KR20120101084A - 활성 화합물의 서방출을 위한 분해 및 제거가능한 임플란트 - Google Patents

활성 화합물의 서방출을 위한 분해 및 제거가능한 임플란트 Download PDF

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리벤 엘비르 콜레트 배어트
귄터 크라우스
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Abstract

본 발명은 대상에서 하나 이상의 약물의 서방출을 위한, 분해될 수 있고 제거가능한 약학적 임플란트에 관한 것으로, 여기에서 약학적 임플란트는 캐비티(cavity)를 완전하게 에워싼 분해가능한 폴리머로 제조된 외벽을 포함하는 튜브로 구성되고, 외벽은 다수의 개구부를 가지며, 캐비티는 하나 이상의 마이크로입자 세트를 포함하고, 마이크로입자는 활성제 또는 2개 이상의 활성제의 조합물을 포함하며, 마이크로입자의 크기는 마이크로입자 대부분이 개구부를 통과할 수 없도록 선택된다.

Description

활성 화합물의 서방출을 위한 분해 및 제거가능한 임플란트 {DEGRADABLE REMOVABLE IMPLANT FOR THE SUSTAINED RELEASE OF AN ACTIVE COMPOUND}
본 발명은 피하(subcutaneous) 공간에 용이하게 삽입되고, 필요에 따라 제거되며, 약물전달 기능이 완료되었을 때 분해되는 임플란트 가능한 데포(depot) 폴리머 장치에 관한 것이다. 하나 또는 복수의 약물을 포함할 수 있다. 장치는 유연성을 제공하고, 여기에서 약물의 적재량 및 매트릭스용으로 선택된 폴리머 특성은 환자의 특정 요구에 따른 약물에 대하여 개별적으로 조절될 수 있다.
임플란트 가능한 약물전달장치는 당분야에 알려져 있다. 이 장치는 사람 환자 또는 수의과적 환자의 체내에 외과적으로 임플란트되어 약물이 효과적인 방식으로 방출된다. 이러한 임플란트 가능한 약물전달 시스템은 장기간에 걸쳐서 지속적으로 약물을 전달하는데 특히 유용하다. 이러한 종류의 약물전달 임플란트의 예로는 Norplant®, Lupron Depot®, 및 Gliadel Wafer®가 있다.
공지된 임플란트 가능한 약물전달 시스템에서 활성성분은 중공 바늘을 통해 피하 임플란트 가능한 충분히 작은 크기의 실린더 형태로 성형된 매트릭스 물질에 내재된다. 이러한 전달 시스템과 연관된 단점은 체액이 임플란트를 투과하여 폴리머 매트릭스 분해를 시작하여야 하므로 약물의 임플란트와 전달 사이에 시간 지연이 있다는 것이다. 또한 이것은 불규칙한 방출 패턴을 유발한다.
또한, 이러한 시스템 중에는 2개 이상의 약물을 동시에 전달하기 위해 설계된 것은 없다. 임플란트 가능한 약물전달 시스템의 유용성은 이를 입수가능하게 되었을 때 급격하게 증가하였을 것이다. 종종 질환상태는 치료가 보다 더 종합적이거나, 상승적 또는 상호보완적 형태로 함께 작용할 수 있는 둘 이상의 활성제를 포함할 때 더 효과적으로 해결된다. 두 가지 다른 종류의 항생제 성분들이 단일 데포 시스템에서 방출되는 감염의 치료 또는 예방이 그 예가 될 수 있다. 항생제 각각의 활성은 상이한 박테리아 균주를 표적으로 하고, 이 형태로 보다 종합적인 치료요법을 제공한다. 유용성의 다른 예는 진통제의 전달이다. 진통제의 서방출은 환자에게 장시간의 무통증 기간을 제공할 수 있으며, 이것은 경구 요법 특유의 약물의 피크 및 골 혈장 농도에 대해 상당한 개선이다. 그러나, 별도의 작용 메카니즘을 가지는 복수 진통제의 서방출은 통증 관리를 상당히 증강시킬 수 있다.
다수 약물 데포의 보다 주목할 만한 예는 감염 질환, 예를 들면 HIV(인간 면역결핍 바이러스) 및 HBV(B형 간염 바이러스)의 치료에서 찾아볼 수 있다. HIV에 대한 표준 요법은 적어도 세 가지 약물의 "칵테일"을 필요로 한다. HIV의 서방출 요법은 치료요법 순응성에 상당히 기여할 수 있고(알약 부담 감소) 치료약에 대한 저항성의 진행 위험을 줄일 수 있다. 이러한 요법의 가치는 임플란트 가능한 서방출 제제가 서방출되는 하나와 나머지를 경구 요법제로 하는 것보다 약물 칵테일의 모든 성분을 함유할 때 더욱 증가할 것이다. 이러한 종류의 치료요법이 유리한 다른 감염 질환은 말라리아, 플루, TB 및 C형 간염이다. 다수 약물 데포는 또한 고위험 집단을 위한 사전노출 준비, 예를 들면 HIV 감염에 대한 사전노출 예방에 사용될 수 있다.
2개 활성제의 제제를 별개의 공정으로 디커플링(De-coupling)하여 안정성을 실질적으로 개선하고, 각각의 약물 적재량을 증가시키며 합성적으로 유연성을 제공할 수 있으며, 여기에서 하나의 약물은 더 빠르게 또는 더 느리게 방출하도록 제제화되거나, 하나의 약물이 환자의 상태에 따라 용량이 증가 또는 감소된다.
임플란트 후 장치를 제거하는 능력은 서방출 제품에 사용된 많은 약물들이 강력하고 심각한 심지어 생명을 위협하는 반응을 유발할 수 있기 때문에 중요하다. US 2001/0026804에 기술된 마이크로입자 또는 펠릿을 하나의 유니트에 함께 압착하는 것은 장치가 일단 생리적 매질과 접촉하면 펠릿 또는 마이크로입자가 곧바로 서로 분리되어 완전한 제거를 불가능하게 만들기 때문에 장치가 제거될 수 있음을 보장하지 못한다.
US2004/0082937에는 호르몬의 제어된 방출을 위한 임플란트 가능한 장치가 기술되어 있다. 이 장치는 전기적으로 제어할 수 있는 방출 시스템을 각각 함유하는 복수의 저장고와 물질을 포함한다. US2006/0269475는 미리 결정된 저장고와 약물을 함유하는 채널을 포함하는 미리 결정되고, 미세제작된 특별한 패턴을 가지는 폴리머 다중층 구조를 기술하고 있다. 폴리머 다중층 구조는 생분해성이지만 전달된 치료제의 지속 기간보다 수명이 더 길다. 폴리머 구조의 기하학적 패턴이 치료제의 전달을 조절하면서 치료제의 전달 동안 지속한다. 이 장치는 상승된 온도에서 함께 융합된 층에서 제조되어, 저장고 모양의 심각한 뒤틀림을 유발하여 장치 내 약물의 적재량 또는 약물의 방출율에서 심각한 변화를 일으킬 수 있다. 또한, 장치에 약물을 적재하는 공동(void) 또는 채널 방식은 약물에 대해 제한된 용량을 가진다.
본 발명은 대상에서 하나 이상의 약물의 서방출을 위한 분해가능하고 제거가능한 약학적 임플란트에 관한 것으로, 여기에서 약학적 임플란트는 캐비티(cavity)를 완전하게 에워싼 분해가능한 폴리머로 제조된 외벽을 포함하는 튜브로 구성되고, 외벽은 다수의 개구부를 가지며, 캐비티는 하나 이상의 마이크로입자 세트를 포함하고, 마이크로입자는 활성제 또는 2개 이상의 활성제의 조합물을 포함하며, 마이크로입자의 크기는 마이크로입자 대부분이 개구부를 통과할 수 없도록 선택된다.
튜브는 분해가능한 폴리머로 구성된다. 마이크로입자는 활성성분 또는 2개 이상의 활성성분의 조합물을 포함하고 이들이 체액과 접촉되었을 때 활성성분을 방출하도록 고안된다. 튜브를 제조하는 분해성 폴리머는 마이크로입자로부터 활성성분(들)의 방출이 실질적으로 완료되기 전에 실질적으로 분해되지 않도록 선택된다. 마이크로입자 종류와 이들의 상대적 양의 선택은 대상 환자의 특정한 요구에 따른다.
여기에서 사용된, 분해가능한 또는 생분해가능한이란 용어는 본 발명의 임플란트를 보유하는 대상, 특히 동물, 보다 특히 사람에 의해 분해가능한 것을 의미한다. 대상에서 분해과정은, 예를 들면 효소 또는 가수분해 과정일 수 있다.
일 구체예에서, 튜브는 2개 이상의 마이크로입자 세트를 포함하며, 각각의 세트는 상이한 활성성분을 포함한다. 이것은 약물의 조합물이 투여되어야 하는 다중 데포 시스템을 가능하게 한다. 특정 구체예에서, 다중 데포 시스템은 적어도 2개, 특히 3개의 항HIV제를 포함하고 임플란트는 항HIV 요법에 사용되며, 이것은 항HIV제의 조합물의 투여에 기초한다.
그러므로, 본 발명의 일 구체예는 대상에서 하나의 약물의 서방출을 위한 분해가능하고 제거가능한 약학적 임플란트에 관한 것으로, 여기에서 약학적 임플란트는 캐비티(cavity)를 완전하게 에워싼 분해가능한 폴리머로 제조된 외벽을 포함하는 튜브로 구성되고, 외벽은 다수의 개구부를 가지며, 캐비티는 하나 이상의 마이크로입자 세트를 포함하고, 마이크로입자는 약물을 포함하며, 마이크로입자의 크기는 마이크로입자 대부분이 개구부를 통과할 수 없도록 선택된다. 특히 캐비티는 1 세트의 마이크로입자를 포함하며, 마이크로입자는 약물을 포함한다.
본 발명의 일 구체예는 대상에서 2개 약물의 서방출을 위한 분해가능하고 제거가능한 약학적 임플란트에 관한 것으로, 여기에서 약학적 임플란트는 캐비티를 완전하게 에워싼 분해가능한 폴리머로 제조된 외벽을 포함하는 튜브로 구성되고, 외벽은 다수의 개구부를 가지며, 캐비티는 2 세트의 마이크로입자를 포함하고, 마이크로입자의 각 세트는 상이한 약물을 포함하며, 마이크로입자의 크기는 마이크로입자 대부분이 개구부를 통과할 수 없도록 선택된다.
본 발명의 일 구체예는 대상에서 2개 이상의 약물의 서방출을 위한 분해가능하고 제거가능한 약학적 임플란트에 관한 것으로, 여기에서 약학적 임플란트는 캐비티를 완전하게 에워싼 분해가능한 폴리머로 제조된 외벽을 포함하는 튜브로 구성되고, 외벽은 다수의 개구부를 가지며, 캐비티는 하나 이상의 마이크로입자 세트를 포함하고, 마이크로입자는 약물을 포함하고, 마이크로입자의 세트는 모든 약물을 포함하거나, 전체 약물은 아니나 2개 이상의 약물의 조합물을 포함하거나 하나의 약물을 포함하고, 마이크로입자의 크기는 마이크로입자 대부분이 개구부를 통과할 수 없도록 선택된다. 일 구체예에서, 1 세트의 마이크로입자가 모든 약물을 포함할 경우, 바람직하게 마이크로입자의 1 세트만이 임플란트 내에 존재한다. 일 구체예에서, 각 세트의 마이크로입자는 상이한 약물을 포함한다.
튜브벽은 생리적 체액이 내부 캐비티를 관통하게 하는 개구부를 포함하여 생리적 체액이 마이크로입자로부터 약물(들)을 추출할 수 있게 하고 또한 약물이 적재된 생리적 체액의 튜브 내부에서 외부로의 확산을 촉진한다. 개구부는 생리적 체액이 관통하도록 형성되지만 너무 작아서 마이크로입자가 튜브 내부에서 빠져나갈 수 없다. 일부 마이크로입자는 임플란트에서 빠져나올 수 있으나, 개구부의 크기와 마이크로입자의 크기는 대부분의 마이크로입자가 임플란트의 캐비티 내에 고정되도록 설계된다. 임플란트의 캐비티 내에 고정된 마이크로입자 대부분이란 적어도 85% (w/w)의 마이크로입자가 임플란트의 캐비티 내에 고정된 것을 의미하며; 바람직하게 적어도 90 % (w/w); 더욱 바람직하게 적어도 95 % (w/w); 보다 더 바람직하게 적어도 98 % (w/w) 또는 99% (w/w)의 마이크로입자가 임플란트의 캐비티 내에 고정된다. 일 구체예에서, 마이크로입자의 크기는 마이크로입자가 개구부를 통과할 수 없도록 선택된다.
1 세트 이상의 마이크로입자가 존재할 경우, 마이크로입자의 각 세트는 세트 내의 마이크로입자 각각의 생산에 사용된 폴리머 특성을 변화시켜서 일정 범위의 속도로 분해되도록 설계할 수 있다. 이렇게 하여 지속된 범위의 시간 동안 약물을 전달할 수 있다. 실린더형 튜브를 구성하는 폴리머의 분해속도는 마이크로입자의 분해속도보다 더 느리다. 이러한 방법은 부작용이 있을 경우 임플란트와 그의 성분들을 제거할 수 있게 한다.
따라서, 본 발명의 임플란트 가능한 제거할 수 있고 분해가능한 임플란트는 하나 이상의 활성성분을 지속된 기간 동안 전달할 수 있는 데포 시스템으로 작용한다. 본 발명의 임플란트는 하나 이상의 마이크로입자 세트를 포함하고, 각 세트의 마이크로입자는 하나 이상의 활성제를 포함하는 다공성 튜브이다. 전달될 활성제 종류의 선택뿐만 아니라 이들이 전달되는 속도는 환자의 필요에 따라 조절할 수 있다.
마이크로입자를 감싸는 튜브는 생체적합성, 생분해성 폴리머로 구성된다. 마이크로입자가 분해한 후에 튜브가 분해하도록 튜브 조성물의 물질을 주의깊게 선택하는 것이 필요하다. 이렇게 하여 부작용이 있는 경우 약물전달 시스템을 제거할 수 있다. 생분해성 폴리머는 수분이 있는 체조직에 노출되었을 때 작은 세그먼트로 용이하게 분해된다. 이 세그먼트들은 몸에 의해 흡수되거나 배출된다. 보다 구체적으로, 생분해된 세그먼트들은 영속적이고 만성적인 이물질 반응을 유도하지 않으며, 왜냐하면 이들은 몸에 의해 흡수되거나 배출되어 항구적 흔적이나 세그먼트의 잔류물이 체내에 남겨지지 않기 때문이다. 생분해성 폴리머는 또한 생체흡수성 폴리머로 지칭될 수 있으며, 두 가지 용어 모두 본 발명의 내용 중에서 상호교환적으로 사용될 수 있다.
적합한 생체적합성, 생분해성 폴리머는 지방족 폴리에스테르, 폴리(아미노산), 코폴리(에테르-에스테르), 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리아미드, 폴리(이미노카보네이트), 폴리(오쏘에스테르), 폴리옥사에스테르, 폴리아미도에스테르, 아민 그룹을 포함하는 폴리옥사에스테르, 폴리(안하이드라이드), 폴리포스파젠, 및 이들의 블렌드를 포함한다. 본 발명의 목적을 위한 지방족 폴리에스테르는, 예를 들면 락타이드(예: d-, l- 및 메소 락트산, 및 d-, l- 및 메소 락타이드), 글리콜라이드(예: 글리콜산), 입실론-카프로락톤, p-디옥사논(1,4-디옥산-2-온), 및 트리메틸렌 카보네이트의 호모폴리머와 코폴리머이나 이에 한정되지는 않는다. 일 구체예에서, 생체적합성, 생분해성 폴리머는 락타이드(예: d-, l- 및 메소 락트산, 및 d-, l- 및 메소 락타이드) 및 글리콜라이드(예: 글리콜산)의 코폴리머이다. 다른 구체예에서, 생체적합성, 생분해성 폴리머는 폴리(디옥사논)의 호모폴리머이다.
일 구체예에서, 튜브는 정전기적 스피닝(spinning)에 의해 제조된다. 정전기적 스피닝은 전력을 사용하여 폴리머 용액을 섬유로 변형한다. 스펀(spun) 섬유는 매우 가늘고 모든 방향으로 무작위로 배향되어 있다. 섬유를 맨드렐 상에 스핀하여 튜브가 만들어질 때까지 섬유를 연속 첨가할 수 있다. 맨드렐의 직경은 충분한 마이크로입자를 함유할 수 있고 투관침을 통해 용이하게 임플란트할 수 있는 실제적 견지에서 튜브의 내경을 결정하고; 맨드렐의 직경은 바람직하게 1-5 mm의 범위여야 한다.
섬유의 두께는 정전기적 스피닝을 수행하는 용액에 사용된 폴리머의 농도에 의해 조절될 수 있다. 그러나, 최소 폴리머 농도가 생(viable) 섬유에 필요하며, 일정 농도를 초과하는 폴리머는 더이상 생 섬유를 스핀할 수 없다. 그 범위는 폴리머의 내재(inherent)점도에 따라 달라질 수 있으나, 전형적인 범위는 1% - 30% (w/v)이다.
위에서 언급한 바와 같이, 튜브는 부작용이 발생하는 경우에 그의 구성성분과 함께 완전히 제거되도록 설계된다. 임플란트 영역을 촉진(觸診)하여 손으로 더듬어서 튜브를 확인하고 튜브에 인접한 피부에 작은 절개를 만들어 이 절개를 통해 튜브를 꺼내어 제거한다. 이 과정에서 튜브는 온전히 유지되는 기계적 특성을 가지는 것이 필요하다. 튜브를 제조하는데 사용된 폴리머의 내재점도는 기계적 특성에 영향을 미치는 가장 중요한 인자이다. 적절한 기계적 특성을 얻을 수 있는 내재점도의 범위는 바람직하게 1.5 - 2.5 dl/그램이다.
정전기적으로 스핀된 튜브의 기공(정전기적으로 스핀된 튜브의 개구부)은 튜브벽의 두께와 스핀된 섬유의 직경에 의해 광범위하게 조절된다. 보다 두꺼운 벽은 더 많은 섬유를 맨드렐 상에 형성하여 더 큰 두께를 만들어서 제조된다. 보다 많은 섬유가 첨가되어 형성된 네트워크에서 섬유의 무작위 배향으로 인하여 튜브의 전체 기공율은 감소한다. 기공은 주위의 생리적 체액이 튜브 내로 통과하는 수단을 제공하여 내부에서 마이크로입자로부터 활성제(들)의 확산을 용이하게 하기 때문에 필요하다. 기공율은 물질 내 빈 공간에 대한 척도이며, 극미한 개방공간에 의해 차지된 전체 부피의 분수 또는 백분율로 정의된다. 방정식에서 기공율은 0-1 사이의 분수 또는 0-100% 사이의 백분율로서 표시된 전체 부피에 의해 나누어진 빈공간의 부피이다. 마이크로입자는 튜브 내부 내에 포함되어야 하기 때문에 기공에 제한이 있어야 한다. 선택적으로, 기공율은 생리적 체액이 튜브 내부로 투과하는 것을 방해하는 지점까지 최소화할 수 없다. 이상적으로 기공율은 60 내지 90%의 범위여야 하며, 이것은 50 - 500 마이크론 범위의 벽 두께를 가지는 튜브를 제조하여 달성될 수 있다. 예를 들면, 1-20 마이크론 범위의 기공이 이 방법으로 얻어질 수 있다. 또한 벽 두께는 너무 과도하여 튜브의 유연성을 저해하지 않아야 한다.
선택적으로, 튜브는 압출방법으로 제조하고, 이어서 사전 결정된 패턴의 사전 결정된 크기의 홀(개구부)을 레이져 천공할 수 있다. 상술한 바와 같이, 튜브를 제조하는데 사용된 폴리머는 생분해성이다. 바람직한 생분해성 폴리머는 부드럽고, 또한 유연한 것이다. 바람직한 군의 폴리머의 예는 폴리(카프로락톤)과 폴리(디옥사논)이다. 이 때, 폴리머의 내재점도(inherent viscosity)의 선택이 가장 중요하다. 내재점도는 폴리머가 용이하게 압출되고 레이저에 의해 사전 결정된 패턴으로 용이하게 식각되게 하는 것이어야 한다. 폴리머 화학에 있어서, 고유점도 (intrinsic viscosity)는 Mark-Houwink식에 의한 몰질량(molar mass)과 연관되어 있다. 고유점도 측정을 위한 실제 방법은 우베로데(Ubbelohde) 점도계를 사용한다. 내재점도와 고유점도는 매우 밀접하다. 고유점도는 무한 희석의 한계 내에서의 내재점도로 정의된다. 내재점도 대 용액 농도의 그래프에서, y 절편(c= 0에서)은 고유점도와 같다. 정전기적 스핀 튜브화의 경우와 마찬가지로, 튜브는 부작용이 발생하면 작은 절개부위에서 꺼낼 수 있는 충분한 기계적 특성을 가져야 한다. 폴리머의 내재점도는 튜브의 기계적 특성에 직접적으로 영향을 미친다. 이러한 모든 기준을 만족하기 위해 폴리머의 내재점도의 범위는 바람직하게 0.5 내지 5 dl/g이다.
튜브와 유사한 형태를 얻기 위해서 폴리머를 적절하게 설계된 다이(die)가 구비된 압출기에서 압출하였다. 일정한 내경을 유지하기 위해 공기를 튜브의 중앙으로 불어넣을 수 있다. 선택적으로 제관(tubing)은 특정 크기의 맨드렐을 따라 압출할 수 있다. 정전기적으로 스핀된 튜브의 경구와 마찬가지로, 내경은 1 - 5 mm의 범위일 수 있다. 최소 벽 두께는 바람직하게 적어도 25 마이크론이고; 이 값 이하에서는, 벽이 충분한 기계적 통합성을 가지지 못하며 튜브의 취급이 어렵다. 최대 벽 두께는 바람직하게 500 마이크론을 초과하지 않아야 하며; 이 값을 넘을 경우,튜브의 전체 직경이 피하 공간에서의 편안한 장착에 의해 제한되므로 튜브 내부의 공간을 제한하여야 한다. 또한 벽 두께가 크면, 튜브의 유연성이 저하되어 환자의 편안함을 보장할 수 없고, 확산 경로의 증가는 튜브 내부에서 활성제(들)의 확산율을 감소시킬 수 있다. 바람직한 벽 두께 범위는 50 - 500 마이크론이다. 튜브의 외경은 바람직하게 5 mm을 초과하지 않아야 하며; 이 값을 넘을 경우, 임플란트가 너무 커서 피부 아래에 편안하게 장착될 수 없다.
기공(개구부)을 튜브의 벽을 통해 저 에너지 레이저 에칭방법을 사용하여 식각하였다. 전구 튜브를 레이져 가공 유니트에 장착하고 원하는 기하학적 구조 또는 그에 부과된 패턴을 가지는 임플란트가 가능한 장치를 형성하기 위해 레이저 빔 에너지를 제공하였다. 기공 형태 및 직경의 재생력 감소 또는 폴리머 분해를 유발할 수 있는 폴리머의 가열을 방지하기 위해 낮은 에너지가 중요하다. 홀 또는 기공은 튜브의 외표면에서 최소 10 마이크론의 직경, 즉 레이저가 재생가능한 방식으로 천공할 수 있는 최소 직경 기공을 가진다. 직경의 상한선은 입자 크기에 의해 결정할 수 있다. 마이크로입자 대부분이 기공을 통해 손실되는 것을 방지하기 위해 튜브 내표면에서의 기공 직경은 튜브를 채우는 제제에 사용된 마이크로입자의 분포에서 최소 직경 마이크로입자의 직경과 동일하거나, 그 보다 10배 이상 미만이어야 한다. (레이저 식각 공정은 튜브 내표면에서의 직경보다 더 큰, 튜브의 외표면에서의 직경을 가지는 기공이 생성될 수 있다.)
홀의 패턴을 마스크를 사용하여 장치에 부과한다. 원하는 기하학적 구조 또는 패턴을 가지는 마스크를 기판 위에 배치하고 레이저 빔이 기판상에 의도한 패턴을 만든다. 레이저 가공 유니트는 식각공정에서 레이저 빔을 한 방향으로, 기판을 다른 방향으로 움직이는 조정된 다중모션 유니트를 포함한다. 레이저 빔은 마스크를 통해 투광되고 생체 흡수성 재료를 제거하여 장치에 마스크와 상응하는 기하학적 구조 또는 디자인을 만든다. 불활성 가스를 레이저 절단 분위기에서 사용할 수 있으며, 재료를 레이저 절단하는 동안 수분 및 산소와 관련된 작용을 최소화하거나 제거한다. 바람직하게, 레이저 빔은 또한 전구 재료에 이르기 전에 렌즈를 통과한다. 렌즈는 빔을 강화하여 보다 정확하게 기판에 목적하는 패턴 또는 기하학적 구조를 만든다. 또한 빔 균질화기를 사용하여 더욱 균일한 레이저 빔 에너지를 생성하고 빔이 기판에 부딪힐 때 레이저 빔 에너지 일관성을 유지한다. 레이저 절단 시간을 줄이기 위해 빔 에너지를 조절할 수 있다.
기공은 또한 벽 폴리머 중에 수 혼화성 반고체 계면활성제, 폴리머 또는 수용성 고체를 포함하여 형성될 수 있다. 수 혼화성 또는 가용성 물질이 수성 매질과 접촉할 때 침출(leaching)되어 기공이 형성된다. 기공을 형성하기 위한 침출공정은 임플란트 전에 수행되거나, 선택적으로 생리적 매질과 튜브의 표면이 접촉하는 임플란트 직후에 발생할 수 있다. 적합한 수 혼화성 또는 용해성 물질은 인지질, 지방산, 트윈, PEG이다.
약물이 적재된 마이크로입자를 제조하여 튜브의 내부를 충전한다. 약물이 적재된 마이크로입자란 폴리머에 물리적으로 매립된 약물을 포함하고 1,000 마이크론 미만의 입자크기를 가지는 입자를 의미한다. 마이크로입자는 마이크로스피어 (microsphere), 마이크로캡슐 또는 마이크로그래뉼일 수 있다. 마이크로스피어란 약물이 폴리머에 균일하게 용해되거나 트랩된 실질적으로 구형의 마이크로입자를 의미한다. 마이크로캡슐이란 약물이 폴리머로 코팅된 실질적으로 구형의 입자를 의미한다. 마이크로그래뉼이란 활성제가 폴리머에 균일하게 용해되거나 트랩된 무정형의 마이크로입자를 의미한다.
마이크로입자의 입자크기 분포는 바람직하게 약 1 내지 1,000 마이크론, 더욱 바람직하게 약 10 내지 약 500 마이크론, 보다 더 바람직하게 약 25 내지 약 250 마이크론의 범위이다. 마이크로입자의 크기 또는 입자크기 분포는, 예를 들면 레이저 회절 또는 현미경 같은 당업자들에게 공지된 기술에 의해 측정 또는 결정될 수 있다. 위에서 나타낸 바와 같이, 마이크로입자 크기는 바람직하게 튜브의 개구부 크기와 연결되어, 두 개를 조절하여 마이크로입자를 튜브 내에 국한한다.
마이크로입자의 입자크기 분포 범위를 최소화하기 위해 마이크로입자를 본 발명의 임플란트에 포함시키기 전에 체로 거를 수 있다. 마이크로입자는, 예를 들면 당업자들에게 공지된 전형적인 메쉬 체를 사용하여 체로 거를 수 있다.
약물이 적재된 마이크로입자는 공지된 수많은 방법들을 사용하여 제조할 수 있다. 높은 약물 적재량을 가지는 마이크로입자를 수득하기 때문에 바람직하며, 한 가지 바람직한 방법은 US 7261529에 기술된 방법과 같은 스피닝 디스크 방법이다. 가능한 최소한의 공간 내에 많은 약물을 수용하기 위해서 임플란트의 최종 크기를 줄이면서 적어도 10% (w/w)의 적재량을 얻는 것이 강력하게 요구된다. 60 - 80% (w/w)의 약물 적재량이 바람직하다. 마이크로입자를 제조하기 위해 폴리머는 전형적으로 적합한 용매 중의 용액으로 존재한다. 적합한 용매는 아세톤, 에틸아세테이트, 클로로포름, 염화메틸렌이다. 약물은 전형적으로 용액 또는 적합한 용매 중의 현탁액이다.
약물이 적재된 마이크로입자를 제조하는 다른 방법은 에멀젼 방법이다. 에멀젼 방법을 사용하여 마이크로입자를 제조하기 위해 활성제를 유기 폴리머 용액에 고체 또는 용액 상태로 첨가한다. 급속 교반 또는 초음파 처리로 활성제를 폴리머 용액 전체에 균일하게 분산한다. 이어서, 유기 용액을 계면활성제를 함유하는 수용액에 첨가하여 수성층 내에 폴리머 액적을 형성하고 연속교반하여 유기 용매를 증발시킨다. 이후, 혼합물을 다량의 물에 옮기고 계속 혼합하여 남아있는 용매를 추출하고 액적을 마이크로입자 내에 경화시킨다. 약물이 적재된 마이크로입자를 여과에 의해 수집할 수 있다.
약물이란 용어는 생물학적 반응에 영향을 미치는 모든 물질을 포함하는 것을 의미한다. 약물이란 제한되는 것은 아니나 사람을 포함하는 포유동물에 유용한 약물을 포함한다. 약물은 다음과 같은 종류의 약물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 치료 약물, 예방 약물, 및 진단 약물, 폴리머 매트릭스에 포함될 수 있는 약물의 예는 마약성 진통제, 금염(gold salts), 코르티코스테로이드, 호르몬, 항말라리아제, 인돌 유도체, 관절염 치료약, 항생제, 설퍼제(sulfur drugs), 항종양제, 중독성 조절제, 체중조절제, 갑상선 조절제, 진통제, 항고혈압제, 항염증제, 진해제, 항간질제(anti-eleptics), 항우울제, 항부정맥약, 혈관확장제, 이뇨강압제, 항당뇨제, 항응고제, 결핵치료제, 정신병 치료제, 알츠하이머병 치료제, 중추신경계 장애 또는 징후 치료제, 항HIV제, 항TB제, 간염치료제, 간염치료제이다. 상기한 목록은 포괄한다는 의미가 아니라, 마이크로입자에 포함시킬 수 있는 다양한 약물을 대표하는 것일 뿐이다.
여기에서, 약물, 활성제, 활성약제, 활성성분, 화합물, 활성 화합물은 상호교환적으로 사용되었다.
바람직한 약물 종류는 HIV의 치료 또는 예방, 특히 HIV의 치료에 사용되는 것이다. 이것은, 예를 들면 프로테아제 저해제(PI), 비뉴클레오시드 역전사효소 저해제(NNRTI), 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드 역전사효소 저해제(NRTI 및 NtRTI)이다. 다른 종류로는 융합 저해제 및 통합효소 저해제 같은 진입(entry) 저해제가 있다. HIV 치료에 있어서는 소위 고활성 항레트로바이러스 요법(HAART) 조합물이 바람직하다. 이들은 전형적으로 NNRTI 또는 PI와 조합된 2개 뉴클레오시드 역전사효소 저해제의 골격을 포함한다. PI는 대개 리토나비어(ritonavir) 같은 소위 "부스터"와 조합된다.
일 구체예는 NNRTI 릴피비린(rilpivirine) (또한 "TMC278"로도 지칭됨), 또는 염산염 같은 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 일 세트의 마이크로입자를 포함하는 임플란트에 관한 것이다. 릴피비린(자유 염기)이 바람직하다. 일 구체예는 한 세트의 마이크로입자는 NRTI를 함유하고 다른 세트의 마이크로입자는 NNRTI를 함유하는 임플란트에 관한 것이다.
일 구체예는 한 세트의 마이크로입자는 NNRTI를 함유하고 다른 세트의 마이크로입자는 PI를 함유하는 임플란트에 관한 것이다.
바람직한 다른 종류의 약물은 C형 간염의 치료에서 사용되는 것들이다. 여기에는 리바비린(ribavirin), 인터페론, HCV (C형 간염 바이러스) 프로테아제 저해제, HCV 폴리머라제 저해제가 포함된다. 또한 조합물이 바람직하다.
일 구체예는 마이크로입자가 HIV 저해제 또는 HCV 저해제에서 선택된 적어도 하나의 약물을 포함하는 임플란트에 관한 것이다.
마이크로입자를 제조하는데 사용된 폴리머는 생체적합한 생분해성 폴리머이다. 적합한 생체적합성, 생분해성 폴리머는 지방족 폴리에스테르, 폴리(아미노산), 코폴리(에테르-에스테르), 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리아미드, 폴리(이미노카보네이트), 폴리(오쏘에스테르), 폴리옥사에스테르, 폴리아미도에스테르, 아민 그룹을 포함하는 폴리옥사에스테르, 폴리(안하이드라이드), 폴리포스파젠, 및 이들의 블렌드를 포함한다. 본 발명의 목적을 위한 지방족 폴리에스테르는, 예를 들면 락타이드(예: d-, l- 및 메소 락트산, 및 d-, l- 및 메소 락타이드), 글리콜라이드(예: 글리콜산), 입실론-카프로락톤, p-디옥사논(1,4-디옥산-2-온), 및 트리메틸렌 카보네이트(1,3-디옥산-2-온)의 호모폴리머와 코폴리머를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일 구체예에서, 생체적합성, 생분해성 폴리머는 락타이드(예: d-, l- 및 메소 락트산, 및 d-, l- 및 메소 락타이드) 및 글리콜라이드(예: 글리콜산)의 코폴리머이다. 다른 구체예에서, 생체적합성, 생분해성 폴리머는 락타이드의 몰 비율이 85% 내지 50%인, 락타이드와 글리콜라이드의 코폴리머이다.
본 발명의 일 구체예에서, 마이크로입자는 폴리머 이외에 하나 이상의 약물, 계면활성제를 포함한다. 계면활성제는 소수성 성분의 습윤성을 개선하기 위해 사용되며, 이것은 전형적으로 친수성 그룹과 친유성 그룹을 모두 포함하는 양쪽친화성 분자이다. 친수성-친유성 평형(HLB)수는 이들 그룹의 비율의 척도로서 사용된다. 이것은 물 또는 오일에 대한 계면활성제의 친화성을 정의하는 0-60 사이의 값이다. HLB 수치는 분자의 친수성 및 소수성 부분의 분자량을 사용하여 비이온성 계면활성제에 대해 계산되며, 이러한 계면활성제는 0-20 범위의 수치를 가진다. 이온성 계면활성제와 관련된 HLB값은 계산되는 것이 아니라 그의 상대적 또는 비교 계면활성제 작용에 기초한 값이 주어진다.
HLB값이 >10인 계면활성제는 물에 대한 친화성(친수성)을 가지며 HLB값이 <10인 계면활성제는 오일에 대한 친화성(친유성)을 가진다.
계면활성제로는 비이온성 계면활성제와 이온성 계면활성제가 있다. 이온성 계면활성제는 양이온성, 음이온성 및 쯔비터이온성(zwitterionic) 계면활성제가 있으며, 예를 들면 지방산염, 예를 들면 소듐 올리에이트, 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 라우릴 사르코지네이트, 소듐 디옥틸 설포숙시네이트, 소듐 미리스테이트, 소듐 팔미테이트, 소듐 스테이트, 소듐 리시놀리에이트(ricinoleate) 등; 담즙염, 예를 들면 소듐 콜레이트, 소듐 타우로콜레이트, 소듐 글리코콜레이트 등; 인지질, 예를 들면 계란/콩 레시틴, 하이드록실레이티드 레시틴, 라이소포스파티딜콜린, 포스파티딜콜린, 포스파티딜 에탄올아민, 포스파티딜 글리세롤, 포스파티딜 세린 등; 인산 에스테르, 예를 들면 디에탄올암모늄 폴리옥시에틸렌-10 올레일 에테르 포스페이트, 지방 알코올 또는 지방 알코올 에톡실레이트와 인산 또는 무수물의 에스테르화 생성물; 카복실레이트, 예를 들면 숙시닐레이티드 모노글리세리드, 소듐 스테아릴 퓨마레이트, 스테아로일 프로필렌 글리콜 하이드로겐 숙시네이트, 모노- 및 디글리세리드의 모노/디아세틸레이티드 타타르산 에스테르, 모노- 및 디글리세리드의 시트르산 에스테르, 지방산의 글리세릴-락토 에스테르, 지방산의 락틸릭 에스테르, 칼슘/소듐 스테아로일-2-락틸레이트, 칼슘/소듐 스테아로일 락틸레이트, 알긴산염, 프로필렌글리콜 알기네이트, 에테르 카복실레이트 등; 설페이트와 설포네이트, 예를 들면 에톡실레이티드 알킬 설페이트, 알킬 벤젠 설페이트, 알파-올레핀 설포네이트, 아실 이세티오네이트(isethionate), 아실 타우레이트, 알킬 글리세릴 에테르 설포네이트, 옥틸 설포숙시네이트 디소듐, 디소듐 운데실렌아미도-MEA-설포숙시네이트 등; 양이온성 계면활성제, 예를 들면 헥사데실 트리암모늄 브로마이드, 데실 트리메틸 암모늄 브로마이드, 세틸 트리메틸 암모늄 브로마이드, 도데실 암모늄 클로라이드, 알킬 벤질디메틸암모늄 염, 디이소부틸 페녹시에톡시디메틸 벤질암모늄 염, 알킬피리디늄 염, 베타인 (라우릴 베타인), 에톡실레이티드 아민(폴리옥시에틸렌-15 코코넛 아민) 등이다.
본 발명에서 바람직한 계면활성제는 비이온성 계면활성제이다.
본 발명에서 사용할 수 있는 적합한 비이온성 계면활성제는 다음을 포함한다: a) PEG 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 20, 25, 30, 32, 40, 45, 50, 55, 100, 200, 300, 400, 600 등을 가지는 라우르산, 올레산, 스테아르산, 리시노산(ricinoic acid) 등의 에스테르를 포함하는 폴리에틸렌 글리콜 지방산 모노에스테르, 예를 들면 PEG-6 라우레이트 또는 스테아레이트, PEG-7 올리에이트 또는 라우레이트, PEG-8 라우레이트 또는 올리에이트 또는 스테아레이트, PEG-9 올리에이트 또는 스테아레이트, PEG-10 라우레이트 또는 올리에이트 또는 스테아레이트, PEG-12 라우레이트 또는 올리에이트 또는 스테아레이트 또는 리시놀리에이트, PEG-15 스테아레이트 또는 올리에이트, PEG-20 라우레이트 또는 올리에이트 또는 스테아레이트, PEG-25 스테아레이트, PEG-32 라우레이트 또는 올리에이트 또는 스테아레이트, PEG-30 스테아레이트, PEG-40 라우레이트 또는 올리에이트 또는 스테아레이트, PEG-45 스테아레이트, PEG-50 스테아레이트, PEG-55 스테아레이트, PEG-100 올리에이트 또는 스테아레이트, PEG-200 올리에이트, PEG-400 올리에이트, PEG-600 올리에이트; (이 그룹에 속하는 계면활성제는, 예를 들면 Cithrol, Algon, Kessco, Lauridac, Mapeg, Cremophor, Emulgante, Nikkol, Myrj, Crodet, Albunol, Lactomul로 알려져 있다)
b) PEG-8, 10, 12, 20, 32, 400 등을 가지는 라우르산, 스테아르산, 팜산, 올레산 등의 디에스테르를 포함하는 폴리에틸렌 글리콜 지방산 디에스테르, 예를 들면 PEG-8 디라우레이트 또는 디스테아레이트, PEG-10 디팔미테이트, PEG-12 디라우레이트 또는 디스테아레이트 또는 디올리에이트, PEG-20 디라우레이트 또는 디스테아레이트 또는 디올리에이트, PEG-32 디라우레이트 또는 디스테아레이트 또는 디올리에이트, PEG-400 디올리에이트 또는 디스테아레이트; (이 그룹에 속하는 계면활성제는, 예를 들면 Mapeg, Polyalso, Kessco, Cithrol로 알려져 있다)
c) 예를 들면 PEG 4-150 모노 및 디라우레이트, PEG 4-150 모노 및 디올리에이트, PEG 4-150 모노 및 디스테아레이트 등과 같은 폴리에틸렌 글리콜 지방산 모노- 및 디에스테르 혼합물; (이 그룹에 속하는 계면활성제는, 예를 들면 Kessco로 알려져 있다)
d) 예를 들면 PEG-20 글리세릴 라우레이트 또는 글리세릴 스테아레이트 또는 글리세릴 올리에이트, PEG-30 글리세릴 라우레이트 또는 글리세릴 올리에이트, PEG-15 글리세릴 라우레이트, PEG-40 글리세릴 라우레이트 등과 같은 폴리에틸렌 글리콜 글리세롤 지방산 에스테르; (이 그룹에 속하는 계면활성제는, 예를 들면 Tagat, Glycerox L, Capmul로 알려져 있다)
e) 알코올 또는 폴리알코올(예: 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비톨, 펜타에리트리톨 등)과 천연 및/또는 수소첨가 오일 또는 지용성 비타민(예: 캐스터 오일, 수소첨가 캐스터 오일, 비타민 A, 비타민 D, 비타민 E, 비타민 K, 식용 식물성 오일(예: 옥수수유, 올리브유, 땅콩유, 팜핵유, 살구씨유, 아몬드유 등))의 에스테르를 포함하는 알코올-오일 에스테르교환반응 생성물, 예를 들면 PEG-20 캐스터 오일 또는 수소첨가 캐스터 오일, 또는 옥수수 글리세리드 또는 아몬드 글리세리드, PEG-23 캐스터 오일, PEG-25 수소첨가 캐스터 오일 또는 트리올리에이트, PEG-35 캐스터 오일, PEG-30 캐스터 오일 또는 수소첨가 캐스터 오일, PEG-38 캐스터 오일, PEG-40 캐스터 오일 또는 수소첨가 캐스터 오일 또는 팜핵유, PEG-45 수소첨가 캐스터 오일, PEG-50 캐스터 오일 또는 수소첨가 캐스터 오일, PEG-56 캐스터 오일, PEG-60 캐스터 오일 또는 수소첨가 캐스터 오일 또는 옥수수 글리세리드 또는 아몬드 글리세리드, PEG-80 수소첨가 캐스터 오일, PEG-100 캐스터 오일 또는 수소첨가 캐스터 오일, PEG-200 캐스터 오일, PEG-8 카프릴릭/카프릭 글리세리드, PEG-6 카프릴릭/카프릭 글리세리드, 라우로일 마크로골-32 글리세리드, 스테아로일 마크로골 글리세리드, 토코페릴 PEG-1000 숙시네이트 (TPGS); (이 그룹에 속하는 계면활성제는, 예를 들면 Emalex, Cremophor, Emulgante, Eumulgin, Nikkol, Thornley, Simulsol, Cerex, Crovol, Labrasol, Softigen, Gelucire, 비타민 E TPGS로 알려져 있다),
f) 지방산의 폴리글리세롤 에스테르를 포함하는 폴리글리세르화 (polyglycerized) 지방산, 예를 들면 폴리글리세릴-10 라우레이트 또는 올리에이트 또는 스테아레이트, 폴리글리세릴-10 모노 및 디올리에이트, 폴리글리세릴 폴리리시놀리에이트 등; (이 그룹에 속하는 계면활성제는, 예를 들면 Nikkol Decaglyn, Caprol 또는 Polymuls로 알려져 있다)
g) 스테롤의 폴리에틸렌 글리콜 유도체를 포함하는 스테롤 유도체, 예를 들면 PEG-24 콜레스테롤 에테르, PEG-30 콜레스타놀, PEG-25 파이토(phyto) 스테롤, PEG-30 소야(soya) 스테롤 등; (이 그룹에 속하는 계면활성제는, 예를 들면 Solulan™ 또는 Nikkol BPSH로 알려져 있다)
h) 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르, 예를 들면 PEG-10 소르비탄 라우레이트, PEG-20 소르비탄 모노라우레이트 또는 소르비탄 트리스테아레이트 또는 소르비탄 모노올리에이트 또는 소르비탄 트리올리에이트 또는 소르비탄 모노이소스테아레이트 또는 소르비탄 모노팔미테이트 또는 소르비탄 모노스테아레이트, PEG-4 소르비탄 모노라우레이트, PEG-5 소르비탄 모노올리에이트, PEG-6 소르비탄 모노올리에이트 또는 소르비탄 모노라우레이트 또는 소르비탄 모노스테아레이트, PEG-8 소르비탄 모노스테아레이트, PEG-30 소르비탄 테트라올리에이트, PEG-40 소르비탄 올리에이트 또는 소르비탄 테트라올리에이트, PEG-60 소르비탄 테트라스테아레이트, PEG-80 소르비탄 모노라우레이트, PEG 소르비톨 헥사올리에이트(Atlas G-1086) 등; (이 그룹에 속하는 계면활성제는, 예를 들면 Liposorb, Tween, Dacol MSS, Nikkol, Emalex, Atlas로 알려져 있다)
i) 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르, 예를 들면 PEG-10 올레일 에테르 또는 세틸 에테르 또는 스테아릴 에테르, PEG-20 올레일 에테르 또는 세틸 에테르 또는 스테아릴 에테르, PEG-9 라우릴 에테르, PEG-23 라우릴 에테르 (laureth-23), PEG- 100 스테아릴 에테르 등; (이 그룹에 속하는 계면활성제는, 예를 들면 Volpo, Brij로 알려져 있다)
j) 당 에스테르, 예를 들면 수크로스 디스테아레이트/모노스테아레이트, 수크로스 모노스테아레이트 또는 모노팔미테이트 또는 모노라우레이트 등; (이 그룹에 속하는 계면활성제는, 예를 들면 Sucro ester, Crodesta, 사카로스 모노라우레이트로 알려져 있다)
k) 폴리에틸렌 글리콜 알킬 페놀, 예를 들면 PEG-10-100 노닐 페놀 (Triton X 시리즈), PEG-15-100 오실(ocyl) 페놀 에테르 (Triton N 시리즈) 등;
l) 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 코폴리머(폴록사머), 예를 들면 폴록사머 108, 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 288 등; (이 그룹에 속하는 계면활성제는, 예를 들면 Synperonic PE, Pluronic, Emkalyx, Lutrol™, Supronic, Monolan, Pluracare, Plurodac로 알려져 있다)
더욱 바람직한 계면활성제는 HLB값이 20 이하인 비이온성 계면활성제이다. 적합한 계면활성제는 F108 (BASF)이다.
마이크로입자의 튜브 내 적재가 용이하도록 하이드로겔을 결합제로 사용하여 튜브 내에 마이크로입자가 적재되기 전에 상이한 세트의 마이크로입자를 함께 결합할 수 있다. 결합제는 결합을 위해서 뿐만 아니라, 특히 마이크로입자가 소수성 약물로 구성될 때 튜브 내부에 수분을 흡인하여 약물 분산을 촉진하는 수단으로 작용하도록 주의깊게 선택할 수 있다. 또한, 결합제는 마이크로입자 내에 배합된 물에 잘녹지 않는 화합물의 용해도를 실질적으로 증가시키기 위해 선택할 수 있다. 이는, 예를 들면 낮은 pH에서 더 잘 용해되는 화합물에 낮은 pH 환경을 제공하는 등에 의해 이루어질 수 있다. 선택적으로, 결합제는 수화된 시스템에서 셀프-에멀젼화하여 마이크로입자에 결합된 수 난용성 약물에 계면활성제 환경을 제공하는 폴리머일 수 있다. 결합제의 일부 예로는, 알부민, 카제인, 왁스, 전분, 가교된 전분, 단당류, 글루코스, 폴리수크로스, 폴리비닐 알코올, 젤라틴, 변성 셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필-에틸셀룰로스, 하이드록시프로필-메틸 셀룰로스, 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 소듐 알기네이트, 히알루론산, 히알루론산 유도체, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리말레익 무수물 에스테르, 폴리오쏘 에스테르, 폴리에틸렌아민, 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 메톡시폴리에틸렌 글리콜, 에톡시폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리(l,3 비스(p-카복시페녹시)프로판-코-세바식(sebacic) 무수물, N,N-디에틸아미노아세테이트, 폴리옥시에틸렌 및 폴리옥시프로필렌의 블록 코폴리머, 폴리아크릴산 및 폴리아크릴산 유도체, 구아검, 캐롭 반 검(carob ban gum), 키틴, 셀프 에멀젼화 폴리머 또는 셀프 에멀젼화제가 있다. 결합제의 유효량은 입자와 결합하는 충분한 점도를 가지지만, 튜브의 내부에서 필요한 공간의 양을 최소화하기 위해 고체 함량이 낮은 것이다.
본 발명의 일 구체예에서, 하이드로겔 자체는 마이크로입자 내에 존재하는 하나 이상의 약물 이외에 하나 이상의 약물을 포함한다. 이렇게 하여 하나 이상의 약물에 대하여 높은 초기 혈장중 농도를 얻을 수 있다.
마이크로입자 또는 마이크로입자/하이드로겔 혼합물은 수동 기술 또는 자동 기술에 의해 튜브에 삽입될 수 있다. 수동 기술에서는 혼합물을 스패튤라로 튜브에 옮긴다. 자동 기술에서는 제약산업에서 사용되는 일반적인 충전기계를 사용한다.
캐비티를 완전하게 에워싼 튜브를 폐쇄하기 위해 튜브의 말단을 가열 밀봉시킬수 있다. 이것은, 예를 들면 Bovie 저온 외과적 소작을 사용하여 수행할 수 있다. 열을 가하기 전에, 제관 물질의 작은 조각을 먼저 밀봉되는 튜브의 말단부에 삽입한 후, 국소 말단영역에 열을 가하여 물질을 용융하고; 말단을 손으로 압착하여 밀봉한다. 튜브의 한쪽 말단을 먼저 밀봉한 다음, 튜브를 표시된 내용물로 채운다. 이후, 개방된 말단을 같은 방법으로 밀봉할 수 있다. 말단을 밀봉하는 가능한 다른 방법들이 많이 있다. 예를 들면, 레귤러 히트 실러(sealer)를 사용하여 밀봉될 튜브의 말단부를 실러의 두 가장자리 사이에 놓을 수 있다. 열과 압력을 동시에 가하여 밀봉한다. 또한 말단을 적합한 접착제를 사용하여 점착 밀봉시킬 수 있으며; 소량의 접착제를 튜브 내부의 끝부분에 바른 다음, 압력을 가하여 말단 가장자리를 압착시킨다. 전형적으로 단단한 밀봉을 형성하기 위해 사전 결정된 유지 시간이 필요하다.
임플란트는 어떠한 형태도 가능하며, 예를 들면 디스크형, 구형 또는 실린더형이 있으나 이에 제한되지 않고, 바람직하게 임플란트는 실린더형이다. 실린더 크기는 1 내지 5 mm의 직경과 0.5 내지 5 cm의 길이일 수 있고, 더욱 바람직하게 1 내지 4 mm의 직경과 1 내지 5 cm의 길이일 수 있다. 이것은 항HIV 요법 및 항간염 요법 같은 항바이러스 요법에 특히 유용하다.
도 1
폴리(디옥사논) 압출되고 레이저 가공된 튜브. 홀(hole) 직경 50 마이크론, 홀의 열 수 40줄, 열 당 홀의 수 60개. 전체 홀 수 2400개. 튜브의 전체 길이는 30 mm이고 홀을 포함하는 튜브의 전체 길이는 20 mm이다. 튜브의 내경은 3 mm이다.
도 2
전기스핀된 폴리(디옥사논) 튜브의 단면. 벽 두께 500 마이크론. 내경 2 mm.
도 3
전기스핀된 폴리(디옥사논) 튜브의 표면. 섬유는 무작위로 배향되어 있으며 섬유 네트워크로 형성된 개구부의 크기는 1 - 20 마이크론의 범위이다.
도 4
70% (w/w) TMC278 및 30% (w/w) PLGA 50/50 1A를 포함하는 마이크로입자의 광학현미경 사진. 배율은 100X이다.
도 5
70% (w/w) TMC114 및 30% (w/w) PLGA 50/50 2A를 포함하는 마이크로입자의 광학현미경 사진. 배율은 500X이다.
실시예
실시예 1
결합제 용액을 분자량이 125만 킬로달톤인 폴리(아크릴산) (PAA) (Aldrich)을 사용하여 제조하였다. 3개의 하이드로겔 용액 농도를 폴리(아크릴산)을 용해하기 위한 탈이온수를 사용하여 제조하였다. 농도는 5% (w/w), 0.5% (w/w), 0.25% (w/w)로 하였다. 마이크로입자 혼합물이 모두 3개 하이드로겔로 얻어졌지만, 너무 점액성이어서 하이드로겔 내에서 마이크로입자의 분산이 어렵게 되지 않고, 하이드로겔이 튜브로의 용이한 적재를 위해 너무 흐르지 않는 관점에서 작업이 가장 용이한 혼합물은 0.5% (w/w)이다. 각 하이드로겔의 pH는 pH 페이퍼를 사용하여 측정하였으며, 5% 하이드로겔의 pH는 2 - 3이고, 다른 2개 하이드로겔은 3으로 측정되었다.
입자/하이드로겔 혼합물은 1부의 하이드로겔과 2부의 마이크로입자가 되도록 제조할 수 있으며, 이 방법으로 겔이 필요한 튜브 내의 공간을 최소화하고 마이크로입자에 대한 내부 공간을 최대화한다. 70% (w/w) TMC278 및 30% (w/w) 폴리(락트 코-글리콜산) (PLGA) (DLG 5050 1A Surmodics Pharmaceuticals, Birmingham, AL)로 구성되는 마이크로입자를 스피닝 디스크 방법을 사용하여 제조하였다. 일반적으로, 스피닝 디스크 방법을 사용하여 입자를 제조하기 위해 특정한 크기의 디스크를 선택하여 디스크 속도를 제어하는 조절가능한 회전속도를 가지는 모터에 장착하였다. 폴리머를 아세톤 같은 적합한 용매에 용해하고, 약물을 폴리머 용액에 첨가하여 교반하였다. 얻어진 혼합물을 특정 속도의 디스크에 공급하였다. 디스크가 회전할 때 구심력에 의해 디스크의 외부 가장자리에 액적 또는 입자가 형성된다. 입자들은 온도 구배(gradient)로 미리 정해진 건조 원뿔(cone)로 보내진다. 입자들의 경화 또는 고체화를 유발하는 건조 단계에서 입자들로부터 용매를 제거하여 입자를 수집하였다.
이 실시예에서, 아세톤 중에서 4% (w/v) PLGA 용액을 제조하였다. 디스크(Southwest Research Institute, San Antonio, TX) 속도는 9250 rpm이었고, 디스크 크기는 7.62 cm, 공급속도는 45 g/분이었으며, 원뿔 배출구 온도는 45 - 48 ℃의 범위였다. TMC278을 PLGA 용액에 첨가하였고 약 15 - 20 분 동안 교반한 다음, 디스크에 공급하였다. 입자크기 분포를 Malvern Mastersizer(Malvern Instruments, Ltd, Worcestershire, UK)를 사용하여 측정하였다. 결과: d10은 29 마이크론, d50은 48 마이크론, d90은 69 마이크론이었다.
튜브를 120 mg/ml 폴리(디옥사논)의 헥사플루오로이소프로판올의 정전기적 스피닝에 의해 제조하였다. 튜브의 내부 직경은 3 mm였고, 벽 두께는 500 마이크론이었다. 사용된 튜브의 길이는 2.54 cm였다. 튜브의 전자주사현미경 (JEOL JSM 5900LV, Tokyo, Japan) 분석에서 무작위로 배향된 섬유에 의해 형성된 네트워크 내의 개구부(기공)는 1 - 20 마이크론의 범위인 것으로 나타났다. 먼저, 튜브의 한쪽 말단을 가열 밀봉하였다. 가열 밀봉은 Bovie 저온 외과적 소작을 사용하여 수행하였다. 열을 가하기 전에 제관 물질의 작은 조각을 먼저 밀봉되는 튜브의 말단부에 삽입한 다음, 열을 국소 말단영역에 적용하여 물질을 용융하고; 말단을 손으로 압착하여 밀봉하였다. 한쪽 말단을 밀봉한 후, 다른 말단을 가열 밀봉하고(빈 튜브의 중량을 메모), 이어서 스패튤라를 사용하여 마이크로입자/하이드로겔 혼합물로 충전할 때 튜브의 이 말단에 첨가되는 제관 물질의 작은 조각과 함께 튜브를 칭량하였다. 충전하고, 위에서 요약한 것과 같은 방법을 사용하여 튜브의 제2 말단을 가열 밀봉하였다(작은 조각 첨가). 밀봉된 튜브의 중량을 측정하였다. 충전된 튜브와 충전되지 않은 튜브 간의 중량 차이는 내용물의 중량이다. 각 튜브의 내용물 상세를 표 1에 요약하였다.
표 1: 마이크로입자/PAA 혼합물을 사용하는 정전기적 스핀된 튜브
Figure pct00001

샘플을 500 ml 용출 용기를 사용하는 Hanson Dissolution Tester (Hanson Research Corp., Chatsworth, CA)를 사용하여 방법 I 샘플링 시스템에 배치하였다. 500 ml 증류수를 매질로 하였으며, 1, 3, 7, 10, 및 14일에 샘플을 취하였다. 방출 결과를 표 2에 요약하였다. 실험은 37 ℃에서 수행되었다.
표 2: 전기스핀 튜브에서 폴리(아크릴산) 겔로부터 TMC278의 용출
Figure pct00002

TMC278의 용해도는 pH = 2에서 급격하게 증가하였다. 용해도 실험에서는 물에서의 용해도가 pH 7과 비교하여 pH 2에서 950 배 이상인 것으로 나타났다. pH를 효과적으로 저하시킬 수 있는 산성 결합제 겔을 사용하여 폴리머 매트릭스에서 TMC278의 용출율을 증가시킬 수 있다. 겔 내에서 산성 폴리머의 농도를 증가시켜서 pH를 추가로 더 저하시킬 수 있다(표 1). 표 2에 나타낸 바와 같이, pH가 2 내지 3인 5% (w/w) 폴리(아크릴산) 겔 내에 TMC278 마이크로입자를 분산하여 pH 3인, 덜 진한 하이드로겔에 분산된 TMC278 마이크로입자와 비교하여 마이크로입자로부터 더 많은 양의 TMC278이 용출되었다.
실시예 2
3% (w/v)의 카복시메틸셀룰로스 (CMC; Hercules, 7H3SFPH) 겔을 PBS 중에서 제조하였다. 물 중에서 제조할 때 겔의 점도는 3000 - 6000 cps가 되었다. 그러나, 염 용액에서 제조할 때 이온강도에 대한 그의 민감성으로 인하여 폴리머의 점도가 2/3까지 저하되어 마이크로입자와 용이하게 혼합되었다. 70% (w/w) TMC278 및 30% (w/w) 폴리(락트 코-글리콜산) (PLGA) (DLG 5050 1A, Surmodics Pharmaceuticals, Birmingham, AL)으로 구성되는 마이크로입자를 스피닝 디스크 방법을 사용하여 제조하였다. 요약하면, 4% (w/v) 폴리머 용액을 아세톤 중에서 제조하였다. 디스크 속도와 크기를 각각 9250 rpm 및 7.62 cm로 하였다. 공급 속도를 45 g/분으로 하고 원뿔 배출구 온도를 45 - 48 ℃의 범위로 하였다. TMC278을 PLGA 용액에 첨가하여 약 15 - 20 분 동안 교반한 다음, 디스크에 공급하였다. 입자크기 분포를 Malvern Mastersizer(Malvern Instruments, Worcestershire, UK)를 사용하여 측정하였다. 결과는 d10은 29 마이크론, d50은 48 마이크론, d90은 69 마이크론을 나타내었다. 2 mg의 마이크로입자 샘플을 2 ml의 3% CMC 겔과 혼합하였다. 혼합물 중 TMC278의 총 적재량은 2.25% (w/w)였다.
락타이드/글리콜라이드의 몰비가 85/15인 폴리(락트 코-글리콜산)을 사용하여 튜브를 제조하였다. 튜브를 1" 싱글 스크류 압출기(Davis Standard), 수냉 트로프(trough), 풀러(puller) 및 절단기로 구성된 시판중인 소규모 압출라인을 사용하여 압출하였다. 또한, 인라인 레이저 직경 측정시스템을 사용하여 튜브의 직경과 원형율(roundness)을 관찰하였다. 압출공정에서, 수지 형태의 원료물질은 상부에 장착된 호퍼(hopper)에서 회전 스크류가 수지를 원하는 용융온도로 가열된 배럴 (barrel)로 보내는 압출기 배럴에 공급되었다. 압출기의 가열영역 3곳에서, 적합한 온도 프로필을 세팅하여 유지하였다. 이렇게 하므로써 플라스틱 수지가 배럴을 통과할 때 단계적으로 용융될 수 있다(폴리머의 분해를 유발할 수 있는 과열의 위험을 낮춘다).
배럴의 선단에서, 용융된 플라스틱은 스크류를 떠나서 스크린 팩을 통과하여 용융물에서 오염물질을 제거하여 보다 안정한 배압이 설정되게 한다. 브레이커 플레이트를 통과한 후 용융된 플라스틱은 다이로 보내졌다. 다이는 중심에 원통 모양을 만들기 위해 고리 모양의 구조를 형성하는 맨드렐을 가지는 튜브형이다. 소량의 공기를 폴리머 제관물의 내부에 맨드렐 말단을 통해 주입하였다(기류 컨트롤러에 의해 공기 유속 조절). 튜브 형태의 압출물은 튜브 성형물이 냉각되고 고체화되는 냉각수를 통해 하부 고무 로울러에 의해 인출되었다. 풀러의 하부는 절단기이며, 여기에서 최종 크기의 압출된 튜브가 사전 결정된 길이로 절단되어 수집된다. 압출된 튜브 치수의 연속적 인라인 측정 및 모니터링을 위해 인라인 레이저 직경 측정 시스템을 냉각통 후와 인출기 이전에 장치하였다.
레이저를 사용하여 압출된 튜브에 10 마이크론의 홀을 만들었다. 가로 20줄 X 세로 20줄의 홀 패턴을 사용하여 폴리머 튜브를 천공하였다. 튜브의 내경을 1.5 mm, 외경을 1.6 mm로 하였다. 2.54 cm의 샘플을 제관물에서 잘라 (실시예 1에 기술된 것과 동일한 방법에 따라)한쪽 말단을 가열 밀봉하였다. 마이크로입자/CMC 겔 혼합물의 샘플 33.67 mg을 천공된 튜브에 스패튤라를 사용하여 옮기고 튜브의 제2 말단을 상기한 바와 같이 가열 밀봉하였다.
샘플을 500 ml 용기를 사용하는 Hanson Dissolution Tester(Chatsworth, CA)에서 방법 I 샘플링 시스템에 배치하였다. 500 ml 증류수를 매질로 하였다. 샘플을 1, 3, 7, 10, 및 14일에 취하였다. 방출 결과를 표 3에 요약하였다. 실험은 37 ℃에서 수행되었다.
표 3: 천공된 튜브에서 마이크로입자로부터 TMC278의 방출
Figure pct00003

실시예 3
0.5% (w/w) 폴리(아크릴산) (Aldrich) 겔을 물 중에서 제조하여 400 mg의 겔을 960 mg의 TMC278 입자와 혼합하였다. 마이크로입자는 70% (w/w)의 TMC278과 30% (w/w) 폴리(락트 코-글리콜산) (DLG 5050 1A, Surmodics Pharmaceuticals, Birmingham, AL)으로 구성되며 실시예 1과 2에 기술된 방법에 따라 제조되었다. 마이크로입자의 입자 크기 분포를 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다; d10은 29, d50 = 48, 그리고 d90은 68 마이크론이었다. 혼합물을 실시예 2에 기술된 방법에 따라 제조된 폴리(디옥사논) 튜브에 채웠다. 튜브를 상기한 바와 같이 레이저 기술을 사용하여 천공하였다. 튜브의 길이는 30 mm이고, 각 가장자리에 5 mm 부분은 천공되지 않았다. 중앙부에서 30 mm 길이내 천공은 40줄(row)의 홀과 줄당 2400 홀로 배열되었다. 각 홀의 직경은 50 마이크론이었다. 충전하기 전의 튜브 중량은 102.01 mg이었다. 충전 후 튜브의 중량은 190.64 mg(계산된 튜브내 TMC278의 농도는 43.4 mg)이었다.
두개 샘플을 더 이 방식으로 제조하였고, 튜브내 마이크로입자/겔 혼합물의 중량은 각각 53.7 mg과 46.3 mg이었다. HPLC 분석으로 각 튜브내에서 39.2와 32.1 mg의 TMC278 함량을 확인하였다.
실시예 4
정전기적으로 스핀된 폴리(디옥사논) 튜브를 헥사플루오로이소프로판올 중의 120 mg/ml 폴리머 용액을 사용하여 제조하였다. 튜브의 벽 두께는 500 마이크론이었다. 마이크로입자 혼합물을 d10 = 29, d50 = 48 및 d90 = 68 마이크론의 입자 크기 분포를 가지는 마이크로입자를 사용하여 제조하였다. 마이크로입자의 조성물은 70% (w/w) TMC278과 30% (w/w) PLGA 50/50 (0.1 dl/g)이었다. 1200 mg의 마이크로입자의 샘플을 500 mg의 0.5% 폴리(아크릴산) 수성 겔과 혼합하였다. 충전하기 전 2 cm 길이 튜브의 중량은 82.8 mg이었고 충전 후 203.0 mg이었다.
실시예 5
실시예 4에 기술된 마이크로입자 혼합물을 사용하여 실시예 1에서 제조된, 150 mg/ml 폴리디옥사논 용액으로부터 제조된 정전기적 스핀 튜브를 충전하였다. 튜브의 벽 두께는 200 마이크론이었다. 충전하기 전 2 cm 길이 튜브의 중량은 29.0 mg이었고 충전 후 129.3 mg이었다.
실시예 6
실시예 4에 기술된 마이크로입자 혼합물을 사용하여 실시예 1에서 제조된, 60 mg/ml 폴리디옥사논 용액으로부터 제조된 정전기적 스핀 튜브를 충전하였다. 튜브의 벽 두께는 500 마이크론이었다. 충전하기 전 2 cm 길이 튜브의 중량은 55.4 mg이었고 충전 후 151.9 mg이었다.
실시예 7
TMC278을 함유하는 서로 다른 2 세트의 마이크로입자를 제조하였다. 한 세트의 마이크로입자를 4% (w/v) 폴리(락트 코-글리콜산) (DLG 5050 2A, Surmodics Pharmaceuticals, Birmingham, AL) 아세톤 용액을 사용하여 제조하였다. 마이크로입자를 실시예 1에 기술된 스피닝 디스크 방법을 사용하여 제조하였다. 디스크 속도는 7500 rpm이었고 디스크 크기는 7.62 cm였다. 공급 속도를 45 g/분으로 하였고 원뿔 배출구 온도는 45 - 48 ℃였다. 형성된 입자 대부분은 50 - 75 마이크론의 범위 내에 있고, 입자 내 TMC278의 적재량은 70% (w/w)였다. 제2 세트의 마이크로입자를 2.5% (w/w) 올리고머의 락타이드-글리콜라이드를 함유하는 4% (w/v) 폴리(락트 코-글리콜산) (5050 DLG 1CA, Surmodics Pharmaceuticals, Birmingham, AL) 아세톤 용액으로부터 제조하였다. 제2 세트의 마이크로입자 내 TMC278의 적재량 또한 70% (w/w)였다. 이것 또한 스피닝 디스크 방법을 사용하여 제조하였다. 디스크 속도는 9250 rpm이었고, 공급 속도는 50-55 g/분으로 하였으며, 원뿔 배출구 온도는 45 ℃였다. 519 mg의 0.5% 폴리(아크릴산) 수성 겔의 샘플을 DLG 5050 2A 폴리머에서 제조된 TMC278 마이크로입자 606 mg 및 DLG 1CA를 첨가한 DLG 5050 1A로 제조된 TMC278 입자 599 mg과 혼합하였다. 실시예 3에 기술된 폴리(디옥사논) 천공 튜브를 마이크로입자 혼합물로 충전하였다. 빈 튜브의 중량은 85.01 mg이었고 마이크로입자 혼합물로 충전된 튜브의 중량은 211 mg이었다.
실시예 8
서로 다른 2개의 마이크로입자 세트를 제조하였으며, 제1 세트는 HIV 치료를 위한 강력한 비뉴클레오시드 역전사효소 저해제인 TMC278을 함유하였다. 제2 세트는 다루나비어(darunavir)로 알려진, HIV 치료를 위한 프로테아제 저해제인 TMC114를 함유하였다. TMC278 마이크로입자를 상기한 바와 같이 스피닝 디스크 방법을 사용하여 제조하였다. 이 입자들에 대해 7.5% (w/v) 올리고머성 폴리(락타이드 코-글리콜라이드) (5050 DLG 1CA, Surmodics Pharmaceutical, Birmingham, AL)를 첨가한 4%(w/v) 폴리(락타이드 코-글리콜라이드)(5050 DLG 1A, Surmodics Pharmaceu-ticals, Birmingham, AL) 아세톤 용액을 제조하였다. 폴리머에 대한 TMC278의 적재량은 70% (w/w)였다. 입자 크기는 20 - 75 마이크론의 범위였다.
제2 세트의 마이크로입자는 TMC114를 4% (w/v) 폴리(락타이드 코-글리콜라이드) (5050 DLG 1A, Surmodics Pharmaceuticals, Birmingham, AL) 아세톤 용액에 용해하여 제조하였다. 약물-폴리머 용액을 9500 rpm, 45g/분의 공급속도로 스피닝하는 7.62 cm 디스크 상에 공급하였다. 디스크 챔버 배출구 온도(원뿔 배출구 온도)는 42 - 45 ℃였으며, 마이크로입자 중 TMC114의 적재량은 70% (w/w)였다. 마이크로입자의 혼합물을 0.5% (w/w) 폴리(아크릴산) 수성 겔을 제조하고 507 mg의 겔과 502 mg의 TMC78 마이크로입자 및 507 mg의 TMC114 마이크로입자를 혼합하여 제조하였다. 마이크로입자 혼합물을 폴리(디옥사논) 압출되고 천공된 튜브에 충전하였다(실시예 3 참조). 천공의 패턴과 크기는 실시예 3에 기술하였다. 앞서 주지한 바와 같이, 튜브를 먼저 한쪽 말단에서 가열-밀봉하여 혼합물로 채우고 다른 말단을 가열-밀봉하였다. 5개의 상이한 샘플을 제조하고 2개 약물의 용출율을 측정하였다(표 4). 용리율을 측정하기 위해서 TMC278의 물에 대한 극심한 불용성으로 인해 90% (v/v) 메탄올과 10% (v/v) 물을 매질로 사용하였다.
표 4: 폴리(디옥사논) 압출/천공된 튜브에 담겨진 마이크로입자로부터 TMC114와 TMC278의 누적 방출
Figure pct00004

실시예 9
2 세트의 마이크로입자를 함유하는 정전기적 스핀 튜브의 생체내 시험
튜브를 100 mg/ml 폴리디옥사논 (IVHFIP = 1.99 dl/g) 헥사플루오로이소프로판올 용액으로부터 정전기적 스핀하였다. 4 mm 맨드렐을 사용하여 4 mm의 일정한 내경을 제공하였다. 맨드렐의 회전속도는 400 rpm이었고 부하된 전압 범위는 20 / -10 kV였으며, 펌프 유속은 10 ml/시간이었다. 얻어진 벽 두께는 500 마이크론이었다. 섬유 직경은 1 - 2 마이크론이고, 섬유 네트워크로부터 형성된 평균 기공 크기는 전자주사현미경으로 측정한 결과, 20 마이크론이었다.
마이크로입자를 스피닝 디스크 방법에 의해 3 - 4% (w/w)의 농도 범위를 가지는 폴리머/아세톤 용액을 사용하여 제조하였다. 두 세트의 마이크로입자를 제조하였다. 한 세트의 표적 조성물은 70% (w/w) TMC278과 30% (w/w) PLGA 50/50 (Lakeshore Biomaterials IVHFIP = 0.79 dl/g)이었다. 다른 세트의 마이크로입자의 표적 조성물은 70% (w/w)의 화합물 1(WO01/25240의 화합물 14) 및 30% (w/w) PLGA 50/50 (Lakeshore Biomaterials IVHFIP = 0.18 dl/g)이었다. 화합물 1은 다음 화학식을 가지며, 이후에 화합물 1로 지칭한다:
Figure pct00005

디스크 속도는 7300 - 7500 rpm의 범위이고, 원뿔 유입구와 배출구 온도는 각각 56 - 57 ℃와 33.5 ℃였다. 각각의 마이크로입자 중 TMC278과 화합물 1의 적재량은 HPLC 측정하였고, TMC278과 화합물 1 농도는 각각 65% (w/w)와 35% (w/w)였다. 화합물 1에 대한 표적 농도와 실제 농도 간의 차이는 화합물 1의 캡슐화가 상당히 어려움이 있음을 나타낸다.
마이크로입자의 크기 범위는 무작위로 선발된 샘플을 광학현미경에 배치하고 룰러를 사용하여 무작위로 선발된 샘플 내 마이크로입자의 다양한 크기를 측정하여 결정하였다. 생성된 TMC278 마이크로입자의 크기 범위는 10 - 100 마이크론이고, 화합물 1 마이크로입자의 크기 범위는 20 - 100 마이크론이었다.
두 세트의 마이크로입자 모두를 50 mL 둥근바닥 유리 플라스크에 옮겨서 유리 교반봉과 테프론 패들이 설치된 오버헤드 믹서로 혼합하여 두 종류의 마이크로입자를 혼합하였다. 마이크로입자들을 100 rpm에서 30분(2개 마이크로입자의 균일하고 재생가능한 혼합물을 얻기 위해 충분한 시간으로 미리 결정) 동안 건식 혼합하였다. 약 133 mg의 마이크로입자 혼합물을 정전기적으로 제조된 튜브에 스패튤라를 사용하여 충전하였다.
제조된 튜브를 250 - 350 그람의 4마리 수컷 Sprague-Dawley 래트의 등에 피하 공간에 임플란트하였다. TMC278의 투여량은 139 mg/kg이었고, 화합물 1의 투여량은 64 mg/kg이었다. 꼬리 정맥을 사전결정된 시간에 샘플링하였다. 혈액 샘플을 즉시 원심분리하여 혈장을 추출하고, 혈장을 화합물 1과 TMC278에 대해 LC/MS/MS로 분석하였다. 정량의 하한값은 TMC278과 화합물 1에 대해 각각 0.4 ng/ml와 2 ng/ml였다. 각 약물에 대한 각각의 시간에서의 시험된 혈장 농도의 값을 표 5에 기재하였다.
표 5: TMC278과 화합물 1의 혈장 중 농도
Figure pct00006

실시예 10
2 세트의 마이크로입자를 함유하는 레이저로 천공된 용융 압출 튜브의 생체 내 시험
4.5 mm의 내경을 가지는 튜브를 튜브 다이가 설치된 ¾ 인치 단일 스크류 압출기를 사용하여 폴리디옥사논 (IVHFIP = 1.99 dl/g)으로부터 압출하였다. 튜브 치수를 인라인 레이저 직경 측정 시스템을 사용하여 관찰하고 풀러를 사용하여 유지하였다. 압출 후에 튜브를 레이저 천공하였다. 레이저 천공을 위한 준비에 있어서, 홀이 서로에 대해 260 마이크론 떨어져서 위치하는 마스크 디자인을 제조하였다. 전자주사현미경을 사용하여 홀의 내경과 외경을 측정하였다. 그 결과, 평균 100 마이크론의 외경과 평균 30 마이크론의 내경을 나타내었다. 마이크로입자를 실시예 9에기술된 바와 같이 제조하였다. 약 133 mg의 마이크로입자 혼합물을 튜브 내에 충전하였다.
제조된 튜브를 250 - 350 그람의 4마리 수컷 Sprague-Dawley 래트의 등에 피하 공간에 임플란트하였다. TMC278의 투여량은 139 mg/kg이었고, 화합물 1의 투여량은 64 mg/kg이었다. 꼬리 정맥을 사전결정된 시간에 샘플링하였다. 혈액 샘플을 즉시 원심분리하여 혈장을 추출하고, 혈장을 화합물 1과 TMC278에 대해 LC/MS/MS로 분석하였다. 정량의 하한값은 TMC278과 화합물 1에 대해 각각 0.4 ng/ml와 2.0 ng/ml였다. 각 약물에 대한 각각의 시간에서의 시험된 혈장 농도의 값을 표 6에 기재하였다.
표 6: TMC278과 화합물 1의 혈장 중 농도
Figure pct00007

실시예 11
F108과 함께 제제화된 2 세트의 마이크로입자를 함유하는 레이저로 천공된 용융 압출 튜브의 생체내 시험
레이저 천공된 용융 압출 튜브를 실시예 10에서 기술된 바와 같이 제조하였다. 마이크로입자를 스피닝 디스크 방법으로 3% (w/w) 폴리머/아세톤 용액을 사용하여 제조하였다. 2 세트의 마이크로입자를 제조하였다. 한 세트의 표적 조성물은 70% (w/w) TMC278, 20% (w/w) PLGA 50/50 (Lakeshore Biomaterials IVHFIP = 0.79 dl/g), 및 10% (w/w) F 108 (BASF)이었다. 다른 세트의 마이크로입자 표적 조성물은 70% (w/w) 화합물 1, 20% (w/w) PLGA 50/50 (Lakeshore Biomaterials IVHFIP = 0.18 dl/g), 및 10% (w/w) F108이었다. F108을 폴리머 용액에 첨가하였다.
디스크 속도 조건 및 원뿔 유입구와 배출구 온도는 실시예 9 및 10에서 사용된 것과 동일하다. 마이크로입자 중 TMC278 과 화합물 1의 적재량을 HPLC로 측정한 결과, 농도는 각각 61% (w/w)와 50% (w/w)였다.
마이크로입자의 크기 범위는 무작위로 마이크로입자의 샘플을 선발하여 광학현미경에 배치하고 룰러를 사용하여 무작위로 선발된 샘플 내 마이크로입자의 다양한 크기를 측정하여 결정하였다. TMC278과 화합물 1 마이크로입자의 크기 범위는 각각 10 - 100 마이크론과 20 - 100 마이크론이었다. 마이크로입자들을 실시예 9에 기술된 바와 같이 혼합하였다. 약 133 mg의 마이크로입자 혼합물을 내용물을 옮기는 스패튤라를 사용하여 튜브에 충전하였다.
제조된 튜브를 250 - 350 그람의 4마리 수컷 Sprague-Dawley 래트의 등에 피하 공간에 임플란트하였다. TMC278의 투여량은 109 mg/kg이었고, 화합물 1의 투여량은 78 mg/kg이었다. 꼬리 정맥을 사전결정된 시간에 샘플링하였다. 혈액 샘플을 즉시 원심분리하여 혈장을 추출하고, 혈장을 화합물 1과 TMC278에 대해 LC/MS/MS로 분석하였다. 정량의 하한값은 TMC278과 화합물 1에 대해 각각 0.4 ng/ml와 2 ng/ml였다. 각 약물에 대한 각각의 시간에서의 시험된 혈장 농도의 결과를 표 7에 기재하였다.
표 7: TMC278과 화합물 1의 혈장 중 농도
Figure pct00008

Claims (14)

  1. 캐비티(cavity)를 완전하게 에워싼 분해가능한 폴리머로 제조된 외벽을 포함하는 튜브로 구성되고, 외벽은 다수의 개구부를 가지며, 캐비티는 하나 이상의 마이크로입자 세트를 포함하고, 마이크로입자는 활성제 또는 2개 이상의 활성제의 조합물을 포함하며, 마이크로입자의 크기는 마이크로입자 대부분이 개구부를 통과할 수 없도록 선택된, 대상에서 하나 이상의 약물의 서방출을 위한 분해될 수 있고 제거가능한 약학적 임플란트.
  2. 제1항에 있어서, 캐비티가 2 세트 이상의 마이크로입자를 포함하는 임플란트.
  3. 제1항에 있어서, 마이크로입자가 하이드로겔에 내재된 임플란트.
  4. 제1항에 있어서, 튜브의 분해가능한 폴리머가 지방족 폴리에스테르, 폴리(아미노산), 코폴리(에테르-에스테르), 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리아미드, 폴리(이미노카보네이트), 폴리(오쏘에스테르), 폴리옥사에스테르, 폴리아미도에스테르, 아민 그룹을 포함하는 폴리옥사에스테르, 폴리(안하이드라이드), 폴리포스파젠, 및 이들의 블렌드에서 선택된 임플란트.
  5. 제4항에 있어서, 분해가능한 폴리머가 락타이드(예: d-, l- 및 메소 락트산, 및 d-, l- 및 메소 락타이드) 및 글리콜라이드(예: 글리콜산)의 코폴리머에서 선택된 임플란트.
  6. 제4항에 있어서, 분해가능한 폴리머가 폴리(디옥사논)의 호모폴리머인 임플란트.
  7. 제1항에 있어서, 마이크로입자가 지방족 폴리에스테르, 폴리(아미노산), 코폴리(에테르-에스테르), 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리아미드, 폴리(이미노카보네이트), 폴리(오쏘에스테르), 폴리옥사에스테르, 폴리아미도에스테르, 아민 그룹을 포함하는 폴리옥사에스테르, 폴리(안하이드라이드), 폴리포스파젠, 및 이들의 블렌드에서 선택된 생체적합성, 생분해성 폴리머로부터 제조된 임플란트.
  8. 제7항에 있어서, 마이크로입자를 제조하는데 사용된 폴리머가 락타이드(예: d-, l- 및 메소 락트산, 및 d-, l- 및 메소 락타이드), 글리콜라이드(예: 글리콜산), 입실론-카프로락톤, p-디옥사논(1,4-디옥산-2-온), 및 트리메틸렌 카보네이트(1,3-디옥산-2-온)의 호모폴리머와 코폴리머에서 선택된 생체적합성, 생분해성 폴리머인 임플란트.
  9. 제7항에 있어서, 마이크로입자를 제조하는데 사용된 폴리머가 락타이드(예: d-, l- 및 메소 락트산, 및 d-, l- 및 메소 락타이드) 및 글리콜라이드(예: 글리콜산)의 코폴리머에서 선택된 생체적합성, 생분해성 폴리머인 임플란트.
  10. 제7항에 있어서, 마이크로입자를 제조하는데 사용된 폴리머가 락타이드의 몰 비율이 50% 내지 85%인, 락타이드와 글리콜라이드의 코폴리머에서 선택된 생체적합성, 생분해성 폴리머인 임플란트.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 마이크로입자가 HIV 저해제 또는 HCV 저해제에서 선택된 적어도 하나의 약물을 포함하는 임플란트.
  12. 제2항에 있어서, 한 세트의 마이크로입자가 NRTI를 포함하고, 다른 세트의 마이크로입자가 NNRTI를 포함하는 임플란트.
  13. 제2항에 있어서, 한 세트의 마이크로입자가 NNRTI를 포함하고, 다른 세트의 마이크로입자가 PI를 포함하는 임플란트.
  14. 릴피비린(rilpivirine)을 포함하는 제1항 내지 제13항 중 어느 하나의 항의 임플란트.
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