JP6387486B2 - 抗ウイルス活性ジヒドロキナゾリン誘導体を含有する医薬組成物 - Google Patents
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Description
a){8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル}酢酸、又はその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、b)シクロデキストリン、リジン及びアルギニンから選択される少なくとも1つの賦形剤、及び
c)水、
を有する医薬組成物である。
a)0.25〜2.0 g、好ましくは、0.5〜1.25 gの{8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル}酢酸又は塩、溶媒和物又はその塩の溶媒和物、
b)0.25〜2.5 g、好ましくは、0.5 g〜1.5 gのアルギニン、
c)1.5〜 9.5 g、好ましくは、2.0〜4.75 gのグルコース、
d)0.5〜4.0 g、好ましくは、0.75〜2.0 gのNaH2PO4、及び
e)水、
を有する医薬組成物であって、pH 7.5〜8.5、好ましくは、7.7〜8.0を有する組成物が特に好ましい。
a)0.5〜2.5 g、好ましくは、1.0〜2.0 gの{8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル}酢酸、又はその塩、溶媒和物、或いはその塩の溶媒和物、
b)10.0 - 30.0 g、好ましくは、12.5g - 22.5 gのHP-β-シクロデキストリン、
c)0.0 - 350 mg、好ましくは、75 - 225 mg、特に100 - 125 mgのNaOH、及び
d)水、
を有する医薬組成物であって、pH 7.5〜8.5である医薬組成物が特に好ましい。
A)少なくとも1つの賦形剤を水中に溶解する工程、
B){8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル}酢酸、又はその塩、溶媒和物、或いはその塩の溶媒和物を、工程A)で得られる溶液に添加する工程、
C)必要ならば、少なくとも1つの糖及び/又は少なくとも1つの緩衝剤を添加する工程、
D)pHを、所望の値まで調整して、医薬組成物を得る工程、及び
E)工程D)で得られる溶液を無菌濾過し、適した容器に充填する工程、
F)必要ならば、加熱下で、工程E)で得られる溶液の最終殺菌を行う工程、
を有する本発明の医薬組成物の製造方法である。
I.)水の一部に、少なくとも1つの賦形剤を溶解する工程、
II.){8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル}酢酸、又はその塩、溶媒和物、或いはその塩の溶媒和物を、工程I.)で得られる溶液に添加する工程、III.)必要ならば、工程II.)で得られる溶液のpHを所望の値まで調整し、第一の溶液を得る工程、
IV.)水の一部に、少なくとも1つの糖及び/又は 緩衝剤を溶解する工程、
V.)必要ならば、工程IV.)で得られる溶液のpHを所望の値まで調整し、第二の溶液を得る工程、
VI.)第一及び第二の溶液を混合し、医薬組成物を得る工程、及び
VII.)工程VI.)で得られる溶液を無菌濾過し、適した容器に充填する工程、
VIII.)必要ならば、工程VII.)で得られる溶液の最終 殺菌を加熱下で行う工程、
を有する本発明の医薬組成物の製造方法である。
a.){8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル}酢酸、又はその塩、溶媒和物、或いはその塩の溶媒和物を、水性NaOH溶液、好ましくは、水性0.1M NaOH溶液へ添加し、溶液又は懸濁液を生成する工程、
b.)水を、工程a.)で得られる溶液又は懸濁液に添加する工程、
c.)シクロデキストリン及びNaClを、工程b)で得られる溶液又は懸濁液に添加する工程、
d.)工程c.)で得られる溶液を無菌濾過し、適した容器に充填する工程、
e.)必要ならば、工程d.)で得られる溶液の最終殺菌を加熱下で行う工程、
を有する本発明の医薬組成物の製造方法である。
1)AIDS患者におけるHCMV感染(網膜炎、肺炎、胃腸感染症)の治療及び予防。
2)生命にかかわるHCMV肺炎又は脳炎にしばしば罹患している、骨髄及び臓器移植患者におけるサイトメガロウイルス感染、及び胃腸及び全身性HCMV感染の治療及び予防。
3)新生児及び乳幼児における急性HCMV感染の治療。
4)妊娠中の女性における急性HCMV感染の治療。
5)癌を患っており、そして癌治療を受けている免疫抑制された患者におけるHCMV感染の治療。
6)HCMV介在性腫瘍進行を低減する目的でのHCMV−陽性患者の治療(J. Cinatl, et al., FEMS Microbiology Reviews 2004, 28, 59-77を参照のこと)。
ACN:アセトニトリル
API−EP−pos.:大気圧イオン化、エレクトロスプレー、陽性(MSで)
API−ES−neg.:大気圧イオン化、エレクトロスプレー、陰性(MSで)
ca.:約
CI、NH3:化学イオン化(アンモニアによる)
DBU:1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン
DMAP:4−(ジメチルアミノ)ピリジン
DMSO:ジメチルスルホキシド
ESTD:外部標準化
h:時
HPLC:高圧液体クロマトグラフィー
conc.:濃縮
分.:分
MS:質量分析
MTBE:メチルtert−ブチルエーテル
NMR:核磁気共鳴分光学
RT:保持時間(HPLCにおける)
VTS:真空乾燥キャビネット
方法1(HPLC):器具:可変波長検出を有するHP1050;カラム:Phenomenex Prodigy ODS(3)100A、150 mm x 3 mm、3 μm;溶離剤A:(1.0gのKH2O4+1.0mlのH3PO4)/1Lの水、溶離剤B:アセトニトリル;勾配:0分、10%のB、25分、80%のB、35分、80%のB;流速:0.5ml/分;温度:45℃;UV検出:210nm。
実施例1A
N-(2-フルオロフェニル)-N'-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
MS (API-ES-pos.): m/z = 409 [(M+H)+, 100%];
HPLC (方法1): RT = 22.4及び30.6分。
MS (API-ES-pos.): m/z = 429.9 [(M+NH4)+]; 412.9 [(M+H)+]
HPLC : RT = 46.4 分。
(2S,3S)-2,3-ビス[(4-メチルベンゾイル)オキシ]琥珀酸-{(4S)-8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル}メチルアセテート(1:1の塩)塩素化/アミノ化/結晶化
HPLC (方法1): RT = 16.6及び18.5 分。
(2S,3S)-2,3-ビス[(4-メチルベンゾイル)オキシ]琥珀酸-{(4S)-8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル}メチルアセテート (1:1 の塩)/ 再結晶化
(2S,3S)-2,3-ビス[(4-メチルベンゾイル)オキシ]琥珀酸-(S){(4S)-8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル}酢酸メチルエステル(1:1の塩)(141kg、乾燥重量として計算)を、酢酸エチル(1400L)に懸濁し、そして加熱還流(77℃)することにより溶解する。その溶液を濾過し、そして室温にゆっくり冷却し、自発的結晶化をもたらす。懸濁液を、RTで16時間撹拌し、そして次に、0−5℃に冷却し、そしてさらに3時間、撹拌する。懸濁液を濾過し、そして残る固形物を、冷酢酸エチルにより再洗浄する。結晶を真空下でほぼ40℃で16時間、乾燥する。合計131.2kgの塩が固形物として得られ、これは理論値の93.0%に相当する。
HPLC (方法3): 99.9% e.e。
MS (API-ES-neg.): m/z = 571 [(M+H), 100%];
HPLC (方法1): RT = 15.1分;
HPLC (方法 2): 99.8% e.e.; Pd (ICP): <1 ppm。
実施例1
シクロデキストリンを使用した医薬組成物の製造:
三ッ首フラスコに、30.03 gのヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンHP5(Kleptose HPB, Roquette)を、注入目的の68.365 gの水と混合し、6.6 gの1 M溶液の水酸化ナトリウムに斯かる混合物に添加する。実施例6Aの5.005 gの化合物の添加後に、斯かる混合物を50℃まで加熱し、透明な溶液が形成されるまで24時間撹拌する。斯かる溶液を無菌濾過し(孔径0.22 μm)、無菌条件下で無菌20-mlガラス容器へ移す。充填したガラス容器を注入栓及びフランジキャップで封をする。
賦形剤としてアルギニンを使用した第一の医薬組成物の製造:
第一のストック溶液を製造するために、262.38 mgのL-アルギニンを25-ml 容量フラスコに量りとり、続いて約22 mlの注入用の水に溶解する。実施例6A由来の504.51 mgの化合物を生じるアルギニン溶液に添加し、斯かる混合物を約1時間撹拌し、透明な溶液を得る。続いて注入目的の水をつぎ足す。
賦形剤としてアルギニンを使用した第二の医薬組成物の製造:
第一のストック溶液を製造するために、2.1 gのL-アルギニンを88.8 gの注入目的の水に溶解させる。実施例6A由来の2 gの化合物を、生じるアルギニン溶液に添加し、斯かる混合物を約1時間撹拌し、透明な溶液を得る。生じる溶液のpH値を1 M HCl液滴の添加によって7.8まで調整し、HClを徐々に添加し、実施例6A由来の化合物が沈殿しないことが重要である。必要ならば、溶液体積を100 mlとする。
賦形剤としてアルギニンを使用した第三の医薬組成物の製造:
第一のストック溶液を製造するために、1.05 gのL-アルギニンと1 gの実施例6A由来の化合物を、100-ml 容量フラスコ中の約50.0 gの注入目的の水に溶解し、透明な溶液を得るまで、斯かる混合物を撹拌する。生じる溶液のpH値を、0.1 M HCl液滴の添加(約43.5 ml)によって7.8に調整し、HClを徐々に添加し、実施例6A由来の化合物が沈殿しないことが重要である。最終的に、溶液の体積を100 mlとする。
賦形剤としてアルギニンを使用した第四の医薬組成物の製造:
第一のストック溶液を製造するために、100-ml 容量フラスコ中で2.11 gのL-アルギニンを2.01 gの実施例6A由来の化合物と混合し、注入用の水をつぎ足す。斯かる第一のストック溶液のpH値は9.8であった。
賦形剤としてリジンを使用した医薬組成物の製造:
第一のストック溶液を製造するために、217.24 mgのリジンを25-ml 容量フラスコに量りとり、続いて22 mlの注入用の水に溶解する。500.71 mgの実施例6A由来の化合物を、生じる溶液に添加し、透明な溶液を得るまで斯かる混合物を約1時間撹拌する。生じる溶液のpHを続いて、約460 μlの1 M HClを使用してpH 8に調整し、pH値の局所的低下が急すぎること、及び実施例6A由来の化合物の関連する沈殿を回避することが重要である。続いて、注入目的の水をつぎ足し、第一のストック溶液を得る。
注入溶液を製造するために再構成できる固体医薬組成物の製造:
第一のストック溶液を製造するために、261.16 mgのL-アルギニンを25-ml 容量フラスコに量りとり、続いて22 mlの注入目的の水に溶解する。実施例6Aの502.45 mgの化合物を生じる溶液に添加し、透明な溶液を得るまで、斯かる混合物を約1時間撹拌する。約660 μlの1 M HClを使用して斯かる溶液のpHを7.8に調整し、実施例6A由来の化合物が沈殿しないことが重要である。注入用の水をつぎ足す。
注射溶液を製造するための再構成できる固体医薬組成物の製造:
第一のストック溶液を製造するために、210.49 gのL-アルギニン及び9665.8 gの注入用の水を混合し、透明な溶液を得るまで斯かる混合物を撹拌する。生じる溶液を撹拌している間、199.23 gの実施例6A由来の化合物を少量添加し、斯かる混合物を少なくとも30分間撹拌し、透明な溶液を得る。
シクロデキストリンを使用した第二の医薬組成物の製造:
2.00 gの実施例6A由来の化合物を量りとり、30 gのNaOHの0.1 M溶液を添加する。生じる混合物を30分間撹拌する(実施例6A由来の化合物は完全な溶解は不要)。57.7 gの注入用の水及び15.0 g ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン HP5(Kleptose HPB、Roquette)及び0.31 gのNaClを、生じる混合物に添加し、透明な溶液を得るまで撹拌する。斯かる溶液を無菌濾過し(孔径0.22 μm)、無菌条件下で無菌20-mlガラス容器に移す。充填したガラス容器を、注入栓及びフランジキャップで封をする。このように得られる充填したガラス容器は、加熱滅菌してよい。
シクロデキストリンを使用した第三の医薬組成物の製造:
2.00 gの実施例6A由来の化合物を測定し、30 gのNaOHの0.1 M溶液を添加する。生じる混合物を30分間撹拌する(実施例6A由来の化合物は完全な溶解は不要)。54.8 gの注入目的の水及び20.0 g ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン HP5(Kleptose HPB、Roquette)及び0.205 gのNaClを、生じる混合物に添加し、透明な溶液を得るまで撹拌する。斯かる溶液を無菌濾過し(孔径0.22 μm)、無菌条件下で無菌20-mlガラス容器に移す。充填したガラス容器を注入栓及びフランジキャップで封をする。このように得られる充填したガラス容器は、加熱滅菌してよい。
シクロデキストリンを使用した第四の医薬組成物の製造:
0.5 gの実施例6A由来の化合物を量りとり、NaOHの8.75 gの0.1 M溶液へ添加する。生じる混合物を30分間撹拌する(実施例6A由来の化合物は完全な溶解は不要)。12.45 gの注入目的の水及び5.0 gの2-O-メチル-β-シクロデキストリン(Crysmeb、Roquette)を、生じる混合物に添加し、透明な溶液を得るまで撹拌する。斯かる溶液のpH値を1M HClを使用して7.5に調整し、斯かる溶液を無菌濾過し(孔径0,22 μm)、無菌条件下で無菌20-mlガラス容器に移す。充填したガラス容器を、注入栓及びフランジキャップで封をする。このように得られる充填したガラス容器は、加熱滅菌してよい。
シクロデキストリンを使用した第5の医薬組成物の製造:
0.5 gの実施例6A由来の化合物を量りとり、13.125 gのNaOHの0.1 M溶液に添加する。生じる混合物を30分間撹拌する(実施例6A由来の化合物は完全な溶解は不要)。8.075 gの注入目的の水及び5.0 gのスルホアルキルエーテル-β-シクロデキストリン(Captisol、CyDex Pharmaceuticals Inc.)を生じる混合物に添加し、透明な溶液を得るまで撹拌する。500 μlの1M HClを使用して斯かる溶液のpH値を7.5まで調整し、斯かる溶液を無菌濾過し(孔径0.22 μm)、無菌条件下で無菌20-mlガラス容器に移す。充填したガラス容器を注入栓及びフランジキャップで封をする。このように得られる充填したガラス容器は、加熱滅菌してよい。
安定性測定のために、実施例1〜6で生成される斯かる溶液を2、3、及び6週間、2〜8℃、25℃、40℃で保存した。全溶液は、適した安定性を示した。
HCMV(ヒトサイトメガロウイルス)の複製に対する本発明の組成物のインビトロ効果が、次の抗ウイルスアッセイにより見出され得る:
実施例8由来の溶液を、さらなる希釈なしに試験に使用する。実施例6A由来の組成物を、ジメチルスルホキシド(DMSO)中、50ミリモル濃度(mM)として使用する。ガンシクロビル(Ganciclovir)(登録商標)、ホスカネット(Foscarnet)(登録商標)又はシドフォビル(Cidofovir)(登録商標)を、参照組成物として使用することができる。試験の開始の1日前、1.5×104個のヒト包皮線維芽細胞(NHDF細胞)/ウェルを、96ウェルプレートのWells B2-G11(黒色、透明床を有する)における200μlの細胞培養培地に維持する。各96ウェルプレートのエッジに沿って、ウェルを、エッジ効果を防止するためにのみ、200μlの培地で満たす。試験の日、各96ウェルプレートのWells B2-G11における細胞培養培地を、吸引装置により真空除去し、そして100μlのウイルス懸濁液(感染の多重度(MOI):0.1−0.2)により置き換える。使用されるウイルスは、ウイルスゲノム中に緑色蛍光タンパク質(GFP)のための発現カセットを組み込んでいる組換えHCMVである(HCMV AD 169 RV-HG [E. M. Borst, K. Wagner, A. Binz, B. Sodeik, and M. Messerle, 2008, J.Virol. 82:2065-2078.])。37℃及び5%CO2下で2時間のインキュベーションの後、ウイルス播種を吸引装置により真空除去し、そして第3列のウェルを除くすべてのウェルを、200μlの細胞培養培地により充填する。第2列は、さらに処理せず、そしてウイルス対照として作用する。第3列中のウェルを、重複分析のために300μlの試験物質(細胞培養培地に希釈された)により、それぞれ充填する。第3列中のそれぞれの抗ウイルス物質の濃度は、それぞれ予想されるEC50値の濃度の約27倍である。第3列中の試験物質を、そのそれぞれの右側の列に、各列から100μlを移すことにより(ここで、すでにそこに存在する200μlの細胞培養培地と共に混合される)、96ウェルプレート間で1:3の濃度に8段階で希釈する。このようにして、3種の抗ウイルス物質を、重複分析下で試験する。プレートを、37℃及び5%CO2下で7日間インキュベートする。続いて、プレート上のすべてのウェルを、PBS(リン酸緩衝生理食水)により3度、洗浄し、そして50μlのPBSにより充填する。次に、96ウェルプレート中の各ウェルのGFP強度を、蛍光スキャナーを使用して測定する(FluoBox; Bayer Technology Services GmbH; フィルター設定: GFP, Ex 480 nm, Em 520 nm)。このようにして得られた、測定された値を用いて、抗−HCMVのEC50を決定することができる:
Claims (24)
- 以下の:
a){8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル}酢酸、又はその塩、溶媒和物、或いはその塩の溶媒和物、
b)ヒドロキシアルキル-β-シクロデキストリン及びアルキル-ヒドロキシアルキル-β-シクロデキストリンから選択される少なくとも1つの賦形剤、並びに
c)水、
を含む、医薬組成物。 - 静脈投与のための、請求項1の記載の医薬組成物。
- 少なくとも1つの緩衝剤をさらに含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 少なくとも1つの糖をさらに含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 緩衝剤が、リン酸緩衝剤、トリス緩衝剤及びクエン酸緩衝剤から成る群より選択され、及び/又は、糖が、グルコース、スクロース、ラクトース、マルトース、トレハロース、ソルビトール及びマンニトールから成る群から選択される、請求項3又は4に記載の医薬組成物。
- {8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル}酢酸、又はその塩、溶媒和物、或いはその塩の溶媒和物が、医薬組成物1ml中、1〜100 mg、2〜50 mg、2〜25 mg、又は5〜20 mgの純粋活性化合物に相当する量で存在する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 7.5〜8.5の範囲のpHを有する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1つの賦形剤が、{8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル}酢酸の量に関して、1〜5当量の量で、2〜5当量の量で、又は、2.5〜4.5当量の量で存在する、請求項1に記載の医薬組成物。
- ヒドロキシアルキル-β-シクロデキストリンが、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、{8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル}酢酸の量に関して、1〜10当量、2〜7当量、又は2.5〜5当量のヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、及び0〜2.0当量、0.5〜1.5当量、又は0.75〜0.9当量のNaOHを含有する、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記組成物の100 mlが、
a)0.5 - 2.5 g、又は、1.0 - 2.0 gの{8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル}酢酸、又はその塩、溶媒和物、或いはその塩の溶媒和物、
b)10.0 - 30.0 g、又は、12.5g - 22.5 gのヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、
c)0.0 - 350 mg、又は、75 - 225 mg、又は100 - 125 mgのNaOH、及び
d)水、
を含み、医薬組成物が7.5〜8.5の範囲のpHを有する、請求項1に記載の医薬組成物。 - 請求項1に記載の医薬組成物が凍結乾燥されている固体医薬組成物。
- 以下の、
A)ヒドロキシアルキル-β-シクロデキストリン及びアルキル-ヒドロキシアルキル-β-シクロデキストリンから選択される少なくとも1つの賦形剤を水中に溶解する工程、
B){8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル}酢酸、又はその塩、溶媒和物、或いはその塩の溶媒和物を、工程A)で得られる溶液に添加する工程、
C)pHを、所望の値まで調整して、医薬組成物を得る工程、及び
D)工程C)で得られる溶液を無菌濾過し、適した容器に充填する工程、
を含む、請求項1に記載の医薬組成物の製造方法。 - 少なくとも1つの糖及び/又は少なくとも1つの緩衝剤を添加する工程、及び/又は加熱下で、工程D)で得られる溶液の最終殺菌を行う工程をさらに含む、請求項13に記載の製造方法。
- 以下の、
I.)水の一部に、ヒドロキシアルキル-β-シクロデキストリン及びアルキル-ヒドロキシアルキル-β−シクロデキストリンから選択される少なくとも1つの賦形剤を溶解する工程、
II.){8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル}酢酸、又はその塩、溶媒和物、或いはその塩の溶媒和物を、工程I.)で得られる溶液に添加する工程、
III.)水の一部に、少なくとも1つの糖及び/又は緩衝剤を溶解する工程、
IV.)第一及び第二の溶液を混合し、医薬組成物を得る工程、及び
V.)工程IV.)で得られる溶液を無菌濾過し、適した容器に充填する工程、
を含む、請求項1に記載の医薬組成物の製造方法。 - 工程II.)で得られる溶液のpHを所望の値まで調整し、第一の溶液を得る工程、工程III.)で得られる溶液のpHを所望の値まで調整し、第二の溶液を得る工程、及び/又は工程V.)で得られる溶液の最終殺菌を加熱下で行う工程をさらに含む、請求項15に記載の製造方法。
- 以下の、
a.){8-フルオロ-2-[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-イル}酢酸、又はその塩、溶媒和物、或いはその塩の溶媒和物を、水性NaOH溶液へ添加し、溶液又は懸濁液を生成する工程、
b.)水を、工程a.)で得られる溶液又は懸濁液に添加する工程、
c.)ヒドロキシアルキル-β-シクロデキストリン及びアルキル-ヒドロキシアルキル-β-シクロデキストリンから選択される少なくとも1つの賦形剤、及びNaClを、工程b)で得られる溶液又は懸濁液に添加する工程、
d.)工程c.)で得られる溶液を無菌濾過し、適した容器に充填する工程、
を含む、請求項1に記載の医薬組成物の製造方法。 - 工程d.)で得られる溶液の最終殺菌を加熱下で行う工程をさらに含む、請求項17に記載の製造方法。
- 水性NaOH溶液が、水性0.1M NaOH溶液である、請求項17に記載の製造方法。
- 請求項13に記載の方法に従って請求項1に記載の医薬組成物を製造し、及び続いて前記医薬組成物を凍結乾燥し、固体医薬組成物を得る工程を含む、請求項12に記載の固体医薬組成物の製造方法。
- ウイルス感染による感染の治療及び/又は予防のための、請求項1に記載の医薬組成物。
- ウイルス感染が、ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)による感染である、請求項21に記載の医薬組成物。
- ウイルス感染による感染の治療及び/又は予防のための医薬の製造のための、請求項1に記載の医薬組成物の使用。
- ウイルス感染が、ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)による感染である、請求項23に記載の使用。
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- 2019-08-20 CY CY20191100885T patent/CY1121910T1/el unknown
Cited By (1)
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JP2018193401A (ja) * | 2013-06-19 | 2018-12-06 | アイキュリス アンチ−インフェクティブ キュアズ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 非晶質レテルモビル及び経口投与のためのその固形医薬製剤 |
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