CN115581118A - 制造结晶形式的2-[(4s)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4h-喹唑啉-4-基]乙酸钠三水合物的方法 - Google Patents

制造结晶形式的2-[(4s)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4h-喹唑啉-4-基]乙酸钠三水合物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种制备结晶形式的2‑[(4S)‑8‑氟‑2‑[4‑(3‑甲氧基苯基)哌嗪‑1‑基]‑3‑[2‑甲氧基‑5‑(三氟甲基)苯基]‑4H‑喹唑啉‑4‑基]乙酸钠三水合物的有效方法。

Description

制造结晶形式的2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪- 1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基] 乙酸钠三水合物的方法
技术领域
本发明涉及一种制备结晶形式的2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸钠三水合物的有效方法。
背景技术
巨细胞病毒(CMV)是一种常见的机会性感染，它在实体器官和同种异体造血干细胞移植后导致明显的发病率和可预防的死亡率。
(S)-(+)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸或2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸被称为莱特莫韦。在WO 2004/096778中，它被开发为一种抗病毒剂，特别是用于对抗由人类巨细胞病毒(HCMV)引起的感染。2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸的盐以结晶或无定形形式获得(WO 2013/127971 A1)。特别地，莱特莫韦的一些钠盐或钙盐主要以无定形形式获得。在莱特莫韦的钠盐的情况下，还得到了一些结晶钠水合物。
然而，仍然需要一种制造结晶形式的2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2]-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸钠三水合物的有效方法，其从独立权利要求显而易见。
发明内容
在一个方面，本发明涉及一种结晶的式(I)的2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸钠三水合物，
Figure BDA0003814997290000021
它基本上不含醇，特别是不含甲醇或乙醇。制备所述结晶的2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸钠三水合物的任何步骤都不涉及醇，特别是甲醇或乙醇。这导致获得不含所述醇的产物。
另一方面，本发明涉及一种制造结晶形式的式(I)的2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸钠三水合物的方法，
Figure BDA0003814997290000022
所述方法包括以下步骤：
步骤1)提供2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸在乙酸(C1-C6)烷基酯和(C1-C6)二烷基醚的混合物中的浓度为0.3M至0.7M的溶液，其中乙酸(C1-C6)烷基酯:(C1-C6)二烷基醚的摩尔比为1:1至1:3，并且其中溶液的温度优选在30℃至60℃的范围内；
步骤2)向步骤1得到的溶液中添加基于2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸的含量为1.0至2.0摩尔当量的氢氧化钠水溶液以提供混合物；
步骤3)将步骤2得到的混合物在30℃至60℃的温度范围内搅拌至少30分钟，以得到含有固体化合物的悬浮液；
步骤4)从步骤3得到的悬浮液中分离固体化合物；和
步骤5)将步骤4得到的固体化合物在30℃至60℃的温度范围内干燥至少1小时，以得到结晶的2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸钠三水合物。
在现有技术的方法中，必须单独制造莱特莫韦的钠盐，然后在含水醇如甲醇或乙醇中将所述钠盐处理一周后，得到结晶固体并过滤。在本发明中，证明现有技术的所述结晶固体不是莱特莫韦钠三水合物，而是莱特莫韦的混合醇水溶剂化物形式。
在使用甲醇作为溶剂的情况下，形成了结晶形式的2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸钠甲醇一水合物，如图1所示。表1列出了所述结晶的莱特莫韦钠甲醇一水合物的X射线结构数据。
在使用乙醇作为溶剂的情况下，形成了结晶形式的2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸钠乙醇一水合物，如图2中所示。表2列出了所述结晶的莱特莫韦钠乙醇一水合物的X射线结构数据。
得到的所述晶体，即莱特莫韦钠甲醇一水合物和莱特莫韦钠乙醇一水合物，必须在室温和环境湿度下干燥两周以转化为结晶的2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸钠三水合物，如图4所示。
此外，使用水作为助溶剂不会导致莱特莫韦钠三水合物的形成。因此，现有技术中还没有一种将水用作助溶剂的制备莱特莫韦钠盐三水合物的成功方法。
在本发明中，在开发和优化过程中测试了如下参数：
-溶剂/抗溶剂比
-添加抗溶剂(添加速率和时间)
-API浓度
-NaOH的添加(直接或溶于水)
-水的体积
-反应时间
-反应温度
-用晶种接种(任选的)
通过上述发明方法，通过使用水作为助溶剂直接得到了结晶的式(I)的2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸钠三水合物。
本发明的方法具有如下技术优点：
-能够直接从莱特莫韦碱制备2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸钠三水合物；
-整个工艺需要相对较短的反应时间(4小时+15小时干燥)；
-所述工艺直接制得莱特莫韦钠三水合物(无其他过渡形式)；
-所述工艺是可重复的和可扩展的。
在另一个方面，本发明涉及一种药物组合物和制备所述药物组合物的方法，所述药物组合物包含所述结晶的2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸钠三水合物。
发明详述
应当注意，术语“包含”还包括“由…构成”的含义，例如，包含一组构件的构件组也包括仅由这些构件构成的构件组。
如本文中所使用的，术语“室温”与术语“标准室温”同义，并且是指19℃～26℃的温度。例如，“将悬浮液冷却至室温”是指“将悬浮液冷却至19℃至26℃范围内的温度”。
如本文中所使用的，术语“晶体”是指衍射X射线的任何三维有序分子阵列。
如本文中所使用的，术语“晶胞”是指基本的平行六面体形状块。整个晶体体积可以通过这些块的规则组装来构造。
每个晶胞包含图案单元的完整表示，其重复构建了晶体。
如本文中所使用的，术语“空间群”是指晶体的对称元素的排列。
如本文中所使用的，术语“不对称单元”是指能够用于在晶体中产生整个重复的原子坐标的最小集合。
术语“多晶型物”是指能够以固态以超过一种的晶体形式存在的莱特莫韦钾盐或其溶剂化物的特定晶体形式(即晶格结构)。
如本文中所使用的，术语“溶剂化物”是指通过与溶剂分子配位来形成络合物的化合物、特别是2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸钠三水合物的那些形式。水合物是其中与水发生配位的一种特殊形式的溶剂化物。
如本文中所使用的，术语“(C1-C6)烷基”是指具有1至6个碳原子的饱和的、线性或支化的烃基，即术语“(C1-C6)烷基”是指：-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-C5H11、-C6H13的线性烃基；或-CH(CH3)2、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-CH(CH3)-C3H7、-CH2-CH(CH3)-C2H5、-CH(CH3)-CH(CH3)2、-C(CH3)2-C2H5、-CH2-C(CH3)3、-CH(C2H5)2、-C2H4-CH(CH3)2、-C3H6-CH(CH3)2、-C2H4-CH(CH3)-C2H5、-CH(CH3)-C4H9、-CH2-CH(CH3)-C3H7、-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5、-CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2、-CH2-C(CH3)2-C2H5、-C(CH3)2-C3H7、-C(CH3)2-CH(CH3)2、-C2H4-C(CH3)3或-CH(CH3)-C(CH3)3的支化的烃基。
如本文中所使用的，术语“二烷基醚”是指式R-O-R的基团，其中每个R基团是烷基。
在本发明的范围内，术语“通过…得到”和“通过…可得到”具有相同的含义并且可以互换使用。
在本发明的范围内，术语“当量”被理解为是指“摩尔当量”。
如本文中所使用的，术语“基本上不含醇，特别是甲醇或乙醇”是指，在晶胞中醇的含量小于1mol％，优选小于0.5mol％并且更优选小于0.3mol％。
如本文中所使用的，术语“干粉”是指用于内部或外部使用的干燥形式的含有最终分散的药物或化学品的混合物的固体剂型。在非均质混合物中最终分散的药物或化学品不表现出任何相互之间的物理化学相互作用，例如缔合或团聚。
如本文中所使用的，术语“治疗”定义为：向受试者应用或施用治疗剂即莱特莫韦钠盐的三水合物(单独或以与另一种药物组合的方式)；或将治疗剂应用或施用给来自患有HCMV感染、HCMV感染症状或可能发展为HCMV感染的受试者的分离组织或细胞系，目的是治疗、治愈、缓解、减轻、改变、补救、改善、提高或影响所述HCMV感染、HCMV感染的症状或发展为HCMV感染的可能性。基于从药物基因组学领域得到的知识，可以专门定制或修改这类治疗。
如本文中所使用的，术语“预防”是指：如果没有发生任何紊乱或疾病，则不会发展紊乱或疾病；或者如果已经发生紊乱或疾病，则没有进一步的紊乱或疾病发展。还考虑了预防与紊乱或疾病相关的一些或全部症状的能力。预防疾病还包括疾病的预防。
如本文中所使用的，术语“受试者”是指人类或非人类哺乳动物。非人类哺乳动物包括例如家畜和宠物，例如羊、牛、猪、猫、犬和鼠哺乳动物。优选地，受试者是人。
如本文中所使用的，术语“药学可接受的”是指不会消除化合物的生物活性或性能并且相对无毒的诸如载体或稀释剂的材料，即所述材料可以施用给受试者而不会引起不希望的生物影响或以有害方式与包含它的组合物的任何组分相互作用。
优选地，在本发明的方法中，乙酸(C1-C6)烷基酯为乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯或乙酸丁酯或上述物质的混合物，并且(C1-C6)二烷基醚为二异丙醚、甲氧基戊烷或甲基叔丁基醚(MTBE)或上述物质的混合物。更优选地，乙酸(C1-C6)烷基酯为乙酸异丙酯，并且(C1-C6)二烷基醚为二异丙醚。
优选地，在本文中所提及的方法的步骤1中，2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸的溶液的浓度在0.3M至0.6M的范围内。
优选地，在本文中所提及的方法的步骤2中，氢氧化钠水溶液中氢氧化钠的浓度在5M至30M的范围内，更优选在10M至30M的范围内，还更优选在10M至27M的范围，最优选15M至25M的范围。
优选地，在本文中所提及的方法的步骤2中，以氢氧化钠浓度在5M至30M范围内、更优选在10M至30M的范围内、还更优选在10M至27M的范围内并且最优选在15M至25M的范围内的水溶液形式添加基于2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸的含量为1.1至1.5摩尔当量的氢氧化钠。
优选地，在本文中所提及的方法的步骤3中，将混合物在40℃至60℃的温度范围内搅拌1至6小时。更优选地，将混合物在45℃至55℃的温度范围内搅拌1至6小时。更优选地，将混合物在50℃的温度下搅拌1至6小时。优选地，在步骤3中，将混合物在40℃至60℃的温度范围内搅拌2至5小时。更优选地，将混合物在45℃至55℃的温度范围内搅拌2至5小时。更优选地，将混合物在50℃的温度下搅拌2至5小时。优选地，在步骤3中，将混合物在45℃至55℃的温度范围内搅拌3至4小时。更优选地，将混合物在45℃至55℃的温度范围内搅拌3至4小时。更优选地，将混合物在50℃的温度下搅拌3至4小时。
在一个实施方案中，本发明方法的步骤3还包括如下步骤：以60K/小时或更低的冷却速率将搅拌的悬浮液冷却至室温；将冷却的悬浮液过滤以提供固体化合物；和任选地用(C1-C6)二烷基醚洗涤所述固体化合物，所述(C1-C6)二烷基醚与步骤1中所使用的(C1-C6)二烷基醚相同。
在一个优选的实施方案中，乙酸(C1-C6)烷基酯是乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯或乙酸丁酯或其混合物，并且(C1-C6)二烷基醚是二异丙醚、甲氧基戊烷或甲基叔丁基醚或其混合物，优选地，其中乙酸(C1-C6)烷基酯为乙酸异丙酯并且(C1-C6)二烷基醚为二异丙醚，更优选地，其中乙酸(C1-C6)烷基酯是乙酸异丙酯并且(C1-C6)二烷基醚为二异丙醚且乙酸异丙酯:二烷基醚的摩尔比为1:2。
在一个实施方案中，在本文中所提及的方法的步骤5中在低于10hPa的减压条件下干燥固体化合物。在一个优选的实施方案中，在本文中所提及的方法的步骤5中在约2hPa至3hPa的减压条件下在50℃下将固体化合物干燥15小时。
因此，在一个特别优选的实施方案中，本发明的另一个方面涉及一种制造结晶形式的式(I)的2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸钠三水合物，所述方法包括如下步骤：
步骤1)提供2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸在乙酸异丙酯和二异丙醚的混合物中的0.3M至0.6M的浓度范围内的溶液，其中乙酸异丙酯:二异丙醚的摩尔比为1:1至1:3，并且其中溶液的温度在30℃至60℃的范围内；
步骤2)向步骤1得到的溶液中添加基于2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸的含量为1.1至1.5摩尔当量的氢氧化钠水溶液以提供混合物，其中氢氧化钠水溶液中氢氧化钠的浓度为15M至25M；
步骤3)将步骤2得到的混合物在50℃的温度下搅拌3至4小时，以得到含有固体化合物的悬浮液；
步骤4)将搅拌的悬浮液以60K/小时或更低的冷却速率冷却至室温，对冷却的悬浮液过滤以提供固体化合物，并用二异丙醚洗涤所述固体化合物；和
步骤5)将步骤4得到的固体化合物在30℃至60℃的温度范围内干燥至少1小时，以得到结晶的2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸钠三水合物。
在本文中所提及的方法的另一个实施方案中，步骤2还包括：
用以基于步骤1中提供的2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸的总重量为0.5～1重量％的量的2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸钠三水合物晶种对溶液进行接种。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种制造结晶形式的式(I)的2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基]-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸钠三水合物的方法，所述方法还包括另外的后续步骤：
步骤6)将步骤5)得到的结晶的2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸钠三水合物进行微粉化或纳米研磨以得到包含微粉化的结晶的2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸钠三水合物的药物组合物。
在一个优选的实施方案中，微粉化或纳米研磨的结晶的2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸钠三水合物具有0.3至1000μm范围内的粒度，并且粒度分布优选由1至100μm的d(0.1)、30至250μm的d(0.5)和100至800μm的d(0.9)来定义，更优选由2至50μm的d(0.1)、25至100μm的d(0.5)和200至600μm的d(0.9)来定义。
在本文中公开的方法中，所述结晶的2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸钠三水合物具有六方晶系，R3空间群和
Figure BDA0003814997290000111
Figure BDA0003814997290000112
α＝90±3°、β＝90±3°且γ＝120±3°的晶胞尺寸。
在本文中公开的方法中，所述结晶的2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基]-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸钠三水合物的X射线衍射图案包括6.2、9.5、12.4、15.6、18.0、19.0、21.0、22.5和26.8°的2θ角度值，并且所述2θ角度值的标准偏差为±0.1°。
在本文中公开的方法的一个优选实施方案中，所述结晶的2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸钠三水合物的X射线衍射图案包括6.2、9.5、11.3、12.4、12.9、15.6、16.5、16.8、18.0、19.0、20.0、21.0、21.6、21.9、22.5、22.8、23.6、25.0、25.2、26.0、26.8、27.3、27.5和26.8°的2θ角度值，所述2θ角度值具有±0.1°的标准偏差。
通过上述任一方法得到的结晶的2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸钠三水合物的通过HPLC测定的纯度为至少98％，优选99％，更优选99.5％，最优选99.9％。
在另一个方面，本发明涉及可通过本文中所述的方法得到的2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸钠三水合物。
在一个优选的实施方案中，可通过本文中所述的方法得到的2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸钠三水合物基本上不含乙醇。
所述结晶的2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸钠三水合物可以以不同的多晶型物形式存在。多晶型物是相同化合物的不同结晶形式，它们可能具有明显不同的物理化学性质如溶解度、稳定性和生物利用度。药物同质多晶的评价在制剂研究中起着至关重要的作用，因为同质多晶可能会影响药物行为。例如，原料药的溶解速率会影响最终产品的生物利用度。而溶解度又取决于药物的多晶型本性。不同的多晶型物可能具有不同的溶解度，因此相应的药物产品可能具有不同的生物利用度。
能够使用不同的方法来检查多晶型物。此类方法包括显微镜、红外光谱、拉曼光谱、固态NMR、TGA、DSC、XRPD、PDF和其他技术。能够应用不同技术的组合。特别地，PXRD是一种用于检查多晶型物的强大技术。只有当光束与晶体平面之间的角度满足布拉格(Bragg)条件时，才会从晶体反射X射线。晶体中有无数个可能的平面。每个分子重复都会产生一组独特的反射，因此会产生独特的图案，能够将其记录为光谱。
然而，传统的XRPD分析产生材料的平均结构，例如平均位置、位移参数和占用率，并且无法提供关于材料局部紊乱的信息。为此，能够使用对分布函数(PDF)，它给出了在距给定原子一定距离处找到原子的可能性。PDF是全散射衍射图案的正弦傅里叶(Sine-Fourier)变换，它提供关于平均原子间距离、结构紊乱或扭曲以及平均配位特性的信息。因此，PDF能够区分相同化合物的用常规PXRD分析无法区分的不同固体形式。特别地，通过PDF分析能够确定具有不同程度紊乱的不同无定形形式(Boetker等，Pharmaceutics 2012,4,93-103)。
药物组合物
在另一个方面，本发明涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含如本文中所述的根据式(I)的2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸钠三水合物。
在一个优选的实施方案中，该药物组合物是干粉。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明的药物组合物基本上不含乙醇。
在另一个方面，本发明涉及本文中公开的用于制备药物组合物的方法，所述药物组合物包含2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸钠三水合物，所述方法还包括额外后续步骤：
步骤6)将步骤5)得到的结晶的2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸钠三水合物进行微粉化或纳米研磨以得到包含微粉化的结晶的2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸钠三水合物的药物组合物。
在另一个优选的实施方案中，所述方法包括将至少一种药学可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂添加到步骤6)得到的结晶的2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸钠三水合物的额外后续步骤。
作为药学可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂，能够使用载体，例如优选惰性载体如乳糖、淀粉、蔗糖、纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、滑石、甘露醇、乙醇(液体填充的胶囊)；合适的粘合剂包括：淀粉、明胶、天然糖、玉米甜味剂、天然和合成的胶如阿拉伯胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇和蜡；糖类如蔗糖，源自小麦、玉米、大米和马铃薯的淀粉，天然的胶如阿拉伯胶、明胶和黄芪胶，海藻的衍生物如海藻酸、海藻酸钠和海藻酸铵钙，纤维素材料如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮和无机化合物如硅酸镁铝，润滑剂如硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸钾、硬脂酸、高熔点蜡和其他水溶性润滑剂如氯化钠、苯甲酸钠、乙酸钠、油酸钠、聚乙二醇和D,L-亮氨酸；崩解剂(崩解剂)如淀粉、甲基纤维素、瓜尔胶、改性淀粉如羧甲基淀粉钠、天然和合成的胶如刺槐豆、刺梧桐、瓜尔胶、黄芪胶和琼脂，纤维素衍生物如甲基纤维素和羧甲基纤维素钠，微晶纤维素，和交联微晶纤维素如交联羧甲基纤维素钠，藻酸类例如海藻酸和海藻酸钠，粘土如膨润土，和泡腾混合物；着色剂、甜味剂、调味剂、防腐剂；助流剂是例如二氧化硅和滑石；合适的吸附剂是粘土、氧化铝，合适的稀释剂是用于肠胃外注射的水或水/丙二醇溶液，果汁，糖类如乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨糖醇，源自小麦、玉米、大米和马铃薯的淀粉以及纤维素如微晶纤维素。
本发明的药物组合物能够以已知的方式在常规的固体或液体载体或稀释剂和常规的药物制备的佐剂中以合适的剂量水平制备。优选的制剂适用于口服。这些施用形式包括例如丸剂、片剂、薄膜片剂、包衣片剂、胶囊剂、散剂和沉积物。
此外，本发明还包括用于肠胃外应用的药物制剂，所述肠胃外应用包括皮肤、皮层内、胃内、皮内、血管内、静脉内、肌肉内、腹膜内、鼻内、阴道内、颊内、经皮、直肠、皮下、舌下、局部或透皮应用，所述制剂除了典型的媒介物和/或稀释剂外还含有2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸钠三水合物。
含有根据本发明的2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸钠三水合物作为活性成分的根据本发明的药物组合物通常与根据预期施用形式选择的合适载体材料一起施用，即以片剂、胶囊(固体填充的、半固体填充的或液体填充的)、用于配制的粉末、挤出物、沉积物、凝胶、酏剂、可分散颗粒、糖浆、悬浮液等形式的口服施用，并且与常规药物实践一致。例如，对于以片剂或胶囊形式的口服施用，活性药物组分可以与任何口服无毒的药学可接受的载体合并，优选与惰性载体如乳糖、淀粉、蔗糖、纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、滑石、甘露醇、乙醇(液体填充的胶囊)等合并。此外，还可以将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂并入片剂或胶囊中。散剂和片剂可含有约5至约95重量％的本发明的式(I)的2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸钠三水合物作为活性成分。
合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖、玉米甜味剂、天然和合成的胶如阿拉伯胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇和蜡。在合适的润滑剂中，可以提及地有硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。合适的崩解剂包括淀粉、甲基纤维素、瓜尔胶等。适当时还可包含甜味剂和调味剂以及防腐剂。下面将更详细地讨论崩解剂、稀释剂、润滑剂、粘合剂等。
此外，本发明的药物组合物可以配制成持续释放形式以提供任何一种或多种组分或活性成分的速率受控释放，从而优化治疗效果，例如抗组胺活性等。用于持续释放的合适剂型包括具有不同崩解速率的层的片剂或浸渍有活性组分并成形为片剂形式或胶囊的受控释放聚合物基质，所述片剂形式或胶囊含有这种浸渍或包封的多孔聚合物基质。
液体形式的制剂包括溶液、悬浮液和乳液。例如，可提及地有用于肠胃外注射的水或水/丙二醇溶液或添加用于口服溶液、悬浮液和乳液的甜味剂和遮光剂。液体形式的制剂还可以包括用于鼻内施用的溶液。适用于吸入的气溶胶制剂可以包括溶液和粉末形式的固体，它们可以以与药学可接受的载体如诸如氮气的惰性压缩气体组合存在。为了制备栓剂，首先熔化低熔点脂肪或蜡，例如脂肪酸甘油酯的混合物(例如可可脂)，然后例如通过搅拌将活性成分均匀分散在其中。然后将熔融的均匀混合物倒入尺寸合适的模具中，使其冷却，从而凝固。
本发明还包括固体形式的制剂，其旨在使用前不久转化为液体形式的制剂，以用于口服或肠胃外施用。这种液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。
2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸钠三水合物也可以经皮递送。透皮组合物可以具有霜剂、洗剂、气溶胶和/或乳液的形式，并且可以包括在本领域已知用于此目的的基质或储库类型的透皮贴剂中。
如本文中所述的术语胶囊是指由例如甲基纤维素、聚乙烯醇或变性明胶或淀粉制成的特定容器或外壳，以用于容纳或含有包含活性成分的组合物。具有硬壳的胶囊通常由源自骨头或猪皮的凝胶强度相对高的明胶混合制成。胶囊本身可能含有少量染料、遮光剂、增塑剂和/或防腐剂。片剂理解为压缩或模制的固体剂型，其包含活性成分和合适的稀释剂。片剂可以通过压缩混合物或微粒来制备，所述微粒通过湿法造粒、干法造粒或通过本领域普通技术人员熟知的压实来得到。
口服凝胶是指分散或溶解在亲水性半固体基质中的活性成分。用于配制的粉末是指含有活性成分和合适稀释剂的粉末共混物，其能够悬浮在例如水或果汁中。
合适的稀释剂是通常构成组合物或剂型主要部分的物质。合适的稀释剂包括：糖如乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨糖醇；得自小麦、玉米米和马铃薯的淀粉；以及纤维素如微晶纤维素。组合物中稀释剂的量能够为全部组合物的约5至约95重量％，优选约25至约75重量％，更优选约30至约60重量％。
术语崩解剂是指添加到组合物中以支持分解(崩解)和释放药物的药物活性成分的材料。合适的崩解剂包括：淀粉、“冷水溶性”改性淀粉如羧甲基淀粉钠；天然和合成的胶如刺槐豆、刺梧桐、瓜尔胶、黄芪胶和琼脂；纤维素衍生物如甲基纤维素和羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和交联的微晶纤维素如交联羧甲基纤维素钠；海藻酸类如海藻酸和海藻酸钠；粘土如膨润土，和泡腾混合物。组合物中崩解剂的量可以为组合物的约2至约20重量％，更优选约5至约10重量％。
粘合剂是将粉末粒子粘合或“胶合”在一起并通过形成颗粒使它们聚结的物质，由此在制剂中充当“胶粘剂”。粘合剂增加了稀释剂或填充剂中已有的聚结强度。合适的粘合剂包括：糖类如蔗糖；源自小麦、玉米、大米和马铃薯的淀粉；天然的胶如阿拉伯胶、明胶和黄芪胶；海藻衍生物如海藻酸、海藻酸钠和海藻酸铵钙；纤维素材料如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和羟丙基甲基纤维素；聚乙烯吡咯烷酮；和无机化合物如硅酸镁铝。组合物中粘合剂的量可以为组合物的约2至约20重量％，优选约3至约10重量％，更优选约3至约6重量％。
润滑剂是指添加到剂型中以通过降低摩擦或磨损使得片剂颗粒等在压缩之后而能够从模具或模口中脱模的一类物质。合适的润滑剂包括：金属硬脂酸盐如硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸钾；硬脂酸；高熔点蜡；和其他水溶性润滑剂如氯化钠、苯甲酸钠、乙酸钠、油酸钠、聚乙二醇和D,L-亮氨酸。润滑剂通常在压缩前的最后一步添加，因为它们必须存在于颗粒表面上。组合物中润滑剂的量可以为组合物的约0.2至约5重量％，优选约0.5至约2重量％，更优选为组合物的约0.3至约1.5重量％。
助流剂是防止药物组合物的组分结块并改善颗粒的流动特性以使流动顺畅和均匀的材料。合适的助流剂包括二氧化硅和滑石。组合物中助流剂的量可以为最终组合物的约0.1至约5重量％，优选约0.5至约2重量％。
着色剂是为组合物或剂型提供着色的赋形剂。这种赋形剂能够包括吸附在合适的吸附剂如粘土或氧化铝上的食品级染料。着色剂的量可以为组合物的约0.1至约5重量％，优选约0.1至约1重量％。
本发明的莱特莫韦钠三水合物对疱疹病毒类的代表(疱疹病毒)表现出抗病毒作用，尤其是对巨细胞病毒(CMV)，特别是对人巨细胞病毒(HCMV)。由此它们适用于治疗和预防疾病的方法中，所述疾病尤其是病毒感染，特别是本文中提到的病毒和由它们引起的感染疾病。术语“病毒感染”在此理解为不仅是指病毒感染，而且是指由病毒感染引起的疾病。
在另一个方面，本发明涉及一种能够通过本文中所述的方法得到的药物组合物。
在另一个优选的实施方案中，所述药物组合物能够通过所述方法得到，所述方法还包括将至少一种药学可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂添加到结晶的2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸钠三水合物的后续其他步骤。
在一个优选的实施方案中，所述药物组合物包含结晶的2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸钠三水合物，其中所述结晶的2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸钠三水合物的粒度在0.3至1000μm的范围内，并且粒度分布优选由1至100μm的d(0.1)、30至250μm的d(0.5)和100至800μm的d(0.9)来定义，更优选粒度分布由2至50μm的d(0.1)、25至100μm的d(0.5)和200至600μm的d(0.9)来定义。
参数d(0.1)是指允许样品中所有粒子总数的10％通过的单个概念筛的目数。因此d(0.1)＝2～100μm意味着，定义样品中10％最小粒子的粒度范围的上限为2μm～100μm。因此，10％的总粒子具有不大于d(0.1)的粒度，这意味着在这种情况下它们具有2μm至100μm的最大尺寸。
相应地，参数d(0.5)是指允许样品中所有粒子总数的50％通过的单个概念筛的目数。因此d(0.5)＝30～250μm意味着，定义包含较小粒子的样品的概念上一半的粒度范围的上限为30μm～250μm。因此，所有粒子总数的50％具有不大于d(0.5)的粒度，这意味着在这种情况下它们具有30μm至250μm的最大尺寸。
相应地，参数d(0.9)是指允许样品的所有粒子总数的90％通过(即，仅保留10％的样品)的单个概念筛的目数。因此d(0.9)＝100～800μm意味着，定义样品中10％最大粒子的粒度范围的下限为100μm～800μm。因此，所有粒子的90％具有不超过d(0.9)的粒度，这意味着在这种情况下，它们的最大尺寸为100μm至800μm。
优选地，本发明的药物组合物中所使用的抗病毒剂对抵抗疱疹病毒类的病毒有效，特别是巨细胞病毒(CMV)，尤其是人巨细胞病毒(HCMV)。
优选地，所述药物组合物还包含药学可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。
所述药物组合物优选口服或静脉内施用。
本发明的2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸钠三水合物对疱疹病毒类的代表(疱疹病毒)表现出抗病毒作用，尤其是对巨细胞病毒(CMV)，特别是对人巨细胞病毒(HCMV)。由此它们适用于治疗和预防疾病的方法，所述疾病尤其是病毒感染，特别是本文中提到的病毒和由它们引起的感染疾病。术语“病毒感染”在此理解为不仅是指病毒感染，而且是指由病毒感染引起的疾病
因此，本发明的另一个方面涉及包含结晶的2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸钠三水合物的药物组合物，所述药物组合物用于治疗和/或预防由巨细胞病毒、特别是人巨细胞病毒引起和/或相关的感染疾病的方法。
此外，本发明涉及包含结晶的2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸钠三水合物的药物组合物，所述药物组合物用于制备用于治疗和/或预防疾病的药物，所述疾病特别是病毒感染，优选人巨细胞病毒(HCMV)感染或疱疹病毒科其他成员的感染。
此外，本发明提供一种治疗和/或预防与巨细胞病毒(CMV)、特别是人巨细胞病毒(HCMV)或疱疹病毒其他成员的感染相关的和/或由其引起的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含结晶的2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸钠三水合物。
术语“有效量”是指这样的化合物量，在将其施用给需要这种治疗的受试者时足以实现如下目的：
(i)治疗或预防特定疾病、病症或紊乱；
(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病症或紊乱的一种或多种症状；或者
(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病症或紊乱的一种或多种症状的发作。
对应这种量的2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸钠三水合物的量将根据诸如具体的化合物、疾病病症及其严重程度、需要治疗的受试者的身份(例如体重)的因素而变化，但通常能够由本领域技术人员来确定。
缩写
h 小时
DSC 差示扫描量热法
HPLC 高压液相色谱
min 分钟
NMR 核磁共振
PDF 对分布函数
TGA 热重分析
PXRD 粉末X射线衍射
附图说明
图1显示了莱特莫韦钠甲醇一水合物的晶体结构。
图2显示了莱特莫韦钠乙醇一水合物的晶体结构。
图3显示了源自SCXRD模拟的莱特莫韦钠甲醇一水合物(水)溶剂化物(红色)、源自SCXRD模拟的莱特莫韦钠乙醇一水合物(水)溶剂化物(蓝色)和本体的PXRD图案(黑色)的PXRD比较。
图4显示了源自本发明的莱特莫韦钠三水合物(黑色)、过滤后空气干燥1小时后的莱特莫韦钠乙醇一水合物(水)溶剂化物(蓝色)和过滤后空气干燥2周后的莱特莫韦钠三水合物(红色)的PXPD比较。
图5显示了莱特莫韦钠三水合物的晶体结构。利用设置在50％概率水平下的电子密度显示了热椭圆体。
图6显示了由三个莱特莫韦阴离子形成的三聚体络合物。
包括如下实例以展示本发明的优选实施方案。本领域技术人员应理解，接下来的实例中所公开的技术代表发明人为了更好地实践本发明而发现的技术，由此能够认为其构成用于实践本发明的优选模式。然而，本领域技术人员根据本发明应理解，在不背离本发明的精神和范围的条件下能够在公开的特定实施方案中完成多种变化并仍获得相近或类似的结果。
鉴于本说明书，本领域技术人员将清楚本发明的各个方面的其他修改和替代实施方案。因此，本说明书仅被解释为说明性的并且是为了向本领域技术人员传授实施本发明的一般方式的目的。应当理解，本文中所示和所描述的本发明的形式将被视为实施方案的实例。元件和材料可以代替本文中所示和所描述的元件和材料，部件和工艺可以颠倒，并且本发明的特定特征可以独立地使用，所有这些对于本领域技术人员在受益于本发明的说明书后将是显而易见的。在不背离所附权利要求书中所描述的本发明的精神和范围的情况下，可以对本文中描述的元件进行改变。
具体实施方式
所使用的设备
粉末X射线衍射分析(PXRD)：在标准样品架中使用两张聚醋酸酯箔制备了约20mg样品。接收的样品直接进行分析而无需进一步处理。在D8 Advance系列2θ/θ粉末衍射系统上使用CuKα1辐射
Figure BDA0003814997290000231
在室温下以透射几何形式获得粉末衍射图案。所述系统配备了
Figure BDA0003814997290000232
-1单光子计数PSD、锗单色仪、九十位自动转换器样品台、固定发散狭缝和径向索勒(soller)。用于产生X射线束的发生器强度设置为40mA和40kV。使用的程序：使用DIFFRAC和XRD Commander V.2.5.1采集数据，并使用EVA V.14.0.0.0(Bruker-AXS 1996-2007)进行评价。图案是在2θ在4至40°范围内在30分钟测量时间内采集的(步长0.049°)。
质子核磁共振光谱(1H-NMR)：在Bruker Avance 400 Ultrashield NMR光谱仪中，在氘代DMSO(DMSO-d6)中记录质子核磁共振分析。在0.7mL氘代溶剂中溶解8～10mg样品来获得光谱。
差示扫描量热分析(DSC)：在带有56点Au-AuPd热电堆FRS5传感器的MettlerToledo DSC822中记录了DSC分析。将约2～3mg样品称重(使用MX5 Mettler Toledo微量天平)到带有针孔盖的40μL铝坩埚中，并在氮气(50mL/min)下以10和/或20℃/min的速率从30℃加热至300℃。所使用的程序：使用软件STARe进行数据采集和评价。
热重分析(TGA)：在具有MT1型天平的Mettler Toledo TGA/SDTA851中记录了热重分析。将约3～4mg样品称重(使用MX5 Mettler Toledo微量天平)到带有针孔盖的40μL铝坩埚中，并在氮气(10mL/min)下以10℃/min从30℃加热到300℃。所使用的程序：使用软件STARe进行数据采集和评价。
单晶X射线衍射(SCXRD)：
在浸入作为处理保护油的全氟聚醚中的惰性条件下制备了测量的晶体。使用配备有APPEX 2 4K CCD区域检测器、使用MoKα辐射
Figure BDA0003814997290000241
的Microfocus Source E025IuS、作为单色仪的Quazar MX多层Optics和Oxford Cryosystems低温装置Cryostream700plus(T＝-173℃)的Apex DUO Kappa 4轴测角仪，确定了晶体结构。利用ω和
Figure BDA0003814997290000242
扫描进行全球数据采集。所使用的程序：数据采集APEX-2(使用APEX II v2014.9-0 Bruker(2014).Bruker AXS Inc.,Madison,Wisconsin,USA)进行数据采集、数据缩减BrukerSaint(利用Bruker SAINT+版本V8.35A.Bruker(2013).Bruker AXS Inc.,Madison,Wisconsin,USA)进行数据缩减、V/.60A和吸收校正SADABS(SADABS：V2014/5 Bruker(2001).Bruker AXS Inc.,Madison,Wisconsin,USA.Blessing,Acta Cryst.(1995)A5133-38)。
结构求解和细化：使用计算机程序SHELXT(SHELXT；Sheldrick,G.M.ActaCryst.2015 A71,3-8)实现晶体结构求解。使用程序SHELXle(SHELXle；C.B.Huebschle,G.M.Sheldrick&B.Dittrich；J.Appl.Cryst.(2011)44,1281-1284)进行可视化。随后从差分傅里叶合成中定位丢失的原子并将其添加到原子列表中。使用程序SHELXL 2015(SHELXL；Sheldrick,G.M.Acta Cryst.2015 C71,3-8.SHELXT.)对使用所有测量的强度的F2进行最小二乘细化。所有非氢原子都进行了细化，包括各向异性位移参数。
比较例01：2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸的单钠盐
(对应于US 2015/0038514 A1的实施例1)
将333.1g 2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸溶解在2000mL三口烧瓶中的乙醇和二异丙醚(1:1)的1300mL混合物中。将21.9g(546.84mmol)NaOH固体添加到溶液中。将混合物加热25分钟，至50℃的内部温度，这会产生透明的橙色溶液。将由此得到的溶液在该温度下搅拌3小时，并且1小时后已经形成了稀悬浮液。然后将反应混合物以3℃/小时的冷却速率在10小时内冷却至20℃的内部温度，然后在该温度下再搅拌5小时。在真空下将反应混合物的总体积减少至约750mL，并且将以此方式得到的悬浮液在20℃下搅拌2小时。接下来，在10分钟内将250mL二异丙醚添加到得到的反应混合物中，并将混合物再搅拌2小时。将得到的结晶产物通过抽吸装置抽真空，洗涤2次(每次用250mL二异丙醚)，并在真空干燥箱中在20℃和160mbar下干燥20小时。然后将以此方式得到的结晶固体在IR干燥器中在90℃下干燥10分钟，然后在真空干燥箱中在60℃下再干燥16小时。以这种方式得到总共274.4g(理论收率的86％)期望的结晶钠盐。
比较例02：2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸的单钠盐的三水合物的制备
(US 2015/0038514 A1中实施例2的变体)
将得自比较例1的约300mg的2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸的钠盐悬浮于1mL甲醇或乙醇(含4％水)中，并在25℃下摇动一周。滤出得到的结晶并将残余物在室温和环境湿度下干燥两周。得到的残余物对应于标题化合物，为三水合物。
在各自给定的溶剂中于20℃摇动一周后，过滤出得到的固体，得到如下晶体。
在使用甲醇作为溶剂的情况下，得到了2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸钠甲醇一水合物的晶体，如图1所示。表1列出了所述结晶的莱特莫韦钠甲醇一水合物的X射线结构数据。
在使用乙醇作为溶剂的情况下，得到了2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸钠乙醇一水合物的晶体，如图2中所示。表2列出了所述结晶的莱特莫韦钠乙醇一水合物的X射线结构数据。
不对称单元包含一个阴离子分子、一个钠阳离子、一个水分子和一个乙醇分子。与钠阳离子配位的水和乙醇分子以两个位置紊乱(比例为60:40)。该化合物以手性空间群R3结晶，但不能进行绝对结构测定。使用乙醇得到的结构与使用甲醇得到的结构是同构的。所述结构具有R1值为4.75％的高质量。
图3显示了两种溶剂化物的PXRD图案(源自SCXRD模拟)和本体的PXRD图案的比较。这三种样品具有非常相似的图案(同构)。
得到的所述晶体，即结晶的2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸钠甲醇一水合物或结晶的2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸钠乙醇一水合物，必须在室温和环境湿度下干燥两周以转化为如图4所示的结晶的2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸钠三水合物。
表1.如图1所示的结晶的莱特莫韦钠甲醇一水合物的晶体数据和结构细化
Figure BDA0003814997290000261
Figure BDA0003814997290000271
表2.如图2所示的结晶的莱特莫韦钠乙醇一水合物的晶体数据和结构细化
Figure BDA0003814997290000272
Figure BDA0003814997290000281
实施例01：结晶的2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸钠三水合物的直接制备和优化实验
1.开发，2克规模
在反应管中进行2克规模的开发。根据先前的结果，作为浓水溶液添加NaOH并控制抗溶剂的添加。
作为抗溶剂，选择二异丙醚作为所进行反应中的主要抗溶剂。
溶剂：如根据现有技术(WO 2013/127971)进行的比较例02中所证明的，莱特莫韦钠特别地与诸如甲醇和乙醇的醇形成大量溶剂化物。由此，在本开发中排除了可以促进形成除钠三水合物之外的溶剂化物的醇和其他溶剂的使用。
其他参数
在开发和优化过程中修改了如下参数：
-溶剂/抗溶剂比
-添加抗溶剂(添加速率和时间)
-API浓度
-NaOH添加(直接或溶于水)
-水的体积
-反应时间
-反应温度
-用晶种接种
表3中提供所进行实验的总结。结果表明，水的体积减少似乎对反应结果产生了积极影响。抗溶剂的添加速率似乎对程序没有明显影响。所得到的收率通常是平均水平到低水平。虽然发现二异丙醚是最可靠的抗溶剂，但所有溶剂都提供大致相当的结果。
基于取决于方法学变量的实验结果，选择最关键的反应参数以用于一系列优化实验。
表3：在莱特莫韦钠三水合物(2克规模)的结晶开发中进行的反应。
Figure BDA0003814997290000291
AET＝乙酸乙酯，AIP＝乙酸异丙酯，MAC＝乙酸甲酯，MEC＝甲乙酮，抗溶剂＝二异丙醚。
2.进一步优化
开发实验的结果概述了如下关键因素：
-API浓度
-溶剂/抗溶剂比
-抗溶剂的添加
-水的体积
优化旨在得到一种能够轻松扩大规模的稳健方法。因此，使用EasyMaxTM以10到20g的规模进行实验。将结果示于表4中。在EasyMaxTM中进行的实验揭示了一些在较小规模上未观察到的问题。
表4：在10～20克规模的莱特莫韦钠三水合物的结晶开发中进行的反应
Figure BDA0003814997290000301
AET＝乙酸乙酯，AIP＝乙酸异丙酯，MAC＝乙酸甲酯，MEC＝甲乙酮，抗溶剂＝二异丙醚。
优化了如下参数：
-使用了更浓的NaOH溶液(1g/mL的水溶液)。添加过量的NaOH(1.5摩尔当量)
-使用更浓的API溶液(约0.33g/mL)
-搅拌速率为中等至剧烈(搅拌不良可能导致形成油状物、树脂状物和双相体系)
-以不同的时间和速率添加二异丙醚，结果没有明显改善
-通过在添加NaOH之前将API溶解在溶剂/抗溶剂混合物中来简化反应
-任选地，为了更好地诱发莱特莫韦钠三水合物沉淀，用0.5重量％的莱特莫韦钠三水合物晶种对初始溶液+碱进行接种
-在优化的反应条件下，发现乙酸异丙酯是最合适的溶剂；它的使用以定量收率提供了高度结晶的莱特莫韦钠三水合物。
基于优化的参数，概述了制备莱特莫韦钠三水合物的一般程序。
将2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸(莱特莫韦)在50℃下溶解在乙酸异丙酯和二异丙醚的1:2的混合物中(最终API浓度：0.33g/mL)。然后，添加1.5摩尔当量的NaOH(1g/mL的水溶液)，并用莱特莫韦钠三水合物A(1～0.5％重量/重量)对溶液进行接种并在50℃下搅拌4小时。然后将悬浮液逐渐冷却(1小时内从50℃冷却到20℃)。将反应器内容物真空过滤，用二异丙醚洗涤三次，并在50℃下在减压(2～3hPa)条件下干燥15小时。得到白色致密粉末(莱特莫韦钠三水合物)。
将莱特莫韦钠乙醇一水合物(水)和莱特莫韦钠三水合物的技术特征总结如下。
表5.
Figure BDA0003814997290000321
实施例02.在500g规模上制备2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸钠三水合物钠
将499g 2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸在50℃下溶解在乙酸异丙酯和二异丙醚的1:2(0.75L/1.5L)的混合物中，然后添加约1.5当量的NaOH(水溶液，1g/mL，50mL)，并用2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸钠三水合物(相对于底物为0.5～1％重量/重量)对溶液进行接种。将悬浮液在50℃下搅拌4小时(搅拌速率：150rpm，玻璃锚轴)。第一小时内沉淀出大量白色固体。将反应器逐渐冷却(在1小时内从50℃冷却到20℃)并将其内容物在真空下过滤并用二异丙醚洗涤三次。将得到的白色固体在减压(2～3mBar)条件下在50℃下干燥15小时。
得到了510g 2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸钠三水合物。
实施例03.莱特莫韦钠三水合物单晶的制备
通过对莱特莫韦钠在乙酸异丙酯/二异丙醚混合物中的浓溶液进行部分蒸发获得晶体。
不对称单元包含一个阴离子形式的莱特莫韦分子、一个钠阳离子和三个水分子。不对称单元的含量示于图5中(已避免紊乱原子)。水分子各自在两个位置紊乱，比例分别为77:23、67:33和63:37。CF3基团也以63:37的比例在两个取向上紊乱。三水合物在高度对称的三方空间群R3中结晶，形成三聚体络合物，其中三个莱特莫韦阴离子形成包含钠阳离子和水分子的通道(图6)。带负电荷的羧酸根在通道内，与钠阳离子相互作用。
表6.晶体数据
Figure BDA0003814997290000331
Figure BDA0003814997290000341

Claims (23)

1.一种制造结晶形式的式(I)所示2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸钠三水合物的方法，
Figure FDA0003814997280000011
所述方法包括以下步骤：
步骤1)提供2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸在乙酸(C1-C6)烷基酯和(C1-C6)二烷基醚的混合物中的浓度为0.3M至0.7M的溶液，其中乙酸(C1-C6)烷基酯:(C1-C6)二烷基醚的摩尔比为1:1至1:3，并且其中所述溶液的温度优选在30℃至60℃的范围内；
步骤2)向步骤1得到的所述溶液中添加基于所述2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸的含量为1.0至2.0摩尔当量的氢氧化钠水溶液以提供混合物；
步骤3)将步骤2得到的所述混合物在30℃至60℃的温度范围内搅拌至少30分钟，以得到含有固体化合物的悬浮液；
步骤4)从步骤3得到的悬浮液中分离所述固体化合物；和
步骤5)将步骤4得到的所述固体化合物在30℃至60℃的温度范围内干燥至少1小时，以得到结晶2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸钠三水合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤2的所述氢氧化钠水溶液中氢氧化钠的浓度在5M～30M的范围内，更优选在10M～30M的范围内。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中在步骤2中，添加基于所述2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸的含量为1.1至1.5摩尔当量的氢氧化钠，所述氢氧化钠为氢氧化钠浓度在10M至30M范围内的水溶液的形式。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中步骤3还包括：
以60K/小时或更低的冷却速率将搅拌的悬浮液冷却至室温；
将冷却的悬浮液过滤以提供固体化合物；和
任选地用所述(C1-C6)二烷基醚洗涤所述固体化合物，所述(C1-C6)二烷基醚与步骤1中所使用的(C1-C6)二烷基醚相同。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述乙酸(C1-C6)烷基酯为乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯或乙酸丁酯或其混合物，并且所述(C1-C6)二烷基醚为二异丙醚、甲氧基戊烷或甲基叔丁基醚或其混合物，优选地，其中所述乙酸(C1-C6)烷基酯为乙酸异丙酯并且所述(C1-C6)二烷基醚为二异丙醚，更优选地，其中所述乙酸(C1-C6)烷基酯为乙酸异丙酯并且所述(C1-C6)二烷基醚为二异丙醚且乙酸异丙酯:二烷基醚的摩尔比为1:2。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中在步骤1中，2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸的溶液的浓度为0.3M～0.6M。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中在步骤5中，将所述固体化合物干燥在低于10hPa的减压条件下、优选在约2hPa至3hPa的减压条件下在50℃下进行15小时。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中步骤2还包括：
用以基于步骤1中提供的2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸的总重量为0.5～1重量％的量的2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸钠三水合物晶种对所述溶液进行接种。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，还包括额外后续步骤：
步骤6)将步骤5)得到的结晶2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸钠三水合物进行微粉化或纳米研磨以得到包含微粉化的结晶2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸钠三水合物的药物组合物；
其中所述粒度在0.3μm至1000μm的范围内，并且粒度分布由1μm至100μm的d(0.1)、30μm至250μm的d(0.5)和100μm至800μm的d(0.9)来定义。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，还包括额外后续步骤：
步骤7)向所述结晶2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸钠三水合物中添加至少一种药学可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。
11.一种式(I)所示的结晶2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸钠三水合物，
Figure FDA0003814997280000041
其可通过权利要求1至10中任一项所述方法获得。
12.根据权利要求11所述的结晶2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸钠三水合物，其基本上不含乙醇。
13.根据权利要求11或12所述的结晶2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸钠三水合物，其具有六方晶系，R3空间群，及
Figure FDA0003814997280000042
Figure FDA0003814997280000043
α＝90±3°、β＝90±3°且γ＝120±3°的晶胞尺寸。
14.结晶2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸钠三水合物，其具有六方晶系，R3空间群，及
Figure FDA0003814997280000044
α＝90±3°、β＝90±3°且γ＝120±3°的晶胞尺寸。
15.根据权利要求11～14中任一项所述的结晶2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸钠三水合物，其中所述结晶2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基]-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸钠三水合物的X射线衍射图案包括6.2、9.5、12.4、15.6、18.0、19.0、21.0、22.5和26.8°的2θ角度值，并且所述2θ角度值的标准偏差为±0.1°。
16.一种药物组合物，其包含权利要求11至15中任一项所述的结晶2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸钠三水合物。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，其为干粉。
18.根据权利要求16或17所述的药物组合物，其基本上不含乙醇。
19.根据权利要求16至18中任一项所述的药物组合物，其适用于静脉内施用。
20.根据权利要求16至18中任一项所述的药物组合物，其适用于口服施用。
21.根据权利要求16至20中任一项所述的药物组合物，其用在治疗和/或预防疾病的方法中，所述疾病特别是病毒感染，优选人巨细胞病毒(HCMV)感染或疱疹病毒类其他成员感染。
22.根据权利要求16至20中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防疾病的药物中用途，所述疾病特别是病毒感染，优选人巨细胞病毒(HCMV)感染或疱疹病毒类其他成员感染。
23.一种治疗或预防人和动物的病毒感染、优选人巨细胞病毒(HCMV)感染或疱疹病毒类其他成员感染的方法，所述方法包括将权利要求16至20中任一项所述的药物组合物施用给需要这种治疗的人或动物的步骤。
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