JP6387486B2 - 抗ウイルス活性ジヒドロキナゾリン誘導体を含有する医薬組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸を含有する医薬組成物、又は塩、溶媒和物、斯かる塩の溶媒和物に関する。
本発明はさらに、その製造方法、ウイルス感染の治療及び／又は予防の方法における組成物の使用、及びウイルス感染の治療及び／又は予防の方法におけるその使用、特にヒトサイトメガウイルス（ＨＣＭＶ）又はヘルペスウイルス群の他の代表物による感染の治療における使用のための医薬品の製造のためのその使用にも関する。
｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸は、国際特許公開第２００４／０９６７７８号から知られており（このすべての開示は、引用により本明細書に組込まれる）；それは、抗ウイルス活性物質のための、特にヒトサイトメガロウイルスにより引起される感染を治療するための有力な候補体として、出願人により開発された。しかしながら、開発工程において、斯かる物質の溶解性で生じる問題が発見さ、特に静脈投与のための安定な製剤又は静脈投与に使用される溶液の生成のための固体の容易に溶解する組成物を生成することが複雑であることが分かった。
従って、結晶生成物が得られる｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸を含有する、特に静脈投与に使用される医薬組成物を記載することが本発明の目的であり、それは、長期安定性を有し、貯蔵でき、さらに実質的に生理的ｐＨを有する。
さらに、｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸を含有し、且つ十分な時間、例えば、24時間以上安定のままである、単純且つ信頼性のある態様で、静脈投与のための医薬組成物を生成可能である医薬組成物を記載することが本発明の目的である。
本発明の範囲において、用語「安定」は、医薬組成物の成分の化学安定性だけでなく、溶液自体の安定性もまた意味すると理解される。特に、本発明の組成物は、成分の沈殿に対して安定に違いない。
ここで、用語「安定」は、斯かる液体医薬組成物がHPLC方法1-3の１つを使用して測定される場合に、保存期間少なくとも２、好ましくは、少なくとも３、最も好ましくは少なくとも６週間、2℃〜8℃、又は25℃又は40℃で本発明の医薬組成物が、最小の割合>90%、好ましくは>95%で｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸を含有することを意味する。液体医薬組成物の斯かる安定性は、本発明の範囲において十分とみなされる。
さらに、用語「安定性」は、2℃〜8℃での注入のための最終濃度0.8-10 mg/mlに希釈され又は再構成された後に、保存において、少なくとも４時間、好ましくは、少なくとも６時間、最も好ましくは少なくとも２４時間、少なくとも90%、好ましくは、少なくとも95%の｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸を含む本発明の組成物を意味し、希釈又は再構成の場合、後に、HPLC方法1-3の１つを使用して液体医薬組成物は測定される。希釈又は再構成後の医薬組成物の安定性は、本発明の範囲において十分であると見なされる。
驚いたことに、特に、静脈投与に使用される、｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸及び水を含む医薬組成物が、シクロデキストリン、リジン及びアルギニンから選択される少なくとも１つの賦形剤を添加することによって安定化され得ることが見出された。さらに、斯かる組成物は、注入目的のために単純な態様で、例えば、水の添加によって再構成され得る安定な固体医薬組成物を得るために凍結乾燥することができ、その結果として、次に例えば、静脈投与用の安定な医薬組成物が得られる。
よって、本発明の主題は、特に静脈投与のための医薬組成物であり、次の成分、すなわち：
a）｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸、又はその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、b）シクロデキストリン、リジン及びアルギニンから選択される少なくとも１つの賦形剤、及び
c）水、
を有する医薬組成物である。
a）｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸、又はその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、b）シクロデキストリン、リジン及びアルギニンから選択される少なくとも１つの賦形剤、及び
c）水、
を有する医薬組成物である。
さらに、本発明の主題は、上記医薬組成物の凍結乾燥によって生成される医薬組成物である。
本発明の範囲において、用語「塩」とは、｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸の生理的に許容される塩を意味する。｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸の生理的に許容される塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸等の鉱酸、炭酸およびスルホン酸を含む酸付加塩である。
｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸の生理的に許容される塩は、通常の塩基の塩、例えば、好ましくは、アルカリ金属塩 (例えば、ナトリウム塩及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウム塩及び、マグネシウム塩）、1〜16個の炭素原子を有するアンモニア又は有機アミン由来のアンモニウム塩、例えば、好ましくは、モノエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、2 -アミノ-2 -メチル-1,3 - プロパンジオール、プロカイン、ジベンジルアミン、N-メチルモルホリン、エチレンジアミンおよびN-メチルピペリジン並びにアルカリ性アミノ酸の塩もまた含む。
本発明の範囲において、用語「溶媒和物」とは、溶媒分子との配位を通して複合体を形成する、｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸のそれらの形を言及する。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形である。
当業者に容易に明らかであるように、｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸は、ジヒドロキナゾリン環の４−位での炭素で立体中心を有する。本発明の範囲内で、この炭素はＳ−コンフィギュレーションを有することが特に好ましい。
本発明のシクロデキストリンは、任意の修飾又は非修飾シクロデキストリンであると理解されたい。斯かる場合において、環中の空洞のサイズのため、β-シクロデキストリン、特に修飾β-シクロデキストリン、例えば、ヒドロキシアルキル-β-シクロデキストリンが好ましい。例えば、ヒドロキシメチル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシエチル-β-シクロデキストリン又はヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、アルキル-ヒドロキシアルキルl-β-シクロデキストリン、例えば、メチル-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン又はエチル-ヒドロキシプロピル-シクロデキストリン又はスルホアルキル-シクロデキストリンが好ましい。
本発明の範囲において、調製目的で使用される水は通常、注射に使用される水である。
本発明の範囲において、用語「有する」又は「有して」は、非包括的であり、且つ明確に言及される成分又は工程を有することを意味し、任意の他の成分又は工程を除外するものではない。
本発明において、「から成る」又は「から成って」は、包括的であり、明確に言及される成分又は工程を除いて、任意の他の成分又は工程を除外することを意味する。
本発明の範囲において、用語「から質的に成る」又は「から実質的になって」とは、部分的に包括的であることを意味し、言及される成分及び工程に加えて、方法又は組成物が、本発明の方法又は組成物の特徴を実質変更しない、又は本発明の組成物又は方法の特徴を実質変更しない量で存在する他の成分及び工程のみ有することを意味する。
本発明の範囲において、「有する」又は「有して」を使用して組成物又は方法が記載される場合、言及の成分又は工程から成る又は 実質的に言及の成分又は工程から成る組成物又は方法を含む。
本発明の範囲内で、本発明の医薬組成物が、好ましくは、リン酸緩衝剤、トリス緩衝剤及びクエン酸緩衝剤から選択される少なくとも１つの緩衝剤をさらに有することが好ましい。
緩衝剤を添加することによって、組成物が常に生理的ｐHを有することが特に保証されうる。緩衝剤は、特に耐容性が良いために好ましい。
本発明の範囲において、本発明の医薬組成物が少なくとも１つの糖、好ましくは、グルコース、スクロース、ラクトース、マルトース、トレハロース、ソルビトール及びマンニトールから成る群から選択される糖をさらに有することがさらに好ましい。
本発明の医薬組成物が、糖、特に上述の糖の１つの添加によって再度顕著に安定化され得ることが分かった。さらに、糖の添加が、凍結乾燥による固体組成物の生成を促進し、特に、静脈投与用医薬組成物を生成するための斯かる固体組成物の再構成を更新し得ることが分かった。また、少なくとも１つの糖の添加は、溶液の浸透圧の調整及び生じ得る任意の溶血の抑制に役立つ。
本発明の範囲において、｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸又は塩、溶媒和物又はその塩の溶媒和物が、１ mlあたり、1〜100 mg、好ましくは、2〜50 mg、より好ましくは、2〜25 mg、及び特に5〜20 mgの純粋活性化合物の量で医薬組成物に存在することが好ましい。
溶液の安定性に関して、及び簡素な保存の利益のために、｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸の量が上記の範囲で存在することが好ましいことが分かった。
本発明の範囲において、組成物がpH7.5〜8.5を有することが更に好ましい。
上記pHの範囲は、生理的ｐHの範囲なので好ましいことが分かった。さらに、pH7.0以下よりも、わずかにアルカリ性範囲で、すなわち、7.0以上の範囲で、本発明の医薬組成物の溶解性が再度顕著に良好であることが分かった。
本発明の範囲において、医薬組成物に、少なくとも１つの賦形剤が、｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸の量に対して、1〜5当量、好ましくは、2〜5当量、より好ましくは、2.5〜4.5当量の量で存在することがさらに好ましい。
本発明の範囲において、組成物が、｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸の量に対して、1〜10当量、好ましくは、2〜7当量、特に2.5〜5当量のシクロデキストリン、及び0〜2.0当量、好ましくは、0.5〜1.5当量、特に0.75〜0.9当量のNaOHを有することがさらに好ましい。
本発明の範囲内で、用語「当量」は、「モル当量」を意味することを理解されたい。
上記範囲の下限よりも少ない賦形剤の添加は、溶液の十分な安定化を生じることが今回分かった。上記上限以上の賦形剤の量の添加は、組成物の安定性の観点から好ましくない。さらに、大量の賦形剤の添加が、活性物質との相互作用にも繋がり、よって組成物の有効性を減少する傾向があることが心配される。
本発明の範囲において、100 mlの組成物に対して以下の成分：
a）0.25〜2.0 g、好ましくは、0.5〜1.25 gの｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸又は塩、溶媒和物又はその塩の溶媒和物、
b）0.25〜2.5 g、好ましくは、0.5 g〜1.5 gのアルギニン、
c）1.5〜 9.5 g、好ましくは、2.0〜4.75 gのグルコース、
d）0.5〜4.0 g、好ましくは、0.75〜2.0 gのNaH2PO4、及び
e）水、
を有する医薬組成物であって、pH 7.5〜8.5、好ましくは、7.7〜8.0を有する組成物が特に好ましい。
a）0.25〜2.0 g、好ましくは、0.5〜1.25 gの｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸又は塩、溶媒和物又はその塩の溶媒和物、
b）0.25〜2.5 g、好ましくは、0.5 g〜1.5 gのアルギニン、
c）1.5〜 9.5 g、好ましくは、2.0〜4.75 gのグルコース、
d）0.5〜4.0 g、好ましくは、0.75〜2.0 gのNaH2PO4、及び
e）水、
を有する医薬組成物であって、pH 7.5〜8.5、好ましくは、7.7〜8.0を有する組成物が特に好ましい。
さらに、本発明の範囲において、組成物100 mlに以下の成分：
a）0.5〜2.5 g、好ましくは、1.0〜2.0 gの｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸、又はその塩、溶媒和物、或いはその塩の溶媒和物、
b）10.0 - 30.0 g、好ましくは、12.5g - 22.5 gのHP-β-シクロデキストリン、
c）0.0 - 350 mg、好ましくは、75 - 225 mg、特に100 - 125 mgのNaOH、及び
d）水、
を有する医薬組成物であって、pH 7.5〜8.5である医薬組成物が特に好ましい。
a）0.5〜2.5 g、好ましくは、1.0〜2.0 gの｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸、又はその塩、溶媒和物、或いはその塩の溶媒和物、
b）10.0 - 30.0 g、好ましくは、12.5g - 22.5 gのHP-β-シクロデキストリン、
c）0.0 - 350 mg、好ましくは、75 - 225 mg、特に100 - 125 mgのNaOH、及び
d）水、
を有する医薬組成物であって、pH 7.5〜8.5である医薬組成物が特に好ましい。
後者の組成物において、NaOHは、好ましくは、約 0.1M 水溶液の形態で使用される。
このように構成される医薬組成物は、臨床効果及び安定性について特に好ましいことが今回分かった。
本発明の医薬組成物は、最初に賦形剤の水溶液を生成し、続いて｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸を斯かる溶液に添加し、必要ならば、続いて他の添加剤、例えば少なくとも１つの糖及び／又は少なくとも１つの緩衝剤を添加することによって通常生成される。全成分の添加後、医薬組成物のpHは、所望の値まで調整されるが、pH値の過度の局所的低下から生じる｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸の沈殿を回避するために、pHがアルカリ性の範囲から生理的ｐHの値へ調整される場合、酸又は緩衝剤の添加による調整は徐々に且つ注意して行うことに特に注意されたい。
最初に、賦形剤及び｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸を含有する１つの溶液、及び他の賦形剤、例えば、少なくとも１つの糖及び／又は少なくとも１つの緩衝剤を含有する他の溶液と、個々の全溶液を生成し、続いて溶液を所望のpHまで調整し、互いに混合することもまた可能である。
少なくとも部分的に、｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸を、水性アルカリ性溶液、例えば、アルカリ金属水酸化物の溶液、好ましくは、NaOH溶液に溶解し、続いて賦形剤を、必要に応じて他の成分を溶液へ添加し、必要に応じて、溶液を所望のpH値へ調整することもまた可能である。
上記方法によって得られる溶液を凍結乾燥し、本発明の固体医薬組成物を得ることもまた可能である。
よって本発明の主題はまた、以下の工程、
A）少なくとも１つの賦形剤を水中に溶解する工程、
B）｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸、又はその塩、溶媒和物、或いはその塩の溶媒和物を、工程A）で得られる溶液に添加する工程、
C）必要ならば、少なくとも１つの糖及び／又は少なくとも１つの緩衝剤を添加する工程、
D）pHを、所望の値まで調整して、医薬組成物を得る工程、及び
E）工程D）で得られる溶液を無菌濾過し、適した容器に充填する工程、
F）必要ならば、加熱下で、工程E）で得られる溶液の最終殺菌を行う工程、
を有する本発明の医薬組成物の製造方法である。
A）少なくとも１つの賦形剤を水中に溶解する工程、
B）｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸、又はその塩、溶媒和物、或いはその塩の溶媒和物を、工程A）で得られる溶液に添加する工程、
C）必要ならば、少なくとも１つの糖及び／又は少なくとも１つの緩衝剤を添加する工程、
D）pHを、所望の値まで調整して、医薬組成物を得る工程、及び
E）工程D）で得られる溶液を無菌濾過し、適した容器に充填する工程、
F）必要ならば、加熱下で、工程E）で得られる溶液の最終殺菌を行う工程、
を有する本発明の医薬組成物の製造方法である。
本発明の主題はまた、以下の工程、
I.）水の一部に、少なくとも１つの賦形剤を溶解する工程、
II.）｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸、又はその塩、溶媒和物、或いはその塩の溶媒和物を、工程I.）で得られる溶液に添加する工程、III.）必要ならば、工程II.）で得られる溶液のpHを所望の値まで調整し、第一の溶液を得る工程、
IV.）水の一部に、少なくとも１つの糖及び／又は 緩衝剤を溶解する工程、
V.）必要ならば、工程IV.）で得られる溶液のpHを所望の値まで調整し、第二の溶液を得る工程、
VI.）第一及び第二の溶液を混合し、医薬組成物を得る工程、及び
VII.）工程VI.）で得られる溶液を無菌濾過し、適した容器に充填する工程、
VIII.）必要ならば、工程VII.）で得られる溶液の最終 殺菌を加熱下で行う工程、
を有する本発明の医薬組成物の製造方法である。
I.）水の一部に、少なくとも１つの賦形剤を溶解する工程、
II.）｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸、又はその塩、溶媒和物、或いはその塩の溶媒和物を、工程I.）で得られる溶液に添加する工程、III.）必要ならば、工程II.）で得られる溶液のpHを所望の値まで調整し、第一の溶液を得る工程、
IV.）水の一部に、少なくとも１つの糖及び／又は 緩衝剤を溶解する工程、
V.）必要ならば、工程IV.）で得られる溶液のpHを所望の値まで調整し、第二の溶液を得る工程、
VI.）第一及び第二の溶液を混合し、医薬組成物を得る工程、及び
VII.）工程VI.）で得られる溶液を無菌濾過し、適した容器に充填する工程、
VIII.）必要ならば、工程VII.）で得られる溶液の最終 殺菌を加熱下で行う工程、
を有する本発明の医薬組成物の製造方法である。
本発明の主題はまた、以下の工程、
a.）｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸、又はその塩、溶媒和物、或いはその塩の溶媒和物を、水性NaOH溶液、好ましくは、水性0.1M NaOH溶液へ添加し、溶液又は懸濁液を生成する工程、
b.）水を、工程a.）で得られる溶液又は懸濁液に添加する工程、
c.）シクロデキストリン及びNaClを、工程b）で得られる溶液又は懸濁液に添加する工程、
d.）工程c.）で得られる溶液を無菌濾過し、適した容器に充填する工程、
e.）必要ならば、工程d.）で得られる溶液の最終殺菌を加熱下で行う工程、
を有する本発明の医薬組成物の製造方法である。
a.）｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸、又はその塩、溶媒和物、或いはその塩の溶媒和物を、水性NaOH溶液、好ましくは、水性0.1M NaOH溶液へ添加し、溶液又は懸濁液を生成する工程、
b.）水を、工程a.）で得られる溶液又は懸濁液に添加する工程、
c.）シクロデキストリン及びNaClを、工程b）で得られる溶液又は懸濁液に添加する工程、
d.）工程c.）で得られる溶液を無菌濾過し、適した容器に充填する工程、
e.）必要ならば、工程d.）で得られる溶液の最終殺菌を加熱下で行う工程、
を有する本発明の医薬組成物の製造方法である。
本発明の主題は、さらに、上記方法に従って生成された医薬組成物が凍結乾燥される、固体医薬組成物の製造方法である。
本発明の医薬組成物の製造に使用される｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸、又はその塩、溶媒和物、或いはその塩の溶媒和物は周知であり、例えば、国際特許公開第２００６／１３３８２２号に記載される方法によって生成できる。
斯かる製造は、特に、
を有する化合物のエステルの、塩基とのけん化によって行われる。
式（II）を有する化合物は、式（III）：
を有する化合物と、式（IV）：
を有する化合物とを、塩基の存在下で反応させることにより製造され得る。
式（III）の化合物は、式（Ｖ）：
を有する化合物と、オキシ塩化リン、三塩化リン又は五塩化リンとを、塩基の存在下で反応することにより製造され得る。
式（Ｖ）の化合物は、式（VI）：
を有する化合物と、第一段階において、アクリル酸メチルエステルとを、パラジウム触媒及び発煙硫酸の存在下で、及び第ニ段階において、塩基と反応させることにより製造され得る。
式（IV）及び（VI）の化合物は、原則として、当業者に知られているか、又は文献から知られている慣用方法により製造され得る。
｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸を形成するための式（II）の化合物のエステルの鹸化は、式（II）の化合物と、不活性溶媒下で、１８℃〜５０℃、より好ましくは２０〜３０℃で、常圧下で、例えば０．５〜１０時間以内、好ましくは１〜５時間以内、塩基とを反応することにより達成される。
塩基は例えば、水酸化アルカリ、例えば水酸化ナトリウム、リチウム又はカリウム、又は炭酸アルカリ、例えば炭酸セシウム、炭酸ナトリウム又はカリウム、又はアルコレート、例えばナトリウム又はカリウムメタノレート、又はナトリウム又はエタノレートであり、ここで塩基は水溶液下で存在することができる。
不活性溶媒は例えば、エーテル、例えば１，２−ジメトキシエタン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル又はジエチレングリコールジメチルエーテル、アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ−プロパノール、ｎ−ブタノール又はｔｅｒｔ−ブタノール、又は水、又は溶媒の混合物である。
水中、水酸化ナトリウム、及びＭＴＢＥが好ましい。
塩基の存在下での式（III）の化合物及び式（IV）の化合物から式（II）の化合物の合成は、不活性溶媒下で、４０℃〜溶媒の還流温度で、好ましくは溶媒の還流温度で、常圧下で、例えば２〜４８時間以内、好ましくは４〜１２時間以内、行われる。
例えば、塩基は、アミン塩基、例えば１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、１−（３−メトキシフェニル）ピペラジン又はトリエチルアミン、又は他の塩基、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブチレートである。
例えば、不活性溶媒は、クロロベンゼン又はエーテル、例えば１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、グリコールジメチルエーテル又はジエチレングリコールジメチルエーテルである。
ジオキサン中のＤＢＵが好ましい。
式（III）の化合物への式（Ｖ）の化合物の転換は、式（Ｖ）の化合物と、オキシ塩化リン、三塩化リン又は五塩化リン（オキシ塩化リンが好ましい）とを、不活性溶媒中、塩基の存在下で、４０℃〜溶媒の還流温度で、好ましくは溶媒の還流温度で、常圧下で、例えば１〜４８時間以内、好ましくは２〜１２時間以内、反応せしめることにより行われる。
例えば、塩基は、アミン、例えば１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン又はトリエチルアミン、又は他の塩基、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブチレートである。
例えば、不活性溶媒は、炭化水素、例えばベンゼン、キシレン、トルエン又はクロロベンゼンである。
クロロベンゼン中のＤＢＵが好ましい。
式（Ｖ）の化合物への式（VI）の化合物の転換は、第一の段階において、式（VI）の化合物と、アクリル酸メチルエステルとを、溶媒中、パラジウム触媒及びオレウムの存在下で、０℃〜４０℃の温度範囲で、好ましくは室温で反応することにより、及び第ニ段階において、不活性溶媒中、塩基とを、４０℃〜溶媒の還流温度で、好ましくは溶媒の還流温度で、常圧下で、例えば１〜４８時間以内、好ましくは２〜１２時間以内、反応させることにより行われる。
第一段階におけるパラジウム触媒は、例えばパラジウム（II）アセテート、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）、ビス（トリ（オルト-トリル）ホスフィン）パラジウム（II）クロリド、又はビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム又はパラジウム（II）アセテート及びリガンド、例えば、トリス（o-トリル）ホスフィン、トリフェニルホスフィン又はジフェニルホスフィノフェロセンから製造されるパラジウム触媒である。
第一段階における溶媒は、例えば有機酸、例えば酢酸又はプロピオン酸である。
酢酸中のパラジウム（II）アセテートが好ましい。
第ニ段階における塩基は、例えばＤＢＵ、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンである。
第ニ段階における不活性溶媒は、例えば１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、グリコールジメチルエーテル又はジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素、例えばベンゼン、キシレン又はトルエン、又は他の溶媒、例えばイソブチロニトリル、アセトニトリル、アセトン、ニトロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド又はＮ−メチルピロリドンである。
アセトン中のＤＢＵが好ましい。
本発明に従って医薬組成物を製造するために使用される｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸の生成は、次の合成図１に、一例として、より詳細に記載される。この合成図は、一例に過ぎず、そして決して限定的なものとして理解されるべきでない。
合成図１
既に上述したように、｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸は好ましくは、Ｓ−鏡像異性体の形で使用される。このＳ−鏡像異性体は、例えば次の合成図２に示されるようにして製造され得る。
合成図２
上記医薬組成物に含まれる｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸、又はその塩、溶媒和物、或いはその塩の溶媒和物は、ヘルペスウイルス群（ヘルペスウイルス）の代表物に対して、中でもサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）に対して、特にヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）に対して抗ウイルス効果を示す。従って、本発明の医薬組成物は、疾患、特にウイルス、特に本明細書に言及されるウイルスによる感染、及びそれらの感染により引起される感染性疾患を治療及び／又は予防するための方法のために適切である。
用語「ウイルス感染」とは、ウイルスによる感染のみならず、またウイルスによる感染により引起される疾患も意味するものと理解される。
それらの性質及び特徴のために、本発明の医薬組成物は、疾患、特にウイルス感染の治療及び／又は予防方法への使用のために適切である薬剤の製造に使用され得る。
次の表示される分野が例により言及され得る：
１）ＡＩＤＳ患者におけるＨＣＭＶ感染（網膜炎、肺炎、胃腸感染症）の治療及び予防。
２）生命にかかわるＨＣＭＶ肺炎又は脳炎にしばしば罹患している、骨髄及び臓器移植患者におけるサイトメガロウイルス感染、及び胃腸及び全身性ＨＣＭＶ感染の治療及び予防。
３）新生児及び乳幼児における急性ＨＣＭＶ感染の治療。
４）妊娠中の女性における急性ＨＣＭＶ感染の治療。
５）癌を患っており、そして癌治療を受けている免疫抑制された患者におけるＨＣＭＶ感染の治療。
６）ＨＣＭＶ介在性腫瘍進行を低減する目的でのＨＣＭＶ−陽性患者の治療（J. Cinatl, et al., FEMS Microbiology Reviews 2004, 28, 59-77を参照のこと）。
１）ＡＩＤＳ患者におけるＨＣＭＶ感染（網膜炎、肺炎、胃腸感染症）の治療及び予防。
２）生命にかかわるＨＣＭＶ肺炎又は脳炎にしばしば罹患している、骨髄及び臓器移植患者におけるサイトメガロウイルス感染、及び胃腸及び全身性ＨＣＭＶ感染の治療及び予防。
３）新生児及び乳幼児における急性ＨＣＭＶ感染の治療。
４）妊娠中の女性における急性ＨＣＭＶ感染の治療。
５）癌を患っており、そして癌治療を受けている免疫抑制された患者におけるＨＣＭＶ感染の治療。
６）ＨＣＭＶ介在性腫瘍進行を低減する目的でのＨＣＭＶ−陽性患者の治療（J. Cinatl, et al., FEMS Microbiology Reviews 2004, 28, 59-77を参照のこと）。
本発明の医薬組成物は、ヘルペスウイルス群の代表物、特にサイトメガロウイルス、特にヒトサイトメガロウイルスによる感染の予防及び／又は治療方法における使用のために適切である薬剤を製造するために、好ましくは使用される。
それらの薬理学的性質及び特徴のために、本発明の医薬組成物は、単独で、及び必要なら、また他の活性物質、特に抗ウイルス物質、例えばバルガンシクロビル、ガンシクロビル、バラシクロビル、アシクロビル、ホスカルネット、シドフォビル、及び関連する誘導体と組合わせて、ウイルス感染、特にＨＣＭＶ感染の治療及び／又は予防方法に使用され得る。
本発明のさらなる主題は、疾患、好ましくはウイルス感染、特にヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）又はヘルペスウイルス群の他の代表物による感染の治療及び／又は予防方法における本発明の医薬組成物の使用である。
本発明のさらなる主題は、疾患、特に前述の疾患の治療及び／又は予防方法における本発明の医薬組成物の使用である。
本発明のさらなる主題は、疾患、特に前述の治療及び／又は予防方法における使用のための薬剤を製造するために本発明の医薬組成物の使用である。
本発明のさらなる主題は、抗ウイルス的に有効な量の本発明の医薬組成物を用いて、疾患、特に前述の疾患を治療及び／又は予防する方法である。
用語「抗ウイルス的に有効な量」とは、少なくとも001 mg/kgの用量の本発明の医薬組成物を意味する。
通常、体重1kgあたり、約0.001〜10 mg、好ましくは0.01〜5 mgの｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸が投与されるように、医薬組成物を投与することが有効であることが分かっていた。
それにもかかわらず、体重、活性物質に対する固体の応答、及びそれが適用される時間及び間隔に依存して、前記量から逸脱することが、必要かもしれない。例えば、ある場合、前述の最小量以下でも十分であり、他の場合、言及された上限を超えるべきでもある。多量投与する場合、１日にわたって、数回の個々用量でそれらを分配することが推薦される。
本発明を非制限的な実施例に基づき詳述する。
他に記載しない限り、以下の試験及び実施例で供するパーセンテージは、重量パーセンテージであり、一部は重量比である。各場合において、水溶液の溶剤比、希釈率及び濃度は、その体積に関係する。
略語の列挙：
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＡＰＩ−ＥＰ−pos.：大気圧イオン化、エレクトロスプレー、陽性（ＭＳで）
ＡＰＩ−ＥＳ−neg.：大気圧イオン化、エレクトロスプレー、陰性（ＭＳで）
ca.：約
ＣＩ、ＮＨ3：化学イオン化（アンモニアによる）
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデク−７−エン
ＤＭＡＰ：４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＳＴＤ：外部標準化
ｈ：時
ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー
conc.：濃縮
分.：分
ＭＳ：質量分析
ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮＭＲ：核磁気共鳴分光学
ＲT：保持時間（ＨＰＬＣにおける）
ＶＴＳ：真空乾燥キャビネット
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＡＰＩ−ＥＰ−pos.：大気圧イオン化、エレクトロスプレー、陽性（ＭＳで）
ＡＰＩ−ＥＳ−neg.：大気圧イオン化、エレクトロスプレー、陰性（ＭＳで）
ca.：約
ＣＩ、ＮＨ3：化学イオン化（アンモニアによる）
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデク−７−エン
ＤＭＡＰ：４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＳＴＤ：外部標準化
ｈ：時
ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー
conc.：濃縮
分.：分
ＭＳ：質量分析
ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮＭＲ：核磁気共鳴分光学
ＲT：保持時間（ＨＰＬＣにおける）
ＶＴＳ：真空乾燥キャビネット
一般的ＨＰＬＣ法：
方法１（ＨＰＬＣ）：器具：可変波長検出を有するＨＰ１０５０；カラム：Phenomenex Prodigy ODS（3）100A、150 mm x 3 mm、3 μm；溶離剤Ａ：（１．０ｇのＫＨ2Ｏ4＋１．０ｍｌのＨ3ＰＯ4）／１Ｌの水、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分、１０％のＢ、２５分、８０％のＢ、３５分、８０％のＢ；流速：０．５ｍｌ／分；温度：４５℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法１（ＨＰＬＣ）：器具：可変波長検出を有するＨＰ１０５０；カラム：Phenomenex Prodigy ODS（3）100A、150 mm x 3 mm、3 μm；溶離剤Ａ：（１．０ｇのＫＨ2Ｏ4＋１．０ｍｌのＨ3ＰＯ4）／１Ｌの水、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分、１０％のＢ、２５分、８０％のＢ、３５分、８０％のＢ；流速：０．５ｍｌ／分；温度：４５℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法２（ＨＰＬＣ）器具：可変波長検出を有するＨＰ１０５０；カラム：Chiral AD-H、250 mm x 4.6 mm、5 μm；溶離剤Ａ：ｎ−ヘプタン＋０．２％のジエチルアミン、溶離剤Ｂ：イソプロパノール＋０．２％のジエチルアミン；勾配：０分、１２．５％のＢ、３０分、１２．５％のＢ；流速：１ｍｌ／分；温度：２５℃；ＵＶ検出：２５０ｎｍ。
方法３（ＨＰＬＣ）：器具：可変波長検出を有するＨＰＬ１０５０；カラム；Chiral AD-H、250 mm x 4.6 mm、5 μm；溶離剤Ａ：ｎ−ヘプタン＋０．２％のジエチルアミン、溶離剤Ｂ：イソプロパノール＋０．２％のジエチルアミン；勾配：０分、２５％のＢ、１５分、２５％のＢ；流速：１ｍｌ／分；温度：３０℃：ＵＶ検出：２５０ｎｍ。
Ａ）｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸の製造
実施例１Ａ
N-(2-フルオロフェニル)-N'-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
実施例１Ａ
N-(2-フルオロフェニル)-N'-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート（７８ｋｇ）を、約３５℃で溶解し、そしてアセトニトリル（合計約２７０Ｌ）に溶解し、次に２−フルオロアニリン（３９．９ｋｇ）を添加し、そしてアセトニトリル（約２５Ｌ）によりすすいだ。得られる透明な溶液を、還流下で４時間、撹拌し、そして次に、約７５℃に冷却した。この温度に達するとすぐに、その溶液を、所望する最終生成物（２００ｇ）の種晶により播種し、さらに１５分間、撹拌し、そして次に、０℃に３時間にわたって冷却した。得られる結晶生成物を、遠心分離により単離し、冷アセトニトリル（約１３Ｌを用いて、２度）により洗浄し、そして窒素によるパージ下でＶＴＳにおいて４５℃で乾燥した（約３．５時間）。合計１０１．５ｋｇのN-(2-フルオロフェニル)-N'-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアが、固形物として得られ、これは理論値の８５．９％に相当する。
1H NMR （300 MHz, d6-DMSO）: δ = 8.93 （s, 1H）, 8.84 （s, 1H）, 8.52 （d, 3J = 2,3, 2H）, 7.55 （d, 2J = 7.7, 1H）, 7.38-7.26 （m, 3H）, 7.22 （d, 2J = 8.5, 1H）, 4.00 （s, 3H）ppm;
MS （API-ES-pos.）: m/z = 409 ［（M+H）+, 100%］;
HPLC （方法1）: RT = 22.4及び30.6分。
MS （API-ES-pos.）: m/z = 409 ［（M+H）+, 100%］;
HPLC （方法1）: RT = 22.4及び30.6分。
実施例２Ａ
メチル-(2Z)-3-[3-フルオロ-2-(｛[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル｝アミノ)-フェニル]アクリレート
メチル-(2Z)-3-[3-フルオロ-2-(｛[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル｝アミノ)-フェニル]アクリレート
N-(2-フルオロフェニル)-N'-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア（５１ｋｇ）を、窒素雰囲気下で、１つの反応器において酢酸（約４３０Ｌ）に溶解した。アクリル酸メチル（２０．１ｋｇ）を、得られる溶液に添加し、そして得られる懸濁液を、さらに使用するまで、撹拌した。酢酸（９５０Ｌ）を、第２反応器に配置し、オレウム（５７ｋｇ）を注意して添加し、そしてパラジウム（II）アセテート（７ｋｇ）を前記混合物に溶解した。次に、第１反応器において形成された懸濁液を、第２反応器において得られる混合物に、約２時間にわたって添加し；その反応混合物を、９６％の窒素及び４％の酸素の混合物によりオーバーフローし、そして得られる反応混合物を、室温で約１８時間、撹拌した。次に、酢酸の一部（約９００ｌ）を蒸留し；水（約５００Ｌ）を、残る反応混合物に、約１時間にわたって添加し、そして得られる懸濁液を、１時間、撹拌した。得られる粒状物を濾過し、酢酸及び水の混合物（１：１）により１度、及び水により２度、洗浄し、そして最終的に、約３０ｍバール及び５０℃で乾燥した。合計４４．８ｋｇのメチル-(2Z)-3-[3-フルオロ-2-(｛[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル｝アミノ)フェニル]アクリレートを、固形物として得て、これは理論値の６５．０％に相当する。
1H NMR （300 MHz, d6-DMSO）: δ = 9.16 （s, 1H）, 8.84 （s, 1H）, 8.45 （d, 1.7 Hz, 1H）, 7.73 （m, 2H）, 7.33 （m, 3H）, 7.22 （d, 8.6 Hz, 1H）, 6.70 （d, 16 Hz, 1H）, 3.99 （s, 3H）, 3.71 （s, 3H）ppm;
MS （API-ES-pos.）: m/z = 429.9 ［（M+NH4）+］; 412.9 ［（M+H）+］
HPLC : RT = 46.4 分。
MS （API-ES-pos.）: m/z = 429.9 ［（M+NH4）+］; 412.9 ［（M+H）+］
HPLC : RT = 46.4 分。
器具：可変波長検出を有するＨＰ１１００；カラム：Phenomenex Prodigy ODS （3）100A、150 mm x 3 mm、3 μm；溶離剤Ａ：（１．３６ｇのＫＨ2ＰＯ4＋０．７ｍｌのＨ3ＰＯ4）／１Ｌの水、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分、２０％のＢ、４０分、４５％のＢ、５０分、８０％のＢ、６５分、８０％のＢ；流速：０．５ｍｌ／分；温度：５５℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
実施例３Ａ
｛8-フルオロ-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-4-イル｝メチルアセテート
｛8-フルオロ-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-4-イル｝メチルアセテート
実施例２Ａにおける化合物（７５ｋｇ）を、アセトン（１６００Ｌ）に懸濁し、そしてＤＢＵ（５．７ｋｇ）を添加する。得られる懸濁液を、加熱還流し、そして還流下で４時間、撹拌する。得られる溶液を、５５℃のジャケット温度まで冷却し、そして珪藻土を通して濾過する。溶媒の一部（約１１２５Ｌ）を、蒸留により除き、そして残る残渣を２時間、０℃に冷却する。得られる固形物を、遠心分離により分離し、冷アセトン（約１５Ｌ）を用いて、２度、洗浄し、そして減圧下で４５℃で一晩、乾燥し、そして窒素により一定質量までパージする。合計５８．３ｋｇの｛8-フルオロ-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-4-イル｝メチルアセテートが、固形物として得られ、これは理論値の８４．１％に相当する。ＨＰＬＣ（方法１）：ＲT＝１９．４分。
実施例４Ａ
(2S,3S)-2,3-ビス[(4-メチルベンゾイル)オキシ]琥珀酸-｛(4S)-8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝メチルアセテート（1:1の塩）塩素化/アミノ化/結晶化
(2S,3S)-2,3-ビス[(4-メチルベンゾイル)オキシ]琥珀酸-｛(4S)-8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝メチルアセテート（1:1の塩）塩素化/アミノ化/結晶化
クロロベンゼン（８００Ｌ）中、｛8-フルオロ-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-4-イル｝メチルアセテート（実施例３Ａ、１２９．２ｋｇ）の溶液を、加熱還流し、そして共沸乾燥する。オキシ塩化リン（１４４ｋｇ）を添加し、そしてその反応混合物を、還流下で３時間、撹拌する。次に、ＤＢＵ（９５ｋｇ）及びクロロベンゼン（４５Ｌ）を添加し、そして還流下で、さらに９時間、撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、水の添加により加水分解し、クロロベンゼン（８０Ｌ）により希釈し、そしてアンモニア水溶液（２５％）により中和する。相を分離し、有機相を水により洗浄し、そして溶媒を蒸留する。残る残渣をジオキサン（１７０Ｌ）に溶解する。３−メトキシフェニルピペラジン（６６ｋｇ）、ＤＢＵ（５２ｋｇ）、及び追加の９０Ｌのジオキサンを添加し、そしてその反応混合物を、還流下で４時間、加熱する。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１３００Ｌ）に添加し、水により１度、０．２ＮのＨＣＬにより３度、及びＮａＣｌの水溶液により１度、洗浄し、そして溶媒を蒸留する。得られる残渣を、酢酸エチル（８００Ｌ）に溶解し、そして酢酸エチル（６００Ｌ）中、（２Ｓ、３Ｓ）−２，３−ビス[（４−メチルベンゾイル）オキシ]琥珀酸（１２１ｋｇ）の溶液に添加する。得られる混合物を、室温で約６０分間、撹拌し、そして次に、(2S,3S)-2,3-ビス[(4-メチルベンゾイル)オキシ]琥珀酸-｛(4S)-8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝メチルアセテートにより播種し、そして室温で３日間、撹拌する。次に、それを０−５℃に冷却し、そしてさらに３時間、撹拌する。その懸濁液を濾過し、そして残る固形物を酢酸エチルを用いてバッチ単位で再洗浄する。合計約１４１ｋｇ（乾燥重量として計算）の塩が、ラセミ体に比較して、三段階（塩素化、アミノ化及び結晶化）で、固形物として得られ、これは理論値の約４６．２％に相当する。
1H NMR （300 MHz, d6-DMSO）: δ = 7.90 （d, 2J = 7.8, 4H）, 7.56 （d, 2J = 8.3, 1H）, 7.40 （d, 2J = 7.8, 4H）, 7.28-7.05 （m, 4H）, 6.91-6.86 （m, 2H）, 6.45 （d, 2J = 8.3, 1H）, 6.39-6.36 （m, 2H）, 5.82 （s, 2H）, 4.94 （m, 1H）, 4.03 （q, 2J = 7.1, 2H）, 3.83 （brs, 3H）, 3.69 （s, 3H）, 3.64 （s, 3H）, 3.47-3.36 （m, 8H 及び水, 2H）, 2.98-2.81 （m, 5H）, 2.58-2.52 （m, 1H）, 2.41 （s, 6H）, 1.99 （s, 3H）, 1.18 （t, 2J = 7.2, 3H）ppm;
HPLC （方法1）: RT = 16.6及び18.5 分。
HPLC （方法1）: RT = 16.6及び18.5 分。
実施例５Ａ
(2S,3S)-2,3-ビス[(4-メチルベンゾイル)オキシ]琥珀酸-｛(4S)-8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝メチルアセテート (1:1 の塩）/ 再結晶化
(2S,3S)-2,3-ビス[(4-メチルベンゾイル)オキシ]琥珀酸-(S)｛(4S)-8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸メチルエステル(1:1の塩)（１４１ｋｇ、乾燥重量として計算）を、酢酸エチル（１４００Ｌ）に懸濁し、そして加熱還流（７７℃）することにより溶解する。その溶液を濾過し、そして室温にゆっくり冷却し、自発的結晶化をもたらす。懸濁液を、ＲＴで１６時間撹拌し、そして次に、０−５℃に冷却し、そしてさらに３時間、撹拌する。懸濁液を濾過し、そして残る固形物を、冷酢酸エチルにより再洗浄する。結晶を真空下でほぼ４０℃で１６時間、乾燥する。合計１３１．２ｋｇの塩が固形物として得られ、これは理論値の９３．０％に相当する。
(2S,3S)-2,3-ビス[(4-メチルベンゾイル)オキシ]琥珀酸-｛(4S)-8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝メチルアセテート (1:1 の塩）/ 再結晶化
(2S,3S)-2,3-ビス[(4-メチルベンゾイル)オキシ]琥珀酸-(S)｛(4S)-8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸メチルエステル(1:1の塩)（１４１ｋｇ、乾燥重量として計算）を、酢酸エチル（１４００Ｌ）に懸濁し、そして加熱還流（７７℃）することにより溶解する。その溶液を濾過し、そして室温にゆっくり冷却し、自発的結晶化をもたらす。懸濁液を、ＲＴで１６時間撹拌し、そして次に、０−５℃に冷却し、そしてさらに３時間、撹拌する。懸濁液を濾過し、そして残る固形物を、冷酢酸エチルにより再洗浄する。結晶を真空下でほぼ４０℃で１６時間、乾燥する。合計１３１．２ｋｇの塩が固形物として得られ、これは理論値の９３．０％に相当する。
HPLC （方法1）: RT = 16.9及び18.8分;
HPLC （方法3）: 99.9% e.e。
HPLC （方法3）: 99.9% e.e。
実施例６Ａ
(S)-｛8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-(2-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸
(S)-｛8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-(2-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸
(2S,3S)-2,3-ビス[(4-メチルベンゾイル)オキシ]琥珀酸-｛(4S)-8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸メチルエステル（１：１の塩）（３０．８ｋｇ）、炭酸水素ナトリウム（１６．４ｋｇ）及び水（３１５Ｌ）の混合物を、ＭＴＢＥ（１６０Ｌ）と共に混合する。相を分離し、そして有機相を、３５Ｌの炭酸水素ナトリウムの約７％水溶液により処理する。相を分離し、そして有機相を、１２５Ｌの水素化ナトリウムの約４％水溶液に添加する。反応混合物を加熱還流し、溶液を蒸発乾燥し、そして次に、反応器内容物を、約２２℃で、ＭＴＢＥ（１６０Ｌ）及び水（６５Ｌ）に添加し、そして撹拌する。相を分離し、そして有機相を、塩化ナトリウムの約６％水溶液（３０Ｌ）により抽出する。組み合わされた水性相を、水（２５Ｌ）及びＭＴＢＥ（１６０Ｌ）と共に混合し、そしてｐＨ値を、約１Ｎの塩酸により約６．５に調節する。有機相を分離し、溶媒を蒸発乾燥し、そして残渣をアセトン（約７５Ｌ）に溶解する。溶媒を、アセトンに変える（それぞれ、約１３０Ｌによる６度の蒸留）。次に、最終生成物を、水の添加により沈殿し、遠心分離により単離し、そして真空乾燥機中で乾燥する。合計１６．５ｋｇの(S)-｛8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-(2-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸が、非晶性固形物として得られ、これは理論値の９６．４％に相当する。
1H NMR （300 MHz, d6-DMSO）: δ = 7.53 （d, 2J = 8.4, 1H）, 7.41 （brs, 1H）, 7.22 （d, 2J = 8.5, 1H）, 7.09-7.01 （m, 2H）, 6.86 （m, 2H）, 6.45 （dd, 2J = 8.2, 3J = 1.8, 1H）, 6.39-6.34 （m, 2H）, 4.87 （t, 2J = 7.3, 1H）, 3.79 （brs, 3H）, 3.68 （s, 3H）, 3.50-3.38 （m, 4H）, 2.96-2.75 （m, 5H）, 2.45-2.40 （m, 1H）ppm;
MS （API-ES-neg.）: m/z = 571 ［（M+H）, 100%］;
HPLC （方法1）: RT = 15.1分;
HPLC （方法 2）: 99.8% e.e.; Pd （ICP）: <1 ppm。
MS （API-ES-neg.）: m/z = 571 ［（M+H）, 100%］;
HPLC （方法1）: RT = 15.1分;
HPLC （方法 2）: 99.8% e.e.; Pd （ICP）: <1 ppm。
Ｂ）本発明の医薬組成物の典型的な実施形態
実施例１
シクロデキストリンを使用した医薬組成物の製造：
三ッ首フラスコに、30.03 gのヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンHP5（Kleptose HPB, Roquette）を、注入目的の68.365 gの水と混合し、6.6 gの1 M溶液の水酸化ナトリウムに斯かる混合物に添加する。実施例6Aの5.005 gの化合物の添加後に、斯かる混合物を50℃まで加熱し、透明な溶液が形成されるまで24時間撹拌する。斯かる溶液を無菌濾過し(孔径0.22 μm）、無菌条件下で無菌20-mlガラス容器へ移す。充填したガラス容器を注入栓及びフランジキャップで封をする。
実施例１
シクロデキストリンを使用した医薬組成物の製造：
三ッ首フラスコに、30.03 gのヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンHP5（Kleptose HPB, Roquette）を、注入目的の68.365 gの水と混合し、6.6 gの1 M溶液の水酸化ナトリウムに斯かる混合物に添加する。実施例6Aの5.005 gの化合物の添加後に、斯かる混合物を50℃まで加熱し、透明な溶液が形成されるまで24時間撹拌する。斯かる溶液を無菌濾過し(孔径0.22 μm）、無菌条件下で無菌20-mlガラス容器へ移す。充填したガラス容器を注入栓及びフランジキャップで封をする。
実施例２
賦形剤としてアルギニンを使用した第一の医薬組成物の製造：
第一のストック溶液を製造するために、262.38 mgのL-アルギニンを25-ml 容量フラスコに量りとり、続いて約22 mlの注入用の水に溶解する。実施例6A由来の504.51 mgの化合物を生じるアルギニン溶液に添加し、斯かる混合物を約1時間撹拌し、透明な溶液を得る。続いて注入目的の水をつぎ足す。
賦形剤としてアルギニンを使用した第一の医薬組成物の製造：
第一のストック溶液を製造するために、262.38 mgのL-アルギニンを25-ml 容量フラスコに量りとり、続いて約22 mlの注入用の水に溶解する。実施例6A由来の504.51 mgの化合物を生じるアルギニン溶液に添加し、斯かる混合物を約1時間撹拌し、透明な溶液を得る。続いて注入目的の水をつぎ足す。
第二のストック溶液を製造するために、40.05 mgのリン酸二水素ナトリウム２水和物を50 ml 容量フラスコに量りとり、約48 mlの注入用の水に溶解する。斯かる混合物を撹拌し、透明な溶液を得て、注入用の水をつぎ足す。
10 mg/mlの、｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸の濃度を有する溶液を製造するために、25-ml 容量フラスコ中で12.5 mlの第一のストック溶液を10 mlの第二のストック溶液と混合し、pHを徐々に且つ注意して約200 μlの1 M HClで調整する。第二のストック溶液をつぎ足し、最終pH7.9を有する混合物を得る。
斯かるプロトコルを使用して、異なる濃度の｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸を有する組成物が生成でき、使用される第一のストック溶液の量のみ変更しなければならない。しかしながら、pHがそれほど変わらず、特に酸性範囲方向へシフトしないことが重要である。
このように得られる斯かる溶液を無菌濾過（孔径0.22 μm）し、無菌条件下で無菌容器へ移す。容器を注入栓及びフランジキャップで封をする。
実施例３
賦形剤としてアルギニンを使用した第二の医薬組成物の製造：
第一のストック溶液を製造するために、2.1 gのL-アルギニンを88.8 gの注入目的の水に溶解させる。実施例6A由来の2 gの化合物を、生じるアルギニン溶液に添加し、斯かる混合物を約1時間撹拌し、透明な溶液を得る。生じる溶液のpH値を1 M HCl液滴の添加によって7.8まで調整し、HClを徐々に添加し、実施例6A由来の化合物が沈殿しないことが重要である。必要ならば、溶液体積を100 mlとする。
賦形剤としてアルギニンを使用した第二の医薬組成物の製造：
第一のストック溶液を製造するために、2.1 gのL-アルギニンを88.8 gの注入目的の水に溶解させる。実施例6A由来の2 gの化合物を、生じるアルギニン溶液に添加し、斯かる混合物を約1時間撹拌し、透明な溶液を得る。生じる溶液のpH値を1 M HCl液滴の添加によって7.8まで調整し、HClを徐々に添加し、実施例6A由来の化合物が沈殿しないことが重要である。必要ならば、溶液体積を100 mlとする。
第二のストック溶液を製造するために、3.1のリン酸二水素ナトリウム２水和物及び8.4 gのグルコースを適当な容器に量りとり、約74.5 gの注入用の水に溶解する。透明な溶液を得るまで斯かる混合物を撹拌し、1 M NaOHを使用して生じる溶液のpHを7.8に調整する。最終的に、必要ならば、溶液の体積を100 mlとする。
｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸の10 mg/mlの濃度を有する溶液を製造するために、50.5 gの第一のストック溶液を53.0 gの第二のストック溶液と混合し、5分間撹拌する。
このプロトコルを使用して、異なる濃度の｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸を有する組成物が生成でき、第一のストック溶液の量のみ変更しなければならない。
このように得られる斯かる溶液を無菌濾過し（孔径0.22 μm）、無菌条件下で無菌容器へ移す。容器は、注入栓及びフランジキャップで封をする。
実施例４
賦形剤としてアルギニンを使用した第三の医薬組成物の製造：
第一のストック溶液を製造するために、1.05 gのL-アルギニンと1 gの実施例6A由来の化合物を、100-ml 容量フラスコ中の約50.0 gの注入目的の水に溶解し、透明な溶液を得るまで、斯かる混合物を撹拌する。生じる溶液のpH値を、0.1 M HCl液滴の添加（約43.5 ml）によって7.8に調整し、HClを徐々に添加し、実施例6A由来の化合物が沈殿しないことが重要である。最終的に、溶液の体積を100 mlとする。
賦形剤としてアルギニンを使用した第三の医薬組成物の製造：
第一のストック溶液を製造するために、1.05 gのL-アルギニンと1 gの実施例6A由来の化合物を、100-ml 容量フラスコ中の約50.0 gの注入目的の水に溶解し、透明な溶液を得るまで、斯かる混合物を撹拌する。生じる溶液のpH値を、0.1 M HCl液滴の添加（約43.5 ml）によって7.8に調整し、HClを徐々に添加し、実施例6A由来の化合物が沈殿しないことが重要である。最終的に、溶液の体積を100 mlとする。
第二のストック溶液を製造するために、1.56 gのリン酸二水素ナトリウム２水和物と4.18 gのグルコースを100ml 容量フラスコ中で約80.0 gの注入目的の水に溶解する。透明な溶液を得るまで斯かる混合物を撹拌し、1 M NaOH（約9.1 ml）を使用して生じる溶液のpHを7.8まで調整する。最終的に、溶液の体積を100 mlとする。
5 mg/mlの｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸の濃度を有する溶液を製造するために、50.24 gの第一のストック溶液を、51.35 gの第二のストック溶液と混合し、5分間撹拌する。
斯かるプロトコルを使用し、異なる濃度の｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸を有する組成物を生成でき、第一のストック溶液の量のみ変更しなければならない。
このように得られる斯かる溶液を無菌濾過（孔径0.22 μm）し、無菌条件下で無菌容器に移す。容器を注入栓及びフランジキャップで封をする。
実施例５
賦形剤としてアルギニンを使用した第四の医薬組成物の製造：
第一のストック溶液を製造するために、100-ml 容量フラスコ中で2.11 gのL-アルギニンを2.01 gの実施例6A由来の化合物と混合し、注入用の水をつぎ足す。斯かる第一のストック溶液のpH値は9.8であった。
賦形剤としてアルギニンを使用した第四の医薬組成物の製造：
第一のストック溶液を製造するために、100-ml 容量フラスコ中で2.11 gのL-アルギニンを2.01 gの実施例6A由来の化合物と混合し、注入用の水をつぎ足す。斯かる第一のストック溶液のpH値は9.8であった。
第二のストック溶液を製造するために、3.12 gのリン酸二水素ナトリウム２水和物、8.35 gのグルコース、0.50 gのNaClを、100-ml 容量フラスコ中で約80.0 gの注入用の水に溶解する。透明な溶液を得るまで斯かる混合物を撹拌し、1 M NaOH（約9.7 ml）を使用し生じる溶液のpHを6.5に調整する。最終的に、溶液の体積を100 mlとする。
10 mg/mlの｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸の濃度を有する溶液を製造するために、50.50 gの第一のストック溶液を52.65 gの第二のストック溶液と混合し、5分間撹拌する。
斯かるプロトコルを使用し、異なる濃度の｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸を有する組成物を生成でき、第一のストック溶液の量のみ変更しなければならない、又はpHは調整が必要であろう。
このように得られる斯かる溶液を無菌濾過（孔径0.22 μm）し、無菌条件下で無菌容器に移す。容器を注入栓及びフランジキャップで封をする。
実施例６
賦形剤としてリジンを使用した医薬組成物の製造：
第一のストック溶液を製造するために、217.24 mgのリジンを25-ml 容量フラスコに量りとり、続いて22 mlの注入用の水に溶解する。500.71 mgの実施例6A由来の化合物を、生じる溶液に添加し、透明な溶液を得るまで斯かる混合物を約1時間撹拌する。生じる溶液のpHを続いて、約460 μlの1 M HClを使用してpH 8に調整し、pH値の局所的低下が急すぎること、及び実施例6A由来の化合物の関連する沈殿を回避することが重要である。続いて、注入目的の水をつぎ足し、第一のストック溶液を得る。
賦形剤としてリジンを使用した医薬組成物の製造：
第一のストック溶液を製造するために、217.24 mgのリジンを25-ml 容量フラスコに量りとり、続いて22 mlの注入用の水に溶解する。500.71 mgの実施例6A由来の化合物を、生じる溶液に添加し、透明な溶液を得るまで斯かる混合物を約1時間撹拌する。生じる溶液のpHを続いて、約460 μlの1 M HClを使用してpH 8に調整し、pH値の局所的低下が急すぎること、及び実施例6A由来の化合物の関連する沈殿を回避することが重要である。続いて、注入目的の水をつぎ足し、第一のストック溶液を得る。
第二のストック溶液を製造するために、242.01 mgのリン酸二水素ナトリウムを50-ml 容量フラスコに量りとり、続いて約48 mlの注入目的の水に溶解する。透明な溶液を得るまで、斯かる混合物を撹拌する。約1.825 μlの1 M NaOHを使用して、生じる溶液のpH をpH値8まで調整し、注入用の水をつぎ足す。
溶液1 mlあたり5 mgの｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸の濃度を有する溶液を製造するために、6.5 mlの第一のストック溶液を、25-ml 容量フラスコに充填し、第二のストック溶液をつぎ足し最終pH8の溶液を得る。
実施例2に上述したように、例えば、第一のストック溶液の量を変更することによって、｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸の他の濃度を有する医薬組成物もまた生成できる。
生じる溶液を無菌濾過し（孔径0.22 μm）、無菌条件下で無菌容器に移す。
実施例７
注入溶液を製造するために再構成できる固体医薬組成物の製造:
第一のストック溶液を製造するために、261.16 mgのL-アルギニンを25-ml 容量フラスコに量りとり、続いて22 mlの注入目的の水に溶解する。実施例6Aの502.45 mgの化合物を生じる溶液に添加し、透明な溶液を得るまで、斯かる混合物を約1時間撹拌する。約660 μlの1 M HClを使用して斯かる溶液のpHを7.8に調整し、実施例6A由来の化合物が沈殿しないことが重要である。注入用の水をつぎ足す。
注入溶液を製造するために再構成できる固体医薬組成物の製造:
第一のストック溶液を製造するために、261.16 mgのL-アルギニンを25-ml 容量フラスコに量りとり、続いて22 mlの注入目的の水に溶解する。実施例6Aの502.45 mgの化合物を生じる溶液に添加し、透明な溶液を得るまで、斯かる混合物を約1時間撹拌する。約660 μlの1 M HClを使用して斯かる溶液のpHを7.8に調整し、実施例6A由来の化合物が沈殿しないことが重要である。注入用の水をつぎ足す。
第二のストック溶液を製造するために、240.05 mgのリン酸二水素ナトリウムを50-ml 容量フラスコに量りとり、約48 mlの注入目的の水に溶解する。透明な溶液を得るまで斯かる混合物を撹拌する。約1.850 μlの1 M NaOHを使用して生じる溶液のpHを7.8まで調整し、注入用の水をつぎ足す。
10 mg/mlの｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸の濃度を有する溶液を製造するために、12.5 mlの第一のストック溶液を25-ml 容量フラスコ中に置き、第二のストック溶液をつぎ足し、最終pH7.8を有する溶液を得る。１mlの透明な無色溶液を、適したプラグを有する各2-mlガラス容器に置き、EPSILON 2-4 D凍結乾燥機（Martin Christ GmbH, Germany）中で凍結乾燥し、無色の粉末を得る。これは、1 mlの水の添加によって静脈内投与に適した溶液中で容易に再構成できる。
実施例８
注射溶液を製造するための再構成できる固体医薬組成物の製造：
第一のストック溶液を製造するために、210.49 gのL-アルギニン及び9665.8 gの注入用の水を混合し、透明な溶液を得るまで斯かる混合物を撹拌する。生じる溶液を撹拌している間、199.23 gの実施例6A由来の化合物を少量添加し、斯かる混合物を少なくとも30分間撹拌し、透明な溶液を得る。
注射溶液を製造するための再構成できる固体医薬組成物の製造：
第一のストック溶液を製造するために、210.49 gのL-アルギニン及び9665.8 gの注入用の水を混合し、透明な溶液を得るまで斯かる混合物を撹拌する。生じる溶液を撹拌している間、199.23 gの実施例6A由来の化合物を少量添加し、斯かる混合物を少なくとも30分間撹拌し、透明な溶液を得る。
第二のストック溶液を製造するために、透明な溶液を得るまで、309.19 gのリン酸二水素ナトリウム２水和物、827.47 gのグルコース、49.55 gの塩化ナトリウム、及び7900.0 gの注入用の水を撹拌する。1 M NaOHを使用して生じる溶液のpHを6.55まで調整し、pH値調整に使用したNaOH溶液未満の量の1418.29 gの注入目的の水を、生じる溶液に添加する。
目的の溶液を製造するために、穏やかに撹拌しながら第二のストック溶液を第一のストック溶液に徐々に少量添加し、生じる溶液を無菌濾過する。適したプラグを有する適当な無菌ガラス容器を、各々15 mlの透明な無色溶液で充填し、凍結乾燥機中で凍結乾燥し、無色の粉末を得る。
このように得られる凍結乾燥物は、例えば、30 mlの注入目的の水を添加することによって溶液中に再構成でき、注射での使用に必要ならば生じる溶液は続いてさらに希釈できる。
実施例９
シクロデキストリンを使用した第二の医薬組成物の製造：
2.00 gの実施例6A由来の化合物を量りとり、30 gのNaOHの0.1 M溶液を添加する。生じる混合物を30分間撹拌する（実施例6A由来の化合物は完全な溶解は不要）。57.7 gの注入用の水及び15.0 g ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン HP5（Kleptose HPB、Roquette）及び0.31 gのNaClを、生じる混合物に添加し、透明な溶液を得るまで撹拌する。斯かる溶液を無菌濾過し（孔径0.22 μm）、無菌条件下で無菌20-mlガラス容器に移す。充填したガラス容器を、注入栓及びフランジキャップで封をする。このように得られる充填したガラス容器は、加熱滅菌してよい。
シクロデキストリンを使用した第二の医薬組成物の製造：
2.00 gの実施例6A由来の化合物を量りとり、30 gのNaOHの0.1 M溶液を添加する。生じる混合物を30分間撹拌する（実施例6A由来の化合物は完全な溶解は不要）。57.7 gの注入用の水及び15.0 g ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン HP5（Kleptose HPB、Roquette）及び0.31 gのNaClを、生じる混合物に添加し、透明な溶液を得るまで撹拌する。斯かる溶液を無菌濾過し（孔径0.22 μm）、無菌条件下で無菌20-mlガラス容器に移す。充填したガラス容器を、注入栓及びフランジキャップで封をする。このように得られる充填したガラス容器は、加熱滅菌してよい。
実施例１０
シクロデキストリンを使用した第三の医薬組成物の製造：
2.00 gの実施例6A由来の化合物を測定し、30 gのNaOHの0.1 M溶液を添加する。生じる混合物を30分間撹拌する（実施例6A由来の化合物は完全な溶解は不要）。54.8 gの注入目的の水及び20.0 g ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン HP5（Kleptose HPB、Roquette）及び0.205 gのNaClを、生じる混合物に添加し、透明な溶液を得るまで撹拌する。斯かる溶液を無菌濾過し（孔径0.22 μm）、無菌条件下で無菌20-mlガラス容器に移す。充填したガラス容器を注入栓及びフランジキャップで封をする。このように得られる充填したガラス容器は、加熱滅菌してよい。
シクロデキストリンを使用した第三の医薬組成物の製造：
2.00 gの実施例6A由来の化合物を測定し、30 gのNaOHの0.1 M溶液を添加する。生じる混合物を30分間撹拌する（実施例6A由来の化合物は完全な溶解は不要）。54.8 gの注入目的の水及び20.0 g ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン HP5（Kleptose HPB、Roquette）及び0.205 gのNaClを、生じる混合物に添加し、透明な溶液を得るまで撹拌する。斯かる溶液を無菌濾過し（孔径0.22 μm）、無菌条件下で無菌20-mlガラス容器に移す。充填したガラス容器を注入栓及びフランジキャップで封をする。このように得られる充填したガラス容器は、加熱滅菌してよい。
実施例１１
シクロデキストリンを使用した第四の医薬組成物の製造：
0.5 gの実施例6A由来の化合物を量りとり、NaOHの8.75 gの0.1 M溶液へ添加する。生じる混合物を30分間撹拌する（実施例6A由来の化合物は完全な溶解は不要）。12.45 gの注入目的の水及び5.0 gの2-O-メチル-β-シクロデキストリン（Crysmeb、Roquette）を、生じる混合物に添加し、透明な溶液を得るまで撹拌する。斯かる溶液のpH値を1M HClを使用して7.5に調整し、斯かる溶液を無菌濾過し（孔径0,22 μm）、無菌条件下で無菌20-mlガラス容器に移す。充填したガラス容器を、注入栓及びフランジキャップで封をする。このように得られる充填したガラス容器は、加熱滅菌してよい。
シクロデキストリンを使用した第四の医薬組成物の製造：
0.5 gの実施例6A由来の化合物を量りとり、NaOHの8.75 gの0.1 M溶液へ添加する。生じる混合物を30分間撹拌する（実施例6A由来の化合物は完全な溶解は不要）。12.45 gの注入目的の水及び5.0 gの2-O-メチル-β-シクロデキストリン（Crysmeb、Roquette）を、生じる混合物に添加し、透明な溶液を得るまで撹拌する。斯かる溶液のpH値を1M HClを使用して7.5に調整し、斯かる溶液を無菌濾過し（孔径0,22 μm）、無菌条件下で無菌20-mlガラス容器に移す。充填したガラス容器を、注入栓及びフランジキャップで封をする。このように得られる充填したガラス容器は、加熱滅菌してよい。
実施例１２
シクロデキストリンを使用した第５の医薬組成物の製造：
0.5 gの実施例6A由来の化合物を量りとり、13.125 gのNaOHの0.1 M溶液に添加する。生じる混合物を30分間撹拌する（実施例6A由来の化合物は完全な溶解は不要）。8.075 gの注入目的の水及び5.0 gのスルホアルキルエーテル-β-シクロデキストリン（Captisol、CyDex Pharmaceuticals Inc.）を生じる混合物に添加し、透明な溶液を得るまで撹拌する。500 μlの1M HClを使用して斯かる溶液のpH値を7.5まで調整し、斯かる溶液を無菌濾過し（孔径0.22 μm）、無菌条件下で無菌20-mlガラス容器に移す。充填したガラス容器を注入栓及びフランジキャップで封をする。このように得られる充填したガラス容器は、加熱滅菌してよい。
シクロデキストリンを使用した第５の医薬組成物の製造：
0.5 gの実施例6A由来の化合物を量りとり、13.125 gのNaOHの0.1 M溶液に添加する。生じる混合物を30分間撹拌する（実施例6A由来の化合物は完全な溶解は不要）。8.075 gの注入目的の水及び5.0 gのスルホアルキルエーテル-β-シクロデキストリン（Captisol、CyDex Pharmaceuticals Inc.）を生じる混合物に添加し、透明な溶液を得るまで撹拌する。500 μlの1M HClを使用して斯かる溶液のpH値を7.5まで調整し、斯かる溶液を無菌濾過し（孔径0.22 μm）、無菌条件下で無菌20-mlガラス容器に移す。充填したガラス容器を注入栓及びフランジキャップで封をする。このように得られる充填したガラス容器は、加熱滅菌してよい。
分注の前に、記載の溶液は等張溶液、例えば、等張注射溶液で希釈して良い。
C）安定性測定
安定性測定のために、実施例１〜６で生成される斯かる溶液を２、３、及び６週間、2〜8℃、25℃、40℃で保存した。全溶液は、適した安定性を示した。
安定性測定のために、実施例１〜６で生成される斯かる溶液を２、３、及び６週間、2〜8℃、25℃、40℃で保存した。全溶液は、適した安定性を示した。
さらに、実施例7から生成される調製物から再構成される溶液の安定性を、24時間、2〜8℃、25℃、及び40℃で試験した。斯かる溶液は、全条件下で24時間安定であることを示した。
D）固定医薬組成物の比較試験
他の固体組成物と比較した、実施例7で得られる固体医薬組成物の有用性を示すために、斯かる溶液に含まれる固体物質を混合し、再構成試験を行った。いずれにおいても、透明な溶液は得られなかった。
E）生理学的有効性の評価
ＨＣＭＶ（ヒトサイトメガロウイルス）の複製に対する本発明の組成物のインビトロ効果が、次の抗ウイルスアッセイにより見出され得る：
ＨＣＭＶ（ヒトサイトメガロウイルス）の複製に対する本発明の組成物のインビトロ効果が、次の抗ウイルスアッセイにより見出され得る：
F）ＨＣＭＶ蛍光減少試験
実施例８由来の溶液を、さらなる希釈なしに試験に使用する。実施例６A由来の組成物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中、５０ミリモル濃度（ｍＭ）として使用する。ガンシクロビル（Ganciclovir）（登録商標）、ホスカネット（Foscarnet）（登録商標）又はシドフォビル（Cidofovir）（登録商標）を、参照組成物として使用することができる。試験の開始の１日前、１．５×１０4個のヒト包皮線維芽細胞（ＮＨＤＦ細胞）／ウェルを、９６ウェルプレートのWells B2-G11（黒色、透明床を有する）における２００μｌの細胞培養培地に維持する。各９６ウェルプレートのエッジに沿って、ウェルを、エッジ効果を防止するためにのみ、２００μｌの培地で満たす。試験の日、各９６ウェルプレートのWells B2-G11における細胞培養培地を、吸引装置により真空除去し、そして１００μlのウイルス懸濁液（感染の多重度（ＭＯＩ）：０．１−０．２）により置き換える。使用されるウイルスは、ウイルスゲノム中に緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）のための発現カセットを組み込んでいる組換えＨＣＭＶである（HCMV AD 169 RV-HG ［E. M. Borst, K. Wagner, A. Binz, B. Sodeik, and M. Messerle, 2008, J.Virol. 82:2065-2078.］）。３７℃及び５％ＣＯ2下で２時間のインキュベーションの後、ウイルス播種を吸引装置により真空除去し、そして第３列のウェルを除くすべてのウェルを、２００μｌの細胞培養培地により充填する。第２列は、さらに処理せず、そしてウイルス対照として作用する。第３列中のウェルを、重複分析のために３００μｌの試験物質（細胞培養培地に希釈された）により、それぞれ充填する。第３列中のそれぞれの抗ウイルス物質の濃度は、それぞれ予想されるＥＣ50値の濃度の約２７倍である。第３列中の試験物質を、そのそれぞれの右側の列に、各列から１００μｌを移すことにより（ここで、すでにそこに存在する２００μｌの細胞培養培地と共に混合される）、９６ウェルプレート間で１：３の濃度に８段階で希釈する。このようにして、３種の抗ウイルス物質を、重複分析下で試験する。プレートを、３７℃及び５％ＣＯ2下で７日間インキュベートする。続いて、プレート上のすべてのウェルを、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食水）により３度、洗浄し、そして５０μｌのＰＢＳにより充填する。次に、９６ウェルプレート中の各ウェルのＧＦＰ強度を、蛍光スキャナーを使用して測定する（FluoBox; Bayer Technology Services GmbH; フィルター設定: GFP, Ex 480 nm, Em 520 nm）。このようにして得られた、測定された値を用いて、抗−ＨＣＭＶのＥＣ50を決定することができる：
実施例８由来の溶液を、さらなる希釈なしに試験に使用する。実施例６A由来の組成物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中、５０ミリモル濃度（ｍＭ）として使用する。ガンシクロビル（Ganciclovir）（登録商標）、ホスカネット（Foscarnet）（登録商標）又はシドフォビル（Cidofovir）（登録商標）を、参照組成物として使用することができる。試験の開始の１日前、１．５×１０4個のヒト包皮線維芽細胞（ＮＨＤＦ細胞）／ウェルを、９６ウェルプレートのWells B2-G11（黒色、透明床を有する）における２００μｌの細胞培養培地に維持する。各９６ウェルプレートのエッジに沿って、ウェルを、エッジ効果を防止するためにのみ、２００μｌの培地で満たす。試験の日、各９６ウェルプレートのWells B2-G11における細胞培養培地を、吸引装置により真空除去し、そして１００μlのウイルス懸濁液（感染の多重度（ＭＯＩ）：０．１−０．２）により置き換える。使用されるウイルスは、ウイルスゲノム中に緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）のための発現カセットを組み込んでいる組換えＨＣＭＶである（HCMV AD 169 RV-HG ［E. M. Borst, K. Wagner, A. Binz, B. Sodeik, and M. Messerle, 2008, J.Virol. 82:2065-2078.］）。３７℃及び５％ＣＯ2下で２時間のインキュベーションの後、ウイルス播種を吸引装置により真空除去し、そして第３列のウェルを除くすべてのウェルを、２００μｌの細胞培養培地により充填する。第２列は、さらに処理せず、そしてウイルス対照として作用する。第３列中のウェルを、重複分析のために３００μｌの試験物質（細胞培養培地に希釈された）により、それぞれ充填する。第３列中のそれぞれの抗ウイルス物質の濃度は、それぞれ予想されるＥＣ50値の濃度の約２７倍である。第３列中の試験物質を、そのそれぞれの右側の列に、各列から１００μｌを移すことにより（ここで、すでにそこに存在する２００μｌの細胞培養培地と共に混合される）、９６ウェルプレート間で１：３の濃度に８段階で希釈する。このようにして、３種の抗ウイルス物質を、重複分析下で試験する。プレートを、３７℃及び５％ＣＯ2下で７日間インキュベートする。続いて、プレート上のすべてのウェルを、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食水）により３度、洗浄し、そして５０μｌのＰＢＳにより充填する。次に、９６ウェルプレート中の各ウェルのＧＦＰ強度を、蛍光スキャナーを使用して測定する（FluoBox; Bayer Technology Services GmbH; フィルター設定: GFP, Ex 480 nm, Em 520 nm）。このようにして得られた、測定された値を用いて、抗−ＨＣＭＶのＥＣ50を決定することができる：
ＥＣ50（ＧＦＰ−ＲＡ）＝未処理のウイルス対照に比較して、ＧＦＰ蛍光を５０％低める、μＭでの物質濃度。
本発明の組成物についての代表的インビトロ有効データが表１に再現される：
表１
Claims (24)
- 以下の：
ａ）｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸、又はその塩、溶媒和物、或いはその塩の溶媒和物、
ｂ）ヒドロキシアルキル-β-シクロデキストリン及びアルキル-ヒドロキシアルキル-β-シクロデキストリンから選択される少なくとも１つの賦形剤、並びに
ｃ）水、
を含む、医薬組成物。 - 静脈投与のための、請求項１の記載の医薬組成物。
- 少なくとも１つの緩衝剤をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
- 少なくとも１つの糖をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
- 緩衝剤が、リン酸緩衝剤、トリス緩衝剤及びクエン酸緩衝剤から成る群より選択され、及び／又は、糖が、グルコース、スクロース、ラクトース、マルトース、トレハロース、ソルビトール及びマンニトールから成る群から選択される、請求項３又は４に記載の医薬組成物。
- ｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸、又はその塩、溶媒和物、或いはその塩の溶媒和物が、医薬組成物１ml中、1〜100 mg、2〜50 mg、2〜25 mg、又は5〜20 mgの純粋活性化合物に相当する量で存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
- 7.5〜8.5の範囲のpHを有する、請求項１に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも１つの賦形剤が、｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸の量に関して、1〜5当量の量で、2〜5当量の量で、又は、2.5〜4.5当量の量で存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
- ヒドロキシアルキル-β-シクロデキストリンが、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンである、請求項１に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸の量に関して、1〜10当量、2〜7当量、又は2.5〜5当量のヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、及び0〜2.0当量、0.5〜1.5当量、又は0.75〜0.9当量のNaOHを含有する、請求項９に記載の医薬組成物。
- 前記組成物の100 mlが、
a）0.5 - 2.5 g、又は、1.0 - 2.0 gの｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸、又はその塩、溶媒和物、或いはその塩の溶媒和物、
b）10.0 - 30.0 g、又は、12.5g - 22.5 gのヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、
c）0.0 - 350 mg、又は、75 - 225 mg、又は100 - 125 mgのNaOH、及び
d）水、
を含み、医薬組成物が7.5〜8.5の範囲のpHを有する、請求項１に記載の医薬組成物。 - 請求項１に記載の医薬組成物が凍結乾燥されている固体医薬組成物。
- 以下の、
A）ヒドロキシアルキル-β-シクロデキストリン及びアルキル-ヒドロキシアルキル-β-シクロデキストリンから選択される少なくとも１つの賦形剤を水中に溶解する工程、
B）｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸、又はその塩、溶媒和物、或いはその塩の溶媒和物を、工程A）で得られる溶液に添加する工程、
C）pHを、所望の値まで調整して、医薬組成物を得る工程、及び
D）工程C）で得られる溶液を無菌濾過し、適した容器に充填する工程、
を含む、請求項１に記載の医薬組成物の製造方法。 - 少なくとも１つの糖及び／又は少なくとも１つの緩衝剤を添加する工程、及び／又は加熱下で、工程D）で得られる溶液の最終殺菌を行う工程をさらに含む、請求項１３に記載の製造方法。
- 以下の、
I.）水の一部に、ヒドロキシアルキル-β-シクロデキストリン及びアルキル-ヒドロキシアルキル-β−シクロデキストリンから選択される少なくとも１つの賦形剤を溶解する工程、
II.）｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸、又はその塩、溶媒和物、或いはその塩の溶媒和物を、工程I.）で得られる溶液に添加する工程、
III.）水の一部に、少なくとも１つの糖及び／又は緩衝剤を溶解する工程、
IV.）第一及び第二の溶液を混合し、医薬組成物を得る工程、及び
V.）工程IV.）で得られる溶液を無菌濾過し、適した容器に充填する工程、
を含む、請求項１に記載の医薬組成物の製造方法。 - 工程II.）で得られる溶液のpHを所望の値まで調整し、第一の溶液を得る工程、工程III.）で得られる溶液のpHを所望の値まで調整し、第二の溶液を得る工程、及び／又は工程V.）で得られる溶液の最終殺菌を加熱下で行う工程をさらに含む、請求項１５に記載の製造方法。
- 以下の、
a.）｛8-フルオロ-2-［4-（3-メトキシフェニル）ピペラジン-1-イル］-3-［2-メトキシ-5-（トリフルオロメチル）フェニル］-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル｝酢酸、又はその塩、溶媒和物、或いはその塩の溶媒和物を、水性NaOH溶液へ添加し、溶液又は懸濁液を生成する工程、
b.）水を、工程a.）で得られる溶液又は懸濁液に添加する工程、
c.）ヒドロキシアルキル-β-シクロデキストリン及びアルキル-ヒドロキシアルキル-β-シクロデキストリンから選択される少なくとも１つの賦形剤、及びNaClを、工程b）で得られる溶液又は懸濁液に添加する工程、
d.）工程c.）で得られる溶液を無菌濾過し、適した容器に充填する工程、
を含む、請求項１に記載の医薬組成物の製造方法。 - 工程d.）で得られる溶液の最終殺菌を加熱下で行う工程をさらに含む、請求項１７に記載の製造方法。
- 水性NaOH溶液が、水性0.1M NaOH溶液である、請求項１７に記載の製造方法。
- 請求項１３に記載の方法に従って請求項１に記載の医薬組成物を製造し、及び続いて前記医薬組成物を凍結乾燥し、固体医薬組成物を得る工程を含む、請求項１２に記載の固体医薬組成物の製造方法。
- ウイルス感染による感染の治療及び／又は予防のための、請求項１に記載の医薬組成物。
- ウイルス感染が、ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）による感染である、請求項２１に記載の医薬組成物。
- ウイルス感染による感染の治療及び／又は予防のための医薬の製造のための、請求項１に記載の医薬組成物の使用。
- ウイルス感染が、ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）による感染である、請求項２３に記載の使用。
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