CN101590288A

CN101590288A - 一种药物缓释可吸收止血海绵及其制备方法

Info

Publication number: CN101590288A
Application number: CNA2009103027081A
Authority: CN
Inventors: 甘少磊; 王万霞
Original assignee: Shengzhen Baienke Bio-Pharm Science & Technology Co Ltd
Current assignee: Shengzhen Baienke Bio-Pharm Science & Technology Co Ltd
Priority date: 2009-05-22
Filing date: 2009-05-27
Publication date: 2009-12-02

Abstract

本发明公开了一种药物缓释可吸收止血海绵，属于新型止血材料技术领域，包括载药壳聚糖微球和胶原蛋白，所述的载药壳聚糖微球包括药用级壳聚糖和药用级氨甲环酸，该药用级壳聚糖与药用级氨甲环酸重量比为(0.01～100)∶1，所述的载药壳聚糖微球和胶原蛋白(0.01～100)∶1。本发明还公开了一种药物缓释可吸收止血海绵的制备方法。本发明选用胶原为主要止血基质同时结合壳聚糖药物缓释微球复合药物氨甲环酸，利用壳聚糖兼备止血功能和药物缓释功能特殊的性质，同时采用止血功能以及生物相容性较好的胶原为主要基质，制备出能够快速止血并且药物能够在一定时间内持续稳定释放的新型止血海绵，有着极大的经济和社会效益。

Description

一种药物缓释可吸收止血海绵及其制备方法

技术领域

本发明属于新型止血材料技术领域，尤其是涉及一种制备简单，生物相容性好，效果显著，还具有主要药物治疗的功能的药物缓释可吸收止血海绵及其制备方法。

背景技术

在突发性事故的急救治疗、手术过程中的创伤止血，病患者局部有效地快速止血非常重要。目前报道的止血材料主要有粉末类(沸石、胶原粉末和马铃薯淀粉)、多孔海绵(明胶海绵、胶原海绵)、氧化再生纤维素和纤维蛋白胶等，它们各自有一定的不足之处：明胶和胶原的组织黏附力较差，两者的止血功能均依赖于足量的血小板和凝血因子，故应用受到限制；血纤维蛋白胶源自血液，可能会导致病毒感染；多孔沸石和马铃薯淀粉在吸收血液中的水分后会放出大量的热，导致伤口炎症。

随着我国医学界对止血材料止血性能要求的提高，开发出止血效果更佳的材料势在必行。首先，作为止血敷料或止血剂的材料要具备良好的止血性能，优良的生物相容性，无毒副作用，无刺激性，易于加工成型等。因此，从现有的条件出发，寻找自然界中优良的生物材料并加以加工、改进就成为一种理想的选择。其次，可根据各种止血材料不同的性能，采用多种止血材料联用的方法，使材料发挥更好的止血性能。此外，止血材料止血方法和止血途径的研究有待进一步加强，以便开发出与现有止血途径不同的止血材料。

发明内容

本发明的目的在于提供一种制备简单，生物相容性好，效果显著，还具有主要药物治疗的功能的药物缓释可吸收止血海绵，解决现有技术存在的缺陷。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种药物缓释可吸收止血海绵，包括载药壳聚糖微球和胶原蛋白，所述的载药壳聚糖微球包括药用级壳聚糖和药用级氨甲环酸，该药用级壳聚糖与药用级氨甲环酸重量比为(0.01～100)∶1，所述的载药壳聚糖微球和胶原蛋白(0.01～100)∶1。

更优的方案是：所述的胶原蛋白为人胶原蛋白或类人胶原蛋白，所述的药用级壳聚糖的脱乙酰度为40-95％。

更优的方案是：所述的载药壳聚糖微球和胶原蛋白(0.1～100)∶1，所述的药用级壳聚糖的脱乙酰度为92-95％。

本发明的另一目的在于提供一种药物缓释可吸收止血海绵的制备工艺。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种药物缓释可吸收止血海绵的制备方法，包括如下步骤：

1)将药用级壳聚糖溶解于酸性溶液得到0.5-3％的壳聚糖溶液，并加入药用级氨甲环酸得到药用级壳聚糖和药用级氨甲环酸溶液A，溶液中药用级壳聚糖与药用级氨甲环酸重量比为(0.01～100)∶1；

2)将溶液A滴加到含乳化剂溶液的溶液B中，室温高速搅拌10-60min后，加入交联剂，继续室温高速搅拌10-60min，得到载药壳聚糖微球；

3)将载药壳聚糖微球置于如权利要求1-3任一所述的胶原蛋白溶液中，溶液中载药壳聚糖微球和胶原蛋白(0.01～100)∶1，室温高速搅拌1-100min后置于止血海绵模具中，冷冻干燥后形成止血海绵，经消毒射线照射1-60min后得到成品。

更优的方案是：步骤1)中所述的酸性溶液为0.1-30％(v/v)的醋酸溶液或蚁酸溶液。

更优的方案是：所述步骤2)中所述乳化剂为0.8-52％(质量体积分数)的石蜡溶液；所述交联剂为三聚磷酸盐，该三聚磷酸盐的用量为步骤1中药用级壳聚糖重量的0.1-50倍。

本发明与现有技术相比，具有如下优点和有益效果：

胶原蛋白是动物体内含量最丰富，分布最广泛的蛋白质之一，是支撑组织和结缔组织的主要组分，具有良好的生物相容性和止血功能，但应限制使用直接从动物体内提取的胶原蛋白的用量，从而降低病毒感染的机会，或者使用外源合成的胶原蛋白作为替代品，本发明所述的载药壳聚糖微球和胶原蛋白(0.01～100)∶1，优选为人胶原蛋白或外源合成类人胶原蛋白，从而极大的降低直至杜绝病毒感染的隐患，使用安全性大幅提高。

由于壳聚糖具有优良的生物相容性和可生物降解性能，为几丁质的脱乙酰的产物，脱乙酰度越大，其表面的氨基含量越高，对亲水性和生物相容性有着很大的影响，本发明使用高脱乙酰度的壳聚糖(高达95％)，使得整个止血海绵的生物相容性以及止血止痛功能大幅提高。

血循环中存在各种纤溶酶(原)的天然拮抗物，如抗纤溶酶素(antiplasmin)等。正常情况时，血液中抗纤溶活性比纤溶活性高很多倍，所以不致发生纤溶性出血。但这些拮抗物不能阻滞已吸附在纤维蛋白网上的激活物(如尿激酶等)所激活而形成纤溶酶。纤溶酶是一种肽链内切酶，在中性环境中能裂解纤维蛋白(原)的精氨酸和赖氨酸肽链，形成纤维蛋白降解产物，并引起凝血块溶解出血。氨甲环酸能竞争性阻抑纤溶酶原在纤维蛋白上吸附，从而防止其激活，保护纤维蛋白不被纤溶酶所降解和溶解，最终达到止血效果。氨甲环酸能直接抑制纤溶酶活力，减少纤溶酶激活补体的作用，从而达到防止遗传性血管神经性水肿的发生。

本发明选用胶原为主要止血基质同时结合壳聚糖药物缓释微球复合药物氨甲环酸，利用壳聚糖兼备止血功能和药物缓释功能特殊的性质，同时采用止血功能以及生物相容性较好的胶原为主要基质，制备出能够快速止血并且药物能够在一定时间内持续稳定释放的新型止血海绵，有着极大的经济和社会效益。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明做进一步详细说明：

实施例1

将1克脱乙酰度为40％壳聚糖(分子量为2万-30万之间)溶于100ml 0.2％(v/v)醋酸溶液中，并加入0.1克药物氨甲环酸得到壳聚糖和药物的醋酸溶液A；将溶液A液滴加入到乳化剂10％石蜡溶液B中，室温高速搅拌10min后加入5克交联剂三聚磷酸盐，继续室温高速搅拌10min后，得到载药壳聚糖微球；将1克载药壳聚糖微球置于20ml 2％(质量体积分数)人胶原蛋白溶液中室温搅拌10min，置于长方形模具中，将含有药物微球的胶原冷冻干燥并经Co⁶⁰射线照射消毒后得到所需的止血海绵。

实施例2

将1克脱乙酰度为60％壳聚糖(分子量为2万-30万之间)溶于100ml 1％(v/v)醋酸溶液中，并加入0.1克药物氨甲环酸得到壳聚糖和药物的醋酸溶液A；将溶液A液滴加入到乳化剂20％石蜡溶液B中，室温高速搅拌10min后加入0.5克交联剂三聚磷酸盐，继续室温高速搅拌100min后，得到载药壳聚糖微球；将0.1克载药壳聚糖微球置于20ml 2％(质量体积分数)类人胶原蛋白溶液中室温搅拌10min，置于长方形模具中，将含有药物微球的胶原冷冻干燥并经Co⁶⁰射线照射消毒后得到所需的止血海绵。

实施例3

将1克脱乙酰度为80％壳聚糖(分子量为2万-30万之间)溶于100ml 2％(v/v)醋酸溶液中，并加入0.1克药物氨甲环酸得到壳聚糖和药物的醋酸溶液A；将溶液A液滴加入到乳化剂5％石蜡溶液B中，室温高速搅拌10min后加入10克交联剂三聚磷酸盐，继续室温高速搅拌10min后，得到载药壳聚糖微球；将1克载药壳聚糖微球置于20ml 1％(质量体积分数)人胶原蛋白溶液中室温搅拌10min，置于长方形模具中，将含有药物微球的胶原冷冻干燥并经Co⁶⁰射线照射消毒后得到所需的止血海绵。

实施例4

将1克脱乙酰度为92％壳聚糖(分子量为2万-30万之间)溶于100ml 3％(v/v)醋酸溶液中，并加入0.1克药物氨甲环酸得到壳聚糖和药物的醋酸溶液A；将溶液A液滴加入到乳化剂10％石蜡溶液B中，室温高速搅拌10min后加入5克交联剂三聚磷酸盐，继续室温高速搅拌10min后，得到载药壳聚糖微球；将1克载药壳聚糖微球置于20ml 2％(质量体积分数)类人胶原蛋白溶液中室温搅拌10min，置于长方形模具中，将含有药物微球的胶原冷冻干燥并经Co⁶⁰射线照射消毒后得到所需的止血海绵。

实施例5

将1克脱乙酰度为95％壳聚糖(分子量为2万-30万之间)溶于100ml 4％(v/v)醋酸溶液中，并加入0.1克药物氨甲环酸得到壳聚糖和药物的醋酸溶液A；将溶液A液滴加入到乳化剂10％石蜡溶液B中，室温高速搅拌10min后加入5克交联剂三聚磷酸盐，继续室温高速搅拌10min后，得到载药壳聚糖微球；将1克载药壳聚糖微球置于20ml 2％(质量体积分数)类人胶原蛋白溶液中室温搅拌10min，置于长方形模具中，将含有药物微球的胶原冷冻干燥并经Co⁶⁰射线照射消毒后得到所需的止血海绵。

实施例6

将5克脱乙酰度为45％壳聚糖(分子量为2万-30万之间)溶于100ml 5％(v/v)醋酸溶液中，并加入5克药物氨甲环酸得到壳聚糖和药物的醋酸溶液A；将溶液A液滴加入到乳化剂10％石蜡溶液B中，室温高速搅拌50min后加入1克交联剂三聚磷酸盐，继续室温高速搅拌50min后，得到载药壳聚糖微球；将5克载药壳聚糖微球置于20ml 2％(质量体积分数)人胶原蛋白溶液中室温搅拌10min后，置于长方形模具中，将含有药物微球的胶原冷冻干燥并经Co⁶⁰射线照射消毒后得到所需的止血海绵。

实施例7

将5克脱乙酰度为70％壳聚糖(分子量为2万-30万之间)溶于100ml 5％(v/v)醋酸溶液中，并加入5克药物氨甲环酸得到壳聚糖和药物的醋酸溶液A；将溶液A液滴加入到乳化剂10％石蜡溶液B中，室温高速搅拌50min后加入1克交联剂三聚磷酸盐，继续室温高速搅拌50min后，得到载药壳聚糖微球；将5克载药壳聚糖微球置于20ml 2％(质量体积分数)类人胶原蛋白溶液中室温搅拌10min后，置于长方形模具中，将含有药物微球的胶原冷冻干燥并经Co⁶⁰射线照射消毒后得到所需的止血海绵。

实施例8

将5克脱乙酰度为90％壳聚糖(分子量为2万-30万之间)溶于100ml 5％(v/v)醋酸溶液中，并加入5克药物氨甲环酸得到壳聚糖和药物的醋酸溶液A；将溶液A液滴加入到乳化剂10％石蜡溶液B中，室温高速搅拌50min后加入1克交联剂三聚磷酸盐，继续室温高速搅拌50min后，得到载药壳聚糖微球；将5克载药壳聚糖微球置于20ml 2％(质量体积分数)类人胶原蛋白溶液中室温搅拌10min后，置于长方形模具中，将含有药物微球的胶原冷冻干燥并经Co⁶⁰射线照射消毒后得到所需的止血海绵。

实施例9

将5克脱乙酰度为92％壳聚糖(分子量为2万-30万之间)溶于100ml 5％(v/v)醋酸溶液中，并加入5克药物氨甲环酸得到壳聚糖和药物的醋酸溶液A；将溶液A液滴加入到乳化剂10％石蜡溶液B中，室温高速搅拌50min后加入1克交联剂三聚磷酸盐，继续室温高速搅拌50min后，得到载药壳聚糖微球；将5克载药壳聚糖微球置于20ml 2％(质量体积分数)类人胶原蛋白溶液中室温搅拌10min后，置于长方形模具中，将含有药物微球的胶原冷冻干燥并经Co⁶⁰射线照射消毒后得到所需的止血海绵。

实施例10

将5克脱乙酰度为95％壳聚糖(分子量为2万-30万之间)溶于100ml 5％(v/v)醋酸溶液中，并加入5克药物氨甲环酸得到壳聚糖和药物的醋酸溶液A；将溶液A液滴加入到乳化剂10％石蜡溶液B中，室温高速搅拌50min后加入1克交联剂三聚磷酸盐，继续室温高速搅拌50min后，得到载药壳聚糖微球；将5克载药壳聚糖微球置于20ml 2％(质量体积分数)类人胶原蛋白溶液中室温搅拌10min后，置于长方形模具中，将含有药物微球的胶原冷冻干燥并经Co⁶⁰射线照射消毒后得到所需的止血海绵。

本发明的药物缓释的止血海绵产品对不同部位以及不同伤口的效果，经过多次实验发现，在出血量为1？.5ml时产品的止血时间在1？.5min，产品的载药缓释系统能够在3天内持续稳定的效浓度释放。通过使用本发明所述的制备药物缓释止血海绵材料的方法，配方简单，制备工艺易行，在48个小时内即可制备。

以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。

Claims

1.一种药物缓释可吸收止血海绵，其特征是：包括载药壳聚糖微球和胶原蛋白，所述的载药壳聚糖微球包括药用级壳聚糖和药用级氨甲环酸，该药用级壳聚糖与药用级氨甲环酸重量比为(0.01～100)∶1，所述的载药壳聚糖微球和胶原蛋白(0.01～100)∶1。

2.如权利要求1所述的药物缓释可吸收止血海绵，其特征是：所述的胶原蛋白为人胶原蛋白或类人胶原蛋白，所述的药用级壳聚糖的脱乙酰度为40-95％。

3.如权利要求2所述的药物缓释可吸收止血海绵，其特征是：所述的载药壳聚糖微球和胶原蛋白(0.01～100)∶1，所述的药用级壳聚糖的脱乙酰度为92-95％。

4.一种药物缓释可吸收止血海绵的制备方法，包括如下步骤：

5.如权利要求4所述的药物缓释可吸收止血海绵的制备方法，其特征是：步骤1)中所述的酸性溶液为0.1-10％(v/v)的醋酸溶液或蚁酸溶液。

6.如权利要求5所述的药物缓释可吸收止血海绵的制备方法，其特征是：所述步骤2)中所述乳化剂为0.8-52％的石蜡溶液；所述交联剂为三聚磷酸盐，该三聚磷酸盐的用量为步骤1中药用级壳聚糖重量的0.1-50倍。