JP5950825B2 - 活性化合物の持続放出のための分解性の取り外し可能なインプラント - Google Patents

Description

本発明は、皮下腔に容易に導入され、必要が生じた場合に取り外され、そして薬剤送達機能が完了すると分解する埋め込み可能なデポーポリマー装置に関する。１つもしくは多数の薬剤を包含することができる。該装置は、薬剤の負荷（ｌｏａｄｉｎｇ）およびマトリックスに選択されるポリマー特性を、患者の特定の要求を満たすように薬剤に対して個々に調整することができる、ある程度の柔軟性を取り入れる。

埋め込み可能な薬剤送達装置は当該技術分野において知られている。該装置はヒトもしくは動物患者の体内に外科的に埋め込まれ、そして薬剤は効果的な方法で放出される。そのような埋め込み可能な薬剤送達系は、長時間にわたって持続した速度で薬剤を送達するために特に有用である。このタイプの薬剤送達インプラントの例には、Ｎｏｒｐｌａｎｔ^Ｒ、Ｌｕｐｒｏｎ Ｄｅｐｏｔ^ＲおよびＧｌｉａｄｅｌ Ｗａｆｅｒ^Ｒが包含される。

当該技術分野で既知の埋め込み可能な薬剤送達系において、有効成分は中空針を介した皮下埋め込みを可能にするために十分に小型の円筒形に成形されるマトリックス材料に埋め込まれる。そのような送達系と関連する不都合は、体液がインプラントに侵入しそしてポリマーマトリックスを分解し始めなければならないので埋め込みと薬剤の送達の間に時間のずれがあることである。これはまた、放出パターンの不規則性をもたらすことも多い。

さらに、そのような系は２つもしくはそれ以上の薬剤を同時に送達するように設計されていない。埋め込み可能な薬剤送達系の有用性は、これが利用可能になると劇的に増加する。より包括的な、相乗的な、もしくはより補完的な（ｃｏｍｐｌｉｍｅｎｔａｒｙ）形で一緒に作用することができる２つもしくはそれ以上の活性薬剤を処置が含む場合に病状はより有効に対処されることが多い。この例は、抗生物質の２つの異なる種類のメンバーが単一のデポー系から放出される感染の処置もしくは予防である。各抗生物質の活性は異なる細菌株を標的とし、そしてこのようにしてより包括的な治療を提供する。有用性の別の例は、鎮痛薬の送達においてである。鎮痛薬の持続的放出は患者に長い無痛期間を提供することができ、それは経口療法に固有の薬剤のピークおよび谷（ｖａｌｌｅｙｓ）血漿濃度に比べて著しい改善である。しかしながら、別個の作用機序を有する多数の鎮痛薬の持続的放出は、著しく増大した疼痛管理をもたらし得る。

多剤デポーのさらにより切実な例は、感染症、例えばＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）およびＨＢＶ（Ｂ型肝炎ウイルス）の処置において見出すことができる。ＨＩＶの標準的治療は少なくとも３つの薬剤の「混合物」を必要とする。ＨＩＶの持続放出治療は治療コンプライアンス（錠剤負担を減らすこと）に大きく貢献し、そして治療活性剤（ａｃｔｉｖｅｓ）に対する耐性の発生の危険性を減らすことができる。埋め込み可能な持続放出製剤が１つの持続放出を有しそして他のものが経口療法のままであるよりむしろ薬剤混合物の全ての成分を含有する場合にこの治療の価値はさらに増す。このタイプの治療から利益を得る他の感染症は、マラリア、インフルエンザ、ＴＢおよびＣ型肝炎である。多剤デポーはまた高リスク集団の暴露前環境、例えばＨＩＶ感染の暴露前予防において用いることもできる。

別個の過程に２つの活性剤の調合を分離することは安定性を実質的に向上し、各々の薬剤負荷を増加することができ、そしてある薬剤をより早くもしくはより遅く放出するように調合することができるかまたはある薬剤を患者の状態により投薬量を増加するかもしく
は減らす柔軟性を組成的に取り入れる。

持続放出適用において使用する薬剤の多くは強力でありそして重篤なさらに生命にかかわる反応を引き起こし得るので、埋め込み後に装置を取り外せることは重要である。いったん装置が生理的媒質と接触するとペレットもしくは微粒子は互いにすぐに分離し、完全に取り除くことを不可能にするので、特許文献１に記載の通り１つの単位に一緒に微粒子もしくはペレットを圧縮することさえ装置が取り外し可能であることを保証しない。

特許文献２は、ホルモンの制御放出のための埋め込み可能な装置を記述する。該装置は、電気的に制御可能な放出系を各々含有する複数のリザーバーを有する基質を含んでなる。特許文献３は、薬剤を含有する既定のリザーバーおよびチャンネルを含んでなる既定の微細加工した特定のパターンを有するポリマー多層構造を記述する。該ポリマー多層構造は生物分解性であるが、送達される治療の期間より長い寿命を有する。ポリマー構造の幾何パターンは、治療の送達中に存続しながら治療の送達を制御する。該装置は高温で一緒に融合される層状に製造され、それはリザーバー形状の顕著な反りを引き起こし、装置における薬剤の総負荷もしくは薬剤の放出速度の著しい変化につながり得る。さらに、薬剤を装置に充填するためのこの空洞もしくはチャンネル方法は、薬剤の限られた容量を有する。

ＵＳ２００１／００２６８０４明細書 ＵＳ２００４／００８２９３７明細書 ＵＳ２００６／０２６９４７５明細書

ポリ（ジオキサノン）押出およびレーザー加工チューブ。穴の直径は５０ミクロンであり、穴の横列の数は４０であり、横列当たりの穴の数は６０である。穴の総数は２４００である。チューブの全長は３０ｍｍであり、そして穴を含有するチューブの全長は２０ｍｍである。チューブの内径は３ｍｍである。 電界紡糸されているポリ（ジオキサノン）チューブの横断面。壁の厚さは５００ミクロンである。内径は２ｍｍである。 電界紡糸されているポリ（ジオキサノン）チューブの表面。繊維はランダムに配向され、そして繊維ネットワークにより形成される開口部のサイズは１〜２０ミクロンの範囲においてである。 ７０％（ｗ／ｗ）ＴＭＣ２７８および３０％（ｗ／ｗ）ＰＬＧＡ ５０／５０ １Ａを含有する微粒子の光学顕微鏡写真。倍率は１００Ｘである。 ７０％（ｗ／ｗ）ＴＭＣ１１４および３０％（ｗ／ｗ）ＰＬＧＡ ５０／５０ ２Ａを含有する微粒子の光学顕微鏡写真。倍率は５００Ｘである。

発明の記述
本発明は、患者における１つもしくはそれ以上の薬剤の持続放出のための分解性の取り外し可能な製薬学的インプラントに関し、ここで、製薬学的インプラントは、空洞を完全に取り囲む分解性ポリマーで作られた外壁を含んでなるチューブから成り、ここで、外壁
は複数の開口部を有し、そしてここで、空洞は１もしくはそれ以上の組の微粒子を含有し、これらの微粒子は活性薬剤または２つもしくはそれ以上の活性薬剤の組み合わせを含有し、そしてここで、微粒子のサイズは微粒子の大部分が開口部を通過できないように選択される。

チューブは分解性ポリマーから成る。微粒子は有効成分または２つもしくはそれ以上の有効成分の組み合わせを含有し、そして体液と接触するとそれらが有効成分を放出するように考案される。チューブがそれで作られている分解性ポリマーは、微粒子からの有効成分もしくは複数の成分の放出が実質的に完了する前にそれが実質的に分解しないように選択される。微粒子のタイプの選択およびそれらの相対量は、患者対象者の特定の要求に基づいている。

本明細書において用いる場合、分解性もしくは生物分解性という用語は、本発明のインプラントを保有する患者、特に動物、さらに特にヒトにより分解可能であることを意味する。患者における分解過程は、例えば、酵素もしくは加水分解過程であることができる。

１つの態様において、チューブは、各組が異なる有効成分を含有する２組もしくはそれ以上の微粒子を含有する。これは、薬剤の組み合わせが投与される必要がある多デポー系を可能にする。特定の態様において、多デポー系は少なくとも２つ、そして特に３つの抗ＨＩＶ薬を含有し、そしてインプラントは抗ＨＩＶ治療において使用され、それは抗ＨＩＶ薬の組み合わせの投与に基づく。

従って、本発明の１つの態様は、患者における１つの薬剤の持続放出のための分解性の取り外し可能な製薬学的インプラントに関し、ここで、製薬学的インプラントは、空洞を完全に取り囲む分解性ポリマーで作られた外壁を含んでなるチューブから成り、ここで、外壁は複数の開口部を有し、そしてここで、空洞は１組もしくはそれ以上の微粒子を含有し、これらの微粒子は該薬剤を含有し、そしてここで、微粒子のサイズは微粒子の大部分が開口部を通過できないように選択される。特に、空洞は１組の微粒子を含有し、これらの微粒子は薬剤を含有する。

本発明の１つの態様は、患者における２つの薬剤の持続放出のための分解性の取り外し可能な製薬学的インプラントに関し、ここで、製薬学的インプラントは、空洞を完全に取り囲む分解性ポリマーで作られた外壁を含んでなるチューブから成り、ここで、外壁は複数の開口部を有し、そしてここで、空洞は２組の微粒子を含有し、各組の微粒子は異なる薬剤を含有し、そしてここで、微粒子のサイズは微粒子の大部分が開口部を通過できないように選択される。

本発明の１つの態様は、患者における２つもしくはそれ以上の薬剤の持続放出のための分解性の取り外し可能な製薬学的インプラントに関し、ここで、製薬学的インプラントは、空洞を完全に取り囲む分解性ポリマーで作られた外壁を含んでなるチューブから成り、ここで、外壁は複数の開口部を有し、そしてここで、空洞は１組もしくはそれ以上の微粒子を含有し、これらの微粒子は該薬剤を含有し、ここで、１組の微粒子は全ての薬剤を含有するか、２つもしくはそれ以上の薬剤の組み合わせを含有するが全ての薬剤ではないか、もしくは１つの薬剤を含有し、そしてここで、微粒子のサイズは微粒子の大部分が開口部を通過できないように選択される。１つの態様において、１組の微粒子が全ての薬剤を含有する場合、好ましくは１組のみの微粒子がインプラントに存在する。１つの態様において、微粒子の各組は異なる薬剤を含有する。

チューブの壁は、生理液を内部空洞に浸透させそれによって生理液が微粒子から薬剤も
しくは複数の薬剤を抽出することそしてさらにチューブの内部から外部への薬剤負荷生理液の拡散を促進することを可能にするための開口部を含有する。開口部は生理液を浸透させるように形成されるが、微粒子がチューブの内部から抜け出るためには小さすぎる。微粒子のあるものはインプラントから出る可能性があるが、開口部のサイズおよび微粒子のサイズは、微粒子の大部分がインプラントの空洞に閉じ込められるように設計される。微粒子の大部分がインプラントの空洞に閉じ込められるは、微粒子の少なくとも８５％（ｗ／ｗ）がインプラントの空洞に閉じ込められる；好ましくは微粒子の少なくとも９０％（ｗ／ｗ）；より好ましくは少なくとも９５％（ｗ／ｗ）；さらにより好ましくは微粒子の少なくとも９８％（ｗ／ｗ）もしくは９９％（ｗ／ｗ）がインプラントの空洞に閉じ込められることを意味する。１つの態様において、微粒子のサイズは微粒子が開口部を通過できないように選択される。

１組より多くの微粒子が存在する場合、微粒子の各組は、該組中の微粒子の各々の製造において使用されるポリマー特性を変えることにより様々な速度にわたって分解するように設計することができる。これは、持続した様々な時間にわたる薬剤送達を保証する。円筒状チューブを構成するポリマーの分解速度は、微粒子の分解の速度より遅い。これは、有害事象の場合にその中身を有するインプラントを取り外せることを保証する。

従って、本発明の埋め込み可能な取り外しできる分解性インプラントは、持続した期間にわたって１つもしくはそれ以上の有効成分を送達することができるデポー系として機能する。本発明のインプラントは、１組もしくはそれ以上の微粒子を含有する穿孔チューブであり、微粒子の各組は１つもしくはそれ以上の活性薬剤を含有する。送達される活性剤のタイプの選択ならびにそれらが送達される速度は、患者の要求に合わせることができる。

微粒子を包み込むチューブは、生体適合性、生物分解性ポリマーから成る。微粒子が分解した後にチューブが分解するように、チューブの組成の材料を注意深く選択する必要がある。これは、有害事象の場合に薬剤送達系の除去を可能にする。生物分解性ポリマーは、湿った生体組織にさらされると小断片に容易に分解する。これらの断片は次に体によって吸収されるかもしくは体を通過する。さらに特に、生物分解断片は、断片の永続する痕跡もしくは残渣が体によって保持されないように、体によって吸収されるかもしくは体から通り抜けるので、それらは永続する慢性異物反応を引き起こさない。生物分解性ポリマーはまた生体吸収性ポリマーと呼ぶこともでき、そして両方の用語を本発明の文脈内で同じ意味で用いることができる。

適当な生体適合性、生物分解性ポリマーは、脂肪族ポリエステル、ポリ（アミノ酸）、コポリ（エーテル−エステル）、ポリアルキレンオキサレート、ポリアミド、ポリ（イミノカーボネート）、ポリ（オルトエステル）、ポリオキサエステル、ポリアミドエステル、アミン基を含有するポリオキサエステル、ポリ（無水物）、ポリホスファゼン、およびその混合物を含んでなる。本発明の目的のために、脂肪族ポリエステルには、ラクチド（これにはｄ−、ｌ−およびメソ乳酸、ならびにｄ−、ｌ−およびメソラクチドが包含される）、グリコリド（グリコール酸を包含する）、イプシロン−カプロラクトン、ｐ−ジオキサノン（１，４−ジオキサン−２−オン）およびトリメチレンカーボネートのホモポリマーおよびコポリマーが包含されるがこれらに限定されるものではない。１つの態様において、生体適合性、生物分解性ポリマーは、ラクチド（これにはｄ−、ｌ−およびメソ乳酸、ならびにｄ−、ｌ−およびメソラクチドが包含される）およびグリコリド（グリコール酸を包含する）のコポリマーである。別の態様において、生体適合性、生物分解性ポリマーはポリ（ジオキサノン）のホモポリマーである。

１つの態様において、チューブは電界紡糸（ｅｌｅｃｔｒｏｓｔａｔｉｃ ｓｐｉｎｎ
ｉｎｇ）により製造される。電界紡糸は、ポリマー溶液を繊維に転化するために電気力を使用する。紡糸繊維は非常に微細であり、そして全ての方向にランダムに配向される。チューブが作り上げられるまで繊維が連続して加えられるようにマンドレル上に繊維を紡糸することができる。マンドレルの直径はチューブの内径を決定し、十分な微粒子を含有することができそしてトロカールを通して容易に埋め込むことができるという実用的観点から、マンドレルの直径は好ましくは１〜５ｍｍの間であるべきである。

繊維の厚さは、電界紡糸を受ける溶液に使用するポリマーの濃度により制御することができる。しかしながら、実現可能な繊維には最低限のポリマー濃度が必要とされ、そしてあるポリマー濃度を越えると、実現可能な繊維を紡糸することはもはや可能ではない。該範囲はポリマーの固有粘度によって異なり得るが、典型的な範囲は１％〜３０％（ｗ／ｖ）である。

上記の通り、チューブの設計は、有害事象の場合にそれがその中身と共に完全に除去できるようにである。除去は、埋め込みの領域を触診し、触ることによってチューブを見出し、チューブに隣接する皮膚に小切開を入れそして切開を通してチューブを引き出すことにより成し遂げることができる。これは、チューブがこの過程中に完全なままであるように機械的特性を有することを必要とする。チューブを製造するために使用するポリマーの固有粘度は、機械的特性に影響を与えるための最も重要な因子である。適当な機械的特性を得るための固有粘度の範囲は、好ましくは１．５〜２．５ｄｌ／グラムである。

電界紡糸チューブの多孔性（電界紡糸チューブの開口部）は、チューブの壁の厚さおよび紡糸繊維の直径により大体において制御される。より厚い壁は、より大きい厚みを生じさせるマンドレル上により多くの繊維を作り上げることにより製造される。より多くの繊維が加えられるにつれて形成されるネットワーク中の繊維のランダムな配向のために、チューブの全多孔性は減少する。多孔性は、内部で微粒子からの活性薬剤もしくは複数の薬剤の拡散を促進するためのチューブへの周囲の生理液の浸透の手段を提供するのでそれは必要である。多孔性は材料における空洞スペースの尺度であり、そして微小なオープンスペースにより占められる総容量の割合もしくはパーセンテージとして定義される。式の形において、多孔性は０〜１の間の割合としてもしくは０〜１００％の間のパーセンテージとして表される総容量で割った空洞の容量である。微粒子はチューブの内側の中に含有されなければならないので多孔性には限度があるはずである。あるいはまた、多孔性は、生理液がチューブの内側に浸透するのを妨げるほどに最小化することはできない。理想的には多孔性は６０〜９０％の間であるべきであり、そしてこれは５０〜５００ミクロンの間である壁の厚みを有するチューブを製造する場合に成し遂げることができる。例えば、１〜２０ミクロンの間である孔をこの方法で得ることができる。さらに、壁の厚みは、それがチューブの柔軟性を妨げるほど過度であるべきではない。

あるいはまた、チューブは押出工程、続いて既定パターンにおける既定サイ ズの穴（開口部）のレーザー穿孔から製造することができる。上記の通り、チューブを製造するために使用するポリマーは生物分解性である。好ましい生物分解性ポリマーは、軟らかくそしてそれ故に柔軟性のあるものである。この好ましい群におけるポリマーの例は、ポリ（カプロラクトン）およびポリ（ジオキサノン）である。ここで、ポリマーの固有粘度の選択は最も重要である。固有粘度は、容易に押し出されそして既定のパターンにレーザーにより容易にエッチングされるポリマーを与えるものであるべきである。ポリマー化学において固有粘度はマルク−ホーインク式によってモル質量と関連している。固有粘度の決定のための実用的方法は、ウベローデ粘度計を用いてである。固有粘度（ｉｎｈｅｒｅｎｔ
ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ）および固有粘度（ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ）は、密接に関係している。固有粘度は（ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ）は、無限希釈の極限における固有粘度（ｉｎｈｅｒｅｎｔ ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ）として定義さ
れる。溶液濃度に対する固有粘度のグラフにおいて、ｙ切片（ｃ＝０での）は固有粘度（ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ）に等しい。電界紡糸チューブの場合のように、チューブは有害事象がある場合に小切開からそれを引き出すことができる十分な機械的特性を有さなければならない。ポリマーの固有粘度は、チューブの機械的特性に直接影響を与える。これらの基準の全てを満たすために、ポリマーの固有粘度の範囲は好ましくは０．５〜５ｄｌ／ｇの間であるべきである。

チューブ様形状を得るために、ポリマーは適切に設計されたダイスを装着した押出機から押し出される。一定の内径を維持するために、気流をチューブの中央に吹き込むことができる。あるいはまた、チューブを特定のサイズのマンドレルに沿って押し出すことができる。電界紡糸チューブの場合のように、内径は１〜５ｍｍの間であることができる。最小の壁の厚さは好ましくは少なくとも２５ミクロンであり；この値を下回ると壁は十分な機械的完全性を有さず、そしてチューブの取り扱いは困難である。最大の壁の厚さは好ましくは５００ミクロンを越えるべきではなく；チューブの全径は皮下腔における快適な適合により制約されるのでこの値を上回るとチューブの内側のスペースは限定される。さらに、大きい壁の厚さでは、チューブの柔軟性は低くなり、さらに患者の快適さを落とし、そして拡散経路の増加はチューブの内側からの活性剤（１つもしくは複数）の拡散速度を減少し得る。壁の厚さの好ましい範囲は５０〜５００ミクロンである。チューブの外径は好ましくは５ｍｍを越えるべきではなく；この値を上回るとインプラントは大きすぎて皮膚の下に十分に適合しない。

孔（開口部）は、低エネルギーレーザーエッチング工程を用いてチューブの壁を通ってエッチングされる。前駆体チューブをレーザー加工ユニット上に取り付け、そして所望の配置もしくはパターンをその上に与えられた埋め込み可能な装置を形成するためにレーザービームからのエネルギーに供する。低エネルギーは、孔の形状および直径の低下した再現性をもたらすかもしくはさらにポリマーの分解につながり得るポリマーの加熱を防ぐために重要である。穴もしくは孔はチューブの外表面で１０ミクロンの最小直径、レーザーが再現可能な形で穿孔することのできる最小直径孔を有する。直径の上限は粒子のサイズによって決定することができる。孔を通した微粒子の大部分の喪失を防ぐために、チューブの内表面での孔の直径は、チューブに詰めるために製剤において使用する微粒子の分布における最小直径微粒子のものより一桁未満大きいかもしくは同じであることが必要である。（レーザーエッチング工程は、チューブの内表面での直径より大きいチューブの外表面での直径を有する孔をもたらすことができる）
穴のパターンは、マスクの使用により装置に与えられる。所望の配置もしくはパターンを有するマスクを基質の上に置き、そしてレーザービームにより基質上に意図するパターンが与えられる。レーザー加工ユニットは、エッチング工程中にレーザービームをある方向にそして基質を別の方向に動かす協調的多動作ユニットを含んでなる。レーザービームはマスクを通って投射され、そして生体吸収性材料を除去し、そのようにしてマスクに対応する配置もしくはデザインを装置に与える。材料のレーザー切断中の水分および酸素関連作用を最小限に抑えるかもしくは防ぐレーザー切断環境において不活性気体を用いることができる。好ましくは、レーザービームは前駆体材料に到達する前にレンズを通してさらに配向される。レンズはビームを増大させ、そして基質に所望のパターンもしくは配置をより正確に与える。ビームホモジナイザーもまた、より均一なレーザービームエネルギーを生じさせるためにそしてビームが基質に当たる場合にレーザービームエネルギーの一貫性を維持するために用いることができる。ビームエネルギーは、レーザー切断時間を減らすように制御することができる。

孔はまた、水混和性半固体、界面活性剤、ポリマーもしくは水溶性固体を壁ポリマーに含むことにより形成することもできる。水性媒質と接触すると水混和性もしくは可溶性物質が侵出される場合に孔が形成される。孔を形成するための侵出工程は埋め込みの前に行
うことができ、あるいはまた生理的媒質がチューブの表面と接触する場合には埋め込みの直後に起こることができる。適当な水混和性もしくは可溶性物質には、リン脂質、脂肪酸、Ｔｗｅｅｎ、ＰＥＧ（ＰＥＧ’ｓ）が包含される。

薬剤負荷微粒子は、チューブの内部に詰めるために製造される。薬剤負荷微粒子は、ポリマーに物理的に埋め込まれた薬剤を含んでなりそして１，０００ミクロン未満の粒径を有する粒子を意味する。微粒子は、ミクロスフェア、マイクロカプセルもしくは微顆粒であることができる。ミクロスフェアは、薬剤がポリマーに均一に溶解しているかもしくは封入されている実質的に球状の微粒子を意味する。マイクロカプセルは、薬剤がポリマーで被覆される実質的に球状の粒子を意味する。微顆粒は、活性剤がポリマーに均一に溶解されるかもしくは封入される不規則な形の微粒子を意味する。

微粒子の粒径分布は好ましくは約１〜１，０００ミクロンの間、より好ましくは約１０〜約５００ミクロンの間、そしてさらにより好ましくは約２５〜約２５０ミクロンの間である。

微粒子のサイズもしくは粒径分布は、例えばレーザー回折もしくは顕微鏡検査のような、当業者に周知である技術により測定するかもしくは決定することができる。上記に示される通り、微粒子サイズは好ましくはチューブの開口部のサイズに、これら２つがチューブ内に微粒子を閉じ込めるために協調しているように、関連している。

微粒子の粒径分布の範囲を最小限に抑えるために、本発明のインプラントに導入する前に微粒子をふるいにかけることができる。微粒子のふるいは、例えば当業者に周知である典型的なメッシュふるいを用いることにより行うことができる。

薬剤負荷微粒子は、多数の既知の方法のいずれかを用いて製造することができる。高い薬剤負荷を有する微粒子をもたらすので好ましい、１つの好ましい方法は、ＵＳ７２６１５２９に記述される方法のような回転ディスク（ｓｐｉｎｎｉｎｇ ｄｉｓｃ）法である。最小スペースにできるだけ多くの薬剤を入れ、インプラントの最終的なサイズを最小限に抑えるために、少なくとも１０％（ｗ／ｗ）の負荷を得ることが非常に推奨される。６０〜８０％（ｗ／ｗ）の薬剤負荷が好ましい。微粒子を製造するために、ポリマーは典型的に適当な溶媒における溶液中である。適当な溶媒には、アセトン、酢酸エチル、クロロホルム、塩化メチレンが包含される。薬剤は、典型的に適当な溶媒における溶液もしくは懸濁液中である。

薬剤負荷微粒子を製造するための別の方法はエマルジョン法である。エマルジョン法を用いて微粒子を製造するために、活性薬剤を固体もしくは溶液状態のいずれかの有機ポリマー溶液に加える。急速攪拌もしくは超音波処理によりポリマー溶液全体にわたって活性薬剤は均一に分散される。有機溶液を次に界面活性剤を含有する水溶液に注ぎ込んで水相内にポリマー液滴を形成させ、そして連続して攪拌することにより有機溶媒を蒸発させる。次に混合物を大きいバットの水に移し、混合を続けて残留溶媒を抽出しそして液滴を微粒子に硬化した。薬剤負荷微粒子は濾過により集めることができる。

薬剤という用語には、ある生物学的反応に影響を及ぼす全ての物質を包含するものとする。薬剤という用語には、ヒトを包含するがこれに限定されるものではない任意の哺乳類に有用な薬剤が包含される。薬剤という用語には、薬剤の以下の種類：治療薬、予防薬および診断薬が包含されるがこれらに限定されるものではない。ポリマーマトリックスに導入することができる薬剤の例は、麻薬性鎮痛剤、金塩、コルチコステロイド、ホルモン、抗マラリア薬、インドール誘導体、関節炎の処置のための薬剤、抗生物質、サルファ剤（ｓｕｌｆｕｒ ｄｒｕｇ）、抗腫瘍薬、中毒コントロール薬（ａｄｄｉｃｔｉｏｎ−ｃｏ
ｎｔｒｏｌ ｄｒｕｇｓ）、体重管理薬（ｗｅｉｇｈｔ ｃｏｎｔｒｏｌ ｄｒｕｇｓ）、甲状腺調節剤、鎮痛剤、抗高血圧薬、抗炎症剤、鎮咳薬、抗てんかん剤（ａｎｔｉ−ｅｌｅｐｔｉｃｓ）、抗うつ剤、抗不整脈薬、血管拡張剤、降圧利尿薬、抗糖尿病薬、抗凝固剤、抗結核薬、精神病を処置するための薬剤、アルツハイマー病の処置のための薬剤、中枢神経系疾患もしくは症候群を処置するための薬剤、抗ＨＩＶ薬、抗ＴＢ薬、肝炎の処置のための薬剤である。上記のリストは包括的であるものではなく、そして微粒子に導入することができる多種多様な薬剤の単に代表である。

本明細書において、薬剤、活性剤、活性薬剤、有効成分、化合物、活性化合物という用語は同じ意味で用いられる。

好ましい種類の薬剤は、ＨＩＶの処置もしくは予防において、特にＨＩＶの処置において用いられるものである。これらには、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、ヌクレオシドおよびヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩおよびＮｔＲＴＩ）が包含される。他の種類は、融合阻害剤を包含する侵入阻害剤およびインテグラーゼ阻害剤である。ＨＩＶ処置にはいわゆる高活性抗レトロウイルス療法（ＨＡＡＲＴ）組み合わせが好ましい。これらは、ＮＮＲＴＩともしくはＰＩと組み合わせた２つのヌクレオシド逆転写酵素阻害剤のバックボーンを典型的に含んでなる。ＰＩはリトナビルのようないわゆる「ブースター」と組み合わされることが多い。

１つの態様は、ＮＮＲＴＩリルピビリン（「ＴＭＣ２７８」とも呼ばれる）もしくは塩酸塩のようなその製薬学的に許容しうる塩を含んでなる１組の微粒子を含有するインプラントに関する。好ましいのはリルピビリン（＝遊離塩基）である。１つの態様は、１組の微粒子がＮＲＴＩを含有しそしてもう１組の微粒子がＮＮＲＴＩを含有するインプラントに関する。

１つの態様は、１組の微粒子がＮＮＲＴＩを含有しそしてもう１組の微粒子がＰＩを含有するインプラントに関する。

別の好ましい種類の薬剤は、Ｃ型肝炎の処置において使用されるものである。これらには、リバビリン、インターフェロン、ＨＣＶ（Ｃ型肝炎ウイルス）プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤が包含される。ここでもまた、組み合わせが好ましい。

１つの態様は、微粒子がＨＩＶ阻害剤もしくはＨＣＶ阻害剤から選択される少なくとも１つの薬剤を含有するインプラントに関する。

微粒子を製造するために使用するポリマーは、生体適合性、生物分解性ポリマーである。適当な生体適合性、生物分解性ポリマーは、脂肪族ポリエステル、ポリ（アミノ酸）、コポリ（エーテル−エステル）、ポリアルキレンオキサレート、ポリアミド、ポリ（イミノカーボネート）、ポリ（オルトエステル）、ポリオキサエステル、ポリアミドエステル、アミン基を含有するポリオキサエステル、ポリ（無水物）、ポリホスファゼン、およびその混合物を含んでなる。本発明の目的のために、脂肪族ポリエステルには、ラクチド（これにはｄ−、ｌ−およびメソ乳酸、ならびにｄ−、ｌ−およびメソラクチドが包含される）、グリコリド（グリコール酸を包含する）、イプシロン−カプロラクトン、ｐ−ジオキサノン（１，４−ジオキサン−２−オン）およびトリメチレンカーボネート（１，３−ジオキサン−２−オン）のホモポリマーおよびコポリマーが包含されるがこれらに限定されるものではない。１つの態様において、生体適合性、生物分解性ポリマーは、ラクチド（これにはｄ−、ｌ−およびメソ乳酸、ならびにｄ−、ｌ−およびメソラクチドが包含される）およびグリコリド（グリコール酸を包含する）のコポリマーである。別の態様において、生体適合性、生物分解性ポリマーは、８５％〜５０％の間であるラクチドのモルパ
ーセントを有するラクチドおよびグリコリドのコポリマーである。

本発明の１つの態様において、微粒子はポリマーおよび１つもしくはそれ以上の薬剤に加えて界面活性剤を含有する。界面活性剤は疎水性成分の湿潤性を向上するために利用され、そしてそれらは典型的に親水性および親油性基の両方を含有する両親媒性分子である。親水性親油性バランス（ＨＬＢ）数は、これらの基の比率の尺度として用いられる。それは、水もしくは油に対する界面活性剤の親和性を定義する０〜６０の間の値である。ＨＬＢ数は、分子の親水性および疎水性部分の分子量を用いて非イオン性界面活性剤に対して計算され、そしてこれらの界面活性剤は０〜２０の間の数を有する。イオン性界面活性剤と関連するＨＬＢ値は計算されず、むしろそれらにはその相対的もしくは比較界面活性剤挙動に基づいた値が与えられる。

ＨＬＢ数＞１０を有する界面活性剤は水に対する親和性を有し（親水性）、そしてＨＬＢ数＜１０を有する界面活性剤は油に対する親和性を有する（親油性）。

界面活性剤には非イオン性界面活性剤およびイオン性界面活性剤が包含される。イオン性界面活性剤には、脂肪酸塩、例えばオレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルサルコシネートナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｌａｕｒｙｌ ｓａｒｃｏｓｉｎａｔｅ）、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ミリスチン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｓｔａｔｅ）、リシノール酸ナトリウムなどのような；胆汁塩、例えばコール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウムなどのような；リン脂質、例えば卵／大豆レシチン、水酸化レシチン、リゾホスファチジルコリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリンなどのような；リン酸エステル、例えばポリオキシエチレン−１０オレイルエーテルリン酸ジエタノールアンモニウム、リン酸もしくは無水物と脂肪アルコールもしくは脂肪アルコールエトキシレートとのエステル化生成物のような；カルボキシレート、例えばスクシニル化モノグリセリド、フマル酸ステアリルナトリウム、コハク酸水素ステアロイルプロピレングリコール（ｓｔｅａｒｏｙｌ ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）、モノ−およびジグリセリドのモノ／ジアセチル化酒石酸エステル、モノ−およびジグリセリドのクエン酸エステル、脂肪酸のグリセリル−ラクトエステル、脂肪酸の乳酸（ｌａｃｔｙｌｉｃ）エステル、ステアロイル−２−乳酸カルシウム／ナトリウム、乳酸ステアロイルカルシウム／ナトリウム、アルギン酸塩、アルギン酸プロピレングリコール、カルボン酸エーテルなどのような；サルフェートおよびスルホネート、例えばエトキシル化アルキルサルフェート、アルキルベンゼンサルフェート、アルファ−オレフィンスルホネート、アシルイセチオネート、アシルタウレート、アルキルグリセリルエーテルスルホネート、スルホコハク酸オクチルジナトリウム、ウンデシレンアミド−ＭＥＡ−スルホコハク酸ジナトリウムなどのような；陽イオン性界面活性剤、例えばヘキサデシルトリアンモニウムブロミド、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルジメチルアンモニウム塩、ジイソブチルフェノキシエトキシジメチルベンジルアンモニウム塩、アルキルピリジニウム塩、ベタイン（ラウリルベタイン）、エトキシル化アミン（ポリオキシエチレン−１５−ココナッツアミン）などのような、陽イオン性、陰イオン性および両性イオン性界面活性剤が包含される。

本発明において好ましい界面活性剤は、非イオン性界面活性剤である。

本発明において使用することができる適当な非イオン性界面活性剤は：
ａ）ＰＥＧ６、７、８、９、１０、１２、１５、２０、２５、３０、３２、４０、４５、５０、５５、１００、２００、３００、４００、６００などとラウリン酸、オレイン酸
、ステアリン酸、リシノール酸（ｒｉｃｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ）などのエステルを含んでなるポリエチレングリコール脂肪酸モノエステル、例えばラウリン酸もしくはステアリン酸ＰＥＧ−６、オレイン酸もしくはラウリン酸ＰＥＧ−７、ラウリン酸もしくはオレイン酸もしくはステアリン酸ＰＥＧ−８、オレイン酸もしくはステアリン酸ＰＥＧ−９、ラウリン酸もしくはオレイン酸もしくはステアリン酸ＰＥＧ−１０、ラウリン酸もしくはオレイン酸もしくはステアリン酸もしくはリシノール酸ＰＥＧ−１２、ステアリン酸もしくはオレイン酸ＰＥＧ−１５、ラウリン酸もしくはオレイン酸もしくはステアリン酸ＰＥＧ−２０、ステアリン酸ＰＥＧ−２５、ラウリン酸もしくはオレイン酸もしくはステアリン酸ＰＥＧ−３２、ステアリン酸ＰＥＧ−３０、ラウリン酸もしくはオレイン酸もしくはステアリン酸ＰＥＧ−４０、ステアリン酸ＰＥＧ−４５、ステアリン酸ＰＥＧ−５０、ステアリン酸ＰＥＧ−５５、オレイン酸もしくはステアリン酸ＰＥＧ−１００、オレイン酸ＰＥＧ−２００、オレイン酸ＰＥＧ−４００、オレイン酸ＰＥＧ−６００；（この群に属する界面活性剤は、例えばＣｉｔｈｒｏｌ、Ａｌｇｏｎ、Ｋｅｓｓｃｏ、Ｌａｕｒｉｄａｃ、Ｍａｐｅｇ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ、Ｅｍｕｌｇａｎｔｅ、Ｎｉｋｋｏｌ、Ｍｙｒｊ、Ｃｒｏｄｅｔ、Ａｌｂｕｎｏｌ、Ｌａｃｔｏｍｕｌとして知られている）
ｂ）ＰＥＧ−８、１０、１２、２０、３２、４００などとラウリン酸、ステアリン酸、パルミチン酸（ｐａｌｍｉｃ ａｃｉｄ）、オレイン酸などのジエステルを含んでなるポリエチレングリコール脂肪酸ジエステル、例えばジラウリン酸もしくはジステアリン酸ＰＥＧ−８、ジパルミチン酸ＰＥＧ−１０、ジラウリン酸もしくはジステアリン酸もしくはジオレイン酸ＰＥＧ−１２、ジラウリン酸もしくはジステアリン酸もしくはジオレイン酸ＰＥＧ−２０、ジラウリン酸もしくはジステアリン酸もしくはジオレイン酸ＰＥＧ−３２、ジオレイン酸もしくはジステアリン酸ＰＥＧ−４００；（この群に属する界面活性剤は、例えばＭａｐｅｇ、Ｐｏｌｙａｌｓｏ、Ｋｅｓｓｃｏ、Ｃｉｔｈｒｏｌとして知られている）
ｃ）例えばモノおよびジラウリン酸ＰＥＧ４−１５０、モノおよびジオレイン酸ＰＥＧ４−１５０、モノおよびジステアリン酸ＰＥＧ４−１５０などのようなポリエチレングリコール脂肪酸モノ−およびジエステル混合物；（この群に属する界面活性剤は、例えばＫｅｓｓｃｏとして知られている）
ｄ）例えばラウリン酸グリセリルもしくはステアリン酸グリセリルもしくはオレイン酸グリセリルＰＥＧ−２０、ラウリン酸グリセリルもしくはオレイン酸グリセリルＰＥＧ−３０、ラウリン酸グリセリルＰＥＧ−１５、ラウリン酸グリセリルＰＥＧ−４０などのようなポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル；（この群に属する界面活性剤は、例えばＴａｇａｔ、Ｇｌｙｃｅｒｏｘ Ｌ、Ｃａｐｍｕｌとして畏知られている）
ｅ）ＰＥＧ−２０ヒマシ油もしくは水素化ヒマシ油もしくはコーングリセリドもしくはアーモンドグリセリド、ＰＥＧ−２３ヒマシ油、ＰＥＧ−２５水素化ヒマシ油もしくはトリオレエート、ＰＥＧ−３５ヒマシ油、ＰＥＧ−３０ヒマシ油もしくは水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−３８ヒマシ油、ＰＥＧ−４０ヒマシ油もしくは水素化ヒマシ油もしくはパーム核油、ＰＥＧ−４５水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−５０ヒマシ油もしくは水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−５６ヒマシ油、ＰＥＧ−６０ヒマシ油もしくは水素化ヒマシ油もしくはコーングリセリドもしくはアーモンドグリセリド、ＰＥＧ−８０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−１００ヒマシ油もしくは水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−２００ヒマシ油、ＰＥＧ−８カプリル酸／カプリン酸グリセリド、ＰＥＧ−６カプリル酸／カプリン酸グリセリド、ラウロイルマクロゴール−３２−グリセリド、ステアロイルマクロゴールグリセリド、コハク酸トコフェリルＰＥＧ−１００（ＴＰＧＳ）のような、ヒマシ油、水素化ヒマシ油、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、食用植物油、例えばコーンオイル、オリーブ油、ピーナッツ油、パーム核油、杏仁油、扁桃油などのような天然および／もしくは水素化油もしくは油溶性ビタミンとグリセロール、プロピレングリコール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、ペンタエリトリトールなどのようなアルコールもしくはポリアルコールのエステルを含んでなるアルコール−油エステル交換生成物；（この群に属する界面活性剤は、例えばＥｍａｌｅｘ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ、Ｅｍｕｌｇａｎｔｅ、
Ｅｕｍｕｌｇｉｎ、Ｎｉｋｋｏｌ、Ｔｈｏｒｎｌｅｙ、Ｓｉｍｕｌｓｏｌ、Ｃｅｒｅｘ、Ｃｒｏｖｏｌ、Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｓｏｆｔｉｇｅｎ、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ、ビタミンＥ ＴＰＧＳとして知られている）
ｆ）例えばラウリン酸もしくはオレイン酸もしくはステアリン酸ポリグリセリル−１０、モノおよびジオレイン酸ポリグリセリル−１０、ポリリシノール酸ポリグリセリルなどのような脂肪酸のポリグリセロールエステルを含んでなるポリグリセリル化（ｐｏｌｙｇｌｙｃｅｒｉｚｅｄ）脂肪酸（この群に属する界面活性剤は、Ｎｉｋｋｏｌ Ｄｅｃａｇｌｙｎ、ＣａｐｒｏｌもしくはＰｏｌｙｍｕｌｓとして知られている）
ｇ）ＰＥＧ−２４コレステロールエーテル、ＰＥＧ−３０コレスタノール、ＰＥＧ−２５植物ステロール、ＰＥＧ−３０大豆ステロールなどのようなステロールのポリエチレングリコール誘導体を含んでなるステロール誘導体；（この群に属する界面活性剤は、例えばＳｏｌｕｌａｎ^ＴＭもしくはＮｉｋｋｏｌ ＢＰＳＨとして知られている）
ｈ）例えばＰＥＧ−１０ソルビタンラウリン酸エステル、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノラウリン酸エステルもしくはソルビタントリステアリン酸エステルもしくはソルビタンモノオレイン酸エステルもしくはソルビタントリオレイン酸エステルもしくはソルビタンモノイソステアリン酸エステルもしくはソルビタンモノパルミチン酸エステルもしくはソルビタンモノステアリン酸エステル、ＰＥＧ−４ソルビタンモノラウリン酸エステル、ＰＥＧ−５ソルビタンモノオレイン酸エステル、ＰＥＧ−６ソルビタンモノオレイン酸エステルもしくはソルビタンモノラウリン酸エステルもしくはソルビタンモノステアリン酸エステル、ＰＥＧ−８ソルビタンモノステアリン酸エステル、ＰＥＧ−３０ソルビタンテトラオレイン酸エステル、ＰＥＧ−４０ソルビタンオレイン酸エステルもしくはソルビタンテトラオレイン酸エステル、ＰＥＧ−６０ソルビタンテトラステアリン酸エステル、ＰＥＧ−８０ソルビタンモノラウリン酸エステル、ＰＥＧソルビトールヘキサオレイン酸エステル（Ａｔｌａｓ Ｇ−１０８６）などのようなポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル；（この群に属する界面活性剤は、例えばＬｉｐｏｓｏｒｂ、Ｔｗｅｅｎ、Ｄａｃｏｌ ＭＳＳ，Ｎｉｋｋｏｌ、Ｅｍａｌｅｘ、Ａｔｌａｓとして知られている）
ｉ）例えばＰＥＧ−１０オレイルエーテルもしくはセチルエーテルもしくはステアリルエーテル、ＰＥＧ−２０オレイルエーテルもしくはセチルエーテルもしくはステアリルエーテル、ＰＥＧ−９ラウリルエーテル、ＰＥＧ−２３ラウリルエーテル（ｌａｕｒｅｔｈ−２３）、ＰＥＧ−１００ステアリルエーテルなどのようなポリエチレングリコールアルキルエーテル；（この群に属する界面活性剤は、例えばＶｏｌｐｏ、Ｂｒｉｊとして知られている）
ｊ）例えばショ糖ジステアリン酸エステル／モノステアリン酸エステル、ショ糖モノステアリン酸エステルもしくはモノパルミチン酸エステルもしくはモノラウリン酸エステルなどのような糖エステル；（この群に属する界面活性剤は、例えばＳｕｃｒｏエステル、Ｃｒｏｄｅｓｔａ、サッカロースモノラウリン酸エステルとして知られている）
ｋ）例えばＰＥＧ−１０−１００ノニルフェノール（Ｔｒｉｔｏｎ Ｘシリーズ）、ＰＥＧ１５−１００オクチルフェノールエーテル（Ｔｒｉｔｏｎ Ｎシリーズ）などのようなポリエチレングリコールアルキルフェノール；
ｌ）例えばポロキサマー１０８、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー２８８などのようなポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー（ポロキサマー）；（この群に属する界面活性剤は、例えばＳｙｎｐｅｒｏｎｉｃ ＰＥ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ、Ｅｍｋａｌｙｘ、Ｌｕｔｒｏｌ^ＴＭ、Ｓｕｐｒｏｎｉｃ、Ｍｏｎｏｌａｎ、Ｐｌｕｒａｃａｒｅ、Ｐｌｕｒｏｄａｃとして知られている）
を含んでなる。

より好ましい界面活性剤は、２０以下のＨＬＢ値を有する非イオン性界面活性剤である。適当な界面活性剤はＦ１０８（ＢＡＳＦ）である。

チューブへの微粒子の負荷を容易にするために、ヒドロゲルを結合剤として用いてチュ
ーブへの微粒子の負荷の前に微粒子の異なる組を一緒に結合することができる。結合剤は、結合するだけでなく特に微粒子が疎水性の薬剤から成る場合にチューブの内部に湿気を逃がして薬剤拡散を促進するための手段として働くように注意深く選択することができる。さらに、結合剤は微粒子に調合される水難溶性化合物の溶解度を実質的に高めるために選択することができる。これは、例えば低いｐＨでより可溶性である化合物に低いｐＨ環境を与えることにより成し遂げることができる。あるいはまた、結合剤は、微粒子に導入される水難溶性薬剤に界面活性剤環境を与える水和系において自己乳化するポリマーであることができる。結合剤のいくつかの例には、アルブミン、カゼイン、ワックス、澱粉、架橋澱粉、単糖、グルコース、ポリスクロース、ポリビニルアルコール、ゼラチン、変性セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル−エチルセルロース、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、酢酸セルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸誘導体、ポリビニルピロリドン、無水ポリマレイン酸エステル、ポリオルトエステル、ポリエチレンアミン、グリコール、ポリエチレングリコール、メトキシポリエチレングリコール、エトキシポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリ（１，３ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパン−コ−セバシン酸無水物、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノアセテート、ポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレンのブロックコポリマー、ポリアクリル酸およびポリアクリル酸誘導体、グアルゴム、イナゴマメ（ｃａｒｏｂ ｂａｎ）ゴム、キチン、自己乳化ポリマーもしくは薬剤が包含される。結合剤の有効量は、粒子を結合するために十分な粘度を有するがそれがチューブの内部において必要とするスペースの量を最小限に抑えるために低い固形分を有するものである。

本発明の１つの態様において、ヒドロゲル自体は微粒子に存在する１つもしくはそれ以上の薬剤に加えて１つもしくはそれ以上の薬剤を含有する。これは、１つもしくはそれ以上の薬剤の高い初期血漿濃度を得ることを容易にする。

微粒子もしくは微粒子／ヒドロゲル混合物は、手動技術によりもしくは自動技術によりチューブに導入することができる。手動技術には、チューブへのスパチュラによる混合物の移動が包含される。自動技術には、製薬産業において用いられる通常の充填機の使用が包含される。

空洞を完全に取り囲むようにチューブを閉じるために、チューブの端を熱融着することができる。これは、例えばＢｏｖｉｅ低温手術用焼灼器を用いることにより成し遂げることができる。熱をかける前に、融着するチューブの端部にチューブ材料の小片を最初に挿入し、そして次に局所末端領域に熱をかけて材料を溶融させ；次に端を手で絞って融着することができる。チューブの一端を最初に融着し、そして次にチューブに指定内容物を詰める。その後に、開口端を同じように融着することができる。端を融着するための多数の他の可能な方法がある。例えば、融着するチューブの端部をシーラーの２つのへりの間に置く通常の熱シーラーを用いることができる。融着は、熱および圧力を同時にかけることにより成し遂げられる。端はまた、適当な接着剤を用いることにより接着剤融着することもでき；少量の接着剤を先端領域においてチューブの内部に入れることができ、そして次に圧力をかけて端の先端を圧縮する。典型的に、しっかりと融着するためには既定の保持時間が必要である。

インプラントは、ディスク、球もしくは円柱が包含されるがこれらに限定されるものではない任意の形状を有することができるが、好ましくはインプラントは円柱である。円柱のサイズは直径１〜５ｍｍそして長さ０．５〜５ｃｍの間、より好ましくは直径１〜４ｍｍそして長さ１〜５ｃｍの間であることができる。それは抗ＨＩＶ治療および抗肝炎治療のような抗ウイルス治療において特に有用である。

実施例

結合剤溶液は、分子量１２５万キロダルトンのポリ（アクリル酸）（ＰＡＡ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いて調製した。ポリ（アクリル酸）を溶解するために脱イオン水を用いて３つのヒドロゲル溶液濃度を調製した。濃度は５％（ｗ／ｗ）、０．５％（ｗ／ｗ）、０．２５％（ｗ／ｗ）であった。微粒子の混合物は３つ全てのヒドロゲルで得られたが、粘性が高すぎてヒドロゲル中の微粒子の分散を困難にすることがない点からそしてチューブへの容易な負荷にとって粘性が低すぎることがないヒドロゲルの点から最も作業しやすい混合物は０．５％（ｗ／ｗ）であった。各ヒドロゲルのｐＨはｐＨ試験紙を用いて測定し、５％のヒドロゲルのｐＨは２〜３の間であり、他の２つのヒドロゲルは３と測定された。

粒子／ヒドロゲル混合物は、それが１の割合のヒドロゲルと２の割合の微粒子であるように調製することができ、そしてこのようにしてゲルにより必要とされるチューブ中のスペースを最小限に抑えそして微粒子の内部スペースを最大にする。７０％（ｗ／ｗ）ＴＭＣ２７８および３０％（ｗ／ｗ）乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）（ＤＬＧ ５０５０ １Ａ Ｓｕｒｍｏｄｉｃｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ，ＡＬ）から成る微粒子を回転ディスク法を用いて製造した。一般に、回転ディスク法を用いて粒子を製造するために、特定のサイズのディスクを選択し、そしてディスク速度を制御するために調節可能な回転速度でモーター上に取り付ける。ポリマーを例えばアセトンのような適当な溶媒に溶解し、そして薬剤をポリマー溶液に加え、そして攪拌する。得られる混合物を特定の速度でディスクに供給する。ディスクが回転するにつれて、求心力によりディスクの外縁に液滴もしくは粒子が形成される。粒子は、温度の勾配であらかじめ設定される乾燥コーンに向けられる。この乾燥工程において粒子から溶媒が除かれ、粒子を硬化もしくは凝固させ、そして粒子を集める。

本実施例において、４％（ｗ／ｖ）ＰＬＧＡ溶液はアセトンにおいて調製した。ディスク（Ｓｏｕｔｈｗｅｓｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｓａｎ Ａｎｔｏｎｉｏ，ＴＸ）速度は９２５０ｒｐｍであり、ディスクサイズは７．６２ｃｍであり、供給速度は４５ｇ／分であり、コーン出口温度は４５〜４８℃の間であった。ＴＭＣ２７８をＰＬＧＡ溶液に加え、そして約１５〜２０分間攪拌し、その後でディスクに供給した。粒径分布は、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｌｔｄ，Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，ＵＫ）を用いて測定した。結果：ｄ_１０は２９ミクロンであり、ｄ_５０は４８ミクロンであり、そしてｄ_９０は６９ミクロンであった。

チューブは、ヘキサフルオロイソプロパノール中１２０ｍｇ／ｍｌのポリ（ジオキサノン）の電界紡糸により製造した。チューブの内径は３ｍｍであり、そして壁の厚さは５００ミクロンであった。使用したチューブの長さは２．５４ｃｍであった。チューブの走査型電子顕微鏡検査（ＪＥＯＬ ＪＳＭ ５９００ＬＶ，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）分析により、ランダムに配向した繊維により形成されるネットワークにおける開口部（孔）は１〜２０ミクロンの範囲であることが示された。最初に、チューブの一端を熱融着した。熱融着は、Ｂｏｖｉｅ低温手術用焼灼器を用いて成し遂げた。熱をかける前に、融着するチューブの端部にチューブ材料の小片を最初に挿入し、そして次に局所末端領域に熱をかけて材料を溶融させ；次に端を手で絞って融着した。一端を融着した後に、チューブのもう一方の端にこの端を熱融着する場合に加えられるチューブ材料の小片と一緒にチューブを秤量し（空のチューブの質量を記録した）、そして次にスパチュラを用いて微粒子／ヒドロゲル混合物を詰めた。充填の後に上記に概説したのと同じ方法を用いてチューブのもう
一方の端を熱融着した（小片を加えて）。融着したチューブを秤量した。充填および非充填チューブ間の重量の差は、中身の質量に等しい。各チューブの中身の詳細を表１に要約する。

５００ｍｌの溶出容器を用いてハンソン溶解テスター（Ｈａｎｓｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｒｐ．，Ｃｈａｔｓｗｏｒｔｈ，ＣＡ）を使用して方法Ｉサンプリングシステムにサンプルを入れた。媒質は５００ｍｌの蒸留水であり、そしてサンプルを１、３、７、１０および１４日に採取した。放出データを表２に要約する。実験は３７℃で行った。

ＴＭＣ２７８の溶解性は、ｐＨ＝２で劇的に増加する。溶解性実験により、水における溶解性は７のｐＨに対して２のｐＨで９５０倍大きいことが示される。ｐＨを効果的に下げることができる酸性結合剤ゲルの使用は、ポリマーマトリックスからのＴＭＣ２７８の溶出の速度を増加することができる。ゲル中の酸性ポリマーの濃度を上げることは、ｐＨをなおさらに低下させることができる（表１）。表２に示されるように、ｐＨが２〜３の間である５％（ｗ／ｗ）ポリ（アクリル酸）ゲルにＴＭＣ２７８微粒子を分散させることは、ｐＨが３である濃度がより低いヒドロゲルに分散させたＴＭＣ２７８微粒子に対して微粒子から溶出するより多量のＴＭＣ２７８をもたらす。

３％（ｗ／ｖ）のカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ；Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，７Ｈ３ＳＦＰＨ）ゲルをＰＢＳにおいて調製した。水において調製する場合ゲルの粘度は３０００〜６０００ｃｐｓである。しかしながら、塩溶液において調製する場合ポリマーの粘度はイオン強度に対するその感受性のために２／３減少し、そしてそれ故に微粒子と容易に混ざる。７０％（ｗ／ｗ）ＴＭＣ２７８および３０％（ｗ／ｗ）乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）（ＤＬＧ ５０５０ １Ａ，Ｓｕｒｍｏｄｉｃｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ，ＡＬ）から成る微粒子を回転ディスク法を用いて製造した。簡潔に言えば、４％（ｗ／ｖ）ポリマー溶液をアセトンにおいて調製した。ディスク速度およびサイズは、それぞれ、９２５０ｒｐｍおよび７．６２ｃｍであった。供給速度は４５ｇ／分であり、そしてコーン出口温度は４５〜４８℃の間であった。ＴＭＣ２７８をＰＬＧＡ溶液に加え、そして約１５〜２０分間攪拌し、その後でディスクに供給した。粒径分布は、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｗｏｒｃｅｓｔｓｈｉｒｅ，ＵＫ）を用いて測定した。結果は、２９ミクロンのｄ_１０、４８ミクロンのｄ_５０そして６９ミクロンのｄ_９０を示した。微粒子の２ｍｇサンプルを２ｍｌの３％ＣＭＣゲルと混合した。この混合物中のＴＭＣ２７８の総負荷は２．２５％（ｗ／ｗ）であった。

ラクチド／グリコリドの８５／１５のモル比を有する乳酸−グリコール酸共重合体を用いてチューブを製造した。１”シングルスクリュー押出機（Ｄａｖｉｓ Ｓｔａｎｄａｒｄ）、水冷トラフ、プラー（ｐｕｌｌｅｒ）およびカッターを含んでなる小型業務用押出ラインを用いてチューブを押し出した。チューブの直径および丸みをモニターするためにインラインレーザー直径測定システムもまた使用した。押出工程において、樹脂形態の原料を上部に取り付けられたホッパーから押出機のバレルに供給し、そこで回転スクリューは、所望の融点まで加熱したバレルに樹脂を押し進めた。押出機の３つの加熱ゾーンにおいて、適当な温度プロフィールを設定し、そして維持した。これにより、プラスチック樹脂はそれがバレルを通って押されるにつれて徐々に溶融することが可能であった（ポリマーの分解を引き起こし得る過熱の危険性を減らす）。

バレルの先端で、溶融プラスチックはスクリューから出て、そしてスクリーンパックを通過して溶融物中の任意の混入物質を除き、それはまたより安定な背圧を樹立するのにも役立った。ブレーカープレートを通過した後に溶融プラスチックはダイスに入った。ダイスは、管状プロフィールの生成のための環状構造を作り出すために中央にマンドレルを有する管状である。マンドレルの先端を通してポリマーチューブの内部に少量の空気を注入した（気流速度は気流制御装置により制御した）。チューブの形態の押出物は、チューブを冷却しそして凝固させる冷水トラフを通して下流のゴム製ローラーにより引っ張られた。プラーの下流はカッターであり、そこで最終サイズを有する押し出されたチューブは既定の長さに切断され、そして集められた。インラインレーザー直径測定システムは、押し出されたチューブ寸法の連続したインライン測定およびモニタリングのために冷却トラフの後にそしてプラーの前に組み込まれた。

押し出されたチューブは、レーザーを用いて１０ミクロンの穴で穿孔された。２０横列ｘ２０縦列の穴のパターンを用いてポリマーチューブに穿孔した。チューブの内径は１．５ｍｍであり、そして外径は１．６ｍｍであった。２．５４ｃｍサンプルをチューブから切断し、そして一端で熱融着した（実施例１に記載のものと同じ方法に従って）。スパチュラを用いることにより微粒子／ＣＭＣゲル混合物の３３．６７ｍｇサンプルを穿孔チューブに移し、そしてチューブのもう一方の端を上記の通り熱融着した。

５００ｍｌ容器を用いてハンソン溶解テスター（Ｃｈａｔｓｗｏｒｔｈ，ＣＡ）における方法Ｉサンプリングシステムにサンプルを入れた。媒質は５００ｍｌの蒸留水であった。サンプルを１、３、７、１０および１４日に採取した。放出データを表３に要約する。
実験は３７℃で行った。

０．５％（ｗ／ｗ）ポリ（アクリル酸）（Ａｌｄｒｉｃｈ）ゲルを水において調製し、そして４００ｍｇのゲルを９６０ｍｇのＴＭＣ２７８粒子と混合した。微粒子は、７０％（ｗ／ｗ）のＴＭＣ２７８および３０％（ｗ／ｗ）の乳酸−グリコール酸共重合体（ＤＬＧ ５０５０ １Ａ，Ｓｕｒｍｏｄｉｃｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ，ＡＬ）から成り、そして実施例１および２に記載の方法に従って製造した。微粒子の粒径分布は上記の通り測定し；ｄ_１０は２９であり、ｄ_５０＝４８、そしてｄ_９０は６８ミクロンであった。実施例２に記載の方法に従って製造したポリ（ジオキサノン）チューブに混合物を詰めた。上記の通りレーザー技術を用いてチューブに穿孔した。チューブは３０ｍｍの長さであり、各端から５ｍｍの部分は穿孔しなかった。真ん中の部分の３０ｍｍの長さの穿孔は、４０横列の穴および横列当たり２４００個の穴に配置された。各穴の直径は５０ミクロンであった。充填前のチューブの質量は１０２．０１ｍｇであった。充填後のチューブの質量は１９０．６４ｍｇであった（チューブ中のＴＭＣ２７８の計算濃度は４３．４ｍｇである）。

もう２つのサンプルをこのようにして製造し、そしてチューブ中の微粒子／ゲル混合物の質量は、それぞれ、５３．７ｍｇおよび４６．３ｍｇであった。ＨＰＬＣ分析により、それぞれのチューブ中のＴＭＣ２７８の３９．２ｍｇおよび３２．１ｍｇの含有量が確かめられた。

ヘキサフルオロイソプロパノール中１２０ｍｇ／ｍｌのポリマー溶液を用いて電界紡糸ポリ（ジオキサノン）チューブを製造した。チューブの壁の厚さは５００ミクロンであった。ｄ_１０＝２９、ｄ_５０＝４８およびｄ_９０＝６８ミクロンの粒径分布を有する微粒子を用いて微粒子混合物を調製した。微粒子の組成は、７０％（ｗ／ｗ）ＴＭＣ２７８および３０％（ｗ／ｗ）ＰＬＧＡ ５０／５０（０．１ｄｌ／ｇ）であった。微粒子の１２００ｍｇのサンプルを５００ｍｇの０．５％ポリ（アクリル酸）水性ゲルと混合した。充填前に２ｃｍの長さのチューブの質量は８２．８ｍｇであり、そして充填後には２０３．０ｍｇであった。

実施例１において製造した通り、１５０ｍｇ／ｍｌポリジオキサノン溶液から製造した電界紡糸チューブに詰めるために実施例４に記載の微粒子混合物を用いた。チューブの壁
の厚さは２００ミクロンであった。充填前の２ｃｍチューブの質量は２９．０ｍｇであり、そして充填後には１２９．３ｍｇであった。

実施例１において製造した通り、６０ｍｇ／ｍｌポリジオキサノン溶液から製造した電界紡糸チューブに詰めるために実施例４に記載の微粒子混合物を用いた。チューブの壁の厚さは５００ミクロンであった。充填前の２ｃｍチューブの質量は５５．４ｍｇであり、そして充填後には１５１．９ｍｇであった。

ＴＭＣ２７８を含有する微粒子の２つの異なる組を製造した。１組の微粒子は、４％（ｗ／ｖ）乳酸−グリコール酸共重合体（ＤＬＧ ５０５０ ２Ａ，Ｓｕｒｍｏｄｉｃｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ，ＡＬ）アセトン溶液を用いて製造した。微粒子は、実施例１に記載の通り回転ディスク法を用いて製造した。ディスク速度は７５００ｒｐｍであり、そしてディスクサイズは７．６２ｃｍであった。供給速度は４５ｇ／分であり、そしてコーン出口温度は４５〜４８℃であった。形成される粒子の大部分は５０〜７５ミクロンの範囲であり、そして粒子中のＴＭＣ２７８の負荷は７０％（ｗ／ｗ）であった。第２組の微粒子は、アセトン溶液中４％（ｗ／ｖ）乳酸−グリコール酸共重合体（ラクチド−グリコリド（５０５０ ＤＬＧ １ＣＡ，Ｓｕｒｍｏｄｉｃｓ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ，ＡＬ）の２．５％（ｗ／ｗ）オリゴマーを含有する、ＤＬＧ ５０５０ １Ａ）を用いて製造した。微粒子の第２組中のＴＭＣ２７８負荷もまた７０％ｗ／ｗであった。これらもまた回転ディスク法を用いて製造した。ディスク速度は９２５０ｒｐｍであり、供給速度は５０〜５５ｇ／分であり、そしてコーン出口温度は４５℃であった。ＤＬＧ ５０５０ ２Ａポリマーから製造した６０６ｍｇのＴＭＣ２７８微粒子およびＤＬＧ １ＣＡを加えたＤＬＧ ５０５０ １Ａで製造した５９９ｍｇのＴＭＣ２７８粒子と０．５％ポリ（アクリル酸）水性ゲルの５１９ｍｇのサンプルを混合した。実施例３に記載の通りのポリ（ジオキサノン）穿孔チューブに微粒子混合物を詰めた。空のチューブの質量は８５．０１ｍｇであり、そして微粒子混合物を詰めたチューブの質量は２１１ｍｇであった。

２つの異なる組の微粒子を製造し、１組はＨＩＶの処置のための強力な非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ＴＭＣ２７８を含有した。第２組は、ダルナビルとしても知られている、ＨＩＶの処置のためのプロテアーゼ阻害剤、ＴＭＣ１１４を含有した。ＴＭＣ２７８微粒子は、上記の通り回転ディスク法を用いて製造した。これらの粒子用に、７．５％（ｗ／ｖ）オリゴマーポリ（ラクチドコ−グリコリド）（５０５０ ＤＬＧ １ＣＡ，Ｓｕｒｍｏｄｉｃｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ，ＡＬ）を加えた４％（ｗ／ｖ）乳酸−グリコール酸共重合体（５０５０ ＤＬＧ １Ａ，Ｓｕｒｍｏｄｉｃｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ，ＡＬ）アセトン溶液を調製した。ポリマーに対するＴＭＣ２７８の負荷は７０％（ｗ／ｗ）であった。粒径は２０〜７５ミクロンの間であった。

第２組の微粒子は、ＴＭＣ１１４を４％（ｗ／ｖ）ポリ（ラクチドコ−グリコリド）（５０５０ ＤＬＧ １Ａ，Ｓｕｒｍｏｄｉｃｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ，ＡＬ）アセトン溶液に溶解することにより製造した。４５ｇ／分の供給速度で９５００ｒｐｍで回転している７．６２ｃｍディスク上に薬剤−ポリマー溶液を供給した。ディスクチャンバー出口温度（コーン出口温度）は４２〜４５℃であり、そして微粒子中のＴＭＣ１１４の負荷は７０％（ｗ／ｗ）であった。微粒子の混合物は、０．５％（ｗ／ｗ）ポリ（アクリル酸）水性ゲルを調製しそして５０７ｍｇのゲルを５０２ｍｇのＴＭＣ７８微粒子および５０７ｍｇのＴＭＣ１１４微粒子と混合することにより製造
した。微粒子混合物をポリ（ジオキサノン）押出および穿孔チューブに詰めた（実施例３参照）。穿孔のパターンおよび穿孔のサイズは実施例３に記述される。前述の通り、チューブを最初に一端で熱融着し、混合物を詰め、そしてもう一端で熱融着した。５つの異なるサンプルを製造し、そして２つの薬剤の溶出速度を測定した（表４）。溶出速度を測定するために使用した媒質は、水にＴＭＣ２７８が非常に不溶性であるために９０％（ｖ／ｖ）メタノールおよび１０％（ｖ／ｖ）水であった。

２組の微粒子を含有する電界紡糸チューブのインビボ試験
１００ｍｇ／ｍｌポリジオキサノン（ＩＶ_ＨＦＩＰ＝１．９９ｄｌ／ｇ）ヘキサフルオロイソプロパノール溶液からチューブを電界紡糸した。４ｍｍの一貫した内径を与えるために４ｍｍマンドレルを用いた。マンドレルの回転速度は４００ｒｐｍであり、充電電圧範囲は２０／−１０ｋＶであり、そしてポンプ流速は１０ｍｌ／時間であった。得られる壁の厚さは５００ミクロンであった。繊維直径は１〜２ミクロンであり、そして繊維のネットワークから形成される平均孔径は、走査型電子顕微鏡検査により決定した場合に２０ミクロンであった。

微粒子は、３〜４％（ｗ／ｗ）の間の濃度を有するポリマー／アセトン溶液を用いて回転ディスク法により製造した。２組の微粒子を製造した。１組の目的組成は、７０％（ｗ／ｗ）ＴＭＣ２７８および３０％（ｗ／ｗ）ＰＬＧＡ ５０／５０（Ｌａｋｅｓｈｏｒｅ
Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ＩＶ_ＨＦＩＰ＝０．７９ｄｌ／ｇ）であった。もう１組の微粒子の目的組成は、７０％（ｗ／ｗ）の化合物１（＝ＷＯ０１／２５２４０の化合物１４）および３０％（ｗ／ｗ）ＰＬＧＡ ５０／５０（Ｌａｋｅｓｈｏｒｅ Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ＩＶ_ＨＦＩＰ＝０．１８ｄｌ／ｇ）であった。この化合物１は以下の構造を有し、そして化合物１と以下で呼ばれる：

ディスク速度は７３００〜７５００ｒｐｍの間であり、コーン入口および出口温度はそれぞれ５６〜５７℃および３３．５℃であった。それぞれの微粒子中のＴＭＣ２７８および化合物１の負荷はＨＰＬＣにより測定し、そしてＴＭＣ２７８および化合物１濃度はそれぞれ６５％（ｗ／ｗ）および３５％（ｗ／ｗ）であった。化合物１の目的および実際濃度の間の違いは、化合物１のカプセル封入におけるより大きな困難を示す。

微粒子サイズ範囲は、ランダムに選択したサンプルを光学顕微鏡のステージ上に置きそしてランダムに選択したサンプルにおける微粒子の様々なサイズを測定するために定規を使用することにより決定した。ＴＭＣ２７８微粒子の得られるサイズ範囲は１０〜１００ミクロンであり、そして化合物１微粒子のものは２０〜１００ミクロンであった。

微粒子の２つのタイプの混合は、両組の微粒子を５０ｍＬガラス製丸底フラスコに移しそしてガラス製かき混ぜ棒およびテフロンパドルを装着したオーバーヘッドミキサーで混合することにより成し遂げた。微粒子を１００ｒｐｍで３０分間（両微粒子の均一な再現性のある混合物を得るために十分な混合時間であるとあらかじめ決定した）乾燥混合した。スパチュラを用いて約１３３ｍｇの微粒子混合物を静電的に製造したチューブに導入した。

製造したチューブを２５０〜３５０グラムの間の体重の４匹のオススプラーグドーリーラットの背中の皮下腔に埋め込んだ。ＴＭＣ２７８の用量は１３９ｍｇ／ｋｇであり、そして化合物１の用量は６４ｍｇ／ｋｇであった。尾静脈を既定の時間点でサンプリングした。血液サンプルをすぐに遠心分離して血漿を抽出し、血漿をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより化合物１およびＴＭＣ２７８について分析した。定量の下限値は、それぞれ、ＴＭＣ２７８および化合物１について０．４ｎｇ／ｍｌおよび２ｎｇ／ｍｌであった。各薬剤の各時間点での試験血漿濃度の値を表５に示す。

２組の微粒子を含有するレーザー穿孔溶融押出チューブのインビボ試験
チューブダイスを装着した３／４インチシングルスクリュー押出機を用いてポリジオキサノン（ＩＶ_ＨＦＩＰ＝１．９９ｄｌ／ｇ）から４．５ｍｍの内径を有するチューブを押し出した。チューブの寸法はインラインレーザー直径測定システムを用いてモニターし、そしてプラーを用いて維持した。押出後にチューブにレーザー穿孔した。レーザー穿孔に備えて、相互に２６０ミクロン離して穴を配置するマスク設計を用意した。穴の内径および外径を区分するために走査型電子顕微鏡検査を用いた。結果は、外径が平均すると１００ミクロンになりそして内径のものは平均すると３０ミクロンになることを示した。微粒子は、実施例９に記載の通り製造した。約１３３ｍｇの微粒子混合物をチューブに導入した。

製造したチューブを２５０〜３５０グラムの間の体重の４匹のオススプラーグドーリーラットの背中の皮下腔に埋め込んだ。ＴＭＣ２７８の用量は１３９ｍｇ／ｋｇであり、そして化合物１の用量は６４ｍｇ／ｋｇであった。尾静脈を既定の時間点でサンプリングした。血液サンプルをすぐに遠心分離して血漿を抽出し、そして血漿をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより化合物１およびＴＭＣ２７８について分析した。ＴＭＣ２７８および化合物１の定量の下限値は、それぞれ、０．４ｎｇ／ｍｌおよび２．０ｎｇ／ｍｌであった。各薬剤の各時間点での試験血漿濃度の値を表６に示す。

Ｆ１０８と調合した２組の微粒子を含有するレーザー穿孔溶融押出チューブのインビボ試験
レーザー穿孔溶融押出チューブを実施例１０における上記の通り製造した。微粒子は、３％（ｗ／ｗ）ポリマー／アセトン溶液を用いて回転ディスク法により製造した。２組の微粒子を製造した。１組の目的組成は、７０％（ｗ／ｗ）ＴＭＣ２７８、２０％（ｗ／ｗ）ＰＬＧＡ ５０／５０（Ｌａｋｅｓｈｏｒｅ Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ＩＶ_ＨＦＩＰ＝０．７９ｄｌ／ｇ）および１０％（ｗ／ｗ）Ｆ１０８（ＢＡＳＦ）であった。微粒子のもう１組の目的組成は、７０％（ｗ／ｗ）化合物１、２０％（ｗ／ｗ）ＰＬＧＡ ５０／５０（Ｌａｋｅｓｈｏｒｅ Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ＩＶ_ＨＦＩＰ＝０．１８ｄｌ／ｇ）および１０％（ｗ／ｗ）Ｆ１０８であった。Ｆ１０８はポリマー溶液に加えた。

ディスク速度ならびにコーン入口および出口温度の条件は、実施例９および１０において使用したのと同じであった。微粒子中のＴＭＣ２７８および化合物１の負荷はＨＰＬＣにより測定し、得られる濃度はそれぞれ６１％（ｗ／ｗ）および５０％（ｗ／ｗ）であった。

微粒子のサイズ範囲は、微粒子のサンプルをランダムに選択しそしてそれらを光学顕微鏡のステージ上に置きそしてランダムに選択したサンプルにおける微粒子の様々なサイズを測定するために定規を用いることにより決定した。ＴＭＣ２７８および化合物１微粒子のサイズ範囲は、それぞれ、１０〜１００ミクロンおよび２０〜１００ミクロンであった。微粒子は、実施例９に記載の通り混合した。中身を移すためにスパチュラを用いて約１３３ｍｇの微粒子混合物をチューブに導入した。

製造したチューブを２５０〜３５０グラムの間の体重の４匹のオスのスプラーグドーリーラットの背中の皮下腔に埋め込んだ。ＴＭＣ２７８および化合物１の用量は、それぞれ、１０９ｍｇ／ｋｇおよび７８ｍｇ／ｋｇであった。尾静脈を既定の時間点でサンプリングした。血液サンプルをすぐに遠心分離して血漿を抽出し、血漿をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより化合物１およびＴＭＣ２７８について分析した。ＴＭＣ２７８および化合物１の定量の下限値は、それぞれ、０．４ｎｇ／ｍｌおよび２ｎｇ／ｍｌであった。各薬剤の各事案点の試験血漿濃度の結果を表７に示す。

Claims (14)

1. 製薬学的皮下インプラントが、空洞を完全に取り囲む分解性ポリマーで作られた外壁を含んでなるチューブから成り、外壁が複数の開口部を有し、そして空洞が１もしくはそれ以上の組の微粒子を含有し、これらの微粒子が活性薬剤または２つもしくはそれ以上の活性薬剤の組み合わせを含有し、そして微粒子の少なくとも８５％（ｗ／ｗ）が開口部を通過できないように微粒子のサイズが選択され、そして微粒子が、脂肪族ポリエステル、ポリ（アミノ酸）、コポリ（エーテル−エステル）、ポリアルキレンオキサレート、ポリアミド、ポリ（イミノカーボネート）、ポリ（オルトエステル）、ポリオキサエステル、ポリアミドエステル、アミン基を含有するポリオキサエステル、ポリ（無水物）、ポリホスファゼン、およびその混合物から選択される生体適合性、生物分解性ポリマーから製造される、患者における１つもしくはそれ以上の薬剤の持続放出のための分解性の取り外し可能な製薬学的皮下インプラント。
2. 空洞が２組もしくはそれ以上の微粒子を含有する請求項１のインプラント。
3. 微粒子がヒドロゲルに埋め込まれる請求項１のインプラント。
4. チューブの分解性ポリマーが、脂肪族ポリエステル、ポリ（アミノ酸）、コポリ（エーテル−エステル）、ポリアルキレンオキサレート、ポリアミド、ポリ（イミノカーボネート）、ポリ（オルトエステル）、ポリオキサエステル、ポリアミドエステル、アミン基を含有するポリオキサエステル、ポリ（無水物）、ポリホスファゼン、およびその混合物から選択される請求項１のインプラント。
5. 分解性ポリマーが、ラクチド（これにはｄ−、ｌ−およびメソ乳酸、ならびにｄ−、ｌ−およびメソラクチドが包含される）およびグリコリド（グリコール酸を包含する）のコポリマーから選択される請求項４のインプラント。
6. 分解性ポリマーがポリ（ジオキサノン）のホモポリマーである請求項４のインプラント。
7. 微粒子の少なくとも９０％（ｗ／ｗ）が開口部を通過できないように微粒子のサイズが選択される、請求項１のインプラント。
8. 微粒子を製造するために使用するポリマーが、ラクチド（これにはｄ−、ｌ−およびメソ乳酸、ならびにｄ−、ｌ−およびメソラクチドが包含される）、グリコリド（グリコール酸を包含する）、イプシロン−カプロラクトン、ｐ−ジオキサノン（１，４−ジオキサン−２−オン）およびトリメチレンカーボネート（１，３−ジオキサン−２−オン）のホモポリマーおよびコポリマーから選択される生体適合性、生物分解性ポリマーである請求項１のインプラント。
9. 微粒子を製造するために使用するポリマーが、ラクチド（これにはｄ−、ｌ−およびメソ乳酸、ならびにｄ−、ｌ−およびメソラクチドが包含される）およびグリコリド（グリコール酸を包含する）のコポリマーから選択される生体適合性、生物分解性ポリマーである請求項１のインプラント。
10. 微粒子を製造するために使用するポリマーが、８５％〜５０％の間であるラクチドのモルパーセントを有するラクチドおよびグリコリドのコポリマーから選択される生体適合性、生物分解性ポリマーである請求項１のインプラント。
11. 微粒子がＨＩＶ阻害剤もしくはＨＣＶ阻害剤から選択される少なくとも１つ薬剤を含有する請求項１〜１０のいずれか１項のインプラント。
12. １組の微粒子がヌクレオシド逆転写酵素阻害剤を含有し、そしてもう１組の微粒子が非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤を含有する請求項２のインプラント。
13. １組の微粒子が非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤を含有し、そしてもう１組の微粒子がプロテアーゼ阻害剤を含有する請求項２のインプラント。
14. リルピビリンを含有する請求項１〜１３のいずれか１項のインプラント。
    

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