CN104144678A - 含有抗病毒活性二氢喹唑啉衍生物的药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物制剂、尤其是用于静脉给药的药物制剂，其含有与选自环糊精、赖氨酸和精氨酸中的至少一种助剂组合的{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸，涉及其生产方法，和涉及其治疗和/或预防疾病的用途，尤其是其作为抗病毒剂、优选地针对巨细胞病毒的用途。

Description

含有抗病毒活性二氢喹唑啉衍生物的药物制剂
技术领域
本发明涉及一种药物组合物，其含有{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸或其盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物。
本发明还涉及所述组合物的生产方法和在病毒感染的治疗和/或预防方法中的用途，以及它在生产如下医疗药物中的用途，其用于治疗和/或预防病毒感染，尤其是用于治疗人类巨细胞病毒(HCMV)或疱疹病毒科的另一种代表性病毒的感染。
背景技术
从例如WO 2004/096778已知{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸，所述文献的全部公开内容通过参考包含在本文中；它被该申请人开发为抗病毒活性物质的有希望的候选物，尤其是用于对抗由人类巨细胞病毒引起的感染。然而，在开发过程中，发现物质的溶解性出现问题，尤其是证明了用于静脉给药的稳定制剂或用于生产静脉给药使用的溶液的容易溶解的固体组合物的生产是复杂的。
发明内容
因此，本发明的目的是描述一种尤其是用于静脉给药的药物组合物，其含有{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸，具有长期稳定性且能够储存，此外还基本上为生理pH。
本发明的另一个目的是描述一种药物组合物，使用所述药物组合物可以以简单和可靠的方式生产用于静脉给药的药物组合物，其含有{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸，并且还保持充足时间段例如超过24小时的稳定。
在本发明的范围内，术语“稳定性”不仅被理解为是指药物组合物的组成成分的化学稳定性，而且是指溶液本身的稳定性。特别地，本发明的组合物必须稳定而不发生组成成分的沉淀。
在这种情形中，术语“稳定性”是指在2℃至8℃或25℃或40℃下，对于至少两周、优选地至少三周、最优选地至少六周的储存期来说，当使用HPLC方法1-3之一来测量所述液体药物组合物时，本发明的药物组合物含有最少>90％、优选地>95％比例的{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸。所述液体药物组合物的稳定性在本发明的范围内被认为是足够的。
此外，术语“稳定性”是指，在将它们在2℃至8℃下稀释或重构至0.8-10mg/ml的输注用最终浓度之后，对于至少四小时、优选地至少六小时、最优选地至少24小时的储存期来说，当在稀释或重构后使用HPLC方法1-3之一测量所述液体药物组合物时，本发明的组合物含有最少90％、优选地至少95％比例的{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸。所述药物组合物在稀释或重构后的稳定性在本发明的范围内被认为是足够的。
令人预料不到的是，已发现含有{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸以及水的药物组合物、尤其是用于静脉给药的那些药物组合物，可通过添加选自环糊精、赖氨酸和精氨酸的至少一种赋形剂进行稳定化。此外还发现，可以将这样的组合物冷冻干燥以获得稳定的固体药物组合物，其能够以简单方式例如通过添加水来重构以用于注射目的，其结果是，可进而获得例如用于静脉给药的稳定的药物组合物。
因此，本发明的主题是药物组合物，尤其是用于静脉给药的药物组合物，其具有下列组成成分，即：
a){8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸或其盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物，
b)选自环糊精、赖氨酸和精氨酸的至少一种赋形剂，和
c)水。
此外，本发明的主题是通过上述药物组合物的冷冻干燥而生产的药物组合物。
在本发明的范围内，术语“盐”被理解为是指{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的生理上可接受的盐。{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的生理上可接受的盐包括如下酸的酸加成盐：无机酸、碳酸和磺酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸。
{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的生理上可接受的盐还包括常见碱的盐，例如并且优选为碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)、源自于氨或具有1至16个C原子的有机胺的铵盐，所述有机胺例如并且优选为单乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲基氨基乙醇、2-氨基-2-甲基-1,3-丙二醇、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、乙二胺和N-甲基哌啶，以及碱性氨基酸的盐。
在本发明的范围内，术语“溶剂化物”是指{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的通过与溶剂分子配位形成络合物的那些形式。水合物是其中与水发生配位的溶剂化物的特殊形式。
正如本领域普通技术人员所显而易见的，{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸在二氢喹唑啉环中4-位中的碳处具有立体中心。在本发明的范围内，如果这个碳具有S-构型，则是特别优选的。
本发明的环糊精被理解为是任何改性的或未改性的环糊精。在这种情况下，由于环中空穴的尺寸，优选的是β-环糊精，尤其是改性的β-环糊精，例如羟烷基-β-环糊精例如羟甲基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精或羟丙基-β-环糊精，烷基-羟烷基-β-环糊精例如甲基-羟丙基-β-环糊精或乙基-羟丙基-环糊精，或磺基烷基-环糊精。
在本发明的范围内，用于制备目的的水通常是注射用水。
在本发明的范围内，表述“具有”或“具备”表示非穷举性的列举，并且连同明确提到的组分或步骤一起，不排除任何其它组分或步骤。
在本发明的意义之内，表述“由……组成”或“由……构成”表示穷举性的列举，并且除了明确提到的组分或步骤之外，排除任何其它组分或步骤。
在本发明的范围内，表述“基本上由……组成”或“基本上由……构成”表示部分穷举性的列举，并且表示方法或组合物除了提到的组分和步骤之外，仅具有如下的其它组分和步骤，其不对本发明组合物或方法的特点进行实质性地改性，或者以不对本发明组合物和方法的特点进行实质性地改性的量存在。
如果在本发明的范围内，组合物或方法使用表述“具有”或“具备”来描述，则这明确地包括由提到的组分或步骤构成或基本上由提到的组分或步骤构成的组合物或方法。
在本发明的框架内，如果本发明的药物组合物还具有至少一种缓冲剂，则是优选的，所述缓冲剂优选地选自磷酸盐缓冲剂、氨丁三醇缓冲剂和柠檬酸盐缓冲剂。
通过添加缓冲剂，尤其可以确保组合物总是具有生理pH。所指定的缓冲剂是优选的，特别是由于它们被良好地耐受这一事实。
此外，在本发明的范围内，优选本发明的药物组合物还具有至少一种糖，所述糖优选地选自葡萄糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖、山梨糖醇和甘露糖醇。
已发现，本发明的药物组合物可通过添加糖、尤其是上面明确提到的糖之一，而再次显著地稳定化。此外，已发现，糖的添加可以促进通过冷冻干燥生产固体组合物以及这样的固体组合物的重新重构，以产生尤其是用于静脉给药的药物组合物。此外，至少一种糖的添加起到调节溶液的渗透压和抑制可能发生的任何溶血的作用。
此外，在本发明的范围内，优选情况下，{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸或其盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物，以对应于每ml组合物1至100mg、优选地2至50mg、更优选地2至25mg、尤其是5至20mg纯活性化合物的量存在于药物组合物中。
对于溶液的稳定性以及为了简单储存，已证明有利的是，{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的量在上述范围内。
此外，在本发明的范围内，如果组合物具有7.5至8.5范围内的pH，则是优选的。
上述pH范围已被证明是有利的，因为它是生理pH范围内的pH。此外，已发现，在微碱性范围内，即在高于7.0的范围内，本发明的药物组合物的溶解性也明显好于在7.0或更低pH值下的溶解性。
此外，在本发明的范围内，优选情况下，至少一种赋形剂以相对于{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸含量的1至5当量、优选地2至5当量、更优选地2.5至4.5当量的量存在于药物组合物中。
此外，在本发明的范围内，优选情况下，相对于{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的含量，所述组合物具有1至10当量、优选地2至7当量、尤其是2.5至5当量的环糊精，以及0至2.0当量、优选地0.5至1.5当量、尤其是0.75至0.9当量的NaOH。
在本发明的框架内，术语“当量”被理解为是指“摩尔当量”。
已发现，添加少于作为上述范围中的下限而给出的量的赋形剂，造成溶液的稳定化不足。添加超过上述上限的量的赋形剂，在组合物的稳定性方面也并非更有利。此外，担心添加较大量的赋形剂还引起与活性物质的相互作用并因此倾向于降低组合物的有效性。
在本发明的范围内，特别优选的是以100ml组合物计具有下列组成成分的药物组合物：
a)0.25–2.0g、优选地0.5–1.25g{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸或其盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物，
b)0.25–2.5g、优选地0.5g–1.5g的精氨酸，
c)1.5–9.5g、优选地2.0–4.75g的葡萄糖，
d)0.5–4.0g、优选地0.75–2.0g的NaH2PO4，和
e)水，
其中所述组合物具有7.5至8.5、优选地7.7至8.0范围内的pH。
此外，在本发明的范围内，特别优选的是以100ml组合物计具有下列组成成分的药物组合物：
a)0.5–2.5g、优选地1.0–2.0g{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸或其盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物，
b)10.0–30.0g、优选地12.5g–22.5g的HP-β-环糊精，
c)0.0-350mg、优选地75-225mg、尤其是100-125mg的NaOH，和
d)水，
其中所述组合物具有7.5至8.5范围内的pH。
在后一种组合物中，NaOH优选地以约0.1M水性溶液的形式使用。
已发现，以这种方式组成的药物组合物在临床疗效和稳定性两方面都是特别有利的。
本发明的药物组合物一般通过如下方式来生产：首先产生赋形剂的水性溶液，然后向该溶液加入{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸，如果需要的话随后加入其它添加剂例如至少一种糖和/或至少一种缓冲剂。在加入所有组成成分之后，将药物组合物的pH调节到所需值，需要特别注意下述事实，即，当通过加入酸或缓冲剂将pH从碱性范围内的值向生理pH值调节时，这种调节缓慢且小心地进行，以避免由pH值的局部过度下降引起{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的任何沉淀。
也可以首先产生所有单个溶液，其中一种溶液含有赋形剂和{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸，另一种溶液含有其它赋形剂例如至少一种糖和/或至少一种缓冲剂，其中在下一步中将溶液调节到所需pH，然后彼此混合。
还可以将{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸至少部分溶解在水性碱溶液，例如碱金属氢氧化物溶液、优选为NaOH溶液中，然后向溶液加入赋形剂，以及如果需要的话添加其它组成成分，并且如果需要的话，将溶液调节到所需pH值。
此外，还可以将通过上述方法获得的溶液冷冻干燥，以获得本发明的固体药物组合物。
因此，本发明的主题还包括一种生产本发明的药物组合物的方法，所述方法具有下列步骤：
A)将至少一种赋形剂溶解在水中，
B)向在步骤A)中获得的溶液加入{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸或其盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物，
C)如果需要，加入至少一种糖和/或至少一种缓冲剂，
D)将pH调节到所需值以获得药物组合物，和
E)将在步骤D)中获得的溶液无菌过滤并装填到适合的容器中，
F)如果需要，在加热下对在步骤E)中获得的溶液进行最后灭菌。
本发明的主题还包括一种生产本发明的药物组合物的方法，所述方法具有下列步骤：
I.)将至少一种赋形剂溶解在一部分水中，
II.)向在步骤I.)中获得的溶液加入{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸或其盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物，
III.)如果需要，将在步骤II.)中获得的溶液的pH调节到所需值，以获得第一溶液，
IV.)将至少一种糖和/或缓冲剂溶解在一部分水中，
V.)如果需要，将在步骤IV.)中获得的溶液的pH调节到所需值，以获得第二溶液，
VI.)将所述第一和第二溶液混合，以获得药物组合物，和
VII.)将在步骤VI.)中获得的溶液无菌过滤并装填到适合的容器中，
VIII.)如果需要，在加热下对在步骤VII.)中获得的溶液进行最后灭菌。
本发明的主题还包括一种生产本发明的药物组合物的方法，所述方法具有下列步骤：
a.)向NaOH水性溶液、优选为0.1M NaOH水性溶液加入{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸或盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物，以产生溶液或悬液，
b.)向在步骤a.)中获得的溶液或悬液加入水，
c.)向在步骤b.)中获得的溶液或悬液加入环糊精和NaCl，
d.)将在步骤c.)中获得的溶液无菌过滤并装填到适合的容器中，
e.)如果需要，在加热下对在步骤d.)中获得的溶液进行最后灭菌。
此外，本发明的主题还包括一种生产固体药物组合物的方法，其中将按照上述方法生产的药物组合物冷冻干燥。
用于生产本发明药物组合物的{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸或其盐、溶剂化物和其盐的溶剂化物是已知的，并且可以例如通过在WO2006/133822中描述的方法来生产。
特别地，通过用碱皂化具有式(II)的化合物的酯，来进行生产。
可以通过使具有式(III)的化合物与具有式(IV)的化合物在碱存在下进行反应来生产具有式(II)的化合物
可以通过使具有式(V)的化合物与磷酰氯、三氯化磷或五氯化磷在碱存在下进行反应，来生产具有式(III)的化合物
可以通过使具有式(VI)的化合物
在第一步中与丙烯酸甲酯在钯催化剂和发烟硫酸存在下进行反应，和在第二步中与碱进行反应，来生产具有式(V)的化合物。
具有式(IV)和(VI)的化合物对于本领域普通技术人员来说原则上是已知的，或可以通过从文献已知的常规方法来生产。
具有式(II)的化合物的酯形成{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的皂化，是通过如下方式来实现的：使具有式(II)的化合物与碱在惰性溶剂中，在18℃直至溶剂回流的温度范围内，优选在18至50℃、更优选在20至30℃下，在常压下，反应例如0.5至10小时、优选在1至5小时的时间段。
碱例如是碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾，或碱金属碳酸盐，例如碳酸铯、碳酸钠或碳酸钾，或醇化物，例如甲醇钠或甲醇钾或乙醇钠或乙醇钾，其中该碱可以存在于水性溶液中。
惰性溶剂例如是醚，例如1,2-二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚(MTBE)、二烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇，或水，或溶剂的混合物。
水和MTBE中的氢氧化钠是优选的。
具有式(II)的化合物在碱存在下从具有式(III)的化合物和具有式(IV)的化合物的合成，在惰性溶剂中，在40℃直至溶剂回流的温度范围内，优选地在溶剂回流的温度下，在常压下进行例如2至48小时，优选地4至12小时。
碱例如是胺碱，例如1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1-(3-甲氧基苯基)哌嗪或三乙胺，或其它碱，例如叔丁醇钾。
惰性溶剂例如是氯苯或醚，例如1,2-二甲氧基乙烷、二烷、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚。
二烷中的DBU是优选的。
通过使具有式(V)的化合物与磷酰氯、三氯化磷或五氯化磷，优选磷酰氯，在碱存在下，在惰性溶剂中，在40℃直至溶剂回流的温度范围内，优选地在溶剂回流下，在常压下反应例如1至48小时、优选地2至12小时，来进行具有式(V)的化合物向具有式(III)的化合物的转化。
碱例如是胺，例如1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶或三乙胺，或其它碱，例如叔丁醇钾。
惰性溶剂例如是烃，例如苯、二甲苯、甲苯或氯苯。
氯苯中的DBU是优选的。
通过如下方式来进行具有式(VI)的化合物向具有式(V)的化合物的转化：在第一步中，使式(VI)的化合物与丙烯酸甲酯在钯催化剂和发烟硫酸存在下，在溶剂中，在0℃至40℃的温度范围内，优选地在室温下反应，和在第二步中，与碱在惰性溶剂中，在40℃直至溶剂回流的温度范围内，优选地在溶剂回流下，在常压下反应例如1至48小时，优选地2至12小时。
第一步中的钯催化剂例如是乙酸钯(II)、双(三苯基膦)氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、双(三(邻甲苯基)膦)氯化钯(II)，或从双(乙腈)二氯化钯或乙酸钯(II)和配体例如三(邻甲苯基)膦、三苯基膦或二苯基膦二茂铁产生的钯催化剂。
第一步中的溶剂例如是有机酸如乙酸或丙酸。
乙酸中的乙酸钯(II)是优选的。
第二步中的碱例如是DBU、三乙胺或二异丙基乙基胺。
第二步中的惰性溶剂例如是醚，例如1,2-二甲氧基乙烷、二烷、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，烃，例如苯、二甲苯或甲苯，或其它溶剂，例如异丁腈、乙腈、丙酮、硝基苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜或N-甲基吡咯烷酮。
丙酮中的DBU是优选的。
用于生产本发明药物组合物的{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的生产，以下面合成图1为例更详细地描述。该合成图仅仅是实例，并且绝不应该被理解为限制性的。
合成图1
正如已经在上面进一步提到的，{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸优选地以S-对映异构体的形式使用。这种S-对映异构体可以如在例如下面的合成图2中所示来生产。
合成图2
x(2S,3S)-2,3-双[(4-甲基苯甲酰基)-氧基]琥珀酸
所述药物组合物中包含的{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，表现出针对疱疹病毒科的代表性病毒(疱疹病毒)、尤其是针对巨细胞病毒(CMV)、特别是针对人类巨细胞病毒(HCMV)的抗病毒效果。因此，本发明的药物组合物适合用于治疗和/或预防疾病，特别是病毒、尤其是此处所指病毒的感染和由它们引起的传染病的方法中。术语“病毒感染”被理解为不仅是指病毒的感染，而且是指由病毒感染引起的疾病。
由于它们的性质和特征，本发明的药物组合物可用于生产药物，所述药物适合用于预防和/或治疗疾病、尤其是病毒感染的方法中。
可以提到的是例如下面的适应症领域：
1)在AIDS患者中HCMV感染(视网膜炎、肺炎、胃肠感染)的治疗和预防。
2)通常感染有危及生命的HCMV肺炎或脑炎的骨髓和器官移植患者中的巨细胞病毒感染，以及胃肠和系统性HCMV感染的治疗和预防。
3)新生儿和婴儿中HCMV感染的治疗和预防。
4)妊娠女性中急性HCMV感染的治疗。
5)患有癌症并经历癌症治疗的免疫抑制患者中HCMV感染的治疗。
6)旨在减缓HCMV介导的肿瘤发展的HCMV阳性癌症患者的治疗(参考J.Cinatl等，FEMS Microbiology Reviews(FEMS微生物学综述)2004,28,59-77)。
本发明的药物组合物优选地用于生产药物，所述药物适合用于预防和/或治疗疱疹病毒科的代表性病毒、尤其是巨细胞病毒、特别是人类巨细胞病毒的感染的方法中。
由于它们的药理学性质和特征，本发明的药物组合物可以自身被使用，并且如果需要，也可以与其它活性物质、特别是抗病毒物质例如缬更昔洛韦、更昔洛韦、伐昔洛韦、阿昔洛韦、膦甲酸、西多福韦和相关衍生物组合，使用在治疗和/或预防病毒感染、尤其是HCMV感染的方法中。
本发明的另一个主题是本发明的药物组合物在治疗和/或预防疾病、优选为病毒感染、尤其是人类巨细胞病毒(HCMV)或疱疹病毒科的另一种代表性病毒的感染的方法中的用途。
本发明的另一个主题是本发明的药物组合物在治疗和/或预防疾病、尤其是上面提到的疾病的方法中的用途。
本发明的另一个主题是本发明的药物组合物的用途，其用于生产在治疗和/或预防疾病、尤其是上面提到的疾病的方法中使用的药物。
本发明的另一个主题是使用抗病毒有效量的本发明药物组合物来治疗和/或预防疾病、尤其是上面提到的疾病的方法。
术语“抗病毒有效量”是指剂量为至少0.001mg/kg的本发明的药物组合物。
通常，已证明所述药物组合物以下述方式给药是有利的，即每kg体重给药约0.001至10mg、优选地每kg体重0.01至5mg的{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸。
然而，可能需要偏离所规定的量，即取决于体重、个体对活性物质的响应和施用它的时间或时间间隔。例如，在特定情况下，通过使用低于上述最小量的量可能就足以成功，而在其它情况下必须超过所指定的上限。当给药大剂量时，可推荐将它们分配在一天时期内的几个单个药剂中。
具体实施方式
现在，将在非限制性实施例的基础上详细地描述本发明。
除非另外指明，否则在下面的试验和实施例中给出的百分率是重量百分率，份数是重量比例，溶剂比率、稀释比率和液体溶液的浓度在每种情况下涉及体积。
缩写表：
ACN    乙腈
API-ES-pos.   大气压电离，电喷雾，阳性(在MS中)
API-ES-neg.   大气压电离，电喷雾，阴性(在MS中)
ca.    约
CI,NH3   化学电离(使用氨)
DBU   1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
DMAP     4-(二甲基氨基)吡啶
DMSO     二甲亚砜
ESTD     外标法
h   小时
HPLC     高压液相色谱
conc.    浓的
min.   分钟
MS     质谱
MTBE     甲基叔丁基醚
NMR      核磁共振波谱
RT    保留时间(在HPLC中)
VTS   真空干燥箱
通用HPLC方法：
方法1(HPLC)：仪器：带有可变波长检测的HP 1050；柱子：Phenomenex Prodigy ODS(3)100A，150mm×3mm，3μm；洗脱剂A：(1.0g KH2PO4+1.0mL H3PO4)/l水，洗脱剂B：乙腈；梯度：0分钟10％B，25分钟80％B，35分钟80％B；流速：0.5ml/分钟；温度：45℃；UV检测：210nm。
方法2(HPLC)：仪器：带有可变波长检测的HP 1050；柱子：ChiralAD-H，250mm×4.6mm，5μm；洗脱剂A：正庚烷+0.2％二乙胺，洗脱剂B：异丙醇+0.2％二乙胺；梯度：0分钟12.5％B，30分钟12.5％B；流速：1ml/分钟；温度：25℃；UV检测：250nm。
方法3(HPLC)：仪器：带有可变波长检测的HP 1050；柱子：ChiralAD-H，250mm×4.6mm，5μm；洗脱剂A：正庚烷+0.2％二乙胺，洗脱剂B：异丙醇+0.2％二乙胺；梯度：0分钟25％B，15分钟25％B；流速：1ml/分钟；温度：30℃；UV检测：250nm。
实施例
A){8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯 基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的生产
实施例1A
N-(2-氟苯基)-N′-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]脲
使2-甲氧基-5-三氟甲基苯基异氰酸酯(78kg)在约35℃下熔化，并溶解在乙腈(总共约270l)中，然后加入2-氟苯胺(39.9kg)，并用乙腈(约25l)漂洗。将得到的清澈溶液在回流下搅拌4小时，然后冷却至约75℃。一达到这一温度，就将溶液用所需最终产物的种晶(200g)接种，继续搅拌15分钟，然后在3小时过程中冷却至0℃。将得到的结晶产物通过离心分离，用冷乙腈洗涤(两次，使用约13l)，并在氮气吹扫下在VTS中在45℃下干燥(约3.5小时)。由此获得共101.5kgN-(2-氟苯基)-N’-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]脲固体，对应于理论值的85.9％。
1H NMR(300MHz,d6-DMSO):δ＝8.93(s,1H),8.84(s,1H),8.52(d,3J＝2,3,2H),7.55(d,2J＝7.7,1H),7.38-7.26(m,3H),7.22(d,2J＝8.5,1H),4.00(s,3H)ppm；
MS(API-ES-pos.)：m/z＝409[(M+H)+,100％]；
HPLC(方法1)：RT＝22.4和30.6分钟。
实施例2A
(2Z)-3-[3-氟-2-({[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]氨甲酰基}氨基)苯基]丙烯酸甲酯
在一个反应器中，在氮气气氛下，将N-(2-氟苯基)-N’-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]脲(51kg)溶解在乙酸(约430l)中。向得到的溶液加入丙烯酸甲酯(20.1kg)，并对得到的悬液进行搅拌，直至进一步使用。将乙酸(950l)置于第二反应器中。小心地加入发烟硫酸(57kg)，并将乙酸钯(II)(7kg)溶解在混合物中。然后在约2小时的过程中向包含在第二反应器中的混合物加入在第一反应器中形成的悬液；将反应混合物用96％氮气和4％氧气的混合物充溢，并将得到的反应混合物在室温下搅拌约18小时。然后蒸馏掉一部分乙酸(约900l)；在约1小时的过程中向剩余的反应混合物加入水(约500l)，并将得到的悬液搅拌1小时。过滤出得到的颗粒物质，用乙酸与水的混合物(1:1)洗涤一次并用水洗涤两次，最后在约30毫巴和50℃下干燥。由此获得共44.8kg(2Z)-3-[3-氟-2-({[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]氨甲酰基}氨基)苯基]丙烯酸甲酯固体，对应于理论值的65.0％。
1H NMR(300MHz,d6-DMSO)：δ＝9.16(s,1H),8.84(s,1H),8.45(d,1.7Hz,1H),7.73(m,2H),7.33(m,3H),7.22(d,8.6Hz,1H),6.70(d,16Hz,1H),3.99(s,3H),3.71(s,3H)ppm；
MS(API-ES-pos.)：m/z＝429.9[(M+NH4)+]；412.9[(M+H)+]
HPLC：RT＝46.4分钟。
仪器：带有可变波长检测的HP 1100；柱子：Phenomenex ProdigyODS(3)100A，150mm×3mm，3μm；洗脱剂A：(1.36g KH2PO4+0.7ml H3PO4)/l水，洗脱剂B：乙腈；梯度：0分钟20％B，40分钟45％B，50分钟80％B，65分钟80％B；流速：0.5ml/分钟；温度：55℃；UV检测：210nm。
实施例3A
{8-氟-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-2-氧-1,2,3,4-四氢喹唑啉-4-基}乙酸甲酯
将实施例2A中的化合物(75kg)悬浮在丙酮(1600l)中，并加入DBU(5.7kg)。将得到的悬液加热至回流，并在回流下搅拌4小时。将得到的溶液冷却至55℃的夹套温度，并通过硅藻土进行过滤。通过蒸馏除去部分溶剂(约1125l)，并将剩余的残留物冷却2小时至0℃。通过离心分离出得到的固体，用冷丙酮(约15l)洗涤两次，并在减压和氮气吹扫下在45℃干燥过夜至恒定质量。由此获得共58.3kg{8-氟-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-2-氧-1,2,3,4-四氢喹唑啉-4-基}乙酸甲酯固体，对应于理论值的84.1％。
HPLC(方法1)：RT＝19.4分钟。
实施例4A
(2S,3S)-2,3-双[(4-甲基苯甲酰基)氧]琥珀酸–{(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸甲酯(1：1盐)的氯化/胺化/结晶
将{8-氟-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-2-氧-1,2,3,4-四氢喹唑啉-4-基}乙酸甲酯(实施例3A，129.2kg)在氯苯(800l)中的溶液加热至回流，并共沸干燥。加入三氯氧磷(144kg)，并将反应混合物在回流下搅拌3小时。接下来，加入DBU(95kg)和氯苯(45l)，并在回流下继续搅拌9小时。将反应混合物冷却至室温，通过加入水进行水解，用氯苯(80l)稀释，并用氨的水性溶液(25％)中和。进行相分离，将有机相用水洗涤并蒸馏出溶剂。将剩余的残留物溶解在二烷(170l)中。加入3-甲氧基苯基哌嗪(66kg)、DBU(52kg)和另外90l二烷，并将反应混合物在回流下加热4小时。将反应混合物冷却至室温，加入到乙酸乙酯(1300l)中，用水洗涤一次，用0.2N HCl洗涤三次，用NaCl水性溶液洗涤一次，并蒸馏出溶剂。将得到的残留物溶解在乙酸乙酯(800l)中，并将其添加至(2S,3S)-2,3-双[(4-甲基苯甲酰基)氧]琥珀酸(121kg)在乙酸乙酯(600l)中的溶液中。将得到的混合物在室温下搅拌约60分钟，然后用(2S,3S)-2,3-双[(4-甲基苯甲酰基)氧]-琥珀酸–{(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)-苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸甲酯接种，并在室温下搅拌3天。然后将它冷却至0–5℃，并继续搅拌3小时。对悬液进行过滤，并将剩余的固体再次用乙酸乙酯分批洗涤。由此在三个阶段(氯化、胺化和结晶)中获得共约141kg(被计算为干重)固体盐，与消旋体相比对应于理论值的约46.2％。
1H NMR(300MHz,d6-DMSO)：δ＝7.90(d,2J＝7.8,4H),7.56(d,2J＝8.3,1H),7.40(d,2J＝7.8,4H),7.28-7.05(m,4H),6.91-6.86(m,2H),6.45(d,2J＝8.3,1H),6.39-6.36(m,2H),5.82(s,2H),4.94(m,1H),4.03(q,2J＝7.1,2H),3.83(brs,3H),3.69(s,3H),3.64(s,3H),3.47-3.36(m,8H和水，2H),2.98-2.81(m,5H),2.58-2.52(m,1H),2.41(s,6H),1.99(s,3H),1.18(t,2J＝7.2,3H)ppm；
HPLC(方法1)：RT＝16.6和18.5分钟。
实施例5A
(2S,3S)-2,3-双[(4-甲基苯甲酰基)氧]琥珀酸–{(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸甲酯(1:1盐)/重结晶
将(2S,3S)-2,3-双[(4-甲基苯甲酰基)氧]琥珀酸–(S){(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸甲酯(1:1盐)(141kg，作为干重计算)悬浮在乙酸乙酯(1400l)中，并通过加热至回流(77℃)进行溶解。将溶液过滤并缓慢冷却至室温，这导致自发结晶。将悬液在RT搅拌16小时，然后冷却至0–5℃并继续搅拌3小时。对悬液进行过滤，并将剩余的固体再次用冷的乙酸乙酯洗涤。将晶体在真空中在40℃左右干燥16小时。获得共131.2kg固体盐，对应于理论值的93.0％。
HPLC(方法1)：RT＝16.9和18.8分钟；
HPLC(方法3)：99.9％e.e.。
实施例6A
(S)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基)-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸
将(2S,3S)-2,3-双[(4-甲基苯甲酰基)氧]琥珀酸-{(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸甲酯(1:1盐)(30.8kg)、碳酸氢钠(16.4kg)和水(315l)的混合物与MTBE(160l)混合。进行相分离，并将有机相用35l的碳酸氢钠的约7％水性溶液处理。进行相分离，并将有机相加入到125l氢氧化钠的约4％水性溶液中。将反应混合物加热至回流，将溶液蒸发至干，然后将反应器内含物在55–60℃下继续搅拌5小时。然后在约22℃下将反应混合物加入到MTBE(160l)和水(65l)中并搅拌。进行相分离，并将有机相用氯化钠的约6％水性溶液(30l)萃取。将合并的水相与水(25l)和MTBE(160l)混合，并用约1N盐酸将pH值调节到约6.5。分离出有机相，将溶剂蒸发至干，并将残留物溶解在丙酮(约75l)中。将溶剂改变成丙酮(6次蒸馏，每次约130l)。然后通过加入水来沉淀最终产物，通过离心进行分离，并在真空干燥器中干燥。由此获得共16.5kg(S)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基)-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的非晶固体，对应于理论值的96.4％。
1H NMR(300MHz,d6-DMSO)：δ＝7.53(d,2J＝8.4,1H),7.41(brs,1H),7.22(d,2J＝8.5,1H),7.09-7.01(m,2H),6.86(m,2H),6.45(dd,2J＝8.2,3J＝1.8,1H),6.39-6.34(m,2H),4.87(t,2J＝7.3,1H),3.79(brs,3H),3.68(s,3H),3.50-3.38(m,4H),2.96-2.75(m,5H),2.45-2.40(m,1H)ppm；
MS(API-ES-neg.)：m/z＝571[(M+H),100％]；
HPLC(方法1)：RT＝15.1分钟；
HPLC(方法2)：99.8％e.e.；Pd(ICP)：<1ppm。
B)本发明的药物组合物的示例性实施方式
实施例1
使用环糊精生产药物组合物：
在三颈烧瓶中，将30.03g羟丙基-β-环糊精HP5(Kleptose HPB,Roquette)与68.365g注射用水混合，并向混合物加入6.6g 1M氢氧化钠溶液。在加入5.005g来自于实施例6A的化合物之后，将混合物加热至50℃并搅拌24小时，直至形成清澈溶液。将溶液无菌过滤(孔径0.22μm)，并在无菌条件下转移至无菌20-ml玻璃容器。将装填的玻璃容器用输注塞和法兰盖密封。
实施例2
使用精氨酸作为赋形剂生产第一种药物组合物：
生产第一备用液，将262.38mg L-精氨酸在25-ml容量瓶中称重，然后溶解在约22ml注射用水中。向得到的精氨酸溶液加入504.51mg来自于实施例6A的化合物，并将混合物搅拌约1小时，直至获得清澈溶液。然后用注射用水补满体积。
为了生产第二备用液，将40.05mg二水磷酸二氢钠在50ml容量瓶中称重，并溶解在约48ml注射用水中。将混合物搅拌直至获得清澈溶液，并用注射用水补满体积。
为了生产具有10mg/ml浓度的{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的溶液，将12.5ml第一备用液与10ml第二备用液在25-ml容量瓶中混合，并用约200μl 1M HCl缓慢、仔细地调节pH。然后用第二备用液补满体积，以获得具有7.9的最终pH的混合物。
使用这种方案，可以生产具有不同浓度的{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的组合物，只有使用的第一备用液的量必须改变。然而，重要的是pH不变化太大，尤其是它不向酸性范围偏移。
将由此获得的溶液无菌过滤(孔径0.22μm)，并在无菌条件下转移到无菌容器。将容器用输注塞和法兰盖密封。
实施例3
使用精氨酸作为赋形剂生产第二种药物组合物：
为了生产第一备用液，将2.1g L-精氨酸溶解在88.8g注射用水中。向得到的精氨酸溶液加入2g来自于实施例6A的化合物，并将混合物搅拌约1小时，直至获得清澈溶液。通过逐滴加入1M HCl，将得到的溶液的pH值调节到7.8；重要的是缓慢添加HCl，使得来自于实施例6A的化合物不沉淀。如果需要，则随后将溶液的体积补足至100ml。
为了生产第二备用液，将3.1g二水磷酸二氢钠和8.4g葡萄糖在适合的容器中称重，并溶解在约74.5g注射用水中。将混合物搅拌直至获得清澈溶液，并使用1M NaOH将得到的溶液的pH调节到7.8。最后，如果需要，则将溶液的体积补足至100ml。
为了产生具有10mg/ml浓度的{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的溶液，将50.5g第一备用液与53.0g第二备用液混合并搅拌5分钟。
使用这一方案，可以产生具有不同浓度的{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的组合物，并且只有使用的第一备用液的量必须改变。
将由此获得的溶液无菌过滤(孔径0.22μm)，并在无菌条件下转移到无菌容器。将容器用输注塞和法兰盖密封。
实施例4
使用精氨酸作为赋形剂生产第三种药物组合物：
为了生产第一备用液，将1.05g L-精氨酸和1g来自于实施例6A的化合物在100-ml容量瓶中溶解在约50.0g注射用水中，并将混合物搅拌直至获得清澈溶液。通过逐滴添加0.1M HCl(约43.5ml)将得到的溶液的pH值调节到7.8；重要的是，HCl应该缓慢添加，使得来自于实施例6A的化合物不沉淀。最后，将溶液的体积补充至100ml。
为了生产第二备用液，将1.56g二水磷酸二氢钠和4.18g葡萄糖在100-ml容量瓶中溶解在约80.0g注射用水中。将混合物搅拌直至获得清澈溶液，并使用1M NaOH(约9.1ml)将得到的溶液的pH调节到7.8。最后，将溶液的体积补充至100ml。
为了生产具有5mg/ml浓度的{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的溶液，将50.24g第一备用液与51.35g第二备用液混合，并搅拌5分钟。
使用这种方案，可以生产具有不同浓度的{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的组合物，并且仅仅使用的第一备用液的量必须改变。
将由此获得的溶液无菌过滤(孔径0.22μm)，并在无菌条件下转移到无菌容器。将容器用输注塞和法兰盖密封。
实施例5
使用精氨酸作为赋形剂生产第四药物组合物：
为了生产第一备用液，将2.11g L-精氨酸与2.01g来自于实施例6A的化合物在100-ml容量瓶中混合，并用注射用水补足体积。该第一备用液的pH值为9.8。
为了生产第二备用液，将3.12g二水磷酸二氢钠、8.35g葡萄糖和0.50g NaCl在100-ml容量瓶中溶解在约80.0g注射用水中。将混合物搅拌，直至获得清澈溶液，并使用1M NaOH(约9.7ml)将得到的溶液的pH调节到6.5。最后，将体积补足至100ml。
为了产生具有10mg/ml浓度的{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的溶液，将50.50g第一备用液与52.65g第二备用液混合，并搅拌5分钟。
使用这种方案，可以生产具有不同浓度的{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的组合物，并且仅仅使用的第一备用液的量必须改变，或者可能需要调节pH。
将由此获得的溶液无菌过滤(孔径0.22μm)，并在无菌条件下转移到无菌容器。将容器用输注塞和法兰盖密封。
实施例6
使用赖氨酸作为赋形剂生产药物组合物：
为了生产第一备用液，将217.24mg赖氨酸在25-ml容量瓶中称重，然后溶解在22ml注射用水中。向得到的溶液加入500.71mg来自于实施例6A的化合物，并将混合物搅拌约1小时，直至获得清澈溶液。然后使用约460μl 1M HCl将得到的溶液的pH调节至pH 8；同样，重要的是避免pH值的过度急剧的局部降低和相伴的来自于实施例6A的化合物的沉淀。然后用注射用水补足体积，以获得第一备用液。
为了生产第二备用液，将242.01mg磷酸二氢钠在50-ml容量瓶中称重，然后溶解在约48ml注射用水中。将混合物搅拌直至获得清澈溶液。使用约1.825μl 1M NaOH将得到的溶液的pH调节到8的pH值，然后用注射用水补足体积。
为了生产浓度为每ml溶液5mg的{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的溶液，将6.5ml第一备用液装填在25-ml容量瓶中，并用第二备用液补足体积，以获得具有8的最终pH的溶液。
正如之前在实施例2中所述的，例如通过改变第一备用液的量，也可以生产具有其它{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸浓度的药物组合物。
将得到的溶液无菌过滤(孔径0.22μm)，并在无菌条件下转移到无菌容器。
实施例7
可以被重构以产生输注溶液的固体药物组合物的生产：
为了生产第一备用液，将261.16mg L-精氨酸在25-ml容量瓶中称重，然后溶解在22ml注射用水中。向得到的溶液加入502.45mg实施例6A中的化合物，并将混合物搅拌约1小时，直至获得清澈溶液。使用约660μl 1M HCl将该溶液的pH调节到7.8的值；同样地，重要的是来自于实施例6A的化合物不沉淀。然后用注射用水补足体积。
为了生产第二备用液，将240.05mg磷酸二氢钠在50-ml容量瓶中称重，并溶解在约48ml注射用水中。将混合物搅拌直至获得清澈溶液。使用约1.850μl 1M NaOH将得到的溶液的pH调节到7.8的值，并用注射用水补足体积。
为了生产浓度为10mg/ml的{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸溶液，将12.5ml第一备用液置于25-ml容量瓶中，并用第二备用液补足体积，以获得具有7.8的最终pH的溶液。将1ml所述清澈的无色溶液置于每个具有适合塞子的2-ml玻璃容器中，并在EPSILON 2-4D冷冻干燥器(德国Martin Christ股份有限公司)中冷冻干燥，以获得无色粉末，其可以通过添加1ml水而容易地重构成适合于静脉给药的溶液。
实施例8
可以被重构以产生输注溶液的固体药物组合物的生产：
为了生产第一备用液，将210.49g L-精氨酸和9665.8g注射用水混合，并将混合物搅拌直至获得清澈溶液。在搅拌得到的溶液的同时，分小份加入199.23g来自于实施例6A的化合物，并将混合物搅拌至少30分钟，直至获得清澈溶液。
为了生产第二备用液，将309.19g二水磷酸二氢钠、827.47g葡萄糖、49.55g氯化钠和7900.0g注射用水搅拌，直至获得清澈溶液。使用1M NaOH将得到的溶液的pH调节到6.55，并向得到的溶液加入1418.29g注射用水——减去用于调节pH值的NaOH溶液的量。
为了生产所需溶液，向第一备用液缓慢且分小份加入第二备用液，同时轻柔搅拌，并将得到的溶液无菌过滤。将具有适合塞子的适合的无菌玻璃容器各自用15ml清澈的无色溶液填充，并在冷冻干燥器中冷冻干燥，以获得无色粉末。
由此获得的冷冻干燥物可以通过添加例如30ml注射用水来重构成溶液，随后根据需要，可以将得到的溶液进一步稀释以用于输注。
实施例9
使用环糊精生产第二药物组合物：
称出2.00g来自于实施例6A的化合物，并加入30g 0.1M NaOH溶液。将得到的混合物搅拌30分钟(来自于实施例6A的化合物不需完全溶解)。向得到的混合物加入57.7g注射用水以及15.0g羟丙基-β-环糊精HP5(Kleptose HPB,Roquette)和0.31g NaCl并搅拌，直至获得清澈溶液。将溶液无菌过滤(孔径0.22μm)并在无菌条件下转移至无菌的20-ml玻璃容器。将填充的玻璃容器用输注塞和法兰盖密封。由此获得的填充的玻璃容器可以热灭菌。
实施例10
使用环糊精生产第三种药物组合物：
称出2.00g来自于实施例6A的化合物，并加入30g 0.1M NaOH溶液。将得到的混合物搅拌30分钟(来自于实施例6A的化合物不需完全溶解)。向得到的混合物加入54.8g注射用水以及20.0g羟丙基-β-环糊精HP5(Kleptose HPB,Roquette)和0.205g NaCl并搅拌，直至获得清澈溶液。将溶液无菌过滤(孔径0.22μm)并在无菌条件下转移至无菌的20-ml玻璃容器。将填充的玻璃容器用输注塞和法兰盖密封。由此获得的填充的玻璃容器可以热灭菌。
实施例11
使用环糊精生产第四种药物组合物：
称量0.5g来自于实施例6A的化合物，并添加至8.75g 0.1MNaOH溶液。将得到的混合物搅拌30分钟(来自于实施例6A的化合物不需完全溶解)。向得到的混合物加入12.45g注射用水以及5.0g2-O-甲基-β-环糊精(Crysmeb,Roquette)并搅拌，直至获得清澈溶液。使用1M HCl将溶液的pH值调节到7.5，并将溶液无菌过滤(孔径0.22μm)并在无菌条件下转移至无菌的20-ml玻璃容器。将填充的玻璃容器用输注塞和法兰盖密封。由此获得的填充的玻璃容器可以热灭菌。
实施例12
使用环糊精生产第五种药物组合物：
称出0.5g来自于实施例6A的化合物，并添加至13.125g 0.1MNaOH溶液。将得到的混合物搅拌30分钟(来自于实施例6A的化合物不需完全溶解)。向得到的混合物加入8.075g注射用水和5.0g磺基烷基醚-β-环糊精(Captisol,CyDex药物公司)并搅拌，直至获得清澈溶液。使用500μl 1M HCl将溶液的pH值调节到7.5，并将溶液无菌过滤(孔径0.22μm)并在无菌条件下转移至无菌的20-ml玻璃容器。将填充的玻璃容器用输注塞和法兰盖密封。由此获得的填充的玻璃容器可以热灭菌。
在配药之前，可以用等渗溶液例如等渗输注溶液稀释所描述的溶液。
C)稳定性测量
为了测量稳定性，将在实施例1至6中生产的溶液在2–8℃、25℃、40℃下储存2、3和6周。所有溶液被证实具有足够的稳定性。
此外，在2–8℃、25℃和40℃下，测试从实施例7生产的制剂重构的溶液在24小时内的稳定性。所述溶液被证实在24小时的时期内在所有条件下都是稳定的。
D)固定药物组合物的对比试验
为了证实在实施例7中获得的固体药物组合物与其它固体组合物相比的有利性质，将溶液中包含的固体物质混合，然后进行重构试验。在所调查的所有情况下，不能获得清澈溶液。
E)生理效能的评价
在下面的抗病毒测试中，可以看出本发明的组合物对HCMV(人类巨细胞病毒)的复制的体外效应。
F)HCMV荧光减低试验
来自于实施例8的溶液不用进一步稀释而用于试验中。将来自于实施例6A的组合物作为在二甲亚砜(DMSO)中的50毫摩尔(mM)溶液来使用。可以使用(更昔洛韦)、(膦甲酸)或(西多福韦)作为参比组合物。在试验开始前一天，在96孔板(黑色透明底)的B2–G11孔中的200μl细胞培养基中，接种1.5×104人类包皮成纤维细胞(NHDF细胞)/孔。沿着每个96孔板边缘的孔只装填有200μl培养基，以防止边缘效应。在试验的当天，通过抽吸装置抽空每个96孔板的B2–G11孔中的细胞培养基，并用100μl病毒悬液(感染复数(MOI)：0.1–0.2)替换。使用的病毒是重组HCMV，其在病毒基因组中整合有绿色荧光蛋白(GFP)的表达盒(HCMV AD 169 RV-HG[E.M.Borst,K.Wagner,A.Binz,B.Sodeik和M.Messerle，2008,J.Virol.(病毒期刊)82:2065-2078.])。在37℃和5％CO2下2小时的温育时间后，通过抽吸装置抽空病毒接种物，并将除了第3列中的孔之外的所有孔装填200μl细胞培养基。第2列没有进一步处理，并用作病毒对照。第3列中的孔各自装填300μl组合物或试验物质的溶液(后者在细胞培养基中稀释)用于重复分析。第3列中相应的抗病毒物质的浓度为相应的预期EC50值的～27倍浓缩。通过将来自每一列的100μL转移到它相应的右手列中，在那里将它与已经存在于其中的200μl细胞培养基混合，将第3列中的试验物质经过96孔板分8步稀释至1:3的浓度。通过这种方式，在重复分析中试验了三种抗病毒物质。将板在37℃和5％CO2下温育7天。随后，将板上的所有孔用PBS(磷酸盐缓冲盐水)清洗3次，并装填50μl PBS。然后使用荧光扫描仪(FluoBox；拜耳科技服务股份公司；滤光片设置：GFP，激发波长480nm，发射波长520nm)测定96孔板中每个孔的GFP强度。由此获得的测量值可用于确定抗HCMV的EC50：
EC50(GFP-RA)＝与未处理的病毒对照相比，使GFP荧光降低50％的物质浓度，以μM为单位。
在表1中示出本发明组合物的代表性体外效能数据：
表1

Claims (19)

1.一种药物组合物，尤其是用于静脉给药的药物组合物，其包含下列物质，即：
a){8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸或其盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物，
b)选自环糊精、赖氨酸和精氨酸的至少一种赋形剂，和
c)水。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其还包含至少一种缓冲剂，其优选地选自磷酸盐缓冲剂、氨丁三醇缓冲剂和柠檬酸盐缓冲剂。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其还包含至少一种糖，其优选地选自葡萄糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖、山梨糖醇和甘露糖醇。
4.根据权利要求1至3中的任一项所述的药物组合物，其特征在于{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸或其盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物，以对应于每ml制剂1至100mg、优选地2至50mg、更优选地2至25mg、特别是5至20mg纯活性化合物的量存在。
5.根据权利要求1至4中的任一项所述的药物组合物，其特征在于所述制剂具有7.5至8.5范围内的pH。
6.根据权利要求1至5中的任一项所述的药物组合物，其特征在于所述至少一种赋形剂以相对于{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸含量的1至5当量、优选地2至5当量、更优选地2.5至4.5当量的量存在。
7.根据权利要求1至6中的任一项所述的药物组合物，其特征在于100ml所述组合物包含下列物质：
a)0.2–2.0g、优选地0.5–1.25g的{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸或其盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物，
b)0.25–2.5g、优选地0.5–1.5g的精氨酸，
c)1.5–9.5g、优选地2.0–4.75g的葡萄糖，
d)0.6–4.0g、优选地0.75–2.0g的NaH2PO4，和
e)水，
其中所述组合物具有7.5至8.5、优选地7.7至8.0范围内的pH。
8.根据权利要求1至5中的任一项所述的药物组合物，其特征在于所述赋形剂选自环糊精，优选为β-环糊精和改性的β-环糊精，尤其是羟烷基β-环糊精、烷基-羟烷基β-环糊精和磺基烷基环糊精。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于相对于{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的含量，所述制剂含有1至10当量、优选地2至7当量、尤其是2.5至5当量的环糊精，以及0至2.0当量、优选地0.5至1.5当量、尤其是0.75至0.9当量的NaOH。
10.根据权利要求1至5中的任一项或权利要求8或9所述的药物组合物，其特征在于100ml所述组合物包含下列物质：
a)0.5–2.5g、优选地1.0–2.0g{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸或其盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物，
b)10.0–30.0g、优选地12.5g–22.5g的HP-β-环糊精，
c)0.0-350mg、优选地75-225mg、尤其是100-125mg的NaOH，和
d)水，
其中所述制剂具有7.5至8.5范围内的pH。
11.一种固体药物组合物，其通过对根据权利要求1至10中的任一项所述的药物制剂进行冷冻干燥来生产。
12.一种用于生产根据权利要求1至7中的任一项所述的药物组合物的方法，所述方法使用下列步骤，即：
A)将所述至少一种赋形剂溶解在水中，
B)向在步骤A)中获得的溶液加入{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸或其盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物，
C)如果需要，加入至少一种糖和/或至少一种缓冲剂，
D)将pH调节到所需值以获得药物组合物，和
E)将在步骤D)中获得的溶液无菌过滤并装填到适合的容器中，
F)如果需要，在加热下对在步骤E)中获得的溶液进行最后灭菌。
13.一种用于生产根据权利要求1至7中的任一项所述的药物组合物的方法，所述方法使用下列步骤，即：
I.)将所述至少一种赋形剂溶解在一部分水中，
II.)向在步骤I.)中获得的溶液加入{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸或其盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物，
III.)如果需要，将在步骤II.)中获得的溶液的pH调节到所需值，以获得第一溶液，
IV.)将至少一种糖和/或缓冲剂溶解在一部分水中，
V.)如果需要，将在步骤IV.)中获得的溶液的pH调节到所需值，以获得第二溶液，
VI.)将所述第一和第二溶液混合，以获得药物组合物，和
VII.)将在步骤VI.)中获得的溶液无菌过滤并装填到适合的容器中，
VIII.)如果需要，在加热下对在步骤VII.)中获得的溶液进行最后灭菌。
14.一种用于生产根据权利要求1至5或8至10中的任一项所述的药物组合物的方法，所述方法使用下列步骤，即：
a.)向NaOH水性溶液、优选为0.1M NaOH水性溶液加入{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸或其盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物，以产生溶液或悬液，
b.)向在步骤a.)中获得的溶液或悬液加入水，
c.)向在步骤b.)中获得的溶液或悬液加入环糊精和NaCl，
d.)将在步骤c.)中获得的溶液无菌过滤并装填到适合的容器中，
e.)如果需要，在加热下对在步骤d.)中获得的溶液进行最后灭菌。
15.一种用于生产根据权利要求11所述的固体药物组合物的方法，所述方法包括对应于根据权利要求12至14中的任一项所述的方法生产药物组合物，然后对获得的药物组合物进行冷冻干燥，以获得固体药物组合物。
16.根据权利要求1至11中的任一项所述的药物组合物，其用于疾病、尤其是病毒感染、优选为人类巨细胞病毒(HCMV)感染或疱疹病毒科的另一个成员的感染的治疗和/或预防方法中。
17.根据权利要求1至11中的任一项所述的药物组合物的用途，其用于疾病、尤其是病毒感染、优选为人类巨细胞病毒(HCMV)感染或疱疹病毒科的另一个成员的感染的治疗和/或预防方法中。
18.根据权利要求1至11中的任一项所述的药物组合物的用途，其用于生产药物，所述药物用于疾病、尤其是病毒感染、优选为人类巨细胞病毒(HCMV)感染或疱疹病毒科的另一个成员的感染的治疗和/或预防。
19.一种用于在人类和动物中对抗病毒感染、优选为人类巨细胞病毒(HCMV)感染或疱疹病毒科的另一个成员的感染的方法，所述方法包括向需要此类治疗的人类或动物施用根据权利要求1至11中的任一项所述的药物组合物或根据权利要求12至15中的任一项生产的药物组合物。
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ZA (1) ZA201405949B (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113880776A (zh) * 2021-11-16 2022-01-04 山东诚创蓝海医药科技有限公司 一种莱特莫韦中间体的制备方法
CN115322157A (zh) * 2022-06-02 2022-11-11 浙江车头制药股份有限公司 来特莫韦中间体化合物及其制备方法和应用
CN115403528A (zh) * 2021-05-27 2022-11-29 南京正大天晴制药有限公司 无定形3,4-二氢喹唑啉衍生物的制备方法
CN115515565A (zh) * 2020-02-27 2022-12-23 Aic246股份两合公司 包含2-[(4s)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4h-喹唑啉-4-基]乙酸根和钠离子的药物组合物
CN115677539A (zh) * 2022-11-01 2023-02-03 南京工业大学 一种温和条件下钴催化脲基导向芳烃的高选择性单烯基化的方法

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10319612A1 (de) * 2003-05-02 2004-11-18 Bayer Healthcare Ag Substituierte Dihydrochinazoline
AU2014283231B2 (en) * 2013-06-19 2017-12-07 Aicuris Anti-Infective Cures Gmbh Amorphous Letermovir and solid pharmaceutical formulations thereof for oral administration
SG11201810836PA (en) 2016-06-03 2018-12-28 Atreya Innovations Private Ltd A device for the detection and reliable capturing of the pulse characteristics
CN110678186A (zh) * 2017-03-06 2020-01-10 维纳拓尔斯制药公司 包含β-内酰胺酶抑制剂的固体形式和组合式组合物及其用途
UY39099A (es) 2020-02-27 2021-08-31 Aic246 Gmbh & Co Kg 2-[(4s)-8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-4h-quinazolin-4-il] acetato de sodio y composiciones farmacéuticas del mismo
CN114539085B (zh) * 2020-11-26 2023-10-20 山东诚创蓝海医药科技有限公司 一种脲基衍生物的制备
AR128035A1 (es) 2021-12-21 2024-03-20 Aic246 Ag & Co Kg Composiciones farmacéuticas que comprenden acetato de 2-[(4s)-8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-4h-quinazolin-4-il] e iones de potasio

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001091751A1 (en) * 2000-05-30 2001-12-06 Novo Nordisk A/S New pharmaceutical composition and the process for its preparation
CN1784390A (zh) * 2003-05-02 2006-06-07 拜耳医药保健股份公司 具有抗病毒性能的取代二氢喹唑啉

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1242699A (en) * 1985-02-01 1988-10-04 Bristol-Myers Company Cefbuperazone and derivatives thereof
FR2585705B1 (fr) * 1985-08-05 1989-01-13 Bristol Myers Co Sels de cephalosporine et compositions injectables
JP3552240B2 (ja) * 1993-02-23 2004-08-11 第一製薬株式会社 高濃度ｔｃｆ製剤
JPH11209277A (ja) * 1998-01-19 1999-08-03 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 医薬組成物
IT1304190B1 (it) * 1998-12-18 2001-03-08 Euphar Group Srl Clatrati di deidroepiandrosterone e relative composizionifarmaceutiche
PT1163237E (pt) * 1999-03-17 2004-08-31 Astrazeneca Ab Derivados de amida
KR20060127413A (ko) * 2003-11-25 2006-12-12 카이론 코포레이션 항암제로서의 퀴나졸리논 화합물
EP1846410B1 (en) 2005-02-10 2009-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Dihydroquinazolinones as 5ht modulators
DE102005027517A1 (de) * 2005-06-15 2006-12-21 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von Dihydrochinazolinen
US8743287B2 (en) * 2009-07-24 2014-06-03 Broadcom Corporation Method and system for mitigating motion trail artifacts and improving low contrast contours in temporal filtering based noise reduction

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001091751A1 (en) * 2000-05-30 2001-12-06 Novo Nordisk A/S New pharmaceutical composition and the process for its preparation
CN1784390A (zh) * 2003-05-02 2006-06-07 拜耳医药保健股份公司 具有抗病毒性能的取代二氢喹唑啉

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ROBERT G. STRICKLEY. ET AL: "Solubilizing Excipients in Oral and Injectable Formulations，Robert G. Strickley，Pharmaceutical Research", 《PHARMACEUTICAL RESEARCH》 *

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115515565A (zh) * 2020-02-27 2022-12-23 Aic246股份两合公司 包含2-[(4s)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4h-喹唑啉-4-基]乙酸根和钠离子的药物组合物
CN115403528A (zh) * 2021-05-27 2022-11-29 南京正大天晴制药有限公司 无定形3,4-二氢喹唑啉衍生物的制备方法
CN113880776A (zh) * 2021-11-16 2022-01-04 山东诚创蓝海医药科技有限公司 一种莱特莫韦中间体的制备方法
CN115322157A (zh) * 2022-06-02 2022-11-11 浙江车头制药股份有限公司 来特莫韦中间体化合物及其制备方法和应用
CN115322157B (zh) * 2022-06-02 2023-12-05 浙江车头制药股份有限公司 来特莫韦中间体化合物及其制备方法和应用
WO2023231826A1 (zh) * 2022-06-02 2023-12-07 浙江车头制药股份有限公司 来特莫韦中间体化合物及其制备方法和应用
CN115677539A (zh) * 2022-11-01 2023-02-03 南京工业大学 一种温和条件下钴催化脲基导向芳烃的高选择性单烯基化的方法
CN115677539B (zh) * 2022-11-01 2023-10-24 南京工业大学 一种温和条件下钴催化脲基导向芳烃的高选择性单烯基化的方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP2819648B1 (de) 2019-05-29
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