1(V/V)充分混合后，将0.05％(V/V)丹宁酸溶液加入到混合溶液中，室温下剧烈搅拌，有均匀细小的气泡生成，得到止血海绵前驱溶液；
将制备的载药纤维毡裁剪成均匀的圆形小片，其直径小于24孔板孔径，将上述止血海绵前驱溶液加入24孔板中，每孔500μL，为了防止加入纤维后纤维下沉到孔板底部或者移动到孔板边缘，将该溶液交联45分钟后，将纤维圆片置于溶液上，保证其位于孔板中部，然后每孔再加入500μL止血海绵前驱液，室温交联过夜，最终冷冻干燥，得到复合物，将复合物从孔板底部剥离，进行包装、消毒。
实验结果表明：比较载药纤维毡与实施例2得到的止血海绵/载药纤维毡/止血海绵复合物的释放情况可知，紫杉醇从止血海绵/电纺纤维/止血海绵复合物中开始释放量明显减少，可持续释放更长时间。比较凝血指数，止血海绵/载药纤维毡/止血海绵复合物较医用明胶海绵下降50％。以上说明止血海绵/载药纤维毡/止血海绵复合物可减少突释，实现缓释，增强肿瘤术后防复发效果，同时兼具止血功能。
实施例3
将300mg PLA溶解在3ml三氟乙醇中，100mg明胶加入到1ml三氟乙醇中，搅拌至完全溶解，将PLA溶液和明胶溶液混合均匀。20mg阿霉素溶解在200μl二甲基亚砜中，然后慢慢滴加到PLA和明胶混合溶液中，室温下搅拌3小时，将所得的混合溶液用于纺丝。
将所得到的纺丝液立即进行纺丝，所涉及的电纺操作参数如下：喷丝口的直径为0.8mm，所施加的静电场的强度为25KV，喷丝口和接收屏之间的距离为18cm，溶液的流速为1.5ml/h，纺丝均在室温下进行，得到载药纤维毡，将所得到的纤维毡25℃条件下真空干燥。
将羧甲基淀粉钠溶解在去离子水中，充分搅拌使羧甲基淀粉钠充分溶胀得到浓度为10wt％的淀粉乳。将海藻酸钠溶解在去离子水中，得到溶度为5wt％的海藻酸钠溶液。将羧甲基淀粉钠的淀粉乳和海藻酸钠溶液将按照1:1(V/V)充分混合后，将0.005％(V/V)戊二醛溶液加入到混合溶液中，室温下剧烈搅拌，有均匀细小的气泡生成，得到止血海绵前驱溶液；
将制备的载药纤维毡裁剪成均匀的圆形小片，其直径小于24孔板孔径，将上述止血海绵前驱溶液加入24孔板中，每孔500μL。为了防止加入纤维后纤维下沉到孔板底部或者移动到孔板边缘，将该溶液交联25分钟后，将纤维圆片置于溶液上，保证其位于孔板中部，然后每孔再加入500μL止血海绵前驱液，室温交联过夜，最终冷冻干燥，得到复合物，将复合物从孔板底部剥离，进行包装、消毒。
实验结果表明：比较载药纤维毡与实施例3得到的止血海绵/载药纤维毡/止血海绵复合物的释放情况可知，阿霉素从止血海绵/载药纤维毡/止血海绵复合物中开始释放量明显减少，可持续释放更长时间。比较凝血指数，止血海绵/载药纤维毡/止血海绵复合物医用明胶海绵下降35％。以上说明止血海绵/载药纤维毡/止血海绵复合物可减少突释，实现缓释，增强肿瘤术后防复发效果，同时兼具止血功能。

Claims (9)

1.一种止血海绵/载药纤维毡/止血海绵复合物，其特征在于，该复合物具有三层夹心结构，包括两个止血海绵和设置在两个止血海绵中间的载药纤维毡。
2.根据权利要求1所述的一种止血海绵/载药纤维毡/止血海绵复合物的制备方法，其特征在于，该方法包括：
步骤一：制备高分子载体和抗肿瘤药物的混合溶液，将混合溶液通过静电纺丝制备得到载药纤维毡；
步骤二：将止血海绵材料溶于溶剂中，得到止血海绵溶液，在止血海绵溶液中加入交联剂，得到止血海绵前驱溶液；
步骤三：将步骤二得到的止血海绵前驱溶液置于模具中，放置25-45min后，将步骤一得到的载药纤维毡放置在止血海绵前驱溶液上，再加入止血海绵前驱溶液，静置交联12-14h，将产物进行冷冻干燥，得到止血海绵/载药纤维毡/止血海绵复合物。
3.根据权利要求2所述的一种止血海绵/载药纤维毡/止血海绵复合物的制备方法，其特征在于，所述的高分子载体为水溶性聚合物或/和油溶性聚合物。
4.根据权利要求3所述的一种止血海绵/载药纤维毡/止血海绵复合物的制备方法，其特征在于，所述的水溶性聚合物为聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇或聚氧乙烯、明胶、胶原蛋白、壳聚糖、改性纤维素或淀粉。
5.根据权利要求3所述的一种止血海绵/载药纤维毡/止血海绵复合物的制备方法，其特征在于，所述的油溶性聚合物包括聚乳酸、聚ε-己内酯、聚乙交酯、丙交酯与乙交酯的无规则或嵌段共聚物、丙交酯与ε-己内酯的无规则或嵌段共聚物、丙交酯与乙二醇的嵌段共聚物、乙交酯与乙二醇的嵌段共聚物或ε-己内酯与乙二醇的嵌段共聚物。
6.根据权利要求2所述的一种止血海绵/载药纤维毡/止血海绵复合物的制备方法，其特征在于，所述的抗肿瘤药物优选为阿霉素、顺铂或紫杉醇。
7.根据权利要求2所述的一种止血海绵/载药纤维毡/止血海绵复合物的制备方法，其特征在于，所述的静电纺丝条件为：喷丝口的直径为0.1-1mm，所施加的静电场的强度为1-80KV，喷丝口和接收屏之间的距离为10-30cm。
8.根据权利要求2所述的一种止血海绵/载药纤维毡/止血海绵复合物的制备方法，其特征在于，所述的止血海绵材料选自明胶、胶原蛋白、壳聚糖、海藻酸钠或改性淀粉中的一种或几种。
9.根据权利要求2所述的一种止血海绵/载药纤维毡/止血海绵复合物的制备方法，其特征在于，所述的交联剂优选为戊二醛、甲醛、钙盐、京尼平或丹宁酸。
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