JP6235494B2

JP6235494B2 - ジヒドロキナゾリン誘導体の塩

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Publication number: JP6235494B2
Application number: JP2014559234A
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Inventors: グルネンベルクアルフォンス; ベルベマティアス; カイルビルギット; アレートエドウィン; パウルスケルスティン; シュバブビルフリート
Original assignee: アイクリスゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツングウントコンパニーコマンディトゲゼルシャフト
Priority date: 2012-02-29
Filing date: 2013-02-28
Publication date: 2017-11-22
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Description

本発明は、｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸の塩及びその溶媒和物に関する。

本発明はさらに、それらの製造方法、疾患、特にウイルス感染の治療及び／又は予防の方法におけるそれらの使用、及びウイルス感染の治療及び／又は予防の方法におけるそれらの使用、特にヒトサイトメガウイルス（ＨＣＭＶ）又はヘルペスウイルス群の他の代表物による感染の治療及び／又は予防の方法への使用のための薬剤の製造のためのそれらの使用にも関する。

｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸は、国際特許公開第２００４／０９６７７８号から知られており（このすべての開示は、引用により本明細書に組込まれる）；それは、抗ウイルス活性物質のための、特にヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）により引起される感染を治療するための有力な候補体として、出願人により開発された。しかしながら、開発工程において、双性イオンとして又は塩の形にもかかわらず、及び現在の開発が非晶形で双性イオンを用いて行われるまで、結晶形で前記化合物を得るのには非常に複雑であることが分かっている。しかしながら、一方では、薬剤を製造するための非晶性物質の使用は、非晶性物質と均一な純度を保証することはしばしば困難であるので、所望するものではなく、そして他方では、非晶性物質と均一な薬理学的パラメーター、例えば均一な生物学的利用能を保証することもまた困難である。

従って、結晶生成物が得られる｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸の塩を説明することが本発明の目的である。薬剤の開発のために前記塩を使用することが合理的に可能であるためには、それらはまた、長期間にわたっての貯蔵において安定して存続すべきである。最終的に、結晶化合物はまた、水性媒体において、及び特に生理学的ｐＨで容易に可溶性でなければならない。

さらに、本発明の塩は、高い純度を有する。

本発明においては、用語「結晶生成物」（crystalline product）とは、Ｘ線回折分析下で、関連する図１−３に示されるような特徴的ピークパターン、又は類似するピークパターンを有する、Ｓ（＋）−｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸ナトリウム塩、及びＳ（＋）−｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸カルシウム塩を示す。

本発明においては、用語「貯蔵安定性」（strage−stable）とは、本発明の塩の場合、前記塩がＨＰＬＣ方法１−３の１つを用いて測定される場合、少なくとも２、好ましくは少なくとも３、さらにより好ましくは少なくとも６週及び最も好ましくは１２ヶ月の貯蔵期間、２５℃で、それらが＞９０％、好ましくは＞９５、及び最も好ましくは９９％の｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸を含むことを意味する。前記塩の貯蔵安定性は、本発明の範囲内で適切であると見なされる。

驚くべきことには、｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸が、ナトリウム及びカルシウムカチオンと明確に定義された結晶塩を形成することが、今回発見された。それらの塩は、水性媒体において、特に生理学的ｐＨで、容易に可溶性であり、そしてまた、良好な貯蔵安定性を示すことが、さらに発見された。

さらに、本発明に従って得られる、｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸の結晶ナトリウム及びカルシウム塩は、高度の純度を示す。

図１は、実施例２に従って製造された｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸のナトリウム塩の３−水和物の粉末Ｘ線回折ディフラクトグラム（ＸＲＤ）を示す。図２は、実施例３に従って製造された｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸のカルシウム塩の２,５−水和物の粉末Ｘ線回折ディフラクトグラム（ＸＲＤ）を示す。図３は、実施例４に従って製造された｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸のカルシウム塩の３,５−水和物の粉末Ｘ線回折ディフラクトグラム（ＸＲＤ）を示す。図４は、Ｓ（＋）−｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸ナトリウム塩についてのＨＰＬＣクロマトグラムを示す。図５は、表形式での図４のＨＰＬＣクロマトグラムの分析を示す。

用語「高純度、純度及び純粋」（high purity, purity and pure）とは、本発明のＳ（＋）−｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸ナトリウム塩及びＳ（＋）−｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸カルシウム塩に関連して使用される場合、典型的な実施形態Ｆに従ってＨＰＬＣにより測定される場合、＜０．１％、好ましくは＜０．０８％、より好ましくは０．０５％及び最も好ましくは＜０．０１％の合計割合のその既知不純物ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸、及び／又はＳ−キナゾリル−ピペラジン、及び／又はキナゾリンエチルエステル、及び／又はキナゾリル−ジピペラジン、及び／又はその非特異的不純物と物質との混合物における１つの物質としてのその存在を示す。

従って、本発明の主題は、｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸の結晶ナトリウム塩及び結晶カルシウム塩、並びにそれらの溶媒和物である。

本発明の範囲内で、｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸のナトリウム及びカルシウム塩は、｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸と、強ナトリウム又はカルシウム塩基、特に水酸化ナトリウム又は水酸化カルシウムとの反応付加物である。｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸及びナトリウム又はカルシウム対イオンは、任意の比で存在することができる。整数比（例えば、１：１、１：２、１：３、３：１、２：１）が好ましい。塩は、｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸と、ナトリウム又はカルシウム塩基との直接的反応により、又は｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸の他の塩基性塩の生成、続く対イオンの置換により製造され得る。

本発明の範囲内で、用語「溶媒和物」とは、溶媒分子との配位を通して複合体を形成する、｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸の塩のそれらの形を言及する。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形である。

本発明の範囲内で、｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸のモノカルシウム塩、特に｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸のモノカルシウム塩の２，５−水和物及び３，５−水和物が好ましい。さらに、本発明の範囲内で、｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸のモノナトリウム塩、特に｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸のモノナトリウム塩の３−水和物が好ましい。

さらに、本発明の範囲内で、粉末Ｘ線回折ディフラクトグラム（ＸＲＤ）において約６．１、９．２及び１５．５度２シータで特徴的ピークを示す、｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸のモノカルシウム塩の２，５−水和物が好ましい。

さらに、本発明の範囲内で、粉末Ｘ線回折ディフラクトグラム（ＸＲＤ）において約６．２、１２．４及び２２．４度２シータで特徴的ピークを示す、｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸のモノカルシウム塩の３，５−水和物が好ましい。

本発明の範囲内で、また、粉末Ｘ線回折ディフラクトグラム（ＸＲＤ）において約６．２、２０．９及び２２．４度２シータで特徴的ピークを示す、｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸のモノナトリウム塩の３−水和物が好ましい。

当業者に容易に明らかであるように、｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸は、ジヒドロキナゾリン環の４−位での炭素で立体中心を有する。本発明の範囲内で、この炭素はＳ−コンフィギュレーションを有する。

本発明の塩は一般的に、｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸又はその酸性塩と、ナトリウム又はカルシウム塩基、特に水酸化ナトリウム又は水酸化カルシウムとを、溶媒下で反応せしめることにより製造される。

さらに、ナトリウム又はカルシウム塩ではない、｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸の塩基性塩と、ナトリウム又はカルシウムカチオンのための源とを、溶媒下で反応せしめることも可能である。

前述の反応に関しては、特に少なくとも１つのジ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルエーテル及び少なくとも１つの（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコールの混合物が、溶媒として使用される。

従って、本発明の主題はまた、
次の：
ａ．）少なくとも１つの（C₁-C₄）ジアルキルエーテル及び少なくとも１つの（C₁-C₄）アルコールの混合物中で、｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸又はその溶媒和物を、必要ならば加熱下で、溶解する工程、
ｂ．）工程ａ．）において得られる溶液に、NaOH又はCa（OH）₂を添加する工程、
ｃ．）工程ｂ．）で得られた溶液から、溶媒の一部を除去し、必要ならば、適した種晶と共に播種し、上記塩又は塩の溶媒和物の結晶化を開始する工程、
ｄ．）工程ｃ．）で得られた、晶出された塩又はその溶媒和物を分離する工程、
ｅ．）必要ならば、工程ｄ．）で得られた塩又は溶媒和物を、適した溶媒中で、好ましくは水及び少なくとも１つの（C₁-C₄）アルコールの混合物中で撹拌し、所望の溶媒和物を得る工程、及び
ｆ．）工程ｄ．）又はｅ．）で得られた塩又は溶媒和物を乾燥する工程、
を用いて、｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸のナトリウム又はカルシウム塩を製造するための方法である。

この手段で得られる本発明の塩は、必要ならば、それらの物性を意図した目的に適合させるために、さらに加工され、例えば再結晶化されるか、又は微粉化され得る。

本発明の塩を製造するために使用される｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸は例えば、国際特許公開第２００６／１３３８２２号に記載される方法により知られており、そして製造され得る。

製造は、特に、式（II）：

を有する化合物のエステルの塩基による鹸化により行われる。

式（II）の化合物は、式（III）：

を有する化合物と、式（IV）：

を有する化合物とを、塩基の存在下で反応することにより製造され得る。

式（III）の化合物は、式（Ｖ）：

を有する化合物と、オキシ塩化リン、三塩化リン又は五塩化リンとを、塩基の存在下で反応することにより製造され得る。

式（Ｖ）の化合物は、式（VI）：

を有する化合物と、第一段階において、アクリル酸メチルエステルとを、パラジウム触媒の存在下で、及び第ニ段階において、塩基とを反応することにより製造され得る。

式（IV）及び（VI）の化合物は、原則として、当業者に知られているか、又は文献から知られている慣用方法により製造され得る。

｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸を形成するための式（II）の化合物のエステルの鹸化は、式（II）の化合物と、不活性溶媒下で、１８℃〜５０℃、より好ましくは２０〜３０℃で、常圧下で、例えば０．５〜１０時間以内、好ましくは１〜５時間以内、塩基とを反応することにより達成される。

塩基は例えば、水酸化アルカリ、例えば水酸化ナトリウム、リチウム又はカリウム、又は炭酸アルカリ、例えば炭酸セシウム、炭酸ナトリウム又はカリウム、又はアルコレート、例えばナトリウム又はカリウムメタノレート、又はナトリウム又はエタノレートであり、ここで塩基は水溶液下で存在することができる。

不活性溶媒は例えば、エーテル、例えば１，２−ジメトキシエタン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル又はジエチレングリコールジメチルエーテル、アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ−プロパノール、ｎ−ブタノール又はｔｅｒｔ−ブタノール、又は水、又は溶媒の混合物である。

水中、水酸化ナトリウム、及びＭＴＢＥが好ましい。

塩基の存在下での式（III）の化合物及び式（IV）の化合物から式（II）の化合物の合成は、不活性溶媒下で、４０℃〜溶媒の還流温度で、好ましくは溶媒の還流温度で、常圧下で、例えば２〜４８時間以内、好ましくは４〜１２時間以内、行われる。

例えば、塩基は、アミン塩基、例えば１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、１−（３−メトキシフェニル）ピペラジン又はトリエチルアミン、又は他の塩基、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブチレートである。

例えば、不活性溶媒は、クロロベンゼン又はエーテル、例えば１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、グリコールジメチルエーテル又はジエチレングリコールジメチルエーテルである。

ジオキサン中、ＤＢＵが好ましい。

式（III）の化合物への式（Ｖ）の化合物の転換は、式（Ｖ）の化合物と、オキシ塩化リン、三塩化リン又は五塩化リン（オキシ塩化リンが好ましい）とを、不活性溶媒中、塩基の存在下で、４０℃〜溶媒の還流温度で、好ましくは溶媒の還流温度で、常圧下で、例えば１〜４８時間以内、好ましくは２〜１２時間以内、反応せしめることにより行われる。

例えば、塩基は、アミン、例えば１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン又はトリエチルアミン、又は他の塩基、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブチレートである。例えば、不活性溶媒は、炭化水素、例えばベンゼン、キシレン、トルエン又はクロロベンゼンである。

クロロベンゼン中のＤＢＵが好ましい。

式（Ｖ）の化合物への式（VI）の化合物の転換は、第一の段階において、式（VI）の化合物と、アクリル酸メチルエステルとを、溶媒中、パラジウム触媒及びオレウムの存在下で、０℃〜４０℃の温度範囲で、好ましくは室温で反応することにより、及び第ニ段階において、不活性溶媒中、塩基とを、４０℃〜溶媒の還流温度で、好ましくは溶媒の還流温度で、常圧下で、例えば１〜４８時間以内、好ましくは２〜１２時間以内、反応することにより行われる。

第一段階におけるパラジウム触媒は、例えばパラジウム（II）アセテート、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）、ビス（トリ（オルト-トリル）ホスフィン）パラジウム（II）クロリド、又はビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム又はパラジウム（II）アセテート及びリガンド、例えば、トリス（o-トリル）ホスフィン、トリフェニルホスフィン又はジフェニルホスフィノフェロセンから製造されるパラジウム触媒である。

第一段階における溶媒は、例えば有機酸、例えば酢酸又はプロピオン酸である。

酢酸中、パラジウム（II）アセテートが好ましい。

第ニ段階における塩基は、例えばＤＢＵ、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンである。

第ニ段階における不活性溶媒は、例えば１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、グリコールジメチルエーテル又はジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素、例えばベンゼン、キシレン又はトルエン、又は他の溶媒、例えばイソブチロニトリル、アセトニトリル、アセトン、ニトロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド又はＮ−メチルピロリドンである。

アセトン中のＤＢＵが好ましい。

本発明に従って塩を製造するために使用される｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸の製造は、次の合成図１に、一例として、より詳細に記載される。この合成図は、一例に過ぎず、そして決して限定的なものとして理解されるべきでない。

合成図１

既に上述したように、｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸は好ましくは、Ｓ−鏡像異性体の形で使用される。このＳ−鏡像異性体は、例えば次の合成図２に示されるようにして製造され得る。

合成図２

本発明の塩は、ヘルペスウイルス群（ヘルペスウイルス）の代表物に対して、中でもサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）に対して、特にヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）に対して抗ウイルス効果を示す。従って、それらは、疾患、特にウイルス、特に本明細書に言及されるウイルスによる感染、及びそれらの感染により引起される感染性疾患を治療し、そして予防するための方法における使用のために適切である。用語「ウイルス感染」とは、ウイルスによる感染のみならず、またウイルスによる感染により引起される疾患も意味するものと理解される。

それらの性質及び特徴のために、本発明の塩は、疾患、特にウイルス感染の治療及び／又は予防方法への使用のために適切である薬剤の製造に使用され得る。

次の指示領域が例により言及され得る：
１）ＡＩＤＳ患者におけるＨＣＭＶ感染（網膜炎、肺炎、胃腸感染症）の治療及び予防。
２）生命にかかわるＨＣＭＶ肺炎又は脳炎にしばしば罹患している、骨髄及び臓器移植患者におけるサイトメガロウイルス感染、及び胃腸及び全身性ＨＣＭＶ感染の治療及び予防。
３）新生児及び乳幼児における急性ＨＣＭＶ感染の治療。
４）妊娠中の女性における急性ＨＣＭＶ感染の治療。
５）癌を患っており、そして癌治療を受けている免疫抑制された患者におけるＨＣＭＶ感染の治療。
６）ＨＣＭＶ介在性腫瘍進行を低減する目的でのＨＣＭＶ−陽性患者の治療（J. Cinatl, et al., FEMS Microbiology Reviews 2004, 28, 59-77を参照のこと）

本発明の塩は、ヘルペスウイルス群の代表物、特にサイトメガロウイルス、特にヒトサイトメガロウイルスによる感染の予防及び／又は治療への使用のために適切である薬剤を製造するために、好ましくは使用される。

それらの薬理学的性質及び特徴のために、本発明の塩は、単独で、及び必要なら、また他の活性物質、特に抗ウイルス物質、例えばバルガンシクロビル、ガンシクロビル、バラシクロビル、アシクロビル、ホスカルネット、シドフォビル、及び関連する誘導体と組合して、ウイルス感染、特にＨＣＭＶ感染の治療及び／又は予防方法に使用され得る。

本発明のさらなる主題は、疾患、好ましくはウイルス感染、特にヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）又はヘルペスウイルス群の他の代表物による感染の治療及び／又は予防方法における本発明の塩の使用である。

本発明のさらなる主題は、疾患、特に前述の疾患の治療及び／又は予防方法における本発明の塩の使用である。

本発明のさらなる塩の主題は、疾患、特に前述の治療及び／又は予防方法への使用のための薬剤を製造するために本発明の塩の使用である。

本発明のさらなる主題は、抗ウイルス的に有効な量の本発明の塩を用いることにより、疾患、特に前述の疾患を治療しそして／又は予防するための方法における使用である。

本発明の塩は、全身的に及び／又は局所的に効果的であり得る。このためには、それらは、適切な方法で、例えば経口、非経口、肺、鼻、舌下、舌、頬、直腸、皮膚、経皮、結膜、又は耳経路により、又はインプラント又はステントとして適用され得る。

本発明の塩は、それらの薬剤投与経路のための適切な形で投与され得る。従来技術に従って機能し、そして本発明の塩を、すばやく及び／又は修飾された形で放出する投与手段は、経口投与が適切であり；前記投与手段は、結晶及び／又は非晶質化された、及び／又は溶解された形、例えば錠剤（被覆されていないか又は被覆された錠剤、例えば本発明の化合物の放出を調節する、腸溶性被覆された又はゆっくり溶解するか又は不溶性である被覆により被覆された錠剤）、口においてすばやく溶解する錠剤又はフィルム被覆形／ウエハ様形、フィルム被覆形／凍結乾燥物、カプセル（例えば、ハード又はソフトゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒、ペレット、粉末、エマルジョン、懸濁液、エアロゾル又は溶液に、本発明の化合物を含む。

非経口投与は、吸収段階（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内又は腰椎内投与）を回避することにより、又は吸収（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮又は腹腔内投与）を利用することにより行われ得る。非経口投与に関しては、適切な手段は、溶液、懸濁液、エマルジョン、凍結乾燥物又は無菌粉末の形での注射及び点滴製剤を包含する。

次の手段が他の投与経路のために適切である：例えば吸入薬剤（例えば、粉末吸入器、ネブライザー）、点鼻薬、鼻液、鼻スプレー；錠剤、フィルム被覆／ウェハ状薬剤、又は舌、舌下又は頬側投与カプセル、坐剤、耳又は眼用製剤、膣用カプセル、水性懸濁液（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮治療システム、ミルク、ペースト、発泡体、散布剤、インプラント又はステント）。

本発明の塩は、上述の投与形に転換され得る。これは、不活性、非毒性の医薬的に適切な賦形剤と共に混合することにより、既知手段で行われ得る。賦形剤は、担体物質（例えば、微晶性セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤、及び分散剤、又は湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成及び天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定剤（例えば、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸）、染料（例えば、無機顔料、例えば酸化鉄）及び風味剤及び／又は臭気修正剤を包含する。本発明のさらなる主題は、通常、１又は２以上の不活性、非毒性の、医薬的に適切な賦形剤と共に、少なくとも１つの本発明の塩を含む薬剤、及び前述の目的のためへのそれらの使用である。

一般的に、静脈内投与での効果を達成するためには、純粋物質に関して、約０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１〜５ｍｇ／ｋｇ体重の量を投与することが好都合であると見出された。経口投与の場合、投与量は通常、約０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。

それにもかかわらず、体重、投与経路、活性物質に対する固体の応答、調製の性質、及び投与が行われる時間又は間隔に依存して、前記量から逸脱することが、時々必要である。例えば、ある場合、前述の最小量以下でも十分であり、他の場合、言及された上限を超えるべきでもある。多量投与する場合、１日にわたって、数回の個々用量でそれらを分配することが推薦される。

上記参照の及び下記に説明される特徴は、それぞれ与えられる組合せでのみならず、また他の組合せ又は単独で、本発明の範囲から逸脱することなく、使用され得ることが理解される。

本発明は、実施例に基づいて、及び添付図面を参照して、より詳細に記載されるであろう。

特にことわらない限り、次の試験及び実施例に与えられる％は、重量％であり、部は重量比である。液体溶液における溶媒比、希釈比及び濃度は、各場合、体積に関する。

略語の列挙：
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＡＰＩ：活性医薬成分
ＡＰＩ−ＥＰ−pos.：大気圧イオン化、エレクトロスプレー、陽性（ＭＳで）
ＡＰＩ−ＥＳ−neg.：大気圧イオン化、エレクトロスプレー、陰性（ＭＳで）
ca.：約
ＣＩ、ＮＨ₃：化学イオン化（アンモニアによる）
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデク−７−エン
ＤＭＡＰ：４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＳＴＤ：外部標準化
ｈ：時
ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー
conc.：濃縮
min.：分
ＭＳ：質量分析
ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮＭＲ：核磁気共鳴分光学
Ｒ_T：保持時間（ＨＰＬＣにおける）
ＶＴＳ：真空乾燥キャビネット

一般的ＨＰＬＣ法：
方法１（ＨＰＬＣ）：器具：可変波長検出を有するＨＰ１０５０；カラム：Phenomenex Prodigy ODS （3） 100A、150 mm x 3 mm、3 μm；溶離剤Ａ：（１．０ｇのＫＨ₂Ｏ₄＋１．０ｍｌのＨ₃ＰＯ₄）／１Ｌの水、溶離剤Ｂ：アセトにトリル；勾配：０分、１０％のＢ、２５分、８０％のＢ、３５分、８０％のＢ；流速：０．５ｍｌ／分；温度：４５℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法２（ＨＰＬＣ）器具：可変波長検出を有するＨＰ１０５０；カラム：Chiral AD-H、250 mm x 4.6 mm、5 μm；溶離剤Ａ：ｎ−ヘプタン＋０．２％のジエチルアミン、溶離剤Ｂ：イソプロパノール＋０．２％のジエチルアミン；勾配：０分、１２．５％のＢ、３０分、１２．５％のＢ；流速：１ｍｌ／分；温度：２５℃；ＵＶ検出：２５０ｎｍ。

方法３（ＨＰＬＣ）：器具：可変波長検出を有するＨＰＬ１０５０；カラム；Chiral AD-H、250 mm x 4.6 mm、5 μm；溶離剤Ａ：ｎ−ヘプタン＋０．２％のジエチルアミン、溶離剤Ｂ：イソプロパノール＋０．２％のジエチルアミン；勾配：０分、２５％のＢ、１５分、２５％のＢ；流速：１ｍｌ／分；温度：３０℃：ＵＶ検出：２５０ｎｍ。

Ａ）｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸の製造
実施例１Ａ
N-(2-フルオロフェニル)-N'-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア

２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート（７８ｋｇ）を、約３５℃で溶解し、そしてアセトニトリル（合計約２７０Ｌ）に溶解し、次に２−フルオロアニリン（３９．９ｋｇ）を添加し、そしてアセトニトリル（約２５Ｌ）によりすすいだ。得られる透明な溶液を、還流下で４時間、撹拌し、そして次に、約７５℃に冷却した。この温度に達するとすぐに、その溶液を、所望する最終生成物（２００ｇ）の種晶により播種し、さらに１５分間、撹拌し、そして次に、０℃に３時間にわたって冷却した。得られる結晶生成物を、遠心分離により単離し、冷アセトニトリル（約１３Ｌを用いて、２度）により洗浄し、そして窒素によるパージ下でＶＴＳにおいて４５℃で乾燥した（約３．５時間）。合計１０１．５ｋｇのN-(2-フルオロフェニル)-N'-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアが、固形物として得られ、これは理論値の８５．９％に相当する。

¹H NMR （300 MHz, d₆-DMSO）: δ = 8.93 （s, 1H）, 8.84 （s, 1H）, 8.52 （d, ³J = 2,3, 2H）, 7.55 （d, ²J = 7.7, 1H）, 7.38-7.26 （m, 3H）, 7.22 （d, ²J = 8.5, 1H）, 4.00 （s, 3H） ppm;
MS （API-ES-pos.）: m/z = 409 ［（M+H）⁺, 100%］;
HPLC （方法1）: R_T = 22.4及び30.6分。

実施例２Ａ
メチル-(2Z)-3-[3-フルオロ-2-(｛[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル｝アミノ)-フェニル]アクリレート

N-(2-フルオロフェニル)-N'-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア（５１ｋｇ）を、窒素雰囲気下で、１つの反応器において酢酸（約４３０Ｌ）に溶解した。アクリル酸メチル（２０．１ｋｇ）を、得られる溶液に添加し、そして得られる懸濁液を、さらに使用するまで、撹拌した。酢酸（９５０Ｌ）を、第２反応器に配置し、オレウム（５７ｋｇ）を注意して添加し、そしてパラジウム（II）アセテート（７ｋｇ）を前記混合物に溶解した。次に、第１反応器において形成された懸濁液を、第２反応器において得られる混合物に、約２時間にわたって添加し；その反応混合物を、９６％の窒素及び４％の酸素の混合物によりオーバーフローし、そして得られる反応混合物を、室温で約１８時間、撹拌した。次に、酢酸の一部（約９００ｌ）を蒸留し；水（約５００Ｌ）を、残る反応混合物に、約１時間にわたって添加し、そして得られる懸濁液を、１時間、撹拌した。得られる粒状物を濾過し、酢酸及び水の混合物（１：１）により１度、及び水により２度、洗浄し、そして最終的に、約３０ｍバール及び５０℃で乾燥した。合計４４．８ｋｇのメチル-(2Z)-3-[3-フルオロ-2-(｛[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル｝アミノ)フェニル]アクリレートを、固形物として得、これは理論値の６５．０％に相当する。

¹H NMR （300 MHz, d₆-DMSO）: δ = 9.16 （s, 1H）, 8.84 （s, 1H）, 8.45 （d, 1.7 Hz, 1H）, 7.73 （m, 2H）, 7.33 （m, 3H）, 7.22 （d, 8.6 Hz, 1H）, 6.70 （d, 16 Hz, 1H）, 3.99 （s, 3H）, 3.71 （s, 3H） ppm;
MS （API-ES-pos.）: m/z = 429.9 ［（M+NH₄）⁺］; 412.9 ［（M+H）⁺］
HPLC : R_T = 46.4 分。

器具：可変波長検出を有するＨＰ１１００；カラム：Phenomenex Prodigy ODS （3） 100A, 150 mm x 3 mm, 3 μm；溶離剤Ａ：（１．３６ｇのＫＨ₂ＰＯ₄＋０．７ｍｌのＨ₃ＰＯ₄）／１Ｌの水、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分、２０％のＢ、４０分、４５％のＢ、５０分、８０％のＢ、６５分、８０％のＢ；流速：０．５ｍｌ／分；温度：５５℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

実施例３Ａ
｛8-フルオロ-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-4-イル｝メチルアセテート

実施例２Ａにおける化合物（７５ｋｇ）を、アセトン（１６００Ｌ）に懸濁し、そしてＤＢＵ（５．７ｋｇ）を添加する。得られる懸濁液を、加熱還流し、そして還流下で４時間、撹拌する。得られる溶液を、５５℃のジャケット温度まで冷却し、そして珪藻土を通して濾過する。溶媒の一部（約１１２５Ｌ）を、蒸留により除き、そして残る残渣を２時間、０℃に冷却する。得られる固形物を、遠心分離により分離し、冷アセトン（約１５Ｌ）を用いて、２度、洗浄し、そして減圧下で４５℃で一晩、乾燥し、そして窒素により一定質量までパージする。合計５８．３ｋｇの｛8-フルオロ-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-4-イル｝メチルアセテートが、固形物として得られ、これは理論値の８４．１％に相当する。ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_T＝１９．４分。

実施例４Ａ
(2S,3S)-2,3-ビス[(4-メチルベンゾイル)オキシ]琥珀酸-｛(4S)-8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝メチルアセテート（1:1の塩）塩素化/アミノ化/結晶化

クロロベンゼン（８００Ｌ）中、｛8-フルオロ-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-4-イル｝メチルアセテート（実施例３Ａ、１２９．２ｋｇ）の溶液を、加熱還流し、そして共沸乾燥する。オキシ塩化リン（１４４ｋｇ）を添加し、そしてその反応混合物を、還流下で３時間、撹拌する。次に、ＤＢＵ（９５ｋｇ）及びクロロベンゼン（４５Ｌ）を添加し、そして還流下で、さらに９時間、撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、水の添加により加水分解し、クロロベンゼン（８０Ｌ）により希釈し、そしてアンモニア水溶液（２５％）により中和する。相を分離し、有機相を水により洗浄し、そして溶媒を蒸留する。残る残渣をジオキサン（１７０Ｌ）に溶解する。３−メトキシフェニルピペラジン（６６ｋｇ）、ＤＢＵ（５２ｋｇ）、及び追加の９０Ｌのジオキサンを添加し、そしてその反応混合物を、還流下で４時間、加熱する。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１３００Ｌ）に添加し、水により１度、０．２ＮのＨＣＬにより３度、及びＮａＣｌの水溶液により１度、洗浄し、そして溶媒を蒸留する。得られる残渣を、酢酸エチル（８００Ｌ）に溶解し、そして酢酸エチル（６００Ｌ）中、（２Ｓ、３Ｓ）−２，３−ビス[（４−メチルベンゾイル）オキシ]琥珀酸（１２１ｋｇ）の溶液に添加する。得られる混合物を、室温で約６０分間、撹拌し、そして次に、(2S,3S)-2,3-ビス[(4-メチルベンゾイル)オキシ]琥珀酸-｛(4S)-8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝メチルアセテートにより播種し、そして室温で３日間、撹拌する。次に、それを０−５℃に冷却し、そしてさらに３時間、撹拌する。その懸濁液を濾過し、そして残る固形物を酢酸エチルを用いてバッチ単位で再洗浄する。合計約１４１ｋｇ（乾燥重量として計算された）の塩が、ラセミ体に比較して、三段階（塩素化、アミノ化及び結晶化）で、固形物として得られ、これは理論値の約４６．２％に相当する。

¹H NMR （300 MHz, d₆-DMSO）: δ = 7.90 （d, ²J = 7.8, 4H）, 7.56 （d, ²J = 8.3, 1H）, 7.40 （d, ²J = 7.8, 4H）, 7.28-7.05 （m, 4H）, 6.91-6.86 （m, 2H）, 6.45 （d, ²J = 8.3, 1H）, 6.39-6.36 （m, 2H）, 5.82 （s, 2H）, 4.94 （m, 1H）, 4.03 （q, ²J = 7.1, 2H）, 3.83 （brs, 3H）, 3.69 （s, 3H）, 3.64 （s, 3H）, 3.47-3.36 （m, 8H 及び水, 2H）, 2.98-2.81 （m, 5H）, 2.58-2.52 （m, 1H）, 2.41 （s, 6H）, 1.99 （s, 3H）, 1.18 （t, ²J = 7.2, 3H） ppm;
HPLC （方法1）: R_T = 16.6及び18.5 分。

実施例５Ａ
(2S,3S)-2,3-ビス[(4-メチルベンゾイル)オキシ]琥珀酸-｛(4S)-8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝メチルアセテート (1:1 の塩) / 再結晶化

(2S,3S)-2,3-ビス[(4-メチルベンゾイル)オキシ]琥珀酸-(S)｛(4S)-8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸メチルエステル (1:1の塩)（１４１ｋｇ、乾燥重量として計算された）を、酢酸エチル（１４００Ｌ）に懸濁し、そして加熱還流（７７℃）することにより溶解する。その溶液を濾過し、そして室温にゆっくり冷却し、自発的結晶化をもたらす。懸濁液を、ＲＴで１６時間、撹拌し、そして次に、０−５℃に冷却し、そしてさらに３時間、撹拌する。懸濁液を濾過し、そして残る固形物を、冷酢酸エチルにより再洗浄する。結晶を真空下でほぼ４０℃で１６時間、乾燥する。合計１３１．２ｋｇの塩が固形物として得られ、これは理論値の８３．０％に相当する。

HPLC （方法1）: R_T = 16.9及び18.8分;
HPLC （方法3）: 99.9% e.e。

実施例６Ａ
(S)-｛8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-(2-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸

(2S,3S)-2,3-ビス[(4-メチルベンゾイル)オキシ]琥珀酸-｛(4S)-8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸メチルエステル（１：１の塩）（３０．８ｋｇ）、炭酸水素ナトリウム（１６．４ｋｇ）及び水（３１５Ｌ）の混合物を、ＭＴＢＥ（１６０Ｌ）と共に混合する。相を分離し、そして有機相を、３５Ｌの炭酸水素ナトリウムの約７％水溶液により処理する。相を分離し、そして有機相を、１２５Ｌの水素化ナトリウムの約４％水溶液に添加する。反応混合物を加熱還流し、溶液を蒸発乾燥し、そして次に、反応器内容物を、約２２℃で、ＭＴＢＥ（１６０Ｌ）及び水（６５Ｌ）に添加し、そして撹拌する。相を分離し、そして有機相を、塩化ナトリウムの約６％水溶液（３０Ｌ）により抽出する。組合された水性相を、水（２５Ｌ）及びＭＴＢＥ（１６０Ｌ）と共に混合し、そしてｐＨ値を、約１Ｎの塩酸により約６．５に調節する。有機相を分離し、溶媒を蒸発乾燥し、そして残渣をアセトン（約７５Ｌ）に溶解する。溶媒を、アセトンに変える（それぞれ、約１３０Ｌによる６度の蒸留）。次に、最終生成物を、水の添加により沈殿し、遠心分離により単離し、そして真空乾燥機中で乾燥する。合計１６．５ｋｇの(S)-｛8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-(2-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸が、非晶性固形物として得られ、これは理論値の９６．４％に相当する。

¹H NMR （300 MHz, d₆-DMSO）: δ = 7.53 （d, ²J = 8.4, 1H）, 7.41 （brs, 1H）, 7.22 （d, ²J = 8.5, 1H）, 7.09-7.01 （m, 2H）, 6.86 （m, 2H）, 6.45 （dd, ²J = 8.2, ³J = 1.8, 1H）, 6.39-6.34 （m, 2H）, 4.87 （t, ²J = 7.3, 1H）, 3.79 （brs, 3H）, 3.68 （s, 3H）, 3.50-3.38 （m, 4H）, 2.96-2.75 （m, 5H）, 2.45-2.40 （m, 1H） ppm;
MS （API-ES-neg.）: m/z = 571 ［（M+H）, 100%］;
HPLC （方法1）: R_T = 15.1分;
HPLC （方法 2）: 99.8% e.e.; Pd （ICP）: <1 ppm。

Ｂ）典型的な実施形態
結晶化実験
｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸の適切な結晶塩を発見するための結晶化実験を、酸性塩及び塩基性塩について実施した。結晶化実験を、（Ｓ）−｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸及びそれぞれの酸又は塩基から出発して、２０℃で１週間、それぞれの所定の溶媒下でのスラリー化、又は５０℃で４時間、維持された溶液から出発しての冷却／蒸発、続く３℃／時の速度で２０℃への徐々の冷却による結晶化の何れかにより実施した。

酸又は塩による結晶化実験についての結果は、下記表１及び２に与えられており、ここで略語ＡＰＩは（Ｓ）−｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸を示す。

「ＡＰＩ」は、「活性医薬成分」（Active Pharmaceutical Ingredient）についての頭字語である。

表１
酸対イオンを用いての結晶化実験

表２
塩基対イオンを用いての結晶化実験

一般的に、（S）−｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸の結晶塩を製造することは非常に困難であることがわかったことは、それらの実験から顕著であり、特に、酸対イオンを用いての結晶化は完全な失敗であったことは顕著である。

それが有機溶媒、例えば所望しない不純物を発生し得るテトラヒドロフラン及びアセトニトリルにおいてのみ結晶化する事実のために、（S）−｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸の２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール塩は、さらなる医薬開発のためには不適切な傾向である。

水酸化ナトリウムにより得られる陽性結果の観点から、さらなる結晶化実験を、ナトリウム塩について使用される条件に類似する結晶化条件下で、アルカリ金属及び／又はアルカリ土類金属水酸化物を用いて実施した。さらなる結晶塩は、水酸化カルシウムが使用される場合でのみ、得られることが見出された。

実施例１：
｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸のモノナトリウム塩：

３３３．１ｇの（Ｓ）−｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸（実施例６Ａ）を、２０００ｍｌの三ッ首フラスコにおいて、エタノール及びジイソプロピルエーテルの混合物（１：１）１３００ｍｌに溶解する。２１．９ｇ（５４６．８４ミリモル）のＮａＯＨを、前記溶液に固形物として添加する。混合物を２５分間、５０℃の内部温度まで加熱し、そしてこれにより、透明なオレンジ色の溶液をもたらす。このようにして得られた溶液を、この温度で３時間、撹拌し、そして薄い懸濁液を、１時間後、形成する。次に、反応混合物を、３℃／時の冷却速度で、２０℃の内部温度に冷却し、そして次に、この温度で、さらに５時間、撹拌する。反応混合物の合計体積を、真空下で約７５０ｍｌに減じ、そしてこの手段で得られる懸濁液を、２０℃で２時間、撹拌する。次に、２５０ｍｌのジイソプロピルエーテルを、得られる反応混合物に、１０分間にわたって添加し、そしてその混合物を、さらに２時間、撹拌する。得られる結晶生成物を、吸引装置により真空除去し、それぞれ２５０ｍｌのジイソプロピルエーテルにより２度、洗浄し、そして２０℃及び１６０ｍバールで２０時間、真空乾燥キャビネットにおいて乾燥する。この手段で得られる結晶固形物を、ＩＲ乾燥機において、９０℃で１０分間、乾燥し、そして次に、真空乾燥キャビネットにおいて、６０℃でさらに１６時間、再び乾燥する。この手段においては、合計２７４．４ｇ（理論収率の８６％）の所望する結晶ナトリウム塩が得られる。

実施例２
（Ｓ）−｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸のモノナトリウム塩の３−水和物の製造：

約３００ｍｇの実施例１からのナトリウム塩を、１ｍｌのエタノール（４％水を含む）に懸濁し、そして２５℃で１週間、振盪する。得られる固形物を濾過し、そして残渣を室温及び周囲温度で乾燥する。得られる残渣は、三水和物として標記化合物に相当する。

得られる残渣を、Ｘ線回折法により試験した。得られるディフラクトグラムは、図１に示される。

Ｘ線ディフラクトグラムを、室温でＸＲＤ透過／反射回折計X’Pert PRC (PANalytical)を用いて記録した（放射線：銅、Ｋα１、波長：１．５４０６Å）。サンプルの調製は存在しなかった。

実施例２の塩、並びに実施例３及び４の塩についてのピークリストが、次の表３に示される。

表３
実施例２，３及び４の塩についての粉末ディフラクトグラムのピークリスト

実施例３
｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸のカルシウム塩の２，５−水和物の製造：

１０ｇの（Ｓ）−｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸（実施例６Ａ）を、５０ｍｌの三ッ首フラスコにおいて、４５ｍｌのエタノールに溶解し、そして１．２９４ｇのＣａ（ＯＨ₂）を、前記得られた溶液に、粉末の形で固形物として添加する。得られる懸濁液を、５０℃に２５分間、加熱し、そして次に、この温度で３時間、撹拌した。６２．６ｇの水を、この手段で得られる懸濁液に添加し、そして得られる溶液を０℃に冷却する。予め製造された種晶を、このようにして得られた溶液に添加し、そして一部、油状生成物を含む懸濁液を、室温に加熱し、そして室温で７２時間、維持する。このようにして得られた懸濁液を再び０℃に冷却し、そして次に、この温度で２時間、撹拌する。得られる結晶生成物を濾過し、そして各場合、１５ｍｌのエタノール及び水の１：１混合物により２度、洗浄し、そして次に、真空乾燥キャビネットにおいて５０℃及び１６０ｍバールで乾燥する。全部で７．４ｇ（理論的収率の６８．５％）の塩を、結晶固形物として得る。

実施例３において得られる結晶固形物を用いて、図２に示される粉末Ｘ線ディフラクトグラム（ＸＲＤ）を、実施例２に言及されるそれらの条件と同じ条件下で記録する。

実施例４
（Ｓ）−｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸のカルシウム塩の３，５−水和物：

実施例３において得られた、約１００ｍｇの塩を、１ｍｌのエタノール及び水（１：１）において懸濁し、そして得られる懸濁液を、２５℃で１週間、振盪する。得られる結晶化された固形物を濾過し、そして得られる残渣を、室温及び周囲湿度で乾燥する。得られる残渣は、（Ｓ）−｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸のカルシウム塩の３，５−水和物に相当する。

実施例４において得られる結晶固形物を用いて、図３に示される粉末Ｘ線ディフラクトグラム（ＸＲＤ）を、実施例２に言及されるそれらの条件と同じ条件下で記録する。

Ｃ）溶解度測定
溶解度を測定するために、実施例２からの塩の飽和溶液を、ｐＨ７．０でリン酸緩衝液において調製し、そして室温で２時間、振盪した。得られる懸濁液を、シリンジフィルター（０．４５μｍの孔直径）により濾過し、そして希釈の後、透明な溶液を、ＨＰＬＣにより測定した。純粋リン酸緩衝液を、ブランクサンプルとして使用した。溶解度を、リン酸緩衝液中、非晶性双性イオンの参照溶液の吸収の点で計算した。測定の結果は、下記表４に示される。

表４

Ｄ）生理学的有効性の評価
ＨＣＭＶ（ヒトサイトメガロウイルス）の複製に対する本発明の組成物のインビトロ効果が、次の抗ウイルスアッセイにより見出され得る：
ＨＣＭＶ蛍光−低減試験。

試験組成物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中、５０ミリモル濃度（ｍＭ）として使用する。ガンシクロビル（Ganciclovir）（登録商標）、ホスカネット（Foscarnet）（登録商標）又はシドフォビル（Cidofovir）（登録商標）を、参照組成物として使用することができる。試験の開始の１日前、１．５×１０⁴個のヒト包皮線維芽細胞（ＮＨＤＦ細胞）／ウェルを、９６ウェルプレートのWells B2-G11（黒色、透明床を有する）における２００μｌの細胞培養培地に維持する。各９６ウェルプレートのエッジに沿って、ウェルを、エッジ効果を防止するためにのみ、２００μｌの培地で満たす。試験の日、各９６ウェルプレートのWells B2-G11における細胞培養培地を、吸引装置により真空除去し、そして１００μlのウイルス懸濁液（感染の多重度（ＭＯＩ）：０．１−０．２）により置き換える。使用されるウイルスは、ウイルスゲノム中に緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）のための発現カセットを組み込んでいる組換えＨＣＭＶである（HCMV AD 169 RV-HG ［E. M. Borst, K. Wagner, A. Binz, B. Sodeik, and M. Messerle, 2008, J.Virol. 82:2065-2078.］）。３７℃及び５％ＣＯ₂下で２時間のインキュベーションの後、ウイルス播種を吸引装置により真空除去し、そして第３列のウェルを除くすべてのウェルを、２００μｌの細胞培養培地により充填する。第２列は、さらに処理せず、そしてウイルス対照として作用する。第３列中のウェルを、重複分析のために３００μｌの試験物質（細胞培養培地に希釈された）により、それぞれ充填する。第３列中のそれぞれの抗ウイルス物質の濃度は、それぞれ予想されるＥＣ₅₀値の濃度の約２７倍である。第３列中の試験物質を、そのそれぞれの右側の列に、各列から１００μｌを移すことにより（ここで、すでにそこに存在する２００μｌの細胞培養培地と共に混合される）、９６ウェルプレート間で１：３の濃度に８段階で希釈する。このようにして、３種の抗ウイルス物質を、重複分析下で試験する。プレートを、３７℃及び５％ＣＯ₂下で７日間インキュベートする。続いて、プレート上のすべてのウェルを、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食水）により３度、洗浄し、そして５０μｌのＰＢＳにより充填する。次に、９６ウェルプレート中の各ウェルのＧＦＰ強度を、蛍光スキャナーを使用して測定する（FluoBox; Bayer Technology Services GmbH; フィルター設定: GFP, Ex 480 nm, Em 520 nm）。このようにして得られた、測定された値を用いて、抗−ＨＣＭＶのＥＣ₅₀を決定することができる：ＥＣ₅₀（ＧＦＰ−ＲＡ）＝未処理のウイルス対照に比較して、ＧＦＰ蛍光を５０％低める、μＭでの物質濃度。
本発明の組成物についての代表的インビトロ有効データが表５に再現される：

表５

Ｅ）医薬組成物
本発明の化合物は、次の通りにして、医薬組成物に転換され得る：

静脈内溶液：
第１の原液を製造するために、実施例２からの塩１．０ｇを、注射目的のために１０ｍｌの水に溶解し、そして塩を、透明な液体が得られるまで、撹拌する。この溶液を、５ｍｇ／ｍｌ又は１０ｍｇ／ｍｌの濃度を有する静脈内投与のための溶液を製造するために、２０ｍＭのリン酸緩衝溶液にゆっくり添加する。それぞれの溶液のｐＨ値は、約ｐＨ７．６（５ｍｇ／ｍｌ）及び約ｐＨ７．７（１０ｍｇ／ｍｌ）であった。最終的に、得られる溶液を無菌濾過し、そして適切な滅菌容器中に満たす。容器を、注入栓及びフランジキャップにより封止する。

必要なら、この手段で製造された溶液を、容器を封止する前、貯蔵のために凍結乾燥することができ、そしてそれらは、使用するために、後日再構成され得る。

錠剤：
経口投与のための固形製剤を製造するために、実施例２からの塩（５０％）をスクリーンし、そして炭酸水素カルシウム・二水和物（４８％）、クロスカルメロースナトリウム（５％）、ポリビニルピロリドン（５％）及びコロイド状シリカゲル（１％）と共に混合する。次に、スクリーンされたステアリン酸マグネシウム（１％）を添加する。次に、このプレス混合物を、錠剤を製造するために、直接使用する。

Ｆ）純度
Ｓ（＋）−｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸ナトリウム塩：

実施
３１３．１ｇのＳ（＋）−｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸を、２０００ｍｌのプレーングラウンドジョイントフラスコ（plane ground joint flask）中に投入した。次に、ＥｔＯＨ（変性された）／ジイソプロピルエーテルの１：１混合物１３００ｍｌ及び２１．９ｇのＮａＯＨペレットを添加した。内部温度を調節することにより、混合物を、５０℃の内部温度（Ｔｍ＝５１℃）に、２５分間、加熱した。ＮａＯＨペレットを溶解し、透明なオレンジ色の溶液を得た。次に、その混合物を、３時間、撹拌し、そして懸濁液を得た。次の１０時間以内に、その混合物を、約２０℃の内部温度に、３℃／時の冷却速度で冷却し、そして次に、この温度で、さらに５時間、撹拌した。これにより、プレーングラウンドジョイントフラスコに、１５００ｍｌの合計体積の濃懸濁液を生成し、そして前記合計体積の４００ｍｌが結晶体積である。真空下で、合計体積を、１１０〜９６ｍバール；１７−２５℃の内部温度、３５−５０℃のジャケット温度で約７５０ｍｌ、２７３ｇの蒸留物に減じた。次に、これを約２時間、撹拌した。１０分の期間以内に、２５０ｍｌのジイソプロピルエーテルを添加し、そして次に、撹拌を２時間、実施する。この手段で得られる生成物を単離し、そして各場合、２５０ｍｌのジイソプロピルエーテルにより２度、洗浄し；ウエット収量：２８４．８ｇである。得られる生成物を、約１６０ｍバールで窒素によりパージしながら、５０℃で、真空乾燥キャビネット中で２０時間、乾燥し；最終重量：２７９．４ｇであり、この生成物は次の分析を受けた。

分析
ナトリウム含有量の測定
通常、過剰のＨＮＯ₃を、２００ｍｇの試験物質（Ｓ（＋）−｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸ナトリウム塩）に添加し、そして電子レンジ対応の圧力消化を実施する（Method 2011-0606601 Currenta, Leverkusenに従って）。溶液を、フレーム原子吸光分析を用いて、そのナトリウム含有量について試験する（Method 2011-0267201 Currenta, Leverkusenに従って）。

結果：Ｓ（＋）−｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸ナトリウム塩：３．５重量％のナトリウム

修正Ｘ線：結晶

残留溶媒の測定：０．０３重量％のジイソプロピルエーテル

ＨＰＬＣ−分析
高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）；
逆相方法；
検出：ＵＶ−範囲
分析：表面補正係数を有する表面％方法による、
Ｓ（＋）−｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸ナトリウム塩中の次の特異的及び非特異的汚染の試験：
・キナゾリル−ピペラジン
・ジ−ｐ−トルオイル酒石酸
・キナゾリルジピペラジン
・キナゾリンエチルエステル
・個々の非特異的汚染物。

装置
１．サーモスタット制御のカラムオーブン、ＵＶ検出器及びデータ評価システムを備えた高圧液体クロマトグラフィー

２．ステンレス鋼から製造された金属カラム

長さ：１５ｃｍ
内径：３．０ｍｍ
パッキング：Prodigy ODS III、３μｍ

試薬
１．ＨＰＬＣのためのアセトニトリル
２．リン酸二水素カリウム、p.a.
３．o−リン酸８５％濃度、p.a.

試験溶液
Ｓ（＋）−｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸ナトリウム塩の約２２ｍｇのサンプル；正確に計量され、アセトニトリルに溶解され、そして５０．０ｍｌまで充填される。

キャリブレーション溶液
正確に計量され、アセトニトリル溶解され、そして５０．０ｍｌまで充填された、Ｓ（＋）−｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸の約２２ｍｇの参照標準。

比較溶液
キャリブレーション溶液に類似する比較溶液を調製する。それは、さらに、少量の有機汚染物（キナゾリルピペラジン、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、キナゾリルジピペラジン、キナゾリンメチルエステル）を含む。

ＨＰＬＣ−条件
記載される条件は指針値として意図され、そして必要ならば、最適な分離を達成するために、それらはクロマトグラフィーの技術力及びそれぞれのカラムの特性に適合され得る。

溶離剤
Ａ．１．３６ｇのリン酸二水素カリウム及び０．７ｍｌのo−リン酸８５％の濃度を水と共に溶解し、そして１０００．０ｍｌまで充填する。
B.アセトニトリル

流速
０．５ｍｌ／分

カラムオーブンの温度
５５℃

検出
測定波長：２１０ｎｍ
バンド幅：４ｎｍ

注入体積
３μｌ

平衡化時間
１０分（起動条件下で）

勾配

クロマトグラフィーの実行時間
６５分

精度
参照標準の６度の注入から得られる領域の相対標準偏差は、≦１．５％でなければならない。

実施
試験溶液、キャリブレーション溶液及び比較溶液を、所定の条件下でクロマトグラフィー処理する。

評価
ピーク面積の電子統合。

有機不純物の含有量の計算（ＨＰＬＣ）
存在する場合、面積補正係数（ＲＦ）を伴っての面積％法。

結果
Ｓ（＋）｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸ナトリウム塩：
・９９．９面積％
・既知有機汚染物について０．０面積％
・最大の非特異的汚染物について０．０７面積％
・最大の個々の非特異的ニ次成分について０．０９０７面積％
・８８．０重量％

ＨＰＬＣ−クロマトグラム及びその分析については、図４及び５を参照のこと。

Claims

｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸のナトリウム塩の結晶、｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸のカルシウム塩の結晶、又は当該塩の溶媒和物。
｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸のモノカルシウム塩の結晶、又は当該塩の溶媒和物である、請求項１に記載の塩の結晶。
｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸のモノカルシウム塩の結晶の2.5-水和物である、請求項２に記載の塩の結晶。
粉末X線回折ディフラクトグラム（XRD）において、6.1、9.2及び15.5度2シータに特徴的なピークを示す、請求項３に記載の塩の結晶。
｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸のモノカルシウム塩の結晶の3.5-水和物である、請求項２に記載の塩の結晶。
粉末X線回折ディフラクトグラム（XRD）において、6.2、12.4及び22.4度2シータに特徴的なピークを示す、請求項５に記載の塩の結晶。
｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸のモノナトリウム塩の結晶、又は当該塩の溶媒和物である、請求項１に記載の塩の結晶。
｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸のモノナトリウム塩の結晶の3-水和物である、請求項７に記載の塩の結晶。
粉末X線回折ディフラクトグラム（XRD）において、6.2、20.9及び22.4度2シータに特徴的なピークを示す、請求項８に記載の塩の結晶。
次の：
ａ．）少なくとも１つの（C₁-C₄）ジアルキルエーテル及び少なくとも１つの（C₁-C₄）アルコールの混合物中で、｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸又はその溶媒和物を、必要ならば加熱下で、溶解する工程、
ｂ．）工程ａ．）において得られる溶液に、NaOH又はCa（OH）₂を添加する工程、
ｃ．）工程ｂ．）で得られた溶液から、溶媒の一部を除去し、必要ならば、適した種晶と共に播種し、上記塩又は塩の溶媒和物の結晶化を開始する工程、
ｄ．）工程ｃ．）で得られた、晶出された塩又はその溶媒和物を分離する工程、
ｅ．）必要ならば、工程ｄ．）で得られた塩又は溶媒和物を、適した溶媒中で撹拌し、所望の溶媒和物を得る工程、及び
ｆ．）工程ｄ．）又はｅ．）で得られた塩又は溶媒和物を乾燥する工程、
を使用する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の塩の結晶の製造方法。
適した溶媒が、水及び少なくとも１つの（C₁-C₄）アルコールの混合物である、請求項１０に記載の塩の結晶。
少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤と組み合わせた、請求項１〜９のいずれか１項に記載の塩の結晶を含む薬剤。
ヒトサイトメガロウイルス（HCMV）感染もしくはヘルペスウイルス群の他のメンバーでの感染、又はヒトサイトメガロウイルス（HCMV）感染もしくはヘルペスウイルス群の他のメンバーでの感染によって起こる疾患の治療及び／又は予防のための、請求項１２に記載の薬剤。
ヒトサイトメガロウイルス（HCMV）感染もしくはヘルペスウイルス群の他のメンバーでの感染、又はヒトサイトメガロウイルス（HCMV）感染もしくはヘルペスウイルス群の他のメンバーでの感染によって起こる疾患感染の治療及び／又は予防のための医薬の製造のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の塩の結晶の使用。
ヒトサイトメガロウイルス（HCMV）感染もしくはヘルペスウイルス群の他のメンバーでの感染、又はヒトサイトメガロウイルス（HCMV）感染もしくはヘルペスウイルス群の他のメンバーでの感染によって起こる疾患を治療するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の塩の結晶を含む薬剤であって、当該治療を必要とするヒト又は動物へ投与される、薬剤。