BR112014020946B1 - Preparação farmacêutica para administração intravenosa, preparação farmacêutica sólida, método para produção de uma preparação farmacêutica e uso de uma preparação farmacêutica - Google Patents

Abstract

sais de sódio e cálcio de um derivado de di-hidroquinazolina e uso do mesmo como agentes antivirais. a invenção refere-se a sais de sódio e cálcio de ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-di-hidroquinazolin-4-il}acético e solventes do mesmo, para uso do mesmo para o tratamento e/ou profilaxia de infecções virais e ao uso do mesmo para a produção de produtos farmacêuticos para o tratamento e/ou profilaxia de doenças, mais particularmente o uso do mesmo como agentes antivitais, mais particularmente contra citomegalovírus.

Description

[001] A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica, contendo ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3- [2- metóxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-di-hidroquinazolin-4-il}acético ou um sal, um solvato ou solvato de um sal do mesmo.

[002] A invenção também se refere aos métodos para a produção e uso da composição em métodos de tratamento e/ou prevenção de infecções por vírus, bem como seu uso para a produção de fármacos medicinais no tratamento e/ou prevenção infecções por vírus, em particular para uso no tratamento de infecções com o citomegalovírus humano (HCMV) ou outro representativo do grupo de Herpes viridae.

[003] Ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2- metóxi- 5-(trifluorometil)fenil]-3,4-di-hidroquinazolin-4-il}acético é conhecido, por exemplo, do WO 2004/096778, a descrição do qual é incluída aqui por referência; ele foi desenvolvido pelo Requerente como um candidato promissor para uma substância antiviralmente ativa, em particular para combater infecções causadas pelo citomegalovírus humano. Entretanto, no curso de desenvolvimento, descobriu-se que ocorreram problemas com a solubilidade da substância, e em particular provou-se complicado produzir formulações estáveis para administração ou composições facilmente solúveis sólidas para produção de soluções usadas para administração intravenosa.

[004] É, desse modo, um objetivo da invenção descrever uma composição farmacêutica que é usada em particular para administração intravenosa, que contém ácido {8-fluoro-2-[4-(3- metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2- metóxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin- 4-il}acético, que tem estabilidade de longa duração e pode ser armazenado, e que, além disso, tem um pH substancialmen- te fisiológico.

[005] Um outro objetivo da invenção é descrever uma composição farmacêutica com a qual é possível, de uma maneira simples e confiável, produzir composições farmacêuticas para administração intravenosa que contém: ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1- il]-3-[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-di-hidroquinazolin-4-il}acético e que também permanece estável durante um período de tempo adequado, por exemplo, mais do que 24 horas.

[006] No escopo da invenção, o termo "estabilidade" é entendido significar não a estabilidade química dos constituintes da composição farmacêutica, porém também a estabilidade da própria solução. Em particular, a composição de acordo com a invenção deve ser estável contra a precipitação dos constituintes.

[007] Neste contexto, o termo "estabilidade" significa que a 2 °C a 8 °C, ou a 25 °C ou a 40 °C as composições farmacêu ticas de acordo com a invenção contêm uma proporção mínima de >90% e preferivelmente >95% de ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2- metóxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-di-hidroquinazolin-4-il}acético durante um período de armazenagem de pelo menos dois, preferivelmente pelo menos três, e mais preferido pelo menos seis semanas, quando as referidas composições farmacêuticas são medidas usando um dos métodos de HPLC 1 a 3. A referida estabilidade das composições farmacêuticas líquidas é considerada como adequada no escopo da invenção.

[008] Além disso, o termo "estabilidade" significa que após elas terem sido diluídas ou reconstituídas para uma concentração final de 0,8 a 10 mg/ml para infusão a 2 °C a 8 °C, as compo sições de acordo com a invenção contêm a proporção mínima de 90%, preferivelmente pelo menos 95%, de ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]- 3-[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-di-hidroquinazolin-4-il}acético du rante um período de pelo menos quatro horas, preferivelmente pelo menos seis horas, e most preferred pelo menos 24 horas em armazenagem quando, após diluição ou reconstituição, as referidas composições farmacêuticas líquidas são medidas usando um dos métodos de HPLC 1 a 3. A referida estabilidade das composições farmacêuticas após diluição ou reconstituição é considerada como adequado dentro do escopo da invenção.

[009] Surpreendentemente, se descobriu que as composições farmacêuticas, em particular aquelas usadas para administração intravenosa, que contêm

[0010] Ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2- metóxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-di-hidroquinazolin-4-il}acético bem como água podem ser estabilizados pela adição de pelo menos um excipiente selecionado de ciclodextrinas, lisina e arginina. Descobriu- se também que tais composições podem ser liofilizadas a fim de obter uma composição farmacêutica sólida, estável que pode ser reconstituída de uma maneira simples para propósitos de injeção, por exemplo, adicionando água, como um resultado de que, por sua vez, a composição farmacêutica estável, por exemplo, para administração intravenosa, pode ser obtida.

[0011] O objeto da invenção são, desse modo, composições far-macêuticas, em particular para administração intravenosa, que possuem os seguintes constituintes, a saber:

[0012] a) ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2- metóxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-di-hidroquinazolin-4-il}acético ou um sal, um solvato ou solvato de um sal do mesmo,

[0013] b) pelo menos um excipiente selecionado das ciclodextri- nas, lisina e arginina, e

[0014] c) água.

[0015] Além disso, o objeto da invenção são composições farma- cêuticas que são produzidas por liofilização da composição farmacêutica acima mencionada.

[0016] No escopo da invenção, o termo "sais" é entendido significar sais fisiologicamente aceitáveis de ácido {8-fluoro-2-[4-(3- metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-di- hidroquinazolin-4-il}acético. Sais fisiologicamente aceitáveis de ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metóxi-5- (trifluorometil)fenil]-3,4-di-hidroquinazolin-4-il}acético compreendem sais de adição ácidos de ácidos minerais, ácidos carbônicos e ácidos sulfônicos, por exemplo, de ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfôni- co, ácido toluenossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido naftaleno- dissulfônico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiônico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico e ácido benzoico.

[0017] Sais fisiologicamente aceitáveis de ácido {8-fluoro-2-[4-(3- metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-di- hidroquinazolin-4-il}acético também compreendem sais de bases usuais, tais como, por exemplo, e preferivelmente sais de metal de álcali (por exemplo, sais de sódio e potássio), sais de metal alcalinoterroso (por exemplo, sais de cálcio e magnésio), sais de amônio derivados de amônia ou aminas orgânicas tendo de 1 a 16 átomos de C, tais como, por exemplo, e preferivelmente monoetilamina, dietilamina, trietilamina, etildi-isopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclo-hexilamina, dimetilaminoetanol, 2-amino-2-metil-1,3- propanodiol, procaína, dibenzilamina, N-metilmorfolina, etileno diamina e N-metilpiperidina bem como sais de aminoácidos alcalinos.

[0018] No escopo da invenção, o termo "solvatos" se refere àquelas formas de ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2- metóxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-di-hidroquinazolin-4-il}acético que formam um complexo através da coordenação com moléculas de solvente. Hidratos são uma forma especial de solvatos em que a coordenação ocorre com água.

[0019] Como é facilmente evidente para uma pessoa versada na técnica, ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metóxi-5- (trifluorometil)fenil]-3,4-di-hidroquinazolin-4-il}acético possui um este- reocentro no carbono na posição 4 no anel di-hidroquinazolina. No escopo da presente invenção, ele é particularmente preferível se este carbono possui a configuração S.

[0020] Uma ciclodextrina de acordo com a invenção é entendida ser qualquer ciclodextrina modificada ou não modificada. Neste caso, por causa do tamanho da cavidade no anel, preferência é dada às β- ciclodextrinas e em particular às β-ciclodextrinas modificadas tais como, por exemplo, hidroxialquil-β-ciclodextrinas, por exemplo, hidroxi- metil-β-ciclodextrina, hidroxietil-β-ciclodextrina ou hidroxipropil-β- ciclodextrina, alquil-hidroxialquil-β-ciclodextrinas, por exemplo, metil- hidroxipropil-β-ciclodextrinas ou etil-hidroxipropil-ciclodextrinas ou sul- foalquil-ciclodextrinas.

[0021] No escopo da invenção, a água usada para propósitos de reparação é normalmente água que é usada para injeções.

[0022] No escopo da presente invenção a expressão "possui" ou "possuindo" significa uma enumeração não exaustiva e, juntamente com os componentes e etapas explicitamente mencionados, não exclui quaisquer outros componentes ou etapas.

[0023] No significado da presente invenção, a expressão "consiste em" ou "consistindo em" significa uma enumeração exaustiva e, à parte dos componentes e etapas explicitamente mencionados, exclui quaisquer outros componentes ou etapas.

[0024] No escopo da presente invenção, a expressão "consiste substancialmente em" ou "que consiste substancialmente em" significa uma enumeração parcialmente exaustiva e significa métodos ou composições, que além dos componentes e etapas mencionados, possuem apenas outros componentes e etapas que não materialmente modificam o caráter da composição ou do método de acordo com a invenção, ou que estão presentes em quantidades que não materialmente modificam o caráter da composição do método de acordo com a invenção.

[0025] Se, no escopo da presente invenção, uma composição ou um método é descrito usando a expressão "possui" ou "possuindo", isto explicitamente inclui composições ou métodos que consistem nos componentes ou etapas mencionados ou que substancialmente consistem dos componentes ou etapas mencionados.

[0026] Dentro da estrutura da invenção ele é preferido, se a com-posição farmacêutica de acordo com invenção também possuir pelo menos um tampão, que é preferivelmente selecionado dos tampões de fosfato, dos tampões de Tris e dos tampões de citrato.

[0027] Adicionando-se o tampão, pode-se, em particular, ser ga-rantido que a composição sempre possua um pH fisiológico. Os tampões nomeados são preferidos, em particular devido ao fato de que eles são bem tolerados.

[0028] É também preferível, no escopo da invenção, se a compo-sição farmacêutica de acordo com a invenção também possuir pelo menos um açúcar, preferivelmente selecionado do grupo que consiste em glicose, sacarose, lactose, maltose, trealose, sorbitol e manitol.

[0029] Constatou-se que a composição farmacêutica de acordo com a invenção pode novamente ser significantemente estabilizada adicionando-se um açúcar, e em particular um dos açúcares explicitamente mencionados acima. Além disso, constatou-se que a adição de um açúcar pode facilitar a produção de uma composição sólida por liofilização, bem como reconstituição renovada de tal composição sóli- da a fim de produzir uma composição farmacêutica em particular para administração intravenosa. Além disso, a adição de pelo menos um açúcar serve para ajustar o osmolalidade da solução e suprimir a he- mólise que pode ocorrer.

[0030] No escopo da invenção é, além disso, preferido que o ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metóxi-5- (trifluorometil)fenil]-3,4-di-hidroquinazolin-4-il}acético ou um sal, um solvato ou solvato de um sal do mesmo esteja presente na composição farmacêutica em uma quantidade correspondendo a 1 a 100 mg, preferivelmente 2 a 50 mg, mais preferivelmente 2 a 25 mg, e em particular a 5 a 20 mg de composto ativo puro por ml de composição.

[0031] Para a estabilidade da solução e também no interesse de simples armazenagem, provou-se vantajoso se uma quantidade de ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metóxi-5- (trifluorometil)fenil]-3,4-di-hidroquinazolin-4-il}acético estiver presente nas faixas acima mencionadas.

[0032] É também preferido, no escopo da invenção, se a composi-ção possuir um pH na faixa de 7,5 a 8,5.

[0033] A faixa de pH anteriormente mencionada provou-se vanta-josa porque é um pH na faixa de um pH fisiológico. Constatou-se, além disso, que a solubilidade da composição farmacêutica, de acordo com a invenção, é novamente significantemente melhor na faixa ligeiramente alcalina isto é, em uma faixa maior do que 7,0, do que em um valor de pH de 7,0 ou menos.

[0034] É também preferido, no escopo da invenção, que pelo menos um excipiente esteja presente na composição farmacêutica em uma quantidade de 1 a 5 equivalentes, preferivelmente de 2 a 5 equi-valentes e mais preferivelmente de 2,5 a 4,5 equivalentes com relação ao teor de ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metóxi- 5-(trifluorometil)fenil]-3,4-di-hidroquinazolin-4-il}acético.

[0035] É também preferido, no escopo da invenção, que a referida composição, com relação ao teor de ácido {8-fluoro-2-[4-(3- metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-di- hidroquinazolin-4-il}acético, possua 1 a 10 equivalentes, preferivelmente 2 a 7 equivalentes, e em particular 2,5 a 5 equivalentes de ciclodex- trina bem como 0 a 2,0 equivalentes, preferivelmente 0,5 a 1,5 equivalente, e em particular 0,75 a 0,9 equivalente de NaOH.

[0036] Dentro da estrutura da invenção, o termo "equivalentes" é entendido significar "equivalentes molares".

[0037] Constatou-se que adicionando-se menos excipiente do que determinado como o limite inferior nas faixas acima mencionadas, causa estabilização inadequada da solução. Adicionando quantidades de excipiente que excedem os limites superiores acima mencionados não é mais vantajoso em termos da estabilidade da composição. É, além disso, preferido que a adição de quantidades maiores induza às interações com a substância ativa e, desse modo, tenda a reduzir a eficácia da composição.

[0038] No escopo da invenção, preferência particular é dada a uma composição farmacêutica que possui os seguintes constituintes com base em 100 ml de composição:

[0039] a) 0,25 - 2,0 g, preferivelmente 0,5 - 1,25 g ácido {8-fluoro- 2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4- di-hidroquinazolin-4-il}acético ou um sal, um solvato ou solvato de um sal do mesmo,

[0040] b) 0,25 - 2,5 g, preferivelmente 0,5 g - 1,5 g de arginina,

[0041] d) 1,5 - 9,5 g, preferivelmente 2,0 - 4,75 g de glicose,

[0042] d) 0,5 - 4,0 g, preferivelmente 0,75 - 2,0 g de NaH2PO4, e

[0043] e) água, em que a referida composição tem um pH na faixa de 7,5 a 8,5, preferivelmente 7,7 a 8,0,

[0044] Além disso, no escopo da invenção, preferência particular é dada a uma composição farmacêutica que possui os seguintes constituintes com base em 100 ml de composição:

[0045] a) 0,5 - 2,5 g, preferivelmente 1,0 - 2,0 g ácido {8-fluoro-2- [4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-di- hidroquinazolin-4-il}acético ou um sal, um solvato ou solvato de um sal do mesmo,

[0046] b) 10,0 - 30,0 g, preferivelmente 12,5g - 22,5 g de HP-β- ciclodextrina,

[0047] c) 0,0 - 350 mg, preferivelmente 75 - 225 mg, em particular 100 - 125 mg de NaOH, e

[0048] d) água, em que a referida composição tem um pH na faixa de 7,5 a 8,5.

[0049] Na última composição, o NaOH é usado preferivelmente na forma de uma solução aquosa a aproximadamente 0,1M.

[0050] Constatou-se que, as composições farmacêuticas constituí-das desta maneira são particularmente vantajosas, com respeito tanto à eficácia clínica quanto também à estabilidade.

[0051] As composições farmacêuticas de acordo com a invenção são de modo geral produzidas primeiro produzindo uma solução aquosa do excipiente e em seguida adicionando ácido {8-fluoro-2-[4-(3- metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-di- hidroquinazolin-4-il}acético a esta solução, se necessário seguido pela adição de aditivos, tais como pelo menos um açúcar e/ou pelo menos um tampão. Após adição de todos os constituintes, o pH da composição farmacêutica é ajustado para o valor desejado, com atenção particular sendo tomada pelo fato de que quando o pH é ajustado de um valor na faixa alcalina para o valor de pH fisiológico, por adição de um ácido ou um tampão, este ajuste é realizado cuidadosa e lentamente para evitar qualquer precipitação do ácido {8-fluoro-2-[4-(3- metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-di- hidroquinazolin-4-il}acético resultante de uma redução local excessiva no valor de pH.

[0052] É também possível produzir a primeira de todas as soluções individuais, com uma solução contendo o excipiente e ácido {8- fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metóxi-5- (trifluorometil)fenil]-3,4-di-hidroquinazolin-4-il}acético e a outra solução contendo os outros excipientes, tais como, por exemplo, pelo menos um açúcar e/ou pelo menos um tampão, onde na etapa seguinte, as soluções são ajustadas para o pH desejado e em seguida misturadas entre si.

[0053] É também possível dissolver, pelo menos parcialmente, o ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metóxi-5- (trifluorometil)fenil]-3,4-di-hidroquinazolin-4-il}acético em uma solução aquosa alcalina, por exemplo, uma solução de um hidróxido de metal de álcali, preferivelmente uma solução de NaOH, e em seguida adicionar também o excipiente, se necessário, os outros constituintes à solução e, se necessário, ajustar a solução para o valor de pH desejado.

[0054] É também possível liofilizar as soluções obtidas pelos mé-todos acima mencionados a fim de obter as composições farmacêuticas sólidas de acordo com a invenção.

[0055] O objeto da invenção é, desse modo, também um método para produzir uma composição farmacêutica de acordo com a invenção tendo as seguintes etapas:

[0055] a) Dissolver o pelo menos um excipiente na água,

[0056] b) Adicionar ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1- il]-3-[2-metóxi-5-(tri-fluorometil)fenil]-3,4-di-hidroquinazolin-4-il}acético ou um sal, um solvato ou solvato de um sal do mesmo à solução obtida na etapa A),

[0057] c) Se necessário, adicionar pelo menos um açúcar e/ou pe- lo menos um tampão,

[0058] d) Ajustar o pH para o valor desejado a fim de obter uma composição farmacêutica, e

[0059] e) Filtrar estéril a solução obtida na etapa D) e carregar nos recipientes adequados.

[0060] f) Se necessário, realizar uma esterilização da solução obti-do na etapa E) sob aquecimento.

[0056] O objeto da invenção é também um método para produzir uma composição farmacêutica de acordo com a invenção tendo as seguintes etapas: [001] I.) Dissolver o pelo menos um excipiente em uma parte da água, [002] II.) Adicionar ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1- il]-3-[2-metóxi-5-(tri-fluorometil)fenil]-3,4-di-hidroquinazolin-4-il}acético ou um sal, um solvato ou solvato de um sal do mesmo à solução obtida na etapa I.), [003] III.) Se necessário, ajustar o pH da solução obtida na etapa II.) para o valor desejado para obter uma primeira solução, [004] IV.) Dissolver pelo menos um açúcar e/ou um tampão em uma parte da água, [005] V.) Se necessário, ajustar o pH da solução obtida na etapa IV.) para o valor desejado para obter uma segunda solução, [006] VI.) Misturar as primeira e segunda soluções para obter uma composição farmacêutica, e [007] VII.) Filtrar estéril da solução obtida na etapa VI.) e carregar em recipientes adequados. [008] VIII.) Se necessário, realizar uma esterilização da solução obtida na etapa VII.) sob aquecimento.

[0057] O objeto da invenção é também um método para produzir uma composição farmacêutica de acordo com a invenção tendo as se- guintes etapas:

[0058] a) Adicionar ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1- il]-3-[2-metóxi-5-(tri-fluorometil)fenil]-3,4-di-hidroquinazolin-4-il}acético ou um sal, um solvato ou solvato de um sal a uma solução de NaOH aquosa, preferivelmente uma solução de NaOH a 0,1M aquosa para produzir uma solução ou suspensão,

[0059] b) Adicionar água à solução ou suspensão obtida na etapa a.),

[0060] c) Adicionar de ciclodextrina e NaCl à solução ou suspensão obtida na etapa b.),

[0061] d) Filtrar estéril da solução obtida na etapa c.) e carregar nos recipientes adequados.

[0062] e) Se necessário, realizar uma esterilização da solução ob-tido na etapa d.) sob aquecimento.

[0058] O objeto da invenção é, além disso, um método para pro-duzir uma composição farmacêutica sólida, em que uma composição farmacêutica produzida de acordo com os métodos anteriormente mencionados é liofilizada.

[0059] O ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2- metóxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-di-hidroquinazolin-4-il}acético, ou sais, solvatos e solvatos dos sais do mesmos, que são usados para produzir as composições farmacêuticas de acordo com a invenção, são conhecidos e podem ser produzidos, por exemplo, pelo método descrito no WO 2006/133822.

[0060] A produção ocorre em particular, pela saponificação do éster de um composto tendo a fórmula (II)

com uma base.

[0061] O composto tendo a fórmula (II) pode ser produzido reagin- do-se um composto tendo a fórmula (III)

com um composto tendo a fórmula (IV) na presença de uma base.

[0062] O composto tendo a fórmula (III) pode ser produzido rea- gindo-se um composto tendo a fórmula (V)

com oxicloreto de fósforo, tricloreto de fósforo ou pentacloreto de fós- foro na presença de uma base.

[0063] O composto tendo a fórmula (V) pode ser produzido reagin- do-se um composto tendo a fórmula (VI)

na primeira etapa com metil éster de ácido acrílico na presença de um catalisador de paládio e óleo, e na segunda etapa com uma base.

[0064] Compostos tendo as fórmulas (IV) e (VI) são a princípio, conhecidos por uma pessoa versada na técnica ou podem ser produzidas por métodos usuais a partir da literatura.

[0065] A saponificação do éster de um composto tendo a fórmula (II) para formar o ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2- metóxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-di-hidroquinazolin-4-il}acético é obtida reagindo-se um composto tendo a fórmula (II) com uma base em um solvente inerte, em uma faixa de temperatura de 18 °C até o refluxo do solvente, preferivelmente a 18 a 50 °C, mais prefer ivelmente a 20 a 30 °C, em pressão normal, dentro de um período de temp o de, por exem- plo, 0,5 a 10 horas, preferivelmente dentro de 1 a 5 horas.

[0066] As bases são, por exemplo, hidróxidos de álcali, tais como hidróxido de sódio, lítio ou potássio, ou carbonatos de álcali, tais como carbonato de césio, carbonato de sódio ou potássio, ou alcoolatos tais como metanolato de sódio ou potássio, ou etanolato de sódio ou potássio, onde a base pode estar presente na solução aquosa.

[0067] Solventes inertes são, por exemplo, éteres, tais como 1,2- dimetoxietano, metil terc-butil éter (MTBE), dioxano, tetra-hidrofurano, dimetil éter glicol ou dimetil éter dietileno glicol, álcoois tais como me-tanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol ou terc-butanol, ou água, ou misturas de solventes.

[0068] Hidróxido de sódio em água e MTBE são preferidos.

[0069] A síntese de um composto tendo a fórmula (II) de um composto tendo a fórmula (III) e um composto tendo a fórmula (IV), na presença de uma base, ocorre em um solvente inerte, em uma faixa de temperatura de 40 °C até o refluxo do solvente, preferivelmente para refluxo do solvente, em pressão normal, em um período de tempo de, por exemplo, 2 a 48 horas, preferivelmente em um período de tempo de 4 a 12 horas.

[0070] Bases são, por exemplo, bases de amina tais como 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1-(3-metoxifenil)piperazina ou trietilamina, ou outras bases tal como terc-butilato de potássio.

[0071] Solventes inertes são, por exemplo, clorobenzeno ou éteres tais como 1,2 dimetoxietano, dioxano, dimetil éter glicol ou dimetil éter dietileno glicol.

[0072] DBU em dioxano é preferido.

[0073] A conversão de um composto tendo a fórmula (V) em um composto tendo a fórmula (III) ocorre reagindo-se um composto tendo a fórmula (V) com oxicloreto de fósforo, tricloreto de fósforo ou penta- cloreto de fósforo, com oxicloreto de fósforo sendo preferido, na pre-sença de uma base em um solvente inerte, em uma faixa de temperatura de 40 °C até o refluxo do solvente, preferivel mente em refluxo do solvente, em pressão normal, dentro de um período de tempo de, por exemplo, 1 a 48 horas, preferivelmente dentro de um período de tempo de 2 a 12 horas.

[0074] Bases são, por exemplo, aminas tais como 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), piridina ou trietilamina, ou outras bases tal como terc-butilato de potássio.

[0075] Solventes inertes são, por exemplo, hidrocarbonetos tais como benzeno, xileno, tolueno ou clorobenzeno.

[0076] DBU em clorobenzeno é preferido.

[0077] A conversão de um composto tendo a fórmula (VI) em um composto tendo a fórmula (V) ocorre, na primeira etapa, reagindo-se um composto da fórmula (VI) com metil éster de ácido acrílico na presença de um catalisador de paládio e óleo em um solvente, em uma faixa de temperatura de 0 °C a 40 °C, preferivelmen te em temperatura ambiente, e na segunda etapa por reação com uma base em um solvente inerte, em uma faixa de temperatura de 40 °C até o refluxo do solvente, preferivelmente em refluxo do solvente, em pressão normal, em um período de tempo de, por exemplo, 1 a 48 horas, preferivelmente em um período de tempo de 2 a 12 horas.

[0078] Catalisadores de paládio na primeira etapa são, por exemplo, acetato de paládio(II), bis(trifenilfosfina)paládio(II)cloreto, tetra- cis(trifenilfosfina)paládio(0), bis(tri(o-tolil)fosfina)paládio-(II)-cloreto, ou um catalisador de paládio produzido de bis(acetonitril)dicloropaládio ou acetato de paládio(II) e um ligante, por exemplo, tris(o-tolil)fosfina, tri- fenilfosfina ou difenilfosfino ferroceno.

[0079] Solventes na primeira etapa são, por exemplo, ácidos orgânicos tais como ácidos acético ou ácido propiônico.

[0080] Acetato de paládio(II) em ácido acético é preferido.

[0081] Bases na segunda etapa são, por exemplo, DBU, trietilami- na ou di-isopropiletilamina.

[0082] Solventes inertes na segunda etapa são, por exemplo, éteres tais como 1,2-dimetoxietano, dioxano, dimetil éter glicol ou dimetil éter dietileno glicol, hidrocarbonetos tais como benzeno, xileno ou to- lueno, ou outros solventes tais como isobutironitrila, acetonitrila, acetona, nitrobenzeno, dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxi- do ou N-metilpirrolidona.

[0083] DBU em acetona é preferido.

[0084] A produção do ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin- 1-il]-3-[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-di-hidroquinazolin-4-il}acético usado para produzir a composição farmacêutica de acordo com a in-venção é descrita em maiores detalhes, por meio de exemplo, no se-guinte Diagrama de Síntese 1. Este diagrama de síntese não é mais do que exemplo e não deve, de modo algum, ser entendido como restritivo. Diagrama de síntese 1

[0085] Como já mencionado também acima, o ácido {8-fluoro-2-[4- (3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-di- hidroquinazolin-4-il}acético é usado preferivelmente na forma do enan- tiômero S. Este enantiômero S pode ser produzido como mostrado, por exemplo, no seguinte Diagrama de síntese 2. Diagrama de síntese 2

[0086] O ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2- metóxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-di-hidroquinazolin-4-il}acético, bem como os sais, solvatos, e solvatos dos sais dos mesmos contidos na composição farmacêutica exibem um efeito antiviral contra representa-tivos do grupo de Herpes viridae (vírus da herpes), acima, todos contra citomegalovírus (CMV), em particular conta o citomegalovírus humano (HCMV). As composições farmacêuticas de acordo com a invenção são desse modo adequadas para uso em métodos de tratamento e/ou prevenção de doenças, especialmente infecções com vírus, em particular o vírus referido aqui e das doenças infecciosas causadas por eles. O termo "infecção por vírus" é entendido significar não apenas uma infecção com um vírus, porém também uma doença causada por infecção com um vírus.

[0087] Devido as suas propriedades e características, as composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem ser usadas para produzir fármacos que são adequados para uso em métodos de pre-venção e/ou tratamento de doenças, em particular infecções por vírus.

[0088] As seguintes áreas de indicação podem ser mencionadas, por meio de exemplo: 1) Tratamento e prevenção de infecções por HCMV em pa cientes de AIDS (retinite, pneumonite, infecções gastrointestinais). 2) Tratamento e prevenção de infecções por citomegaloví- rus em pacientes de transplante de medula óssea e órgão que fre-quentemente contraem pneumonite ou encefalite por HCMV que põem em risco a vida, bem como infecções por HCMV sistêmicas ou gastro-intestinais. 3) Tratamento e prevenção de infecções por HCMV em ne onatos e bebês. 4) Tratamento de infecção por HCMV aguda em mulheres grávidas. 5) Tratamento de infecção por HCMV em pacientes imuno- suprimidos que estão sofrendo de câncer e passando por terapia de câncer. 6) Tratamento de pacientes de câncer com HCMV positivo com o objetivo de reduzir a progresão de tumor mediado por HCMV (conforme, J. Cinatl, et al., FEMS Microbiology Reviews 2004, 28, 5977).

[0089] As composições farmacêuticas de acordo com a invenção são preferivelmente usadas para produzir fármacos que são adequados para uso em métodos de prevenção e/ou tratamento de infecções com um representativo do grupo de Herpes viridae, em particular um citomegalovírus, em particular o citomegalovírus humano.

[0090] Devido as suas características e propriedades farmacológicas, as composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem ser usadas por si próprias e, se necessário, também em combinação com outras substâncias ativas, especialmente substâncias antivirais tais como por exemplo, valganciclovir, ganciclovir, valaciclovir, aciclovir, foscarnet, cidofovir e derivados relacionados em métodos de tratamento e/ou prevenção de infecções por vírus, em particular infecções por HCMV.

[0091] Além disso, o objeto da presente invenção é o uso das composições farmacêuticas de acordo com a invenção em um método de tratamento e/ou prevenção de doenças, preferivelmente infecções por vírus, em particular infecções pelo citomegalovírus humano (HCMV) ou outro representativo do grupo de Herpes viridae.

[0092] Além disso, o objeto da presente invenção é o uso das composições farmacêuticas de acordo com a invenção em um método de tratamento e/ou prevenção de doenças, em particular as doenças anteriormente mencionadas.

[0093] Além disso, o objeto da presente invenção é o uso das composições farmacêuticas de acordo com a invenção para produzir um fármaco para uso em métodos de tratamento e/ou prevenção de doenças, em particular as doenças anteriormente mencionadas.

[0094] Além disso, o objeto da presente invenção é um método de tratamento e/ou prevenção de doenças, em particular as doenças an-teriormente mencionadas, usando uma quantidade antiviralmente eficaz das composições farmacêuticas de acordo com a invenção.

[0095] O termo "quantidade antiviralmente eficaz" significa as composições farmacêuticas de acordo com a invenção em uma dose de pelo menos 0,001 mg/kg.

[0096] Em geral, provou ser vantajoso administrar as composições farmacêuticas de tal maneira que cerca de 0,001 a 10 mg por kg, pre-ferivelmente 0,01 a 5 mg por kg peso corporal de ácido {8-fluoro-2-[4- (3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-di- hidroquinazolin-4-il}acético seja administrado.

[0097] No entato, pode ser necessário desviar das quantidades estabelecidas, a saber, dependendo do peso corporal resposta individual à substância ativa e do tempo e intervalo ao qual ela é aplicada. Por exemplo, em certos casos, pode ser suficiente obter com menos do que a quantidade mpinima anteriormente mencionada, ao mesmo tempo em que em outros casos, o limite superior estabelecido deve ser excedido. Quando administrando quantidades maiores, pode ser recomendável distribuir estas em diversas doses individuais durante o curso de um dia.

[0098] A invenção agora será descrita em detalhes com base nos exemplos não restritivos.

[0099] A menos que estabelecido de outro modo, as porcentagens fornecidas nos seguintes testes e exemplos são porcentagens em peso, partes são proporções em peso, relações de solvente, relações de diluição e concentrações de soluções líquidas relacionadas, em cada caso, ao volume. Lista de abreviações

Métodos de HPLC Gerais:

[00100] Método 1 (HPLC): Instrumento: HP 1050 com detecção de comprimento de onda variável; coluna: Phenomenex Prodigy ODS (3) 100A, 150 mm x 3 mm, 3 μm; Eluente A: (1,0 g KH2PO4 + 1,0 mL H3PO4) / l de água, Eluente B: acetonitrila; gradiente: 0 minuto 10% de B, 25 minutos 80% de B, 35 minutos 80% de B; fluxo: 0,5 ml/minuto; temperatura: 45 °C; detecção de UV: 210 nm.

[00101] Método 2 (HPLC): Instrumento: HP 1050 com detecção de comprimento de onda variável; coluna: Chiral AD-H, 250 mm x 4,6 mm, 5 μm; Eluente A: n-heptano + 0,2% de dietilamina, Eluente B: iso- propanol + 0,2% de dietilamina; gradiente: 0 minuto 12,5% de B, 30 minutos 12,5% de B; fluxo: 1 ml/minuto; temperatura: 25 °C; detecção de UV: 250 nm.

[00102] Método 3 (HPLC): Instrumento: HP 1050 com detecção de comprimento de onda variável; coluna: Chiral AD-H, 250 mm x 4.6 mm, 5 μm; Eluente A: n -heptano + 0,2% de dietilamina, Eluente B: isopropanol + 0,2% de dietilamina; gradiente: 0 minuto 25% de B, 15 minutos 25% de B; fluxo: 1 ml/minuto; temperatura: 30 °C; detecção de UV: 250 nm. Exemplos Produção de ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2- metóxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-di-hidroquinazolin-4-il}acético Exemplo 1A N-(2-fluorofenil)-N'-[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]ureia

[00103] Isocianto de 2-metóxi-5-trifluorometilfenila (78 kg) é derretido em aproximadamente 35 °C e dissolvido em acetoni trila (um total de aproximadamente 270 l), em seguida 2-fluoroanilina (39,9 kg) é a-dicionado e enxaguado com acetonitrila (aproximadamente 25 l). A so-lução clara resultante é agitada durante 4 horas em refluxo e em seguida resfriada para aproximadamente 75 °C. Visto q ue esta temperatura é obtida, a solução é inoculada com cristais sementes do produto final desejado (200 g), agitada durante mais 15 minutos, e em seguida resfriada para 0 °C durante o curso de 3 horas. O p roduto cristalino resultante é isolado por centrifugação, lavado com acetonitrila fria (duas vezes usando aproximadamente 13 l), e secado a 45 °C no VTS sob purga com nitrogênio (aproximadamente 3,5 horas). Um total de 101,5 kg de N-(2-fluorofenil)-N'-[2-metóxi-5-(trifluormetil)fenil]ureia é, desse modo, obtido como um sólido, correspondendo a 85,9% de teoria.

[00104] 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): δ = 8,93 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,52 (d, 3J = 2,3, 2H), 7,55 (d, 2J = 7,7, 1H), 7,38-7,26 (m, 3H), 7,22 (d, 2J = 8,5, 1H), 4,00 (s, 3H) ppm;

[00105] MS (API-ES-positivo): m/z = 409 [(M+H)+, 100%];

[00106] HPLC (Método 1): Tr = 22,4 e 30,6 minutos. Exemplo 2A Metil-(2Z)-3-[3-fluoro-2-({[2-metóxi-5- (trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)fenil]acrilato

[00107] N-(2-fluorofenil)-N'-[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil] ureia (51 kg) é dissolvido em ácido acético (aproximadamente 430 l) em um reator em uma atmosfera de nitrogênio. Metil acrilato (20,1 kg) é adicionado à solução resultante e a suspensão resultante é agitada até o outro uso. Ácido acético (950 l) é colocado em um segundo reator, óleo (57 kg) é cuidadosamente adicionado e acetato de paládio (II) (7 kg) é dissolvido na mistura. A suspensão formada no primeiro reator é em seguida adicionada à mistura contida no segundo reator durante o curso de aproximadamente 2 horas; a mistura reacional é inundada com uma mistura de 96% de nitrogênio e 4% de oxigênio e a mistura reacional resultante é agitada durante aproximadamente 18 horas em temperatura ambiente. Parte do ácido acético (aproximadamente 900 l) é em seguida destilada; água (aproximadamente 500 l) é adicionada ao restante da mistura reacional durante o curso de aproximadamente 1 hora e a suspensão resultante é agitada durante 1 hora. A matéria particulada resultante é filtrada, lavada uma vez com uma mistura de ácido acético e água (1:1) e duas vezes com água, e finalmente secada a aproximadamente 30 mbar e 50 °C. Um total de 44,8 kg de metil- (2Z)-3-[3-fluoro-2-({[2-metóxi-5- (trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)fenil]acrilato é desse modo, obtido como um sólido, correspondendo a 65,0% de teoria.

[00108] 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): δ = 9,16 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,45 (d, 1,7 Hz, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,33 (m, 3H), 7,22 (d, 8,6 Hz, 1H), 6,70 (d, 16 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,71 (s, 3H) ppm;

[00109] MS (API-ES-positivo): m/z = 429,9 [(M+NH4)+]; 412,9 [(M+H)+]

[00110] HPLC : Tr = 46,4 minutos.

[00111] Instrumento: HP 1100 com detecção de comprimento de onda variável; coluna: Phenomenex Prodigy ODS (3) 100A, 150 mm x 3 mm, 3 μm; Eluente A: (1,36 g KH2PO4 + 0,7 ml H3PO4) / l de água, Eluente B: acetonitrila; gradiente: 0 minuto 20% de B, 40 minutos 45% de B, 50 minutos 80% de B, 65 minutos 80% de B; fluxo: 0,5 ml/minuto; temperatura: 55 °C; detecção de UV: 210 nm, Exemplo 3A Acetato de {8-fluoro-3-[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]-2-oxo-1,2,3,4- tetra-hidroquinazolin-4-il} metila

[00112] O composto no exemplo 2A (75 kg) é suspenso em acetona (1600 l), e DBU (5,7 kg) é adicionado. A suspensão resultante é aquecida até o refluxo e agitada durante 4 horas em refluxo. A solução resultante é resfriada para uma temperatura de jaqueta de 55 °C e filtrada através de diatomita. Parte do solvente (aproximadamente 1125 l) é removida por destilação e o resíduo restante é resfriado durante 2 horas a 0 °C. O sólido resultante é separado por cent rifugação, lavado duas vezes usando acetona fria (aproximadamente 15 l), e secado durante a noite a 45 °C sob pressão reduzida e purgan do com nitrogênio para massa constante. Um total de 58,3 kg de acetato de {8-fluoro-3- [2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]-2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-4-il} metila é, desse modo, obtido como um sólido, correspondendo a 84.1% de teoria.

[00113] HPLC (Método 1): Tr = 19,4 minutos. Exemplo 4A Cloração/aminação/critalização de acetato de -{(4 S )-8-fluoro-2-[4-(3- metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-di- hidroquinazolin-4-il} metila - ácido (2 S ,3 S )-2,3-bis[(4- metilbenzoil)óxi]succínico (1:1 de sal)

[00114] Uma solução de ácido {8-fluoro-3-[2-metóxi-5- (trifluorometil)fenil]-2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-4-il} metila (Exemplo 3A, 129,2 kg) em clorobenzeno (800 l) é aquecida até o refluxo e azeotropicamente secada. Oxicloreto de fósforo (144 kg) é adicionado, e a mistura reacional é agitada durante 3 horas em refluxo. A seguir, DBU (95 kg) e clorobenzeno (45 l) são adicionados e agitados durante mais 9 horas em refluxo. A mistura reacional é resfriada para temperatura ambiente, hidrolisada adicionando-se água, diluída com clorobenzeno (80 l), e neutralizada com uma solução aquosa de amô- nia (25%). As fases são separadas, a fase orgânica é lavada com água e o solvente é destilado. O resíduo restante é dissolvido em dioxano (170 l). 3-metoxifenilpiperazina (66 kg), DBU (52 kg), e mais 90 l de dioxano são adicionados e a mistura reacional é aquecida durante 4 horas em refluxo. A mistura reacional é resfriada para temperatura ambiente, adicionada a acetato de etila (1300 l), lavada uma vez com água, 3 vezes com HCl a 0,2 N, e uma vez com uma solução aquosa de NaCl, e o solvente é destilado. O resíduo resultante é dissolvido em acetato de etila (800 l) e adicionado a uma solução de ácido (2S,3S)- 2,3-bis[(4-metilbenzoil)óxi]-succínico (121 kg) em acetato de etila (600 l). A mistura resultante é agitada durante aproximadamente 60 minutos em temperatura ambiente e em seguida inoculada com ácido (2S,3S)- 2,3-bis[(4-metilbenzoil)óxi]-succínico - acetato de {(4S)-8-fluoro-2-[4- (3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metóxi-5-(trifluorometil)-fenil]-3,4-di- hidroquinazolin-4-il} metila e agitada durante 3 dias em temperatura ambiente. Ela é em seguida resfriada para 0 - 5 °C e agitada durante mais 3 horas. A suspensão é filtrada e o sólido restante é lavado novamente em bateladas com acetato de etila. Um total de cerca de 141 kg (calculado como peso seco) do sal é, desse modo, obtido como um sólido, correspondendo a cerca de 46,2% de teoria, em três estágios (cloração, aminação, e cristalização) em comparação ao racemato.

[00115] 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): δ = 7,90 (d, 2J = 7,8, 4H), 7,56 (d, 2J = 8,3, 1H), 7,40 (d, 2J = 7,8, 4H), 7,28-7,05 (m, 4H), 6,916,86 (m, 2H), 6,45 (d, 2J = 8,3, 1H), 6,39-6,36 (m, 2H), 5,82 (s, 2H), 4,94 (m, 1H), 4,03 (q, 2J = 7,1, 2H), 3,83 (brs, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,47-3,36 (m, 8H e água, 2H), 2,98-2,81 (m, 5H), 2,58-2,52 (m, 1H), 2,41 (s, 6H), 1,99 (s, 3H), 1,18 (t, 2J = 7,2, 3H) ppm;

[00116] HPLC (Método 1): Tr = 16,6 e 18,5 minutos. Exemplo 5A Acetato de -{(4 S )-8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2- metóxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-di-hidroquinazolin-4-il} metila - ácido (2 S ,3 S )-2,3-bis[(4-metilbenzoil)óxi]succínico, (1:1 de sal) / recristaliza- ção

[00117] Ácido (2S,3S)-2,3-bis[(4-metilbenzoil)óxi]-succínico - metil éster de ácido (S){(4S)-8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2- metóxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-di-hidroquinazolin-4-il} acético (1:1 de sal) (141 kg, calculados como peso seco) é suspenso em acetato de etila (1400 l) e dissolvido aquecendo-se atpe o refluxo (77 °C). A solução é filtrada e lentamente resfriada para temperatura ambiente, que resulta em cristalização espontânea. A suspensão é agitada durante 16 horas em temperatura ambiente, e em seguida resfriada para 0 - 5 °C e agitada durante mais 3 horas. A suspensão é fi ltrada e o sólido restante é lavado novamente com acetato de etila frio. Os cristais são secados durante 16 horas em um vácuo a cerca de 40 °C. Um total de 131,2 kg do sal é obtido como um sólido, correspondendo a 93,0% de teoria.

[00118] HPLC (Método 1): Tr = 16,9 e 18,8 minutos;

[00119] HPLC (Método 3): 999% de excesso enantiômero. Exemplo 6A Ácido (S)- {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-(2-metóxi-5- trifluorometilfenil)-3,4-di-hidroquinazolin-4-il}acético

[00120] Uma mistura de ácido (2S,3S)-2,3-bis[(4-metilbenzoil)óxi] succínico, metil éster de ácido -{(4S)-8-fluoro-2-[4-(3- metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-di- hidroquinazolin-4-il} acético (1:1 de sal) (30,8 kg), bicarbonato de sódio (16,4 kg), e água (315 l) é misturada com MTBE (160 l). As fases são separadas e a fase orgânica é tratada com 35 l de uma solução aquosa de aproximadamente sete porcento de bicarbonato de sódio. As fases são separadas e a fase orgânica é adicionada a 125 l de uma solução aquosa de aproximadamente quatro porcento de hidróxido de sódio. A mistura reacional é aquecida até o refluxo, a solução é evaporada até secura, e os teores do reator são em seguida agitados durante mais 5 horas a 55 - 60 °C. A mistura reacional é em seguida adicionada a aproximadamente 22 °C a MTBE (160 l) e água (65 l) e agitada. As fases são separadas e a fase orgânica é extraída com uma solução aquosa de aproximadamente seis porcento de cloreto de sódio (30 l). As fases aquosas combinadas são misturadas com água (25 l) e MTBE (160 l) e o valor de pH é ajustado para aproximadamente 6,5 com aproximadamente 1 N de ácido clorídrico. A fase orgânica é separada, o solvente é evaporado até secura, e o resíduo é dissolvido em acetona (aproximadamente 75 l). O solvente é mudado para acetona (6 destilações com aproximadamente 130 l cada). O produto final é em seguida precipitado adicionando-se água, isolado através de centrifugação, e secado em um secador a vácuo. Um total de 16,5 kg de ácido (S)-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-(2-metóxi-5- trifluorometilfenil)-3,4-di-hidroquinazolin-4-il} acético é desse modo, obtido como um sólido amorfo, correspondendo a 96,4% de teoria.

[00121] 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): δ = 7,53 (d, 2J = 8,4, 1H), 7,41 (brs, 1H), 7,22 (d, 2J = 8,5, 1H), 7,09-7,01 (m, 2H), 6,86 (m, 2H), 6,45 (dd, 2J = 8,2, 3J = 1,8, 1H), 6,39-6,34 (m, 2H), 4,87 (t, 2J = 7,3, 1H), 3,79 (brs, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,50-3,38 (m, 4H), 2,96-2,75 (m, 5H), 2,45-2,40 (m, 1H) ppm;

[00122] MS (API-ES-negativo): m/z = 571 [(M+H), 100%];

[00123] HPLC (Método 1): RT = 15,1 minutos;

[00124] HPLC (Método 2): 99,8% de excesso enantiomérico; Pd (ICP): <1 ppm.

B) Modalidades exemplares de composições farmacêuticas de acordo com a invenção Exemplo 1

[00125] Produção de uma composição farmacêutica usando ciclo- dextrina:

[00126] Em um frasco de três gargalos, 30,03 g de hidroxipropil-β- ciclodextrina HP5 (Kleptose HPB, Roquette) são misturados com 68,365 g de água para propósitos de injeção, e 6,6 g de uma solução a 1 M de hidróxido de sódio são adicionados à mistura. Seguinte à adição de 5,005 g do composto de exemplo 6A, a mistura é aquecida para 50 °C e agitada durante 24 horas até uma solução clara ser formada. A solução é filtrada estéril (diâmetro de poro 0,22 μm) e transferida sob condições assépticas a recipientes de vidro de 20 ml estéreis. Os recipientes de vidro carregados são selados com tampões de infusão e tampas com flanges.

Exemplo 2

[00127] Produção de uma primeira composição farmacêutica usando arginina como um excipiente:

[00128] Para produzir uma primeira solução de matéria-prima, 262,38 mg de L-arginina são pesados em um frasco volumétrico de 25 ml e em seguida dissolvidos em aproximadamente 22 ml de água para injeção. 504,51 mg do composto de exemplo 6A são adicionados à solução de arginina resultante, e a mistura é agitada durante aproximadamente 1 hora até uma solução clara ser obtida. O volume é em seguida coroado com água para propósitos de injeção.

[00129] Para produzir uma segunda solução de matéria-prima, 40,05 mg de di-hidrogenofosfato de sódio hidratado são pesados em um frasco volumétrico de 50 ml e dissolvidos em aproximadamente 48 ml de água para injeção. A mistura é agitada até uma solução clara ser obtida e o volume é coroado com água para injeção.

[00130] Para produzir uma solução com uma concentração de 10 mg/ml de ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metóxi- 5-(trifluorometil)fenil]-3,4-di-hidroquinazolin-4-il}acético, 12,5 ml da primeira produção de matéria-prima são misturados com 10 ml da segunda solução de matéria-prima em um frasco volumétrico de 25 ml e o pH é lenta e cuidadosamente ajustado com aproximadamente 200 μl de HCl a 1 M. O volume é em seguida coroado com a segunda solução de matéria-prima a fim de obter uma mistura com um pH final de 7,9.

[00131] Usando este protocolo, composições com concentrações variáveis de ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2- metóxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-di-hidroquinazolin-4-il}acético podem ser produzidas e apenas a quantidade da primeira produção de matéria-prima usada deve ser variada. Entretanto, é importante que o pH não varie muito e particularmente não se desvie da faixa de ácido.

[00132] As soluções, desse modo, obtidas são filtradas estéreis (diâmetro de poro de 0,22 μm) e transferidas sob condições assépticas para recipientes estéreis. Os recipientes são selados com tampões de infusão e tampas de flange.

Exemplo 3

[00133] Produção de uma segunda composição farmacêutica usando arginina como um excipiente:

[00134] Para produzir uma primeira solução de matéria-prima, 2,1 g de L-arginina são dissolvidos em 88,8 g de água para propósitos de injeção. 2 g do composto de exemplo 6A são adicionados à solução de arginina resultante, e a mistura é agitada durante aproximadamente 1 hora até uma solução clara ser obtida. O valor do pH da solução resultante é ajustado para 7,8 por adição de HCl a 1 M gota a gota; é im-portante que o HCl seja adicionado lentamente de modo que o composto de Exemplo 6A não se precipite. Se necessário, o volume da solução é em seguida coroado para 100 ml.

[00135] Para produzir uma segunda solução de matéria-prima, 3,1 g de di-hidrogenofosfato de sódio hidratado e 8,4 g de glicose são pesados em um recipiente adequado e dissolvidos em aproximadamente 745 g de água para injeção. A mistura é agitada até uma solução clara ser obtida, e o pH da solução resultante é ajustado para 7,8 usando NaOH a 1 M. Finalmente, se necessário, o volume da solução é coroado para 100 ml.

[00136] Para produzir uma solução com uma concentração de 10 mg/ml de ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metóxi- 5-(trifluorometil)fenil]-3,4-di-hidroquinazolin-4-il}acético, 50,5 g da primeira produção de matéria-prima são misturados com 53,0 g da segunda solução de matéria-prima e agitados durante 5 minutos.

[00137] Usando este protocolo, composições com concentrações variáveis de ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2- metóxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-di-hidroquinazolin-4-il}acético podem ser produzidas e apenas a quantidade da primeira produção de matéria-prima usada deve ser variada.

[00138] As soluções desse modo, obtidas são filtradas estéreis (diâmetro de poro de 0,22 μm) e transferidas sob condições assépticas para recipientes estéreis. Os recipientes são selados com tampões de infusão e tampas de flange.

Exemplo 4

[00139] Produção de uma terceira composição farmacêutica usando arginina como um excipiente:

[00140] Para produzir uma primeira solução de matéria-prima, 1,05 g de L-arginina e 1 g do composto de exemplo 6A são dissolvidos em aproximadamente 50,0 g de água para propósitos de injeção em um frasco volumétrico de 100 ml e a mistura é agitada até uma solução clara ser obtida. O valor do pH da solução resultante é ajustado para 7,8 por adição de HCl a 0,1 M gota a gota (aproximadamente 43,5 ml); é importante que o HCl seja adicionado lentamente de modo que o composto de Exemplo 6A não se precipite. Finalmente, o volume da solução é coroado para 100 ml.

[00141] Para produzir uma segunda solução de matéria-prima, 1,56 g de di-hidrogenofosfato de sódio hidratado e 4,18 g de glicose são dissolvidos em aproximadamente 80,0 g de água para propósitos de injeção em um frasco volumétrico de 100 ml. A mistura é agitada até uma solução clara ser obtida, e o pH da solução resultante é ajustado para 7,8 usando NaOH a 1 M (aproximadamente 9,1 ml). Finalmente, o volume da solução é coroado para 100 ml.

[00142] Para produzir uma solução com uma concentração de 5 mg/ml de ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metóxi- 5-(trifluorometil)fenil]-3,4-di-hidroquinazolin-4-il}acético, 50,24 g da primeira produção de matéria-prima são misturados com 51,35 g da segunda solução de matéria-prima e agitada durante 5 minutos.

[00143] Usando este protocolo, composições com concentrações variáveis de ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2- metóxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-di-hidroquinazolin-4-il}acético podem ser produzidas e apenas a quantidade da primeira produção de matéria-prima usada deve ser variada.

[00144] As soluções desse modo, obtidas são filtradas estéreis (diâmetro de poro de 022 μm) e transferidas sob condições assépticas para recipientes estéreis. Os recipientes são selados com tampões de infusão e tampas de flange.

Exemplo 5

[00145] Produção da quarta composição farmacêutica usando argi- nina como um excipiente:

[00146] Para produzir uma primeira solução de matéria-prima, 2,11 g de L-arginina são misturados com 2,01 g do composto de exemplo 6A em um frasco volumétrico de 100 ml e o volume é coroado com água para injeção. O valor do pH desta primeira solução de matéria- prima foi de 9,8.

[00147] Para produzir uma segunda solução de matéria-prima, 3,12 g de di-hidrogenofosfato de sódio hidratado, 8,35 g de glicose, e 0,50 g de NaCl são dissolvidos em aproximadamente 80,0 g de água para injeção em um frasco volumétrico de 100 ml. A mistura é agitada até uma solução clara ser obtida, e o pH da solução resultante é ajustado para 6,5 usando NaOH a 1 M (aproximadamente 9.7 ml). Finalmente, o volume da solução é coroado para 100 ml.

[00148] Para produzir uma solução com uma concentração de 10 mg/ml de ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metóxi- 5-(trifluorometil)fenil]-3,4-di-hidroquinazolin-4-il}acético, 50,50 g da primeira produção de matéria-prima são misturados com 52,65 g da segunda solução de matéria-prima e agitada durante 5 minutos.

[00149] Usando este protocolo, composições com concentrações variáveis de ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2- metóxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-di-hidroquinazolin-4-il}acético podem ser produzidas e apenas a quantidade da primeira produção de matéria-prima usada deve ser variada ou o pH pode ser necessário ser ajustado.

[00150] As soluções desse modo, obtidas são filtradas estéreis (diâmetro de poro de 0,22 μm) e transferidas sob condições assépticas para recipientes estéreis. Os recipientes são selados com tampões de infusão e tampas de flange.

Exemplo 6

[00151] Produção de uma composição farmacêutica usando lisina como um excipiente:

[00152] Para produzir uma primeira solução de matéria-prima, 217,24 mg de lisina são pesados em um frasco volumétrico de 25 ml e em seguida dissolvidos em 22 ml de água para injeção. 500,71 mg do composto de exemplo 6A são adicionados à solução resultante, e a mistura é agitada durante aproximadamente 1 hora até uma solução clara ser obtida. O pH da solução resultante é em seguida ajustado para pH 8 usando aproximadamente 460 μl de HCl a 1 M; é novamente importante evitar um declínio local muito severo do valor do pH e a precipitação associada do composto de exemplo 6A. O volume é em seguida coroado com água para propósitos de injeção a fim de obter uma primeira solução de matéria-prima.

[00153] Para produzir uma segunda solução de matéria-prima, 242,01 mg de di-hidrogenofosfato de sódio são pesados em um frasco volumérico de 50 ml e em seguida dissolvidos em aproximadamente 48 ml de água para propósitos de injeção. A mistura é agitada até uma solução clara ser obtida. O pH da solução resultantes é ajustado para um valor de pH de 8 usando aproximadamente 1,825 μl de NaOH a 1 M, e o volume é em seguida coroado com água para injeção.

[00154] Para produzir uma solução com uma concentração de ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metóxi-5- (trifluorometil)fenil]-3,4-di-hidroquinazolin-4-il}acético de 5 mg por ml de solução, 6,5 ml da primeira produção de matéria-prima são carregados em um frasco volumétrico de 25 ml e o volume é coroado com a segunda solução de matéria-prima para obter uma solução com um pH final de 8.

[00155] Como anteriormente descrito no exemplo 2, por exemplo, as composições farmacêuticas com outras concentrações de ácido {8- fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metóxi-5- (trifluorometil)fenil]-3,4-di-hidroquinazolin-4-il}acético podem também ser produzidas variando-se a quantidade da primeira produção de matéria-prima.

[00156] A solução resultante é filtrada estéril (diâmetro de poro de 0,22 μm) e transferidas sob condições assépticas para recipientes estéreis.

Exemplo 7

[00157] Produção de uma composição farmacêutica sólida que pode ser reconstituída para produzir uma solução de infusão:

[00158] Para produzir uma primeira solução de matéria-prima, 261,16 mg de L-arginina são pesados em um frasco volumétrico de 25 ml e em seguida dissolvidos em 22 ml de água para propósitos de injeção. 502,45 mg do composto no exemplo 6A são adicionados à solução resultante, e a mistura é agitada durante aproximadamente 1 hora até uma solução clara ser obtida. O pH desta solução é ajustado para um valor de 7,8 usando aproximadamente 660 μl de HCl a 1 M; é no-vamente importante que o composto de exemplo 6A não se precipite. O volume é em seguida coroado com água para injeção.

[00159] Para produzir uma segunda solução de matéria-prima, 240,05 mg de fosfato de di-hidrogênio de sódio são pesados em um frasco volumérico de 50 ml e dissolvido em aproximadamente 48 ml de água para propósitos de injeção. A mistura é agitada até uma solução clara ser obtida. O pH da solução resultantes é ajustado para a value de 7,8 usando aproximadamente 1,850 μl de NaOH a 1 M, e o volume é coroado com água para injeção.

[00160] Para produzir uma solução com uma concentração de ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metóxi-5- (trifluorometil)fenil]-3,4-di-hidroquinazolin-4-il}acético de 10 mg/ml, 12,5 ml da primeira produção de matéria-prima são colocados em um frasco volumétrico de 25 ml e o volume é coroado com a segunda solução de matéria-prima para obter uma solução com um pH final de 7,8. Um ml das soluções claras, incolores é colocado em cada um dos recipientes de vidro de 2 ml com tampões adequados e liofilizado em um secador por congelamento EPSILON 2-4 D (Martin Christ GmbH, Alemanha) para obter um pó incolor, que podem facilmente ser reconstituídas em uma solução adequada para aplicação intravenosa por adição de 1 ml de água.

Exemplo 8

[00161] Produção de uma composição farmacêutica sólida que pode ser reconstituída para produzir uma solução infusão:

[00162] Para produzir uma primeira solução de matéria-prima, 210,49 g de L-arginina e 9665,8 g de água para injeção são misturados e a mistura é agitada até uma solução clara ser obtida. Ao mesmo tempo em que agitando a solução resultante, 199,23 g do composto de exemplo 6A são adicionados em pequenas porções e a mistura é agitada durante pelo menos 30 minutos até uma solução clara ser obtida.

[00163] Para produzir uma segunda solução de matéria-prima, 309,19 g de di-hidrogenofosfato de sódio hidratado, 827,47 g de glicose, 49,55 g de cloreto de sódio, e 7900.0 g de água para injeção são agitada até uma solução clara ser obtida. O pH da solução resultante é ajustado para 6,55 usando 1 M NaOH, e 1418,29 g de água para propósitos de injeção— menos a quantidade de solução NaOH usada pa- ra ajustar o valor pH — são adicionados à solução resultante.

[00164] Para produzir a solução desejada, a segunda solução de matéria-prima é adicionada lentamente e em pequenas porções à primeira produção de matéria-prima ao mesmo tempo em que agitando suavemente, e a solução resultante é filtrada estéril. Recipientes de vidro estéreis apropriados com tampões adequados são cada qual carregados com 15 ml da solução clara, incolor e liofilizados em um secador por congelamento para obter um pó incolor.

[00165] O liofilizado desse modo obtido pode ser reconstituído em uma solução adicionando-se, por exemplo, 30 ml de água para propósitos de injeção, e a solução resultante pode em seguida ser também diluído quando necessário para uso em infusões.

Exemplo 9

[00166] Produção de uma segunda composição farmacêutica usando ciclodextrina:

[00167] 2,00 g do composto de exemplo 6A são medidos em e 30 g da solução a 0,1 M de NaOH são adicionados. A mistura resultante é agitada durante 30 minutos (o composto de exemplo 6A não necessita dissolver-se completamente). 57,7 g de água para injeção bem como 15,0 g de hidroxipropil-β-ciclodextrina HP5 (Kleptose HPB, Roquette) e 0,31 g de NaCl são adicionados à mistura resultante e agitada até uma solução clara ser obtida. A solução é filtrada estéril (diâmetro de poro de 0,22 μm) e transferida sob condições assépticas a recipientes de vidro de 20 ml estéreis. Os recipientes de vidro carregados são sela-dos com tampões de infusão e tampas de flange. Os recipientes de vidro carregados, desse modo obtidos, podem ser esterilizados por calor.

Exemplo 10

[00168] Produção da terceira composição farmacêutica usando ci- clodextrina:

[00169] 2,00 g do composto de exemplo 6A são medidos e 30 g da solução a 0,1 M de NaOH são adicionados. A mistura resultante é agitada durante 30 minutos (o composto de exemplo 6A não necessita dissolver-se completamente). 54,8 g de água para propósitos de injeção bem como 20,0 g de hidroxipropil-β-ciclodextrina HP5 (Kleptose HPB, Roquette) e 0,205 g de NaCl são adicionados à mistura resultante e agitada até uma solução clara ser obtida. A solução é filtrada estéril (diâmetro de poro de 0,22 μm) e transferidas sob condições assépticas a recipientes de vidro de 20 ml estéreis. Os recipientes de vidro carregados são selados com tampões de infusão e tampas de flange. Os recipientes de vidro carregados, desse modo obtidos, podem ser esterilizados por calor.

Exemplo 11

[00170] Produção da quarta composição farmacêutica usando ci- clodextrina:

[00171] 0,5 g do composto de exemplo 6A são pesados em e adi cionados a 8,75 g da solução a 0,1 M de NaOH. A mistura resultante é agitada durante 30 minutos (o composto de exemplo 6A não deve ser necessariamente dissolvido completamente). 12,45 g de água para propósitos de injeção e 5,0 g de 2-O-metil-β-ciclodextrina (Crysmeb, Roquette) são adicionados à mistura resultante e agitada até uma solução clara ser obtida. O valor do pH da solução é ajustado para 7,5 usando HCl a 1 M, a solução é filtrada estéril (diâmetro de poro de 0,22 μm) e transferida sob condições assépticas a recipientes de vidro de 20 ml estéreis. Os recipientes de vidro carregados são selados com tampões de infusão e tampas de flange. Os recipientes de vidro carregados, desse modo obtidos, podem ser esterilizados por calor.

Exemplo 12

[00172] Produção da quinta composição farmacêutica usando ciclo- dextrina:

[00173] 0,5 g do composto de exemplo 6A são medidos em e adi cionados a 13,125 g da solução a 0,1 M de NaOH. A mistura resultante é agitada durante 30 minutos (o composto de exemplo 6A não deve ser necessariamente dissolvido completamente). 8,075 g de água para propósitos de injeção e 5,0 g de sulfoalquil éter-e-ciclodextrina (Capti- sol, CyDex Pharmaceuticals Inc.) são adicionados à mistura resultante e agitada até uma solução clara ser obtida. O valor do pH da solução é ajustado para 7,5 usando 500 μl de HCl a 1 M, a solução é filtrada estéril (diâmetro de poro de 0,22 μm) e transferida sob condições assépticas a recipientes de vidro de 20 ml estéreis. Os recipientes de vidro carregados são selados com tampões de infusão e tampas de flange. Os recipientes de vidro carregados, desse modo obtidos, podem ser esterilizados por calor.

[00174] Antes da distribuição, a solução descrita pode ser diluída com uma solução isotônica, por exemplo, uma solução de infusão iso- tônica.

C) Avaliação de estabilidade

[00175] Para medir a estabilidade, as soluções produzidas nos Exemplos 1 a 6 foram armazenadas durante, três e seis semanas a 2 - 8 °C, 25 °C, 40 °C. Todas as soluções demonstraram estabilidade adequada.

[00176] Além disso, a estabilidade de uma solução reconstituída a partir da preparação produzida do exemplo 7 foi testada durante 24 horas a 2 - 8 °C, 25 °C, e 40 °C. A solução foi dem onstrada ser estável sob todas as condições durante um período de 24 horas.

D) Experimentos Comparativos para Composições Farmacêuticas Fixas

[00177] Para demonstrar as propriedades vantajosas das composições farmacêuticas sólidas obtidas no exemplo 7 em comparação com outras composições sólidas, as substâncias sólidas contidas na solu- ção foram misturadas e experimentos de reconstituição foram em seguida realizados. Em nenhum dos casos investigados foi possível obter uma solução clara.

E) Avaliação de eficácia fisiológica

[00178] Os efeitos in vitro das composições de acordo com a presente invenção na replicação do HCMV (citomegalovírus humano) podem ser observados no seguinte ensaio antiviral:

F) Teste de Redução de Fluorescência de HCMV

[00179] A solução de exemplo 8 é usada sem outra diluição no teste. A composição do exemplo 6A é usada como uma solução de 50- milimolar (mM) em sulfóxido de dimetila (DMSO). Ganciclovir®, Fos- carnet® ou Cidofovir® pode ser usado como composições de referência. Um dia antes de iniciar o teste, 1,5 x 104 de fibroblastos de prepúcio humano (células NHDF)/cavidades são semeadas em 200 μl de meio de cultura celular nas cavidades B2 - G11 de placas de 96 cavidades (pretas com chão transparente). As cavidades ao longo das bordas de cada placa de 96 cavidades são carregadas com 200 μl de meio apenas, a fim de impedir os efeitos de borda. No dia do teste, o meio de cultura celular nas cavidades B2 - G11 de cada placa de 96 cavidades é aspirado por um dispositivo de sucção e substituído com 100 μl de suspensão de vírus (multiplicidade de infecção (MOI): 0,1 - 0,2). O vírus usado é um HCMV recombinante que tem integrado um cassete de expressão quanto à proteína de fluorescência verde (GFP) no genoma do vírus (HCMV AD 169 RV-HG [E. M. Borst, K. Wagner, A. Binz, B. Sodeik, e M. Messerle, 2008, J.Virol. 82:2065-2078.]). Após um tempo de incubação de 2 horas a 37 °C e 5% de CO 2, o vírus ino-culado é aspirado ou um dispositivo de sucção e todas as cavidades, com a exceção das cavidades na coluna 3, são carregadas com 200 μl de meio de cultura celular. A coluna 2 é não tratada também e funciona como um controle de vírus. As cavidades na coluna 3 são cada qual carregadas com 300 μl de composição ou solução da substância teste (a última diluída em meio de cultura celular) para análise em duplicata. A concentração da respectiva substância antiviral na coluna 3 é ~ 27 vezes tão concentrada quanto o respectivo valor d EC50 antecipado. A substância teste na coluna 3 é diluída em 8 etapas para uma concentração de 1:3 através da placa de 96 cavidades transferindo-se 100 μL de cada uma das colunas em sua respectiva coluna à direita, onde são misturados com os 200 μl de meio de cultura celular já presentes nelas. Deste modo, três substâncias antivirais são testadas em análises duplicadas. As placas são incubadas durante 7 dias a 37 °C e 5% de CO2. Subsequentemente, todas as cavidades na placa são lavadas 3 vezes com PBS (salina tamponada por fosfato) e carregadas com 50 μl de PBS. A intensidade de GFP de cada cavidade em uma placa de 96 cavidades é em seguida determinada usando um rastrea- dor de fluorescência (FluoBox; Bayer Technology Services GmbH; parâmetros de filtro: GFP, Ex 480 nm, Em 520 nm). Os valores medidos, desse modo obtidos, podem ser usados para determinar o EC50 de um anti-HCMV:

[00180] EC50 (GFP-RA) = concentração de substância em μM que reduz a fluorescência de GFP em 50% em comparção ao controle de vírus não tratado.

[00181] Dados de eficácia in vivo representativo para as composições de acordo com a presente invenção são reproduzidos na tabela 1: Tabela 1

Claims (22)

1. PREPARAÇÃO FARMACÊUTICA PARA ADMINISTRAÇÃO INTRAVENOSA, caracterizada por compreender o seguinte, a saber: a) ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2- metóxi-5 (trifluorometil)fenil]-3,4-di-hidroquinazolin-4-il}acético ou um sal do mesmo, b) um excipiente selecionado das ciclodextrinas, e c) água.

2. PREPARAÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo carbono na posição 4 do anel de dihidroquinazolina do ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]- 3-[2-metóxi-5 (trifluorometil)fenil]-3,4-di-hidroquinazolin-4-il}acético ou um sal do mesmo ter uma configuração (S).

3. PREPARAÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo a reivindicação 1 ou 2, caracterizada por também compreender pelo menos um tampão, selecionado dos tampões de fosfato, os tampões de Tris e os tampões de citrato.

4. PREPARAÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada por também compreender pelo menos um açúcar.

5. PREPARAÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo açúcar ser selecionado do grupo que consiste em glicose, sacarose, lactose, maltose, trealose, sorbitol e manitol.

6. PREPARAÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo ácido {8- fluoro-2-[4-(3 metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metóxi-5- (trifluorometil)fenil]-3,4-di hidroquinazolin-4-il}acético ou um sal do mesmo estar presente em uma quantidade correspondendo a 1 a 100 mg de composto ativo puro por ml de preparação.

7. PREPARAÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pela preparação ter um pH na faixa de 7,5 a 8,5.

8. PREPARAÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada por pelo menos um excipiente estar presente em uma quantidade de 1 a 5 equivalentes com relação ao teor de ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1- il]-3-[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4 dihidroquinazolin- 4-il}acético.

9. PREPARAÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada por pelo menos um excipiente estar presente em uma quantidade de 2 a 5 equivalentes com relação ao teor de ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1- il]-3-[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4 dihidroquinazolin- 4-il}acético.

10. PREPARAÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo excipiente ser selecionado das β-ciclodextrinas e as β-ciclodextrinas modificadas, em particular as hidroxialquil β- ciclodextrinas, as alquil-hidroxialquil β- ciclodextrinas e as sulfoalquil—éter- β-ciclodextrinas.

11. PREPARAÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pela referida preparação, com relação ao teor de ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metóxi- 5-(trifluorometil)fenil]-3,4-di-hidroquinazolin-4-il}acético, conter 1 a 10 equivalentes de ciclodextrina, bem como 0 a 2,0 equivalentes de NaOH.

12. PREPARAÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 ou 11, caracterizada pelos 100 ml da referida preparação compreenderem os seguintes: a) 0,5 - 2,5 g de ácido {8-fluoro-2- [4-(3- metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4 dihidroquinazolin- 4-il}acético ou um sal do mesmo, b) 10,0 - 30,0 g de HP-β-ciclodextrina, c) 0,0 - 350 mg, em particular 100 - 125 mg de NaOH, e d) água, em que a referida preparação tem um pH na faixa de 7,5 a 8,5.

13. PREPARAÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 ou 12, caracterizada pelos 100 ml da referida preparação compreenderem os seguintes: a) preferivelmente 1,0 - 2,0 g de ácido {8-fluoro-2- [4-(3- metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4 dihidroquinazolin- 4-il}acético ou um sal do mesmo, b) preferivelmente, 12,5g - 22,5 g de HP-β- ciclodextrina, c) preferivelmente, 75 - 225 mg, em particular, 100 - 125 mg de NaOH, e d) água, em que a referida preparação tem um pH na faixa de 7,5 a 8,5.

14. PREPARAÇÃO FARMACÊUTICA SÓLIDA, caracterizada por ser produzida por liofilização de uma preparação farmacêutica, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 13.

15. MÉTODO PARA PRODUÇÃO DE UMA PREPARAÇÃO FARMACÊUTICA, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada por usar as seguintes etapas, a saber: a) dissolver o pelo menos um excipiente na água, b) adição de {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3- [2-metóxi-5-(tri-fluorometil)fenil]-3,4-di-hidroquinazolin-4-il}acético ou um sal do mesmo à solução obtida na etapa A), c) se necessário, adicionar pelo menos um açúcar e/ou pelo menos um tampão, d) ajustar o pH para o valor desejado a fim de obter uma preparação farmacêutica, e e) filtrar estéril a solução obtida na etapa D) e carregar nos recipientes adequados, f) se necessário, realizar uma esterilização final da solução obtido na etapa E) sob aquecimento.

16. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo carbono na posição 4 do anel de dihidroquinazolina do ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metóxi-5 (trifluorometil)fenil]-3,4-di-hidroquinazolin-4-il}acético ou um sal do mesmo ter uma configuração (S).

17. MÉTODO PARA PRODUÇÃO DE UMA PREPARAÇÃO FARMACÊUTICA, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por usar as seguintes etapas, a saber: dissolver o pelo menos um excipiente em uma parte da água, adição de {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3- [2-metóxi-5-(tri-fluorometil)fenil]-3,4-di-hidroquinazolin-4-il}acético ou um sal do mesmo à solução obtida na etapa I.), se necessário, ajustar o pH da solução obtida na etapa II.) para o valor desejado para obter uma primeira solução, dissolver pelo menos um açúcar e/ou um tampão em uma parte da água, se necessário, ajustar o pH da solução obtida na etapa IV.) para o valor desejado para obter uma segunda solução, mistura das primeira e segunda soluções para obter uma preparação farmacêutica, e filtragem estéril da solução obtida na etapa VI.) e carregar em recipientes adequados, se necessário, realizar uma esterilização final da solução obtida na etapa VII.) sob aquecimento.

18. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo carbono na posição 4 do anel de dihidroquinazolina do ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metóxi-5 (trifluorometil)fenil]-3,4-di-hidroquinazolin-4-il}acético ou um sal do mesmo ter uma configuração (S).

19. MÉTODO PARA PRODUÇÃO DE UMA PREPARAÇÃO FARMACÊUTICA, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou 10 a 13, caracterizado por usar as seguintes etapas, a saber: a) adição de {8-fluoro-2-[4-(3 metoxifenil)piperazin-1-il]-3- [2-metóxi-5-(tri-fluorometil)fenil]-3,4-di-hidroquinazolin-4-il}acético ou um sal do mesmo a uma solução de NaOH aquosa, preferivelmente uma solução de NaOH a 0,1M aquosa para produzir uma solução ou suspensão, b) adição de água à solução ou suspensão obtida na etapa a.), c) adição de ciclodextrina e NaCl à solução ou suspensão obtida na etapa b.), d) filtragem estéril da solução obtida na etapa c.) e carregar nos recipientes adequados, e) se necessário, realizar uma esterilização final da solução obtido na etapa d.) sob aquecimento.

20. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo carbono na posição 4 do anel de dihidroquinazolina do ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metóxi-5 (trifluorometil)fenil]-3,4-di-hidroquinazolin-4-il}acético ou um sal do mesmo ter uma configuração (S).

21. MÉTODO PARA PRODUÇÃO DE UMA PREPARAÇÃO FARMACÊUTICA SÓLIDA, conforme definida na reivindicação 14, caracterizado por compreender a produção de uma preparação farmacêutica correspondendo a um método conforme definido em qualquer uma das reivindicações 15 a 20, seguido por liofilização da preparação farmacêutica obtida a fim de obter uma preparação farmacêutica sólida.

22. USO DE UMA PREPARAÇÃO FARMACÊUTICA, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado por ser na produção de um medicamento para o tratamento de infecções por citomegalovírus humano (HCMV) ou infecções com outro membro do grupo de Herpes viridae.