CN112512514B - 作为药物递送系统的珠状非织造膜 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含聚合物纳米纤维和至少一种活性剂的珠状非织造膜,其中,所述活性剂的水溶度等于或低于33mg/mL。本发明还涉及制备珠状非织造膜的方法,以及其在医学和兽医学应用中的用途。

Description

作为药物递送系统的珠状非织造膜
本申请要求于2018年8月3日提交的欧洲专利申请EP18382589.2的权益。
技术领域
本发明总体上涉及药物递送系统(DDS)领域。更具体地,本发明涉及一种珠状非织造膜,其用于将水溶性有限的活性剂受控且持续地释放到待治疗的身体区域。本发明还涉及制备所述珠状非织造膜的方法,以及其在医学和兽医学应用中的用途。
背景技术
大多数恶性实体瘤的治疗依赖于局部控制(手术和放射疗法;RT)和全身化疗的结合。切除手术和放疗后的局部肿瘤复发仍然是一个挑战。即使局部控制了高危神经母细胞瘤,但在10%的新诊断患者和50%的患有局部持续性再切除疾病的患者中仍发生了局部肿瘤复发。在诸如软组织肉瘤、胶质母细胞瘤、胰腺和原发性横纹肌肉瘤等其它恶性肿瘤中,首次完全缓解后局部复发的发生率很高。在最初完全缓解后发生局部衰竭的患者中观察到的更差结果强调了充分的局部控制的相关性。不能接受的毒性(尤其是对于年幼的儿童)以及第二恶性肿瘤风险的增加限制了用以改善切除手术后的局部控制的RT强化。在这种情况下,迫切需要新的技术平台来克服肿瘤切除后(尤其是在儿童中)与RT相关的缺点。
以其内酯(活性)形式的SN-38(10-羟基-喜树碱)是一种难溶的分子,其已显示出对几种小儿实体瘤的强效临床前活性。市售的SN-38可溶性前药伊立替康在裸鼠中经历了至SN-38的广泛转化(>70%),尽管它显示出较低的临床疗效,这可能是由于在患者中全身给药后仅部分转化(小于10%)为活性衍生物。另外,SN-38在血浆中迅速水解为非活性羧酸盐形式。除了其在生理pH值下的不稳定性外,SN-38的递送还面临其在体内毒性的挑战。
已经进行了许多尝试来增加SN-38的溶解度,稳定内酯环并减轻其毒性。例如,已经开发了物理方法如纳米颗粒包封、环糊精络合;化学方法如前药、聚合物、白蛋白和免疫偶联物;和酶活化的前药疗法。但是,这些方案仅取得了有限的成功。
用于局部递送抗癌药物的聚合物药物递送系统(DDS)成为治疗可切除实体瘤的最有希望的方法之一。DDS可以根据控制药物释放的机制进行分类,例如扩散控制系统、化学控制系统、溶剂活化系统、调节释放系统和可生物蚀解的释放系统。可生物蚀解的控释系统相对于其它释放系统具有优势,即无需通过手术移除药物耗尽的设备。此外,局部递送的优点包括减少了对高毒性试剂的全身暴露,并且实现了由于较差的水溶性而不适用于全身给药的高局部浓度的有效抗癌剂。但是,缺乏旨在了解局部DDS在癌症中的药代动力学的全面临床前研究,这仍然代表着从强大的基础研究到临床应用的转换的重大障碍。
静电纺丝聚合物纳米纤维基质似乎是最通用、可重现和可扩展的纳米DDS之一。它们允许调节其大小和形状以填充肿瘤切除术留下的空间,并提供较大的表面积和孔隙率,从而有助于将活性物质有效地从DDS释放到肿瘤组织。此外,它们的整体性质使在作用体部位的操纵、植入和保留变得容易,并防止了纳米颗粒和微粒的特征性迁移。
PCT申请WO2013144206公开了一种非织造膜,其包含生物相容性电纺丝纳米纤维和至少一种水溶度低于33mg/mL的活性剂,该活性剂缠结在纳米纤维之间。该文献中公开的非织造膜可在活性剂溶解后使其释放。
通过静电纺丝制备的非织造膜在生理条件下可能会收缩。已经提出了几种减少非织造垫的收缩的方案。例如,某些方案在于在静电纺丝过程中使用聚合物的组合。然而,在膜中引入其它聚合物可能不利于药物递送系统的生物降解,并且通常使得制备过程更加繁琐且困难。就此而言,使用不同聚合物的混合物难以获得在批次之间具有可复制组成的膜,并且减少了合适溶剂的数量,这损害了静电纺丝过程的稳固性和可复制性。减少膜收缩的另一种方案涉及在膜生产后对其进行处理,但这需要将其沉入水中,这将触发其活性成分的释放,因此使其不适用于药物递送膜的生产。
US2018000744公开了核/壳纳米材料,其中活性剂在核组分中,更特别地,其被包封在可生物降解的聚合物中。这些纳米材料是通过同轴静电纺丝获得的。例如SeeramRamakrishna在International Journal of Nanomedicine 2013,第2997页上报道了同轴静电纺丝。CN105386155公开了珠状纳米纤维,其中活性剂位于珠粒内。珠粒用于提高药物负载率。纳米纤维通过聚合物和活性剂的混合物的静电纺丝而制备。CN 107675364公开了通过静电纺丝制备的具有长丝-珠状结构的载有双重药物的纤维膜,其中所述药物被包封在微米尺寸的珠粒中。CN106727447公开了一种珠状纳米纤维膜,其在纤维内部包含抗肿瘤药。纳米纤维通过聚合物和活性剂的混合物的静电纺丝而制备。所有这些现有技术膜的缺点在于,它们尤其在与递送介质初次接触后的几天内无法可复制、有效和完全的持续释放。此外,这些文件未提及膜的收缩行为。
因此,需要开发克服现有技术领域中的问题的药物递送系统,其用于生物医学应用中的活性剂的受控和持续释放。
发明内容
发明人已经开发了珠状非织造膜形式的新的稳定的药物递送系统,其能够以受控和持续的方式将溶解度有限的活性剂局部释放至待治疗的区域。
发明人惊奇地发现,非织造膜中珠粒的存在显著降低了类似的无珠非织造膜的收缩。具有珠状形态的本发明的非织造膜显示出尺寸稳定性,即,一旦在生理条件下放入体内,其便不会显示出明显的收缩。特别是,如在本文的实施例中所见,相对于PCT申请WO2013144206中公开的类似的无珠膜,本发明的膜的线性收缩减少了超过50%。
一般而言,期望减少用于许多医学和生物学应用的此类递送系统的收缩。显示出低收缩程度的膜更适合植入,因为它们在几何形状和柔韧性上没有显示出任何明显的变化。
另外,膜的收缩越少,单位面积的质量越低。结果是,降低了膜的刚度,这可以避免在其被植入的区域中产生损伤,并且该膜具有改善的悬垂性,例如,当递送剂是治疗剂时,其会进入器官或手术部位。此外,本发明的珠状非织造膜具有光滑的触感并且更易于操作。
另外,在较低的收缩率的情况下,可以较小的减少纳米纤维之间的空间(药物可通过该空间以其溶解形式释放),从而不会阻碍药物的释放并且不会不利地影响释放特性。
有利地,由于收缩减少,本发明的非织造膜在干态下被切割以覆盖特定的待处理表面,当其处于湿态时,其将覆盖几乎所有的待处理表面;而高收缩率膜(在干态下切割)在湿态下会显著减小其尺寸,从而使应处理的主要区域未被覆盖。这意味着例如,想要用本发明的珠状膜覆盖特定身体区域的外科医生将需要切割一块仅略大于待治疗区域的膜,而当使用无珠膜时,由于无法预测的收缩程度,故需要一块大得多的膜才能覆盖相同的区域,并且直到将膜应用于待处理的区域时,才知道它是否足以覆盖该区域。
对于本领域技术人员而言,在待用作药物递送系统的非织造膜中存在珠粒通常不是考虑的选择。相反,由于通常减小了制备过程的操作范围(例如,静电纺丝),因此大体上防止了珠粒的形成。然而,发明人发现了一种合适的方法来生产具有上述优点的期望的珠粒。
因此,本发明的第一方面涉及一种包含聚合物纳米纤维和至少一种活性剂的珠状非织造膜,其中:
-纳米纤维包含沿纳米纤维长度分布的珠粒,其平均直径为纳米纤维平均直径的1.5至20倍,
-活性剂的水溶度等于或低于33mg/mL,并且
-全部含量的活性剂被物理地截留在膜内但从外部设置在膜的聚合物纳米纤维上。
如前定义的具有珠状形态的非织造膜可以通过静电纺丝工艺制备。因此,本发明的第二方面涉及一种用于制备如前定义的珠状非织造膜的方法,该方法包括以下步骤:
a)在合适的溶剂体系中制备一种或多种聚合物的溶液,
b)在合适的溶剂体系中制备活性剂的溶液或悬浮液,特别是其中来自步骤a)的一种或多种聚合物是不溶的;
c)对来自步骤a)的溶液进行静电纺丝以生产珠状聚合物纳米纤维,并且同时将步骤b)的溶液或悬浮液沉积在聚合物纳米纤维上;并且
d)可选地,干燥从步骤c)获得的非织造膜。
本发明的珠状非织造膜可以用作治疗疾病的药物递送系统(DDS)。因此,本发明的第三方面涉及一种如先前定义的用作药物的珠状非织造膜。当包含在本发明的珠状非织造膜中的活性剂是化学治疗剂时,其可以用于治疗肿瘤。因此,本发明的另一个方面涉及用于治疗肿瘤的如前定义的珠状非织造膜,其包含化学治疗剂。
附图说明
图1显示了在生产纳米纤维时在膜上沉积活性剂的不同技术:沉积在旋转的圆柱形收集器上,其沿水平轴(参见图1A;A:API喷雾/分配,B:旋转收集器,C:膜的形成,D:纤维的静电纺丝)或垂直轴(参见图1B;A:API喷雾/分配,B:旋转的收集器垂直轴,C:膜的形成,D:纤维的静电纺丝);通过移动纤维和活性剂浇注装置沉积在静电收集器上(图1C;A:API喷雾/分配(移动),B:静电收集器,C:膜的形成,D:纤维的静电纺丝(移动));以及沉积在旋转收集器的内表面(图1D;A:API喷雾/分配,B:旋转收集器,C:膜的形成,D:纤维的静电纺丝)。
图2显示了实施例1的珠状非织造膜在1000倍放大率下的扫描电子显微图。
图3显示了实施例2的珠状非织造膜在1000倍放大率下的扫描电子显微图。
图4显示了实施例3的珠状非织造膜在1000倍放大率下的扫描电子显微图。
图5显示了比较例4的无珠非织造膜在1000倍放大率下的扫描电子显微图。
图6显示了本发明的实施例1的珠状非织造膜(圆圈)和比较例4的无珠非织造膜(十字)的收缩行为(随时间变化的线性收缩率,以小时为单位)。
图7显示了温育前(21A)和温育48小时后(21C)的实施例1的珠状非织造膜,以及温育48小时后(21B)的比较例4的无珠非织造膜。
图8显示了与实施例1类似但其还包含表面活性剂的珠状非织造膜类似物的扫描电子显微图,放大率为500倍(图8A)和3000倍(图8B,其中B:珠粒,F:纤维,A:SN-38晶体)。在图8A中可以清楚地看到珠粒。在图8B中,显示了活性剂的晶体从外部设置在纳米纤维上,即,活性剂的所有表面都暴露于介质。
图9显示了实施例1的珠状膜的活性剂随时间(天)的体外释放(累计%)。
图10显示了珠状膜和非珠状膜的活性剂随时间(小时)的体外释放(占总荷载的%),所述珠状膜显示出约10%的收缩率(与表1的膜3类似的膜),所述非珠状膜显示出约30%的收缩率(与表1的膜2类似的膜)。
具体实施方式
除非另有说明,否则本申请中在此使用的所有术语应以本领域已知的普通含义来理解。本申请中使用的某些术语的其它更具体的定义如下所述,并且旨在在整个说明书和权利要求书中统一地应用。
如本文所用,术语“约”或“大约”是指值±指定值的10%的范围。例如,表述“约10”或“大约10”包括10的±10%,即从9到11。
本发明涉及包含聚合物纳米纤维和活性剂的珠状非织造膜。在本发明的上下文中,术语“非织造膜”涉及在固体表面(收集器)上任意沉积的聚合物纳米纤维的多孔片材(膜),并且其可选地通过以下一种或多种方法缠结:物理方法,例如与生物相容性胶的粘附、熔化或溶剂过量;以及机械方法,例如针刺和通过水或气动注射器的交织。膜纤维可以互连也可以不互连;它们可以是切割的或连续的纤维,并且可以仅包含一种材料或不同的材料,作为不同纤维的组合或作为不同材料的相似纤维的组合。在生产过程中,这些不同的构造可以设置在同一膜的不同层中。
如本文所用,术语“珠状非织造膜”是指膜的纳米纤维显示出沿纳米纤维长度分布的珠粒,从而产生具有串珠状(BOA)或“珠和串”形态的纳米纤维。所有这些术语可以互换使用。通常,“珠粒”是指结节部分,其厚度等于或大于平均纤维直径的2倍。珠状形态可以使用扫描电子显微镜(SEM)显微图观察。珠粒通常长度较短(其自身直径的0.5到20倍),并且其截面为圆形。它们沿纳米纤维的间距可以在很宽的范围内(这意味着珠粒之间的距离可以显著不同)。量化膜中珠粒的一种方法是提供每平方mm2的表面计数,当使用大量采样时,这可以通过SEM在膜的外表面观察到。例如,该计数可以在1至10000个珠/mm2的范围内。
如本文所用,术语“无珠非织造膜”是指膜的纳米纤维不显示任何珠粒,即非珠状膜。
出于本发明的目的,收缩率、收缩、收缩程度或同义词都是指线性收缩。术语“线性收缩”是指包含聚合物纳米纤维的非织造膜在处于其湿态(即与增溶介质接触(例如,在生理条件下置于体内))时的单一尺寸的减小。线性收缩率表示为相对于原始尺寸的百分比,可以通过下述方法获得:在干态下切割膜样品(例如30×30mm),在膜的纵和横截面上标记两对点(例如,各间隔20mm)(参见图6),将样品浸入溶剂中(例如,恒温(37.0℃)的水中),从而获得湿态的膜,并在固定时间(例如24h、48h和72h)使用诸如卡尺之类的物理测量工具测量各样品点之间的距离(高度和宽度)。以百分比计的线性收缩率是通过用湿态下的膜中标记点之间的距离(即在膜与增溶剂接触后)除以干态下的膜中标记点之间的类似距离而计算出的,并将结果表示为百分比。
如本文所用,术语“干态”是指非织造膜在其制备后未与能够溶解活性剂的增溶剂接触。相比之下,术语“湿态”是指非织造膜已经与能够使活性剂溶解的增溶剂接触的状态。
在一个实施方式中,可选地与在整个说明书中上文或下文描述的各种实施方式的一个或多个特征组合,能够使活性剂溶解的增溶剂包括水。增溶剂可以是任何生物流体,诸如血浆、血清、细胞外液、淋巴液(limfatic fluid)、脑液(encephaloraquidic fluid)等。
在另一具体实施方式中,可选地与上文或下文描述的各种实施方式的一个或多个特征组合,珠状非织造膜的珠的平均直径为2μm至25μm,更特别地为5μm至25μm。通常,可利用ImageJ软件通过扫描电子显微镜(SEM)图像直接测量珠粒的平均直径。通常对膜的不同部分进行几次测量。
通常,在本发明的珠状膜中需要一定数量的珠粒。一方面,当珠粒的数量太少时,相对于类似的无珠膜,该膜没有显示出适当的收缩减少。另一方面,当珠粒的数量过多时,膜的电阻会受到影响,因为纳米纤维为膜提供了电阻。因此,在一个具体实施方式中,可选地与上文或下文描述的各种实施方式的一个或多个特征组合,珠状非织造膜的珠粒的量为500至5000个,更特别地为1000至2000个珠/mm2
通过计算已知尺寸的SEM图像中的珠粒数量并以1mm2外推来测量珠粒。用几个SEM图像重复此操作,以便获得代表整个膜的值。
“全部含量的活性剂被物理地截留在膜内但从外部设置到膜的聚合物纳米纤维上”的表述是指活性剂被物理地保留在膜内(即归因于其大小;因为活性剂颗粒大于纳米纤维之间的空间,或者是因为它们必须物理上越过纳米纤维的屏障才能进入膜的外部:纳米纤维充当截留颗粒的过滤器),使得活性剂只能在与适量的使其溶解的介质接触时释放。因此,在本发明的珠状膜中,没有活性剂被置于聚合物纳米纤维内部或形成聚合物纳米纤维的一部分。相反,活性剂的基本上所有表面都暴露于介质。膜的这种构造是由其所用的制备方法产生的,其中一旦纳米纤维已经形成,则活性剂沉积在其上。本文所用的术语“基本上不存在”是指相对于整个表面等于或高于约90%、95%或100%的表面。
结果是,所述珠状非织造膜(其中全部含量的活性剂被物理地截留在膜内但从外部设置在聚合物纳米纤维上)在合适的介质(例如生理介质)存在下仅通过溶解而不是通过聚合纳米纤维的降解来释放活性剂,这与通过聚合物和活性剂的混合物的静电纺丝获得的膜(其中活性剂必须部分或全部置于纳米纤维中)发生的情况不同。如实施例中所示,本发明的珠状膜允许可复制的有效且持续的释放。
特别地,本发明的膜能够在与递送介质最初接触后的头几分钟和几天之内释放出非常大量的活性剂,并且此后,在较长的时间内,释放将以较慢的速率保持恒定,直到存在的活性剂总量达到膜释放为止。这在某些应用中是期望的,例如,在肿瘤学中,在手术后的最初几个小时内需要释放重要的物质。
因此,本发明的珠状膜能够从最初的几分钟开始,在几天活几周内以治疗剂量完全释放高治疗剂量,并且在膜的聚合物纳米纤维降解之前就可以完全释放。
此外,本发明的珠状膜显示出较低收缩率的这一事实也对活性剂的释放有影响。因此,如图10所示,与显示出约30%的收缩率的非珠状膜相比,显示出约10%的收缩率的珠状膜允许更快和完全的持续和受控释放。
在一个实施方式中,可选地与在整个说明书中上文或下文描述的各种实施方式的一个或多个特征组合,本发明的非织造膜中所含的活性剂,特别是SN-38,以颗粒形式存在,颗粒的平均粒径为0.1μm至200μm,更特别地为1μm至100μm,甚至更特别地为1μm至25μm。至少90体积%的颗粒(Dv(90))具有等于或小于23.6μm的粒径。
可以例如使用配备有HydroSM分散单元的Malvern Mastersizer Apparatus 3000通过激光衍射来确定粒径。乙醇可用作分散介质。
本发明的珠状非织造膜可以负载大量的活性剂。在一个实施方式中,可选地与在整个说明书中上文或下文描述的各种实施方式的一个或多个特征组合,相对于非织造膜的总重量,所述活性剂,特别是SN-38,在所述膜中的含量为0.01重量%至20重量%,更特别是0.1重量%至5重量%,更特别是0.5重量%至2重量%。
膜中活性剂的负载也可以表示为珠状膜的单位表面积的活性剂重量。例如,对于4mg/cm2的膜,相对于非织造膜总重量的0.625重量%的负载将对应于25μg/cm2的负载。
如上所述,发明人惊奇地发现非织造膜中珠粒的存在显著降低了类似的无珠非织造膜的收缩。因此,在一个具体实施方式中,可选地与上文或下文描述的各种实施方式的一个或多个特征组合,相对于类似的无珠膜,本发明的珠状非织造膜在37℃的水中的线性收缩降低至少50%。
在一个实施方式中,可选地与在整个说明书中上文或下文描述的各种实施方式的一个或多个特征组合,当本发明的珠状非织造膜与适量的溶解了活性剂的水基介质接触时,所述膜在37℃和72h时在水中的线性收缩率等于或低于20%。如上所述,线性收缩的程度表示为相对于原始尺寸的百分比,并且可以通过用物理测量工具获得的膜收缩前后的线性尺寸(高度和宽度)进行除法来计算。
当与适量的溶解了活性剂的介质接触时,本发明的珠状非织造膜能够以受控和持续的方式释放其活性剂。当将本发明的珠状膜置于待治疗的身体区域中时,生理介质充当合适的介质,其以持续和受控的方式使活性剂溶解。
术语“受控和持续的”释放是指在预定释放期间内以预定时间和所需速率逐渐释放。通常,这意味着药物的释放以这样的速率发生,即使得血液(例如血浆)浓度在约12小时以上的时间内保持低于毒性浓度。
在一个实施方式中,可选地与在整个说明书中上文或下文描述的各种实施方式的一个或多个特征组合,在本发明的珠状非织造膜与适量的溶解了活性剂的介质接触后,在等于或少于聚合物纳米颗粒降解时间的50%的时间内,所述膜能够释放的量等于或大于活性剂(特别是SN-38)的总重量的80%。这样确保了活性剂的释放与聚合物纳米纤维的降解无关。更特别地,在2.5个月内,更特别地在2个月内,甚至更特别地在1.5个月或1个月、4周,3周、2周或1周内,本发明的珠状非织造膜能够释放的量等于或大于活性剂的总重量的80%。
在另一个实施方式中,可选地与在整个说明书中上文或下文描述的各种实施方式的一个或多个特征组合,在等于或少于5周的时间内,本发明的珠状非织造膜能够释放的量等于或大于活性剂(特别是SN-38)的总重量的80%,更特别是90%,甚至更特别是100%。
在另一个实施方式中,可选地与在整个说明书中上文或下文描述的各种实施方式的一个或多个特征组合,将所述膜与适量的溶解了活性剂的介质接触2、3、4、4.5或5个月后,所述膜的聚合物纳米纤维会完全降解。
在另一个实施方式中,可选地与在整个说明书中上文或下文描述的各种实施方式的一个或多个特征组合,在等于或少于5周的时间内,本发明的珠状非织造膜能够释放的量等于或大于活性剂(特别是SN-38)的总重量的80%,更特别是90%,甚至更特别是100%;将所述膜与适量的溶解了活性剂的介质接触2、3、4、4.5或5个月后,所述膜的聚合物纳米纤维会完全降解。
在另一个实施方式中,可选地与在整个说明书中上文或下文描述的各种实施方式的一个或多个特征组合,在等于或少于1.5周,更特别是等于或少于7天的时间内,本发明的珠状非织造膜能够释放的量等于或大于活性剂(特别是SN-38)的总重量的80%,更特别是90%,甚至更特别是100%。
在另一个实施方式中,可选地与在整个说明书中上文或下文描述的各种实施方式的一个或多个特征组合,在等于或少于6天,更特别是5天的时间内,本发明的珠状非织造膜能够释放的量等于或大于活性剂(特别是SN-38)的总重量的70%。
在另一个实施方式中,可选地与在整个说明书中上文或下文描述的各种实施方式的一个或多个特征组合,在等于或少于5天,更特别是4天的时间内,本发明的珠状非织造膜能够释放的量等于或大于活性剂(特别是SN-38)的总重量的60%。
在另一个实施方式中,可选地与在整个说明书中上文或下文描述的各种实施方式的一个或多个特征组合,在等于或少于4天,更特别是3天的时间内,本发明的珠状非织造膜能够释放的量等于或大于活性剂(特别是SN-38)的总重量的50%。
在另一个实施方式中,可选地与在整个说明书中上文或下文描述的各种实施方式的一个或多个特征组合,在等于或少于2天,更特别是1天的时间内,本发明的珠状非织造膜能够释放的量等于或大于活性剂(特别是SN-38)的总重量的20%。
在另一个实施方式中,可选地与在整个说明书中上文或下文描述的各种实施方式的一个或多个特征组合,相对于活性剂(特别是SN-38)的总重量,在等于或少于2天的时间内,本发明的珠状非织造膜能够释放的量等于或大于20%;在等于或少于4天的时间内,释放的量等于或大于50%;在等于或少于5天的时间内,释放的量等于或大于60%;在等于或少于6天的时间内,释放的量等于或大于70%;在等于或少于1.5周的时间内,释放的量等于或大于80%。
通常,可以通过以下方式测量活性剂在特定时间的释放:a)将给定的非织造膜浸入溶解了活性剂的介质中,并在所需时间测量活性剂的浓度(例如,通过高效液相色谱,HPLC)。或者,b)将给定的非织造膜浸入溶解了活性剂的介质中,等待所需的时间,从介质中提取膜,并通过将膜浸入已知体积的能够溶解膜纳米纤维的溶剂(例如HFIP)中并测量残留在该溶液中的活性剂的浓度来测量活性剂的残留含量(例如,通过HPLC)。
在另一个实施方式中,可选地与上文或下文描述的各种实施方式的一个或多个特征组合,珠状膜的聚合物纳米纤维是圆柱形的,且平均直径为50nm至2000nm,更特别是200nm至1400nm,500nm至1100nm,甚至更特别地,它们具有约800nm的平均直径。出于本发明的目的,术语“平均直径”是指通过在由扫描电子显微镜(SEM)获得的图像上进行不同测量(例如进行50次测量)的算术平均值获得的直径。
在另一个实施方式中,可选地与在整个说明书中上文或下文描述的各种实施方式的一个或多个特征组合,本发明的珠状膜的厚度为0.02mm至3mm,更特别地为0.02mm至2mm,0.02mm至1mm,0.02mm至0.5mm,0.05mm至0.5mm,或0.05mm至0.2mm。
本发明的珠状非织造膜可以通过静电纺丝或其它能够生产纳米纤维的技术制备。在一个实施方式中,可选地与在整个说明书中上文或下文描述的各种实施方式的一个或多个特征组合,膜的聚合物纳米纤维是静电纺丝纳米纤维,即,通过静电纺丝过程获得的纳米纤维。
本发明的珠状非织造膜的聚合物纳米纤维由一种或多种聚合物,更特别是1、2、3或4种聚合物构成。
因此,在一个实施方式中,可选地与在整个说明书中上文或下文描述的各种实施方式的一个或多个特征组合,珠状非织造膜包含由单种聚合物制成的聚合物纳米纤维。
或者,在另一个实施方式中,可选地与在整个说明书中上文或下文描述的各种实施方式的一个或多个特征组合,珠状非织造膜包含由多于一种聚合物的组合制成的聚合物纳米纤维。
在另一个实施方式中,可选地与在整个说明书中上文或下文描述的各种实施方式的一个或多个特征组合,聚合物纳米纤维的聚合物是生物相容性的。出于本发明的目的,术语“生物相容性聚合物”是指以其使用量不会对生物体组织造成不利影响或伤害的聚合物。因此,生物相容性聚合物是无毒的,化学惰性的,并且不会引起任何免疫反应或任何其它生物学反应,例如疤痕组织的形成或其它炎症反应。
在另一个实施方式中,可选地与在整个说明书中上文或下文描述的各种实施方式的一个或多个特征组合,聚合物纳米纤维的聚合物是可生物降解的。在本发明的上下文中使用的术语“可生物降解的聚合物”是指在生理条件下降解的聚合物,例如,可生物降解的聚合物可能会被细胞机械分解。更特别地,当植入时,所述可生物降解的聚合物稳定至少30天,更特别地至少15天,并且在植入后的5个月内,特别是在4个月内,更特别是在3个月内完全降解。
可用于形成纳米纤维的合适聚合物的非限制性实例包括聚酯、聚酸酐、聚磷腈、聚醚等。在一个实施方式中,可选地与在整个说明书中上文或下文描述的各种实施方式的一个或多个特征组合,聚合物纳米纤维由选自下组的一种或多种聚合物制成:聚乙醇酸(PGA)、聚-D,L-乳酸(PLA)、聚-L-乳酸(PLLA)、聚-D,L-丙交酯-co-乙交酯(PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚乙二醇(PEG)、聚二噁烷酮(PDO)、聚乙烯醇(PVA)、胶原蛋白、纤维素、透明质酸、聚酰胺、聚酯、聚氨酯、聚丙烯、弹性纤维(elastane)、蚕丝及其组合。更特别地,聚合物纳米纤维由选自下组的一种或多种聚合物制成:聚乙醇酸(PGA)、聚-D,L-乳酸(PLA)、聚-L-乳酸(PLLA)、聚-D,L-丙交酯-co-乙交酯(PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚乙二醇(PEG)、蚕丝及其组合。
通常,PLA的分子量(MW)为17kg/mol至100kg/mol,PLGA的MW为50kg/mol至200kg/mol。这些聚合物的降解时间低于一年。
在另一个实施方式中,可选地与在整个说明书中上文或下文描述的各种实施方式的一个或多个特征组合,聚合物纳米纤维由选自下组的聚合物的组合制成:PLGA与PLA组合,PLGA与PEG组合,PLGA与PCL组合。更特别地,所述聚合物纳米纤维由选自下组的聚合物的组合制成:量为10:90至90:10w/w的PLGA和PLA;量为60:40至98:2w/w的PLGA和PEG;量为10:90至90:10w/w的PLGA和PCL,其中所述比率以聚合物的重量相对于形成组合的两种聚合物的总重量给出。
如本文所用,术语PLGA XX/YY是指PLGA,其中XX表示丙交酯含量,而YY表示乙交酯含量,丙交酯/乙交酯的比率以摩尔百分比表示。在一个实施方式中,可选地与在整个说明书中上文或下文描述的各种实施方式的一个或多个特征组合,丙交酯含量XX为5%至95%,乙交酯含量YY为95%至5%,XX和YY之和为100%。
在一个实施方式中,可选地与在整个说明书中上文或下文描述的各种实施方式的一个或多个特征组合,所述聚合物纳米纤维由聚-D,L-丙交酯-co-乙交酯(PLGA)制成,更特别地由PLGA 75/25制成,甚至更特别地由分子量(MW)为50kg/mol至200kg/mol的PLGA制成。
在另一个实施方式中,可选地与在整个说明书中上文或下文描述的各种实施方式的一个或多个特征组合,所述聚合物纳米纤维由聚-D,L-乳酸(PLA)制成,更特别地由分子量(MW)为17kg/mol至100kg/mol的PLA制成。
如上所述,本发明的珠状非织造膜中包含的活性剂具有等于或小于33mg/mL的水溶度。因此,根据本领域的标准,本发明中考虑的活性剂包括几乎不溶于水(水溶度小于0.1mg/mL)、非常微溶(水溶度为0.1mg/mL至1mg/mL)、微溶(水溶度为1mg/mL至10mg/mL)或难溶(水溶度为10mg/mL至33mg/mL)的活性剂。
在一个实施方式中,可选地与在整个说明书中上文或下文描述的各种实施方式的一个或多个特征组合,活性剂的水溶度为0.001mg/mL至33mg/mL。
活性剂的非限制性实例包括但不限于化学治疗剂,例如SN-38(7-乙基-10-羟基喜树碱)、紫杉醇、顺铂、卡铂、依托泊苷、卡莫司汀、美法仑、喜树碱、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、厄洛替尼、吉非替尼、舒尼替尼、凡德他尼、达沙替尼、拉帕替尼、伊马替尼(4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-N-[4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基]苯甲酰胺)、甲磺酸伊马替尼(4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-N-[4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基]苯甲酰胺甲磺酸)、nutlin、吉西他滨、多西他赛、硼替佐米、丙戊酸、维莫德吉(vismodegib)、西那卡塞、曲贝替定、拓扑替康、MLN4924、奥拉帕尼、依尼帕尼(iniparib)、三氧化二砷、克唑替尼、塞来昔布、哌立福辛、雷帕霉素、西罗莫司脂化物和依维莫司;营养保健品,例如姜黄素、白藜芦醇、染料木黄酮和槲皮素;抗生素或抗真菌药,例如氯霉素、青霉素G普鲁卡因、夫西地酸、甲苯咪唑和阿苯达唑;包括生长因子的蛋白质,例如胰岛素、PDGF、TGF-B、EGF、VEGF、IGF-I、bFGF和HGF;细胞(作为分化细胞或干细胞的自体或同种异体细胞)、免疫治疗剂、抗感染剂、内分泌药物和心血管药物。
在一个实施方式中,可选地与在整个说明书中上文或下文描述的各种实施方式的一个或多个特征组合,本发明的非织造膜包含多于一种的活性剂,更特别地,所述膜包含第二活性剂。
取决于所使用的活性剂,本发明的珠状非织造膜可以用于治疗目的。在本发明的上下文中,术语“治疗的”是指其在治疗上是有用的,例如用于治疗、缓解或减轻疾病状态、生理状态或其症状,或用于它们的评估或诊断。
在一个实施方式中,可选地与在整个说明书中上文或下文描述的各种实施方式的一个或多个特征组合,珠状非织造膜中包含的活性剂是治疗剂,其可用于制药领域和兽医领域。更特别地,活性剂是化学治疗剂。
出于本发明的目的,术语“化学治疗剂”是指抑制肿瘤细胞生长和/或诱导肿瘤细胞死亡的试剂或药物。
在一个实施方式中,可选地与在整个说明书中上文或下文描述的各种实施方式的一个或多个特征组合,珠状非织造膜中包含的活性剂是治疗剂,所述治疗剂选自下组:SN-38(7-乙基-10-羟基喜树碱)、紫杉醇、顺铂、卡铂、依托泊苷、卡莫司汀、美法仑、喜树碱、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、厄洛替尼、吉非替尼、舒尼替尼、凡德他尼、达沙替尼、拉帕替尼、伊马替尼(4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-N-[4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基]苯甲酰胺)、甲磺酸伊马替尼(4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-N-[4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基]苯甲酰胺甲磺酸)、nutlin、吉西他滨、多西他赛、硼替佐米、丙戊酸、维莫德吉、西那卡塞、曲贝替定、拓扑替康、MLN4924、奥拉帕尼、依尼帕尼、三氧化二砷、克唑替尼、塞来昔布、哌立福辛、雷帕霉素、西罗莫司脂化物和依维莫司。更特别地,活性剂是SN-38。
本发明的珠状膜可以仅由一个聚合物纳米纤维层形成,或者,它也可以由多个层形成,其中至少一层包含一种活性剂。
在一个实施方式中,可选地与在整个说明书中上文或下文描述的各种实施方式的一个或多个特征组合,本发明的珠状非织造膜包括或由以下组成:包含聚合物纳米纤维且不存在活性剂的第一层,包含聚合物纳米纤维和至少一种活性剂的第二层,和包含聚合物纳米纤维且不存在活性剂的第三层。
当珠状非织造膜包含不同的聚合物纳米纤维层时,各层的纳米纤维可以由相同或不同的聚合物制成,它们可以具有相同或不同的纳米纤维直径,并且各层可以具有相同或不同的厚度。此外,如果多于一个层负载有一种或多种活性剂,则活性剂可以相同或不同。另外,当珠状非织造膜包含不同的聚合物纳米纤维层时,其也可以具有置于两个聚合物纳米纤维层之间的无聚合物纳米纤维的药物层。
在一个实施方式中,可选地与在整个说明书中上文或下文描述的各种实施方式的一个或多个特征组合,珠状非织造膜包括或由以下组成:包含聚合物纳米纤维的第一层,包含聚合物纳米纤维和至少一种活性剂的第二层,和包含聚合物纳米纤维的第三层。更特别地,珠状非织造膜由以下组成:由聚合物纳米纤维组成的第一层,由聚合物纳米纤维和至少一种活性剂组成的第二层,以及由聚合物纳米纤维组成的第三层。更特别地,三层中的每一层的纳米纤维均由相同的聚合物制成,并具有相同的纳米纤维直径。
可选地,如先前定义的本发明的珠状非织造膜可以在一侧被涂覆,以实现朝向该膜的一个表面的单向释放。因此,在一个实施方式中,可选地与在整个说明书中上文或下文描述的各种实施方式的一个或多个特征组合,本发明的珠状非织造膜在一侧被涂覆。通常,涂覆可以通过以下方法之一进行:例如,用生物相容性胶粘剂粘附,与诸如二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等聚合物溶剂接触;机械冲压,或有利于纤维粘合的静电纺丝参数。
如上所述,由于减少的收缩,本发明的珠状非织造膜具有改善的悬垂性,例如当递送剂是治疗剂时对器官或手术部位的悬垂性。出于本发明的目的,术语“悬垂性”是指材料模制到不规则的、弯曲的表面或其它几何形状的表面的能力。该性质可以帮助避免由于膜在其植入的区域中的过高刚性而产生的任何可能的损伤。
本发明的珠状非织造膜可以通过包括以下步骤的方法制备:
a)在合适的溶剂体系中制备一种或多种聚合物的溶液;
b)在合适的溶剂体系中制备活性剂的溶液或悬浮液,特别是其中来自步骤a)的一种或多种聚合物是不溶的;
c)对来自步骤a)的溶液进行静电纺丝以生产珠状聚合物纳米纤维,并且同时将步骤b)的溶液或悬浮液沉积在聚合物纳米纤维上;并且
d)可选地,干燥由步骤c)获得的非织造膜。
本发明的非织造膜的珠状形态是由静电纺丝过程中使用的条件产生的。一般而言,当聚合物溶液的粘度低但不足以产生电喷雾(即液滴而不是纤维)时,会在静电纺丝过程中形成珠粒。可以根据溶液中聚合物的浓度调节聚合物溶液的粘度:较高的浓度提供较高的粘度,较低的浓度提供较低的粘度。
不受理论的束缚,据信当粘度低时,高表面张力克服了粘度,这导致珠粒的形成。珠粒的数量和分布也可以通过调节其它工艺参数来调整,例如施加的电压或旋转针直径。因此,本领域技术人员将知道如何调整参数以获得所需数目的珠粒。例如,对于给定的聚合物和给定的溶剂,可以进行简单的实验来改变聚合物的浓度,并通过SEM(或收缩度)分析最终膜中珠粒的数量,并确定用于每种聚合物和溶剂的最佳条件。
在一个实施方式中,可选地与在整个说明书中上文或下文描述的各种实施方式的一个或多个特征组合,在步骤a)中,聚合物的浓度使得在步骤c)中沿着纳米纤维形成珠粒。
在另一个实施方式中,可选地与在整个说明书中上文或下文描述的各种实施方式的一个或多个特征组合,在步骤a)中,聚合物的浓度比用于制备包含相同活性剂和聚合物并且在相同工艺条件下的类似无珠聚合物非织造膜低0.5%-2%,特别是低于用于制备包含相同活性剂和聚合物并且在相同的工艺条件下的类似无珠聚合物非织造膜的较低浓度。例如,如果对于给定的无珠聚合物非织造膜,则使用浓度为9%w/w的聚合物(即9g聚合物/100g溶剂),而为了制备类似的珠状膜,聚合物的浓度可以为7%。
用于溶解聚合物(过程的步骤a)的合适溶剂体系的某些实例包括但不限于二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、二甲基甲酰胺、二烷、二甲基亚砜(DMSO)、1,1,1,3,3,3-六氟异丙醇(HFIP)或它们的混合物。可选地,用于溶解聚合物的溶剂体系可以可选地包含添加剂以改善静电纺丝工艺,例如表面活性剂或盐(例如NaCl)。特别地,盐以等于或低于0.2g/mL的浓度存在。
可以添加到聚合物溶液中的表面活性剂的非限制性实例包括非离子型表面活性剂,例如嵌段聚合物非离子型表面活性剂(泊洛沙姆(poloxamer)、美罗沙波(meroxapol)和泊洛沙胺(poloxamine))磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、卵磷脂、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚山梨酸酯80等。添加的表面活性剂的浓度可以为溶液总重量的0.01重量%至10重量%,更特别是2重量%。
泊洛沙姆、美罗沙波和泊洛沙胺的化学结构示意图如下:
HO(CH2CH2O)x(CH(CH3)CH2O)y(CH2CH2O)xH
泊洛沙姆
H(OCH(CH)3CH2)y(OCH2CH2)n(CH2CH(CH3)O)yH
美罗沙波
泊洛沙胺
泊洛沙姆,也称为普朗尼克化合物,是一种非离子型三嵌段共聚物,由聚氧丙烯(聚环氧丙烷)(PPO)的中心疏水链与两个聚氧乙烯(聚环氧乙烷)(PEO)的亲水链侧接而构成。泊洛沙姆的非限制性实例包括F68(也称为/>P 188,/>F68,F68或泊洛沙姆188)、/>F127、/>F108、/>L101、L121、/>P85、/>PI 05或/>P123)等。
美罗沙波的结构与泊洛沙姆的结构不同。因此,当泊洛沙姆结构被两个伯羟基封端时,美罗沙波系列的末端具有仲羟基。在泊洛沙姆系列中,疏水物位于内部,而相应的美罗沙波的疏水物一分为二。
泊洛沙胺(Tetronic)是X形两亲嵌段共聚物,其由键合到中心乙二胺部分的聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)(PEO-PPO)嵌段的四个臂形成。泊洛沙胺的非限制性实例包括T1307、/>T1 107或/>T904。
因此,在一个具体实施方式中,可选地与上文或下文描述的各种实施方式的一个或多个特征组合,本发明的珠状非织造膜还包含表面活性剂。更特别地,表面活性剂选自泊洛沙姆、美罗沙波、泊洛沙胺、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、卵磷脂、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚山梨酯80及其组合。
通常针对给定的溶剂体系调节聚合物浓度以获得珠粒。例如,当由PLGA75/25的HFIP溶液制备聚合物纳米纤维时,合适的浓度范围可以为6-8%w/w。当由PLGA75/25的二烷/丙酮(40%/60%w/w)溶液制备聚合物纳米纤维时,合适的浓度范围可以为15-20%w/w。当由PLA的二氯甲烷溶液制备聚合物纳米纤维时,合适的浓度范围可以为8-12%w/w。
在步骤b)中,将活性剂溶解或悬浮,特别是悬浮在不能溶解步骤a)中使用的一种或多种聚合物的溶剂体系中。因此,步骤b)的溶剂体系不同于步骤a)的溶剂体系。而且,步骤b)的溶剂必须与所需的活性剂相容,以免引起其降解(例如乙酸盐缓冲液)。
可选地,可以将诸如上述的那些表面活性剂或盐添加到活性剂的溶液或悬浮液中。
或者,还可以将表面活性剂添加到步骤a)的聚合物溶液中以改善静电纺丝过程,或将其同时添加到步骤a)的聚合物溶液和步骤b)的活性剂溶液中。
因此,在一个具体实施方式中,可选地与上文或下文描述的各种实施方式的一个或多个特征组合,本发明的珠状非织造膜的制备方法包括以下步骤:
a)在合适的溶剂体系中制备一种或多种聚合物的溶液,其可选地含有表面活性剂;
b)在合适的溶剂体系中制备活性剂的溶液或悬浮液,其可选地含有表面活性剂,特别是其中来自步骤a)的一种或多种聚合物是不溶的;
c)对来自步骤a)的溶液进行静电纺丝以生产珠状聚合物纳米纤维,并且同时将步骤b)的溶液或悬浮液沉积在聚合物纳米纤维上;并且
d)可选地,干燥由步骤c)获得的非织造膜。
在一个更具体的实施方式中,步骤a)的溶液还包含表面活性剂。在另一个更具体的实施方式中,步骤b)的溶液或悬浮液还包含表面活性剂。在另一个更具体的实施方式中,步骤a)的溶液和步骤b)的溶液或悬浮液都还包含表面活性剂,其中步骤a)中使用的表面活性剂和步骤b)中使用的表面活性剂可以相同或不同。在本发明的方法的步骤c)中,进行来自步骤a)的溶液的静电纺丝以生产珠状聚合物纳米纤维。聚合物纳米纤维沉积在收集器(可以是旋转的圆柱体,也可以是在静电纺丝的沉积区域之间振荡的任何其它收集器)上。本领域技术人员将能够常规地调整合适的溶剂来制备聚合物溶液,例如活性剂溶液,并调节静电纺丝过程的合适参数,从而获得具有适合所需应用的特性的珠状非织造膜。
在一个实施方式中,可选地与在整个说明书中上文或下文描述的各种实施方式的一个或多个特征组合,在静电纺丝期间,喷嘴与收集器之间施加的电压张力差为8kV至20kV,更特别地为10kV至14kV。
在另一个实施方式中,可选地与在整个说明书中上文或下文描述的各种实施方式的一个或多个特征组合,静电纺丝的时间为30分钟至500分钟,更特别是200分钟至400分钟。
在另一个实施方式中,可选地与在整个说明书中上文或下文描述的各种实施方式的一个或多个特征组合,聚合物溶液的流速为1mL/h至6mL/h,更特别地为2mL/h至4mL/h。
在另一个实施方式中,可选地与在整个说明书中上文或下文描述的各种实施方式的一个或多个特征组合,针尖部与金属旋转筒的距离为90mm至120mm。
在另一个实施方式中,可选地与在整个说明书中上文或下文描述的各种实施方式的一个或多个特征组合,静电纺丝期间喷嘴与收集器之间施加的电压张力差为8kV至20kV,更特别地为10kV至14kV;聚合物溶液的流速为1mL/h至6mL/h,更特别地为2mL/h至4mL/h;将针尖部置于与金属旋转圆筒相距90mm至120mm;聚合物纳米纤维由PLGA75/25的HFIP溶液以6%w/w至8%w/w的浓度制备,或者由PLGA75/25的二烷/丙酮(40%/60%w/w)的溶液以15%w/w至20%w/w的浓度制备,或者由PLA的二氯甲烷溶液以8%w/w至12%w/w的浓度制备。更特别地,在该实施方式中,活性剂是SN-38,更特别地是其具有1μm至25μm的粒径。
在进行聚合物溶液的静电纺丝过程中,将步骤b)的溶液或悬浮液沉积在所得的聚合物纳米纤维上,以使活性剂保留在珠状非织造膜中。
可以通过不同的方法来进行活性剂溶液或悬浮液的沉积,例如通过喷涂溶液(通过喷雾或电喷雾);通过重力倾倒(例如可以通过振动筛子或通过留下悬浮液或溶液滴来投配活性剂颗粒);或借助μL分配器(可以使用任何机械方法投配)。
当使用活性剂溶液或悬浮液时,所述液滴会沉积在覆盖收集器的纳米纤维上。一旦液滴的溶剂蒸发后,活性剂即处于固体形式,在纤维或具有结晶或非晶结构的固体颗粒上形成涂层。
当使用喷雾系统时,用于沉积活性剂的喷雾系统以活性剂本身确定的流速和粘度运行,并且可以是例如电喷雾系统、气动喷雾、超声喷雾或气动/超声联合喷雾。在一个具体实施方式中,可选地与本发明中描述的各种实施方式的一个或多个特征组合,所使用的喷雾系统是电喷雾。
此外,可以使用系统的不同构造。图1显示了在生产纳米纤维的同时将活性剂引入膜中的不同方式。因此,活性剂的沉积可以沿水平轴(见图1A)或垂直轴(见图1B)在旋转的圆柱形收集器上进行。也可以通过移动纤维和活性剂浇注装置将其沉积在静态收集器上(图1C)。或者,活性剂也可以沉积在旋转收集器的内表面(图1D)。
此外,所述方法可以在不同的步骤中进行,其中产生具有不同浓度的活性剂的连续的膜层。
在一个具体实施方式中,可选地与在整个说明书中上文和下文所述的各种实施方式的一个或多个特征组合,当珠状非织造膜由以下组成时:由聚合物纳米纤维组成的第一层,由聚合物纳米纤维和至少一种活性剂组成的第二层,以及由聚合物纳米纤维组成的第三层时,所述方法包括以下步骤:
A)在合适的溶剂体系中制备一种或多种聚合物的第一溶液,其可选地含有表面活性剂;
B)对来自步骤a)的溶液进行静电纺丝以生产珠状聚合物纳米纤维的第一层;
C)在合适的溶剂体系中制备一种或多种聚合物的第二溶液,其可选地含有表面活性剂;
D)在合适的溶剂体系中制备活性剂的溶液或悬浮液,其可选地含有表面活性剂,特别是其中来自步骤a)的一种或多种聚合物是不溶的;
E)对来自步骤C)的溶液进行静电纺丝以生产珠状聚合物纳米纤维,并且同时将步骤D)的溶液或悬浮液沉积在聚合物纳米纤维上,使得聚合物纳米纤维的第二层和活性剂沉积在第一层上;
F)在合适的溶剂体系中制备一种或多种聚合物的第三溶液,其可选地含有表面活性剂;
G)对来自步骤F)的溶液进行静电纺丝以产生珠状聚合物纳米纤维的第三层,其沉积在第二层上;并且
E)可选地,干燥由步骤G)获得的珠状非织造膜。
通常,静电纺丝/电喷雾的过程是在必要的时间内用流动的聚合物溶液和活性剂溶液的流速进行的,从而获得含活性剂的珠状非织造膜,相对于所述珠状非织造膜的总重量,所述活性剂的含量为0.01重量%至20重量%。
在溶剂从膜上蒸发后,所述膜可直接使用。在一个具体实施方式中,本发明的方法包括干燥在静电纺丝/电喷雾过程之后获得的非织造膜,更特别地,干燥步骤是通过将静电纺丝和电喷雾过程中使用的溶剂放至干燥来进行的。
还构成本发明的一部分是珠状非织造膜,其包含聚合物纳米纤维和至少一种活性剂,其中所述纳米纤维包含沿纳米纤维长度分布的珠粒,其平均直径是所述纳米纤维平均直径的1.5至20倍,其中活性剂的水溶度等于或低于33mg/ml;所述珠状非织造膜可通过包括以下步骤的方法获得:
a)在合适的溶剂体系中制备一种或多种聚合物的溶液;
b)在合适的溶剂体系中制备活性剂的溶液或悬浮液,特别是其中来自步骤a)的一种或多种聚合物是不溶的;
c)对来自步骤a)的溶液进行静电纺丝以产生珠状聚合物纳米纤维,并且同时将步骤b)的溶液或悬浮液沉积在聚合物纳米纤维上;并且
d)可选地,干燥由步骤c)获得的非织造膜。
通过上文定义的方法“可获得的”珠状非织造膜在本文中用于通过其制备方法来定义膜,并且涉及通过如上所述的包括步骤a),b),c)和d的制备方法可获得的膜。出于本发明的目的,表述“可获得的”,“获得的”和等同的表达可以互换使用,并且在任何情况下表述“可获得的”包括表述“获得的”。
上述关于珠状非织造膜及其制备方法的实施方式也适用于通过其制备方法可获得的珠状非织造膜。
如上所述,本发明的珠状非织造膜可以用作治疗疾病的药物递送系统(DDS)。因此,还构成本发明的一部分的是如先前定义的珠状非织造膜,其用作药物。
当本发明的珠状非织造膜中所含的活性剂为化学治疗剂时,其可用于治疗肿瘤。因此,本发明涉及先前定义的包含活性剂的珠状非织造膜,其用于治疗包括具有重要血管的不可切除区域的肿瘤;用于处理其中残留有肿瘤残留物的手术边界;用于治疗具有肿瘤浸润或阳性骨扫描的骨组织;或用于组织再生;其中活性剂是化学治疗剂。
本发明的这一方面还可以设计成活性剂的用途,其用于制备如先前定义的珠状非织造膜;用于治疗包括具有重要血管的不可切除区域的肿瘤;用于处理其中残留有肿瘤残留物的手术边界;用于治疗具有肿瘤浸润或阳性骨扫描的骨组织;或用于组织再生;其中活性剂是化学治疗剂。
本发明还涉及一种方法,其用于治疗包括具有重要血管的不可切除区域的肿瘤;用于处理其中残留有肿瘤残留物的手术边界;用于治疗具有肿瘤浸润或阳性骨扫描的骨组织;或涉及用于组织再生的方法,所述方法包括在所述哺乳动物(包括人)中施用如前所述的珠状非织造膜,其中活性剂是化学治疗剂。
在整个说明书和权利要求书中,单词“包括”和该词语的变体并不旨在排除其它技术特征、添加剂、组分或步骤。此外,“包括”一词涵盖了“由……组成”的情况。通过阅读说明书,本发明的其它目的、优点和特征对于本领域技术人员将变得显而易见,或者可以通过实施本发明而获悉。通过举例的方式提供以下实施例和附图,它们不意图限制本发明。此外,本发明涵盖本文描述的具体和优选实施方式的所有可能的组合。
实施例
实施例1.含有SN-38的珠状PLGA非织造膜的制备(由PLGA的HFIP溶液进行静电纺丝)
1.1药物悬液的制备
将SN-38(4mg)在搅拌下悬浮在pH 5的15mL乙酸盐缓冲液中。
1.2珠状非织造膜的制备
制备包含三层静电纺丝PLGA纳米纤维的珠状非织造膜(第一无药层、第二载药层和第三无药层依次沉积)。
首先,将PLGA75/25(95kg/mol)以7%w/w的浓度溶于1,1,1,3,3,3-六氟异丙醇(HFIP)中。将该溶液装入具有针的注射器中,并以附接在静电纺丝机上的恒定速率的泵引入。针尖部置于与金属旋转圆柱体相距110mm。收集器的直径为120mm。
为了形成第一(无药)PLGA层,将PLGA溶液静电纺丝7分钟,然后收集在植物纸基板上。PLGA溶液的流速为4mL/h,电压为12kV。
然后,在与对第一层所述的相同条件下,将PLGA溶液再静电纺丝60分钟,同时电喷雾1.1中制备的药物悬浮液,从而在所述第一层上形成第二(载药的)PLGA层。药物溶液在17kV的张力、距收集器35mm的距离和9mL/小时的流速下进行电喷雾。
最后,在与对第一层所述的相同条件下,通过将PLGA溶液再静电纺丝7分钟,在所述第二层上形成第三(无药)PLGA。
将获得的珠状非织造膜在室温和真空下干燥24小时。图2显示了以1000倍放大率获得的珠状非织造膜的扫描电子显微图。通过扫描电子显微镜测定,PLGA纳米纤维的平均直径为852nm,珠粒浓度为1077个珠/mm2,并且珠粒直径为7μm;SN-38的理论负载量为0.1重量%。
实施例2.含SN-38的珠状PLGA非织造膜的制备(由PLGA的二烷/丙酮溶液进行静电纺丝)
按照实施例1中所述的相同步骤制备珠状非织造膜,不同之处在于用于溶解PLGA的溶剂是二烷/丙酮(40%/60%w/w)的混合物,且聚合物浓度为16%w/w。
图3显示了以1000倍放大率获得的珠状非织造膜的扫描电子显微图。在非织造膜中,通过扫描电子显微镜测定,PLGA纳米纤维的平均直径为800nm;SN-38的理论负载量为0.1重量%。
实施例3.含SN-38的珠状PLA非织造膜的制备(由PLA的二氯甲烷溶液进行静电纺丝)
按照实施例1中所述的相同步骤制备珠状非织造膜,不同之处在于使用PLA(高分子量)代替PLGA;用于溶解PLA的溶剂为二氯甲烷;聚合物浓度为10%w/w。
图4显示了以1000倍放大率获得的珠状非织造膜的扫描电子显微图。在非织造膜中,通过扫描电子显微镜测定,PLGA纳米纤维的平均直径为700nm;SN-38的理论负载量为0.1重量%。
比较例4.含SN-38的无珠PLGA非织造膜的制备(由PLGA的HFIP溶液进行静电纺丝)
根据PCT申请WO2013144206制备了比较用无珠非织造膜。简而言之,无珠非织造膜是按照实施例1中所述的相同步骤制备的,不同之处在于HFIP中的PLGA浓度为8.4%w/w,而不是实施例1中所用的7%。浓度的增加产生了非珠状膜。
图5显示了以1000倍放大率获得的无珠非织造膜的扫描电子显微图。在非织造膜中,通过扫描电子显微镜测定,PLGA纳米纤维的平均直径为695nm;SN-38的理论负载量为0.1重量%。
实施例5:收缩行为比较研究
比较了本发明的实施例1的珠状非织造膜和比较例4的无珠非织造膜的收缩行为。
为此,将各膜的样品切成30×30mm的样品。在膜上标记了两对在纵和横截面上各相距20mm的点(见图6,样品21A)。将样品浸入恒温(37.0℃)的蒸馏水浴中,并在24h、48h和72h的固定时间测量各样品点之间的距离。
图6显示了被测膜随时间的线性收缩率。图7显示了温育前(21A)和温育48小时后(21C)的实施例1的珠状非织造膜,以及温育48小时后的(21B)的比较例4的无珠非织造膜。比较例4的无珠非织造膜的尺寸与温育之前实施例1的珠状非织造膜(21A)的尺寸相同。从两个图中都可以看出,珠状膜没有明显收缩,而无珠膜则明显收缩。
实施例6:体外药物释放比较研究
比较了负载有不同收缩程度的SN-38的非织造膜1-3活性剂的体外药物释放。使用溶出度测试仪SOTAX(型号:AT 7Smart)在37℃的磷酸盐缓冲盐水(PBS)缓冲液(pH7.4)中和75rpm搅拌下评估释放。介质的体积为200ml。由于药物的低溶解度,在第1、2、3、4和7天更换了介质。
根据实施例1中描述的方法制备膜1,不同之处仅在于PLGA浓度为8%。根据实施例4中描述的方法制备膜2,不同之处仅在于PLGA浓度为9%。膜3对应于实施例1的膜。所得结果示于下表1:
表1
可以看出,显示较低收缩率的膜以更高的程度释放出活性剂。
实施例7.体外释放试验
使用溶解度测试仪SOTAX(型号AT 7Smart)在37℃的磷酸盐缓冲盐水(PBS)缓冲液(pH 7.4)中和75rpm搅拌下评估实施例1中获得的珠状膜的体外释放。介质的体积为200mL,由于药物的低溶解度,在第1、2、3、4和7天更换了介质。此外,在上述条件下,对于显示出约10%的收缩率的珠状膜(与表1的膜3类似的膜)和显示出约30%的收缩率的非珠状膜(与表1的膜2类似的膜)也进行了比较释放试验。
图9显示了实施例1的珠状膜的累积体外释放(%)。可以看出,在所有情况下,第7天释放的活性剂含量约为100%。确认100%释放是因为不同缓冲液样品中释放的物质之和为100%,以及实验结束时在膜中发现的残留物质(通过溶解)在第7天为零。
图10显示了显示出约10%的收缩率的珠状膜和显示出约30%的收缩率的非珠状膜的活性剂的体外释放(占总负载的%)。可以看出,与非珠状膜相比,珠状膜能使活性剂更快的持续和受控释放。
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-CN 107675364
-CN 106727447
出于完整性的原因,本发明的各个方面在以下编号的条款中列出:
条款1.一种珠状非织造膜,其包含聚合物纳米纤维和至少一种活性剂,其中,所述纳米纤维包含沿纳米纤维长度分布的珠粒,其平均直径为所述纳米纤维平均直径的1.5至20倍,并且其中所述活性剂的水溶度等于或低于33mg/mL。
条款2.如条款1所述的珠状非织造膜,其中,所述珠粒的平均直径为5μm至25μm。
条款3.如条款1或2所述的珠状非织造膜,其中,所述珠粒的量为500至5000个珠/mm2
条款4.如条款1至3中任一项所述的珠状非织造膜,其中,全部含量的所述活性剂被物理地截留在所述膜内但从外部设置在所述膜的聚合物纳米纤维上。
条款5.如条款1至4中任一项所述的珠状非织造膜,其中,本发明的所述非织造膜中包含的活性剂以平均粒径为0.1μm至20μm的颗粒形式存在。
条款6.如条款1至5中任一项所述的珠状非织造膜,其中,相对于所述非织造膜的总重量,治疗剂的量为0.01重量%至20重量%。
条款7.如条款1至6中任一项所述的珠状非织造膜,当所述膜与适量的溶解有所述活性剂的介质接触时,所述膜在37℃和72h时在水中的线性收缩度等于或小于20%。
条款8.如条款7所述的珠状非织造膜,其中,当所述膜与适量的溶解有所述活性剂的介质接触后,所述膜能够在等于或小于所述聚合物纳米纤维降解时间的50%的时间内释放等于或大于活性剂总重量的80%的量。
条款9.如条款1至8中任一项所述的珠状非织造膜,其中,所述膜的聚合物纳米纤维的平均直径为50nm至2000nm。
条款10.如条款1至9中任一项所述的珠状非织造膜,其中,所述聚合物纳米纤维由选自下组的一种或多种聚合物制成:聚乙醇酸(PGA)、聚-D,L-乳酸(PLA)、聚-L-乳酸(PLLA)、聚-D,L-丙交酯-co-乙交酯(PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚乙二醇(PEG)、聚二噁烷酮(PDO)、聚乙烯醇(PVA)、胶原蛋白、纤维素、透明质酸、聚酰胺、聚酯、聚氨酯、聚丙烯、弹性纤维、蚕丝及其组合。
条款11.如条款10所述的珠状非织造膜,其中,所述聚合物纳米纤维由选自下组的一种或多种聚合物制成:聚乙醇酸(PGA)、聚-D,L-乳酸(PLA)、聚-L-乳酸(PLLA)、聚-D,L-丙交酯-co-乙交酯(PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚乙二醇(PEG)、蚕丝及其组合。
条款12.如条款1至11中任一项所述的珠状非织造膜,其至少包括以下层:包含聚合物纳米纤维的第一层,包含聚合物纳米纤维和至少一种活性剂的第二层,以及包含聚合物纳米纤维的第三层。
条款13.如条款1至12中任一项所述的珠状非织造膜,其中,所述活性剂是治疗剂,所述治疗剂选自下组:化学治疗剂;营养保健品;抗生素或抗真菌剂;蛋白质;细胞;免疫治疗剂;抗感染剂;内分泌药物和心血管药物。
条款14.一种制备条款1至13中任一项所述的珠状非织造膜的方法,其包括以下步骤:
a)在合适的溶剂体系中制备一种或多种聚合物的溶液;
b)在合适的溶剂体系中制备活性剂的溶液或悬浮液,其中来自步骤a)的一种或多种聚合物是不溶的;
c)对来自步骤a)的溶液进行静电纺丝以生产珠状聚合物纳米纤维,并且同时将步骤b)的溶液或悬浮液沉积在所述聚合物纳米纤维上;并且
d)可选地,干燥由步骤c)获得的非织造膜。
条款15.如条款1至13中任一项所述的珠状非织造膜,其用于治疗包括具有重要血管的不可切除区域的肿瘤;用于处理其中残留有肿瘤残留物的手术边界;用于治疗具有肿瘤浸润或阳性骨扫描的骨组织;或用于组织再生,其中所述活性剂是化学治疗剂。

Claims (14)

1.一种适合植入的珠状非织造膜,其由以下组成:
i)聚合物纳米纤维和至少一种活性剂,或者
ii)聚合物纳米纤维、至少一种活性剂和表面活性剂,
其中:
-所述纳米纤维包含沿纳米纤维长度分布的珠粒,其平均直径为纳米纤维平均直径的1.5至20倍,
-所述活性剂的水溶度等于或低于33mg/mL,并且
-全部含量的所述活性剂被物理地截留在所述膜内但从外部设置在所述膜的聚合物纳米纤维上。
2.如权利要求1所述的珠状非织造膜,其中,所述珠粒的平均直径为2μm至25μm。
3.如权利要求1所述的珠状非织造膜,其中,所述珠粒的量为500至5000个珠/mm2
4.如权利要求1所述的珠状非织造膜,其中,所述非织造膜中包含的活性剂以平均粒径为0.1μm至20μm的颗粒形式存在。
5.如权利要求1所述的珠状非织造膜,其中,相对于所述非织造膜的总重量,活性剂的量为0.01重量%至20重量%。
6.如权利要求1所述的珠状非织造膜,当所述膜与适量的溶解了所述活性剂的介质接触时,所述膜在37℃和72h时在水中的线性收缩度等于或小于20%。
7.如权利要求6所述的珠状非织造膜,其中,当所述膜与适量的溶解了所述活性剂的介质接触后,所述膜能够在等于或小于所述聚合物纳米纤维降解时间的50%的时间内释放等于或大于所述活性剂总重量的80%的量。
8.如权利要求1所述的珠状非织造膜,其中,所述膜的聚合物纳米纤维的平均直径为50nm至2000nm。
9.如权利要求1所述的珠状非织造膜,其中,所述聚合物纳米纤维由选自下组的一种或多种聚合物制成:聚乙醇酸(PGA)、聚-D,L-乳酸(PDLA)、聚-L-乳酸(PLLA)、聚-D,L-丙交酯-co-乙交酯(PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚乙二醇(PEG)、聚二噁烷酮(PDO)、聚乙烯醇(PVA)、胶原蛋白、纤维素、透明质酸、聚酰胺、聚酯、聚氨酯、聚丙烯、弹性纤维和蚕丝。
10.如权利要求9所述的珠状非织造膜,其中,所述聚合物纳米纤维由选自下组的一种或多种聚合物制成:聚乙醇酸(PGA)、聚-D,L-乳酸(PDLA)、聚-L-乳酸(PLLA)、聚-D,L-丙交酯-co-乙交酯(PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚乙二醇(PEG)和蚕丝。
11.如权利要求1所述的珠状非织造膜,其至少包括以下层:包含聚合物纳米纤维的第一层,包含聚合物纳米纤维和至少一种活性剂的第二层,以及包含聚合物纳米纤维的第三层。
12.如权利要求1所述的珠状非织造膜,其中,所述活性剂是治疗剂,所述治疗剂选自下组:化学治疗剂;营养保健品;抗生素或抗真菌剂;蛋白质;细胞;免疫治疗剂;抗感染剂;内分泌药物和心血管药物。
13.一种制备权利要求1至12中任一项所述的珠状非织造膜的方法,其包括以下步骤:
a)在溶剂体系中制备一种或多种聚合物的溶液;
b)在不能溶解步骤a)中所用的所述一种或多种聚合物的溶剂体系中制备活性剂的溶液或悬浮液;
c)对来自步骤a)的溶液进行静电纺丝以生产珠状聚合物纳米纤维,同时将步骤b)的溶液或悬浮液沉积在所述聚合物纳米纤维上;并且
d)可选地,干燥由步骤c)获得的非织造膜。
14.权利要求1至12中任一项所述的珠状非织造膜在制药中的用途,所述珠状非织造膜用于治疗包括具有重要血管的不可切除区域的肿瘤;用于处理其中残留有肿瘤残留物的手术边界;用于治疗具有肿瘤浸润或阳性骨扫描的骨组织;或用于组织再生,其中所述活性剂是化学治疗剂。
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