CN1509270A - 在6-位取代的吲哚满酮,其制法及其作为激酶抑制剂的用途 - Google Patents

在6-位取代的吲哚满酮,其制法及其作为激酶抑制剂的用途 Download PDF

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CN1509270A CNA028099184A CN02809918A CN1509270A CN 1509270 A CN1509270 A CN 1509270A CN A028099184 A CNA028099184 A CN A028099184A CN 02809918 A CN02809918 A CN 02809918A CN 1509270 A CN1509270 A CN 1509270A
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�ˡ���ϣ��
弗兰克·希尔伯格
��������˹�����տ�����
阿明·赫克尔
��������-�ִ�
索尔斯滕·莱曼-林茨
�������¡�J��������
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乔尔格·克利
雅各布斯·范米尔
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Abstract

本发明是有关如下通式的6－位置取代的吲哚满酮，其中R1至R5与X如权利要求1所定义，其异构物及其盐类，特别是其生理上可接受的盐，其具有有价值的药物性质，特别是，对不同受体－酪氨酸激酶与细胞周期蛋白(cyclin)/CDK复合物及内皮细胞和各种肿瘤细胞的增生具有抑制效用，并有关含这些化合物的药物组合物，其用途及其制法。

Description

在6-位取代的吲哚满酮，其制法及其 作为激酶抑制剂的用途
本发明是有关如下通式的6-位置取代的新颖吲哚满酮
Figure A0280991800111
及其互变异构体、非对映异构体、对映异构体与其混合物及其盐类，特别是，其生理上可接受的盐，其具有有价值的药物性质。
上述通式I化合物中，R1代表氢原子或具有有价值的药物性质的前药基团，特别是，对各种激酶，尤指对受体-酪氨酸激酶如：VEGFR2、VEGFR3、PDGFRα、PDFGRβ、FGFR1、FGFR3、EGFR、HER2、IGF1R与HGFR、及对CDK′s(依赖细胞周期蛋白的激酶)如：CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8和CDK9以及其特种性细胞周期蛋白(A、B1、B2、C、D1、D2、D3、E、F、G1、G2、H、I与K)的复合物及对病毒性细胞周期蛋白(参见L.Mengtao，J.Virology  71(3)，1984-1991(1997))的抑制效用，对培养的人类细胞，特别是，内皮细胞的增生作用(例如：血管生成作用)具有抑制效用，但亦对其他细胞，特别是肿瘤细胞的增生具有抑制效用。
上述通式I化合物中，R1不代表氢原子或前药基团的其他化合物为可供制备上述化合物的有价值的中间产物。
因此本发明的主题是有关上述通式I的化合物，其中式中R1代表氢原子或前药基团的化合物具有有价值的药物性质，并有关含药物活性化合物的药物组合物，其用途与其制备方法。
上述通式I中：
X代表氧或硫原子，
R1代表氢原子或前药基团如：C1-4烷氧羰基或C2-4烷酰基，
R2代表羧基、直链或支链的C1-6烷氧羰基、C4-7环烷氧羰基或芳氧羰基，
R3代表氢原子、C1-6烷基、C3-7环烷基、三氟甲基或杂芳基，苯基或萘基，或经氟、氯、溴或碘原子，经三氟甲基、C1-3烷基或C1-3烷氧基单取代或二取代的苯基或萘基，其中，如二取代时，其取代基可相同或相异，
R4代表经R6取代的苯基、吡咯基或呋喃基，其可另外再经氟、氯、溴或碘原子，或经C1-5烷基、三氟甲基、羟基、C1-3烷氧基、羧基、C1-3烷氧羰基、氨基、乙酰氨基、C1-3烷基-磺酰氨基、氨羰基、C1-3烷基-氨羰基、二-(C1-3烷基)氨羰基、氨磺酰基、C1-3烷基-氨磺酰基、二-(C1-3烷基)-氨磺酰基、硝基或氰基单取代或二取代，其中取代基可相同或相异，且其中
R6代表氨羰基、C1-4烷氨基-羰基、N-(C1-5烷基)-C1-3烷基-氨羰基、C3-7环烷基-氨羰基、N-(C1-5烷基)-C3-7环烷基-氨羰基、(苯基-C1-3烷基)-氨羰基、N-(C1-3烷基)-苯基-C1-3烷基-氨羰基，
C1-3烷基-氨羰基或N-(C1-3烷基)-C1-3烷基-氨羰基，其中一个或二个烷基部分基团彼此独立而经硝基、氰基、氨甲酰基、N-(C1-3烷基)-氨甲酰基、二-N-(C1-3烷基)-氨甲酰基、羧基或C1-3烷氧羰基取代，或于2-或3-位置上经氨基、(C1-3烷基)-氨基、二-(C1-3烷基)-氨基、(C1-4烷氧羰基)-氨基、N-(C1-4烷氧羰基)-N-(C1-3烷基)-氨基、哌嗪并基，N-(C1-3烷基)哌嗪并基、4至7员环亚烷基亚氨基、羟基或甲氧基取代，
4至7员环亚烷基亚氨羰基，其中，
环亚烷基部分基团通过两个相邻环原子与苯环稠合，或可通过两个不相邻环原子与一个亚甲基或亚乙基形成桥键，或
其中一个或两个氢原子可分别被C1-3烷基置换，和/或
6或7员环亚烷基亚胺羰基的4-位置上的亚甲基可经羧基、C1-4烷氧羰基、氨羰基、C1-3烷基-氨羰基、二-(C1-3烷基)-氨羰基、二-(C1-3烷基)-氨基-C1-3烷基、二-(C1-3烷基)-氨基、苯基-C1-3烷基氨基或N-(C1-3烷基)-苯基-C1-3烷氨基、羟基或甲氧基取代，或
可经氧或硫原子置换，或经亚磺酰基、磺酰基或-NH基或经氮原子置换，该氮原子则可经C1-3烷基、苯基、C1-3烷基-羰基、C1-4烷氧基-羰基、二-(C1-3烷基)-氨基-C1-3烷基-、ω-羟基-C2-3烷基或苯甲酰基取代，当含于R6所述基团的所有单键合或稠合苯基可经氟、氯、溴或碘原子，或经C1-5烷基、三氟甲基、羟基、C1-3烷氧基、羧基、C1-3烷氧羰基、氨羰基、C1-4烷基-氨羰基、二-(C1-4烷基)-氨羰基、氨磺酰基、C1-3烷基-氨磺酰基、二-(C1-3烷基)-氨磺酰基、C1-3烷基-磺酰氨基、硝基或氰基单取代或二取代时，其中取代基可相同或相异，或苯基上两个相邻氢原子可被亚甲基二氧基置换，且
R5代表氢原子或C1-3烷基，
其中芳基一词指可视需要经氟、氯、溴或碘原子，经氰基、三氟甲基、硝基、羧基、氨羰基、C1-3烷基或C1-3烷氧基单取代或二取代的苯基或萘基，且
杂芳基一词指其碳骨架上可视需要经C1-3烷基取代的5或6员单环系杂芳基，其中
6员杂芳基含有1、2或3个氮原子，且
5员杂芳基含有，可视需要经C1-3烷基或苯基-C1-3烷基取代的亚胺基、氧或硫原子，或
可视需要经C1-3烷基或苯基-C1-3烷基取代的亚胺基或氧或硫原子及另一个氮原子，或
可视需要经C1-3烷基或苯基-C1-3烷基取代的亚胺基及两个氮原子，
此外，苯基环可通过两个相邻碳原子与上述单环系杂环基稠合，并通过氮原子或通过杂环部分或稠合苯基环的碳原子形成一个键，
在上述烷基与烷氧基或在上述定义的式I基团中所含的烷基部分中的氢原子可完全或部分被氟原子置换，
在上述定义的基团中存在的含有2个以上碳原子的饱和烷基和烷氧基部分也包括其分支异构物，如，例如：异丙基、叔丁基、异丁基，除非另有说明，且
其中所存在的任何羧基的氢原子或与氮原子键结的氢原子，例如，氨基、烷氨基或亚氨基或饱和N-杂环基(如：哌啶基)的氢原子分别可经于活体内的可裂解的基团置换，和
其互变异构体、非对映异构体、对映异构体以及其混合物及其盐类。
在活体内，由亚氨基或氨基裂解的基团是指例如：羟基、酰基如：苯甲酰基或吡啶酰基或C1-16烷酰基如：甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基或己酰基、烯丙氧羰基、C1-16烷氧羰基如：甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基、辛氧羰基、壬氧羰基、癸氧羰基、十一碳烷氧羰基、十二碳烷氧羰基或十六碳烷氧羰基、苯基-C1-6烷氧羰基如：苯甲氧羰基、苯基乙氧羰基或苯基丙氧羰基、C1-3烷基磺酰基-C2-4烷氧羰基、C1-3烷氧基-C2-4烷氧基-C2-4烷氧羰基或ReCO-O-(RfCRg)-O-CO基，其中
Re代表C1-8烷基、C5-7环烷基、苯基或苯基-C1-3烷基，
Rf代表氢原子、C1-3烷基、C5-7环烷基或苯基且
Rg代表氢原子、C1-3烷基或ReCO-O-(RfCRg)-O基，其中Re至Rg如上述定义，
其中氨基亦可为苯二甲酰亚胺基，而上述酯基也可用作在活体内可转化成羧基的基团。
本发明一个基本特点为R6代表未取代的氨羰基或如上述或如下文定义的经取代的氨羰基。
优选的通式I化合物为其式中
X代表氧原子，
R1代表氢原子、C1-4烷氧羰基或C2-4烷酰基，
R2代表羧基或直链或支链的C1-4烷氧羰基，
R3代表氢原子、C1-6烷基或C3-7环烷基，
苯基或萘基，或经氟、氯或溴原子，或经三氟甲基、C1-3烷基或C1-3烷氧基单取代或二取代的苯基或萘基，如二取代时，其取代基可相同或相异，
R4代表可经氨羰基、C1-4烷基-氨羰基或N-(C1-4烷基)-C1-3烷基氨羰基取代的呋喃基，其中C1-4烷基-氨羰基或N-(C1-4烷基)-C1-3烷基氨羰基可在一个或两个烷基部分的2-位置经氨基、C1-3烷基-氯基或二-(C1-3烷基)-氨基取代，吡咯基，其是经氨羰基、C1-4烷氨羰基或N-(C1-4烷基)-C1-3烷基氨羰基取代，其中C1-4烷基-氨羰基或N-(C1-4烷基)-C1-3烷基氨羰基可在一个或两个烷基部分的2-位置经氨基、C1-3烷基-氨基或二-(C1-3烷基)-氨基取代，且吡咯基环的氮原子可视需要经C1-3烷基取代，或
苯基，其经R6基团取代，其可另外经氟、氯或溴原子，或经C1-5烷基、三氟甲基、羟基、C1-3烷氧基、羧基、C1-3烷氧羰基、氨基、乙酰氨基、C1-3烷基-磺酰氨基、氨羰基、C1-3烷基-氨羰基、二-(C1-3烷基)-氨羰基、氨磺酰基、C1-3烷基-氨磺酰基、二-(C1-3烷基)-氨磺酰基、硝基或氰基单取代或二取代，其中取代基可相同或相异，且其中
R6代表氨羰基、C1-4烷基-氨羰基、N-(C1-5烷基)-C1-3烷基氨羰基、C3-7环烷基-氨羰基、N-(C1-5烷基)-C3-7环烷基-氨羰基、(苯基-C1-3烷基)-氨羰基、N-(C1-3烷基)-苯基-C1-3烷基-氨羰基，
C1-3烷基-氨羰基或N-(C1-3烷基)-C1-3烷基-氨羰基，其中一个或二个烷基部分基团彼此独立地经硝基、氰基、氨甲酰基、N-(C1-3烷基)-氨甲酰基、二-N-(C1-3烷基)-氨甲酰基、羧基或C1-3烷氧羰基取代，或于2-或3-位置上经氨基、(C1-3烷基)-氨基、二-(C1-3烷基)-氨基、(C1-4烷氧羰基)-氨基、N-(C1-4烷氧羰基)-N-(C1-3烷基)-氨基、哌嗪并基，N-(C1-3烷基)哌嗪并基、哌嗪基或哌啶基、羟基或甲氧基取代，
4至7员环亚烷基亚氨羰基，其中，
环亚烷基部分通过两个相邻环原子可与苯基稠合，或通过两个不相邻
环原子可与亚甲基或亚乙基形成桥键，或
其中一个或两个氢原子可分别被C1-3烷基置换，和/或
6或7员环亚烷基亚胺羰基的4-位置上的亚甲基可经羧基、C1-4烷氧羰基、氨羰基、C1-3烷基-氨羰基、二-(C1-3烷基)-氨羰基、二-(C1-3烷基)-氨基-C1-3烷基、二-(C1-3烷基)-氨基、苯基-C1-3烷基氨基或N-(C1-3烷基)-苯基-C1-3烷氨基、羟基或甲氧基取代，或
可经氧或硫原子置换，或经亚磺酰基、磺酰基或-NH基或经氮原子置换，该氮原子则经C1-3烷基、苯基、C1-3烷基-羰基、C1-4烷氧基-羰基、二-(C1-3烷基)-氨基-C1-3烷基-、ω-羟基-C2-3烷基或苯甲酰基取代，且
R5代表氢原子或C1-3烷基，
其中，上述烷基与烷氧基或上述定义的式I基团中所含的烷基部分基团中的氢原子可完全或部分被氟原子置换，
如上述定义的基团中存在的含有2个以上碳原子的饱和烷基和烷氧基部分亦包括其分支异构体，如，例如：异丙基、叔丁基、异丁基，除非另有说明，且
其中所存在的羧基的氢原子或与氮原子键结的氢原子，例如：氨基、烷氨基或亚胺基或饱和N-杂环基(如：哌啶基)的氢原子可分别经活体内可裂解的基团置换，
及其互变异构体、非对映异构体、对映异构体与其混合物及其盐类。
与通式I化合物有关的优选亚族为其中：
X代表氧原子，
R1代表氢原子，
R2代表羧基或C1-2烷氧羰基，
R3代表苯基或萘基，或经氟、氯或溴原子，或经三氟甲基、C1-3烷基或C1-3烷氧基单取代的苯基，
R4代表吡咯基，它是经氨羰基、C1-4烷基氨羰基或N-(C1-4烷基)-C1-3烷基氨羰基取代，其中C1-4烷基-氨羰基或N-(C1-4烷基)-C1-3烷基氨羰基的一个或两个烷基部分的2-位置可经氨基、C1-3烷基-氨基或二-(C1-3烷基)-氨基取代，且吡咯基环的氮原子可视需要经C1-3烷基取代，或
苯基，其3或4-位置可经R6基团取代，其中
R6代表氨羰基、C1-4烷基-氨羰基、N-(C1-3烷基)-C1-3烷基氨羰基、C5-6环烷基-氨羰基、N-(C1-5烷基)-C5-6环烷基-氨羰基，
C1-3烷基-氨羰基或N-(C1-3烷基)-C1-3烷基-氨羰基，其中一个或二个烷基部分基团彼此独立地经氨甲酰基、N-(C1-3烷基)-氨甲酰基、二-N-(C1-3烷基)-氨甲酰基、C1-3烷氧羰基取代，或于2-或3-位置上经氨基、(C1-3烷基)-氨基、二-(C1-3烷基)-氨基、(C1-4烷氧羰基)-氨基、N-(C1-4烷氧羰基)-N-(C1-3烷基)-氨基、哌嗪并基、N-(1-3烷基)-哌嗪并基、哌嗪基或哌啶基、羟基或甲氧基取代，哌啶并羰基、哌嗪并羰基、高碳哌嗪并羰基或2，3，4，5-四氢-1(H)-氮杂-羰基，
其可通过两个相邻未取代的碳原子与苯基环稠合，或
可于4-位置上经C1-3烷基、C1-4烷氧羰基、二-(1-3烷基)-氨基、二-(C1-3烷基)-氨基-C1-3烷基、2-羟基-乙基、羟基或甲氧基取代，或2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基-羰基，其5-位置可经C1-3烷基取代，且
R5代表氢原子或C1-3烷基，
其中上述甲基与甲氧基中的氢原子可被1、2或3个氟原子置换，且如上述定义基团中存在的含有2个以上碳原子的饱和烷基与烷氧基部分也包括其支链异构体，如，例如：异丙基、叔丁基与异丁基，及其互变异构体、非对映异构体、对映异构体与其混合物及其盐类。
通式I特别优选的化合物为式中
X代表氧原子，
R1与R5分别代表氢原子，
R2代表甲氧羰基，
R3代表苯基且
R4代表苯基，其3-或4-位置经R6基团单取代，其中
R6代表氨羰基、C1-4烷基-氨羰基、N-(C1-5烷基)-C1-3烷基氨羰基、环己基-氨羰基、N-(C1-5烷基)-环己基-氨羰基、苯基-C1-3烷基-氨羰基、N-(C1-3烷基)-苯基-C1-3烷基-氨羰基，
哌啶并羰基、4-羟基-哌啶并羰基、4-[二-(C1-3烷基)氨基]-哌啶并羰基、4-[二-(C1-3烷基)氨基-C1-3烷基]-哌啶并羰基、哌嗪并羰基、N-(C1-3烷基)哌嗪并羰基、N-(C1-4烷氧羰基)-哌嗪并羰基、N-[二-(C1-3烷基)-氨基-C1-3烷基]哌嗪并羰基、N-(2-羟基-乙基)-哌嗪并羰基、高哌嗪并羰基、N-(C1-3烷基)-高哌嗪并羰基、2，3，4，5-四氢-1(H)-苯并[B]氮杂  -羰基或5-甲基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基-羰基，
C1-3烷基-氨羰基或N-(C1-5烷基)-C1-3烷基-氨羰基，其中一个或二个烷基部分经氨甲酰基取代，或于2-或3-位置上经氨基、(C1-3烷基)-氨基、二-(C1-3烷基)-氨基、羟基或甲氧基取代，
及其互变异构体、非对映异构体、对映异构体与其混合物及其盐类。
下列为特别优选的化合物实例：
(a)3-(Z)-[1-{4-[N-(2-二甲氨基-乙基)-N-甲基-氨甲酰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
(b)3-(Z)-[1-{4-[N-(3-二甲氨基-丙基)-N-甲基-氨甲酰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
(c)3-(Z)-[1-{4-[(4-甲基-哌嗪-1-基)-羰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
(d)3-(Z)-[1-{4-[(4-羟基-哌啶-1-基)-羰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
(e)3-(Z)-[1-{4-[(哌嗪-1-基)-羰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
(f) 3-(Z)-[1-{4-[N-(2-甲氨基-乙基)-N-甲基-氨甲酰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
(g) 3-(Z)-[1-{4-[(4-二甲氨基-哌啶-1-基)-羰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
(h)3-(Z)-[1-{4-[(4-乙基-哌嗪-1-基)-羰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
(i)3-(Z)-[1-{4-[(4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基)-羰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
(k)3-(Z)-[1-{4-[(5-甲基2，5-二氮杂双环[2.21]庚-2-基-羰基)-苯氨基]-1-苯基-亚甲基}-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
及其互变异构体、其混合物及其盐类。
根据本发明，原则上例如按文献上已知的方法而制备该新颖化合物：
a.由如下通式(VII)化合物与通式(VIII)的胺反应
Figure A0280991800181
式(VII)中
X与R3如上文中所定义，
R2′如上述R2的定义，
R18代表氢原子或内酰胺的氮原子的保护基，其中R2′与R18中之一也可代表视需要通过间隔基与固相形成的键结，R2′与R18的另一个基团则如上述定义，且Z1代表卤原子、羟基、烷氧基或芳基-烷氧基，例如：氯或溴原子、甲氧基、乙氧基或苯甲氧基，
Figure A0280991800182
式(VIII)中
R4与R5如上述定义，
且若需要时，接着裂解任何用于保护内酰胺或亚胺基中氮原子的基团，或自固相上裂解。
作为保护内酰胺中氮原子的基团可为例如：乙酰基、苯甲酰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基或苯甲氧羰基，且
固相可为树脂如：4-(2′，4′-二甲氧苯氨甲基)-苯氧基树脂，或中键结宜通过氨基形成，或为p-苄氧基苄基醇树脂，其中键结宜利用中间组员形成，
如：2，5-二甲氧基-4-羟基-苯甲基衍生物。
该反应宜在溶剂中(如：二甲基甲酰胺、甲苯、乙腈、四氢呋喃、二甲亚砜、二氯甲烷或其混合物)，可视需要可在惰性碱的存在下(如：三乙胺、N-乙基-二异丙基胺或碳酸氢钠)，于20至175℃的温度下进行，其中所使用的保护基均可在转酰氨基反应中同时裂解。
若通式VII化合物中的Z1代表卤原子时，则该反应优选在有惰性碱的存在下，于20至120℃的温度下进行。
若通式VII化合物中的Z1代表羟基、烷氧基或芳基烷氧基时，则该反应优选在20至200℃的温度下进行。
若所使用的保护基随后必需裂解时，宜于水性或醇性溶剂中，例如：甲醇/水、乙醇/水、异丙醇/水、四氢呋喃/水、二烷/水、二甲基甲酰胺/水、甲醇或乙醇，在有碱金属碱存在下如：氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，于0至100℃的温度间，优选10至50℃的温度间进行氢解，或宜使用有机碱如：氨、丁胺、二甲胺或哌啶，于溶剂中如：甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺及其混合物，或使用过量胺，于0至100℃的温度间，优选10至50℃的温度间，进行转酰氨基反应。
所使用的固相裂解优选使用三氟乙酸与水，于0至35℃的温度间，优选在室温下进行。
b.为了制备通式I中，R2如上述定义(但羧基除外)的化合物：
则由如下通式(IX)化合物或其反应性衍生物与通式(X)化合物反应：
式(IX)中
Figure A0280991800201
R1与R3至R5如上述定义，
                         H-R19(X)
式(X)中
R19代表直链或支链C1-6烷醇、C4-7环烷醇或芳香醇。
该酯化法优选于溶剂中(如：二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、甲苯、二烷、乙腈、二甲亚砜或二甲基甲酰胺)，可视需要在有无机碱或叔有机碱的存在下，优选在20℃至所使用溶剂的沸点温度间进行。该反应系是用相应的酸，优选在有脱水剂存在下，例如：氯甲酸异丁酯、正碳酸四乙酯、正乙酸三甲酯、2，2-二甲氧丙烷、四甲氧基硅烷、亚硫酰氯、三甲基氯硅烷、三氯化磷、五氧化磷、N，N′-二环己基碳化二亚胺、N，N′-二环己基碳化二亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺、N，N′-二环己基碳化二亚胺/1-羟基苯并三唑、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基糖醛  四氟硼酸盐、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基糖醛  四氟硼酸盐/1-羟基苯并三唑、N，N′-羰基二咪唑或三苯基膦/四氯化碳，并可视需要添加碱如：吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基-吗啉或三乙胺，宜于0至150℃的温度间，优选0至100℃的温度间进行，且酰化法是使用相应反应性化合物如：酸酐、酯、咪唑化合物或其卤化物，可视需要于叔有机碱的存在下(如：三乙胺、N-乙基-二异丙基胺或N-甲基-吗啉)在0至150℃的温度间，优选50至100℃的温度间下进行。
若所得的本发明通式I化合物含有烷氧羰基时，则可经水解转化成相应羧基化合物，或
若所得通式I化合物含有氨基或烷氨基时，可经还原性烷基化而转化成相应的烷氨基或二烷氨基化合物，或
若所得通式I化合物含有氨基或烷氨基时，可经酰化或磺酸化，转化成相应的酰基或磺酰基化合物，或
若所得通式I化合物含有羧基时，可经酯化或酰胺化，转化成相应的酯或氨羰基化合物，或
若所得到通式I化合物含有环亚烷基亚氨基，其中亚甲基被硫原子置换时，可经氧化转化成相应的亚磺酰基或磺酰基化合物，或
若所得到通式I化合物含有硝基时，可经还原转化成相应的氨基化合物，或若所得到通式I化合物中，R4代表经氨基、烷氨基或氨烷基取代的苯基时，这化合物随后可通过与相应氰酸酯、异氰酸酯或氨甲酰基卤化物反应，转化成相应的通式I的脲化合物，或若所得到通式I化合物中，R4代表经氨基、烷氨基或氨烷基取代的苯基时，这化合物随后可通过与可转移脒基的相应化合物反应，或与相应的腈反应，转化成相应的通式I的胍基化合物。
随后的水解反应优选在水性溶剂中(例如：水、甲醇/水、乙醇/水、异丙醇/水、四氢呋喃/水或二  烷/水)，在有酸的存在下(如：三氟乙酸、盐酸或硫酸)或在有碱金属碱的存在下(如：氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾)，于0至100℃的温度间，优选10至50℃的温度间下进行。
随后的还原性烷化反应优选在合适溶剂中(例如：甲醇、甲醇/水、甲醇/水/氨、乙醇、醚、四氢呋喃、二烷或二甲基甲酰胺)，可视需要添加酸(如：盐酸)，在催化性活化氢的存在下(例如：在有阮内镍、铂或钯/碳存在下的氢，)或在金属氢化物的存在下(如：氢硼化钠、氢硼化锂、氰基氢硼化钠或氢化锂铝)的氢，在0至100℃的温度间，优选20至80℃的温度间下进行。
随后的酰化或磺酸化反应宜使用相应游离酸或相应反应性化合物(如：其酸酐、酯、咪唑化物或卤化物)，优选在溶剂中(如：二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、甲苯、二烷、乙腈、二甲亚砜或二甲基甲酰胺)，可视需要在有无机碱或叔有机碱存在下，在-20℃至200℃的温度间，优选在20℃至所使用溶剂沸点的温度间下进行。与游离酸的反应可视需要在有酸活化剂或脱水剂的存在下(例如：在有氯甲酸异丁酯、正碳酸四乙酯、正乙酸三甲酯、2，2-二甲氧丙烷、四甲氧基硅烷、亚硫酰氯、三甲基氯硅烷、三氯化磷、五氧化磷、N，N′-二环己基碳化二亚胺、N，N′-二环己基碳化二亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺、N，N′-二环己基碳化二亚胺/1-羟基苯并三唑、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基糖醛  四氟硼酸盐、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基糖醛  四氟硼酸盐/1-羟基苯并三唑、N，N′-羰基二咪唑或三苯基膦/四氯化碳，并可视需要添加碱如：吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基-吗啉或三乙胺，宜在0至150℃的温度间，优选在0至100℃的温度间下进行。与相应反应性化合物的反应可视需要在有叔有机碱的存在下(如：三乙胺、N-乙基-二异丙基胺、N-甲基-吗啉或吡啶)，或若使用酸酐时，在有相应酸的存在下，于0至150℃的温度间，优选在50至100℃的温度间下进行。
随后的酯化或酰化反应宜由相应的反应性羧酸衍生物与相应醇或胺依上述方法反应。
随后的还原硝基反应优选以氢解法进行，例如：使用氢，在有催化剂存在下(例如：Pd/碳或阮内镍)，在溶剂中(如：甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基甲酰胺/丙酮或冰醋酸)，可视需要添加酸(如：盐酸或冰醋酸)，在0至50℃的温度间，但优选在室温，在1至7巴的氢气压，优选在3至5巴下进行。
随后的制备通式I相应的脲化合物的方法宜使用无机氰酸酯或相应的异氰酸酯或氨甲酰氯，优选在溶剂中(如：二甲基甲酰胺)且可视需要在有叔有机碱(如：三乙胺)的存在下，在0至50℃的温度间，优选在周温下进行。
随后的制备通式I相应的胍化合物的方法宜使用可转移脒基的化合物(如：3，5-二甲基吡唑-1-羧酸脒)，优选在溶剂中(如：二甲基甲酰胺)且可视需要在有叔有机碱(如：三乙胺)的存在下，在0至50℃的温度间，优选在周温下进行。
上述的反应中，任何存在的反应性基团(如：羧基、羟基、氨基、烷氨基或亚氨基)可在反应期间通过熟知的保护基保护，然后在反应后再裂解。
例如：对羧基的保护基可以是三甲基硅烷基、甲基、乙基、叔丁基、苯甲基或四氢吡喃基，且
对羟基、氨基、烷氨基或亚氨基的保护基可以是乙酰基、三氟乙酰基、苄酰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、苄基、甲氧基苄基或2，4-二甲氧基苄基，此外，氨基还可使用邻苯二甲酰基。
所使用的保护基随后可视需要进行裂解，例如：于水性溶剂中(例如：水、异丙醇/水、四氢呋喃/水或二烷/水)，在有酸存在下(如：三氟乙酸、盐酸或硫酸)或在有碱金属碱存在下(如：氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾)，于0至100℃的温度间，优选10至50℃的温度间下进行水解。
然而，苄基、甲氧基苄基或苄氧基羰基是使用例如：氢解法裂解，例如：使用氢，在有催化剂的存在下(例如：Pd/碳)，在溶剂中(如：甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基甲酰胺/丙酮或冰醋酸)，可视需要添加酸(如：盐酸或冰醋酸)，在0至50℃的温度间，优选在周温，在1至7巴的氢气压，优选在3至5巴下进行。
甲氧基苄基也可在有氧化剂存在下(如：硝酸铵铈(IV))，在溶剂中(如：二氯甲烷、乙腈或乙腈/水)，于0至50℃的温度间，优选在周温下进行裂解。
然而，2，4-二甲氧基苄基最好在有苯甲醚存在下的三氟乙酸中裂解。
裂解叔丁基或叔丁氧羰基时，优选通过酸处理(如：三氟乙酸或盐酸)，可视需要使用溶剂(如：二氯甲烷、二烷、乙酸乙酯或醚)。
邻苯二甲酰基优选在有肼或伯胺存在下(如：甲胺、乙胺或正丁胺)，在溶剂中(如：甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯/水或二  烷)，在20至50℃的温度下裂解。
此外，所得的通式I的手性化合物可解析成其对映异构体和/或非对映异构体。
因此，例如：得到呈消旋物的通式I化合物时，可按本身已知的方法分离(参见：Allinger N.L.与Eliel E.L.描述于“Topics in Stereochemistry”，Vol.6，Wiley Interscience，1971)，成其光学对映体，且含有至少2个不对称碳原子的通式I化合物可根据其物理化学性质的差异，采用已知的方法。例如：通过层析法和/或分步结晶法而解析成其非对映异构物，若这些化合物是以外消旋型得到时，随后可按上述分离而成为其对映异构体。
对映异构物优选在手性相上进行柱分离或自光学活性溶剂中再结晶或与一种可与外消旋性化合物特别指酸与其活性衍生物或醇，形成盐或衍生物例如：酯或酰胺的光学活性物质反应，所得的非对映异构体盐或衍生物的混合物则可按例如：其溶解性的差异分离，而游离对映体由纯的非对映异构性盐或衍生物通过合适制剂的作用而释放。常用的光学活性酸为例如：D-与L-型酒石酸或二苯甲酰基酒石酸、二邻甲苯基酒石酸、苹果酸、扁桃酸、樟脑磺酸、谷氨酸、N-乙酰基谷氨酸、天冬氨酸、N-乙酰基天冬氨酸或奎宁酸。光学活性醇可以是例如：(+)或(-)醇，且酰胺中的光学活性酰基可以是(+)或(-)基氧羰基。
此外，所得的式I化合物可转化成其盐，特别是，与无机酸或有机酸形成生理上可接受的药物用盐。为此目的可使用的酸类包括例如：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸或甲磺酸。
此外，若所得新颖式I化合物合有羧基时，若需要时，可接着使用无机碱或有机碱而转化成其盐，特别是形成生理上可接受的药物用盐。适用于此目的的碱类包括例如：氢氧化钠、氢氧化钾、环己胺、乙醇胺、二乙醇胺与三乙醇胺。
作为起始物使用的通式VII至X的化合物，有些是从文献中已知的，或可根据文献中已知方法制得，或可按上述方法或实例所述方法制得。例如通式IX的化合物描述于德国专利申请19824922.5中。
如上已述，通式I中，R1代表氢原子或前药基团的新颖化合物具有有价值的药物性质，特别是，对各种激酶，尤其对受体酪氨酸激酶如：VEGFR2、VEGFR3、PDGFRα、PDFGRβ、FGFR1、FGFR3、EGFR、HER2、IGF1R与HGFR、及对CDK′s(依赖细胞周期蛋白的激酶)如：CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8和CDK9与其特异性细胞周期蛋白(A、B1、B2、C、D1、D2、D3、E、F、G1、G2、H、I与K)的复合物的抑制效用，及对病毒性细胞周期蛋白、对培养的人类细胞，特别是，内皮细胞的增生作用(例如：血管生长作用)具有抑制效用，但也对其他细胞，特别是肿瘤细胞的增生具有抑制效用。
该新颖化合物的生物性质是按以下标准方法测试：
取人类脐带内皮细胞(HUVEC)于补充有10％胎牛血清(FBS)(Sigma)、50μm β-巯基乙醇(Fluka)、标准抗生素、15μg/ml内皮细胞生长因子(ECGS，Collaborative Biomedical Products)与100μg/ml肝素(Sigma)的IMDM(Gibco BRL)中，在涂布明胶的培养皿上(0.2％明胶，Sigma)，于37℃下，于5％CO2与饱和水分的大气下培养。
为了探讨根据本发明化合物的抑制活性，使细胞“饥饿”16小时，即，保持在没有生长因子的培养基(ECGS+肝素)中。使用胰蛋白酶/EDTA使细胞从培养皿中分离，以含血清培养基中洗涤一次。然后每孔接种2.5×103个细胞。
使用5ng/ml VEGF165(血管内皮生长因子；H.Weich，GBF Braunschweig)与10μg/ml肝素刺激细胞增生。各培养皿中有6个孔则不进行刺激以作为对照组。
将本发明化合物溶于100％二甲亚砜中，按不同稀释度加至培养物中，进行三次重覆试验，最高二甲亚砜浓度为0.3％。
细胞于37℃下培养76小时后，再添加3H-胸苷(0.1μ Ci/孔，Amersham)，以测定DNA合成作用。将以放射性标记的细胞固定在滤片上，在β-计数器上测定所结合的放射活性。为了测定本发明化合物的抑制活性，由受因子刺激的细胞(在本发明化合物的存在下或不存在下)的平均值减去未受刺激的细胞的平均值。
相对的细胞增生作用按相对于对照组(无抑制剂的HUVEC)的百分比计算，并测定抑制细胞增生达50％时的活性物质浓度(IC50)。
下列通式I化合物(a)至(j)的试验结果以实施例提出：
(a)3-(Z)-[1-{4-[N-(2-二甲氨基-乙基)-N-甲基-氨甲酰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
(b)3-(Z)-[1-{4-[N-(3-二甲氨基-丙基)-N-甲基-氨甲酰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
(c)3-(Z)-[1-{4-[(4-甲基-哌嗪-1-基)-羰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
(d)3-(Z)-[1-{4-[(4-羟基-哌嗪-1-基)-羰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
(e)3-(Z)-[1-{4-[(哌嗪-1-基)-羰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
(f)3-(Z)-[1-{4-[N-(2-甲氨基-乙基)-N-甲基-氨甲酰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
(g)3-(Z)-[1-{4-[(4-二甲氨基-哌啶-1-基)-羰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
(h)3-(Z)-[1-{4-[(4-乙基-哌嗪-1-基)-羰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
(i)3-(Z)-[1-{4-[(4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基)-羰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
(k)3-(Z)-[1-{4-[(5-甲基2，5-二氮杂-双环[2.21]庚-2-基-羰基)-苯氨基]-1-苯基-亚甲基}-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
其结果示于下表：
    化合物     IC50[μm]
    (a)     0.04
    (b)     0.02
    (c)     0.03
    (d)     0.05
    (e)     0.01
    (f)     0.01
    (g)     0.01
    (h)     0.02
    (i)     0.02
    (k)     0.01
基于通式I化合物对细胞增生具有抑制作用，特别指对内皮细胞与肿瘤细胞，因此适用于治疗与细胞(特别指内皮细胞)增生有关的疾病。
因此例如：内皮细胞增生与其伴随的新血管形成构成肿瘤进展的重要阶段(FolkmanJ.等人，Nature 339，58-61，(1989)；Hanahan D.and Folkman J.，Cell86，353-365，(1996))。此外，内皮细胞增生也对血管瘤、转移、类风湿关节炎、牛皮癣与眼睛新血管形成具有重要性(Folkman J.，Nature Med.1，27-31，(1995))。内皮细胞增生作用抑制剂的治疗用途是采用例如：O′Reilly等人与Parangi等人的动物模式证明(O′Reilly M.S.等人，Cell  88，277-285，(1997)；ParangiS.等人，Proc Natl Acad Sci USA  93，2002-2007，(1996))。
通式I化合物、其互变异构体、其立体异构体或其生理上可接受的盐类因此适用于例如，治疗肿瘤(例如：上皮细胞癌、星形细胞瘤、卡波西肉瘤、恶性胶质瘤、肺癌、膀胱癌、颈癌、黑素瘤、子宫癌、前列腺癌、乳腺癌、小细胞肺癌、神经胶质瘤、结肠直肠癌、泌尿生殖器癌与胃肠癌及血癌如：多发性骨髓瘤)、牛皮癣、关节炎(例如：类风湿关节炎)、血管瘤、血管纤维瘤、眼睛疾病(例如：糖尿病性视网膜病变)、新生血管性青光眼、肾病(例如：肾小球性肾炎)、糖尿病性视网膜病变、恶性肾硬化、血栓性毛细管综合症、移植排斥与肾小球病变、纤维变性疾病(例如：肝硬化)、系膜细胞增生疾病、动脉硬化、神经组织受伤及用于用气球导管、人工血管或装有用于维持血管畅通的机械装置(例如：固定支架)处理后，抑制血管的再阻塞，或用于其他涉及细胞增生或新血管形成的疾病。
基于本发明化合物的生物性质，其可单独使用或可与其他药物活性化合物组合使用，例如：用于肿瘤治疗法、单一疗法、或与其他抗肿瘤治疗剂组合使用，例如：与拓朴异构酶抑制剂(例如：鬼臼乙叉苷)、有丝分裂抑制剂(例如：长春碱、红豆杉醇)、可与核酸相互作用的化合物(例如：顺铂(cisplatin))、环磷酰胺、阿霉素、激素拮抗剂(例如：他莫昔芬(tamoxifen))、代谢过程抑制剂(例如：5-FU等等)、促细胞分裂(例如：干扰素)、激酶抑制剂、抗体或与放射治疗组合，等等。此等组合可同时或依序投药。
药物使用的本发明化合物通常是对温血脊椎动物，特别是人类的使用，其剂量为0.01-100mg/kg体重，优选0.1-20mg/kg。投药时，可与一种或多种常用的惰性载体和/或稀释剂一起调配，例如：玉米淀粉、乳糖、原糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、硬脂醇、羧甲基纤维素或含脂肪的物质如：硬脂肪或其混合物，以形成一般的盖氏制剂如：片剂或包衣片剂、胶囊、粉剂、注射剂、安瓿、悬浮液、溶液、喷液或栓剂。
下列实例详细说明本发明，
起始化合物的制备：
所采用的缩略语：
TBTU＝O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-双(四亚甲基-糖醛)-六氟磷酸盐
HOBt＝1-羟基-1H-苯并三唑
实施例I：
N-(2-二甲氨基-乙基)-4-硝基-苯酰胺
取1.25ml 2-(N，N-二甲氨基)-乙胺溶于含3ml三乙胺的20ml二氯甲烷溶液中，冷却至0℃。然后分批添加2g 4-硝基苯甲酰氯，混合物于冷却下搅拌5分钟，于周温下搅拌20分钟。最后，抽吸过滤分离沉淀，有机相以水洗涤，经硫酸钠脱水，并以旋转蒸发法浓缩。
产量：1.8g(理论值的70％)
Rf值：0.78(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)
C11H15N3O3
质谱：m/z＝238[M+H]+
类似于实施例I的方法制备下列化合物：
(1)N-(2-二甲氨基-乙基)-N-甲基-4-硝基-苯酰胺
(2)N-(3-二甲氨基-丙基)-4-硝基-苯酰胺
(3)N-(3-二甲氨基-丙基)-N-甲基-4-硝基-苯酰胺
(4)N-(2-二甲氨基-乙基)-N-乙基-4-硝基-苯酰胺
(5)N-(2-(叔丁氧羰基-甲氨基-乙基)-N-甲基-4-硝基-苯酰胺
(6)N，N-双-(2-二乙氨基-乙基)-4-硝基-苯酰胺
(7)N-(2-叔丁氧羰基-氨基-乙基)-4-硝基-苯酰胺
(8)N-(2-二甲氨基-乙基)-3-硝基-苯酰胺
(9)N-(2-二甲氨基-乙基)-N-甲基-3-硝基-苯酰胺
(10)N-(3-二甲氨基-丙基)-3-硝基-苯酰胺
(11)N-(3-二甲氨基-丙基)-N-甲基-3-硝基-苯酰胺
(12)2-N-(二甲氨基-甲基)-氨甲酰基-5-硝基-呋喃
(13)4-(4-甲基-哌嗪-1-基-羰基)-硝基苯
(14)4-(哌啶-1-基-羰基)-硝基苯
(15)N-环己基-N-甲基-4-硝基-苯酰胺
(16)N-异丙基-4-硝基-苯酰胺
(17)4-(2，3，4，5-四氢-1(H)-苯并[d]氮杂3-基-羰基)-硝基苯
(18)4-(4-羟基-哌啶-1-基-羰基)-硝基苯
(19)4-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基-羰基)-硝基苯
(20)4-(4-叔丁氧羰基-[4，1]二氮杂-1-基-羰基)-硝基苯
(21)N-氨甲酰基甲基-N-甲基-3-硝基-苯酰胺
(22)N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-3-硝基-苯酰胺
(23)N-(2-氨甲酰基乙基)-3-硝基-苯酰胺
(24)N，N-(双-(2-羟基-乙基))-3-硝基-苯酰胺
(25)4-(4-二甲氨基-哌啶-1-基-羰基)-硝基苯
(26)4-(4-乙基-哌嗪-1-基-羰基)-硝基苯
(27)4-(4-(2-二甲氨基-乙基)-哌嗪-1-基-羰基)-硝基苯
(28)4-(4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基-羰基)-硝基苯
(29)4-(5-甲基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基-羰基)-硝基苯
(30)4-(4-叔丁氧羰基-反式-2，5-二甲基-哌嗪-1-基-羰基)-硝基苯
(31)4-(4-二甲氨基甲基-哌啶-1-基-羰基)-硝基苯
(32)4-(顺式-2，5-二甲基-哌嗪-1-基-羰基)-硝基苯
(33)(R)-4-(3，4-二甲基-哌嗪-1-基-羰基)-硝基苯
(34)4-(4-(2-二乙氨基-乙氧基)哌啶-1-基-羰基)-硝基苯
(35)4-(3-(2-二乙氨基-乙氧基)吡咯烷-1-基-羰基)-硝基苯
(36)4-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基-羰基)-硝基苯
实施例II：
4-硝基-1-甲基-2-[(2-二甲氨基-乙基)-N-甲基-氨甲酰基]-吡咯
取5.4ml 2-(N，N-二甲氨基)-乙胺与5.8g 1-甲基-4-硝基-吡咯-2-羧酸溶于200ml二甲基甲酰胺与5.7ml三乙胺中，添加13.1g TBTU与5.5g HOBt。室温下搅拌混合物24小时。最后，蒸发排除大量溶剂，加水，以二氯甲烷萃取混合物。有机相经硫酸钠脱水，以旋转蒸发法浓缩。残余物于硅胶柱上，使用二氯甲烷/甲醇/氨8∶2∶0.1为淋洗液进行纯化。
产量：9.2g(理论值的100％)
Rf值：0.70(硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨＝8∶2∶0.1)
C11H18N4O3
质谱：m/z＝255[M+H]+
实施例III：
4-氨基-N-(2-二甲氨基-乙基)-苯酰胺
取1.8g N-(2-二甲氨基-乙基)-4-硝基-苯酰胺溶于30ml甲醇中，经0.2gPd/碳，于50psi氢气下，于室温氢化2小时。过滤除去催化剂，滤液以旋转蒸发法浓缩。
产量：1.5g(理论值的95％)
Rf值：0.38(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)
C11H17N3O
质谱：m/z＝208[M+H]+
类似实施例III的方法制备下列化合物：
(1)4-氨基-N-(2-二甲氨基-乙基)-N-甲基-苯酰胺
(2)4-氨基-N-(3-二甲氨基-丙基)-苯酰胺
(3)4-氨基-N-(3-二甲氨基-丙基)-N-甲基-苯酰胺
(4)4-氨基-N-(2-二甲氨基-乙基)-N-乙基-苯酰胺
(5)4-氨基-N-(2-(叔丁氧羰基-甲氨基)-乙基)-N-乙基-苯酰胺
(6)4-氨基-N，N-双-(2-二乙氨基-乙基)-苯酰胺
(7)4-氨基-N-(2-(叔丁氧羰基-氨基)-乙基)-苯酰胺
(8)3-氨基-N-(2-二甲氨基-乙基)-苯酰胺
(9)3-氨基-N-(2-二甲氨基-乙基)-N-甲基-苯酰胺
(10)3-氨基-N-(3-二甲氨基-丙基)-苯酰胺
(11)3-氨基-N-(3-二甲氨基-丙基)-N-甲基-苯酰胺
(12)5-氨基-2-N-(二甲氨基-甲基)-氨甲酰基-呋喃
(13)4-(4-甲基-哌嗪-1-基-羰基)-苯胺
(14)4-(-哌啶-1-基-羰基)-苯胺
(15)4-氨基-N-环己基-N-甲基-苯酰胺
(16)4-氨基-N-异丙基-苯酰胺
(17)4-(2，3，4，5-四氢-1(H)-苯并[d]氮杂-3-基-羰基)-苯胺
(18)4-(4-羟基-哌啶-1-基-羰基)-苯胺
(19)4-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基-羰基)-苯胺
(20)4-(4-叔丁氧羰基-[1，4]二氮杂-1-基-羰基)-苯胺
(21)3-氨基-N-氨甲酰基甲基-N-甲基-苯酰胺
(22)3-氨基-N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-苯酰胺
(23)3-氨基-N-(2-氨甲酰基乙基)-苯酰胺
(24)3-氨基-N，N-(双-(2-羟基-乙基))-苯酰胺
(25)4-氨基-1-甲基-2-[(2-二甲氨基-乙基)-N-甲基-氨甲酰基]-吡咯
(26)4-(4-二甲氨基-哌啶-1-基-羰基)-苯胺
(27)4-(4-乙基-哌嗪-1-基-羰基)-苯胺
(28)4-(4-(2-二甲氨基-乙基)-哌嗪-1-基-羰基)-苯胺
(29)4-(4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基-羰1)-苯胺
(30)4-(5-甲基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基-羰基)-苯胺
(31)4-(4-叔丁氧羰基-反式-2，5-二甲基-哌嗪-1-基-羰基)-苯胺
(32)4-(4-二甲氨基甲基-哌啶-1-基-羰基)-苯胺
(33)4-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基-羰基)-苯胺
(34)(R)-4-(3，4-二甲基-哌嗪-1-基-羰基)-苯胺
(35)4-(4-(2-二乙氨基-乙氧基)-哌啶-1-基-羰基)-苯胺
(36)4-(3-(2-二乙氨基-乙氧基)-吡咯烷-1-基-羰基)-苯胺
(37)4-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基-羰基)-苯胺
实施例IV
4-甲氧羰基甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯
取54.3g 3-硝基-苯甲酸甲酯与29.0g氯乙酸甲酯溶于100ml二甲基甲酰胺中，并于-10℃下滴加此溶液至合78.5g叔丁醇钾的500ml二甲基酰胺溶液中。于室温下搅拌10分钟，之后，将溶液倒入含350ml浓盐酸的2升冰水中。溶液搅拌0.5小时，抽吸过滤所得的沉淀，以水洗涤。产物从150ml甲醇中再结晶，并于40℃下真空干燥。
产量：48.3g(理论值的51％)，含约20％6-甲氧羰基甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯Rf值：0.7(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)
熔点：65-73℃
类似实施例IV的方法制备下列化合物：
(1)4-甲氧羰基甲基-3-硝基-苯甲酸乙酯
由4-甲氧羰基甲基-3-硝基-苯甲酸乙酯制备
实施例V
2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
取48.3g 4-甲氧羰基甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯溶于800ml浓乙酸中，添加5.0g Pd/C(10％)，溶液在室温与50psi下氢化2.5小时。过滤去除催化剂，滤液蒸发至干。残余物溶于150ml叔丁基甲基醚中，再过滤一次，于100℃下真空干燥。
产量：28.6g(理论值的98％)
Rf值：0.4(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝10∶1)
熔点：208-211℃
类似实例V的方法制备下列化合物：
(1)2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
由4-甲氧羰基甲基-3-硝基-苯甲酸乙酯制备
实施例VI
1-乙酰基-3-(1-乙氧基-1-苯基-亚甲基)-6-乙氧羰基-2-吲哚满酮
取15.0g 2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯、49.6ml正苯甲酸三乙酯和150ml乙酸酐于110℃下搅拌4小时。之后蒸发去除溶剂，残余物自石油醚中再结晶，于50℃下真空干燥。
产量：16.9g(理论值的61％)
Rf值：0.5(硅胶，石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯＝5∶4∶1)
熔点：98-100℃
C22H21NO5
类似实例VI的方法制备下列化合物：
(1)1-乙酰基-3-(1-乙氧基-1-苯基-亚甲基)-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮由2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯、正苯甲酸三乙酯与乙酸酐制备。
最终化合物的制备：
实施例1：
3-(Z)-[1-{4-[N-(2-二甲氨基-乙基)-N-甲基-氨甲酰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲 基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
取0.3g 1-乙酰基-3-(1-乙氧基-1-苯基-亚甲基)-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮与0.2g 4-氨基-N-(2-二甲氨基-乙基)-N-甲基-苯酰氨溶于5ml二甲基甲酰氨中，于70℃下搅拌4小时。冷却后，再添加3ml浓氨水，混合物再在室温下搅拌30分钟。然后添加1ml水，抽吸过滤所得沉淀，与少量甲醇及醚搅拌，然后收集固体物质。
产量：0.1g(理论值的24％)
Rf值：0.22(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)
C29H30N4O4
质谱：m/z＝499[M+H]+
类似实施例1的方法，制备下列化合物：
(1)3-(Z)-[1-{4-[(2-二甲氨基-乙基)-氨甲酰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
由1-乙酰基-3-(1-乙氧基-1-苯基-亚甲基)-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮与4-氨基-N-(2-二甲氨基-乙基)-苯酰胺制备。
产量：0.15g(理论值的36％)
Rf值：0.26(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)
C28H28N4O4
质谱：m/z＝483[M-H]-
(2)3-(Z)-[1-{4-[(3-二甲氨基-丙基)-氨甲酰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
由1-乙酰基-3-(1-乙氧基-1-苯基-亚甲基)-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮与4-氨基-N-(3-二甲氨基-丙基)-苯酰胺制备。
产量：0.18g(理论值的42％)
Rf值：0.25(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)
C29H30N4O4
质谱：m/z＝497[M-H]-
(3)3-(Z)-[1-{4-[N-(3-二甲氨基-丙基)-N-甲基-氨甲酰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
由1-乙酰基-3-(1-乙氧基-1-苯基-亚甲基)-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮与4-氨基-N-(3-二甲氨基-丙基)-N-甲基-苯酰胺制备。
产量：0.18g(理论值的41％)
Rf值：0.22(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)
C30H32N4O4
质谱：m/z＝513[M+H]+
(4)3-(Z)-[1-{4-[(2-二甲氨基-乙基)-N-乙基-氨甲酰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
由1-乙酰基-3-(1-乙氧基-1-苯基-亚甲基)-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮与4-氨基-N-(2-二甲氨基-乙基)-N-乙基-苯酰胺制备。
产量：理论值的36％
Rf值：0.6(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝4∶1)
C30H32N4O4
质谱：m/z＝513[M+H]+
(5)3-(Z)-[1-{4-[(2-叔丁氧羰基-N-甲氨基)-乙基)-N-甲基-氨甲酰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
由1-乙酰基-3-(1-乙氧基-1-苯基-亚甲基)-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮与4-氨基-N-(2-(叔丁氧羰基-甲氨基-乙基)-N-乙基-苯酰胺制备。
产量：理论值的25％
Rf值：0.8(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝4∶1)
C33H36N4O6
质谱：m/z＝584[M]+
(6)3-(Z)-[1-{4-[N，N-双-(2-二乙氨基-乙基)-氨甲酰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
由1-乙酰基-3-(1-乙氧基-1-苯基-亚甲基)-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮与4-氨基-(N，N-双-(2-二乙氨基-乙基)-苯酰胺制备。
产量：理论值的68％
Rf值：0.5(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝4∶1)
C36H45N5O4
(7)3-(Z)-[1-{3-[(2-二甲氨基-乙基)-氨甲酰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
由1-乙酰基-3-(1-乙氧基-1-苯基-亚甲基)-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮与3-氨基-N-(2-二甲氨基-乙基)-苯酰胺制备。
产量：理论值的51％
Rf值：0.6(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝4∶1)
C28H28N4O4
质谱：m/z＝483[M-H]-
(8)3-(Z)-[1-{3-[(2-二甲氨基-乙基)-N-甲基-氨甲酰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
由1-乙酰基-3-(1-乙氧基-1-苯基-亚甲基)-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮与3-氨基-N-(2-二甲氨基-乙基)-N-甲基-苯酰胺制备。
产量：理论值的21％
Rf值：0.35(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)
C29H30N4O4
质谱：m/z＝497[M-H]-
(9)3-(Z)-[1-{3-[(3-二甲氨基-丙基)-氨甲酰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
由1-乙酰基-3-(1-乙氧基-1-苯基-亚甲基)-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮与3-氨基-N-(3-二甲氨基-丙基)-苯酰胺制备。
产量：理论值的53％
Rf值：0.2(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝4∶1)
C29H30N4O4
质谱：m/z＝497[M-H]-
(10)3-(Z)-[1-{3-[(3-二甲氨基-丙基)-N-甲基-氨甲酰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
由1-乙酰基-3-(1-乙氧基-1-苯基-亚甲基)-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮与3-氨基-N-(3-二甲氨基-丙基)-N-甲基-苯酰胺制备。
收率：理论值的25％
Rf值：0.5(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝4∶1)
C30H32N4O4
质谱：m/z＝513[M+H]+
(11)3-(Z)-[1-{4-[(4-甲基-哌嗪-1-基)-羰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
由1-乙酰基-3-(1-乙氧基-1-苯基-亚甲基)-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮与4-(4-甲基哌嗪-1-基-羰基)-苯胺制备。
产量：0.1g(理论值的23％)
熔点：196-197℃
C29H28N4O4
质谱：m/z＝495[M-H]-
(12)3-(Z)-[1-{4-[(哌啶-1-基)-羰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
由1-乙酰基-3-(1-乙氧基-1-苯基-亚甲基)-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮与4-(哌啶-1-基-羰基)-苯胺制备。
产量：0.25g(理论值的60％)
熔点：268-269℃
C29H27N3O4
质谱：m/z＝480[M-H]-
(13)3-(Z)-[1-{4-[N-环己基-N-甲基-氨甲酰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
由1-乙酰基-3-(1-乙氧基-1-苯基-亚甲基)-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮与4-氨基-N-环己基-N-甲基-苯酰胺制备。
产量：0.25g(理论值的57％)
熔点：263-265℃
C31H31N3O4
质谱：m/z＝508[M-H]-
(14)3-(Z)-[1-{4-[异丙基-氨甲酰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
由1-乙酰基-3-(1-乙氧基-1-苯基-亚甲基)-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮与4-氨基-N-异丙基-苯酰胺制备。
产量：0.18g(理论值的46％)
熔点：273-274℃
C27H25N3O4
质谱：m/z＝454[M-H]-
(15)3-(Z)-[1-{4-[2，3，4，5-四氢-1(H)-苯并[d]氮杂-3-基-羰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
由1-乙酰基-3-(1-乙氧基-1-苯基-亚甲基)-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮与4-[2，3，4，5-四氢-1(H)-苯并[d]氮杂-3-基-苯胺制备。
产量：0.19g(理论值的40％)
熔点：278-279℃
C34H29N3O4
质谱：m/z＝542[M-H]-
(16)3-(Z)-[1-{4-[(4-羟基-哌啶-1-基)-羰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
由1-乙酰基-3-(1-乙氧基-1-苯基-亚甲基)-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮与4-(4-羟基-哌啶-1-基羰基)-苯胺制备。
产量：0.21g(理论值的49％)
熔点：从320℃开始分解
C29H27N3O5
质谱：m/z＝496[M-H]-
(17)3-(Z)-[1-{4-[(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)-羰基]-苯胺基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
由1-乙酰基-3-(1-乙氧基-1-苯基-亚甲基)-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮与4-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基羰基)-苯胺制备。
产量：0.45g(理论值的45％)
熔点：从238℃开始分解
C33H34N4O6
质谱：m/z＝581[M-H]-
(18)3-(Z)-[1-{4-[(4-叔丁氧羰基-[1，4]二氮杂-1-基)-羰基]-苯胺基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
由1-乙酰基-3-(1-乙氧基-1-苯基-亚甲基)-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮与4-(4-叔丁氧羰基-[1，4]二氮杂-1-基-羰基)-苯胺制备。
产量：0.58g(理论值的56％)
熔点：从213℃开始分解
C34H36N4O6
质谱：m/z＝595[M-H]-
(19)3-(Z)-[1-(4-氨甲酰基-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
由1-乙酰基-3-(1-乙氧基-1-苯基-亚甲基)-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮与4-氨基-苯酰胺制备。
产量：理论值的71％
Rf值：0.5(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)
C24H19N3O4
质谱：m/z＝412[M-H]-
(20)3-(Z)-[1-(4-丙基氨甲酰基-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
由1-乙酰基-3-(1-乙氧基-1-苯基-亚甲基)-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮与4-氨基-N-丙基苯酰胺制备。
产量：理论值的56％
Rf值：0.4(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)
C27H25N3O4
质谱：m/z＝456[M+H]+
(21)3-(Z)-[1-(4-二甲基氨甲酰基-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
由1-乙酰基-3-(1-乙氧基-1-苯基-亚甲基)-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮与4-氨基-N，N-二甲基苯酰胺制备。
产量：理论值的82％
Rf值：0.6(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)
C26H23N3O4
质谱：m/z＝440[M-H]-
(22)3-(Z)-[1-{3-[N-(氨甲酰基-甲基)-N-甲基氨甲酰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
由1-乙酰基-3-(1-乙氧基-1-苯基-亚甲基)-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮与3-氨基-N-氨甲酰基甲基-N-甲基-苯酰胺制备。
产量：理论值的39％
Rf值：0.35(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)
C27H24N4O5
质谱：m/z＝483[M-H]-
(23)3-(Z)-[1-{3-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨甲酰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
由1-乙酰基-3-(1-乙氧基-1-苯基-亚甲基)-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮与3-氨基-N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-苯酰胺制备。
产量：理论值的59％
Rf值：0.45(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)
C28H27N3O5
质谱：m/z＝484[M-H]-
(24)3-(Z)-[1-{3-[(2-氨甲酰基-乙基)-氨甲酰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
由1-乙酰基-3-(1-乙氧基-1-苯基-亚甲基)-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮与3-氨基-N-(2-氨甲酰基乙基)-苯酰胺制备。
产量：理论值的40％
Rf值：0.35(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)
C27H24N4O5
质谱：m/z＝483[M-H]-
(25)3-(Z)-[1-{3-[N，N-双-(2-羟基-乙基)-氨甲酰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
由1-乙酰基-3-(1-乙氧基-1-苯基-亚甲基)-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮与3-氨基-N，N-(双-(2-羟基-乙基))-苯酰胺制备。
产量：理论值的67％
Rf值：0.30(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)
C28H27N3O6
质谱：m/z＝500[M-H]-
(26)3-(Z)-[1-{1-甲基-2-[(2-二甲氨基-乙基)-N-甲基-氨甲酰基]-吡咯-4-基-氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
由1-乙酰基-3-(1-乙氧基-1-苯基-亚甲基)-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮与4-氨基-1-甲基-2-[(2-二甲氨基-乙基)-N-甲基-氨甲酰基]-吡咯制备。
产量：理论值的77％
Rf值：0.70(硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨＝8∶2∶0.1)
C28H31N5O4
质谱：m/z＝502[M+H]+
(27)3-(Z)-[1-{4-[(4-二甲氨基-哌啶-1-基)羰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
由1-乙酰基-3-(1-乙氧基-1-苯基-亚甲基)-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮与4-(4-二甲氨基-哌啶-1-基-羰基)-苯胺制备。
产量：理论值的57％
Rf值：0.65(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)
C31H32N4O4
质谱：m/z＝523[M-H]-
(28)3-(Z)-[1-{4-[(4-乙基哌嗪-1-基)-羰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
由1-乙酰基-3-(1-乙氧基-1-苯基-亚甲基)-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮与4-(4-乙基-哌嗪-1-基-羰基)-苯胺制备。
产量：理论值的41％
Rf值：0.30(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)
C30H30N4O4
质谱：m/z＝511[M+H]+
(29)3-(Z)-[1-{4-[(4-(2-二甲氨基-乙基)-哌嗪-1-基)羰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
由1-乙酰基-3-(1-乙氧基-1-苯基-亚甲基)-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮与4-(4-(2-二甲氨基-乙基)-哌嗪-1-基-羰基)-苯胺制备。
产量：理论值的31％
Rf值：0.35(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)
C32H35N5O4
质谱：m/z＝554[M+H]+
(30)3-(Z)-[1-{4-[(4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基)羰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
由1-乙酰基-3-(1-乙氧基-1-苯基-亚甲基)-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮与4-(4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基-羰基)-苯胺制备。
产量：理论值的78％
Rf值：0.35(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)
C30H30N4O5
质谱：m/z＝525[M-H]-
(31)3-(Z)-[1-{4-(5-甲基-2，5-二氮杂-双环[2..2.1]庚-2-基-羰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
由1-乙酰基-3-(1-乙氧基-1-苯基-亚甲基)-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮与4-(5-甲基-2，5-二氮杂-双环[2..2.1]庚-2-基-羰基)-苯胺制备。
产量：理论值的66％
Rf值：0.25(硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨＝9∶1∶0.1)
C30H28N4O4
质谱：m/z＝509[M+H]+
(32)3-(Z)-[1-{4-[(4-叔丁氧羰基-反式-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)羰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
由1-乙酰基-3-(1-乙氧基-1-苯基-亚甲基)-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮与4-(4-叔丁氧羰基-反式-2，5-二甲基-哌嗪-1-基-羰基)-苯胺制备。
产量：理论值的63％
Rf值：0.55(硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨＝9∶1∶0.1)
C35H38N4O6
质谱：m/z＝611[M+H]+
(33)3-(Z)-[1-{4-[(4-二甲氨基甲基-哌啶-1-基)羰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
由1-乙酰基-3-(1-乙氧基-1-苯基-亚甲基)-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮与4-(4-二甲氨基甲基-哌啶-1-基-羰基)-苯胺制备。
产量：理论值的10％
熔点：235-236℃
C32H34N4O4
质谱：m/z＝539[M+H]+
(34)3-(Z)-[1-{4-[(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)羰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
由1-乙酰基-3-(1-乙氧基-1-苯基-亚甲基)-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮与4-(顺式-3，5-二-甲基-哌嗪-1-基-羰基)-苯胺制备。
产量：理论值的41％
熔点：265-266℃
C30H30N4O4
质谱：m/z＝511[M+H]+
(35)(R)-3-(Z)-[1-{4-[(3，4-二甲基-哌嗪-1-基)羰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
由1-乙酰基-3-(1-乙氧基-1-苯基-亚甲基)-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮与(R)-4-(3，4-二甲基-哌嗪-1-基-羰基)-苯胺制备。
产量：理论值的36％
熔点：265-266℃
C30H30N4O4
质谱：m/z＝511[M+H]+
(36)3-(Z)-[1-{4-[(4-二乙氨基-乙氧基)-哌啶-1-基)羰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
由1-乙酰基-3-(1-乙氧基-1-苯基-亚甲基)-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮与4-(4-(2-二乙氨基-乙氧基)-哌啶-1-基-羰基)-苯胺制备。
产量：理论值的12％
熔点：114℃
C35H40N4O5
质谱：m/z＝597[M+H]+
(37)3-(Z)-[1-{4-[(3-(2-二乙氨基-乙氧基)-吡咯烷-1-基)羰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
由1-乙酰基-3-(1-乙氧基-1-苯基-亚甲基)-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮与4-(3-(2-二乙氨基-乙氧基)-吡咯烷-1-基-羰基)-苯胺制备。
产量：理论值的38％
熔点：133-134℃
C34H38N4O5
质谱：m/z＝583[M+H]+
(38)3-(Z)-[1-{4-[(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)羰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
由1-乙酰基-3-(1-乙氧基-1-苯基-亚甲基)-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮与4-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基-羰基)-苯胺制备。
产量：理论值的32％
熔点：259-260℃
C30H30N4O4
质谱：m/z＝511[M+H]+
实施例2：
3-(Z)-[1-{4-[(哌嗪-1-基)羰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲 酯三氟乙酸盐
取含0.2g(0.343mmol)3-(Z)-[1-{4-[(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)羰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯与0.079ml三氟乙酸的20ml二氯甲烷溶液于室温下搅拌50小时。然后真空蒸馏去除溶剂，残余物与二异丙醚合并。过滤出沉淀，以二异丙醚洗涤。
产量：0.19g(理论值的92％)
熔点：270-271℃
C28H26N4O4
质谱：m/z＝483[M+H]+
类似实例2的方法，制备下列化合物：
(1)3-(Z)-[1-{4-[([1，4]二氮杂-1-基)羰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯三氟乙酸盐
取含0.25g(0.419mmol)3-(Z)-[1-{4-[(4-叔丁氧羰基-[1，4]二氮杂-1-基)-羰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯与0.4ml三氟乙酸的20ml二氯甲烷溶液于室温下搅拌48小时，于45℃下搅拌2小时。真空蒸馏去除溶剂，残余物与二异丙醚合并。过滤出沉淀，以二异丙醚洗涤。
产量：0.23g(理论值的89％)
熔点：261-262℃
C29H28N4O4
质谱：m/z＝497[M+H]+
(2)3-(Z)-[1-{4-[N-(2-甲氨基)-乙基]-N-甲基-氨甲酰基}苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
由3-(Z)-[1-{4-[(2-(叔丁氧羰基-甲氨基)-乙基)-N-甲基-羰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯于室温下，于二氯甲烷中，使用三氟乙酸处理而制备。
产量：理论值的86％
Rf值：0.5(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝4∶1)
C28H28N4O4
质谱：m/z＝485[M+H]+
(3)3-(Z)-[1-{4-[(反式-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)羰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯三氟乙酸盐
由3-(Z)-[1-{4-[(4-叔丁氧羰基-反式-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)羰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯于室温下，于二氯甲烷中，使用三氟乙酸处理而制备。
产量：理论值的100％
Rf值：0.4(硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨＝9∶1∶0.1)
C30H30N4O4
质谱：m/z＝511[M+H]+
实施例3：
3-(Z)-[1-{4-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6- 羧酸
取含155mg(310mmo1)3-(Z)-[1-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯溶于5ml甲醇中，添加0.5ml 10N氢氧化钠溶液，混合物于50℃下搅拌8小时。然后以稀盐酸中和混合物，加水。
过滤出沉淀，在RP-18柱上使用乙腈与水的梯度溶液为淋洗液而纯化。
产量：13mg(理论值的9％)
熔点：218℃
C28H26N4O4
质谱：m/z＝483[M+H]+
类似上述实施例的方法，制备下列化合物：
(1)3-(Z)-[1-{4-[N，N-双-(2-二甲氨基-乙基)-氨甲酰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
(2)3-(Z)-[1-{4-[N，N-双-(3-二乙氨基-丙基)-氨甲酰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
(3)3-(Z)-[1-{4-[(2-二乙氨基-乙基)-氨甲酰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
(4)3-(Z)-[1-{4-[N，N-双-(2-羟基-乙基)-氨甲酰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
(5)3-(Z)-[1-{4-[N-(氨甲酰基-甲基)-N-甲基-氨甲酰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
(6)3-(Z)-[1-{4-[(2-氨甲酰基-乙基)-氨甲酰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
(7)3-(Z)-[1-{3-[N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-氨甲酰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
(8)3-(Z)-[1-{3-[N-(2-甲氨基-乙基)-N-甲基-氨甲酰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
(9)3-(Z)-[1-{3-[N-(2-氨乙基)-氨甲酰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
(10)3-(Z)-[1-{4-[(2-叔丁氧羰基-氨基)-乙基)-氨甲酰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
(11)3-(Z)-[1-{5-[(2-二甲氨基-乙基)-N-甲基-氨甲酰基]-呋喃-2-基-氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
(12)3-(Z)-[1-{4-[(2-氨基-乙基)-氨甲酰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
(13)3-(Z)-[1-{4-[(4-(2-二甲氨基-乙氧基)-哌啶-1-基)-羰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
(14)3-(Z)-[1-{4-[(3-(2-二甲氨基-乙氧基)-吡咯烷-1-基)-羰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
(15)(s)-3-(Z)-[1-{4-[(3，4-二甲基-哌嗪-1-基)-羰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
可依据实施例1与2的方法合成或可合成的化合物示于下表1。
表1：如下通式化合物
Figure A0280991800451
Figure A0280991800491
Figure A0280991800501
Figure A0280991800511
Figure A0280991800521
实施例4
每10ml含75mg活性物质的无水安瓶
组成：
活性物质   75.0mg
甘露糖醇   50.0mg
注射用水   加至10.0ml
制法：
取活性物质与甘露糖醇溶于水中。充填后，溶液冷冻干燥。使用时，取产物溶于注射用水中即可。
实施例5
每2ml含35mg活性物质的无水安瓶
组成：
活性物质    35.0mg
甘露糖醇    100.0mg
注射用水    加至2.0ml
制法：
取活性物质与甘露糖醇溶于水中。充填后，溶液冷冻干燥。使用时，取产物溶于注射用水中即可。
实施例6
含50mg活性物质的片剂
组成：
(1)活性物质        50.0mg
(2)乳糖            98.0mg
(3)玉米淀粉        50.0mg
(4)聚乙烯吡咯烷酮  15.0mg
(5)硬脂酸镁        2.0mg
                 215.0mg
制法：
共同混合(1)、(2)与(3)，并使用(4)的水溶液制成颗粒。添加(5)至干燥的颗粒中。使用此混合物压制成双平面，两侧为刻面，且其中一面有凹痕的片剂。片剂直径：9mm。
实施例7
含350mg活性物质的片剂
组成：
(1)活性物质          350.0mg
(2)乳糖              136.0mg
(3)玉米淀粉          80.0mg
(4)聚乙烯吡咯烷酮    30.0mg
(5)硬脂酸镁          4.0mg
                     600.0mg
制法：
共同混合(1)、(2)与(3)，并使用(4)的水溶液制成颗粒。添加(5)至干燥的颗粒中。使用此混合物压制成双平面，两侧为刻面，且其中一面有凹痕的片剂。片剂直径：12mm。
实施例8
含50mg活性物质的胶囊
组成：
(1)活性物质         50.0mg
(2)干燥玉米淀粉     58.0mg
(3)乳糖粉末         50.0mg
(4)硬脂酸镁         2.0mg
                    160.0mg
制法：
使用(3)与(1)研磨。此研磨物在激烈搅拌下加至(2)与(4)的混合物中。
于胶囊填充机中，将此粉末混合物填充至3号硬明胶囊中。
实施例9
含350mg活性物质的胶囊
组成：
(1)活性物质      350.0mg
(2)干燥玉米淀粉  46.0mg
(3)乳糖粉末      30.0mg
(4)硬脂酸镁      4.0mg
                 430.0mg
制法：
使用(3)与(1)研磨。此研磨物在激烈搅拌下加至(2)与(4)的混合物中。
于胶囊填充机中，将此粉末混合物填充至0号硬明胶囊中。
实施例10
含100mg活性物质的栓剂
1粒栓剂包含：
活性物质                    100.0mg
聚乙二醇(M.W.1500)          600.0mg
聚乙二醇(M.W.6000)          460.0mg
聚乙烯山梨糖醇酐单硬脂酸酯  840.0mg
                            2,000.0mg
制法：
取聚乙二醇与聚乙烯山梨糖醇酐单硬脂酸酯共同融化。于40℃下，取碾磨的活性物质均匀分散在熔融物中。冷却至38℃，倒至微预冷的栓剂模型中。

Claims (11)

1.一种如下通式6-位置取代的吲哚满酮
Figure A0280991800021
式中：
X代表氧或硫原子，
R1代表氢原子或前药基团，
R2代表羧基、直链或支链的C1-6烷氧羰基、C4-7环烷氧羰基或芳氧羰基，
R3代表氢原子、C1-6烷基、C3-7环烷基、三氟甲基或杂芳基，苯基或萘基，或经氟、氯、溴或碘原子，或经三氟甲基、C1-3烷基或C1-3烷氧基单取代或二取代的苯基或萘基，若经二取代时，其取代基可相同或相异，
R4代表经R6取代的苯基、吡咯基或呋喃基，其可再经氟、氯、溴或碘原子，或经C1-5烷基、三氟甲基、羟基、C1-3烷氧基、羧基、C1-3烷氧羰基、氨基、乙酰氨基、C1-3烷基-磺酰氨基、氨羰基、C1-3烷基-氨羰基、二-(C1-3烷基)-氨羰基、氨磺酰基、C1-3烷基-氨磺酰基、二-(C1-3烷基)-氨磺酰基、硝基或氰基单取代或二取代，其中取代基可相同或相异，且其中
R6代表氨羰基、C1-4烷氨基-羰基、N-(C1-5烷基)-C1-3烷基-氨羰基、C3-7环烷基-氨羰基、N-(C1-5烷基)-C3-7环烷基-氨羰基、(苯基-C1-3烷基)-氨羰基、N-(C1-3烷基)-苯基-C1-3烷基-氨羰基，
C1-3烷基-氨羰基或N-(C1-3烷基)-C1-3烷基-氨羰基，其中一个或二个烷基部分基团彼此独立并经硝基、氰基、氨甲酰基、N-(C1-3烷基)-氨甲酰基、二-N-(C1-3烷基)-氨甲酰基、羧基或C1-3烷氧羰基取代，或于2-或3-位置上经氨基、(C1-3烷基)-氨基、二-(C1-3烷基)-氨基、(C1-4烷氧羰基)-氨基、N-(C1-4烷氧羰基)-N-(C1-3烷基)-氨基、哌嗪并基、N-(C1-3烷基)-哌嗪并基、4至7员环亚烷基亚氨基、羟基或甲氧基取代，
4至7员环亚烷基亚氨羰基，其中，
环亚烷基部分基团可利用两个相邻环原子与苯基稠合，或可利用两个不相邻环原子与亚甲基或亚乙基形成桥基，或
其中一个或两个氢原子可分别被C1-3烷基置换，和/或
6或7员环亚烷基亚胺羰基的4-位置上的亚甲基可经羧基、C1-4烷氧羰基、氨羰基、C1-3烷基-氨羰基、二-(C1-3烷基)-氨羰基、二-(C1-3烷基)-氨基-C1-3烷基、二-(C1-3烷基)-氨基、苯基-C1-3烷基氨基或N-(C1-3烷基)-苯基-C1-3烷氨基、羟基或甲氧基取代，或
可经氧或硫原子置换，或经亚磺酰基、磺酰基或-NH基或经氮原子置换，该氮原子则经C1-3烷基、苯基、C1-3烷基-羰基、C1-4烷氧基-羰基、二-(C1-3烷基)-氨基-C1-3烷基、ω-羟基-C2-3烷基或苯甲酰基取代，
当R6所述基团中所含的所有单键结或稠合苯基可经氟、氯、溴或碘原子，或经C1-5烷基、三氟甲基、羟基、C1-3烷氧基、羧基、C1-3烷氧羰基、氨羰基、C1-4烷基-氨羰基、二-(C1-4烷基)-氨羰基、氨磺酰基、C1-3烷基-氨磺酰基、二-(C1-3烷基)-氨磺酰基、C1-3烷基-磺酰氨基、硝基或氰基单取代或二取代时，其中取代基可相同或相异，或苯基上两个相邻氢原子可被亚甲二氧基置换，且
R5代表氢原子或C1-3烷基，
其中芳基一词指可视需要经氟、氯、溴或碘原子，经氰基、三氟甲基、硝基、羧基、氨羰基、C1-3烷基或C1-3烷氧基单取代或二取代的苯基或萘基，且
杂芳基一词指5或6员单环系杂芳基，其碳骨架上可视需要经C1-3烷基取代，
其中
6员杂芳基包含1、2或3个氮原子，且
5员杂芳基包含一个其可视需要经C1-3烷基或苯基-C1-3烷基取代的亚胺基，氧或硫原子或
亚胺基可视需要经C1-3烷基或苯基-C1-3烷基取代，或一个氧或硫原子及另一个氮原子，或
含有可视需要经C1-3烷基或苯基-C1-3烷基取代的亚胺基及两个氮原子，此外，上述单环系杂环基可通过两个相邻碳原子与苯基环稠合，并通过氮原子或通过稠合苯基环的杂环基部分基团的碳原子形成一个键，上述烷基与烷氧基或上述定义式I基团中所含的烷基部分基团中的氢原子可完全或部分被氟原子置换，
如上述定义的基团中，含有2个以上碳原子的饱和烷基与烷氧基部分基团也包括其支链异构物，如，例如：异丙基、叔丁基、异丁基，除非另有其他说明，且
其中所存在的任何羧基的氢原子或与氮原子键结的氢原子，例如：氨基、烷氨基或亚氨基或饱和N-杂环基(如：哌啶基)的氢原子可分别经可于活体内裂解的基团置换，
及其互变异构体、非对映异构体、对映异构体与其混合物及其盐类。
2.根据权利要求1的通式I的吲哚满酮，式中
X代表氧原子，
R1代表氢原子、C1-4烷氧羰基或C2-4烷酰基，
R2代表羧基或直链或支链的C1-4烷氧羰基，
R3代表氢原予、C1-6烷基或C3-7环烷基，苯基或萘基，或经氟、氯或溴原子，或经三氟甲基、C1-3烷基或C1-3烷氧基单取代或二取代的苯基或萘基，若经二取代时，其取代基可相同或相异，
R4代表可经氨羰基、C1-4烷基-氨羰基或N-(C1-4烷基)-C1-3烷基氨羰基取代的呋喃基，其中C1-4烷基-氨羰基或N-(C1-3烷基)-C1-3烷基氨羰基中的一个或两个烷基部分基团的2-位置可经氨基、C1-3烷基-氨基或二-(C1-3烷基)-氨基取代，经氨羰基、C1-4烷氨基或N-(C1-4烷基)-C1-3烷基氨羰基取代的吡咯基，其中
C1-4烷基-氨羰基或N-(C1-4烷基)-C1-3烷基氨羰基中的一个或两个烷基部分基团的2-位置可经氨基、C1-3烷基-氨基或二-(C1-3烷基)-氨基取代，且吡咯基环的氮原子可视需要经C1-3烷基取代，或
苯基，其是经R6基团取代，其可再经氟、氯或溴原子，或经C1-5烷基、三氟甲基、羟基、C1-3烷氧基、羧基、C1-3烷氧羰基、氨基、乙酰氨基、C1-3烷基-磺酰氨基、氨羰基、C1-3烷基-氨羰基、二-(C1-3烷基)-氨羰基、氨磺酰基、
C1-3烷基-氨磺酰基、二-(C1-3烷基)-氨磺酰基、硝基或氰基单取代或二取代，其中取代基可相同或相异，且其中
R6代表氨羰基、C1-4烷氨基-氨羰基、N-(C1-5烷基)-C1-3烷基氨羰基、C3-7环烷基-氨羰基、N-(C1-5烷基)-C3-7环烷基-氨羰基、(苯基-C1-3烷基)-氨羰基、N-(C1-3烷基)-苯基-C1-3烷基-氨羰基，
C1-3烷基-氨羰基或N-(C1-3烷基)-C1-3烷基-氨羰基，其中一个或两个烷基部分基团彼此独立地经硝基、氰基、氨甲酰基、N-(C1-3烷基)-氨甲酰基、二-N-(C1-3烷基)-氨甲酰基、羧基或C1-3烷氧羰基取代，或于2-或3-位置上经氨基、(C1-3烷基)-氨基、二-(C1-3烷基)-氨基、(C1-4烷氧羰基)-氨基、N-(C1-4烷氧羰基)-N-(C1-3烷基)-氨基、哌嗪并基、N-(C1-3烷基)-哌嗪并基、哌嗪基或哌啶基、羟基或甲氧基取代，
4至7员环亚烷基亚氨羰基，其中，
环亚烷基部分基团可通过两个相邻环原子与苯基稠合，或可通过两个
不相邻环原子与亚甲基或亚乙基形成桥基，或
其中一个或两个氢原子可分别被C1-3烷基置换，与/或
在每个情况下在6或7员环亚烷基亚氨基羰基的4位的亚甲基可被羧基、C1-4烷氧羰基、氨羰基、C1-3基-氨羰基、二-(C1-3烷基)-氨羰基、二-(C1-3烷基)-氨基-C1-3烷基、二-(C1-3烷基)-氨基、苯基-C1-3烷氨基或N-(C1-3烷基)-苯基-C1-3烷氨基、羟基或甲氧基取代，或
被氧或硫原子，被亚硫酰基、磺酰基或-NH-或被氮原子所替代，该氮原子可被C1-3烷基、苯基、C1-3烷羰基、C1-4烷氧基-羰基、二-(C1-3烷基)-氨基-C1-3烷基、ω-羟基-C2-3烷基或苯甲酰基取代；并且
R5是氢原子或C1-3烷基，
其中在上述烷基或烷氧基中的氢原子或在上定义的式1基中所含烷基部分的氢原子可部分或全部经氟原子代替，
在上述定义基中所存在的饱和烷基或烷氧基部分，其含有多于2个碳原子的，也包括其支键异构体，如异丙基、叔丁基、异丁基、除非另有其它说明，
其中，所存在的羧基的氢原子或与氮原子连接的氢原子，例如：氨基、烷氨基或亚氨基或饱和N-杂环基如哌啶基的氢原子可分别被可在活体内裂解的基团置换，
及其互变异构体、其非对映异构体、对映异构体及其混合物及其盐类。
3.根据权利要求1的通式1的吲哚满酮，式中，
X1代表氧原子
R1代表氢原子
R2代表羧基或C1-2烷氧羰基，
R3代表苯基或萘基，或经氟、氯或溴原子，或经三氟甲基、C1-3烷基或C1-3烷氧基单取代的苯基，
R4代表吡咯基，其是经氨羰基、C1-4烷基氨羰基或N-(C1-4烷基)-C1-3烷基氨羰基取代，其中C1-4烷基-氨羰基或N-(C1-4烷基)-C1-3烷基氨羰基的一个或两个烷基部分基团的2-位置可经氨基、C1-3烷基-氨基或二-(C1-3烷基)-氨基取代，且吡咯基环的氮原子可视需要经C1-3烷基取代，或
苯基，其3或4-位置可经R6基团取代，其中
R6代表氨羰基、C1-4烷基-氨羰基、N-(C1-3烷基)-C1-3烷基氨羰基、C5-6环烷基-氨羰基、N-(C1-5烷基)-C5-6环烷基-氨羰基、
C1-3烷基-氨羰基或N-(C1-3烷基)-C1-3烷基-氨羰基，其中一个或两个烷基部分基团彼此独立地经氨甲酰基、N-(C1-3烷基)-氨甲酰基、二-N-(C1-3烷基)-氨甲酰基、C1-3烷氧羰基取代，或于2-或3-位置上经氨基、(C1-3烷基)-氨基、二-(C1-3烷基)-氨基、(C1-4烷氧羰基)-氨基、N-(C1-4烷氧羰基)-N-(C1-3烷基)-氨基、哌嗪并基、N-(C1-3烷基)-哌嗪并基、哌嗪基或哌啶基、羟基或甲氧基取代，
哌啶并羰基、哌嗪并羰基、高哌嗪并羰基或2，3，4，5-四氢-1(H)-氮杂-羰基，
其可利用两个相邻未取代的碳原子与苯基环稠合，
或可于4-位置上经C1-3烷基、C1-4烷氧羰基、二-(C1-3烷基)-氨基、二-(C1-3烷基)-氨基-C1-3烷基、2-羟基-乙基、羟基或甲氧基取代，
或2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基-羰基，其5-位置可经C1-3烷基取代，
且
R5代表氢原子或C1-3烷基，
其中上述甲基与甲氧基中的氢原子可被1、2或3个氟原子置换，且
如上述定义的基团中，含有2个以上碳原子的饱和烷基与烷氧基部分基团也包括其支链异构物，如，例如：异丙基、叔丁基与异丁基，
及其互变异构体、非对映异构体、对映异构体与其混合物及其盐类。
4.根据权利要求1的通式I的吲哚满酮，式中
X代表氧原子，
R1与R5分别代表氢原子，
R2代表甲氧羰基，
R3代表苯基且
R4代表苯基，其3-或4-位置经R6基团单取代，其中
R6代表氨羰基、C1-3烷基-氨羰基、N-(C1-5烷基)-C1-3烷基氨羰基、环己基-氨羰基、N-(C1-5烷基)-环己基-氨羰基、苯基-C1-3烷基-氨羰基、N-(C1-3烷基)-苯基-C1-3烷基-氨羰基，
哌啶并羰基、4-羟基-哌啶并羰基、4-[二-(C1-3烷基)氨基]-哌啶并羰基、4-[二-(C1-3烷基)氨基-C1-3烷基]-哌啶并羰基、哌嗪并羰基、N-(C1-3烷基)哌嗪并羰基、N-(C1-4烷氧羰基)-哌嗪并羰基、N-[二-(C1-3烷基)-氨基-C1-3烷基-哌嗪并羰基、N-(2-羟基-乙基)-哌嗪并羰基、高哌嗪并羰基、N-(C1-3烷基)-高哌嗪并羰基、2，3，4，5-四氢-1(H)-苯并[d]氢杂-羰基或5-甲基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基-羰基，
C1-3烷基-氨羰基或N-(C1-5烷基)-C1-3烷基-氨羰基，其中一个或两个烷基部分基团经甲酰基取代，或于2-或3-位置上经氨基、(C1-3烷基)-氨基、二-(C1-3烷基)-氨基、羟基或甲氧基取代，
及其互变异构体、非对映异构体、对映异构体与其混合物及其盐类。
5.根据权利要求1的通式I的取代的吲哚满酮，如下：
(a)3-(Z)-[1-{4-[N-(2-二甲氨基-乙基)-N-甲基-氨甲酰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
(b)3-(Z)-[1-{4-[N-(3-二甲氨基-丙基)-N-甲基-氨甲酰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
(c)3-(Z)-[1-{4-[(4-甲基-哌嗪-1-基)-羰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
(d)3-(Z)-[1-{4-[(4-羟基-哌啶-1-基)-羰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
(e)3-(Z)-[1-{4-[(哌嗪-1-基)-羰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
(f)3-(Z)-[1-{4-[N-(2-甲氨基-乙基)-N-甲基-氨甲酰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
(g)3-(Z)-[1-{4-[(4-二甲氨基-哌啶-1-基)-羰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
(h)3-(Z)-[1-{4-[(4-乙基-哌嗪-1-基)-羰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
(i)3-(Z)-[1-{4-[(4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基)-羰基]-苯氨基}-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
(k)3-(Z)-[1-{4-[(5-甲基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基-羰基)-苯氨基]-1-苯基-亚甲基}-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯
及其互变异构体、其混合物及其盐类。
6.3-(Z)-[1-{4-[(4-甲基-哌嗪-1-基)-羰基)-苯氨基]-1-苯基-亚甲基]-2-吲哚满酮-6-羧酸甲酯与其盐。
7.根据权利要求1至6的化合物的生理上可接受的盐。
8.一种药物组合物，其包含权利要求1至6中的至少一项的化合物或权利要求7的盐，可视需要组合使用一种或多种惰性载体和/或稀释剂。
9.一种根据权利要求1至6中至少一项的化合物或根据权利要求7的盐在制备适用于治疗细胞过度或异常增生的药物组合物中的用途。
10.一种制备根据权利要求8的药物组合物的方法，其特征在于，利用非化学方法，使权利要求1至6中的至少一项的化合物或权利要求7的盐混合到一种或多种惰性载体与/或稀释剂中。
11.一种制备根据权利要求1至7中的化合物的方法，其特征在于：
a.由如下通式化合物(VII)与通式(VIII)的胺反应
Figure A0280991800081
式(VII)中
X与R3如权利要求1至6中所定义，
R2′如权利要求1至6中R2的定义，
R18代表氢原予或内酰胺的氮原子的保护基，其中R2′与R18中之一也可代表
视需要通过间隔基与固相形成的键结，
R2′与R18中另一个基团则如上述定义，且Z1代表卤原子、羟基、烷氧基或芳基-烷氧基，
式(VIII)中
R4与R5如权利要求1至6的定义，
且若需要时，随后裂解用于保护内酰胺或亚胺基中氮原子的基团，或从固相上裂解所得化合物，或
b.为制备通式I中，R2如权利要求1至6的定义(但不是羧基)的化合物：
由如下通式(IX)化合物或其反应性衍生物，与式(X)反应：
Figure A0280991800092
式(IX)中
R1与R3至R5如权利要求1至6中的定义，
                         H-R19(X)
式(X)中
R19代表C1-6烷醇、C4-7环烷醇或芳香醇，及
随后，若需要时，使这样得到的含有烷氧羰基的通式I化合物经水解转化成相应羧基化合物，或
使这样得到的合有氨基或烷氨基的通式I化合物经还原性烷基化而转化成为相应的烷氨基或二烷氨基化合物，或
使这样得到的含有氨基或烷氨基的通式I化合物经酰化或磺酰化转化成相应的酰基或磺酰基化合物，或
使这样得到的含有羧基的通式I化合物经酯化或酰胺化，转化成相应的酯或氨羰基化合物，或
使这样得到的含有环亚烷基亚胺基，其中亚甲基被硫原子置换的通式I化合物经氧化转化成相应的亚磺酰基或磺酰基化合物，或
使这样得到的含有硝基的通式I化合物经还原成相应的氨基化合物，或
若这样得到的通式I化合物中，R4代表经氨基、烷氨基、氨烷基或N-烷氨基取代的苯基时，此化合物可与相应的氰酸酯、异氰酸酯或氨甲酰基卤化物反应，转化成相应的通式I脲化合物，或
这样得到的通式I化合物中，R4代表经氨基、烷氨基或氨烷基取代的苯基时，此化合物可与可转移脒基的相应化合物反应，或与相应的腈反应，转化成相应的通式I的胍基化合物，或
若必要时，可裂解反应期间用于保护反应性基团的保护基，或
随后若需要时，解析这样得到的通式I化合物分离成其立体异构体，或
使这样得到通式I化合物转化成其盐，尤其是，使用无机或有机酸或碱转化成其生理上可接受的盐。
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