JP2023519813A - 2-[(4s)-8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-4h-キナゾリン-4-イル]酢酸ナトリウム三水和物の結晶形を製造する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
ステップ1)酢酸(C1-C6)アルキル及び(C1-C6)ジアルキルエーテルの混合物中の2-[(4S)-8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-キナゾリン-4-イル]酢酸の溶液を用意することであって、酢酸(C1-C6)アルキル:(C1-C6)ジアルキルエーテルのモル比が0.3M~0.7Mの濃度で1:1~1:3であり、溶液の温度が好ましくは30℃~60℃の範囲にある溶液を用意すること、
ステップ2)2-[(4S)-8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-キナゾリン-4-イル]酢酸含有量に対して、1.0~2.0モル当量の水酸化ナトリウム水溶液を、ステップ1から生じる溶液に加えて混合物を得ること、
ステップ3)ステップ2から生じる混合物を30℃~60℃の範囲の温度で少なくとも30分間撹拌して、固体化合物を含有する懸濁液を得ること、
ステップ4)固体化合物をステップ3から生じる懸濁液から分離すること、並びに
ステップ5)ステップ4から生じる固体化合物を30℃~60℃の範囲の温度で少なくとも1時間乾燥させて、結晶性の2-[(4S)-8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-キナゾリン-4-イル]酢酸ナトリウム三水和物を得ること
を含む方法に関する。
-溶媒/貧溶媒比
-貧溶媒の添加(添加の速度と時機)
-API濃度
-NaOHの添加(直接又は水に溶かして)
-水量
-反応時間
-反応温度
-種結晶の接種(任意選択)
-2-[(4S)-8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-キナゾリン-4-イル]酢酸ナトリウム三水和物を、レテルモビル塩基から直接調製することができる。
-プロセス全体が比較的短い反応時間(4時間+乾燥に15時間)で済む。
-プロセスにより、レテルモビルナトリウム三水和物が直接得られる(他の遷移形態なし)。
-プロセスは再現性があり、規模を大きくすることが可能である。
ステップ1)酢酸イソプロピルとジイソプロピルエーテルの混合物中の2-[(4S)-8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-キナゾリン-4-イル]酢酸の溶液を用意することであって、酢酸イソプロピル:ジイソプロピルエーテルのモル比が、0.3M~0.6Mの濃度範囲で1:1~1:3であり、溶液の温度が30℃~60℃の範囲にある溶液を用意すること、
ステップ2)2-[(4S)-8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-キナゾリン-4-イル]酢酸含有量に対して、水酸化ナトリウム水溶液中の水酸化ナトリウムは15M~25Mの濃度を有する、1.1~1.5モル当量の水酸化ナトリウム水溶液を、ステップ1から生じる溶液に加え、混合物を得ること、
ステップ3)ステップ2から生じる混合物を50℃の温度で3~4時間撹拌して固体化合物を含有する懸濁液を得ること、
ステップ4)撹拌された懸濁液を毎時60K以下の冷却速度で室温に冷却し、冷却された懸濁液を濾過して固体化合物を得て、固体化合物をジイソプロピルエーテルで洗浄すること、並びに
ステップ5)ステップ4から生じる固体化合物を30℃~60℃の範囲の温度で少なくとも1時間乾燥させて、結晶性の2-[(4S)-8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-キナゾリン-4-イル]酢酸ナトリウム三水和物を得ること。
2-[(4S)-8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-キナゾリン-4-イル]酢酸ナトリウム三水和物の種結晶を、ステップ1で形成された2-[(4S)-8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-キナゾリン-4-イル]酢酸の総重量に対して、0.5~1重量%の量で溶液に接種すること
をさらに含む。
ステップ6)ステップ5)から生じる結晶性の2-[(4S)-8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-キナゾリン-4-イル]酢酸ナトリウム三水和物を、微粒子化又はナノミル化して(nanomiling)、微粒子化された、結晶性の2-[(4S)-8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-キナゾリン-4-イル]酢酸ナトリウム三水和物を含む医薬組成物を得ること。
別の態様では、本発明は、本明細書に記載の式(I)による2-[(4S)-8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-キナゾリン-4-イル]酢酸ナトリウム三水和物を含む医薬組成物に関する。
ステップ6)ステップ5)から生じる結晶性の2-[(4S)-8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-キナゾリン-4-イル]酢酸ナトリウム三水和物を、微粒子化又はナノミル化して、微粒子化された結晶性の2-[(4S)-8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-キナゾリン-4-イル]酢酸ナトリウム三水和物を含む医薬組成物を得ること。
(i)特定の疾患、病態若しくは障害を治療又は予防すること、
(ii)特定の疾患、病態若しくは障害の1つ又は複数の症状を減弱、寛解、若しくは消失させること、又は
(iii)本明細書に記載の特定の疾患、病態若しくは障害の1つ又は複数の症状の発症を予防する又は遅延させること。
h 時間
DSC 示差走査熱量測定
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
min. 分
NMR 核磁気共鳴
PDF ペア分布関数
TGA 熱重量分析
PXRD 粉末X線回折
粉末X線回折分析(PXRD):約20mgの試料をポリアセテートの2つの箔を使用して標準的な試料ホルダー中で調製した。試料をさらに処理することなく、受け取った状態で分析した。D8 Advanceシリーズ 2θ/θ粉末回折システムでCuKα1線(1.54060Å)を使用し、室温にて透過ジオメトリで粉末回折パターンを取得した。そのシステムには、VÅNTEC-1単一光子計数PSD、ゲルマニウムモノクロメーター、90位置自動交換装置試料ステージ、固定発散スリット及びラジアルソーラーを備える。X線ビームの発生のための発生器強度は、40mA及び40kVを設定する。プログラムを使用して、DIFFRACとXRD Commander V.2.5.1によるデータ収集、及びEVA V.14.0.0.0(Bruker-AXS 1996-2007)による評価を行った。4~40°の範囲において2θ(ステップサイズ0.049°)でパターンを30分間測定して収集した。
測定結晶は、操作用の保護油としてペルフルオロポリエーテルに浸し、不活性な条件下で調製した。結晶構造解析は、APPEX 2 4K CCD面積検出器を具備したApex DUO Kappa4軸ゴニオメーター、MoKα線(0.71073Å)を用いたMicrofocus Source E025 IuS、モノクロメーターとしてQuazar MX多層Optics及びOxford Cryosystems低温装置Cryostream 700plus(T=-173℃)を使用して結晶構造の決定を実施した。全球データ収集はωスキャン及びφスキャンを使用した。プログラムは、以下のものを使用した:データ収集APEX-2(APEX II v2014.9-0.Bruker(2014)によるデータ収集、Bruker AXS Inc.、米国ウィスコンシン州マディソン)、データ削減Bruker Saint(Bruker SAINT+バージョンV8.35A.Bruker(2013)によるデータ削減、Bruker AXS Inc.、米国ウィスコンシン州マディソン)V/.60A、及び吸収補正SADABS(SADABS:V2014/5 Bruker(2001).Bruker AXS Inc.、米国ウィスコンシン州マディソン、Blessing,Acta Cryst.(1995)A51 33-38)。
(米国特許出願公開第2015/0038514(A1)号明細書の実施例1に相当)
333.1gの2-[(4S)-8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-キナゾリン-4-イル]酢酸を、2000mLの三口フラスコ中でエタノールとジイソプロピルエーテルの混合物(1:1)1300mLに溶かす。21.9g(546.84mmol)のNaOHを固体として溶液に加える。この混合物を内部温度50℃に25分間加熱し、それにより、透明なオレンジ色の溶液が得られる。得られた溶液をこの温度で3時間撹拌し、1時間後には既に薄い懸濁液が形成されている。次いで、反応混合物を、冷却速度3℃/時で10時間、20℃の内部温度に冷却し、次いで、この温度でさらに5時間撹拌する。反応混合物の全量を真空下で約750mLまで減らし、そのようにして得られた懸濁液を20℃で2時間撹拌する。次に、得られた反応混合物に250mLのジイソプロピルエーテルを10分間かけて加え、混合物をさらに2時間撹拌する。得られる結晶性生成物を吸引装置で吸い取り、各回ジイソプロピルエーテル250mLで2回洗浄し、真空乾燥キャビネット内で20℃、160mbarで20時間乾燥させる。次いで、そのようにして得られた結晶性固体をIR乾燥機で90℃にて10分間乾燥させ、次いで真空乾燥キャビネットで60℃にてさらに16時間乾燥させる。そのようにして、計274.4g(86%の理論収率)の所望の結晶性ナトリウム塩が得られる。
(米国特許出願公開第2015/0038514(A1)号明細書の実施例2の改変)
比較例1から得られた2-[(4S)-8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-キナゾリン-4-イル]酢酸のナトリウム塩の約300mgを1mLのメタノール又はエタノール(4%の水を含有)に懸濁し、25℃で1週間振盪する。得られた結晶を濾別し、残渣を室温及び周囲湿度で2週間乾燥させる。得られた残渣は、三水和物としての標題化合物に相当する。
1.開発、2グラムスケール
2グラムスケールでの開発を反応チューブで行った。これまでの結果に照らして、NaOHを濃縮水溶液として加え、貧溶媒の添加を制御した。
開発及び最適化の間に、以下のパラメーターを変えた。
-溶媒/貧溶媒比
-貧溶媒の添加(添加の速度とタイミング)
-API濃度
-NaOHの添加(直接又は水に溶かして)
-水量
-反応時間
-反応温度
-結晶種の接種
開発実験の結果から、以下の重要な因子の要点をまとめた。
-API濃度
-溶媒/貧溶媒比
-貧溶媒の添加
-水量
-より濃縮したNaOH溶液を使用した(水中1g/mL)。NaOHを過剰に(1.5モル当量)加えた。
-より濃縮したAPI溶液を使用した(約0.33g/mL)。
-撹拌速度は中速から高速であった(撹拌不良は、油、樹脂及び二相系の形成につながり得る)。
-ジイソプロピルエーテルを様々な時間及び速度で加えたが、結果に目に見える改善はなかった。
-NaOH添加前にAPIを溶媒/貧溶媒混合物に溶解することによって反応を能率化した。
-任意選択で、レテルモビルナトリウム三水和物沈殿をより良好に誘導するために、初期溶液と塩基に0.5重量%のレテルモビルナトリウム三水和物結晶種を接種した。
-最適化された反応条件では、酢酸イソプロピルが最も好適な溶媒であることがわかった。その使用は、高結晶性のレテルモビルナトリウム三水和物を定量的な収率でもたらす。
499gの2-[(4S)-8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-キナゾリン-4-イル]酢酸を、酢酸イソプロピルとジイソプロピルエーテルの1:2(0.75L/1.5L)混合物に50℃で溶かし、続いて約1.5当量のNaOH(水溶液、1g/mL、50mL)を加え、その溶液に、2-[(4S)-8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-キナゾリン-4-イル]酢酸ナトリウム三水和物(塩基に関して0.5~1%重量/重量)を種晶添加した。懸濁液を50℃で4時間撹拌する(撹拌速度:150rpm、ガラスアンカーシャフト)。最初の1時間以内に大量の白色固体が析出する。反応器を徐々に冷却し(1時間で50℃から20℃)、その内容物を真空下で濾過し、ジイソプロピルエーテルで3回洗浄する。得られた白色固体を減圧(2~3mBar)下、50℃で15時間乾燥させる。
酢酸イソプロピル/ジイソプロピルエーテル混合物中の濃縮レテルモビルナトリウム溶液の部分蒸発によって結晶を得た。
Claims (23)
- 式(I)の2-[(4S)-8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-キナゾリン-4-イル]酢酸ナトリウム三水和物の結晶形を製造する方法であって、
ステップ1)酢酸(C1-C6)アルキル及び(C1-C6)ジアルキルエーテルの混合物中の2-[(4S)-8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-キナゾリン-4-イル]酢酸の溶液を用意することであって、酢酸(C1-C6)アルキル:(C1-C6)ジアルキルエーテルのモル比が0.3M~0.7Mの濃度範囲で1:1~1:3であり、溶液の温度が好ましくは30℃~60℃の範囲にある溶液を用意すること、
ステップ2)2-[(4S)-8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-キナゾリン-4-イル]酢酸含有量に対して、1.0~2.0モル当量の水酸化ナトリウム水溶液を、ステップ1から生じる前記溶液に加えて混合物を得ること、
ステップ3)ステップ2から生じる前記混合物を30℃~60℃の範囲の温度で少なくとも30分間撹拌して、固体化合物を含有する懸濁液を得ること、
ステップ4)前記固体化合物を、ステップ3から生じる前記懸濁液から分離すること、並びに
ステップ5)ステップ4から生じる前記固体化合物を30℃~60℃の範囲の温度で少なくとも1時間乾燥させて、結晶性の2-[(4S)-8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-キナゾリン-4-イル]酢酸ナトリウム三水和物を得ること
を含む方法。 - ステップ2の前記水酸化ナトリウム水溶液中の前記水酸化ナトリウムの濃度が、5M~30Mの範囲、より好ましくは10M~30Mの範囲にある、請求項1に記載の方法。
- 2-[(4S)-8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-キナゾリン-4-イル]酢酸含有量に対して1.1~1.5モル当量の水酸化ナトリウムが、ステップ2において、水溶液として、10M~30Mの範囲の水酸化ナトリウムの濃度で加えられる、請求項1又は2に記載の方法。
- ステップ3がさらに、
前記撹拌された懸濁液を毎時60K以下の冷却速度で室温に冷却すること、
前記冷却された懸濁液を濾過して固体化合物を得ること、及び
任意選択で、前記固体化合物を、ステップ1で使用された前記(C1-C6)ジアルキルエーテルである前記(C1-C6)ジアルキルエーテルで洗浄すること
を含む、請求項1~3のいずれか一項に記載の方法。 - 前記酢酸(C1-C6)アルキルが、酢酸メチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル若しくは酢酸ブチル、又はそれらの混合物であり、前記(C1-C6)ジアルキルエーテルが、ジイソプロピルエーテル、メトキシペンタン、若しくはメチルtert-ブチルエーテル、又はそれらの混合物であり、好ましくは、前記酢酸(C1-C6)アルキルが酢酸イソプロピルであり、前記(C1-C6)ジアルキルエーテルがジイソプロピルエーテルであり、より好ましくは、前記酢酸(C1-C6)アルキルが酢酸イソプロピルであり、前記(C1-C6)ジアルキルエーテルがジイソプロピルエーテルであり、酢酸イソプロピル:ジアルキルエーテルのモル比が1:2である、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。
- ステップ1において、2-[(4S)-8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-キナゾリン-4-イル]酢酸の前記溶液の濃度が、0.3M~0.6Mである、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
- ステップ5において、前記固体化合物を乾燥させることが、10hPa未満、好ましくは約2~3hPaの減圧下で50℃にて15時間行われる、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。
- ステップ2が、
前記溶液を、2-[(4S)-8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-キナゾリン-4-イル]酢酸ナトリウム三水和物の種結晶で、ステップ1で得られた2-[(4S)-8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-キナゾリン-4-イル]酢酸の総重量に対して0.5~1重量%の量で接種すること
をさらに含む、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。 - 追加の後続ステップ:
ステップ6)ステップ5から生じる前記結晶性の2-[(4S)-8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-キナゾリン-4-イル]酢酸ナトリウム三水和物を微粒子化又はナノミル化して、微粒子化された結晶性の2-[(4S)-8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-キナゾリン-4-イル]酢酸ナトリウム三水和物を含む医薬組成物を得ること
をさらに含み、
粒径が0.3~1000μmの範囲にあり、粒度分布が、d(0.1)1~100μm、d(0.5)30~250μm及びd(0.9)100~800μmで画定される
請求項1~8のいずれか一項に記載の方法。 - 追加の後続ステップ:
ステップ7)少なくとも1つの薬学的に許容される担体、賦形剤及び/又は希釈剤を、前記結晶性の2-[(4S)-8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-キナゾリン-4-イル]酢酸ナトリウム三水和物に加えること
をさらに含む、請求項1~9のいずれか一項に記載の方法。 - エタノールを本質的に含まない、請求項11に記載の結晶性の2-[(4S)-8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-キナゾリン-4-イル]酢酸ナトリウム三水和物。
- 六方晶系、R3の空間群、並びにa=28.22Å、b=28.22Å、c=9.97Å、α=90±3°、β=90±3°、及びγ=120±3°の単位胞寸法を有する、請求項11又は12に記載の結晶性の2-[(4S)-8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-キナゾリン-4-イル]酢酸ナトリウム三水和物。
- 六方晶系、R3の空間群、並びにa=28.22Å、b=28.22Å、c=9.97Å、α=90±3°、β=90±3°、及びγ=120±3°の単位胞寸法を有する、結晶性の2-[(4S)-8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-キナゾリン-4-イル]酢酸ナトリウム三水和物。
- X線回折パターンが、6.2°、9.5°、12.4°、15.6°、18.0°、19.0°、21.0°、22.5°及び26.8°の2θ角の値を含み、前記2θ角の値が±0.1°の正規偏差を有する、請求項11~14のいずれか一項に記載の結晶性の2-[(4S)-8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-キナゾリン-4-イル]酢酸ナトリウム三水和物。
- 請求項11~15のいずれか一項に記載された前記結晶性の2-[(4S)-8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-キナゾリン-4-イル]酢酸ナトリウム三水和物を含む、医薬組成物。
- 乾燥粉末である、請求項16に記載の医薬組成物。
- エタノールを本質的に含まない、請求項16又は17に記載の医薬組成物。
- 静脈内投与に適した、請求項16~18のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 経口投与に適した、請求項16~18のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 疾患、特にウイルス感染症、好ましくはヒトサイトメガロウイルス(HCMV)感染症又はヘルペスウイルス科グループの別のメンバーによる感染症の治療及び/又は予防の方法に使用するための、請求項16~20のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 疾患、特にウイルス感染症、好ましくはヒトサイトメガロウイルス(HCMV)感染症又はヘルペスウイルス科グループの別のメンバーによる感染症の治療及び/又は予防のための医薬品を製造するための、請求項16~20のいずれか一項に記載された医薬組成物の使用。
- 請求項16~20のいずれか一項に記載された前記医薬組成物を、感染症の治療を必要とするヒト又は動物に投与するステップを含む、ヒト及び動物におけるウイルス感染症、好ましくはヒトサイトメガロウイルス(HCMV)感染症又はヘルペスウイルス科グループの別のメンバーによる感染症を治療及び/又は予防するための方法。
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