CZ20032975A3 - Indolinony, substituované v poloze 6, a jejich použití jako inhibitory kinázy - Google Patents
Indolinony, substituované v poloze 6, a jejich použití jako inhibitory kinázy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20032975A3 CZ20032975A3 CZ20032975A CZ20032975A CZ20032975A3 CZ 20032975 A3 CZ20032975 A3 CZ 20032975A3 CZ 20032975 A CZ20032975 A CZ 20032975A CZ 20032975 A CZ20032975 A CZ 20032975A CZ 20032975 A3 CZ20032975 A3 CZ 20032975A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- amino
- phenyl
- alkylaminocarbonyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká indolinonů, substituovaných v poloze 6 obecného vzorce (I),
jejich tautomerů, diastereomerů, enantiomarů směsí a solí, zvláště jejich fyziologicky přijatelných solí, které mají cenné vlastnosti.
Dosavadní stav techniky
Výše uvedené sloučeniny obecného vzorce (I), kde Ri představuje atom vodíku nebo prekurzorový zbytek, mají cenné farmakologické vlastnosti, zvláště inhibující účinek na různé kinázy, především na receptorové tyrozinkinázy, jako jsou VEGFR2, VEGFR3, PDGFRa, PDGFRp, FGFR1, FGFR3, EGFR, HER2, IGF1R a HGFR, a na komplexy CDK (Cyclin Dependent Kinases), jako jsou CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 a CDK9 se svými specifickými cykliny (A, B1, B2, C, D1, D2, D3, E, F, G1, G2, H, J a K) a na virový cyklin (viz L. Mengtao v J. Virilogy 74(3), 1984-1991 (1997)), a také na proliferaci kultivovaných lidských buněk, zvláště endotelových buněk, například při angiogenezi, ale také na proliferaci jiných buněk, zvláště tumorových buněk.
Zbývající sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (I), kde Ri neznamená atom vodíku a prekurzorový zbytek, představují cenné meziprodukty pro výrobu výše uvedených sloučenin.
Podstata vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu jsou tak výše uvedené sloučeniny obcného vzorce (I), přičemž sloučeniny, kde Ri představuje atom vodíku nebo prekurzorový zbytek, mají cenné farmakologické vlastnosti, farmaceutické prostředky, obsahující farmakologicky účinné sloučeniny, jejich použití a způsob jejich výroby.
Ve výše uvedeném vzorci (I) znamenají
X atom kyslíku nebo síry,
Rt atom vodíku nebo prekurzorový zbytek, jako je skupina C-m -alkoxykarbonyl nebo C2-4 -alkanoyl,
R2 skupinu karboxy, lineární nebo rozvětvenou skupinu C-m -alkoxykarbonyl, skupinu C4.7 -cykloalkoxykarbonyl nebo aryloxykarbonyl,
R3 atom vodíku, skupinu C-m -alkyl, C3.7 -cykloalkyl, trifluormethyl nebo heteroaryl, skupinu fenyl nebo naftyl, nebo skupinu fenyl nebo naftyl mono- nebo disubstituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinou trifluormethyl, C1.3 -alkyl nebo C1-3 -alkoxy, přičemž v případě disubstituce mohou být substituenty stejné nebo rozdílné,
-3• · ·
R4 skupinu fenyl, pyrrolyl nebo furanyl substituovanou skupinou R6, která může být navíc mono- nebo disubstituovaná atomy fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinami C1.5 -alkyl, trifiuormethyl, hydroxy, C1.3 -alkoxy, karboxy, alkoxykarbonyl, amino, acetylamino, C1.3 -alkyl-sulfonylamino, aminokarbonyl, C1.3 -alkyl-aminokarbonyl, di-(Ci_3 -alkyl)-aminokarbonyl, aminosulfonyl, C1-3 alkylaminosulfonyl, di-(Ci_3 -alkyl)-aminosulfonyl, nitro nebo kyano, přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné, a přičemž
R6 skupinu aminokarbonyl, C-|.4 -alkylamino-karbonyl, N-(Ci_5 -alkyl)- C1.3 -alkylamino-karbonyl, C3-7 -cykloalkylamino-karbonyl, N-(Ci-5 -alkyl)-C3.7 -cykloalkylamino-karbonyl, (fenyl-Ch-3 -alkyl)-aminokarbonyl, N-(Ci.3 -alkyl)-fenylC1-3 -alkylamino-karbonyl, skupinu C1..3 -alkylaminokarbonyl nebo N-(C1.3 -alkyl)-Ci-3 -alkylaminokarbonyl, kde jedna nebo dvě alkylové části jsou nezávisle na sobě substituované skupinou nitro, kyano, karbamoyl, N-(Ci.3 -alkyl)-karbamoyl, di-N-(Ci_3 -alkyl)karbamoyl, karboxy nebo C1.3 -alkoxykarbonyl nebo v poloze 2 nebo 3 skupinou amino, (Ch.3 -alkyl)-amino, di-(Ci_3 -alkyl)-amino, (Ci_4 -alkoxykarbonyl)-amino, N-(Ci.4 - alkoxykarbonyl)-N-(C1.3 -alkyl)-amino, piperazino, N-(Ci-3 -alkyl)-piperazino, 4- až 7- člennou skupinou cykloalkylenimino, skupinou hydroxy nebo methoxy,
4- až 7-člennou skupinu cykloalkyleniminokarbonyl, kde část cykloalkylen může být přes dva sousední atomy kruhu kondenzovaná nebo může být přes dva nesousedící atomy kruhu přemostěna skupinou methylen nebo ethylen nebo • · • · · · jeden nebo dva atomy vodíkuu mohou být nahrazeny skupinou C-|.3 alkyl a/nebo skupina methylen může být v poloze 4 6- nebo 7-členné skupiny cykloalkylenimínokarbonyl substituovaná skupinou karboxy, Cu -alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, C1-3 -alkylaminokarbonyl, di-(Ci-3 -alkyl)aminokarbonyl, di-(Ci_3 -alkyl)-amino-Ci.3 -alkyl, di-(Ci_3 -alkyl)-amino, fenyl-C-i-3 -alkylamino nebo N-(C-|.3 -alkyl)-fenyl-Ci_3 -alkylamino, skupinou hydroxy nebo methoxy nebo může být nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou suifinyll, suifonyl nebo skupinou -NH nebo atomem dusíku, který je substituován skupinou C-).3 -alkyl, fenyl, C1.3 alkylkarbonyl, C1.4 -alkoxykarbonyl, di-(C-i_3 -alkyl)-amino-Ci.3 -alkyl, ro-hydroxy-C2.3 -alkyl nebo benzoyl, přičemž všechny jednoduše vázané nebo nakondenzované fenylová skupiny, obsažené ve zbytcích uvedených pod R6, mohou být mononebo disubstituovaná atomy fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinami C1-5 -alkyl, trifluormethyl, hydroxy, Cv3 -alkoxy, karboxy, Ci-3 -alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, C1-4 -alkoxylamino-karbonyl, di-(C-|.4 -alkyl)aminokarbonyl, aminosulfonyl, Ci.3 -alkyl-aminosulfonyl, di-(Ci_3 -alkyl)aminosulfonyl, Ci-3 -alkyl-sulfonylamino, nitro nebo kyano, přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné, nebo dva sousední atomy vodíku fenylových skupin mohou být nahrazeny skupinou methylendioxy,
R5 atom vodíku nebo skupinu Cv3 -alkyl,
-5přičemž se pod výrazem skupina aryl rozumí skupina fenyl nebo naftyl, případně mono- nebo disubstituovaná atomy fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinami kyano, trifluormethyl, nitro, karboxy, aminokarbonyl, C1.3 -alkyl nebo C1.3 -alkoxy, a pod výrazem skupina heteroaryl se rozumí monocyklické 5- nebo 6-členná skupina heteroaryl, případně substituovaná na uhlíkové kostře skupinou C1-3 -aikyi, přičemž
6-členná skupina heteroaryl obsahuje jeden, dva nebo tři atomy dusíku a
5-členná skupina heteroaryl obsahuje skupinu imino, případně substituovanou skupinou C1-3 -alkyl nebo fenyl-Ci.3 -alkyl, atom kyslíku nebo síry nebo skupinu imino, případně substituovanou skupinou C-1.3 -alkyl nebo fenyl-Ci-3 alkyl, nebo atom kyslíku nebo síry a navíc atom dusíku nebo skupinu imino, případně substituovanou skupinou C1.3 -alkyl nebo fenyl-Ci_3 alkyl, a dva atomy dusíku, a kromě toho na výše uvedených monocyklických, heterocyklických skupinách může být přes dva sousední atomy uhlíku nakondenzován fenylový kruh a vzniká vazba přes atom dusíku nebo přes atom uhlíku heterocyklické části nebo nakondenzovaného fenylového kruhu, atomy vodíku alkylových částí, obsažených u výše uvedených skupin alkyl a alkoxy nebo u výše definovaných skupin vzorce (I), mohou být částečně nebo zcela nahrazeny atomy fluoru, • · nasycené části alkyl a alkoxy u výše definovaných skupin, které obsahují více než 2 atomy uhlíku, také zahrnují jejich rozvětvené izomery, jako je například skupina isopropyl, terc.-butyl, isobutyl, pokud nebylo uvedeno jinak, a přičemž navíc atom vodíku skupiny karboxy nebo atom vodíku vázaný na atom dusíku, například skupiny amino, alkylamino nebo imino, nebo nasyceného Nheterocyklu, jako skupiny piperidinyl, může být nahrazen zbytkem odštěpitelným invivo, jejich tautomery, diastereomery, enantiomery, směsi a soli.
Zbytkem odštěpitelným in-vivo ze skupiny imino nebo amino se například rozumí skupina hydroxy, skupina acyl, jako je skupina benzoyl nebo pyridinoyl, nebo skupina Cm6 -alkanoyl, jako je skupina formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl nebo hexanoyl, skupina alyloxykarbonyl, skupina Ci-i6 -alkoxykarbonyl, jako je skupina methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, butoxykarbonyl, terc.-butoxykarbonyl, pentoxykarbonyl, hexaloxykarbonyl, oktyloxykarbonyl, nonyloxykarbonyl, decyloxykarbonyl, undecyloxykarbonyl, dodecyloxykarbonyl nebo hexadecyloxykarbonyl, skupina fenyl-Ci-6 -alkoxykarbonyl, jako je benzyloxykarbonyi, fenylethoxykarbonyl nebo fenylpropoxykarbonyl, skupina C1-3 -alkylsulfonyl-C2.4 alkoxykarbonyl, 0^3 -alkoxy-C2-4 -alkoxy-C2.4 -alkoxykarbonyl nebo ReCO-O-(RfCRg)O-CO, kde znamená
Re skupinu Ci_8 -alkyl, C5-7 -cykloalkyl, fenyl nebo fenyl-C^ -alkyl,
Rf atom vodíku, skupinu -aikyi, C5.7 -cykloalkyl nebo fenyl a
Rg atom vodíku, skupinu C·^ -alkyl nebo ReCO-O-(RfCRg)-O, kde Re až Rg jsou definované způsobem uvedených výše,
přičemž navíc pro skupinu amino přichází v úvahu skupina ftalimido, přičemž výše uvedené esterové zbytky se mohou rovněž použít jako skupina převeditelná in-vivo na skupinu karboxy.
Podstatným znakem předkládaného vynálezu je to, že
R6 znamená nesubstituovanou skupinu aminokarbonyl nebo skupinu aminokarbonyl, substituovanou způsobem uvedeným výše popřípadě níže.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce (I) jsou sloučeniny, kde znamenají
X atom kyslíku,
R-ι atom vodíku, skupinu Cy -alkoxykarbonyl nebo C2.4 -alkanoyl,
R2 skupinu karboxy nebo lineární nebo rozvětvenou skupinu -alkoxykarbonyl,
R3 atom vodíku, skupinu Cm6 -alkyl nebo C3.7 -cykioalkyl, skupinu fenyl nebo naftyl nebo skupinu fenyl nebo naftyl mono- nebo disubstituovanou atomy fluoru, chloru nebo bromu, skupinami trifluormethyl, Ci_3 -alkyl nebo Ci_3 -alkoxy, přičemž v případě disubstituce mohou být substituenty stejné nebo rozdílné,
R4 skupinu furanyl substituovanou skupinou aminokarbonyl, C1.4 -alkylaminokarbonyl nebo N-(Ci.4 -alkyl)-Ci_3 -alkylaminokarbonyl, přičemž skupina C1.4 alkyiaminokarbonyf nebo N-(C1.4 -aikyl)-Ci.3 -alkylaminokarbonyl může být v • · ·
-8jedné nebo v obou alkylových částech od polohy 2 substituovaná skupinou amino, C1.3 -alkyl- amino nebo di-(Ci_3 -alkyl)-amino, skupinu pyrrolyl substituovanou skupinou aminokarbonyl, C1.4 -aikylaminokarbonyl nebo N-(Ci_4 -alkyl)-Ci_3 -alkylaminokarbonyl, přičemž skupina Cm alkylaminokarbonyl nebo N-(Ch -alkyl)-C-i_3 -alkylaminokarbonyl může být v jedné nebo obou alkylových částech od polohy 2 substituovaná skupinou amino, C1-3 - alkylamino nebo di-(Ci_3 -alkyl)-amino a atom dusíku pyrrolylového kruhu je případně substituován skupinou C1.3 -alkyl, nebo skupinu fenyl substituovanou skupinou R6, která může být navíc mono- nebo disubstituovaná atomy fluoru, chloru nebo bromu, skupinou C-|.5 -alkyl, trifluormethyl, hydroxy, C1.3 -alkoxy, karboxy, C1.3 -alkoxykarbonyl, amino, acetylamino, C1.3 - alkylsulfonylamino, aminokarbonyl, C1.3 -alkylaminokarbonyl, di(C1.3 -alkyl)- aminokarbonyl, aminosulfonyl, C1.3 -alkyl-aminosulfonyl, di-(Ci_3 alkyl)-amino- sulfonyl, nitro nebo kyano, přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné a přičemž
R6 skupinu aminokarbonyl, C1.4 -alkylaminokarbonyl, N-(Ci_5 -aikyl)-Ci_3 -alkylaminokarbonyl, C3.7 -cykloalkylamino-karbonyl, N-(Ci-5 -alkyl)-C3.7-cykloalkylaminokarbonyl, (fenyl-Ci-3 -alkyl)-amino-karbonyl, N-(C-|.3 -alkyl)-fenyl-Ci_3 alkylaminokarbonyl, skupinu C1-3 -alkylaminokarbonyl nebo N-(Ci.3 -alkyl)-Ci-3 -alkylaminokarbonyl, kde jedna nebo dvě alkylové části jsou nezávisle na sobě substituované skupinou nitro, kyano, karbamoyl, N-(C1.3 -alkyl)-karbamoyl, di-N-(Ci.3 -alkyl)karbamoyl, karboxy nebo C1.3 -alkoxykarbonyl nebo v poloze 2 nebo 3 skupinou amino, (C1.3 -alkyl)-amino, di-(C-i_3 -alkyl)-amino, (C1.4 -alkoxykarbonyl)-amino, N-(Cv4 - alkoxykarbonyl)-N-(Ci.3 -alkyl)-amino, piperazino, N-(Ci-3 -alkyl)-piperazino, skupinou piperazinyl nebo piperidinyl, skupinou hydroxy nebo methoxy, ·· ····
-94- až 7-člennou skupinu cykloalkyleniminokarbonyl, kde část cykloalkylen může být přes dva sousední atomy kruhu kondenzovaná fenylovým kruhem nebo může být přes dva nesousedící atomy kruhu přemostěná skupinou methylen nebo ethylen nebo jeden nebo dva atomy vodíku mohou být nahrazeny skupinou Ci_3 -alkyl a/nebo skupina methylen 6- až 7-členné skupiny cykloalkyleniminokarbonyl může být v poloze 4 substituovaná skupinou karboxy, C-i„4 -alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, Ci„3 -alkylaminokarbonyl, di-(Ci_3 -alkyl)aminokarbonyl, di-(Ci_3 -alkyl)-amino-Ci.3 -alkyl, di-(Ci_3 -alkyl)-amino, fenyl-Ci-3 -alkylamino nebo N-(Ci.3 -alkyl)-fenyl-Ci-3 -alkylamino, skupinou hydroxy nebo methoxy nebo může být nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou sulfinyl, sulfonyl nebo skupinou -NH nebo atome dusíku, který je substituován skupinou 0^3 -alkyl, fenyl, Ci.3 -alkyl-karbonyl, Ci.4 -alkoxy-karbonyl, di(C1-3 -alkyl)-amino-Ci.3 -alkyl, ro-hydroxy-C2-3 -alkyl nebo benzoyl,
R5 atom vodíku nebo skupinu C-|.3 -alkyl, přičemž atomy vodíku u výše uvedených skupin alkyl a alkoxy nebo u výše definovaných skupin vzorce (I), obsahujících alkylové části, mohou být částečně nebo zcela nahrazeny atomy fluoru,
- 10MO nasycené části alkyl nebo alkoxy ve výše definovaných skupinách, které obsahují více než 2 atomy uhlíku, také zahrnují jejich rozvětvené izomery, jako například skupinu isopropyl, terc.-butyl, isobutyl, pokud nebylo uvedeno jinak, a přičemž navíc atom vodíku skupiny karboxy nebo atom vodíku vázaný na atom dusíku, například skupiny amino, alkylamino nebo imino nebo nasyceného heterocyklu, jako je skupina piperidinyl, může být nahrazen in-vivo odštěpitelným zbytkem, jejich tautomery, diastereomery, enantiomery, směsi a soli.
Výhodná podskupina se týká sloučenin obecného vzorce (I), kde znamenají
X atom kyslíku,
Ri atom vodíku,
R2 skupinu karboxy nebo C1-2 -alkoxykarbonyl,
R3 skupinu fenyl nebo naftyl nebo skupinu fenyl, monosubstituovanou atomem f luoru, chloru nebo bromu, skupinou trifluormethyl, C1.3 -alkyl nebo C1.3 -alkoxy,
R4 skupinu pyrrolyl, substituovanou skupinou aminokarbonyl, -alkylaminokarbonyl nebo N-(Cm -alkyl)-Ci_3 -alkyiaminokarbonyl, přičemž skupina C1.4 alkylaminokarbonyl nebo N-(Ci_4 -alkyl)-Ci_3 -alkyiaminokarbonyl může být v jedné nebo obou alkylových částech od polohy 2 substituovaná skupinou amino, C1.3 - alkylamino nebo di-(C-|.3 -alkyl)-amino a atom dusíku pyrrolylového kruhu je případně substituován skupinou C1.3 -alkyl nebo
·· ···· ···· skupinu fenyl substituovanou v poloze 3 nebo 4 skupinou R6) přičemž
R6 skupinu aminokarbonyl, C-|.4 -alkylaminokarbonyl, N-(C-i_3 -alkylj-C·^ -alkylaminokarbonyl, C5-6 -cykloalkylaminokarbonyl, N-(Ci-5 -alkyl)-C5.6 -cykloalkylaminokarbonyl, skupinu C1-3 -alkylaminokarbonyl nebo N-(C1.3 -alkyl)-Ci_3 -alkylaminokarbonyl, kde jedna nebo dvě alkylové části jsou nezávisle na sobě substituované skupinou karbamoyl, N-(Ci-3 -alkyl)-karbamoyl, di-N-(C-|.3 -alkyl)-karbamoyl, Ci-3 -alkoxy- karbonyl nebo v poloze 2 nebo 3 skupinou amino, (Ci-3 -alkyl)amino, di-ÍC^ -alkyl)-amino, (Ci_4 -alkoxykarbonyl)-amino, N-(Ci.4 -alkoxykarbonyl)-N-(Ci-3 - alkyl)-amino, piperazino, N-(Ci.3 -alkylj-piperazino, skupinou piperazinyl nebo piperidinyl, skupinou hydroxy nebo methoxy, skupinu píperidinokarbonyl, piperazinokarbonyl, homopiperazinokarbonyl nebo 2,3,4,5-tetrahydro-1(H)-azepino-karbonyl, které mohou být přes dva sousedící nesubstituované atomy uhlíku kondenzované fenylovým kruhem nebo mohou být v poloze 4 substituované skupinou Ci_3 -aikyl, Ci-4 -alkoxykarbonyl, di-(Ci-3 -alkyl)-amíno, di-(Ci.3 -alkyl)-amino-Ci-3 -alkyl, 2-hydroxyethyl, hydroxy nebo methoxy, nebo skupinu 2,5-diaza-bicyklo[2.2.1 ]hept-2-yl-karbonyI, která může být v poloze 5 substituovaná skupinou Ci.3 -alkyl, •φ ····
····
R5 atom vodíku nebo skupinu C1.3 -alkyl, přičemž atomy vodíku u výše uvedených skupiň Wžthýl 9 fflěthOMý FIlOhOLI být nahrazeny 1,2 nebo 3 atomy fluoru, a nasycené části alkyl alkoxy výše uvedených skupin, které obsahují více než 2 atomy uhlíku, také zahrnují jejich rozvětvené isomery, jako například skupinu isopropyl, terc.-butyl, isobutyl, jejich tautomery, diastereomery, enantiomery, směsi a soli.
Zvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce (I) jsou sloučeniny, kde znamenají
X atom kyslíku,
R-ι a Rs atom vodíku,
R2 skupinu methoxykarbonyl,
R3 skupinu fenyl a
R4 skupinu fenyl, která je v poloze 3 nebo 4 monosubstituovaná skupinou R6, přičemž
R6 skupinu aminokarbonyl, C1-3 -alkylaminokarbonyl, N-íC^s -alkyl)-Ci-3 -alkylaminokarbonyl, cyklohexylaminokarbonyl, N-(C1.5 -aikyl)-cyklo-hexylamino···· • · ·
-13karbonyl, fenyl-Ci-3 -alkylaminokarbonyl, N-(C-|.3 -alkylj-fenyl-C^ -alkylaminokarbonyl, skupinu piperidinokarbonyl, 4-hydroxy-piperidinokarbonyl, 4-[di-(Ci-3 -alkyl)amino]-piperidinokarbonyl, 4-[di-(C-i_3 -alkyl)-amino-C-|.3 -alkylj-piperidinokarbonyl, piperazinokarbonyl, N-(Ci-3 -alkyl)-piperazinokarbonyl, N-(C^ alkoxykarbonyl)-piperazinokarbonyl, N-[di-(C1_3 -alkyl)-amino-Ci.3 -alkyl]piperazinokarbonyl, N-(2-hydroxy-ethyl)-piperazinokarbonyl, homopiperazinokarbonyl, N-(C-|.3 -alkyl)-homopiperazinokarbonyl, 2,3,4,5-tetrahydro-1(H)benzofdjazepinokarbonyl nebo 5-methyl-2,5-diaza-bicyklo[2.2.1]hept-2-ylkarbonyl, skupinu Ci-3 -alkylaminokarbonyl nebo N-(Ci_5 -alkyl)-C-|.3 -alkylaminokarbonyl, kde jedna nebo dvě alkylové části jsou substituované skupinou karbamoyl nebo v poloze 2 nebo 3 skupinou amino, (Ci.3 -alkyl)-amino, di-(Ci_3 -alkyl)amino, hydroxy nebo methoxy, jejich tautomery, diastereomery, enantiomery, směsi a soli.
Jako zvláště výhodné sloučeniny lze zejména uvést následující sloučeniny.
(a) Methylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-methyl-karbamoyl]-fenylamino}-1-fenylmethyliden]-2-indoiinon-6-karboxylové (b) Methylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[N-(3-dimethylamino-propyl)-N-methyl-karbamoylj-fenylamino}-1-fenyl-methyliden]-2-indolinon-6-karboxylové (c) Methylester kyseliny 3-(Z)-[ 1 -{4-[(4-methyl-piperszin-1 -yl)-karbonyl]-fenylamino}-1-fenyl-methyliden]-2-indolinon-6-karboxylové ·· ····
-14• · · · ·· ·· (d) Methylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[(4-hydroxy-piperidin-1-yl)-karbonyl]-fenylamino}-1-fenyl-methylidenj-2-indolinon-6-karboxylové (e) Methylester kyseliny 3-(Z)-[ 1 -{4-[(piperazin-1 -yl)-karbonyl]-fenylamino}-1 -fenylmethyliden]-2-indolinon-6-karboxylové (f) Methylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[N-(2-methylamino-ethyl)-N-methyl-karbamoyl]- fenylamino}-1fenyl-methyliden]-2-indolinon-6-karboxylové (g) Methylester kyseliny 3-(Z)-[1 -{4-[(4-dimethylamino-piperidin-1 -yl)-karbonyI]fenylamino}-1-fenyl-methyliden]-2-indolinon-6-karboxylové (h) Methylester kyseliny 3-(Z)-[ 1 -{4-[(4-ethyl-piperazin-1 -yl)-karbonyl]-fenylamino}1-fenyl-methyliden]-2-indolinon-6-karboxylové (i) Methylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[(4-(2-hydroxy-ethyl)-piperszin-1-yl)-karbonyl]fenylamino}-1-fenyl-methyliden]-2-indolinon-6-karboxylové (k) Methylester kyseliny 3-(Z)-{1-[4-(5-methyl-2,5-diaza-bicyklo[2.2.1]hept-2-ylkarbonyl)-fenylamino]-1-fenyl-methylíden}-2-indolinon-6-karboxylové jejich tautomery, směsi a soli.
Podle vynálezu se nové sloučeniny získají například podle následujícího způsobu v principu známého z literatury.
- 15a.
Provede se reakce sloučeniny obecného vzorce (VII),
kde
X a R3 jsou definované způsobem uvedeným výše,
R2' má významy uvedené pro R2 výše,
R18 znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu pro atom dusíku laktamové skupiny, přičemž některý ze zbytků R2'a R18 může také případně představovat vazbu na pevnou fázi, tvořenou přes spacer, a druhý ze zbytků R2'a Ri8 má významy uvedené výše, a
Zy znamená atom halogenu, skupinu hydroxy, alkoxy nebo aryl-aikoxy, například atom chloru nebo bromu, skupinu methoxy, ethoxy nebo benzyloxy, s aminem obecného vzorce (Vlil), kde
R4 a R5 jsou definované způsobem uvedeným výše (VIII) , ·«·· ·· ····
-16- ........ ·· a podle potřeby následné odštěpení použité ochranné skupiny atomu dusíku laktamové nebo iminové skupiny nebo z pevné fáze.
Jako ochranná skupiny atomu dusíku laktamové skupiny přichází v úvahu například skupina acetyl, benzoyl, ethoxykarbonyl, terc.-butyloxykarbonyl nebo benzoyloxykarbonyl a jako pevná fáze přichází v úvahu pryskyřice, jako je 4-(2',4'-dimethoxyfenylaminomethyl)-fenolová pryskyřice, přičemž vazba vznikne účelně přes skupinu amino, nebo p-benzoyíoxybenzylafkohoiová pryskyřice, přičemž vazba vznikne účelně přes mezičlen, jako je 2,5-dimethoxy-4-hydroxy-benzylderivát.
Reakce se podle účelu provede v rozpouštědle, jako je dimethylformamid, toluen, acetonitril, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxid, methylenchlorid nebo v jejich směsích případně za přítomnosti inertní baze, jako je triethylamin, N-ethyl-diisopropylamin nebo hydrogen-uhličitan sodný, při teplotách 20 až 175 °C, přičemž se použitá ochranná skupina může v důsledku přeamidace současně odštěpit.
Jestliže Zi ve sloučenině obecného vzorce (VII) znamená atom halogenu, potom se reakce s výhodnou provede za přítomnosti inertní baze při teplotách 20 až 120 °C.
Jestliže Z-ι ve sloučenině obecného vzorce (VII) znamená skupinu hydroxy, alkoxy nebo arylalkoxy, potom se reakce s výhodnou provede při teplotách 20 až 200 °C.
Případně požadované následné odštěpení použité ochranné skupiny se podle účelu provede buď hydrolyticky ve vodném nebo alkoholovém rozpouštědle, například ve směsi metanol/voda, ethanol/voda, isopropanol/voda, tetrahydrofuran/voda, dioxan/ voda, dimethylformamid/voda, methanol nebo ethanol za přítomnosti baze alkalických kovů, jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný při teplotách 0 až 100 °C, výhodně při teplotách 10 až 50 °C,
- 17nebo výhodně přeamidací organickou baží, jako je čpavek, butylamin, dimethylamin nebo piperidin v rozpouštědle, jako je methanol, ethanol, dimethylformamid a jejich směsi, nebo v přebytku použitého aminu při teplotách 0 až 100 °C, výhodně při teplotách 10 až 50 °C.
Odštěpení od použité pevné fáze probíhá pomocí kyseliny trifluoroctové a vody při teplotách 0 až 35 °C, výhodně při pokojové teplotě.
b. Výroba sloučeniny obecného vzorce (I), kde R2 je s výjimkou skupiny karboxy definován způsobem uvedeným výše.
Provede se reakce sloučeniny obecného (IX),
kde
Ri a R3 až R5 jsou definované způsobem uvedeným výše, nebo jejích reakčních derivátů se sloučeninou obecného vzorce (X),
H - R19 (X) kde ····
- 18···· • · · < ♦♦ ··
Rig znamená lineární nebo rozvětvený Ci_6 -alkanol, C4.7 -cykloalkanol nebo aromatický alkohol.
Esterifikace se výhodně provede v rozpouštědle, jako je methylenchlorid, diethylether, tetrahydrofuran, toluen, dioxan, acetonitril, dimethylsulfoxid nebo dimethylformamid, případně za přítomnosti anorganické nebo terciární organické baze, výhodně při teplotách 20 °C až teplota varu použitého rozpouštědla. Přitom se reakce provede s odpovídající kyselinou, výhodně za přítomnosti prostředku odnímajícího vodu, například za přítomnosti isobutylesteru kyseliny chlormravenčí, tetraethylesteru kyseliny ortouhličité, trimethylesteru kyseliny ortouhličité, 2,2dimethoxypropanu, tetramethoxypropanu, thionylchloridu, trimethylchlorisilanu, chloridu fosforitého, oxidu fosforečného, Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu, směsi N,N'dicyklohexylkarbodiimid/N-hydroxysukcin-imid, N,N'-dicykíohexylkarbodiimid/1hydroxybenztriazol, 2-(1 H-benzotriazol-1 -yl)-1,1, 3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborátu, 2-(1 H-benzotriazol-1 -yl)-1,1,3,3-tetramethyl-uronium-tetrafluorborát/1hydroxy-benztriazol, Ν,Ν'-karbonyldiimidazol nebo trifenyl-fosfin/chlorid uhličitý a případně za přídavku baze, jako je pyridin, 4-dimethyl-aminopyridin, N-methylmorfolin nebo triethylamin podle účelu při teplotách 0 až 150 °C, výhodně při teplotách 0 až 100 °C, a acylace se provede s odpovídající reakční sloučeninou, jako je její anhydrid, ester, imidazolid nebo halogenid, případně za přítomnosti terciární organické baze, jako je triethylamin, N-ethyl-diisopropylamin nebo N-methyl-morfolin, při teplotách 0 až 150 °C, výhodně při teplotách 50 až 100 °C.
Jestliže se podle vynálezu získá sloučenina obecného vzorce (I), která obsahuje skupinu alkoxykarbonyl, může se tato sloučenina převést hydrolýzou na odpovídající karboxysloučeninu, nebo se získá sloučenina obecného vzorce (I), která obsahuje skupinu amino nebo alkylamino, může se tato sloučenina převést reduktivní alkylací na odpovídající alkylaminovou nebo dialkylaminovou sloučeninu, nebo se získá • · · ·
-19sloučenina obecného vzorce (I), která obsahuje skupinu amino nebo alkylamino, může se tato sloučenina převést acylací nebo sulfonaci na odpovídající acylovou nebo sulfonylovou sloučeninu, nebo se získá sloučenina obecného vzorce (I), ketrá obsahuje skupinu karboxy, může se tato sloučenina převést esterifikací nebo amidací na odpovídající esterovou nebo aminokarbonylovou sloučeninu, nebo se získá sloučenina obecného vzorce (I), která obsahuje skupinu cykloalkylenimino, kde je skupina methylen nahrazena atomem síry, může se tato sloučenina převést oxidací na odpovídající sulfinylovou nebo sulfonylovou sloučeninu, nebo se získá sloučenina obecného vzorce (I), která obsahuje skupinu nitro, může se tato sloučenina převést redukcí na odpovídající aminosloučeninu, nebo se získá sloučenina obecného vzorce (I), kde R4 představuje skupinu fenyl substituovanou skupinou amino, alkylamino nebo aminoalkyl, může se tato sloučenina následně převést reakcí s odpovídajícím kyanátem, isokyanátemm nebo karbamoylhalogenidem na odpovídající močovinovou sloučeninu obecného vzorce (I), nebo se získá sloučenina obecného vzorce (I), kde R4 představuje skupinu fenyl substituovanou skupinou amino, alkylamino nebo aminoalkyl, může se tato sloučenina následně převést reakcí s odpovídající sloučeninou přenášející skupinu amidino nebo reakcí s odpovídajícím nitrilem na odpovídající guanidinovou sloučeninu obecného vzorce (I).
Následná hydrolýza probíhá výhodně ve vodném rozpouštědle, například ve vodě, směsi voda/ethanol, ethanol/voda, isopropanol/voda, tetrahydrofuranúvoda nebo dioxan/voda, za přítomnosti kyseliny, jako je kyselina trífluoroctová, kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová, nebo za přítomnosti baze alkalických kovů,
jako je hydroxid lithný nebo hydroxid draselný, při teplotách 0 až 100 °C, výhodně při teplotách 10 až 50 °C.
Následná reduktivní alkylace se výhodně provede ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol, směs methanol/voda, methanol/voda/čpavek, ethanol, ether, tetrahydrofuran, dioxan nebo dimethylformamid, případně za přídavku kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, za přítomnosti katalyticky povzbuzeného vodíku, například vodíku za přítomnosti Raneyova niklu, platiny nebo paládia na aktivním uhlí, nebo za přítomnosti hydridu kovu, jako je borhydrid sodný, borhydrid lithný, kyanborhydrid sodný nebo borhydrid hlinitolithný, při teplotách 0 až 100 °C, výhodně při teplotách 20 až 80 °C.
Následná acylace nebo sulfonylace se podle účelu provede s odpovídající volnou kyselinou nebo s odpovídající reaktivní sloučeninou, jako je její anhydrid, ester, imidazolid nebo halogenid, výhodně v rozpouštědle, jako je methylenchlorid, diethylether, tetrahydrofuran, toluen, dioxan, acetonitril, dimethylsulfoxid nebo dimethylformamid, případně za přítomnosti anorganické nebo terciární organické baze při teplotách -20°C až 200 °C, výhodně při teplotách 20 °C až teplota varu použitého rozpouštědla. Reakce s volnou kyselinou může probíhat případně za přítomnosti prostředku aktivujícího kyselinu nebo prostředku odnímajícího vodu, například za přítomnosti isobutylesteru kyseliny chlormravenčí,, tetraethylesteru kyseliny ortouhličité, trimethylesteru kyseliny ortooctové, 2,2-dimethoxypropanu, tetramethoxysilanu, thionylchloridu, trimethylchlorsilanu, chloridu fosforitého, oxidu fosforečného, Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu, směsi N,N'-dicyklohexylkarbodiimid/N-hydroxysukcinimid, N,N'-dicyklohexylkarbodi-imid/1-hydroxy-benztriazol, 2-(1 H-benzotriazol-1-yl)1,1,3,3-tetramethyluronium-tetra-fluorborát, 2-(1 H-benzotriazol-1 -yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborát/1-hydroxy-benztriazol, Ν,Ν'-karbonyldiimidazol nebo trifenylfosfin/chlorid uhličitý, a případně za přídavku baze, jako je pyridin, 4-dimethylamínopyridin, N-methylmorfolin nebo triethylamin podle účelu při teplotách 0 až 150 °C, výhodně při teplotách 0 až 100 °C. Reakce s odpovídající reakční sloučeninou může případně probíhat za přítomnosti terciární organické baze, jako je triethylamin, N-ethyl-diisopropylamin, N-methyl-morfolin nebo pyridin nebo při použití
anhydridů za přítomnosti odpovídající kyseliny při teplotách 0 až 150 °C, výhodně při teplotách 50 až 100 °C.
Následná esterifikace nebo amidace se podle účelu provede reakcí odpovídajícího reaktivního derivátu karboxylové kyseliny s odpovídajícím alkoholem nebo aminem, jak je popsáno výše.
Následná redukce skupiny nitro probíhá výhodně hydrogenolyticky, například vodíkem za přítomnosti katalyzátoru, jako je paládium na aktivním uhlí nebo Raneyův nikl, v rozpouštědla, jako je methanol, ethanol, ethylester kyseliny octové, dimethylformamid, směs dimethylformamid/aceton nebo ledová kyselina ocotová, případně za přídavku kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková nebo ledová kyselina octová, při teplotách 0 až 50 °C, výhodně však při pokojové teplotě, a při tlaku vodíku 0,1 až 0,7 MPa (1 až 7 bar, výhodně však při 0,3 až 0,5 MPa (3 až 5 bar).
Následná výroba odpovídající močovinové sloučeniny obecného vzorce (I) se podle účelu provede s anorganickým kyanátem nebo s odpovídajícím isokyanátem nebo karbamoylchloridem, výhodně v rozpouštědle, jako je dimethylformamid a případně za přítomnosti terciární organické baze, jako je triethylamin, při teplotách 0 až 50 °C, výhodně při pokojové teplotě.
Následná výroba odpovídající guanidinové sloučeniny obecného vzorce (I) se podle účelu provede reakcí se sloučeninou přenášející skupinu amidirio, jako je amidin kyseliny 3,5-dimethylpyrazol-1-karboxylové, výhodně v rozpouštědle, jako je dimethylformamid a případně za přítomnosti terciární organické baze, jako je triethylamin, při teplotách 0 až 50 °C, výhodně při pokojové teplotě.
U výše popsaných reakcí se mohou během reakce případně chránit reaktivní skupiny, jako je skupina karboxy, hydroxy, amino, alkylamino nebo imino, obvyklými ochrannými skupinami, které se po reakci opět odštěpí.
• · · ·
-22Jako ochranný zbytek pro skupinu karboxy přichází například v úvahu skupina trimethylsilyl, methyl, ethyl, terc.-butyl, benzyl nebo tetrahydropyranyl a jako ochranný zbytek pro skupinu hydroxy, amino, alkylamino nebo imino přihází v úvahu skupina acetyl, trifluoracetyl, benzoyl, ethoxykarbonyl, terc.-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, benzyl, methoxybenzyl nebo 2,4-dimethoxybenzyl a pro skupinu amino navíc skupina ftalyl.
Případné následné odštěpení použitého ochranného zbytku probíhá například hydrolyticky ve vodném rozpouštědle, například ve vodě, směsi isopropanol/voda, tetrahydrofuran/voda nebo dioxan/voda, za přítomnosti kyseliny, jako je kyselina trifluoroctová, kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová, nebo za přítomnosti baze alkalických kovů, jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, při teplotách 0 až 100 °C, výhodně při teplotách 10 až 50 °C.
Odštěpení zbytku benzyl, methoxybenzyl nebo benzyloxykarbonyl však probíhá například hydrogenolyticky, například vodíkem za přítomnosti katalyzátoru, jako je paládium na aktivním uhlí, v rozpouštědle, jako je methanol, ethanol, ethylester kyseliny octové, dimethylformamid, směs dimethylformamid/aceton nebo ledová kyselina octová, případně za přídavku kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková nebo ledová kyselina octová při teplotách 0 až 50 °C, výhodně však při pokojové teplotě, a při tlaku vodíku 0,1 až 0,7 MPa (1 až 7 bar), výhodně však 0,3 až 0,5 MPa (3 až 5 bar).
Odštěpení skupiny methoxybenzyl může také probíhat za přítomnosti oxidačního činidla, jako je dusičnan ceričitoamonný v rozpouštědle, jako je methylenchlorid, acetonitril nebo směs acetonitril/voda, při teplotách 0 až 50 °C, výhodně však při pokojové teplotě.
Odštěpení zbytku 2,4-dimethoxybenzyl však probíhá výhodně v kyselině trifluoroctové za přítomnosti anisolu.
-23• ·
Odštěpení zbytku terc.-butyl nebo terc.-butyloxykarbonyl probíhá výhodně působením kyseliny, jako je kyselina trifluoroctová nebo kyselina chlorovodíková, případně za použití rozpouštědla, jako je methylenchlorid, dioxan, ethylacetát nebo ether.
Odštěpení zbytku ftaíyl probíhá výhodně za přítomnosti hydrazinu nebo primárního aminu, jako je methylamin, ethylamin nebo n-butylamin v rozpouštědle, jako je methanol, ethanol, isopropanol, směs toluen/voda nebo dioxan, při teplotách 20 až 50 °C.
Dále se mohou získané chirální sloučeniny obecného vzorce (I) rozdělit na své enantiomery a/nebo diastereomery.
Tak se mohou například získané sloučeniny obecného vzorce (I), které se vyskytují v racemátech, rozdělit známými způsoby (viz. Allinger N.L. a Eliel E. L. v „Topics in Stereochemistry“, Vol. 6. Wiley Interscience, 1971) na své optické antipody a sloučeniny obecného vzorce (I) s alespoň 2 asymetrickými atomy uhlíku se mohou rozdělit na základě svých fyzikálně-chemických rozdílů podle známých metod, například chromatografií a/nebo frakční krystalizaci na své diastereomery, které se mohou, pokud vznikají v racemické formě, následně dělit na enantiomery, jak je uvedeno výše.
Dělení na enantiomery probíhá výhodně kolonovým dělením na chirálních fázích nebo překrystalizací z opticky aktivních rozpouštědel nebo reakcí s opticky aktivní látkou, která s racemickou sloučeninou tvoří soli nebo deriváty, jako jsou estery nebo amidy, zejména kyseliny a její aktivované deriváty nebo alkoholy, a dělením směsi diastereomerních solí nebo derivátů, získané tímto způsobem, na základě různých rozpustností, přičemž z čistých diastereomerních solí nebo derivátů se mohou působením vhodných prostředků uvolnit volné antipody. Zvláště výhodné opticky aktivní kyseliny jsou například D- a L-formy kyseliny vinné, kyseliny dibenzoylvinné,
-24kyseliny di-o-tolylvinné, kyseliny jablečné, kyseliny mandlové, kyseliny kafrsulionové, kyseliny glutamové, kyseliny N-acetyl-glutamové, kyseliny asparagové, kyseliny Nacetyl-asparagové nebo kyseliny chinové. Jako opticky aktivní alkohol přichází v úvahuu například (+)- nebo (-)-menthol a jako opticky aktivní acylový zbytek v amidech například (+)- nebo (-)- menthyloxykarbonylový zbytek.
Dále se mohou získané sloučeniny vzorce (I) převést na své soli, zvláště pro farmaceutické použití na fyziologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami. Jako kyseliny proto přicházejí v úvahu například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina jantarová, kyselina mléčná, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina maleinová nebo kyselina methansulfonová.
Kromě toho se mohou takto získané nové sloučeniny vzorce (I), pokud tyto sloučeniny obsahují skupinu karboxy, podle potřeby následně převést anorganickými nebo organickými bázemi na své soli, zvláště pro farmaceutické použití na své fyziologicky přijatelné soli. Jako baze přicházejí přitom například v úvahu hydroxid sodný, hydroxid draselný, cyklohexylamin, ethanolamin, diethanolamin a triethanolamin.
Sloučeniny obecného vzorce (VII) až (X), použité jako výchozí produkty, jsou částečně známé z literatury nebo se získají podle způsobů známých z literatury nebo se mohou získat podle výše uvedených a v příkladech popsaných způsobů. Například jsou sloučeniny obecného vzorce (IX) popsány v německé patentové přihlášce 198 24 922.5.
Jak bylo uvedeno výše, mají nové sloučeniny obecného vzorce (I), kde Ri představuje atom vodíku nebo prekurzorový zbytek, cenné farmakologické vlastnosti, zvláště inhibiční účinek na různé kinázy, především na receptorové tyrozinkinázy, jako je VEGFR2, VEGFR3, PDGFRa, PDGFRp, FGFR1, FGFR3, EGFR, HER2, IGF1R a HGFR, a také na komplexy CDK (Cyclin Dependent Kinases), jako jsou • · · ·
CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 a CDK9 svými specifickými cykliny (A, B1, B2, C, D1, D2, D3, E, F, G1, G2, Η, I a K) a na virový cyklin, na proliferaci kultivovaných lidských buněk, zvláště endotelové buňky, například při angiogenezi, ale také na proliferaci jiných buněk, zvláště tumorových buněk.
Biologické vlastnosti nových sloučenin se zkoumaly následujícími standardními způsoby.
Lidské endotelové buňky pupeční šňůry (HUVEC) se kultivovaly v IMDM (Gibco BRL), suplementováno 10% fetálním hovězím sérem (FBS) (Sigma), 50 μΜ βmerkaptoethanolu (Fluka), standardním antibiotikem, 15 pg/ml růstového stimulátoru entotelových buněk (ECGS, Collaborative Biomedical products) a 100 μg/mi heparinu (Sigma) na kultivačních lahvičkách potažených želatinou (0,2 % gelatiny, Sigma) při teplotě 37 °C, 5 % CO2 ve vodou nasycené atmosféře.
Pro výzkum inhibiční aktivity sloučenin podle vynálezu se buňky nechaly 16 hodin „vyhladovět“, to znamená v kulturním prostředí bez růstovývh faktorů (ECGS + Heparin). Buňky se odloučily pomocí trypsin/EDTA z kultivačních lahviček a jednou promyly v prostředí s obsahem séra. Následně se do každé jamky vložilo 2,5 x 103 buněk.
Proliferace buněk byla stimulována 5 ng/ml VEGF 165 (vaskulární endotelový růstový faktor; H. Weich, GBF Braunschweig) a 10 pg/ml heparinu. Na každé destičce nebylo stimulováno 6 jamek jako kontrolní hodnoty.
Sloučeniny podle vynálezu byly rozpuštěny ve 100% dimethylsulfoxidu a přidány do kultur v různých zředěních jako trojnásobná stanovení, přičemž maximální koncentrace dimethylsulfoxidu činila 0,3 %.
• · · · · · • 9 · · · · ·
-26Buňky se inkubovaly 76 hodin při teplotě 37 °C, potom se během dalších 16 hodin přidal 3H-thymidin (0,1 pCi/jamku, Amersham), aby se stanovila syntéza DNA. Následně se radioaktivně značené buňky imobilizovaly na filtrační plachetce a zachycená radioaktivita se stanovila β-čítačem. Pro stanovení inhibiční aktivity sloučenin podle vynálezu se substrahovala střední hodnota nestimulovaných buněk od střední hodnoty stimulovaných buněk (za přítomnosti nebo nepřítomnosti sloučenin podle vynálezu).
Relativní buněčná proliferace byla vypočtena v procentech kontroly (HUVEC bez inhibitoru) a byla odvozena koncentrace účinné látky, která potlačuje proliferaci buněk na 50 % (hodnota IC5o)·
Například se uvádějí výsledky testu následujících sloučenin (a) až (f) obecného vzorce (I):
(a) Methylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-methyl-karbamoyl]-fenylamino)-1-fenyl-methyliden]-2-indolinon-6-karboxylové (b) Methylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[N-(3-dimethylamino-propyl)-N-methyl-karbamoylj- fenylamino}-1-fenyl-methyliden]-2-indolinon-6-karboxylové (c) Methylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[(4-methyl-piperszin-1-yl)-karbonyl]-fenylamino}-1-fenyl-methyliden]-2-indolinon-6-karboxylové (d) Methylester kyseliny 3-(Z)-[1 -{4-[(4-hydroxy-piperidin-1 -yl)-karbonyl]-fenylamino}-1-fenyl-methyliden]-2-indolinon-6-karboxylové (e) Methylester kyseliny 3-(Z)-[1 -{4-[(piperazin-1 -yl)-karbonyl]-fenylamino}-1 -fenylmethyliden]-2-indolinon-6-karboxylové • · ··
-27(f) Methylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[N-(2-methylamino-ethyl)-N-methyl-karbamoyl]-fenylamino}-1fenyl-methyliden]-2-indolinon-6-karboxylové (g) Methylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[(4-dimethylamino-piperidin-1-yl)-karbonyl]fenylamino}-1-fenyl-methyliden]-2-indolinon-6-karboxylové (h) Methylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[(4-ethyl-piperazin-1-yl)-karbonyl]-fenylamino}1-fenyl-methyliden]-2-indolinon-6-karboxylové (i) Methylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[(4-(2-hydroxy-ethyl)-piperszin-1-yl)-karbonyljfenylamino}-1-fenyl-methyliden]-2-indolinon-6-karboxylové (k) Methylester kyseliny 3-(Z)-{1-[4-(5-methyl-2,5-diaza-bicyklo[2.2.1 ]hept-2-ylkarbonyl)-fenyiamino]-1-fenyl-methyliden}-2-indolinon-6-karboxylové
Následující tabulka obsahuje nalezené výsledky:
| Sloučenina | ΙΟ50[μΜ] |
| (a) | 0,04 |
| (b) | 0,02 |
| (c) | 0,03 |
| (d) | 0,05 |
| (θ) | 0,01 |
| (f) | 0,01 |
| (g) | 0,01 |
| (h) | 0,02 |
| (0 | 0,02 |
| (M | 0,01 |
-28····
9 9 9 9 99 9
9 · • · · 9 9 99 9
Na základě jejich inhibičního účinku na proliferaci buněk, zvláště endotelových buněk a tumorových buněk, jsou sloučeniny obecného vzorce (I) vhodné pro léčbu onemocnění, při nichž hraje roli proliferace buněk, zvláště endotelových buněk.
Tak představuje například proliferace endotelových buněk a s tím spojená neovaskularizace rozhodující krok při tumorové progresi (Folkman J. et al., Nátuře 339, 58-61, (1989); Hanahan D. a Folkman J., Cell 86, 353-365, (1996)). Dále má proliferace endotelových buněk také význam při hemangiomech, při metastázích, reumatické artritidě, lupénce a oční neovaskularizaci (Folkman J., Nátuře Med., 2731, (1995)). Terapeutický užitek inhibitorů proliferace endotelových buněk byla ukázána na zvířecím modelu například od O'Reilly et al. a Parangi et al (O'Reilly M.S. et al., Cell 88, 277-285, (1997); Parangi S. et al., Proč Nati Acad Sci USA 93, 2002-2007, (1996)).
Sloučeniny obecného vzorce (I), jejich tautomery, stereomery nebo jejich fyziologicky přijatelné soli jsou tak vhodné například pro léčbu tumorů (například dlaždicový karcinom, astrozytom, Kaposiho sarkom, glioblastom, rakovina plic, rakovina měchýře, karcinom krku a šíje, melanom, karcinom vaječníků, karcinom prostaty, rakovina prsu, karcinom malých buněk plic, giiom, karcinom tlustého střeva, urogenitální rakovina, gastrointestinální karcinom a hematologická rakovinová onemocnění, jako je mnohačetný myelom), lupénky, artritidy (například reumatické artritidy), hemangiomu, angiofibromu, očních onemocnění (například diabetické retinopatie), neovaskulárního glaukomu, onemocnění ledvin (například glomerulonefritidy), diabetické nefropatie, maligní nefrosklerozy, trombického mikroangiopatického syndromu, odmítnutí transplantátu a gíomerulopatie, fibrotických onemocnění (například jaterní cirhóza), onemocnění mesangiální buněčné proliferace, ateriosklerozy, poranění nervové tkáně a pro potlačení reokluze cév po léčbě balónkovým katétrem, při cévních protetikách nebo po použití mechanických zařízení pro otevření cév (například stents) nebo jiných onemocnění, u nichž hraje roli buněčná proliferace nebo angiogeneze.
Na základě svých biologických vlastností mohou sloučeniny podle vynálezu použít samostatně nebo v kombinaci s jinými farmakologícky účinnými sloučeninami, například při tumorové terapii v monoterapiiii nebo v kombinaci s jinými antitumorovými terapeutiky, například v kombinaci s inhibitory topoisomerázy (například etoposidy), inhibitory mitózy (například vinblastin, taxol), se sloučeninami, které vzájemně reagují s nukieovými kyselinami (například cis-platin, cyklofosfamid, adriamycin), hormonovými antagonisty (například tamoxifen), inhibitory metabolických procesů (například 5-FU atd.), cytokiny (například interferony), inhibitory kinázy, protilátkami, nebo také v kombinaci s ozařovací terapií atd.
Tyto kombinace se mohou podávát buď simultánně nebo následně.
Při farmaceutickém použití se sloučeniny podle vynálezu zpravidla používají u teplokrevných obratlovců, zvláště u lidí, v dávkách 0,01 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně 0,1 až 20 mg/kg. Pro podávání se tyto sloučeniny zapracují s jedním nebo více obvyklými inertními nosiči a/nebo ředidly, například s kukuřičným škrobem, mléčným cukrem, surovým cukrem, mikrokrystalickou celulózou, stearanem hořečnatým, polyvinylpyrroiidonem, kyselinou citrónovou, kyselinou vinnou, vodou, směsí voda/ethanol, voda/glycerol, voda/sorbit, voda/polyethylenglykol, propylenglykol, stearylalkohol, karboxymethylcelulóza nebo látkami s obsahem tuku, jako je ztužený tuk, nebo jejich vhodné směsi do obvyklých galenických přípravků, jako jsou tablety, dražé, kapsle, prášky, injekční roztoky, ampule, suspenze, roztoky, spreje nebo čípky.
Následující příklady mají vynález blíže objasnit.
···· • ·
-30Příklady provedení vynálezu
Výroba výchozích sloučenin
Použité zkratky
TBTU = O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-bis(tetramethylen-uronium-hexafluorofosfát
HOBt = 1-Hydroxy-1H-benzotriazol
Příklad I
N-(2-Dimethylamino-ethyl)-4-nitro-benzamid
Ve 20 ml methylernchloridu se rozpustí 1,25 ml 2-(N,N-dimethylamino)-ethylaminu se 3 ml triethylaminu a roztok se ochladí na teplotu 0 °C. Potom se po částech přidá 2 g chloridu kyseliny 4-nitrobenzoové a směs se míchá 5 minut v chladu a 20 minut při pokojové teplotě. Nakonec se odsaje ze sraženiny a organická fáze se promyje vodou, suší nad síranem sodným a zkoncentruje.
Výtěžek: 1,8 g (70 % teoretického výtěžku)
Hodnota Rf: 0,78 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C11H15N3O3
Hmotnostní spektrum: m/z = 238 [M+Hf
Analogicky k příkladu I se vyrobí následující sloučeniny:
(1) N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-4-nitro-benzamid ···· · ♦ ·· ♦· ···· • *« ······ · • * ··««·· • ·· ······ · « · · «·* ···*
- 31 - ·· ··· ··· ” ** ”
N-(3-Dimethylamino-pyropyl)-4-nitro-benzamid
N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-methyl-4-nitro-benzamid
N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-ethyl-4-nitro-benzamid
N-(2-terc.-Butyloxykarbonyl-methylamino-ethyl)-N-methyl-4-nitro-benzamid
N,N-Bis-(2-diethylamino-ethyl)-4-nitro-benzamid
N-(2-terc.-Butyloxykarbonyl-amino-ethyl)-4-nitro-benzamid
N-(2-Dimethylamino-ethyl)-3-nitro-benzamid
N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-3-nitro-benzamid
N-(3-Dimethylamino-propyl)-3-nitrp-benzamid
N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-methyl-3-nitro-benzamid
2-N-(Dimethylamino-methyl)-karbamoyl-5-nitro-furan
4-(4-Methyl-piperazin-1-yl-karbonyl)-nitrobenzol
4-(Piperidin-1 -yl-karbonyl)-nitrobenzol
N-Cyklohexyl-N-methyl-4-nitro-benzamid
N-lsopropyl-4-nitro-benzamid
4-(2,3,4,5-Tetrahydro-1(H)-benzo[d]azepin-2-yl-karbonyl)-nitrobenzol
4-(4-Hydroxy-piperidin-1-yl-karbonyl)-nitrobenzol
4-(4-terc.-Butyloxykarbonyl-piperazin-1-yl-karbonyl)-nitrobenzol
4-(4-terc.-Butyloxykarbonyl-[1,4]diazepan-1-yl-karbonyl)-nitrobenzol
N-Karbamoylmethyl-N-methyl-3-nitro-benzamid
N-(2-Methoxy-ethyl)-N-methyl-3-nitro-benzamid
N-(2-Karbamoylethyl)-3-nitro-benzamid
N,N-(Bis-(2-hydroxy-ethyl))-3-nitro-benzamid
4-(4-(Dimethylamino-piperidin-1-yl-karbonyl)-nitrobenzol
4-(4-Ethyl-piperazin-1-yl-karbonyl)-nitrobenzol
4-(4-(2-Dimethylamino-ethyl)-piperazin-1-yl-karbonyl)-nitrobenzol
99 9999
9 9 9 9
9 9 9 9 • 99« 9 • 99 9 ·
9 9
999 9
-329 9 9 9 9
99 99 (28) 4-(4-(2-Hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl-karbonyl)-nitrobenzol (29) 4-(5-Methyl-2,5-diaza-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-karbonyl)-nitrobenzol (30) 4-(4-terc.-Butyloxykarbonyl-trans-2,5-dimethyl-piperazin-1-yl-karbonyl)-nitrobenzol (31) 4-(4-(Dimethylaminomethyl-piperidin-1 -yl-karbonyl)-nitrobenzol (32) 4-(cis-2,5-Dimethyl-piperazin-1-yl-karbonyl)-nitrobenzol (33) (R)-4-(3,4-Dímethyl-piperazin-1 -yl-karbonyl)-nitrobenzol (34) 4-(4-(2-Diethylamino-ethoxy)-piperidin-1-yl-karbonyl)-nitrobenzol (35) 4-(3-(2-Diethylamino-ethoxy)-pyrrolidin-1-yl-karbonyl)-nitrobenzol (36) 4-(3-Dimethylamino-pyrrolidin-1 -yl-karbonyl)-nitrobenzol
Příklad II
4-Nitro-1-methvl-2-r(2-dimethvlamino-ethyl)-N-methyl-karbamovn-pyrrol
Ve 200 ml dimethylformamidu se rozpustí 5,4 ml 2-(N,N-dimethylamino)-ethylaminu a 5,8 g 1-methyl-4-nitro-pyrrol-2-karboxylové kyseliny a přidá se 5,7 ml triethylaminu, 13,1 g TBTU a 5,5 g HOBt. Vsázka se nechá míchat 24 hodin při pokojové teplotě. Nakonec se dále odvede rozpouštědlo, přidá voda a roztok se extrahuje methylchloridem. Organická fáze se suší nad síranem sodným a zkoncentruje. Zbytek se čistí na silikagelové koloně směsí methylenchlorid/methanol/čpavek 8:2:0,1 jako mobilní fáze.
Výtěžek: 9,2 g (100 % teoretického výtěžku)
Hodnota Rf: 0,70 (silikagel, methylenchlorid/methanol/čpavek = 8:1:0,1)
C11H18N4O3
Hmotnostní spektrum: m/z = 255 [M+H]+ • · 4 4 4 4
4444 • ·
-334
4
Příklad III
4-Amino-N-(2-dimethylamino-ethyl)-benzamid
Ve 30 ml methanolu se rozpustí 1,8 g N-(2-dimethylamino-ethyl)-4-nitro-benzamidu a směs se hydrogenuje nad 0,2 g paladium/aktivní uhlí při tlaku vodíku 50 x 6,89 kPa (50 psi) 2 hodiny při pokojové teplotě. Potom se směs ofiltruje od katalyzátoru a zahustí.
Výtěžek: 1,5 g (95 % teoretického výtěžku)
Hodnota Rf: 0,38 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C11H17N3O
Hmotnostní spektrum: m/z = 208 [M+H]+
Analogicky k příkladu II se vyrobí následující sloučeniny:
(1) 4-Amino-N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-methyl--benzarTiid (2) 4-Amino-N-(3-dimethylamino-propyl)-benzyamid (3) 4-Amino-N-(3-dimethylamino-propyl)-N-methyl-benzamid (4) 4-Amino-N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-ethyl-benzamid (5) 4-Amino-N-(2-terc.-butyloxykarbonyl-methylamino)-ethyl)-N-ethyl-benzamid (6) 4-Amino-N,N-bis-(2-diethylamino-ethyl)-benzamid (7) 4-Amnino-N-(2-(terc.-butyloxykarbonyl-amino)-ethyl)-benzamid (8) 3-Amino-N-(2-dimethylamino-ethyl)-benzamid (9) 3-Amino-N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-methyl-benzamid (10) 3-Amino-N-(3-dimethylamino-propyl)-benzamid (11) 3-Amino-N-(3-dimethylamino-propyl)-N-methyl-benzamid • · ·
-34(12) 5-Amino-2-N-(dimethylamino-methyl)-karbamoyl-furan (13) 4-(4-Methyl-piperazin-1-yl-karbonyl)-anilin (14) 4-(Piperidin-1 -yl-karbonyl)-anilin (15) 4-Amino-N-cyklohexyl-N-methyl-benzamid (16) 4-Amino-N-isopropyl-benzamid (17) 4-(2,3,4,5-Tetrahydro-1(H)-benzo[d]azepin-3-yl-karbonyl)-anilin (18) 4-(4-Hydroxy-piperidin-1 -y l-ka rbony l)-a n i (í n (19) 4-(4-terc.-Butyloxykarbonyl-piperazin-1 -y l-ka rbonyl)-a n i I in (20) 4-(4-terc.-Butyloxykarbonyf-[1,4]diazepan-1 -y i-karbo ny i)-a n ii i n (21) 3-Amino-N-karbamoylmethyl-N-methyl-benzamid (22) 3-Amino-N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-benzamid (23) 3-Amino-N-(2-karbamoylethyl)-benzamid (24) 3-Amino-N,N-(bis-(2-hydroxy-ethyl))-benzamid (25) 4-Amino-1-methyl-2-[(2-dimethylamino-ethyl)-N-methyl-karbamoyl]-pyrrol (26) 4-(4-Dimethylamino-piperidin-1 -y l-ka rb ony l)-a n ií in (27) 4-(4-Ethyl-piperazin-1 -y l-ka rbo ny l)-a n i I i n (28) 4-(4-(2-Dimethyiamino-ethyi)-piperazin-1-yl-karbonyl)-anih'n (29) 4-(4-(2-Hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl-karbonyl)-anilin (30) 4-(5-Methyl-2,5-diaza-bicykio[2.2.1 ]hept-2-yl-karbony l)-an ilin (31) 4-(4-terc.-Butyloxykarbonyl-trans-2,5-dimethyl-piperazin-1-yl-karbonyl)-anilin (32) 4-(4-Dimethylaminomethyl-piperídín-1-yl-karbonyl)-anih'n (33) 4-(cis-3,5-Dimethyl-piperazin-1-yl-karbonyl)-anilin (34) (R)-4-(3,4-Dimethyl-píperazin-1 -y l-karbony l)-an ilin (35) 4-4-(2-Diethylamino-ethoxy)-piperidin-1-yl-karbonyl)-anilin (36) 4-(3-(2-Diethylamino-ethoxy)-pyrrolidin-1-yl-karbonyl)-aní(ín (37) 4-(3-Dimethylamino-pyrrolidin-1 -y l-ka rbony l)-a n i I in ·· · · » · « « ·· ♦·
-35Příklad IV
Methylester kyseliny -4-methoxvkarbonylmethvl-3-nitro-benzoové
Ve 100 ml dimethylformamidu se rozpustí 54,3 g methylesteru kyseliny 3-nitrobenzoové a 29,0 g methylesteru kyseliny chloroctové a tento roztok se při teplotě -10 °C přikape do roztoku 78,5 g terc.-butylátu draselného v 500 ml dimethylformamidu. Roztok se míchá dalších 10 minut při pokojové teplotě a po této době se nalije na 350 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové ve 2 I ledové vody. Roztok se míchá 0,5 hodiny, získaná sraženina se odsaje a promyje vodou. Produkt se překrystalizuje ze 150 ml methanolu a suší ve vakuu při teplotě 40 °C.
Výtěžek: 48,3 g (51 % teoretického výtěžku, obsahuje ca. 20 % methylesteru kyseliny 6-methoxykarbonylmethyl-3-nitro-benzoové
Hodnota Rf: 0,7 (silikagel, petrolether/ethylacetát = 1:1)
Teplota tání: 65-73 °C
Analogicky k příkladu IV se vyrobí následující sloučenina:
(1) Ethylester kyseliny -4-methoxykarbonylmethyl-3-nitro-benzoové Vyroben z ethylesteru kyseliny 4-methoxykarbonylmethyl-3-nitro-benzoové.
Příklad V
Methylester kyseliny 2-indolinon-6-karboxyiové
V 800 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se rozpustí 48,3 g methylesteru kyseliny 4-methoxykarbonylmethyl-3-nitrobenzoové, přidá se 5,0 g paladia na aktivním uhlí (10 procentní) a roztok se hydrogenuje 2,5 hodiny pod tlakem vodíku 50 x 6,89 kPA (50 psi) při pokojové teplotě. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se • · ·
-36···· · · 9· • ·· ·· · • · · · • β · · · • · · ··· · · · ·· ·»* »·· ·· ·· ·· odpaří. Zbytek se pohltí ve 150 ml terc.-butylmethyletheru, roztok se opět zfiltruje a suší ve vakuu při teplotě 100 °C.
Výtěžek: 28,6 g (98 % teoretického výtěžku)
Hodnota Rf: 0,4 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 10:1)
Teplota tání: 208-211 °C
Analogicky k příkladu V se vyrobí následující sloučenina:
(1) Ethylester kyseliny 2-indolinon-6-karboxylové
Vyroben ethylesteru kyseliny 4-methoxykarbonylmethyl-3-nitro-benzoové
Příklad VI
-Acetyl-3-( 1 -ethoxy-1 -fenvlethvlen)-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
15,0 g ethylesteru kyseliny 2-indolinon-6-karboxylové, 49,6 ml triethylesteru kyseliny ortobenzoové a 150 ml acetanhydridu se 4 hodiny míchá při teplotě 110 °C. Po této době se rozpouštědlo odtáhne, zbytek se překrystalizuje z petroletheru a suší ve vakuu při teplotě 50 °C.
Výtěžek; 16,9 g (61 % teoretického výtěžku)
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, petrolether/methylenchlorid/ethylacetát = 5:4:1)
Teplota tání: 98-100 °C
C22H21 NO5
Analogicky k příkladu VI se vyrobí následující sloučenina:
(1) 1 -Acetyl-3-(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyroben z methylesteru kyseliny 2-indolinon-6-karboxyíové, triethylesteru kyseliny ortobenzoové a acetanhydridu.
·« • « ··« · ····
-37·· • »· ·· ··· • · ·
9 · • * · · ·· ··
Výroba konečných sloučenin
Příklad 1
Methylester kyseliny 3-(Z)-[1-f4-[N-(2-dimethylamino-ethvl)-N-methyl-karbamovl1fenyl-amino)-1-fenvl-methvliden]-2-indolinon-6-karboxylové
V 5 ml dimethylformamidu se rozpustí 0,3 g 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenylmethylen)-6methoxykarbonyl-2-indolinonu a 0,2 g 4-amino-N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-methylbenzamidu a roztok se míchá 4 hodiny při teplotě 70 °C. Po ochlazení se přidá 3 ml koncentrovaného čpavku a směs se míchá dalších 30 minut při pokojové teplotě. Potom se smíchá s 1 ml vody, odsaje se vzniklá sraženina, smíchá se s malým množstvím methanolu a etheru a následně se jímá pevná látka.
Výtěžek: 0,1 g (24 % teoretického výtěžku)
Hodnota Rf: 0,22 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C29H30N4O4
Hmotnostní spektrum: m/z = 499 [M+H]+
Analogicky k příkladu 1 se vyrobí následující sloučeniny:
(1) Methylester kyseliny 3-(Z)-[1 -{4-[(2-dimethylamino-ethyl)-karbamoyl]-fenylamino}-1-fenyl-methyliden]-2-indolinon-6-karboxylové
Vyroben z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu a 4-amino-N-(2-dimethylamino-ethyl)-benzamidu.
Výtěžek: 0,15 g (36 % teoretického výtěžku)
Hodnota Rf: 0,26 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C28H28N4O4 ·· ···· • * ·
-38···· ·· • · • · « • · · ·· ··· ·· • · • · • · • · · · ·· ··
Hmotnostní spektrum: m/z = 483 [M-H]' (2) Methylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[(3-dimethylamino-propyl)-karbamoyl]-fenylamino}-1-fenyl-methyliden]-2-indolinon-6-karboxylové
Vyroben z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu a 4 amino-N-(3-dimethylamino-propyI)-benzamidu.
Výtěžek: 0,18 g (42 % teoretického výtěžku)
Hodnota Rf: 0,25 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C29H30N4O4
Hmotnostní spektrum: m/z = 497 [M-H]' (3) Methylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[N-(3-dimethylamino-propyl)-N-methyl-karbamoyl]-fenylamino}-1-fenyl-methyliden]-2-indolinon-6-karboxylové
Vyroben z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu a 4-amino-N-(3-dimethylamino-propyl)-N-methyl-benzamidu.
Výtěžek: 0,18 g (41 % teoretického výtěžku)
Hodnota Rf: 0,22 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C30H32N4O4
Hmotnostní spektrum: m/z = 513 [M+H]+ (4) Methylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[(2-dimethylamino-ethyl)-N-ethyl-karbamoyl]fenylamino}-1-fenyl-methyliden]-2-indolinon-6-karboxylové
Vyroben z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu a 4-amino-N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-ethyl-benzamidu.
Výtěžek: 36 % teoretického výtěžku
Hodnota Rf: 0,6 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 4:1)
C30H32N4O4
Hmotnostní spektrum: m/z = 513 [M+H]+ (5) Methylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[(2-(terc.-butyloxykarbonyl-N-methylamino)ethyl)- N-methyl-karbamoylJ-fenylamino}-1-fenyl-methyliden]-2-indolinon-6karboxylové.
Vyroben z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu a 4-amino-N-(2-(terc.-butyloxykarbonyl-methylamino-ethyl)-N-ethyl-benzamidu.
Výtěžek: 25 % teoretického výtěžku
Hodnota Rf: 0,8 (silikagel, methylenchiorid/methanol = 4:1)
C33H36N4O6
Hmotnostní spektrum: m/z = 584 [M]+ (6) Methylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[N,N-bis-(2-diethylamino-ethyl)-karbamoyl]fenylamino}-1-fenyl-methyliden]-2-indolinon-6-karboxylové
Vyroben z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu a 4-amino-(N,N-bis-(2-diethylamino-ethyl)-benzamidu.
Výtěžek: 68 % teoretického výtěžku
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchiorid/methanol = 4:1)
C36H45N5O4 (7) Methylester kyseliny 3-(Z)-[1-{3-[(2-dimethylamino-ethyl)-karbamoyl]-fenylamino}-1-fenyl-methyliden]-2-indolinon-6-karboxylové
Vyroben z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu a 3-amino-N-(2-dimethylamino-ethyl)-benzamidu.
Výtěžek: 51 % teoretického výtěžku
Hodnota Rf: 0,6 (silikagel, methylenchiorid/methanol = 4:1)
C28H28N4O4 • · · ·
-40Hmotnostní spektrum: m/z = 483 [M-H]' (8) Methylester kyseliny 3-(Z)-[1-{3-[(2-dimethylamino-ethyl)-N-methyl-karbamoyl]fenylamino}-1-fenyl-methyliden]-2-indolinon-6-karboxylové
Vyroben z 1-acetyI-3-(1-ethoxy-1-fenylmethyíen)-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu a 3-amino-N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-methyl-benzamidu.
Výtěžek: 21 % teoretického výtěžku
Hodnota Rf: 0,35 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C29H30N4O4
Hmotnostní spektrum: m/z = 497 [M-H]' (9) Methylester kyseliny 3-(Z)-[1-{3-[(3-dimethylamino-propy!)-karbamoyi]-fenylamino}-1-fenyl-methyliden]-2-indolinon-6-karboxylové
Vyroben z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu a 3-amino-N-(3-dimethylamino-propyl)-benzamidu.
Výtěžek: 53 % teoretického výtěžku
Hodnota Rf.· 0,2 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 4:1)
C29H30N4O4
Hmotnostní spektrum: m/z = 497 [M-H]' (10) Methylester kyseliny 3-(Z)-[1-{3-[(3-dimethylamino-propyl)-N-methyl-karbamoyl]-fenylamino}-1-fenyl-methyliden]-2-indolinon-6-karboxylové
Vyroben z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu a 3-amino-N-(3-dimethylamino-propyl)-N-methyl-benzamidu.
Výtěžek: 25 % teoretického výtěžku
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 4:1)
C30H32N4O4 ·· ····
Hmotnostní spektrum: m/z = 513 [M+Hf (11) Methylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[(4-methyl-piperazin-1-yl)-karbonyl]-fenylamino}-1-fenyl-methyliden]-2-indolinon-6-karboxylové
Vyroben z 1-acetyl-3-(1-ethoxy~1-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu a 4-(4-methyl-piperazin-1-yl-karbonyl)-anilinu.
Výtěžek: 0,1 g (23 % teoretického výtěžku)
Teplota tání: 196 - 197 °C
C29H2SN4O4
Hmotnostní spektrum: m/z = 495 [M-H]' (12) Methylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[(piperidin-1-yl)-karbonyl]-fenylamino}-í-fenylmethyliden]-2-indolinon-6-karboxylové
Vyroben z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu a 4-(piperidin-1 -yl-karbonyl)-anilinu.
Výtěžek: 0,25 g (60 % teoretického výtěžku)
Teplota tání: 268 - 269 °C
C2gH27NsO4
Hmotnostní spektrum: m/z = 480 [M-H]' (13) Methylester kyseliny 3-(Z)-[1 -{4-[N-cyklohexyl-N-methyl-karbamoyl]-fenylamino}-1-fenyl-methyliden]-2-indolinon-6-karboxylové
Vyroben z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu a 4-amino-N-cyklohexyl-n-methyl-benzamidu.
Výtěžek: 0,25 g (57 % teoretického výtěžku)
Teplota tání: 263 - 265 °C
C31H31N3O4 • φ φ ·
Hmotnostní spektrum: m/z = 508 [M-H]' (14) Methylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[isopropyl-karbamoyl]-fenylamino}-1-fenylmethyliden]-2-indolinon-6-karboxylové
Vyroben z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu a 4-amino-N-isopropyl-benzamidu.
Výtěžek: 0,18 g (46 % teoretického výtěžku)
Teplota tání: 273-274 °C C27H25N3O4
Hmotnostní spektrum: m/z = 454 [M-H] (15) Methylester kyseliny 3-(Z)-[1 -{4-[2,3,4,5-tetrahydro-1 (H)-benzo[d]azapin-3-ylkarbonyl]-fenyl-amino}-1-fenyl-methyliden]-2-indolinon-6-karboxylové
Vyroben z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu a 4-(2,3,4,5-tetrahydro-1(H)-benzo[d]azepin-3-y!-karbonyl)-anilinu.
Výtěžek: 0,19 g (40 % teoretického výtěžku)
Teplota tání: 278-279 °C
C34H29N3O4
Hmotnostní spektrum: m/z = 542 [M-H] (16) Methylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[(hydroxy-piperidin-1-yl)-karbonyl]-fenylamino}-1-fenyl-methyliden]-2-indolinon-6-karboxylové
Vyroben z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu a 4-(4-hydroxy-piperidín-1-yl-karbonyl)-anilínu.
Výtěžek: 0,21 g (49 % teoretického výtěžku)
Teplota tání: od 320 °C rozklad C29H27N3O5
Hmotnostní spektrum: m/z = 496 [M-H] (17) Methylester kyseliny 3-(Z)-[1 -{4-[(4-terc.-butylkarbonyl-piperazin-1 -yl)karbonyl]-fenylamino}-1-fenyl-methyliden]-2-indolinon-6-karboxylové
Vyroben z 1-acetyi-3-(1-ethoxy-1-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu a 4-(4-terc.-butyloxykarbonyl-piperazin-1-yl-karbonyl)-anilinu.
Výtěžek: 0,45 g (45 % teoretického výtěžku)
Teplota tání: od 238 °C rozklad
C33H34N4O6
Hmotnostní spektrum: m/z = 581 [M-H] (18) Methylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[(4-terc.-butoxykarbonyl-[1,4]diazepan-1-yl)karbonyl]-fenyl-amino}-1-fenyl-methyliden]-2-indolinon-6-karboxylové
Vyroben z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu a 4-(4-terc.-butyloxykarbonyl-[1,4]diazepin-1-yl-karbonyl)-anilinu.
Výtěžek: 0,58 g (56 % teoretického výtěžku)
Teplota tání: od 213 °C rozklad
C34H36N4O6
Hmotnostní spektrum: m/z = 595 [M-H] (19) Methylester kyseliny 3-(Z)-[1-(4-karbamoyl-fenylamino)-1-fenyl-methyliden]-2indolinon-6-karboxylové
Vyroben z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu a 4-amino-benzamidu.
Výtěžek: 71 % teoretického výtěžku
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methyleochlorid/methanol = 9:1)
C24H-|gN3O4 • ·
-44Hmotnostní spektrum: m/z = 412 [M-H] (20) Methylester kyseliny 3-(Z)-[1 -(4-propylkarbamoyl-fenylamino)-1 -fenylmethyliden]- 2-indolinon-6-karboxylové
Vyroben z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu a 4-amino-N-propylbenzamidu.
Výtěžek: 56 % teoretického výtěžku
Hodnota Rf: 0,4 (silikagel, methylenchhlorid/methanol = 9:1)
C27H25N3O4
Hmotnostní spketrum: m/z = 456 [M+H]+ (21) Methylester kyseliny 3-(Z)-[1 -(4-dimethylkarbamoyl]-fenylamino)-1 -fenylmethyliden-2-indolinon-6-karboxylové
Vyroben z 1-acetyl-3-(1 -ethoxy- 1-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyi-2-indolinonu a 4-amino-N,N-dimethylbenzamidu.
Výtěžek: 82 % teoretického výtěžku
Hodnota Rf: 0,6 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C26H23N3O4
Hmotnosrní spektrum: m/z = 440 [M-H]' (22) Methylester kyseliny 3-(Z)-[1-{3-[N-(karbamoy(-methyl)-N-methyl-karbamoyí]fenylamino}-1-fenyl-methyliden]-2-indolinon-6-karboxylové
Vyroben z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu a 3-amino-N-karbamoylmethyl-N-methyl-benzamidu.
Výtěžek: 39 % teoretického výtěžku
Hodnota Rf: 0,35 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C27H24N4O5
Hmotnostní spektrum: m/z = 483 [M-H] (23) Methylester kyseliny 3-(Z)-[1-{3-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-karbamoyl]fenylamino}-1-fenyl-methyliden]-2-indolinon-6-karboxylové
Vyroben z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu a 3-amino-N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-benzamidu.
Výtěžek: 59 % teoretického výtěžku
Hodnota Rf: 0,45 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C28H27N3O5
Hmotnostní spektrum: m/z = 484 [M-H]' (24) Methylester kyseliny 3-(Z)-[1-{3-[(2-karbamoyl~ethyl)-karbamoyl]-fenyiamino}1-fenyl-methyliden]-2-indolinon-6-karboxylové
Vyroben z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu a 3-amino-N-(2-karbamoylethyl)-benzamídu.
Výtěžek: 40 % teoretického výtěžku
Hodnota Rf: 0,35 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C27H24N4O5
Hmotnostní spektrum: m/z = 483 [M-H]' (25) Methylester kyseliny 3-(Z)-[1-{3-[N,N-bis-(2-hydroxy-ethyl)-karbamoyl]-fenylamíno}-1-fenyl-metyliden]-2-indolinon-6-karboxylové
Vyroben z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu a 3-amino-N,N-(bis-(2-hydroxy-ethyl))-benzamidu.
Výtěžek: 67 % teoretického výtěžku
Hodnota Rf: 0,30 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C28H27N3O6 ·'· 999 · • · · · β ·
-46• 9 99
Hmotnostní spektrum: m/z = 500 [M-H] (26) Methylester kyseliny 3-(Z)-[1-{1-methyl-2-[(2dimethylamino-ethyl)-N-methylkarbamoyl]-pyrrol-4-ylamino}-1-fenyl-methyliden]-2-indolinon-6-karboxylové
Vyroben z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu a 4-amino-1-methyl-2-[(dimethylamino-ethyl)-N-methyl-karbamoyl]-pyrrolu.
Výtěžek: 77 % teoretického výtěžku
Hodnota Rf: 0,70 (silikagel, methylenchlorid/methanol/čpavek = 8:2:0,1)
C28H31N5O4
Hmotnostní spektrum: m/z = 502 [M+H]+ (27) Methylester kyseliny 3-(Z)-[1 -{4-[(4-dimethylamino-piperidin-1 -yl)-karbonyl]fenylamino}-1-fenyl-methyliden]-2-indolinon-6-karboxylové
Vyroben z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenylmethylen-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu a 4(4-dimethylamino-piperidin-1-yl-karbonyl)anilínu.
Výtěžek: 57 % teoretického výtěžku
Hodnota Rf: 0,65 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C31H32N4O4
Hmotnostní spektrum: m/z 523 [M-H]' (28) Methylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[(4-ethyl-piperazin-1-yl)-karbonyl]-fenylamino}1-fenyl-methyliden]-2-indolinon-6-karboxylové
Vyroben z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu a 4-(4-ethyl-piperazin-1-yl-karbonyl)-anilinu.
Výtěžek: 41 % teroretického výtěžku
Hodnota Rf: 0,30 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C30H30N4O4 ·
4
-47•4 4444
Hmotnostní spektrum: m/z = 511 [M+H]+ (29) Methylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[(4-(2-dimethylamino-ethyl)-piperazin-1-yl)karbonyl]-feny!amino}-1-fenyl-methyliden]-2-indolinon-6-karboxylové
Vyroben z 1 acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu a 4-(4-(2-dimethylamino-ethy[)-piperazin-1-yl-karbonyl)-anilinu.
Výtěžek: 31 % teoretického výtěžku
Hodnota Rf 0,35 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C32H35N5O4
Hmotnostní spektrum: m/z = 554 [M+Hf (30) Methylester kyseliny 3-(Z)-[1 -{4-[(4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1 -yl)-karbonyl]fenylamino}-1-fenyl-methyliden]-2-indoiinon-6-karboxylové
Vyroben z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu a 4-(4-(2-hydroxy~ethyl)-piperazin-1-yl-karbonyl)-anilinu.
Výtěžek: 78 % teoretického výtěžku
Hodnota Rf.' 0,35 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C30H30N4O5
Hmotnostní spektrum: m/z = 525 [M-H]' (31) Methylester kyseliny 3-(Z)-{1-[4-(5-methyl-2,5-diaza-bicyklo[2.2.1]hept-2-ylkarbonyl)-fenylamino]-1-fenyl-methyliden}-2-indolinon-6-karboxylové
Vyroben z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu a 4-(5-methyl-2,5-diaza-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-karbonyl)-anilinu.
Výtěžek: 66 % teoretického výtěžku
Hodnota Rf 0,25 (silikagel, methyienchlorid/methanol/čpavek = 9:1:0,1)
C30H28N4O4
-48Hmotnostní spektrum: m/z = 509 [M+H]+ (32) Methylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[(4-terc.-butyloxykarbonyl-trans-2,5-dimethylpiperazin-1-yl)-karbonyl]-fenylamino}-1-fenyl-methyliden]-2-indolinon-6karboxylové
Vyroben z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu a 4-(4-terc.-butyloxykarbonyi-trans-2,5-dimethyl-piperazin-1-yl-karbonyl)-anilinu. Výtěžek: 63 % teoretického výtěžku
Hodnota Rf: 0,55 (silikagel, methylenchlorid/methanol/čpavek = 9:1:0,1)
C35H38N4O6
Hmotnostní spektrum: m/z = 611 [M+H]+ (33) Methylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[(4-dimethylaminomethyl-piperidin-1-yl)karbonyl]-fenylamino}-1-fenyl-methyliden]-2-indolinon-6-karboxylové
Vyroben z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu a 4-(4-dimethylaminomethyl-píperidin-1-yl-karbonyl)-anilinu.
Výtěžek: 10 % teoretického výtěžku
Teplota tání: 235 - 236 °C
C32H34N4O4
Hmotnostní spektrum: m/z = 539 [M+H]+ (34) Methylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4~[(cis-3,5-dimethyl-piperazin-1-yl)-karbonyl]fenylamino}-1-fenyl-methyliden]-2-indolinon-6-karboxy!ové
Vyroben z 1-acetyl~3-(1-ethoxy-1-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu a 4-(cis-3,5-dimethyl-piperazin-1 -yl-karbonyl)-anilinu.
Výtěžek: 41 % teoretického výtěžku
Teplota tání: 265 - 266 °C • 9 »· ·· · ·
-49C30H30N4O4
Hmotnostní spektrum: m/z = 511 [M+H]+ (35) Methylester kyseliny (/?)-3-(Z)-[1-{4-[(3,4-dimethyl-piperazin-1-yl)-karbonylJfenylamino}-1-fenyl-methyliden]-2~indolinon-6-karboxylové
Vyroben z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu a (R)-4-(3,4-dimethyl-piperazin-1-yl-karbonyl)-anilinu.
Výtěžek: 36 % teoretického výtěžku
Teplota tání: 265 - 266 °C
C30H30N4O4
Hmotnostní spektrum: m/z = [M+H]+ (36) Methylester kyseliny 3-(Z)-[1 -{4-[(4-(2-dimethylamino-ethoxy)-piperidin-1 -yl)karbonyl]-fenylamino}-1-fenyl-methyliden]-2-indolinon-6-karboxylové
Vyroben z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu a 4-(4-(2-dimethylamino-ethoxy)-piperidin-1-yl-karbonyl)-anilinu,
Výtěžek: 12 % teoretického výtěžku
Teplota tání: 114 °C
C35H40N4O5
Hmotnostní spektrum: m/z = 597 [M+H]+ (37) Methylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[(3-(2-dimethylamino-ethoxy)-pyrrolidin-1-yl)karbonyl]-fenylamino}-1-fenyl-methyliden]-2-indolinon-6-karboxylové
Vyroben z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu a 4-(3-(2-diethylamino-ethoxy)-pyrrolidin-1-yl-karbonyl)-anilinu.
Výtěžek: 38 % teoretického výtěžku
Teplota tání: 133 - 134 °C
-50·· Α· ···· « « « · · • « · · · « · · * · * • * · · * · «· ·· «·
C34H38N4O5
Hmotnostní spektrum: m/z = 583 [M+Hf (38) 3-(Z)-[1-{4-[(3-dímethylamino-pyrrolídín-1-yl)-karbonyf]-fenylamino}-1-fenylmethyliden]-2-indolinon-6-karboxylové
Vyroben z 1-acetyl-3-(1-ethoxy-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu a 4(3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl-karbonyl)-anilinu.
Výtěžek: 32 % teoretického výtěžku
Teplota tání: 259 - 260 °C
C30H30N4O4
Hmotnostní spektrum: m/z = 511 [M+Hf
Příklad 2
Methylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[(piperazin-1-vl)-karbonvH-fenyl-amino)-1-fenvlmethyliden1-2-indolÍnon-6-karboxvlové-trifluoroacetát
Roztok z 0,3 g (0,343 mmol) methylesteru kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[(4-terc.-butyloxykarbonyl-piperazin-1-y!)-karbonyl]-fenylamino}-1-fenyl-methyliden]-2-indolinon-6karboxylové a 0,079 ml kyseliny trifluoroctové ve 20 ml dichlormethanu se 50 hodin míchá při pokojové teplotě. Následně se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu a zbytek se smíchá s diisopropyletherem. Sraženina se odfiltruje a promyje diisopropyletherem.
Výtěžek: 0,19 g (92 % teoretického výtěžku)
Teplota tání: 270 - 271 °C
C28H26N4O4
Hmotnostní spektrum: m/z = 483 [M+Hf
Analogicky k příkladu 2 se vyrobí následující sloučeniny:
• · « ·
-51 « · · · · ’
9 · * ♦ ’ ·· 99 99 (1) Methylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[([1,4]diazepan-1-yl)-karbonyl]fenylamino}-1-fenyl-methyliden]-2-indolinon-6-karboxylové-trifluoroacetát
Roztok z 0,25 g (0,419 mmol) methylesteru kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[(4-terc.butyioxykarbonyl[1,4]diazepan-1 -yl)-karbonyl]-fenylamino}-1 -fenyl-methyliden]-2indolinon-6-karboxylové a 0,4 ml kyseliny trifluoroctové ve 20 ml dichlormethanu se 48 hodin míchá při pokojové teplotě a dvě hodiny při teplotě 45 °C. Následně se ve vakuu oddestiluje rozpouštědlo a zbytek se smíchá s diisopropyletherem. Sraženina se odfiltruje a promyje diisopropyletherem.
Výtěžek: 0,23 g (89 % teoretického výtěžku)
Teplota tání: 261 - 262 °C
C29H28N4O4
Hmotnostní spektrum: m/z = 497 [M+Hf (2) Methylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[N-(2-methylamino)-ethyl)-N-methyl-karbamoyl]-fenylamino}-1-fenyl-methyliden]-2-indolinon-6-karboxylové
Vyroben z methylesteru kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[(2-(terc.-butyloxykarbonyl-methylamino)ethyl)-N-methyl-karbonyl]-fenylamino}-1-fenyl-methyliden]-2-indolinon-6-karboxylové působením kyseliny trifluoroctové při pokojové teplotě v methylenchloridu.
Výtěžek: 86 % teoretického výtěžku
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 4:1)
C28H28N4O4
Hmotnostní spektrum: m/z = 485 [M+Hf (3) Methylester kyseliny 3-(Z)-[1 -{4-[(trans-2,5-dimethyl-piperazin-1 -yl)-karbonyl]fenylamino}-1-fenyl-methyliden]-2-indolinon-6-karboxylové-trifluoroacetát
Vyroben z methylesteru kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[(4-terc.-butyloxykarbonyl-trans-2,5dimethyl-piperazin-1 -yl)-karbonyl]-fenylamino}-1 -fenyl-methyliden]-2-indolinon-6-52-
karboxylové působením kyseliny trifluoroctové při pokojové teplotě v methylenchloridu.
Výtěžek: 100 % teoretického výtěžku
Hodnota Rf.- 0,4 (silikagel, methylenchlorid/methanol/čpavek = 9:1:0,1)
C30H30N4O4
Hmotnostní spektrum: m/z = 511 [M+Hf
Příklad 3
Kyselina 3-(Z)-[1-{4-[(4-methvl-piperazin-1-vl)-karbonyl1-fenylamino)-1-fenvl-methyliden1-2-indolinon-6-karboxylová
V 5 ml methanolu se rozpustí 155 mg (310 mmol) methylesteru kyseliny 3-(Z)-[1-{4[(4-methyl-piperazin-1-yl)-karbonyl]-fenylamino}-1-fenyl-methyliden]-2-indolinon-6karboxylové. Přidá se 0,5 ml 10N hydroxidu sodného a směs se 8 hodin míchá při teplotě 50 °C. Následně se vsázka neutralizuje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a smíchá s vodou. Sraženina se odfiltruje a čistí přes kolonu RP 18 s gradientem acetonitrilu a vody jako mobilní fáze.
Výtěžek: 13 mg (9 % teoretického výtěžku)
Teplota tání: 218 °C
C28H26N4O4
Hmotnostní spektrum: m/z = 483 [M+Hf
Analogicky k výše uvedeným příkladům se mohou vyrobit následující sloučeniny:
(1) Methylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[N,N-bis-(2-dímethylamino-ethyl)-karbamoyl]fenylamino}-1-fenyi-methyliden]-2-indolinon-6-karboxylové (2) Methylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[N,N-bis-(3-diethylamino-propyl)-karbamoyljfenylamino}-1-fenyl-methyliden]-2-indolinon-6-karboxyÍové cq .·♦»·· — *J\J ” «· ··· «·· ·· (3) Methylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[(2-diethylamino-ethyl)-karbamoyl]-fenylamino}-1-fenyl-methyliden]-2-indolinon-6-karboxylové (4) Methylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[N,N-bis-(2-hydroxy-ethyl)-karbamoyl]-fenylamino}-1-fenyl-methyliden]-2-indolinon-6-karboxylové (5) Methylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[N-(karbamoyl-methyl)-N-methyl-karbamoyl]fenylamino}-1-fenyl-methyliden]-2-indolinon-6-karboxylové (6) Methylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[(2-karbamoyl-ethyl)-karbamoyl]~fenylamino}1-fenyl-methyliden]-2-indolinon-6-karboxylové (7) Methylester kyseliny 3-(Z)-[1-{3-[N-(2-hydroxy-ethyl)-N-methyl-karbamoyl]fenylamino}-1-fenyl-methyliden]-2-indolinon-6-karboxy!ové (8) Methylester kyseliny 3-(Z)-[1-{3-[N-(2-methylamino-ethyl)-N-methyl-karbamoyl]-fenylamino}-1-fenyl-methyliden]-2-indolinon-6-karboxylové (9) Methylester kyseliny 3-(Z)-[1-{3-[N-(2-aminoethyl)-karbarnoyl]-fenylamino}-1fenylmethyliden]-2-indolinon-6-karboxylové (10) Methylester kyseliny 3-(Z)-[1 -{4-[(2-terc.-butyloxykarbonyl-amino)-ethyl)karbamoyl]-fenylamino}-1-fenyl-methyliden]-2-indolinon-6-karboxylové (11) Methylester kyseliny 3-(Z)-[1 -{5-[(2-dimethylamino-ethyl)-N-methyl-karbamoyl]furan-2-yl-amino}-1-fenyl-methyliden]-2-indolinon-6-karboxylové (12) Methylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[(2-amino-ethyl)-karbamoyl]-fenylamino}-1fenylmethyliden]-2-indolinon-6-karboxylové (13) Methylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[(4-(2-dimethylamino-ethoxy)-piperidin-1-yl)karbonyl]-fenylamino}-1-fenyl-methyliden]-2-indolinon-6-karboxylové (14) Methylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[(3-(2-dimethylamino-ethoxy)-pyrrolidin-1-yl)karbonyl]-fenylamino}-1-fenyl-methyliden]-2-indolinon-6-karboxylové (15) Methylester kyseliny (S)-3-(Z)-[ 1 -{4-[(3,4-dimethyl-piperazin-1 -yi)-karbonyl]fenylamino}-1-fenyl-methyliden]-2-indolinon-6-karboxylové
Sloučeniny syntetizované, popřípadě syntetizovatelné podle příkladů 1 a 2, jsou uvedeny v tabulce 1.
φφ φφφφ • ΦΦΦ
-54• φ φ φφφ φ φ φ
Φ Φ 9 Φ
ΦΦ Φ·
Tabulka 1: Sloučeniny obecného vzorce
O
| Příklad | R4 | R6 |
| 1 | ví/ | -(C=O)-N(CH3)-(CH2)2-N(CH3)2 |
| 1(1) | —O- r= | -(C=O)-NH-(CH2)2-N(CH3)2 |
| 1(2) | -(C=O)-NH-(CH2)3-N(CH3)2 | |
| 1(3) | -(C=O)-N(CH3)-(CH2)3-N(CH3)2 | |
| 1(4) | Re | -(C=O)-N(CH2CH3)-CH2CH2-N(CH3)2 |
| 1(5) | ~v/ Rs | -{C=O)-N(CH3)-CH2CH2-N(CH3)-COOC(CH3)3 |
| 1(6) | -O- Rs | -(C=O)-N[CH2CH2-N(CH2CH3)2]2 |
φφ φφφφ
φ <
φ φ
-55Pokračování tabulky 1
ΦΦΦΦ φ φ φ
φ • φ φ* φ φ φ • φ φ * φ φ · φφ φφ
| 1(7) | -(C=O)-NH-CH2CH2-N(CH3)2 | |
| 1(8) | -(C=O)-N(CH3)-CH2CH2-N(CH3)2 | |
| 1(9) | -(C=O)-NH-CH2CH2CH2-N(CH3)2 | |
| 1(10) | -(C=O)-N(CH3)-CH2CH2CH2-N(CH3)2 | |
| 1(11) | /Ο-*6 | 0 k /k CH3 |
| 1(12) | 0 A | |
| 1(13) | 0 kk aA- 1 ch3 | |
| 1(14) | ~*vkRs | -(C=O)-NH-CH(CH3)2 |
ΦΦ φφφφ φ φ · φφφ
-56Pokračování tabulky 1 • ΦΦ φφ » φ φ · φφ φφ
| 1(15) | -Rs | σ ΛΟλ | |
| 1(16) | 0 | ||
| -Rs | |||
| -Π - | |||
| 1(17) | -r6 | ,νΊ Ι.Ν 0. ^|j C(CH3)3 0 | |
| 1(18) | ν_/ | -r6 | 0 |
| 0—C(CH3)3 | |||
| 1(19) | ~ν/ | -r6 | -(C=O)-NH2 |
| 1(20) | -Rs | -(C=O)-NH-CH2CH2CH3 | |
| 1(21) | Rs | -(C=O)-N(CH3)2 | |
| 1(22) | γ) | -(C=O)-N(CH3)-CH2-(C=O)-NH2 | |
| 1(23) | -(C=O)-N(CH3)-CH2CH2-OCH3 | ||
-57Pokračování tabulky 1 • ·« 99 9999
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 • » « · « · » ··· »· ·♦ ··
| 1(24) | a) \ | -(C=O)-NH-CH2CH2-CONH2 |
| 1(25) | -(C=O)-N[CH2CH2-OH]2 | |
| 1(26) | CH, | -(C=O)-N(CH3)-CH2CH2-N(CH3)2 |
| 1(27) | -O- Rs | 0 a- ^^N(CH3)2 |
| 1(28) | ~33~R6 | 0 k^K ch2ch3 |
| 1(29) | 0 A.....Ί \/N'^^N(CH3)2 | |
| 1(30) | 0 Α-ί k /N. OH |
* 99 99 «999
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 « 9
9 9 9 9 9 9 • 99 9 9 99 9 9
-58Pokračování tabulky 1 ···· • · 9 9
| 1(31) | 0 A., A ch3 | |
| 1(32) | 0 CH, AA, k/A/Ά Ξ ([ C(CH3)3 ČH„ 0 | |
| 1(33) | 0 N....., ^μΧ^ν(°η3)2 | |
| 1(34) | -y)~Rs | 0 A Ν γ 3 k^NH l ch. |
| 1(35) | Re | 0 Lhk T CH3 čh3 |
| 1(36) | -o- | 0 kk-A k^.o^/N(CH2CH3)2 |
·· 0···
-59Pokračování tabulky 1
| 1(37) | 'Λ|ΐ>ν-Χ N(CH2CH3)2 | |
| 1(38) | ~AARe | 0 Α-Λ NlV-N(CH3)2 |
| 2 | AD-”6 | 0 A- |
| 2(1) | A-,. ^anh | |
| 2(2) | -(C=O)-N(CH3)-CH2CH2-NH(CH3) | |
| 2(3) | AZAR6 | 0 CH, A+ k/NH ch3 |
| (1) | AZAR8 | -(C=O)-N[CH2CH2-N(CH3)2]2 |
| (2) | AArs | -(C=O)-NH-CH2CH2CH2-N(CH2CH3)2 |
·« ···· • · • · • ·
-60Pokračování tabulky 1 • ·· ·· ··
| (3) | -(C=O)-NH-CH2CH2-N(CH2CH3)2 | |
| (4) | -(C=O)-N(CH2CH2OH)2 | |
| (5) | “O-*6 | -(C=O)-N(CH3)-CH2-(C=O)-NH2 |
| (6) | -(C=O)-NH-CH2CH2-CONH2 | |
| (7) | -(C=O)-N(CH3)-CH2CH2-OH | |
| (8) | -(C=O)-N(CH3)-CH2CH2-NH-CH3 | |
| (9) | 'Rs | -(C=O)-NH-CH2CH2-NH2 |
| (10) | -(C=O)-NH-CH2CH2-NH-COOC(CH3)3 | |
| (11) | -(C=O)-N(CH3)-CH2CH2-N(CH3)2 | |
| (12) | -0-Rs | -(C=O)-NH-CH2CH2-NH2 |
-61 Pokračování tabulky 1 ···· ·<* ···<«
| (13) | J | -R6 | 0 A— | ^/N(CH3)2 | ||
| (14) | -Re | -O\ | ||||
| 0 [ 1 | N(CH3)2 | |||||
| (15) | V. | -Rs | A\ !a | CH3 | ||
| ch3 |
Příklad 4
Suchá ampule s obsahem 75 mg účinné látky na 10 ml
Složení:
Účinná látka 75,0 mg
Manitol 50,0 mg
Voda pro injekční účely ad 10,0 ml
Výroba:
Účinná látka a manitol se rozpustí ve vodě. Po naplnění do ampulí se vysuší mrazem. Rozpuštění na roztok pro použití probíhá ve vodě pro injekční účely.
·· ·· ·♦·· • · · · · ♦ « · · · • · · · · · » · » ·« · ·· ·· ··
-62Příklad 5
Suché ampule s obsahem 35 mg účinné látky na 2 ml
Složení:
Účinná látka 35,0 mg
Manitol 100,0 mg
Voda pro injekční účely ad 2,0 ml
Výroba:
Účinná látka a manitol se rozpustí ve vodě. Po naplnění do ampuli se vysuší mrazem.
Rozpuštění na roztok pro použití probíhá ve vodě pro injekční účely.
Příklad 6
Tablety s obsahem 50 mg účinné látky
Složení:
| (1) | Účinná látka | 50,0 mg |
| (2) | Mléčný cukr | 98,0 mg |
| (3) | Kukuřičný škrob | 50,0 mg |
| (4) | Polyvinylpyrrolidon | 15,0 mg |
| (5) | Stearan hořečnatý | 2,0 mg 215,0 mg |
• ·· ·* ···· ···©·* · • · · · · ©
-63• · · · · · · «·· ·« ·· ··
Výroba:
(1), (2) a (3) se smíchají a granulují s vodným roztokem (4). K suchému granulátu se přimíchá (5). Z této směsi se lisují tablety, biplan s oboustrannou fasetou a dělicí drážkou na jedné straně.
Průměr tablet: 9 mm
Příklad 7
Tablety s obsahem 350 mg účinné látky
Složení:
| (1) | Účinná látka | 350,0 mg |
| (2) | Mléčný cukr | 136,0 mg |
| (3) | Kukuřičný škrob | 80,0 mg |
| (4) | Polyvinylpyrrolidon | 30,0 mg |
| (5) | Stearan hořečnatý | 4,0 mg |
600,0 mg
Výroba:
(1), (2) a (3) se smíchají a granulují s vodným roztokem (4). K suchému granulátu se přimíchá (5). Z této směsi se lisují tablety, biplan s oboustrannou fasetou a dělicí drážkou na jedné straně.
Průměr tablet:
mm ·· ····
Příklad 8
Kapsle s obsahem 50 mg účinné látky
Složení:
| (1) | Účinná látka | 50,0 mg |
| (2) | Kukuřičný škrob, sušený | 58,0 mg |
| (3) | Mléčný cukr, práškový | 50,0 mg |
| (4) | Stearan hořečnatý | 2,0 mg 160,0 mg |
Výroba:
(1) se rozetře s (3). Tato směs se přidá ke směsi z (2) a (4) za intenzivního míchání. Tato prášková směs se plní do tvrdých želatinových kapslí o velikosti 3 na kapslovacím zařízení.
Příklad 9
Kapsle s obsahem 350 mg účinné látky
Složení:
| (1) | Účinná látka | 350,0 mg |
| (2) | Kukuřičný škrob, sušený | 46,0 mg |
| (3) | Mléčný cukr, práškový | 30,0 mg |
| (4) | Stearan hořečnatý | 4,0 mg 430,0 mg |
• ·· • · • · · • · · ·· ···
-65···· ·· ···· ······ · • · · · · · • · · · · · · • · · · · · · ··· ·· ·· ··
Výroba:
(1) se rozetře s (3). Tato směs se za intenzivního míchání přimíchá ke směsi z (2) a (4). Tato prášková směs se plní do tvrdých želatínových kapslí o velikosti 0 na kapslovacím zařízení.
Příklad 10
Čípky s obsahem 100 mg účinné látky
| 1 Čípek obsahuje: | |
| Účinná látka | 100,0 mg |
| Polyethylenglykol (m.h. = 1500) | 600,0 mg |
| Polyethylenglykol (m.h. = 6000) | 460,0 mg |
| Polyethylensorbitanmonostearát | 840,0 mg |
000,0 mg
Výroba:
Polyethylenglykol se společně roztaví s polyethylensorbitan-monostearátem. Při teplotě 40 °C se v tavenině homogenně disperguje mletá účinná látka. Směs se ochladí na teplotu 38 °C a nalije do mírně předehřátých čípkových forem.
Zastupuje:
• ·
-661. Indolinony substituované v poloze 6 obecného vzorce (I)
Claims (11)
- Patentové nároky kde znamenáX atom kyslíku nebo síry,Rf atom vodíku nebo prekurzorový zbytek,R2 skupinu karboxy, lineární nebo rozvětvenou skupinu Ci_6 -alkoxykarbonyl, C4.7 -cykloalkoxykarbonyl nebo aryloxykarbonyl,R3 atom vodíku, skupinu Ci.6 -alkyl, C3.7 -cykloalkyl, trifluoromethyl nebo heteroaryl, skupinu fenyl nebo naftyl nebo skupinu fenyl nebo naftyl mono- nebo disubstituovanou atomy fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinou trifluormethyl, Ci_3 -alkyl nebo Ci.3 -alkoxy, přičemž v případě disubstituce mohou být substituenty stejné nebo různé, • · · · · ·-67R4 skupinu fenyl, pyrrólyl nebo furanyl substituovanou skupinou R6, která může být navíc mono- nebo disubstituovaná atomy fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinami C-|.5 -alkyl, trifluormethyl, hydroxy, C1.3 alkoxy, karboxy, C1.3 -alkoxykarbonyl, amino, acetylamino, C1-3 -aikylsulfonylamino, aminokarbonyl, C1.3 -alkyl-aminokarbonyl, di-(Ci„3 -alkyl)aminokarbonyl, aminosulfonyl, C1.3 -alkyl-aminosulfonyl, di-(Ci-3 -alkyl)aminosulfonyl, nitro nebo kyano, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé, a přičemžR6 skupinu aminokarbonyl, C1-4 -alkylamino-karbonyl, N-(Ci-s -alkyi)-Ci_3 alkyl-aminokarbonyl, C3.7 -kyanoalkylamino-karbonyl, N-(Ci.5 -alkyl)C3.7 -cykloalkylaminokarbonyl, (fenyl-Ci„3 -alkyl)amino-karbonyl,N-(Ci-3 -alkyl)-fenyl-Ci-3 -alkylamino-karbonyl, skupinu C1-3 -alkylaminokarbonyl nebo N-(Ci-3 -alkyl)-Ci_3 -alkylaminokarbonyl, kde jedna nebo dvě alkylové části jsou nezávisle na sobě substituované skupinou nitro, kyano, karbamoyl, N-(Ci-3 -alkyl)-karbamoyl, di-N-(Ci-3 -alkyl)-karbamoyl, karboxy nebo C1.3 -alkoxykarbonyl nebo v poloze 2 nebo 3 skupinou amino, (C1.3 -alkyl)-amino, dí-(Ci_3 alkyl)-amino, (C1.4 -alkoxykarbonyl)-amino, N-(Ci-4 -alkoxykarbonyl)-N(C1.3 -alkyl)-amino, piperazino, N-(Ci.3 -alkyl)-piperazino, 4- až 7člennou skupinou cykloalkylenimino, skupinou hydroxy nebo methoxy,4- až 7-člennou skupinu cykloalkyleniminokarbonyl, kde část cykloalkylen může být kondenzovaná přes dva sousední atomy kruhu fenylovým kruhem nebo může být přemostěna přes dva nesousedící atomy kruhu skupinou methylen nebo ethylen nebo jeden nebo dva atomy vodíku mohou být nahrazeny skupinouC1.3 -alkyl a/nebo skupina methylen 6- nebo 7-členné skupiny cykloalkyleniminokarbonyl může být v poloze 4 substituovaná skupinou karboxy, Cm -alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, C-|.3 -alkylaminokarbonyl, di-(Ci_3 -alkyl)-aminokarbonyl, di-(Ci_3 -alkyl)-amino-Ci.3 -alkyl, di(Ci.3 -alkyl)-amino, fenyl-C-i_3 -alkylamino nebo N-(Ci-3 -alkyl)fenyl-Ci_3 -alkylamino, hydroxy nebo methoxy nebo může být nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou sulfinyl, sulfonyl nebo skupinou -NH nebo atomem dusíku, který je substituován skupinou C1.3 -alkyl, fenyl, C1.3 -alkylkarbonyl, C1.4 alkoxykarbonyl, di-(Ci_3 -alkyl)-amino-Ci-3 -alkyl, o>hydroxy-C2-3 alkyl nebo skupinou benzoyl, přičemž všechny jednodušše vázané nebo nakondenzované fenylová skupiny, obsažené ve zbytcích uvedených pod R6, mohou být mono- nebo disubstituované atomy fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinami C1-5 -alkyl, trifluormethyl, hydroxy, C-i-3 -alkoxy, karboxy, Ci.3 -alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, C-i_4 alkylaminokarbonyl, di-(Ci_4 -alkyl)-aminokarbonyl, aminosulfonyl, Cv3 -alkylaminosulfonyl, di-(C1.3 -alkyl)-aminosulfonyl, C1.3 -alkylsulfonylamino, nitro nebo kyano, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé, nebo dva sousední atomy vodíku fenylových skupin mohou být nahrazeny skupinou methylendioxy,R5 atom vodíku nebo skupinu C1.3 -alkyl-69přičemž se výrazem skupina aryl rozumí skupina fenyl nebo naftyl mono- nebo disubstituovaná atomy fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinami kyano, trifluormethyl, nitro, karboxy, aminokarbonyl, C-|_3 -alkyl nebo Ci„3 -alkoxy a výrazem skupina heteroaryl se rozumí monocyklická 5- nebo 6-členná skupina heteroaryl případně substituovaná v uhlovodíkové kostře skupinou C1.3 -alkyl, přičemž6-členná skupina heteroaryl obsahuje jeden, dva nebo tři atomy dusíku a5-členná skupina heteroaryl obsahuje skupinu imino, případně substituovanou skupinou C1.3 -alkyl nebo fenyl-C-1.3 -alkyl, atom kyslíku nebo síry, nebo skupinu imino, případně substituovanou skupinou -alkyl nebo fenylC1-3 -alkyl, nebo atom kyslíku nebo síry a navíc atom dusíku nebo skupinu imino, případně substituovanou skupinou C1.3 -alkyl nebo fenylC1-3 -alkyl, a dva atomy dusíku, a kromě toho může být na výše uvedených monocyklických heterocyklických skupinách nad dvěma sousdními atomy uhlíku nekondenzován fenylový kruh a vazba se vytvoří pomocí atomu dusíku nebo atomu uhlíku heterocyklické části nebo nakondenzovaného fenylového kruhu, atomy vodíku ve výše uvedených skupinách alkyl a alkoxy nebo ve výše definovaných skupinách vzorce (I) mohou být obsažené alkylové části částečně nebo zcela nahrazeny atomy fluoru, nasycené části alkyl a alkoxy ve výše uvedených skupinách, které obsahují více než 2 atomy uhlíku, také zahrnují jejich rozvětvené izomery, jako je například skupina isopropyl, terc.-butyl, isobutyl, pokud nebylo uvedeno jinak, a přičemž atom vodíku skupiny karboxy nebo atom vodíku vázaný na atom dusíku, například skupiny amino, alkylamino nebo imino, nebo nasyceného Nheterocyklu, jako je skupina piperidinyl, může být navíc nahrazen in-vivo odštěpitelným zbytkem, jejich tautomery, diastereomery, enantiomery, směsi a soli.
- 2. Indolinony obecného vzorce (I) podle nároku 1, kde znamenáX atom kyslíku,Rt atom vodíku, skupinu Cm -alkoxykarbonyl nebo C2-4 -alkanoyl,R2 skupinu karboxy nebo lineární nebo rozvětvenou skupinu Cm -alkoxykarbonyl,R3 atom vodíku, skupinu Cm -alkyl nebo C3.7 -cykloalkyl,-71 • · · skupinu fenyl nebo naftyl nebo skupinu fenyl nebo naftyl mono- nebo disubstituovanou atomy fluoro, chloru nebo bromu, skupinami trifluoromethyl, C-1.3 -alkyl nebo Cm -alkoxy, přičemž v případě disubstituce mohou být substituenty stejné nebo různé,R4 skupinu furanyl substítuovanoou skupinou aminokarbonyl, Cm -alkylaminokarbonyl nebo N-(Cm -alkyl)-Ci-3 -alkylaminokarbonyl, přičemž skupina Cu -alkylaminokarbonyl nebo N-(Ci-4 -alkyl)-Ci.3 -alkylaminokarbonyl může být v jedné nebo v obou částech alkyl od polohy 2 substituovaná skupinou amino, C1.3 -alkylamino nebo di-(CM -alkyl)amino, skupinu pyrrolyl substítuovanoou skupinou aminokarbonyl, C1-4 -alkylaminokarbonyl nebo N-(Ci.4 -alkyl)-Ci_3 -alkylaminokarbonyl, přičemž skupina Cm -alkylaminokarbonyl nebo N-(Cm -alkyl)-Ci-3 -alkylaminokarbonyl může být v jedné nebo v obou částech alkyl od polohy 2 substituovaná skupinou amino, C1.3 -alkylamino nebo di-(Ci.3 -alkyl)amino, a atom dusíku pyrrolylového kruhu je případně substituován skupinou C1-3 -alkyl nebo skupinu fenyl substituovanou skupinou R6, která může být navíc mononebo disubstituovaná atomy fluoro, chloru nebo bromu, skupinami C1.5 alkyl, trifluormethyl, hydroxy, C1.3 -alkoxy, karboxy, Cm -alkoxykarbonyl, amino, acetylamino, Cm -alkylsulfonylamino, aminokarbonyl, C1.3 -alkylaminokarbonyl, di-(Ci-3 -alkyl)-aminokarbonyl, aminosulfonyl, Cm -alkylaminosulfonyl, di-(Ci-3 -alkyl)-aminosulfonyl, nitro nebo kyano, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé, a přičemžR6 skupinu aminokarbonyl, Cm -alkylamino-karbonyl, N-(Ci-5 -alyl)-CM alkyl-aminokarbonyl, C3-7 -cykloalkylamino-karbonyl, N-(Cm -alkyl)C3-7 -cykloalkyl-aminokarbonyl, (fenyl-Ci-3 -alkyl)amino-karbonyl,N-ÍCvs -alkyl)-fenyl-Ci_3 -alkylaminokarbonyl, ···· skupinu C1.3 -alkylaminokarbonyl nebo N-(C-|.3 -alkyl)-Ci_3 -alkylaminokarbonyl, kde jedna nebo dvě části alkyl jsou nezávisle na sobě substituované skupinou nitro, kyano, karbamoyl, N-jC-o -alkyl)-karbamoyl, diN-(Ci.3 -alkyl)-karbamoyl, karboxy nebo C1.3 -alkoxykarbonyl nebo v poloze 2 nebo 3 skupinou amino, (C1-3 -alkyl)-amino, di-(Ci_3 -alkyl)amino, (CM -alkoxykarbonyl)-amino, N-(Cm -alkoxykarbonylj-N-íCvs alkyl)-amino, piperazino, N-(Ci-3 -alkyl)-piperazino, piperazinyl nebo piperidinyl, skupinou hydroxy nebo methoxy,4- až 7-člennou skupinu cykloalkyleniminokarbonyl, kde část cykloalkylen může být nad dvěma sousedními atomy kruhu kondenzovaná s fenylovým kruhem nebo může být nad dvěma nesousedícími atomy kruhu přemostěna skupinou methylen nebo ethylen nebo jeden nebo dva atomy vodíku mohou být nahrazeny skupinou C1-3 -alkyl a/nebo skupina methylen 6- nebo 7-členné skupiny cykloalkyleniminokarbonyl může být v poloze 4 substituovaná skupinou karboxy, Cm -alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, C1.3 -alkylaminokarbonyl, di-(Ci.3 -alkyl)aminokarbonyl, di-(Ci_3 -alkyl)-amino-Ci.3 -alkyl, di-(C1.3 -alkyl)-amino, fenyl-Ci-3 -aikylamino nebo N-(Ci-3 -alkylj-fenyl-Cvs -aikylamino, skupinou hydroxy nebo methoxy nebo může být nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou sulfinyl, sulfonyl nebo skupinou -NH nebo atomem dusíku, který je substituován skupinou C1-3 -alkyl, fenyl, Ci„3 -alkylkarbonyl, -alkoxykarbonyl, di• ·-73(Ci_3 -alkyl)-amino-Ci_3 -alkyl, o-hydroxy-C2-3 -alkyl nebo skupinou benzoyl,Rs atom vodíku nebo skupinu C1-3 -alkyl, přičemž atomy vodíku ve výše uvedených skupinách alkyl a alkoxy nebo alkylové části obsažené ve výše definovaných skupinách vzorce (I) mohou být částečně nebo zcela nahrazeny atomy fluoru, nasycené části alkyl a alkoxy ve výše definovaných skupinách, které obsahují více než 2 atomy uhlíku, také zahrnují její rozvětvené izomery, jako je například skupina isopropyl, terc.-butyl, isobutyí, pokud nebylo uvedeno jinak, a přičemž atom vodíku skupiny karboxy nebo atom vodíku vázaný na atom dusíku, například skupiny amino, alkylamino nebo imino, nebo nasyceného Nheterocyklu, jako je skupina piperidinyl, může být nahrazen in-vivo odštěpitelným zbytkem, jejich tautomery, diastereomery, enantiomery, směsi a soli.
- 3. Indolinony obecného vzorce (I) podle nároku 1, kde znamenáX atom kyslíku,R1 atom vodíku, ·· ····-74R2 skupinu karboxy nebo Ci_2 -alkoxykarbonyl,R3 skupinu fenyl nebo naftyl nebo skupinu fenyl monosubstituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou trifiuormethyl, C1.3 -alkyl nebo C1.3 -alkoxy,R4 skupinu pyrrolyl substituovanou skupinou aminokarbonyl, C-1..4 alkylaminokarbonyl nebo N-(Ci-4 -alkyl)-Ci_3 -alkylaminokarbonyl, přičemž skupina C1.4 -alkylaminokarbonyl nebo N-(Ci.4 -alkyl)-C-|..3 alkylaminokarbonyl může být v jedné nebo v obou částech alkyl od polohy 2 substituovaná skupinou amino, C1-3 -alkylamino nebo di-(C-i_3 alkyljamino a atom dusíku pyrrolylového kruhu je případně substituován skupinou C1-3 -alkyl nebo skupinu fenyl substituovanou v poloze 3 nebo 4 skupinou R6, přičemžR6 skupinu aminokarbonyl, Cm -alkylaminokarbonyl, N-(Ci-3 -akyl)-C-|.3 alkylaminokarbonyl, C5.6 -cykloalkylaminokarbonyl, N-(Ci-5 -alkyl)-C5_6 cykloalkylaminokarbonyl, skupinu C-1.3 -alkylaminokarbonyl nebo N-(Ci.3 -alkyl)-Ci_3 -alkylaminokarbonyl, kde jedna nebo obě alkylové části jsou nezávisle na sobě substituované skupinou karbamoyl, N-(Ci.3 -alkyl)-karbamoyl, di-N(C1.3 -alkyl)-karbamoyl, C1-3 -alkoxykarbonyl nebo v poloze 2 nebo 3 skupinou amino, (C1.3 -alkylj-amino, do-(Ci-3 -alkyl)-amino, (Cm alkoxykarbonyl)-amino, N-(Cm -alkoxykarbonyl)-N-(Ci.3 -alkyl)-amino, piperazino, N-(Ci-3 -alkyl)-piperazino, skupiou piperazinyl nebo piperidinyl, skupinou hydroxy nebo methoxy,Φ··· skupinu piperidinokarbonyl, piperazinokarbonyl, homopiperazinokarbonyl nebo 2,3,4,5-tetrahydro-1(H)-azepino-karbonyl, • φφφ které mohou být nad dvěma sousedními nesubstituovanýmii atomy uhlíku kondenzované s fenylovým kruhem nebo mohou být v poloze 4 substituované skupinou C1.3 -alkyl, C-m alkoxykarbonyl, di-(Ci.3 -alkyl)-amino, di-(Ci-3 -alkyl)-amino-Ci.3 alkyl, 2-hydroxy-ethyl, hydroxy nebo methoxy, nebo skupinu 2,5-diaza-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-karbonyl, která je v poloze 5 substituovaná skupinou C1.3 -alkyl,R5 atom vodíku nebo skupinu C1.3 -alkyl, přičemž atomy vodíku ve výše uvedených skupinách methyl a methoxy mohou být nahrazeny 1,2 nebo 3 atomy fluoro, a nasycené části alkyl a alkoxy ve výše definovaných skupinách, které obsahují více než 2 atomy uhlíku, také zahrnují jejich rozvětvené izomery, jako je například skupina isopropyl, terc.-butyl, isobutyl, jejich tautomery, diastereomery, enantiomery, směsi a soli.• 9 9 9 9-764. Indolinony obecného vzorce (I) podle nároku 1, kde znamená • 949 • ·X atom kyslíku,Ri a R5 atom vodíku,R2 skupinu methoxykarbonyl,R3 skupinu fenyl aR4 skupinu fenyl, která je v poloze 3 nebo 4 substituovaná skupinou R6, přičemžR6 skupinu aminokarbonyl, Cv3 -alkylaminokarbonyl, N-(Ci.5 -alkyl)-C-|.3 alkylaminokarbonyl, cyklohexylaminokarbonyl, N-(Ci-s -alkyl)-cyklohexyiaminokarbonyl, fenyI-Ci-3 -alkylaminokarbonyl, N-(Ci-3 -alkyI)fenyl-Ci-3 -alkylaminokarbonyl, skupinu piperidinkarbonyl, 4-hydroxy-piperidinokarbonyl, 4-[di-(Ci-3 alkyl)-amino]-piperidinokarbonyl, 4-[di-(Ci.3 -alkyl)-amino-Ci.3 -alkyl]piperidinokarbonyl, piperazinokarbonyl, N-(Ci_3 -alkylj-piperazinokarbonyl, N-(Ci.4 -alkoxykarbonyl)-piperazinokarbonyl, N[di-(Ci_3 -alkyl)amino-Ci-3 -alkylj-piperazinokarbonyl, N-(2-hydroxy-ethyl)-piperazinokarbonyl, homopiperazinokarbonyl, N-(Ci„3 -alkyl)-homopiperazinokarbonyl, 2,3,4,5-tetrahydro-1(H)-benzo[d]azepino-karbonyl nebo 5methyl-2,5-diaza-bicyklo[2.2.1jhept-2-yl-karbonyl, skupinu C1-3 -alkylaminokarbonyl něho N-(Ci-s -alkyl)-Ci_3 -alkylaminokarbonyl, kde jedna nebo obě alkylové části jsou substituované skupinou karbamoyl nebo v poloze 2 nebo 3 skupinou amino, (Ci„3 alkyl)-amino, di-(Ci_3 -alkyl)-amino, hydroxy nebo methoxy, jejich tautomery, diastereomery, enantiomery, směsi a soli.5. Následující substituované indolinony obecného vzorce (I) podle nároku 1:(a) Methylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-methylkarbamoyl]-fenylamino}-1-fenyl-methyliden]-2-indolinon-6-karboxylové (b) Methylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[N-(3-dimethylamino-propyl)-N-methylkarbamoyl]-fenylamino}-1-fenyl-methyliden]-2-indolinon-6-karboxylové (c) Methylester kyseliny 3-(Z)-[ 1 -{4-[(4-methyl-piperszin-1 -yl)-karbonyljfenylamino}-1-fenyl-methyliden]-2-indolinon-6-karboxylové (d) Methylester kyseliny 3-(Z)-[1 -{4-[(4-hydroxy-piperidin-1 -yl)-karbonyI]fenylamino}-1-fenyl-methyliden]-2-indolinon-6-karboxylové (e) Methylester kyseliny 3-(Z)-[1 -{4-[(pi perazin-1 -yl)-karbonyl]-fenylamino}1-fenyl-methyliden]-2-indolinon-6-karboxylové (f) Methylester kyseliny 3-(Z)-[1 -{4-[N-(2-methylamino-ethyl)-N-methylkarbamoyl]-fenylamino}-1fenyl-methylidenj-2-indolinon-6-karboxylové ···-784 44444 •
- 4 4 (g) Methylester kyseliny 3-(Z)-[1 -{4-[(4-dimethylamino-pÍperidin-1 -yl)karbonyl]-fenylamino}-1-fenyl-methyliden]-2-indolinon-6-karboxylové (h) Methylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[(4-ethyl-piperazin-1-yl)-karbonyl]fenylamino}-1-fenyl-methyliden]-2-indolinon-6-karboxylové (i) Methylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[(4-(2-hydroxy-ethyl)-piperszin-1-yl)karbonyl]-fenylamino}-1-fenyl-methyliden]-2-indolinon-6-karboxylové (k) Methylester kyseliny 3-(Z)-{1 -[4-(
- 5-methyl-2,5-diaza-bicyklo[2.2.1 ]hept2-yl-karbonyl)-fenylamino]-1-fenyl-methyliden}-2-indolinon-6-karboxylové a jejich tautomery, směsi a soli.
- 6. Methylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[(4-methyl-piperazin-1-yl)-karbonyl]-fenyiamino}-1-fenyl-methyliden]-2-indolinon-6-karboxylové a jeho soli.
- 7. Fyzioiogicky přijatelné soli sloučenin podle nároků 1 až 6.
- 8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle alespoň některého z nároků 1 až 6 nebo sůl podle nároku 7 vedle případně jednoho nebo více inertních nosičů a/nebo ředidel.
- 9. Použití sloučeniny podle alespoň některého z nároků 1 až 6 nebo soli podle nároku 7 pro výrobu farmaceutického prostředku, který je vhodný pro léčbu excesivních nebo abnormálních buněčných proliferaci.79 .* ·: ·; f. .··.···:.: : ·.·· ··· .....· ·„··..·
- 10. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 8, vyznačující se t í m, že se nechamickou cestou do jednoho nebo více inertních nosičů a/nebo ředidel zapracuje sloučenina podle alespoň některého z nároků 1 až 6 nebo sůl podle nároku 7.
- 11. Způsob výroby sloučenin podle nároků 1 až 7, v y z n a č u j í c í se t í m, žea) se provede reakce sloučeniny obecného vzorce (VII), kdeX a R3 jsou definované způsobem uvedeným v nárocích 1 až 6,R2' má významy uvedené pro R2 v nárocích 1 až 6,R18 znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu pro atom dusíku laktamové skupiny, přičemž jeden ze zbytků R2'a R18 může také představovat vazbu na pevnou fázi vytvořenou spacerem a druhý ze zbytků R2'a R18má významy uvedené výše a Zi znamená atom halogenu, skupinu hydroxy, alkoxy nebo arylalkoxy, s aminem obecného vzorce (Vlil), .R (VIII) ,-80kdeR4 a R6 jsou definované způsobem uvedeným v nárocích 1 až 6, a podle potřeby se následně odštěpí použitá ochranná skupina atomu dusíku laktamové nebo imínové skupiny nebo takto získaná sloučenina z pevné fáze; nebo seb) pro výrobu sloučeniny obecného vzorce (I), kdeR2 je definován s výjimkou skupiny karboxy způsobem uvedeným v nárocích 1 až 6, provede reakce sloučeniny obecného vzorce (IX), kdeRf a R3 až R5 jsou definované způsobem uvedeným v nárocích 1 až 6, nebo jejího reaktivního derivátu se sloučeninou obecného vzorce (X),H-R19 (X) kdeRig znamená skupinu Cf.g -alkanol, C4-7 -cykloalkanol nebo aromatický alkohol,-81 a podle potřeby se následně takto získaná sloučenina obecného vzorce (I), která obsahuje skupinu alkoxykarbonyl, převede hydrolýzou na odpovídající karboxylovou sloučeninu nebo se takto získaná sloučenina obecného vzorce (I), která obsahuje skupinu amino nebo alkylamino, převede reduktivní alkylací na odpovídající alkylaminovou nebo díalkylaminovou sloučeninu nebo se takto získaná sloučenina obecného vzorce (I), která obsahuje skupinu amino nebo alkylamino, převede acylací nebo sulfonaci na odpovídající acylovou nebo sulfonylovou sloučeninu nebo se takto získaná sloučenina obecného vzorce (I), která obsahuje skupinu karboxy, převede esterifikací nebo amidací na odpovídající esterovou nebo aminokarbonylovou sloučeninu nebo se takto získaná sloučenina obecného vzorce (I), která obsahuje skupinu cykloalkylenimino, kde je skupina methylen nahrazena atomem síry, převede oxidací na odpovídající sulfinylovou nebo sulfonylovou sloučeninu nebo se takto získaná sloučenina obecného vzorce (I), která obsahuje skupinu nitro, převede redukcí na odpovídající aminosloučeninu nebo se takto získaná sloučenina obecného vzorce (I), kde R4 představuje skupinu fenyl substituovanou skupinou amino, alkylamino, aminoalkyl nebo N-alkylamino, převede reakcí s odpovídajícím kyanátem, isokyanátem nebo karbamoylhalogenidem na odpovídající močovinovou sloučeninu obecného vzorce (I) nebo • ·-82se takto získaná sloučenina obecného vzorce (I), kde R4 představuje skupinu fenyl substituovanou skupinou amino, alkylamino nebo aminoalkyl, převede reakcí s odpovídající sloučeninou přenášející skupinu amidino nebo reakcí s odpovídající nitrilovou sloučeninou na odpovídající guanidinovou sloučeninu obecného vzorce (I) nebo se podle potřeby odštěpí ochranná skupina použitá během reakce pro ochranu reaktivních skupin nebo se podle potřeby následně takto získaná sloučenina obecného vzorce (I) rozdělí na své stereoizomery nebo se takto získaná sloučenina obecného vzorce (I) anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi převede na své soli, zvláště pro farmaceutické použití na své fyziologicky přijetalné soli.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10117204A DE10117204A1 (de) | 2001-04-06 | 2001-04-06 | In 6-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20032975A3 true CZ20032975A3 (cs) | 2004-02-18 |
Family
ID=7680648
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20032975A CZ20032975A3 (cs) | 2001-04-06 | 2002-03-30 | Indolinony, substituované v poloze 6, a jejich použití jako inhibitory kinázy |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6858641B2 (cs) |
| EP (1) | EP1379501A1 (cs) |
| JP (1) | JP2004525173A (cs) |
| KR (1) | KR20030090712A (cs) |
| CN (1) | CN1509270A (cs) |
| AR (1) | AR035813A1 (cs) |
| BG (1) | BG108220A (cs) |
| BR (1) | BR0208900A (cs) |
| CA (1) | CA2442695A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20032975A3 (cs) |
| DE (1) | DE10117204A1 (cs) |
| EA (1) | EA200301005A1 (cs) |
| EC (1) | ECSP034776A (cs) |
| EE (1) | EE200300491A (cs) |
| HU (1) | HUP0303737A3 (cs) |
| IL (1) | IL158254A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03008896A (cs) |
| NO (1) | NO20034434D0 (cs) |
| PE (1) | PE20021058A1 (cs) |
| PL (1) | PL366458A1 (cs) |
| SK (1) | SK12412003A3 (cs) |
| WO (1) | WO2002081445A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200307306B (cs) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10233500A1 (de) * | 2002-07-24 | 2004-02-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 3-Z-[1-(4-(N-((4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon-Monoethansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel |
| US7148249B2 (en) * | 2002-09-12 | 2006-12-12 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Indolinones substituted by heterocycles, the preparation thereof and their use as medicaments |
| JP4879492B2 (ja) * | 2002-11-27 | 2012-02-22 | アラーガン、インコーポレイテッド | 疾患の治療のためのキナーゼ阻害剤 |
| PE20060777A1 (es) | 2004-12-24 | 2006-10-06 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas |
| PE20061155A1 (es) * | 2004-12-24 | 2006-12-16 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de indolinona como agentes para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas |
| US20060154939A1 (en) * | 2004-12-24 | 2006-07-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medicaments for the Treatment or Prevention of Fibrotic Diseases |
| WO2007057397A1 (en) * | 2005-11-15 | 2007-05-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment of cancer |
| BRPI0818543A2 (pt) | 2007-10-12 | 2018-10-23 | Ingenium Pharmaceuticals Gmbh | inibidores de proteína cinase |
| UY31506A1 (es) * | 2007-12-03 | 2009-08-03 | Derivados de indolinona y procedimiento para su preparacion | |
| US20170065529A1 (en) | 2015-09-09 | 2017-03-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical dosage form for immediate release of an indolinone derivative |
| CA2728228A1 (en) * | 2008-07-14 | 2010-01-21 | Gilead Sciences, Inc. | Oxindolyl inhibitor compounds |
| CA2731919A1 (en) | 2008-07-29 | 2010-02-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New compounds |
| NZ627520A (en) | 2010-03-10 | 2015-10-30 | Astrazeneca Ab | 4-phenyl pyridine analogues as protein kinase inhibitors |
| CN102267934B (zh) * | 2010-06-02 | 2013-04-17 | 金凯美(大连)医药科技有限公司 | 一种6-甲氧羰基吲哚酮的制备方法 |
| MX2018007852A (es) | 2015-12-24 | 2018-11-09 | Respivert Ltd | Compuestos de indolinona y su uso en el tratamiento de enfermedades fibróticas. |
| CA3017308A1 (en) * | 2016-03-08 | 2017-09-14 | Respivert Limited | Indole derivatives and their use as protein kinase inhibitors |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001503736A (ja) * | 1996-08-23 | 2001-03-21 | スージェン・インコーポレーテッド | 疾病の治療のためのインドリノンのコンビナトリアルライブラリーおよび関連する生成物および方法 |
| GB9718913D0 (en) * | 1997-09-05 | 1997-11-12 | Glaxo Group Ltd | Substituted oxindole derivatives |
| US6043254A (en) | 1998-04-03 | 2000-03-28 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Indolinones having kinase-inhibiting activity |
| DE19816624A1 (de) | 1998-04-15 | 1999-10-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US6169106B1 (en) | 1998-04-15 | 2001-01-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Indolinones having kinase inhibitory activity |
| DE19824922A1 (de) | 1998-06-04 | 1999-12-09 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US6319918B1 (en) * | 1998-06-04 | 2001-11-20 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Substituted indolinones with kinase inhibitory activity |
| DE19924401A1 (de) | 1999-05-27 | 2000-11-30 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE19940829A1 (de) | 1999-08-27 | 2001-03-01 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| ES2257313T3 (es) | 1999-08-27 | 2006-08-01 | BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO.KG | Indolinonas sustituidas en calidad de inhibidores de tirosina quinasa. |
| UA75054C2 (uk) | 1999-10-13 | 2006-03-15 | Бьорінгер Інгельхайм Фарма Гмбх & Ко. Кг | Заміщені в положенні 6 індолінони, їх одержання та їх застосування як лікарського засобу |
| DE10042696A1 (de) | 2000-08-31 | 2002-03-14 | Boehringer Ingelheim Pharma | In 6-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
-
2001
- 2001-04-06 DE DE10117204A patent/DE10117204A1/de not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-03-30 CN CNA028099184A patent/CN1509270A/zh active Pending
- 2002-03-30 HU HU0303737A patent/HUP0303737A3/hu unknown
- 2002-03-30 KR KR10-2003-7013027A patent/KR20030090712A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-03-30 MX MXPA03008896A patent/MXPA03008896A/es unknown
- 2002-03-30 IL IL15825402A patent/IL158254A0/xx unknown
- 2002-03-30 CA CA002442695A patent/CA2442695A1/en not_active Abandoned
- 2002-03-30 PL PL02366458A patent/PL366458A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-03-30 EP EP02735201A patent/EP1379501A1/de not_active Withdrawn
- 2002-03-30 EE EEP200300491A patent/EE200300491A/xx unknown
- 2002-03-30 JP JP2002579433A patent/JP2004525173A/ja not_active Ceased
- 2002-03-30 SK SK1241-2003A patent/SK12412003A3/sk unknown
- 2002-03-30 EA EA200301005A patent/EA200301005A1/ru unknown
- 2002-03-30 WO PCT/EP2002/003583 patent/WO2002081445A1/de not_active Application Discontinuation
- 2002-03-30 BR BR0208900-9A patent/BR0208900A/pt active Pending
- 2002-03-30 CZ CZ20032975A patent/CZ20032975A3/cs unknown
- 2002-04-04 US US10/116,365 patent/US6858641B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-05 PE PE2002000279A patent/PE20021058A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-04-05 AR ARP020101257A patent/AR035813A1/es not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-09-18 ZA ZA200307306A patent/ZA200307306B/xx unknown
- 2003-09-24 EC EC2003004776A patent/ECSP034776A/es unknown
- 2003-10-01 BG BG108220A patent/BG108220A/bg active Pending
- 2003-10-03 NO NO20034434A patent/NO20034434D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL158254A0 (en) | 2004-05-12 |
| HUP0303737A2 (hu) | 2004-03-01 |
| SK12412003A3 (sk) | 2004-04-06 |
| ECSP034776A (es) | 2003-12-01 |
| EA200301005A1 (ru) | 2004-04-29 |
| US20030092756A1 (en) | 2003-05-15 |
| ZA200307306B (en) | 2004-08-31 |
| NO20034434L (no) | 2003-10-03 |
| EP1379501A1 (de) | 2004-01-14 |
| US6858641B2 (en) | 2005-02-22 |
| PE20021058A1 (es) | 2003-01-20 |
| EE200300491A (et) | 2004-02-16 |
| CN1509270A (zh) | 2004-06-30 |
| JP2004525173A (ja) | 2004-08-19 |
| BR0208900A (pt) | 2004-04-20 |
| NO20034434D0 (no) | 2003-10-03 |
| KR20030090712A (ko) | 2003-11-28 |
| PL366458A1 (en) | 2005-02-07 |
| DE10117204A1 (de) | 2002-10-10 |
| CA2442695A1 (en) | 2002-10-17 |
| WO2002081445A1 (de) | 2002-10-17 |
| AR035813A1 (es) | 2004-07-14 |
| BG108220A (bg) | 2004-09-30 |
| HUP0303737A3 (en) | 2004-09-28 |
| MXPA03008896A (es) | 2003-12-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6762180B1 (en) | Substituted indolines which inhibit receptor tyrosine kinases | |
| CA2387013C (en) | 6-position substituted indolinones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions | |
| KR100588250B1 (ko) | 키나제 및 사이클린/ｃｄｋ 착체에 대한 억제 효과가 있는 치환된 인돌리논, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| JP3952369B2 (ja) | 新規な置換インドリノン類、その製造及びその薬剤としての使用 | |
| CZ20032975A3 (cs) | Indolinony, substituované v poloze 6, a jejich použití jako inhibitory kinázy | |
| US7169936B2 (en) | Indolinone derivatives substituted in the 6-position, their preparation and their use as medicaments | |
| HRP20050069A2 (en) | Indoline derivatives substituted in position 6, production and use thereof as medicaments | |
| SK18222000A3 (sk) | Substituované indolinóny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie | |
| US6169106B1 (en) | Indolinones having kinase inhibitory activity | |
| US20040044222A1 (en) | New substituted indolinones, preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions | |
| JP2005537276A (ja) | ６−置換インドリノン誘導体、その製法及び医薬組成物としての使用 | |
| NZ538337A (en) | Indolinone derivatives substituted in position 6, production and use thereof as medicaments for treating abnormal cell proliferation |