CN113797178A - 一种多功能复合材料及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种多功能复合材料及其制备方法和应用，所述复合材料包括交替层叠设置的复合海绵层、负载抗肿瘤药物的电纺纤维层，且所述复合材料的上、下表层均为复合海绵层。本发明所涉及的多功能复合材料集止血功能、抗菌功能和化疗功能于一体，多维度地针对引起肿瘤复发的原因，更加高效地抑制术后肿瘤的复发。本发明所涉及的多功能复合材料将复合海绵层与负载抗肿瘤药物的电纺纤维层交替层叠，其中复合海绵层可以快速有效地吸收流出的血液，进一步将其凝结在内部；同时，抗肿瘤药物从电纺纤维中持续释放，从而杀死残留的肿瘤细胞。综上，本发明所涉及的复合材料是一种多功能的抑制肿瘤复发的材料。

Description

一种多功能复合材料及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物递送系统技术领域，涉及一种复合材料及其制备方法和应用，尤其涉及一种多功能复合材料及其制备方法和在制备抑制肿瘤复发的医用材料中的应用。
背景技术
外科手术切除实体瘤是癌症早期治疗的重要方法，且效率较高。然而，术后患者出现肿瘤复发和转移的风险很高。手术出血时，血液中弥散的和血液循环携带的肿瘤细胞，以及肿瘤切除时边缘处残留的肿瘤细胞，是导致肿瘤复发的主要因素。此外，手术创面的感染也有可能导致术后严重的并发症。因此，迫切需要一种安全的治疗方法，以有效地抑制术后复发和转移，达到术后综合治疗的目的。
CN109528736A公开了一种用于抑制术后肿瘤复发的纳米复合材料的制备方法和应用。该发明以聚己内酯作为本体材料，介孔二氧化硅纳米颗粒作为药物载体，阿霉素作为化疗药物，通过无溶剂的低温球磨法制备掺杂无机纳米药物的生物可降解纳米复合材料，实现掺杂纳米颗粒在本体聚合物材料中的均匀分布，具备本体聚合物材料的机械性能。但该纳米复合材料仅仅从化疗角度出发，没有多维度地考虑肿瘤复发的原因，因此抑制肿瘤复发的能力相对有限。
CN111097070A公开了一种抑制切除术后肿瘤复发和促进组织修复的可注射生物活性水凝胶及其制备方法和应用。该可注射生物活性水凝胶含有高分子材料、多功能活性肽和水，所述高分子材料通过接枝剂接枝所述多功能活性肽，并通过光引发剂在紫外光下光交联固化形成所述可注射生物活性水凝胶。其能在皮肤肿瘤切除后至创伤修复的整个阶段持续缓慢释放接枝于水凝胶高分子材料的多功能活性肽，并以液态及光交联固化实施，能填充不同形状缺损部分，更好实现抑制肿瘤复发和促进组织修复的联合治疗效果。但该水凝胶材料也没有多维度地考虑肿瘤复发的原因，因此抑制肿瘤复发的能力也相对有限。
近年来，已通过应用常规的电凝和机械方法来预防临床手术中的出血，但上述方法无法适用于切除部位的某些边缘区域。目前，已开发了一些局部止血材料，但是功效仍然有待提高。要实现快速、经济、高效和安全的止血，如何克服毒性和复杂的合成工艺仍具有挑战性。
然而，止血材料通过局部植入防止出血不足以完全抑制肿瘤生长和复发，止血与化学疗法相结合在手术后治疗方面的疗效更佳。系统性的全身化学疗法会造成多器官毒副作用，且到达肿瘤部位的药物很少。局部化学疗法可克服上述缺点。通过设计局部药物传递系统，以长效的方式在目标部位缓慢可控释放抗肿瘤药物，可提高给药效率，有望实现精准、高效的化疗。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种复合材料及其制备方法和应用，尤其提供一种多功能复合材料及其制备方法和在制备抑制肿瘤复发的医用材料中的应用。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供一种多功能复合材料，所述复合材料包括交替层叠设置的复合海绵层、负载抗肿瘤药物的电纺纤维层，且所述复合材料的上、下表层均为复合海绵层。
本发明所涉及的多功能复合材料集止血功能、抗菌功能和化疗功能于一体，多维度地针对引起肿瘤复发的原因，更加高效地抑制术后肿瘤的复发。本发明所涉及的多功能复合材料将复合海绵层与负载抗肿瘤药物的电纺纤维层交替层叠，其中复合海绵层可以快速有效地吸收流出的血液，进一步将其凝结在内部；同时，抗肿瘤药物从电纺纤维中持续释放，从而杀死残留的肿瘤细胞。综上，本发明所涉及的纤维/海绵复合材料是一种多功能的抑制肿瘤复发的材料。
优选地，所述复合海绵层设置为2-5层，例如2层、3层、4层、5层；所述负载抗肿瘤药物的电纺纤维层设置为1-4层，例如1层、2层、3层、4层。
在维持抗肿瘤药物的负载总量及海绵层总厚度不变的情况下，本发明创造性地发现当复合海绵层设置为3层、负载抗肿瘤药物的电纺纤维层设置为2层时，产品在止血、抗菌、化疗上的综合效果相较于复合海绵层设置为2层、负载抗肿瘤药物的电纺纤维层设置为1层更佳。而再增加各层的层数，会大大地增加制作工艺的难度，基于成本和实际考虑，认为上述数值范围的限定是最为合理的。
优选地，所述复合海绵层的厚度各自独立地为1-5mm，例如1mm、2mm、3mm、4mm、5mm等；所述负载抗肿瘤药物的电纺纤维层的厚度各自独立地100-1000μm，例如100μm、200μm、300μm、500μm、600μm、700μm、800μm、1000μm等，上述数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
将所述复合海绵层和电纺纤维层的厚度特定限定在上述数值范围内，既能充分发挥较好的止血和抗菌功效，又能保证抗肿瘤药物持续且充分的释放，将抑制肿瘤复发的综合效果最大化。
优选地，所述抗肿瘤药物包括盐酸阿霉素、雷公藤甲素、紫杉醇、多西他赛、喜树碱、吉西他滨或奥沙利铂中的任意一种或至少两种的组合。
所述至少两种的组合例如盐酸阿霉素与雷公藤甲素的组合、紫杉醇和多西他赛的组合、喜树碱和吉西他滨的组合等，其他任意的组合方式均可选择，在此便不再一一赘述。
优选地，所述抗肿瘤药物为盐酸阿霉素和雷公藤甲素的组合。
本发明所涉及的抗肿瘤药物优选为盐酸阿霉素和雷公藤甲素的组合，是因为雷公藤甲素可提高阿霉素的细胞摄取水平及其固有的抗肿瘤能力，因此盐酸阿霉素和雷公藤甲素具有有效的协同抗癌作用。
优选地，所述盐酸阿霉素与雷公藤甲素的质量比为(5-15):1，例如5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、15:1等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
对于本发明所涉及的产品，所述盐酸阿霉素与雷公藤甲素的质量比特定选择为(5-15):1，是因为满足此配比关系能使阿霉素和雷公藤甲素的协同抗癌作用最大化。
优选地，所述电纺纤维为单层结构或同轴多层结构。
将电纺纤维设计成同轴多层结构能使亲水性药物和疏水性药物的共载成为可能，例如，将亲水性药物负载于内层中，疏水性药物负载于外层中，或者还设置中间层以进一步地分离内层和外层。
优选地，所述电纺纤维为同轴三层结构，包括内层、中间层和外层。
优选地，所述内层基质材料选自甘油、水、乙二醇、丙二醇或丁三醇中的任意一种或至少两种的组合，所述至少两种的组合例如甘油与乙二醇混合物，甘油与丙二醇混合物或甘油与丁三醇混合物。进一步优选甘油。
此处内层基质材料优选甘油是因为，相较于其他材料，甘油具有很好的生物相容性，吸湿性好且不易挥发。
优选地，所述中间层和外层基质材料独立地选自聚乳酸、聚已内酯或聚乙丙交酯中的任意一种或至少两种的组合。进一步优选中间层基质材料为聚乳酸，外层基质材料为聚已内酯。
此处中间层基质材料优选聚乳酸是因为，相较于其他材料，聚乳酸能更好地控制内层药物的释放；此处外层基质材料优选聚已内酯是因为，相较于其他材料，聚已内酯能慢慢降解以实现外层雷公藤甲素的缓慢释放。
作为本发明的优选技术方案，所述电纺纤维为同轴三层结构，包括负载有盐酸阿霉素的甘油内层、聚乳酸中间层和负载有雷公藤甲素的聚已内酯外层。
盐酸阿霉素作为亲水性药物能够溶于甘油内层，雷公藤甲素作为疏水性药物溶于包含有聚已内酯的有机溶剂中，在进行电纺时，内层溶液在所获得的纤维中会形成细长的椭球体(类似于小液滴)，聚乳酸中间层包裹着溶有盐酸阿霉素的甘油椭球体，分离了内外相，最终实现了盐酸阿霉素和雷公藤甲素的共包载，发挥其协同抗癌作用。
优选地，所述复合海绵层由蛋白和阳离子聚合物交联制得。
优选地，所述蛋白与阳离子聚合物的质量比为(1-8):1，例如1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
所述蛋白与阳离子聚合物的质量比特定选择为(1-8):1是因为，若阳离子聚合物的相对质量进一步增加会对正常组织细胞产生一定的细胞毒性，若阳离子聚合物的相对质量进一步减少会降低海绵层的吸血止血效率和抗菌效果。
优选地，所述蛋白包括明胶、牛血清白蛋白、卵清蛋白或人血清白蛋白中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述阳离子聚合物包括壳聚糖、壳聚糖季铵盐、聚赖氨酸或聚乙烯亚胺中的任意一种或至少两种的组合。
第二方面，本发明提供一种如第一方面所述的多功能复合材料的制备方法，所述制备方法包括：将复合海绵层和负载抗肿瘤药物的电纺纤维层依次交替层叠设置进行复合，即得。
优选地，所述负载抗肿瘤药物的电纺纤维层的制备方法包括如下步骤：
配制内层溶液、中间层溶液和外层溶液，然后将上述溶液分别装入不同注射器中，按内、中、外层连通三轴针，注射入三轴针中进行电纺丝，即得。
优选地，所述内、中间、外层溶液的注射速率分别设置为0.2-0.5mL/h、0.7-0.9mL/h、0.8-1.0mL/h。
所述内层溶液的注射速率可以为0.2mL/h、0.25mL/h、0.3mL/h、0.35mL/h、0.4mL/h、0.45mL/h或0.5mL/h等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
所述中间层溶液的注射速率可以为0.7mL/h、0.75mL/h、0.8mL/h、0.85mL/h或0.9mL/h等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
所述外层溶液的注射速率可以为0.8mL/h、0.85mL/h、0.9mL/h、0.95mL/h或1.0mL/h等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
优选地，所述电纺丝的电压为10-20kV，例如10kV、12kV、15kV、18kV或20kV等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
优选地，所述电纺丝的接收滚筒的转速为300-900rpm，例如300rpm、400rpm、500rpm、600rpm、700rpm、800rpm或900rpm等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
优选地，所述电纺丝的针头到接收滚筒距离为10-20cm，例如10cm、12cm、15cm、18cm或20cm等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
在上述各项纺丝参数的共同配合下，电纺出的纤维能呈现出内中外三层结构，是包裹药物的优良载体。
优选地，所述内层溶液为溶解有盐酸阿霉素的甘油水溶液。
优选地，所述中间层溶液为溶解有聚乳酸的有机溶液，所述聚乳酸的质量浓度为5-10％，例如5％、6％、7％、8％、9％、10％等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
优选地，所述外层溶液为溶解有聚己内酯和雷公藤甲素的有机溶液，所述聚己内酯的质量浓度为7-13％，例如7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
在本发明中，所述复合海绵层示例性地可以包括如下步骤：
(1)将阳离子聚合物与蛋白溶液混合搅拌；
(2)然后与甘油水溶液混合搅拌；
(3)然后与氯化钙溶液混合搅拌；
(4)最后与交联剂混合搅拌，进行交联。
第三方面，本发明提供一种如第一方面所述的多功能复合材料在制备抑制肿瘤复发的医用材料中的应用。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明所涉及的多功能复合材料集止血功能、抗菌功能和化疗功能于一体，多维度地针对引起肿瘤复发的原因，更加高效地抑制术后肿瘤的复发。本发明所涉及的多功能复合材料将复合海绵层与负载抗肿瘤药物的电纺纤维层交替层叠，其中复合海绵层中的阳离子聚合物和蛋白可以激活红细胞和血小板的聚集，将它们限制在海绵内，即复合海绵层可以快速有效地吸收流出的血液，进一步将其凝结在内部；同时，阳离子聚合物具有优异的抗菌性能；此外，抗肿瘤药物从电纺纤维中持续释放，从而杀死残留的肿瘤细胞。综上，本发明所涉及的复合材料是一种多功能的抑制肿瘤复发的材料。
附图说明
图1是实施例1中的(1)同轴三层结构的空白电纺纤维层的SEM图；
图2是图1中标记区域的局部放大图；
图3是实施例2中的(1)复合海绵层的SEM图；
图4是图3中标记区域的局部放大图；
图5是实施例3中的(1)的纤维/海绵复合材料层的SEM图；
图6是图5中标记区域的局部放大图；
图7是实施例1制得的(2)负载染料的同轴三层结构的电纺纤维层的激光共聚焦观察图(其中A-D分别代表罗丹明B、香豆素120、FITC、叠加图)；
图8是图7的D中标记处的荧光强度图；
图9是实施例3制得的(4)负载盐酸阿霉素和雷公藤甲素的3层结构的纤维/海绵复合材料中盐酸阿霉素的释放曲线图；
图10是实施例2制得的(1)壳聚糖季铵盐与明胶复合海绵层置于PBS溶液(pH 7.4)和含有8μg/mL蛋白酶K的PBS溶液(pH 7.4)中降解情况观察图；
图11是实施例1制得的(1)同轴三层结构的空白电纺纤维层置于PBS溶液(pH 7.4)和含有20U/mL脂肪酶的PBS溶液中(pH 7.4)降解情况观察图；
图12是各组产品对H22肝癌细胞的毒性实验结果统计图；
图13是各组产品对Hepa 1-6肝癌细胞的毒性实验结果统计图；
图14是各组小鼠肿瘤组织的H&E染色结果图；
图15是各组小鼠肿瘤组织的Ki-67免疫组化染色结果图；
图16是各组小鼠脏器组织的H&E染色结果图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
本实施例制备如下几种电纺纤维层(厚度均为170μm)：
(1)同轴三层结构的空白电纺纤维层，制备方法如下：
分别配制内层溶液即含有80％甘油的水溶液(600μL超纯水，2.4mL甘油)、中间层溶液即聚乳酸(PDLLA)(8％，wt％)的碳酸二甲酯溶液、外层溶液即聚己内酯(PCL)(10％，wt％)的二氯甲烷溶液；然后将上述溶液分别装入不同注射器中，按内、中、外层连通三轴针，内、中、外层注射速率分别设置为0.36、0.8和0.9mL/h；进行电纺丝，纺丝电压15kV，转轴速度650rpm，针头到接收滚筒距离为15cm。在高压电纺丝过程中，有机溶剂及大部分水蒸发后获得了三层结构纺丝纤维。制备完成后，纺丝纤维于-20℃保存。
(2)负载染料的同轴三层结构的电纺纤维层，制备方法如下：
与(1)的区别仅在于将罗丹明B、香豆素120和FITC分别溶于内层溶液(浓度为10.0mg/mL)、中间层溶液(浓度为3.3mg/mL)和外层溶液(浓度为1.3mg/mL)中，分别对甘油、PDLLA、PCL标记，其他操作参照(1)即可。
(3)负载盐酸阿霉素的同轴三层结构的电纺纤维层，制备方法如下：
与(1)的区别仅在于内层溶液的配制：内层溶液即含有80％甘油的水溶液(600μL超纯水，2.4mL甘油)中溶解有盐酸阿霉素，通过吸收光谱测定盐酸阿霉素的负载量为36.2μg/mg。其他操作参照(1)即可。
(4)负载雷公藤甲素的同轴三层结构的电纺纤维层，制备方法如下：
与(1)的区别仅在于外层溶液的配制：外层溶液即聚己内酯(PCL)(10％，wt％)的二氯甲烷溶液中溶解有雷公藤甲素，通过HPLC测定其负载量为1.8μg/mg。其他操作参照(1)即可。
(5)负载盐酸阿霉素和雷公藤甲素的同轴三层结构的电纺纤维层Ⅰ，制备方法如下：
与(1)的区别仅在于内层溶液和外层溶液的配制：内层溶液即含有80％甘油的水溶液(600μL超纯水，2.4mL甘油)中溶解有盐酸阿霉素，通过吸收光谱测定盐酸阿霉素的负载量为36.2μg/mg；外层溶液即聚己内酯(PCL)(10％，wt％)的二氯甲烷溶液中溶解有雷公藤甲素，通过HPLC测定其负载量为1.8μg/mg。其他操作参照(1)即可。
(6)负载盐酸阿霉素和雷公藤甲素的同轴三层结构的电纺纤维层Ⅱ，制备方法如下：
与(5)的区别仅在于盐酸阿霉素和雷公藤甲素的负载量不同：通过吸收光谱测定盐酸阿霉素的负载量为18.1μg/mg；通过HPLC测定雷公藤甲素的负载量为0.9μg/mg。其他操作参照(1)即可。
(7)负载盐酸阿霉素和雷公藤甲素的同轴三层结构的电纺纤维层Ⅲ，制备方法如下：
与(5)的区别仅在于将甘油替换为丙二醇。其他操作参照(5)即可。
(8)负载盐酸阿霉素和雷公藤甲素的同轴三层结构的电纺纤维层Ⅳ，制备方法如下：
与(5)的区别仅在于将聚乳酸替换为聚乙交酯。其他操作参照(5)即可。
(9)负载盐酸阿霉素和雷公藤甲素的同轴三层结构的电纺纤维层Ⅴ，制备方法如下：
与(5)的区别仅在于将聚己内酯替换为聚乙丙交酯。其他操作参照(5)即可。
(10)负载盐酸阿霉素和紫杉醇的同轴三层结构的电纺纤维层，制备方法如下：
与(5)的区别仅在于将雷公藤甲素替换为紫杉醇。其他操作参照(5)即可。
(11)负载盐酸阿霉素和多西他赛的同轴三层结构的电纺纤维层，制备方法如下：
与(5)的区别仅在于将雷公藤甲素替换为多西他赛。其他操作参照(5)即可。
(12)负载吉西他滨和紫杉醇的同轴三层结构的电纺纤维层，制备方法如下：
与(5)的区别仅在于将盐酸阿霉素替换为吉西他滨，将雷公藤甲素替换为紫杉醇。其他操作参照(5)即可。
实施例2
本实施例制备如下几种海绵层：
(1)壳聚糖季铵盐与明胶复合：
配置2％壳聚糖季铵盐(质量体积比，购自于Macklin公司，货号850125，取代度95％)，20℃下搅拌1h；4％明胶溶液(质量体积比)，50℃加热搅拌1h；将体积比为1:2的壳聚糖季铵盐和明胶的混合溶液在20℃下搅拌1h；加入2％甘油(体积比)磁力搅拌1h；加入1％氯化钙水溶液(100mg/mL)(体积比)磁力搅拌1h；加入8％京尼平水溶液(2mg/mL)(体积比)37℃加热搅拌1h。之后，将上述混合液，每孔500μL加入到24孔板中，20℃下静置交联16h后；放置4℃凝胶化6h；-80℃预冻后冷冻干燥。
(2)壳聚糖与明胶复合：
与(1)的区别仅在于将壳聚糖季铵盐替换为壳聚糖(购自于Macklin，型号为C804729)，其他操作均保持不变。
(3)壳聚糖季铵盐与牛血清白蛋白复合：
与(1)的区别仅在于将明胶替换为牛血清白蛋白(购自于Sigma Aldrich，货号为A1933)，其他操作均保持不变。
(4)壳聚糖季铵盐与卵清蛋白复合：
与(1)的区别仅在于将壳聚糖季铵盐替换为卵清蛋白(购自于源叶生物，货号为S12016)，其他操作均保持不变。
实施例3
本实施例制备如下几种纤维-海绵复合材料：
(1)无药物负载的3层结构的纤维/海绵复合材料：
配置2％壳聚糖季铵盐(质量体积比)，20℃下搅拌1h；4％明胶溶液(质量体积比)，50℃加热搅拌1h；将体积比为1:2的壳聚糖季铵盐和明胶的混合溶液在20℃下搅拌1h；加入2％甘油(体积比)磁力搅拌1h；加入1％氯化钙水溶液(100mg/mL)(体积比)磁力搅拌1h；加入8％京尼平水溶液(2mg/mL)(体积比)37℃加热搅拌1h。之后，将上述混合液，每孔500μL加入到24孔板中，20℃下静置交联60min后，加入实施例1制得的电纺纤维层(1)，再加入500μL混合溶液，20℃下静置交联16h；放置4℃凝胶化6h；-80℃预冻后冷冻干燥。
(2)负载盐酸阿霉素的3层结构的纤维/海绵复合材料：
与(1)的区别仅在于加实施例1制得的电纺纤维层(1)替换为(3)。
(3)负载雷公藤甲素的3层结构的纤维/海绵复合材料：
与(1)的区别仅在于加实施例1制得的电纺纤维层(1)替换为(4)。
(4)负载盐酸阿霉素和雷公藤甲素的3层结构的纤维/海绵复合材料：
与(1)的区别仅在于加实施例1制得的电纺纤维层(1)替换为(5)。
(5)负载盐酸阿霉素和雷公藤甲素的3层结构的纤维/海绵复合材料
与(1)的区别仅在于加实施例1制得的电纺纤维层(1)替换为(7)。
(6)负载盐酸阿霉素和雷公藤甲素的3层结构的纤维/海绵复合材料
与(1)的区别仅在于加实施例1制得的电纺纤维层(1)替换为(8)。
(7)负载盐酸阿霉素和雷公藤甲素的3层结构的纤维/海绵复合材料
与(1)的区别仅在于加实施例1制得的电纺纤维层(1)替换为(9)。
(8)负载盐酸阿霉素与雷公藤甲素的5层结构的纤维/海绵复合材料：
配置2％壳聚糖季铵盐(质量体积比)，20℃下搅拌1h；4％明胶溶液(质量体积比)，50℃加热搅拌1h；将体积比为1:2的壳聚糖季铵盐和明胶的混合溶液在20℃下搅拌1h；加入2％甘油(体积比)磁力搅拌1h；加入1％氯化钙水溶液(100mg/mL)(体积比)磁力搅拌1h；加入8％京尼平水溶液(2mg/mL)(体积比)37℃加热搅拌1h。之后，将上述混合液，每孔400μL加入到24孔板中，20℃下静置交联60min后，加入实施例1制得的电纺纤维层(6)，再加入200μL混合溶液，20℃下静置交联60min后，再加入实施例1制得的电纺纤维层(6)，再加入400μL混合溶液，20℃下静置交联16h；放置4℃凝胶化6h；-80℃预冻后冷冻干燥。
(9)负载盐酸阿霉素和紫杉醇的3层结构的纤维/海绵复合材料：
与(1)的区别仅在于加实施例1制得的电纺纤维层(1)替换为(10)。
(10)负载盐酸阿霉素和多西他赛的3层结构的纤维/海绵复合材料：
与(1)的区别仅在于加实施例1制得的电纺纤维层(1)替换为(11)。
(11)负载吉西他滨和紫杉醇的3层结构的纤维/海绵复合材料：
与(1)的区别仅在于加实施例1制得的电纺纤维层(1)替换为(12)。
评价试验：
(一)SEM形貌观察
将实施例1中的(1)同轴三层结构的空白电纺纤维层进行SEM形貌观察，结果如图1-6所示(其中图2、4、6分别是图1、3、5标记区域的放大图)，由图1-2可知：电纺丝结构为串珠结构，内层甘油形成的液珠大小约为3μm；图3-4可知：明胶壳聚糖海绵孔隙率丰富，孔的大小在50μm以上；图5-6可知：电纺纤维层处于两层海绵中间成夹心状。
(二)激光共聚焦观察
将实施例1制得的(2)负载染料的同轴三层结构的电纺纤维层进行激光共聚焦观察，结果如图7(其中A-D分别代表罗丹明B、香豆素120、FITC、叠加的荧光图)和图8所示(是图7D中标记处的荧光强度图)。由图7-8可知：罗丹明B标记的甘油层位于内层，香豆素120标记的聚乳酸层位于中间层，FITC标记的聚己内酯位于外层。
(三)药物释放试验
将实施例3制得的(4)负载盐酸阿霉素和雷公藤甲素的3层结构的纤维/海绵复合材料装于Mw3500的透析袋中，分别置于pH 7.4、5.0的PBS溶液以及含有2U/mL脂肪酶、8μg/mL蛋白酶K的PBS溶液(pH 7.4)中，在恒温震荡箱(37℃，40rpm)中持续释放48h，在1，6，24，48h取样100μL检测盐酸阿霉素的释放比例(酶标仪检测480nm处的吸光度)。
结果如图9所示，由图可知：在pH 5.0的PBS中阿霉素的释放速率比在pH7.4的PBS中的释放速率快，且在有两种酶存在的情况下，药物的释放速度比在pH 7.4的无酶PBS中的释放速率快。
(四)降解实验
将实施例2制得的(1)壳聚糖季铵盐与明胶复合海绵层置于PBS溶液(pH7.4)和含有8μg/mL蛋白酶K的PBS溶液中(pH 7.4)中，恒温震荡(37℃，40rpm)，持续观察海绵降解，观察并拍照评估，结果如图10所示，由图可知：海绵层会在PBS溶液中慢慢降解，在无酶的情况下，72h时，大部分海绵已降解，168h后，海绵完全降解。在蛋白酶K存在的情况下，海绵的降解速度加快，24h后，大部分海绵已溶解在溶液中。
将实施例1制得的(1)同轴三层结构的空白电纺纤维层置于PBS溶液(pH 7.4)和含有20U/mL脂肪酶的PBS溶液中(pH 7.4)，恒温震荡(37℃，40rpm)，持续观察纤维的降解，观察并拍照评估，结果如图11所示，由图可知：电纺纤维层的降解速度比海绵层慢，在无酶的PBS溶液中，168h时，电纺纤维层开始皱缩即开始发生明显降解。在脂肪酶的PBS溶液中，电纺纤维层的降解速度加快，24h时，电纺纤维层发生明显的皱缩现象开始降解，但仍保留完整的宏观电纺纤维层形态。
(五)细胞毒性实验
使用细胞增殖及毒性检测试剂盒(CCK-8)评估载药电纺丝的细胞毒性：
(1)在37℃，5％CO2细胞培养箱培养并扩增H22肝癌细胞(1640培养基+10％血清+1％双抗)，待细胞密度达80-90％，以6×104/孔的细胞数均匀种于48孔板，每孔加入500μL培养液。实验分组：对照组、空纤维组(实施例1中(1))，雷公藤甲素单药纺丝纤维组(实施例1中(4))，盐酸阿霉素单药纺丝纤维组(实施例1中(3))，双药纺丝纤维组(实施例1中(5))，每组设置3个重复孔。根据分组，每孔加入不同种类纺丝2mg，分别处理12h、24h后，每孔加入50μL CCK-8检测液，培养箱内孵育1.5h后，使用酶标仪检测450nm处的吸光度。结果如图12所示，由图可知：空纤维对H22细胞无毒性，无论在12h还是24h与细胞的培养实验中，双药纺丝纤维组比单药纺丝纤维组对H22的细胞毒性均有显著性增强。
(2)在37℃，5％CO2细胞培养箱培养并扩增Hepa 1-6肝癌细胞(DMEM高糖培养基+10％血清+1％双抗)，待细胞密度达80-90％，以6×104/孔的细胞数均匀种于48孔板，每孔加入500μL培养液，贴壁12h。实验分组：对照组、空纤维组，雷公藤甲素单药纺丝纤维组，盐酸阿霉素单药纺丝纤维组，双药纺丝纤维组，每组设置3个重复孔。根据分组，每孔加入不同种类纺丝2mg，分别处理12h、24h后，弃去培养液，PBS洗1次，每孔加入250μL培养液及25μLCCK-8检测液，培养箱内孵育1.5h后，使用酶标仪检测450nm处的吸光度。结果如图13所示，由图可知：空纤维对Hepa 1-6细胞无毒性，无论在12h还是24h与细胞的培养实验中，双药纺丝纤维组比单药纺丝纤维组对Hepa 1-6的细胞毒性均有显著性增强。
(六)止血实验
(1)血液凝结指数测定：
将实施例2制备的(1)(2)(3)(4)四种海绵产品、以及市售的明胶海绵分别放置在烧杯中；然后，将小鼠的全血(100μL)分别小心地滴在相应的海绵或纤维上，100μL全血直接滴在未加材料的烧杯中作为对照。将各组烧杯放入37℃温箱孵育5分钟，5分钟后小心加入50mL蒸馏水(注意不要破坏凝血块)，无法形成血凝块的红细胞会在水中溶血，通过酶标仪测定加入海绵或纤维的烧杯中的液体在540nm处的吸光度(Ai)，蒸馏水(50mL)和全血(100μL)在540nm处的吸光度假定为100，用作参考值(A0)；不同材料的血液凝结指数(BCI)可以通过以下公式定量：
BCI＝Ai/A0×100代表止血能力的血液凝结指数。
结果如表1所示。
(2)液体吸收率测定：
将实施例2制备的(1)(2)(3)(4)四种海绵产品、以及市售的明胶海绵浸入5mL稀释的血液溶液(生理盐水：血液(v/v)＝49：1)中。分别称量海绵的干重(Wd)，和吸收液体之后海绵的湿重(Ww)，通过公式计算液体吸收率(Vd为海绵的体积)r＝(Ww-Wd)/Vd。
结果如表1所示。
(3)体内止血能力评价：
分为6组：1)对照组，不进行任何治疗；2-5)实施例2制备的(1)(2)(3)(4)海绵产品组；6)市售明胶海绵组。用1％戊巴比妥钠麻醉BALB/c小鼠(每组4只)，腹中线切口暴露肝脏，在肝脏表面划开横行切口，可见肝脏表面切口大量出血，立即将各组产品放在肝脏的切口表面，覆盖5分钟。通过直接观察评估各组止血效果。
结果如表1所示。
表1
Figure BDA0003083681300000181
由表1结果可知：实施例2(1)海绵，即壳聚糖季铵盐与明胶的复合海绵的吸血速度更快，凝血能力更高，且体内止血能力更加突出。
(七)抗菌实验
将实施例2制备的(1)(2)(3)(4)四种海绵产品、以及市售的明胶海绵紫外灭菌半小时，分别加入含有1×104数量的大肠杆菌培养液中，共同孵育(37℃，200rpm)，使用微量分光光度计分别在0、4、6、8h检测OD600的吸收值，用以评估大肠杆菌的浓度变化。结果如表2所示。
表2
组别 0h 4h 6h 8h
实施例2(1)海绵 0.01 0.1 0.72 1.2
实施例2(2)海绵 0.01 0.15 0.97 1.63
实施例2(3)海绵 0.01 0.16 1.09 1.77
实施例2(4)海绵 0.01 0.14 1.05 1.64
市售海绵 0.01 0.19 1.14 2.18
由表2结果可知：实施例2(1)海绵，即壳聚糖季铵盐与明胶的复合海绵的抑菌能力最显著。
(八)抑制肿瘤复发实验
(1)H22肝癌细胞皮下肿瘤模型的建立
(1.1)腹水培养H22肝癌细胞
培养并扩增H22肝癌细胞，密度达80-90％时，离心收集细胞，制成细胞悬液，台盼蓝检测活细胞数，光学相差显微镜计数存活的细胞并计算每毫升细胞悬液中活细胞数，使细胞悬液的活细胞数达2.5×107/mL。尽快将预收集H22细胞注射于BALB/c小鼠腹腔(200μL，5×106/只)，隔天观察其一般健康状况和腹水产生情况。
(1.2)收集腹水中的H22细胞
在注射H22细胞后的7天左右实施腹腔穿刺抽液术收集小鼠腹水。固定小鼠颈背部，消毒腹部，用18号针头，下腹部腹中线的右侧45度角进针，预先准备15mL灭菌离心管接收腹水。每只小鼠一次可收获4-10mL腹水。腹水收集完毕后，1500g离心10min以沉淀细胞，弃掉上清液后加入PBS清洗两遍后，台盼蓝染色判定细胞活性并计数。
(1.3)H22细胞BALB/c小鼠皮下接种
用PBS重悬上述收集的H22细胞，使细胞密度达到5×107/mL，接种于小鼠背部皮下，100μL，5×106/只，接种后5-7天可见皮下形成瘤组织。
(2)抑制肿瘤复发实验
(2.1)建立肿瘤复发模型
H22细胞皮下接种1周后，对造模小鼠进行肿瘤大部分切除术，剩余三分之一体积的肿瘤，以建立肿瘤复发模型。
(2.2)治疗及疗效监测
将上述小鼠随机分为12组，每组6只：
实施例2中的(1)壳聚糖季铵盐与明胶复合海绵、
实施例3中的(2)负载盐酸阿霉素的3层结构的纤维/海绵复合材料、
实施例3中的(3)负载雷公藤甲素的3层结构的纤维/海绵复合材料、
实施例3中的(4)负载盐酸阿霉素和雷公藤甲素的3层结构的纤维/海绵复合材料、
实施例3中的(5)负载盐酸阿霉素和雷公藤甲素的3层结构的纤维/海绵复合材料、
实施例3中的(6)负载盐酸阿霉素和雷公藤甲素的3层结构的纤维/海绵复合材料、
实施例3中的(7)负载盐酸阿霉素和雷公藤甲素的3层结构的纤维/海绵复合材料、
实施例3中的(8)负载盐酸阿霉素和雷公藤甲素的5层结构的纤维/海绵复合材料、
实施例3中的(9)负载盐酸阿霉素和紫杉醇的3层结构的纤维/海绵复合材料、
实施例3中的(10)负载盐酸阿霉素和多西他赛的3层结构的纤维/海绵复合材料、
实施例3中的(11)负载吉西他滨和紫杉醇的3层结构的纤维/海绵复合材料、
对照组(无材料植入)。
根据分组在肿瘤大部分切除后的位置植入相应材料，仔细缝合切口。术后每天予以抗生素腹腔注射预防感染(0.1mL/20g)，每天监测并记录复发肿瘤的体积和小鼠的体重，结果如表3所示。
表3
Figure BDA0003083681300000211
Figure BDA0003083681300000221
由表3结果可知：实施例3中的(8)，即负载盐酸阿霉素与雷公藤甲素的5层结构的纤维/海绵复合物抑制肿瘤的复发效果最好，实施例3中的(4)，即负载盐酸阿霉素与雷公藤甲素的3层结构的纤维/海绵复合物的抑瘤效果次之。并且负载双药的复合物的抑瘤效果比负载单药的复合物的效果显著。
在第17天处死小鼠，收集主要器官(心，肝，脾，肺和肾)和肿瘤，H&E染色观察肿瘤形态，如图14所示；H&E染色评估脏器毒性，如图16所示；Ki-67免疫组化染色评估对肿瘤组织增殖的抑制作用，如图15所示。图中，a-e依次为对照组(不治疗)、空白海绵(实施例2(1)海绵)、载阿霉素的纺丝海绵复合物(实施例3(2))、载雷公藤甲素的纺丝海绵复合物(实施例3(3))、共载阿霉素和雷公藤的纺丝海绵复合物(实施例3(4))。A-E依次为心、肝、脾、肺、肾。图中标尺为500μm。由图可知：其中双药负载的复合物对肿瘤细胞的增殖抑制作用最强，且对其他主要器官无影响。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的一种多功能的纤维-海绵复合材料及其制备方法和应用，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。

Claims (10)

1.一种多功能复合材料，其特征在于，所述复合材料包括交替层叠设置的复合海绵层、负载抗肿瘤药物的电纺纤维层，且所述复合材料的上、下表层均为复合海绵层。
2.如权利要求1所述的多功能复合材料，其特征在于，所述复合海绵层设置为2-5层，所述负载抗肿瘤药物的电纺纤维层设置为1-4层；
优选地，所述复合海绵层的厚度各自独立地为1-5mm，所述负载抗肿瘤药物的电纺纤维层的厚度各自独立地为10-1000μm。
3.如权利要求1或2所述的多功能复合材料，其特征在于，所述抗肿瘤药物包括盐酸阿霉素、雷公藤甲素、紫杉醇、多西他赛、喜树碱、吉西他滨或奥沙利铂中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述抗肿瘤药物为盐酸阿霉素和雷公藤甲素的组合；
优选地，所述盐酸阿霉素与雷公藤甲素的质量比为(5-15):1。
4.如权利要求1-3中任一项所述的多功能复合材料，其特征在于，所述电纺纤维为单层结构或同轴多层结构；
优选地，所述电纺纤维为同轴三层结构，包括内层、中间层和外层；
优选地，所述内层基质材料选自甘油、水、乙二醇、丙二醇或丁三醇中的任意一种或至少两种的组合；优选甘油；
优选地，所述中间层和外层基质材料独立地选自聚乳酸、聚已内酯或聚乙丙交酯中的任意一种或至少两种的组合；优选中间层基质材料为聚乳酸，外层基质材料为聚已内酯；
优选地，所述电纺纤维为同轴三层结构，包括负载有盐酸阿霉素的甘油内层、聚乳酸中间层和负载有雷公藤甲素的聚已内酯外层。
5.如权利要求1-4中任一项所述的多功能复合材料，其特征在于，所述复合海绵层由蛋白和阳离子聚合物交联制得；
优选地，所述蛋白与阳离子聚合物的质量比为(1-8):1；
优选地，所述蛋白包括明胶、牛血清白蛋白、卵清蛋白或人血清白蛋白中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述阳离子聚合物包括壳聚糖、壳聚糖季铵盐、聚赖氨酸或聚乙烯亚胺中的任意一种或至少两种的组合。
6.如权利要求1-5中任一项所述的多功能复合材料的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：将复合海绵层和负载抗肿瘤药物的电纺纤维层依次交替层叠设置进行复合，即得。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述负载抗肿瘤药物的电纺纤维层的制备方法包括如下步骤：
配制内层溶液、中间层溶液和外层溶液，然后将上述溶液分别装入不同注射器中，按内、中、外层连通三轴针，注射入三轴针中进行电纺丝，即得。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述内、中间、外层溶液的注射速率分别设置为0.2-0.5mL/h、0.7-0.9mL/h、0.8-1.0mL/h；
优选地，所述电纺丝的电压为10-20kV；
优选地，所述电纺丝的接收滚筒的转速为300-900rpm；
优选地，所述电纺丝的针头到接收滚筒距离为5-20cm。
9.如权利要求7或8所述的制备方法，其特征在于，所述内层溶液为溶解有盐酸阿霉素的甘油水溶液；
优选地，所述中间层溶液为溶解有聚乳酸的有机溶液，所述聚乳酸的质量浓度为5-10％；
优选地，所述外层溶液为溶解有聚己内酯和雷公藤甲素的有机溶液，所述聚己内酯的质量浓度为7-13％。
10.如权利要求1-5中任一项所述的多功能复合材料在制备抑制肿瘤复发的医用材料中的应用。
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