JP7039480B2 - プロテインキナーゼ阻害剤としてのインドール誘導体およびそれらの使用 - Google Patents
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Description
本発明は、とりわけ、プロテインキナーゼを阻害する新規化合物と、特に線維性疾患または間質性肺疾患、特に特発性肺線維症および呼吸器疾患の処置のための治療におけるそれらの使用とに関する。本発明はまた、前記化合物を含む医薬組成物に及ぶ。
間質性肺疾患(ILD)は、肺機能不全につながる肺の瘢痕を特徴とし、最終的には呼吸器不全につながり得る。特発性と称される原因不明の多くのILDがある。特発性肺線維症(IPF)は、最も一般的なタイプのILDである。IPFは、欧州では約170,000人および米国では130,000人が罹患しており、米国のみで毎年約48,000件の新たな症例が診断されており、米国では毎年40,000人が死亡している。IPFの死亡率は非常に高く、診断からの中央生存期間は3~5年間であり、5年生存率は30%未満であると報告されており、最も致命的ながんと同等である。最近まで、有効であることが示された肺移植以外の処置選択肢はほとんどなく、ほとんどの患者の処置は症候管理および緩和ケアであった。
本発明によれば、式(I)の化合物:
R1は、Me、Et、CH=CH2、C≡C-HまたはC≡C-Meを表し;
R2およびR3の一方は、H、-C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、-C3-C8シクロアルキル、-CH2-(C3-C8シクロアルキル)、ハロゲンおよびシアノから選択される基を表し、他方は、基-Z-Rxを表し;
Rxは、式(i)
Zは、COまたはSO2を表し;
Y1は、(CH2)nを表し、nが0を表す場合を除いて、Meで場合により置換されていてもよく;
X1は、(CH2)mを表し、mが0を表す場合を除いて、Meで場合により置換されていてもよく;
nおよびmは独立して、0、1、2、3、4または5を表し;
Y2は、(CH2)sを表し、同じまたは異なる炭素原子上において、Me、OH、-C0-C4アルキレンCONR6R7、-C0-C4アルキレンNR6COR7、-C1-C4ヒドロキシアルキル、-C1-C4アルキルNR8R9および-C0-C4アルキル-Hetから選択される1個またはそれを超える基で場合により置換されていてもよく;
X2は、(CH2)vを表し、同じまたは異なる炭素原子上において、Me、OH、-C0-C4アルキレンCONR10R11、-C0-C4アルキレンNR10COR11、-C1-C4ヒドロキシアルキル、-C1-C4アルキルNR12R13および-C0-C4アルキル-Hetから選択される1個またはそれを超える基で場合により置換されていてもよく;
Qは、スピロ-C、またはN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を表し、Nの場合には、-C1-C4アルキル、-C1-C4ヒドロキシアルキル、-C2-C4アルキルNR12R13、-C0-C4アルキル-Het、-C1-C4アルキレンCONR14R15および-C2-C4アルキレンNR14COR15から選択される1個またはそれを超える基で場合により置換されていてもよく;
Hetは、N、OおよびSから独立して選択される1個またはそれを超えるヘテロ原子を含有する4~8員脂肪族複素環であって、カルボニル基を場合により含有し、1個またはそれを超えるMe基で場合により置換されている4~8員脂肪族複素環を表し;
qは、0または1を表し;
s+v+q=3、4、5、6または7である場合を除いて、sおよびvは独立して、2または3を表し;
スピロ-Cは、N、OおよびSから独立して選択される1個またはそれを超えるヘテロ原子を含有する4~8員脂肪族複素環であって、カルボニル基を場合により含有し、1個またはそれを超えるMe基で場合により置換されている4~8員脂肪族複素環を、N、X2およびY2を含む前記複素環に結合する第4級炭素原子であり;
Y3は、(CH2)tを表し;
tは、1、2、3または4を表し;
R4がOHまたはNR16R17であるときに、mが2、3、4または5である場合を除いて、R4は、H、OH、NR16R17、C3-C5シクロアルキル、またはN、OおよびSから独立して選択される1個もしくはそれを超えるヘテロ原子を含有する4~8員脂肪族複素環を表し;
R5がOHまたはNR18R19であるときに、nが2、3、4または5である場合を除いて、R5は、H、OH、NR18R19、C3-C5シクロアルキル、またはN、OおよびSから独立して選択される1個もしくはそれを超えるヘテロ原子を含有する4~8員脂肪族複素環を表し;
ここで、R4およびR5が表し得る前記脂肪族複素環基は、カルボニルまたはスルホン基および前記C3-C5シクロアルキルを場合により含有していてもよく、R4およびR5が表し得る前記脂肪族複素環基は、-C1-C4アルキル、-C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ(C1-C4)アルキル-、-C1-C4アルキレンCONR20R21、-C1-C4アルキレンNR20COR21、-SO2(C1-C4)アルキル、-CO(C1-C4)アルキル、ハロゲン、CN、OHおよびNR22R23から選択される1個またはそれを超える基で場合により置換されていてもよく;
R6、R7、R10、R11、R14およびR15は独立して、H、-C1-C4アルキル、-C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ(C1-C4)アルキル-または-C1-C4アルキルN(C1-C4アルキル)2を表し;
R16、R17、R18、R19は独立して、Hを表すか、またはOH、オキソ、NR24R25およびC1-C4アルコキシ-から選択される1個もしくはそれを超える基で場合により置換されている-C1-C4アルキルを表し;ならびに
R8、R9、R12、R13、R20、R21、R22、R23、R24およびR25は独立して、Hまたは-C1-C4アルキルを表す)またはその薬学的に許容され得る塩(以下、「本発明の化合物(compounds of the invention)」または「本発明の化合物(a compound of the invention)」)が提供される。
アルキル基は、分枝鎖または直鎖であり得る。C1-8アルキル基は、例えば、C1-6アルキル、C1-4アルキルまたはC1-3アルキルを表し得る。例示的なアルキル基としては、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、t-ブチルおよびCH2CHMe2が挙げられる。一実施形態では、アルキルは、直鎖アルキルを指す。アルキレンは、それが二価基であること以外は、アルキルと同様に解釈されるべきである。
適切には、tは、1、2、3または4、特に1または2、より適切には1を表す;
適切には、式(iii)は、2-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノまたは3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピル)アミノ、特に2-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノまたは3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピル)アミノ、好ましくは2-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノを表す。
R1は、Me、Et、CH=CH2、C≡C-HまたはC≡C-Meを表し;
R2およびR3の一方は、H、-C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、-C3-C8シクロアルキル、-CH2-(C3-C8シクロアルキル)、ハロゲンおよびシアノから選択される基を表し、他方は、基-Z-Rxを表し;
Zは、COまたはSO2を表し;
Rxは、式(iv):
式中、Vは、COを表し;
式中、vは、0または1を表し;
式中、vが1を表し、nが1または2を表す場合を除いて、nは、0、1または2を表し、
mは、1または2を表し;
nが0または1を表し、XがCHを表す場合を除いて、Xは、CHまたはNを表し;
Yは、CHまたはNを表し;
WがNR22R23、-C1アルキレンNR20COR21またはハロゲンを表し、YがCHを表す場合を除いて、Wは、-C1-C4アルキル、-C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ(C1-C4)アルキル-、-C1-C4アルキレンCONR20R21、-C1-C4アルキレンNR20COR21、-SO2(C1-C4)アルキル、-CO(C1-C4)アルキル、ハロゲン、CN、OHおよびNR22R23から選択される基を表し;
R20、R21、R22、R23、R24およびR25は独立して、Hまたは-C1-C4アルキルを表す)である式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が提供される。
(A)本発明の化合物;および
(B)(上記)さらなる有効成分
を含む組み合わせ製品であって、
成分(A)および(B)がそれぞれ、薬学的に許容され得る希釈剤(単数または複数)または担体(単数または複数)と混合して製剤化されている組み合わせ製品が提供される。組み合わせは、場合により、さらなる関連賦形剤を含み得る。
-VEGFR(例えば、VEGFR1およびVEGFR2)、FGFRおよびPDGFRから選択されるキナーゼの優れた阻害活性;
-例えば肺に局所送達される場合、インビボモデル(例えば、ブレオマイシン線維症モデル)において決定した場合に、優れた抗線維症活性;
-医薬品、特に肺への局所送達を目的とするものについては、適切な物理的および化学的特性ならびに低用量;
-肺に局所投与される場合、優れた肺内滞留時間または作用持続時間;
-PAMPA透過性アッセイにおける低い透過性;
-例えば、ヒト胎児肺線維芽細胞におけるBDGFRβのPDGF-BB誘導性リン酸化の阻害によって測定した場合に、優れた作用持続時間;
-肺に局所投与される場合、優れた安全性および忍容性;
-低い経口バイオアベイラビリティ。
本明細書で使用される略語は、以下で定義されている(表1)。定義されていないいかなる略語は、一般に認められている意味を伝えることが意図される。
一般的な手順
逆相高速液体クロマトグラフィー
基準として残存非重水素化溶媒を使用して400MHzでBruker Avance III分光計によって、1H NMRスペクトルを取得し、特に指定がない限り、DMSO-d6で行った。
実施例1:(Z)-メチル5-メチル-3-(((4-(N-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)スルファモイル)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート,0.8ホルメート
中間体A:メチル4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-2-メチル-5-ニトロベンゾエート
実施例2:(Z)-メチル3-(((4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)-5-メチル-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート,ホルメート
中間体D:(Z)-メチル1-アセチル-3-(((4-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)-5-メチル-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート
実施例15:(Z)-メチル3-(((4-(4-(2-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)-2-オキソエチル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)-5-メチル-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート
中間体F:(Z)-メチル1-アセチル-3-(((4-(4-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)-5-メチル-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート
*経路コードインデックス:
経路1A:実施例1を参照のこと
経路1B:実施例2~14を参照のこと
経路1C:実施例15を参照のこと
実施例番号、構造、名称、経路コード、LC-MS分析および1H NMRスペクトルデータ
実施例18 (Z)-メチル-5-メチル-3-(((4-((1-メチルピペリジン-4-イル)カルバモイル)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート
酵素阻害アッセイ
PDGF-BBは、正常ヒト肺線維芽細胞(NHLF)増殖を誘導した
以下の式から、各化合物の見掛けの透過係数(Papp)を計算した:
(式中、
(式中、VDおよびVAは、それぞれドナー区画およびアクセプター区画の体積であり、面積は、膜の表面積に空隙率を掛けたものであり、平衡薬物濃度は、ドナー区画およびアクセプター区画の総体積における試験化合物の濃度である))。
マウスにおけるブレオマイシン誘導性線維症(肺線維症のマウスモデル)
NC:あるパラメータがBLQであるため計算不可能
BLQ:定量レベル未満
CL:クリアランス
Vss:分布体積
MRT:平均滞留時間
BAV:バイオアベイラビリティ
BAL:気管支肺胞洗浄液
>または<値が報告されている場合、この値は、生物学的分析法の定量下限に基づくものである。
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特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
式(I)の化合物:
(式中、
R 1 は、Me、Et、CH=CH 2 、C≡C-HまたはC≡C-Meを表し;
R 2 およびR 3 の一方は、H、C 1 -C 6 アルキル、C 1 -C 6 アルコキシ、C 3 -C 8 シクロアルキル、-CH 2 -(C 3 -C 8 シクロアルキル)、ハロゲンおよびシアノから選択される基を表し、他方は、基-Z-R x を表し;
R x は、式(i)
式(ii)
または式(iii)
を表し;
Zは、COまたはSO 2 を表し;
Y 1 は、(CH 2 ) n を表し、nが0を表す場合を除いて、Meで場合により置換されていてもよく;
X 1 は、(CH 2 ) m を表し、mが0を表す場合を除いて、Meで場合により置換されていてもよく;
nおよびmは独立して、0、1、2、3、4または5を表し;
Y 2 は、(CH 2 ) s を表し、同じまたは異なる炭素原子上において、Me、OH、-C 0 -C 4 アルキレンCONR 6 R 7 、-C 0 -C 4 アルキレンNR 6 COR 7 、-C 1 -C 4 ヒドロキシアルキル、-C 1 -C 4 アルキルNR 8 R 9 および-C 0 -C 4 アルキル-Hetから選択される1個またはそれを超える基で場合により置換されていてもよく;
X 2 は、(CH 2 ) v を表し、同じまたは異なる炭素原子上において、Me、OH、-C 0 -C 4 アルキレンCONR 10 R 11 、-C 0 -C 4 アルキレンNR 10 COR 11 、-C 1 -C 4 ヒドロキシアルキル、-C 1 -C 4 アルキルNR 12 R 13 および-C 0 -C 4 アルキル-Hetから選択される1個またはそれを超える基で場合により置換されていてもよく;
Qは、スピロ-C、またはN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を表し、Nの場合には、-C 1 -C 4 アルキル、-C 1 -C 4 ヒドロキシアルキル、-C 2 -C 4 アルキルNR 12 R 13 、-C 0 -C 4 アルキル-Het、-C 1 -C 4 アルキレンCONR 14 R 15 および-C 2 -C 4 アルキレンNR 14 COR 15 から選択される1個またはそれを超える基で場合により置換されていてもよく;
Hetは、N、OおよびSから独立して選択される1個またはそれを超えるヘテロ原子を含有する4~8員脂肪族複素環であって、カルボニル基を場合により含有し、1個またはそれを超えるMe基で場合により置換されている4~8員脂肪族複素環を表し;
qは、0または1を表し;
s+v+q=3、4、5、6または7である場合を除いて、sおよびvは独立して、2または3を表し;
スピロ-Cは、N、OおよびSから独立して選択される1個またはそれを超えるヘテロ原子を含有する4~8員脂肪族複素環であって、カルボニル基を場合により含有し、1個またはそれを超えるMe基で場合により置換されている4~8員脂肪族複素環を、N、X 2 およびY 2 を含む前記複素環に結合する第4級炭素原子であり;
Y 3 は、(CH 2 ) t を表し;
tは、1、2、3または4を表し;
R 4 がOHまたはNR 16 R 17 であるときに、mが2、3、4または5である場合を除いて、R 4 は、H、OH、NR 16 R 17 、C 3 -C 5 シクロアルキル、またはN、OおよびSから独立して選択される1個もしくはそれを超えるヘテロ原子を含有する4~8員脂肪族複素環を表し;
R 5 がOHまたはNR 18 R 19 であるときに、nが2、3、4または5である場合を除いて、R 5 は、H、OH、NR 18 R 19 、C 3 -C 5 シクロアルキル、またはN、OおよびSから独立して選択される1個もしくはそれを超えるヘテロ原子を含有する4~8員脂肪族複素環を表し;
ここで、R 4 およびR 5 が表し得る前記脂肪族複素環基は、カルボニルまたはスルホン基および前記C 3 -C 5 シクロアルキルを場合により含有していてもよく、R 4 およびR 5 が表し得る前記脂肪族複素環基は、-C 1 -C 4 アルキル、-C 1 -C 4 ヒドロキシアルキル、C 1 -C 4 アルコキシ(C 1 -C 4 )アルキル-、-C 1 -C 4 アルキレンCONR 20 R 21 、-C 1 -C 4 アルキレンNR 20 COR 21 、-SO 2 (C 1 -C 4 )アルキル、-CO(C 1 -C 4 )アルキル、ハロゲン、CN、OHおよびNR 22 R 23 から選択される1個またはそれを超える基で場合により置換されていてもよく;
R 6 、R 7 、R 10 、R 11 、R 14 およびR 15 は独立して、H、-C 1 -C 4 アルキル、-C 1 -C 4 ヒドロキシアルキル、C 1 -C 4 アルコキシ(C 1 -C 4 )アルキル-または-C 1 -C 4 アルキルN(C 1 -C 4 アルキル) 2 を表し;
R 16 、R 17 、R 18 、R 19 は独立して、Hを表すか、またはOH、オキソ、NR 24 R 25 およびC 1 -C 4 アルコキシ-から選択される1個もしくはそれを超える基で場合により置換されている-C 1 -C 4 アルキルを表し;ならびに
R 8 、R 9 、R 12 、R 13 、R 20 、R 21 、R 22 、R 23 、R 24 およびR 25 は独立して、Hまたは-C 1 -C 4 アルキルを表す)またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目2)
R 2 が、H、-C 1 -C 6 アルキル、C 1 -C 6 アルコキシ-、-C 3 -C 8 シクロアルキル、-CH 2 -(C 3 -C 8 シクロアルキル)、ハロゲンおよびシアノから選択される基を表し、R 3 が、基-Z-R x を表す、項目1に記載の式(I)の化合物。
(項目3)
R 2 が基-Z-R x を表し、R 3 が、H、-C 1 -C 6 アルキル、C 1 -C 6 アルコキシ-、-C 3 -C 8 シクロアルキル、-CH 2 -(C 3 -C 8 シクロアルキル)、ハロゲンおよびシアノから選択される基を表す、項目1に記載の式(I)の化合物。
(項目4)
R 1 がMeを表す、項目1~3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
(項目5)
R 2 がH、MeまたはF、特にHを表す、項目1~4のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
(項目6)
ZがCOを表す、項目1~5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
(項目7)
ZがSO 2 を表す、項目1~5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
(項目8)
R X が式(i)によって表される、項目1~7のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
(項目9)
X 1 が(CH 2 ) 0 、CH 2 または(CH 2 ) 2 、特に(CH 2 ) 0 またはCH 2 、好ましくは(CH 2 ) 0 を表す、項目8に記載の式(I)の化合物。
(項目10)
R 4 がHまたはOH、特にHを表す、項目8または9に記載の式(I)の化合物。
(項目11)
部分-X 1 -R 4 がH、Me、または2-ヒドロキシエチル、特にHまたはMe、好ましくはHを表す、項目8~10のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
(項目12)
Y 1 が(CH 2 ) 0 、CH 2 、(CH 2 ) 2 または(CH 2 ) 3 、特に(CH 2 ) 2 を表す、項目8~11のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
(項目13)
R 5 が、1-メチル-ピペラジニル、ジメチルアミノ、1-メチル-ピペリジニル、1-メチル-1,4-ジアゼパニル、4-ジメチルアミノ-ピペリジニル、ピペラジノニル、4-ヒドロキシ-ピペリジニル、1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジニル、1-(2-メトキシエチル)ピペリジニル、4,4-ジフルオロピペリジニル、1-アセチルピペラジニル、4-フルオロピペリジニル、モルホリニル、1-アセチル-1,4-ジアゼパニル、(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ、4-(ジメチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン、1-(ジメチルアミノ)シクロブチル、4-(ヒドロキシメチル)ピペリジニル、4-(メチルスルホニル)ピペラジニル、4-(メチルスルホニル)ピペラジニル、3-ヒドロキシ-1-メチルピロリジニル、(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ、1,1-ジオキシドチオモルホリノ、5-オキソ-1,4-ジアゼパニル、メチル(2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル)アミノまたは3-オキソ-1,4-ジアゼパニル、特に4-ヒドロキシ-ピペリジニル、1-メチル-ピペラジニル、5-オキソ-1,4-ジアゼパニル、1-メチル-ピペリジニル、1-メチル-1,4-ジアゼパニル、4-ジメチルアミノ-ピペリジニル(piperdinyl)、ピペラジノニルまたは1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジニル、好ましくは1-メチル-ピペラジニル、1-メチル-ピペリジニル、1-メチル-1,4-ジアゼパニル、4-ジメチルアミノ-ピペリジニル(piperdinyl)、ピペラジノニルまたは1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジニルを表す、項目8~12のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
(項目14)
部分-Y 1 -R 5 が、-(CH 2 ) 2 -(4-メチル)-ピペラジン-1-イル、-(CH 2 ) 2 -ジメチルアミノ、-(CH 2 )-(1-メチル)-ピペリジン-4-イル、-(CH 2 ) 2 -(4-メチル)-ピペラジン-1-イル、-(CH 2 ) 2 -(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)、-(CH 2 ) 2 -4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル、-(CH 2 ) 2 -3-オキソピペラジン-1-イル、-(CH 2 ) 2 -(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)、-1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル、-(CH 2 )-1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル、-1-メチルピペリジン-4-イル、-1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル、-(CH 2 ) 3 -4-メチル-ピペラジン-1-イル、-(CH 2 ) 3 -ジメチルアミノ、-(CH 2 ) 2 -4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル)、-(CH 2 ) 2 -4-アセチルピペラジン-1-イル、-1-メチル-ピペリジン-3-イル、-(CH 2 ) 2 -4-フルオロ-ピペリジン-1-イル、-(CH 2 ) 3 -モルホリン-4-イル、-(CH 2 ) 2 -4-アセチル-1,4-ジアゼパン-1-イル、-(CH 2 ) 2 -((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)、-CH 2 -(4-(ジメチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)、-CH 2 -(1-(ジメチルアミノ)シクロブチル)、-1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル、-(CH 2 ) 2 -(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)、-(CH 2 ) 2 -(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)、4-ヒドロキシ-1-メチルピロリジン-3-イル、-(CH 2 ) 2 -(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ、-(CH 2 ) 2 -1,1-ジオキシドチオモルホリノ、-(CH 2 ) 2 -(5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)、-(CH 2 ) 2 -(メチル(2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル)アミノ)、-(CH 2 ) 2 -(3-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)、特に-(CH 2 ) 2 -(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)、-1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル、-(CH 2 )-1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル、-(CH 2 ) 2 -(5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)、-(CH 2 ) 2 -(4-メチル)-ピペラジン-1-イル、-(CH 2 ) 2 -(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)、-(CH 2 ) 2 -(4-ジメチルアミノ-ピペリジン(piperdin)-1-イル)、-(CH 2 ) 2 -3-オキソピペラジン-1-イル、-1-メチルピペリジン-4-イル、好ましくは-(CH 2 ) 2 -(4-メチル)-ピペラジン-1-イル、-(CH 2 ) 2 -(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)、-(CH 2 ) 2 -(4-ジメチルアミノ-ピペリジン(piperdin)-1-イル)、-(CH 2 ) 2 -3-オキソピペラジン-1-イル、-1-メチルピペリジン-4-イルを表す、項目8~13のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
(項目15)
式(i)が、(a)-X 1 -R 4 がHを表し、-Y 1 -R 5 が-(CH 2 ) 2 -(4-メチル)-ピペラジン-1-イル、-(CH 2 ) 2 -ジメチルアミノ、-(CH 2 )-(1-メチル)-ピペリジン-4-イル、-(CH 2 ) 2 -(4-メチル)-ピペラジン-1-イル、-(CH 2 ) 2 -(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)、-(CH 2 ) 2 -4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル、-(CH 2 ) 2 -3-オキソピペラジン-1-イル、-(CH 2 ) 2 -(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)、-1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル、-(CH 2 )-1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル、-1-メチルピペリジン-4-イル、-1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル、-(CH 2 ) 3 -4-メチル-ピペラジン-1-イル、-(CH 2 ) 3 -ジメチルアミノ、-(CH 2 ) 2 -4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル)、-(CH 2 ) 2 -4-アセチルピペラジン-1-イル、-1-メチル-ピペリジン-3-イル、-(CH 2 ) 2 -4-フルオロ-ピペリジン-1-イル、-(CH 2 ) 3 -モルホリン-4-イル、-(CH 2 ) 2 -4-アセチル-1,4-ジアゼパン-1-イル、-(CH 2 ) 2 -((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)、-CH 2 -(4-(ジメチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)、-CH 2 -(1-(ジメチルアミノ)シクロブチル)、-(CH 2 ) 2 -(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)、-(CH 2 ) 2 -(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)、-(CH 2 ) 2 -(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ、-(CH 2 ) 2 -1,1-ジオキシドチオモルホリノ、-(CH 2 ) 2 -(5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)、-(CH 2 ) 2 -(メチル(2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル)アミノ)または-(CH 2 ) 2 -(3-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)を表し、特に-X 1 -R 4 がHを表し、-Y 1 -R 5 が-(CH 2 ) 2 -(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)、-1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル、-(CH 2 )-1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル、-(CH 2 ) 2 -(5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)、-(CH 2 ) 2 -(4-メチル)-ピペラジン-1-イル、-(CH 2 ) 2 -(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)、-(CH 2 ) 2 -(4-ジメチルアミノ-ピペリジン(piperdin)-1-イル)、-(CH 2 ) 2 -3-オキソピペラジン-1-イル、-1-メチルピペリジン-4-イルを表し、好ましくは-X 1 -R 4 がHを表し、-Y 1 -R 5 が-(CH 2 ) 2 -(4-メチル)-ピペラジン-1-イル、-(CH 2 ) 2 -(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)、-(CH 2 ) 2 -(4-ジメチルアミノ-ピペリジン(piperdin)-1-イル)、-(CH 2 ) 2 -3-オキソピペラジン-1-イル、-1-メチルピペリジン-4-イルを表し;または(b)-X 1 -R 4 がMeを表し、-Y 1 -R 5 が-(CH 2 ) 2 -ジメチルアミノ、-1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イルまたは4-ヒドロキシ-1-メチルピロリジン-3-イルを表し、特に-X 1 -R 4 がMeを表し、-Y 1 -R 5 が-(CH 2 ) 2 -ジメチルアミノを表し;または(c)-X 1 -R 4 が2-ヒドロキシエチルを表し、-Y 1 -R 5 が-(CH 2 ) 2 -ジメチルアミノを表す部分を表し、好ましくは式(i)の前記部分が(a)によって表される、項目8~14のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
(項目16)
R x が式(ii)によって表される、項目1~7のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
(項目17)
sが2、3または4、より適切には2または3、特に2である、項目16に記載の式(I)の化合物。
(項目18)
vが2、3または4、より適切には2または3、特に2である、項目16または17のいずれかに記載の式(I)の化合物。
(項目19)
QがN、OまたはC、特にNである、項目16~18のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
(項目20)
qが0または1、特に1である、項目16~19のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
(項目21)
式(ii)が、4-(2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル)ピペラジン-1イル、4-メチルピペラジン-1-イル、4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル、4-(1-メチル-5-オキソ-1,4,9-トリアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル、4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル、4-((ジメチルアミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル、4-ヒドロキシ-4-(ピロリジン-1-イルメチル)ピペリジン-1-イル、4-((ジメチルアミノ)メチル)-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル、4-(2-((2-メトキシエチル)アミノ)-2-オキソエチル)ピペラジン-1-イル、7-メチル-12-オキソ-3,7,11-トリアザスピロ[5.6]ドデカン-3-イル、4-ヒドロキシ-4-(モルホリノメチル)ピペリジン-1-イル、4-(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル、4’-カルバモイル-[1,4’-ビピペリジン-1’-イル]、4-(2-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)-2-オキソエチル)ピペラジン-1-イル、特に4’-カルバモイル-[1,4’-ビピペリジン-1’-イル]、4-メチルピペラジン-1-イルまたは4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル、好ましくは4’-カルバモイル-[1,4’-ビピペリジン-1’-イル]を表す、項目16~20のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
(項目22)
R x が式(iii)によって表される、項目1~7のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
(項目23)
tが1または2、特に1を表す、項目22に記載の式(I)の化合物。
(項目24)
sが2、3または4、より適切には2または3、特に2である、項目22または23のいずれかに記載の式(I)の化合物。
(項目25)
vが2、3または4、より適切には2または3、特に2である、項目22~24のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
(項目26)
QがN、OまたはC、特にNである、項目22~25のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
(項目27)
qが0または1、特に1である、項目22~26のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
(項目28)
式(iii)が、2-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノまたは3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピル)アミノ、特に2-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノまたは3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピル)アミノ、好ましくは2-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノを表す、項目22~27のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
(項目29)
式(A)の項目1に記載の式(I)の化合物:
(式中、
R 1 は、Me、Et、CH=CH 2 、C≡C-HまたはC≡C-Meを表し;
R 2 およびR 3 の一方は、H、-C 1 -C 6 アルキル、C 1 -C 6 アルコキシ、-C 3 -C 8 シクロアルキル、-CH 2 -(C 3 -C 8 シクロアルキル)、ハロゲンおよびシアノから選択される基を表し、他方は、基-Z-R x を表し;
Zは、COまたはSO 2 を表し;
R x は、式(iv):
を表し、
式中、Vは、COを表し;
式中、vは、0または1を表し;
式中、vが1を表し、nが1または2を表す場合を除いて、nは、0、1または2を表し、
mは、1または2を表し;
nが0または1を表し、XがCHを表す場合を除いて、Xは、CHまたはNを表し;
Yは、CHまたはNを表し;
WがNR 22 R 23 、-C 1 アルキレンNR 20 COR 21 またはハロゲンを表し、YがCHを表す場合を除いて、Wは、-C 1 -C 4 アルキル、-C 1 -C 4 ヒドロキシアルキル、C 1 -C 4 アルコキシ(C 1 -C 4 )アルキル-、-C 1 -C 4 アルキレンCONR 20 R 21 、-C 1 -C 4 アルキレンNR 20 COR 21 、-SO 2 (C 1 -C 4 )アルキル、-CO(C 1 -C 4 )アルキル、ハロゲン、CN、OHおよびNR 22 R 23 から選択される基を表し;
R 20 、R 21 、R 22 、R 23 、R 24 およびR 25 は独立して、Hまたは-C 1 -C 4 アルキルを表す)またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目30)
R 1 がMeを表す、項目29に記載の化合物。
(項目31)
ZがCOを表す、項目29または30のいずれかに記載の化合物。
(項目32)
R 3 が-Z-R x を表す、項目29~31のいずれか一項に記載の化合物。
(項目33)
vが0を表す、項目29~32のいずれか一項に記載の化合物。
(項目34)
nが0または2、特に0を表す、項目33に記載の化合物。
(項目35)
vが1を表し、nが1を表す、項目29~32のいずれか一項に記載の化合物。
(項目36)
mが1を表す、項目29~35のいずれか一項に記載の化合物。
(項目37)
XがCHを表す、項目29~36のいずれか一項に記載の化合物。
(項目38)
YがNを表す、項目29~37のいずれか一項に記載の化合物。
(項目39)
Wが-C 1 -C 4 アルキル、特にMeまたはNR 22 R 23 、特にNMe 2 を表す、項目29~38のいずれか一項に記載の化合物。
(項目40)
(Z)-メチル5-メチル-3-(((4-(N-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)スルファモイル)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート;
(Z)-メチル3-(((4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)-5-メチル-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート;
(Z)-メチル5-メチル-3-(((4-(((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート;
(Z)-メチル5-メチル-3-(((4-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート;
(Z)-メチル5-メチル-3-(((4-((2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)エチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート;
(Z)-メチル3-(((4-((2-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)エチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)-5-メチル-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート;
(Z)-メチル3-(((4-((2-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)-5-メチル-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート;
(Z)-メチル5-メチル-3-(((4-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート;
(Z)-メチル5-メチル-2-オキソ-3-(((4-((2-(3-オキソピペラジン-1-イル)エチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)インドリン-6-カルボキシレート;
(Z)-メチル5-メチル-3-(((4-((3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピル)カルバモイル)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート;
(Z)-メチル5-メチル-3-(((4-(4-(2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート;
(Z)-メチル3-(((4-((2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)-5-メチル-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート;
(Z)-メチル3-(((4-((1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル)カルバモイル)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)-5-メチル-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート;
(Z)-メチル3-(((4-(((1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)-5-メチル-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート;
(Z)-メチル3-(((4-(4-(2-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)-2-オキソエチル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)-5-メチル-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート;
(Z)-メチル3-(((3-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)-5-メチル-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート;
(Z)-メチル5-メチル-3-(((4-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート;
(Z)-メチル-5-メチル-3-(((4-((1-メチルピペリジン-4-イル)カルバモイル)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート;
(Z)-メチル3-(((4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)-5-メチル-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート;
(Z)-メチル3-(((4-((1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)カルバモイル)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)-5-メチル-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート;
(Z)-メチル-5-メチル-3-(((4-((3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル)カルバモイル)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート;
(Z)-メチル3-(((4-((3-(ジメチルアミノ)プロピル)カルバモイル)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)-5-メチル-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート;
(Z)-メチル3-(((4-((2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)エチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)-5-メチル-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート;
(Z)-メチル3-(((4-((2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)エチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)-5-メチル-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート;
(Z)-メチル3-(((4-(N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)スルファモイル)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)-5-メチル-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート;
(Z)-メチル3-(((4-((4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)スルホニル)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)-5-メチル-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート;
(S,Z)-メチル5-メチル-3-(((4-((1-メチルピペリジン-3-イル)カルバモイル)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート;
(Z)-メチル3-(((4-((2-(4-フルオロピペリジン-1-イル)エチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)-5-メチル-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート;
(Z)-メチル5-メチル-3-(((4-((3-モルホリノプロピル)カルバモイル)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート;
(Z)-メチル5-メチル-3-(((4-(1-メチル-5-オキソ-1,4,9-トリアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボニル)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート;
(Z)-メチル3-(((4-(4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)カルバモイル)ピペリジン-1-カルボニル)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)-5-メチル-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート;
(Z)-メチル3-(((4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(2-ヒドロキシエチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)-5-メチル-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート;
(Z)-メチル3-(((4-((3S,4S)-4-((ジメチルアミノ)メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)-5-メチル-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート;
(Z)-メチル3-(((4-((2-(4-アセチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)エチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)-5-メチル-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート;
(Z)-メチル3-(((4-((2-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)エチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)-5-メチル-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート;
(Z)-メチル3-(((4-(((4-(ジメチルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)-5-メチル-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート;
(Z)-メチル-3-(((4-(4-ヒドロキシ-4-(ピロリジン-1-イルメチル)ピペリジン-1-カルボニル)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)-5-メチル-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート;
(Z)-メチル-3-(((4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボニル)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)-5-メチル-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート;
(Z)-メチル-3-(((4-(4-(2-((2-メトキシエチル)アミノ)-2-オキソエチル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)-5-メチル-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート;
(Z)-メチル3-(((4-(((1-(ジメチルアミノ)シクロブチル)メチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)-5-メチル-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート;
(Z)-メチル3-(((4-((1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)-5-メチル-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート;
(Z)-メチル3-(((4-((2-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)エチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)-5-メチル-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート;
(Z)-メチル-5-メチル-3-(((4-(7-メチル-12-オキソ-3,7,11-トリアザスピロ[5.6]ドデカン-3-カルボニル)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート;
(Z)-メチル-5-メチル-3-(((4-((2-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)エチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート;
(Z)-メチル-3-(((4-(4-ヒドロキシ-4-(モルホリノメチル)ピペリジン-1-カルボニル)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)-5-メチル-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート;
(Z)-メチル-3-(((4-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボニル)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)-5-メチル-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート;
(Z)-メチル3-(((4-(4’-カルバモイル-[1,4’-ビピペリジン]-1’-カルボニル)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)-5-メチル-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート;
(Z)-メチル3-(((4-(((3S,4S)-4-ヒドロキシ-1-メチルピロリジン-3-イル)(メチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)-5-メチル-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート;
(Z)-メチル3-(((4-((1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル)カルバモイル)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)-5-メチル-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート;
(Z)-メチル3-(((4-(((1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)-5-メチル-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート;
(Z)-メチル3-(((4-((2-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)エチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)-5-メチル-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート;
(Z)-メチル3-(((4-((2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)-5-メチル-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート;
(Z)-メチル5-メチル-2-オキソ-3-(((4-((2-(5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)エチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)インドリン-6-カルボキシレート;
(Z)-メチル5-メチル-3-(((4-((2-(メチル(2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル)アミノ)エチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート;
(Z)-メチル3-(((3-フルオロ-4-((2-(3-オキソピペラジン-1-イル)エチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)-5-メチル-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート;
(Z)-メチル5-メチル-2-オキソ-3-(((4-((2-(3-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)エチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)(フェニル)メチレン)インドリン-6-カルボキシレート;
およびそれらのいずれか1つの薬学的に許容され得る塩
から選択される、項目1に記載の式(I)の化合物。
(項目41)
1つまたはそれを超える薬学的に許容され得る希釈剤または担体と組み合わせて、項目1~40のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
(項目42)
医薬として使用するための、項目1~40のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
(項目43)
例えばIPF、巨細胞間質性肺炎、サルコイドーシス、嚢胞性線維症、呼吸窮迫症候群、薬物誘導性肺線維症、肉芽腫症、珪肺症、石綿症、全身性強皮症から選択される線維性疾患もしくは間質性肺疾患、C型肝炎誘導性肝硬変から選択されるウイルス誘導性肝硬変、もしくは例えば強皮症、サルコイドーシスおよび全身性エリテマトーデスから選択される線維性成分を有する皮膚の疾患、特にIPFの処置において使用するための、または細胞の過剰増殖を特徴とする疾患、例えばがん、特に肺がんの処置において使用するための、またはCOPD(慢性気管支炎および気腫を含む)、喘息、小児喘息、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎、特に喘息、慢性気管支炎およびCOPDを含む呼吸器障害の処置において使用するための、項目1~40のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または項目41に記載の組成物。
(項目44)
線維性疾患、例えば関節リウマチに関連する肺線維症、呼吸窮迫症候群(急性呼吸窮迫症候群を含む)、急性肺傷害、放射線誘導性肺線維症または肺炎、慢性過敏性肺炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、間質性肺疾患、肺動脈性高血圧症(PAH)(PAHの血管成分を含む)、または例えば肥厚性瘢痕およびケロイドから選択される線維性成分を有する皮膚の疾患、または線維症が構成要素である眼疾患(緑内障、加齢性黄斑変性症、糖尿病性黄斑浮腫、ドライアイ疾患および糖尿病性網膜症を含む)、または例えば炎症性腸疾患に関連する腸の線維症の処置において使用するための、項目1~40のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または項目41に記載の組成物。
(項目45)
IPF、巨細胞間質性肺炎、サルコイドーシス、嚢胞性線維症、呼吸窮迫症候群、薬物誘導性肺線維症、肉芽腫症、珪肺症、石綿症、全身性強皮症から選択される線維性疾患もしくは間質性肺疾患、C型肝炎誘導性肝硬変から選択されるウイルス誘導性肝硬変、もしくは例えば強皮症、サルコイドーシスおよび全身性エリテマトーデスから選択される線維性成分を有する皮膚の疾患、特にIPFの処置のための、または細胞の過剰増殖を特徴とする疾患、例えばがん、特に肺がんの処置のための、またはCOPD(慢性気管支炎および気腫を含む)、喘息、小児喘息、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎、特に喘息、慢性気管支炎およびCOPDを含む呼吸器障害の処置のための医薬を製造するための、項目1~40のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または項目41に記載の組成物の使用。
(項目46)
線維性疾患、例えば関節リウマチに関連する肺線維症、呼吸窮迫症候群(急性呼吸窮迫症候群を含む)、急性肺傷害、放射線誘導性肺線維症または肺炎、慢性過敏性肺炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、間質性肺疾患、肺動脈性高血圧症(PAH)(PAHの血管成分を含む)、または例えば肥厚性瘢痕およびケロイドから選択される線維性成分を有する皮膚の疾患、または線維症が構成要素である眼疾患(緑内障、加齢性黄斑変性症、糖尿病性黄斑浮腫、ドライアイ疾患および糖尿病性網膜症を含む)、または例えば炎症性腸疾患に関連する腸の線維症の処置のための医薬を製造するための、項目1~40のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または項目41に記載の組成物の使用。
(項目47)
IPF、巨細胞間質性肺炎、サルコイドーシス、嚢胞性線維症、呼吸窮迫症候群、薬物誘導性肺線維症、肉芽腫症、珪肺症、石綿症、全身性強皮症から選択される線維性疾患もしくは間質性肺疾患、C型肝炎誘導性肝硬変から選択されるウイルス誘導性肝硬変、もしくは例えば強皮症、サルコイドーシスおよび全身性エリテマトーデスから選択される線維性成分を有する皮膚の疾患、特にIPFの処置において使用するための、または細胞の過剰増殖を特徴とする疾患、例えばがん、特に肺がんの処置において使用するための、またはCOPD(慢性気管支炎および気腫を含む)、喘息、小児喘息、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎、特に喘息、慢性気管支炎およびCOPDを含む呼吸器障害の処置において使用するための、ニンテダニブまたはピルフェニドンと組み合わせた項目1~40のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または項目41に記載の組成物。
(項目48)
線維性疾患、例えば関節リウマチに関連する肺線維症、呼吸窮迫症候群(急性呼吸窮迫症候群を含む)、急性肺傷害、放射線誘導性肺線維症または肺炎、慢性過敏性肺炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、間質性肺疾患、肺動脈性高血圧症(PAH)(PAHの血管成分を含む)、または例えば肥厚性瘢痕およびケロイドから選択される線維性成分を有する皮膚の疾患、または線維症が構成要素である眼疾患(緑内障、加齢性黄斑変性症、糖尿病性黄斑浮腫、ドライアイ疾患および糖尿病性網膜症を含む)、または例えば炎症性腸疾患に関連する腸の線維症の処置において使用するための、ニンテダニブまたはピルフェニドンと組み合わせた項目1~40のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または項目41に記載の組成物。
(項目49)
例えばIPF、巨細胞間質性肺炎、サルコイドーシス、嚢胞性線維症、呼吸窮迫症候群、薬物誘導性肺線維症、肉芽腫症、珪肺症、石綿症、全身性強皮症から選択される線維性疾患もしくは間質性肺疾患、C型肝炎誘導性肝硬変から選択されるウイルス誘導性肝硬変、もしくは例えば強皮症、サルコイドーシスおよび全身性エリテマトーデスから選択される線維性成分を有する皮膚の疾患、特にIPFを処置する方法、または細胞の過剰増殖を特徴とする疾患、例えばがん、特に肺がんを処置する方法、またはCOPD(慢性気管支炎および気腫を含む)、喘息、小児喘息、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎、特に喘息、慢性気管支炎およびCOPDを含む呼吸器障害を処置する方法であって、有効量の項目1~40のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または項目41に記載の医薬組成物を被験体に投与することを含む、方法。
(項目50)
線維性疾患、例えば関節リウマチに関連する肺線維症、呼吸窮迫症候群(急性呼吸窮迫症候群を含む)、急性肺傷害、放射線誘導性肺線維症または肺炎、慢性過敏性肺炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、間質性肺疾患、肺動脈性高血圧症(PAH)(PAHの血管成分を含む)、または例えば肥厚性瘢痕およびケロイドから選択される線維性成分を有する皮膚の疾患、または線維症が構成要素である眼疾患(緑内障、加齢性黄斑変性症、糖尿病性黄斑浮腫、ドライアイ疾患および糖尿病性網膜症を含む)、または例えば炎症性腸疾患に関連する腸の線維症を処置する方法であって、有効量の項目1~40のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または項目41に記載の医薬組成物を被験体に投与することを含む、方法。
(項目51)
式(II)の化合物:
(式中、
R 1 は、Me、Et、CH=CH 2 、C≡C-HまたはC≡C-Me、特にMeを表す)
またはその保護誘導体もしくはその塩。
(項目52)
式(VI)の化合物:
(式中、
R 1 は、Et、CH=CH 2 、C≡C-HまたはC≡C-Meを表す)
またはその保護誘導体もしくはその塩。
(項目53)
式(VII)の化合物:
(式中、
R 1 は、Me、Et、CH=CH 2 、C≡C-HまたはC≡C-Me、特にMeを表す)
またはその保護誘導体もしくはその塩。
(項目54)
式(IXa)または(IXb)の化合物:
(式中、
R 1 は、Me、Et、CH=CH 2 、C≡C-HまたはC≡C-Me、特にMeを表し;ならびに
R 2 およびR 3 は独立して、H、C 1 -C 6 アルキル、C 1 -C 6 アルコキシ、C 3 -C 8 シクロアルキル、-CH 2 -(C 3 -C 8 シクロアルキル)、ハロゲンまたはシアノを表す)またはその保護誘導体もしくはその塩。
(項目55)
式(Xa)または(Xb)の化合物:
(式中、
R 1 は、Me、Et、CH=CH 2 、C≡C-HまたはC≡C-Me、特にMeを表し;ならびに
R 2 およびR 3 は独立して、H、C 1 -C 6 アルキル、C 1 -C 6 アルコキシ、C 3 -C 8 シクロアルキル、-CH 2 -(C 3 -C 8 シクロアルキル)、ハロゲンまたはシアノを表す)またはその保護誘導体もしくはその塩。
(項目56)
項目1~40のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を調製するためのプロセスであって、式(II)の化合物:
(式中、
R 1 は、項目1~40のいずれか一項で定義されるとおりである)またはその塩を;
式(III)の化合物:
(式中、
R 2 、R 3 およびZは、項目1~40のいずれか一項で定義されるとおりである);またはその塩と反応させることを含む、プロセス。
(項目57)
式(I)の化合物(式中、Zは、COであり、R x は、項目1~15のいずれか一項に記載の式(i)またはその薬学的に許容され得る塩である)を調製するためのプロセスであって、式(IXa)または(IXb)の化合物:
またはその保護誘導体もしくはその塩を、式H-R x の化合物またはその保護誘導体もしくはその塩と反応させることを含み、
ここで、R 1 、R 2 、R 3 およびR x は、項目1~15のいずれか一項で定義されるとおりである、プロセス。
(項目58)
式(I)の化合物(式中、Zは、COであり、R x は、項目1~7または16~21のいずれか一項に記載の式(ii)またはその薬学的に許容され得る塩である)を調製するためのプロセスであって、式(XIIIa)または(XIIIb)の化合物:
またはその保護誘導体もしくはその塩を、式NHR 14 R 15 の化合物と反応させることを含み、
ここで、R 1 、R 2 、R 3 、R x 、R 14 およびR 15 は、項目1~7または16~21のいずれか一項で定義されるとおりである、プロセス。
Claims (13)
- 式(I)の化合物:
R1は、Me、Et、CH=CH2、C≡C-HまたはC≡C-Meを表し;
R2およびR3の一方は、H、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C3-C8シクロアルキル、-CH2-(C3-C8シクロアルキル)、ハロゲンおよびシアノから選択される基を表し、他方は、基-Z-Rxを表し;
Rxは、式(i)
Zは、COまたはSO2を表し;
Y1は、(CH2)nを表し、nが0を表す場合を除いて、Meで場合により置換されていてもよく;
X1は、(CH2)mを表し、mが0を表す場合を除いて、Meで場合により置換されていてもよく;
nおよびmは独立して、0、1、2、3、4または5を表し;
Y2は、(CH2)sを表し、同じまたは異なる炭素原子上において、Me、OH、-C0-C4アルキレンCONR6R7、-C0-C4アルキレンNR6COR7、-C1-C4ヒドロキシアルキル、-C1-C4アルキルNR8R9および-C0-C4アルキル-Hetから選択される1個またはそれを超える基で場合により置換されていてもよく;
X2は、(CH2)vを表し、同じまたは異なる炭素原子上において、Me、OH、-C0-C4アルキレンCONR10R11、-C0-C4アルキレンNR10COR11、-C1-C4ヒドロキシアルキル、-C1-C4アルキルNR12R13および-C0-C4アルキル-Hetから選択される1個またはそれを超える基で場合により置換されていてもよく;
Qは、スピロ-C、またはN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を表し、Nの場合には、-C1-C4アルキル、-C1-C4ヒドロキシアルキル、-C2-C4アルキルNR12R13、-C0-C4アルキル-Het、-C1-C4アルキレンCONR14R15および-C2-C4アルキレンNR14COR15から選択される1個またはそれを超える基で場合により置換されていてもよく;
Hetは、N、OおよびSから独立して選択される1個またはそれを超えるヘテロ原子を含有する4~8員脂肪族複素環であって、カルボニル基を場合により含有し、1個またはそれを超えるMe基で場合により置換されている4~8員脂肪族複素環を表し;
qは、0または1を表し;
s+v+q=3、4、5、6または7である場合を除いて、sおよびvは独立して、2または3を表し;
スピロ-Cは、N、OおよびSから独立して選択される1個またはそれを超えるヘテロ原子を含有する4~8員脂肪族複素環であって、カルボニル基を場合により含有し、1個またはそれを超えるMe基で場合により置換されている4~8員脂肪族複素環を、N、X2およびY2を含む前記複素環に結合する第4級炭素原子であり;
Y3は、(CH2)tを表し;
tは、1、2、3または4を表し;
R4がOHまたはNR16R17であるときに、mが2、3、4または5である場合を除いて、R4は、H、OH、NR16R17、C3-C5シクロアルキル、またはN、O
およびSから独立して選択される1個もしくはそれを超えるヘテロ原子を含有する4~8員脂肪族複素環を表し;
R5がOHまたはNR18R19であるときに、nが2、3、4または5である場合を除いて、R5は、H、OH、NR18R19、C3-C5シクロアルキル、またはN、OおよびSから独立して選択される1個もしくはそれを超えるヘテロ原子を含有する4~8員脂肪族複素環を表し;
ここで、R4およびR5が表し得る前記脂肪族複素環基は、カルボニルまたはスルホン基および前記C3-C5シクロアルキルを場合により含有していてもよく、R4およびR5が表し得る前記脂肪族複素環基は、-C1-C4アルキル、-C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ(C1-C4)アルキル-、-C1-C4アルキレンCONR20R21、-C1-C4アルキレンNR20COR21、-SO2(C1-C4)アルキル、-CO(C1-C4)アルキル、ハロゲン、CN、OHおよびNR22R23から選択される1個またはそれを超える基で場合により置換されていてもよく;
R6、R7、R10、R11、R14およびR15は独立して、H、-C1-C4アルキル、-C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ(C1-C4)アルキル-または-C1-C4アルキルN(C1-C4アルキル)2を表し;
R16、R17、R18、R19は独立して、Hを表すか、またはOH、オキソ、NR24R25およびC1-C4アルコキシ-から選択される1個もしくはそれを超える基で場合により置換されている-C1-C4アルキルを表し;ならびに
R8、R9、R12、R13、R20、R21、R22、R23、R24およびR25は独立して、Hまたは-C1-C4アルキルを表す)またはその薬学的に許容され得る塩。 - 1つまたはそれを超える薬学的に許容され得る希釈剤または担体と組み合わせて、請求項1に記載の化合物を含む、医薬組成物。
- IPF、巨細胞間質性肺炎、サルコイドーシス、嚢胞性線維症、呼吸窮迫症候群、薬物誘導性肺線維症、肉芽腫症、珪肺症、石綿症、全身性強皮症から選択される線維性疾患もしくは間質性肺疾患、C型肝炎誘導性肝硬変から選択されるウイルス誘導性肝硬変、もしくは強皮症、サルコイドーシス、全身性エリテマトーデスおよびIPFから選択される線維性成分を有する皮膚の疾患の処置のための、またはがんおよび肺がんから選択される細胞の過剰増殖を特徴とする疾患の処置のための、またはCOPD、慢性気管支炎、気腫を含む、喘息、小児喘息、アレルギー性鼻炎、鼻炎および副鼻腔炎から選択される呼吸器障害の処置のための医薬を製造するための、請求項1に記載の式(I)の化合物または請求項2に記載の組成物の使用。
- 関節リウマチに関連する肺線維症、呼吸窮迫症候群、急性呼吸窮迫症候群、急性肺傷害、放射線誘導性肺線維症または肺炎、慢性過敏性肺炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、間質性肺疾患および肺動脈性高血圧症(PAH)から選択される線維性疾患、または肥厚性瘢痕およびケロイドから選択される線維性成分を有する皮膚の疾患、または緑内障、加齢性黄斑変性症、糖尿病性黄斑浮腫、ドライアイ疾患および糖尿病性網膜症から選択される線維症が構成要素である眼疾患、または炎症性腸疾患に関連する腸の線維症の処置のための医薬を製造するための、請求項1に記載の式(I)の化合物または請求項2に記載の組成物の使用。
- IPF、巨細胞間質性肺炎、サルコイドーシス、嚢胞性線維症、呼吸窮迫症候群、薬物誘導性肺線維症、肉芽腫症、珪肺症、石綿症、全身性強皮症から選択される線維性疾患もしくは間質性肺疾患、C型肝炎誘導性肝硬変から選択されるウイルス誘導性肝硬変、もしくは強皮症、サルコイドーシス、全身性エリテマトーデスおよびIPFから選択される線維性成分を有する皮膚の疾患を処置するための組成物、またはがんおよび肺がんから選択される細胞の過剰増殖を特徴とする疾患を処置するための組成物、またはCOPD、慢性気管支炎、気腫、喘息、小児喘息、アレルギー性鼻炎、鼻炎および副鼻腔炎を含む呼吸器障害を処置するための組成物であって、請求項1に記載の式(I)の化合物または請求項2に記載の医薬組成物を含む、組成物。
- 関節リウマチに関連する肺線維症、呼吸窮迫症候群、急性呼吸窮迫症候群、急性肺傷害、放射線誘導性肺線維症または肺炎、慢性過敏性肺炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、間質性肺疾患および肺動脈性高血圧症(PAH)から選択される線維性疾患、または肥厚性瘢痕およびケロイドから選択される線維性成分を有する皮膚の疾患、または緑内障、加齢性黄斑変性症、糖尿病性黄斑浮腫、ドライアイ疾患および糖尿病性網膜症から選択される線維症が構成要素である眼疾患、または炎症性腸疾患に関連する腸の線維症を処置するための組成物であって、請求項1に記載の式(I)の化合物または請求項2に記載の医薬組成物を含む、組成物。
- R 1 が、Meを表す、請求項7に記載の化合物またはその塩。
- R 1 が、Meを表す、請求項8に記載の化合物またはその塩。
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