JP2004525173A - ６位で置換されたインドリノン、それらのキナーゼインヒビターとしての使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、下記一般式の6-位で置換したインドリノン：
【化１】
(式中、R1からR5及びXは、請求項1において定義したものである。)、それらの異性体及び塩、特にそれらの生理的に許容できる塩で、価値のある医薬特性、特に様々な受容体チロシンキナーゼ及びサイクリン／CDK複合体に対する、及び内皮細胞の増殖に対する阻害作用を有するもの、並びにこれらの化合物を含有する様々な医薬組成物、それらの用途及びそれらの調製法に関する。
【化１】
(式中、R1からR5及びXは、請求項1において定義したものである。)、それらの異性体及び塩、特にそれらの生理的に許容できる塩で、価値のある医薬特性、特に様々な受容体チロシンキナーゼ及びサイクリン／CDK複合体に対する、及び内皮細胞の増殖に対する阻害作用を有するもの、並びにこれらの化合物を含有する様々な医薬組成物、それらの用途及びそれらの調製法に関する。
Description
【０００１】
本発明は、下記一般式を有する6-位が置換された新規インドリノン、それらの互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー及び混合物並びにそれらの塩、特に価値のある特性を有するそれらの生理的に許容できる塩に関する。
【化１】
【０００２】
前述の一般式Iの化合物(式中、R1は、水素原子又はプロドラッグ基を意味する。)は、価値のある医薬特性、特に様々なキナーゼ、特定するとVEGFR2、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR1、FGFR3、EGFR、HER2、IGF1R及びHGFRのような受容体チロシンキナーゼに対する阻害作用に加え、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8及びCDK9のようなCDK(サイクリン依存型キナーゼ)のそれらの特異的サイクリン(A、B1、B2、C、D1、D2、D3、E、F、G1、G2、H、I及びK)及びウイルスサイクリン(L. Mengtaoの、J. Virology、71(3):1984-1991 (1997)参照)との複合体に対する、培養したヒト細胞、特に例えば血管新生における上皮細胞の増殖に対する、加えて他の細胞、特に腫瘍細胞における増殖に対する阻害作用も有する。
【０００３】
前記一般式Iのその他の化合物(式中、R1は、水素原子又はプロドラッグ基を意味しない。)は、前述の化合物を調製するための、価値のある中間生成物である。
従って本発明は、そのような化合物(式中、R1は、水素原子又はプロドラッグ基を意味する。)が価値のある医薬特性を有するような前記一般式Iの化合物、この医薬活性化合物を含有する医薬組成物、それらの使用及びそれらの調製法に関する。
【０００４】
前記一般式Iにおいて、
Xは、酸素又はイオウ原子を意味し、
R1は、水素原子又はC1-4-アルコキシカルボニル又はC2-4-アルカノイル基のようなプロドラッグ基を意味し、
R2は、カルボキシ基、直鎖又は分枝鎖のC1-6-アルコキシカルボニル基、C4-7-シクロアルコキシカルボニル又はアリールオキシカルボニル基を意味し、
R3は、水素原子、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、トリフロオロメチル又はヘテロアリール基、
フェニルもしくはナフチル基、又はフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子により、トリフルオロメチル、C1-3-アルキルもしくはC1-3-アルコキシ基により一-又は二置換されたフェニルもしくはナフチル基を意味するが、二置換の場合においてこれらの置換基は同じ又は異なることができ、
【０００５】
R4は、基R6で置換されたフェニル、ピロリル又はフラニル基を意味し、これらは、更にフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子により、C1-5-アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1-3-アルコキシ、カルボキシ、C1-3-アルコキシカルボニル、アミノ、アセチルアミノ、C1-3-アルキル-スルホニルアミノ、アミノカルボニル、C1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル、アミノスルホニル、C1-3-アルキル-アミノスルホニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノスルホニル、ニトロ又はシアノ基により、一-又は二置換されていてもよく、これらの置換基は同じ又は異なることができ、
かつ、ここで
R6は、アミノカルボニル、C1-4-アルキルアミノ-カルボニル、N-(C1-5-アルキル)-C1-3-アルキルアミノカルボニル、C3-7-シクロアルキルアミノ-カルボニル、N-(C1-5-アルキル)-C3-7-シクロアルキルアミノカルボニル、(フェニル-C1-3-アルキル)アミノ-カルボニル、N-(C1-3-アルキル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基を意味するか、
C1-3-アルキルアミノカルボニル又はN-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキルアミノカルボニル基を意味し、ここで1又は2個のアルキル部分は、ニトロ、シアノ、カルバモイル、N-(C1-3-アルキル)-カルバモイル、ジ-N-(C1-3-アルキル)-カルバモイル、カルボキシ又はC1-3-アルコキシカルボニル基により相互に独立して置換されるか、もしくは2-又は3-位において、アミノ、(C1-3-アルキル)-アミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、(C1-4-アルコキシカルボニル)-アミノ、N-(C1-4-アルコキシカルボニル)-N-(C1-3-アルキル)-アミノ、ピペラジノ、N-(C1-3-アルキル)-ピペラジノ、4-から7-員のシクロアルキレンイミノ基、ヒドロキシ又はメトキシ基により置換されており、
【０００６】
4-から7-員のシクロアルキレンイミノカルボニル基を意味し、ここで、
シクロアルキレン部分は、フェニル環に、2個の隣接環原子を介して融合されていてもよく、又は2個の非隣接環原子を介し、メチレン又はエチレン基への架橋を形成していてもよく、もしくは
1又は2個の水素原子は、各々、C1-3-アルキル基で置換されていてもよく、及び／又は
各々の場合、6-又は7-員のシクロアルキレンイミノカルボニル基の4位のメチレン基は、カルボキシ、C1-4-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-3-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、フェニル-C1-3-アルキルアミノ又はN-(C1-3-アルキル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノ基、ヒドロキシ又はメトキシ基により置換されていてもよく、もしくは
酸素もしくはイオウ原子により、スルフィニル、スルホニルもしくは-NH基により、又は窒素原子により置換されていてもよく、これらは、C1-3-アルキル、フェニル、C1-3-アルキル-カルボニル、C1-4-アルコキシ-カルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル、ω-ヒドロキシ-C2-3-アルキルもしくはベンゾイル基で置換されており、
同時にR6で示された基に含まれた全ての単結合又は融合されたフェニル基は、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子により、C1-5-アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1-3-アルコキシ、カルボキシ、C1-3-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノカルボニル、アミノスルホニル、C1-3-アルキルアミノスルホニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノスルホニル、C1-3-アルキル-スルホニルアミノ、ニトロ又はシアノ基により一又は二置換されていてもよく、一方、これらの置換基は同じ又は異なることができ、もしくはこのフェニル基の2個の隣接水素原子は、メチレンジオキシ基により置換することができ、
並びに、
【０００７】
R5は、水素原子又はC1-3-アルキル基を意味し、
同時に、用語アリール基は、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子により、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシ、アミノカルボニル、C1-3-アルキル又はC1-3-アルコキシ基により、任意に一又は二置換されていてもよいフェニル又はナフチル基を意味し、
並びに、用語ヘテロアリール基は、炭素骨格においてC1-3-アルキル基により任意に置換されていてもよい、単環の5-又は6-員のヘテロアリール基を意味し、ここで
6-員のヘテロアリール基は、1、2又は3個の窒素原子を含み、及び
5-員のヘテロアリール基は、C1-3-アルキル又はフェニル-C1-3-アルキル基、酸素又はイオウ原子により任意に置換されていてもよいイミノ基を含み、もしくは
イミノ基は、C1-3-アルキル又はフェニル-C1-3-アルキル基、もしくは酸素又はイオウ原子、追加的に窒素原子により任意に置換されていてもよく、又は
イミノ基は、C1-3-アルキル又はフェニル-C1-3-アルキル基及び2個の窒素原子により任意に置換されていてもよく、
及び更にフェニル環は、前述の単環ヘテロ環式基に、2個の隣接炭素原子を介して融合されていてもよく、かつこの結合は、融合フェニル環のヘテロ環式部分の窒素原子を介して又は炭素原子を介しており、
式Iの先に定義した基に含まれた前述のアルキル及びアルコキシ基又はアルキル部分中の水素原子は、フッ素原子で完全に又は部分的に置換することができ、
先に定義された基に存在する2個より多い炭素原子を含む飽和したアルキル及びアルコキシ部分は、特に記さない限りは、同じくそれらの分枝した異性体、例えばイソプロピル、tert-ブチル、イソブチル基も含み、かつ
ここで追加的に存在するカルボキシ基の水素原子又は窒素原子に結合した水素原子、例えばアミノ、アルキルアミノもしくはイミノ基又はピペリジニル基のような飽和したN-ヘテロ環は、各場合において、in vivoにおいて切断することができる基により置換されていてもよい。)、
それらの互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー及び混合物並びにそれらの塩である。
【０００８】
イミノ又はアミノ基からin vivoにおいて切断することができる基は、例えば、ヒドロキシ基、アシル基、例えばベンゾイル又はピリジノイル基など、又はC1-16-アルカノイル基、例えばフォルミル、アセチル、プロピオニル、ブタノイル、ペンタノイル又はヘキサノイル基、アリルオキシカルボニル基、C1-16-アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、tert--ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、オクチルオキシカルボニル、ノニルオキシカルボニル、デシルオキシカルボニル、ウンデシルオキシカルボニル、ドデシルオキシカルボニル又はヘキサデシルオキシカルボニル基など、フェニル-C1-6-アルコキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、フェニルエトキシカルボニル又はフェニルプロポキシカルボニル基など、C1-3-アルキルスルホニル-C2-4-アルコキシカルボニル、C1-3-アルコキシ-C2-4-アルコキシ-C2-4-アルコキシカルボニル又はReCO-O-(RfCRg)-O-CO基
【０００９】
(式中
Reは、C1-8-アルキル、C5-7-シクロアルキル、フェニル又はフェニル-C1-3-アルキル基を意味し、
Rfは、水素原子、C1-3-アルキル、C5-7-シクロアルキル又はフェニル基を意味し、及び
Rgは、水素原子、C1-3-アルキルを意味する。)、又はReCO-O-(RfCRg)-O基(式中ReからRgは、先に定義したものである。)であり、
ここで追加的に、アミノ基は、フタルイミド基であることができる一方で、前述のエステル基は、同じくin vivoにおいてカルボキシ基に転換することができる基としても使用することができる。
【００１０】
本発明の本質的特徴は、R6は、未置換のアミノカルボニル基、又は前記もしくは下記に定義されたように置換されているアミノカルボニル基を意味することである。
【００１１】
好ましい一般式Iの化合物は、式中、
Xは、酸素原子を意味し、
R1は、水素原子、C1-4-アルコキシカルボニル又はC2-4-アルカノイル基を意味し、
R2は、カルボキシ基、又は直鎖もしくは分枝鎖のC1-6-アルコキシカルボニル基を意味し、
R3は、水素原子、C1-6-アルキル又はC3-7-シクロアルキル基、
フェニルもしくはナフチル基、又はフッ素、塩素もしくは臭素原子により、トリフルオロメチル、C1-3-アルキル又はC1-3-アルコキシ基により、一又は二置換されたフェニルもしくはナフチル基を意味するが、二置換の場合、これらの置換基は同じ又は異なることができ、
【００１２】
R4は、アミノカルボニル、C1-4-アルキル-アミノカルボニル又はN-(C1-4-アルキル)-C1-3-アルキルアミノカルボニル基で置換されたフラニル基を意味し、ここでC1-4-アルキル-アミノカルボニル又はN-(C1-4-アルキル)-C1-3-アルキルアミノカルボニル基は、アミノ、C1-3-アルキルアミノ又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により2位の一方又は両方のアルキル部分が置換されることができ、
アミノカルボニル、C1-4-アルキル-アミノカルボニル又はN-(C1-4-アルキル)-C1-3-アルキルアミノカルボニル基で置換されたピロリル基を意味し、ここでC1-4-アルキル-アミノカルボニル又はN-(C1-4-アルキル)-C1-3-アルキルアミノカルボニル基は、アミノ、C1-3-アルキルアミノ又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により2位の一方又は両方のアルキル部分が置換されることができ、かつピロリル環の窒素原子は、任意にC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、もしくは
基R6により置換されたフェニル基であり、これは追加的に、フッ素、塩素もしくは臭素原子により、C1-5-アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1-3-アルコキシ、カルボキシ、C1-3-アルコキシカルボニル、アミノ、アセチルアミノ、C1-3-アルキル-スルホニルアミノ、アミノカルボニル、C1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル、アミノスルホニル、C1-3-アルキル-アミノスルホニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノスルホニル、ニトロ又はシアノ基により一又は二置換されていてもよく、一方これらの置換基は同じ又は異なることができ、ここで
【００１３】
R6は、アミノカルボニル、C1-4-アルキルアミノ-カルボニル、N-(C1-5-アルキル)-C1-3-アルキルアミノカルボニル、C3-7-シクロアルキルアミノ-カルボニル、N-(C1-5-アルキル)-C3-7-シクロアルキルアミノカルボニル、(フェニル-C1-3-アルキル)アミノ-カルボニル、N-(C1-3-アルキル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基を意味し、
C1-3-アルキルアミノカルボニル又はN-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキルアミノカルボニル基を意味し、ここで1又は2個のアルキル部分は、ニトロ、シアノ、カルバモイル、N-(C1-3-アルキル)-カルバモイル、ジ-N-(C1-3-アルキル)-カルバモイル、カルボキシ又はC1-3-アルコキシカルボニル基により相互に独立して置換されるか、もしくは2-又は3-位において、アミノ、(C1-3-アルキル)-アミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、(C1-4-アルコキシカルボニル)-アミノ、N-(C1-4-アルコキシカルボニル)-N-(C1-3-アルキル)-アミノ、ピペラジノ、N-(C1-3-アルキル)-ピペラジノ、ピペラジニル又はピペリジニル基、ヒドロキシル基又はメトキシ基により置換され、
4-から7-員のシクロアルキレンイミノカルボニル基であり、ここで、
シクロアルキレン部分は、フェニル環に、2個の隣接環原子を介して融合されていてもよく、又は2個の非隣接環原子を介し、メチレン又はエチレン基への架橋を形成していてもよく、もしくは
1又は2個の水素原子は、各々、C1-3-アルキル基で置換されていてもよく、及び／又は
各々の場合、6-又は7-員のシクロアルキレンイミノカルボニル基の4位のメチレン基は、カルボキシ、C1-4-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-3-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、フェニル-C1-3-アルキルアミノ又はN-(C1-3-アルキル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノ基、ヒドロキシ又はメトキシ基により置換されていてもよく、もしくは
酸素もしくはイオウ原子により、スルフィニル、スルホニルもしくは-NH基により、又は窒素原子により置換されていてもよく、これは、C1-3-アルキル、フェニル、C1-3-アルキル-カルボニル、C1-4-アルコキシ-カルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル、ω-ヒドロキシ-C2-3-アルキルもしくはベンゾイル基で置換されており、
並びに
【００１４】
R5は、水素原子又はC1-3-アルキル基を意味し、
ここで、前述のアルキル及びアルコキシ基の、又は先に定義した式Iの基に含まれたアルキル部分の水素原子は、完全に又は部分的にフッ素原子により置換することができ、
先に定義された基に存在する2個より多い炭素原子を含む飽和したアルキル及びアルコキシ部分は、特に記さない限りは、同じくそれらの分枝した異性体、例えばイソプロピル、tert-ブチル、イソブチル基も含み、かつ
ここで追加的に存在するカルボキシ基の水素原子又は窒素原子に結合した水素原子、例えばアミノ、アルキルアミノもしくはイミノ基又はピペリジニル基のような飽和したN-ヘテロ環は、各場合において、in vivoにおいて切断することができる基により交換することができる。）、
それらの互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー及び混合物並びにそれらの塩である。
【００１５】
好ましい亜群は、一般式Iの化合物：
(式中、
Xは、酸素原子を意味し、
R1は、水素原子を意味し、
R2は、カルボキシ基又はC1-2-アルコキシカルボニル基を意味し、
R3は、フェニルもしくはナフチル基、又はフッ素、塩素もしくは臭素原子により、トリフルオロメチル、C1-3-アルキルもしくはC1-3-アルコキシ基により一置換されたフェニル基を意味し、
R4は、アミノカルボニル、C1-4-アルキル-アミノカルボニル又はN-(C1-4-アルキル)-C1-3-アルキルアミノカルボニル基で置換されたピロリル基を意味し、ここでC1-4-アルキル-アミノカルボニル又はN-(C1-4-アルキル)-C1-3-アルキルアミノカルボニル基は、アミノ、C1-3-アルキルアミノ又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により2位の一方又は両方のアルキル部分が置換されることができ、並びに、ピロール環の窒素原子は、任意にC1-3-アルキル基で置換されていてもよく、もしくは
基R6により3-又は4-位が置換されたフェニル基であり、ここで、
【００１６】
R6は、アミノカルボニル、C1-4-アルキルアミノ-カルボニル、N-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキルアミノカルボニル、C5-6-シクロアルキルアミノ-カルボニル、N-(C1-5-アルキル)-C5-6-シクロアルキルアミノカルボニル基を意味し、
C1-3-アルキルアミノカルボニル又はN-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキルアミノカルボニル基であり、ここで1又は2個のアルキル部分は、カルバモイル、N-(C1-3-アルキル)-カルバモイル、ジ-N-(C1-3-アルキル)-カルバモイル、C1-3-アルコキシカルボニル基により相互に独立して置換されるか、もしくは2-又は3-位において、アミノ、(C1-3-アルキル)-アミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、(C1-4-アルコキシカルボニル)-アミノ、N-(C1-4-アルコキシカルボニル)-N-(C1-3-アルキル)-アミノ、ピペラジノ、N-(C1-3-アルキル)-ピペラジノ、ピペラジニル又はピペリジニル基、ヒドロキシ又はメトキシ基により置換され、
ピペリジノカルボニル、ピペラジノカルボニル、ホモピペラジノカルボニル又は2,3,4,5-テトラヒドロ-1(H)-アゼピノ-カルボニル基であり、
これらは、2個の隣接した未置換の炭素原子を介してフェニル環に融合することができるか、もしくは
4位で、C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシカルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル、2-ヒドロキシ-エチル、ヒドロキシ又はメトキシ基で置換することができ、
もしくは、5位がC1-3-アルキル基により置換され得る2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-カルボニル基であり、
並びに、
【００１７】
R5は、水素原子又はC1-3-アルキル基を意味し、
ここで前述のメチル及びメトキシ基の中の水素原子は、1、2又は3個のフッ素原子により置換することができ、及び
先に定義された基に存在する2個より多い炭素原子を含む飽和したアルキル及びアルコキシ部分は、同じくそれらの分枝した異性体、例えばイソプロピル、tert--ブチル、イソブチル基も含む。)、
それらの互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー及び混合物並びにそれらの塩である。
【００１８】
特に好ましい一般式Iの化合物は：
式中、
Xは、酸素原子を意味し、
R1及びR5は、各々水素原子を意味し、
R2は、メトキシカルボニル基を意味し、
R3は、フェニル基を意味し、及び
R4は、基R6により3-又は4-位で一置換されたフェニル基を意味し、ここで
【００１９】
R6は、アミノカルボニル、C1-3-アルキルアミノ-カルボニル、N-(C1-5-アルキル)-C1-3-アルキルアミノカルボニル、シクロヘキシルアミノカルボニル、N-(C1-5-アルキル)-シクロヘキシルアミノカルボニル、フェニル-C1-3-アルキルアミノカルボニル、N-(C1-3-アルキル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノカルボニル基であり、
ピペリジノカルボニル、4-ヒドロキシ-ピペリジノカルボニル、4-[ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ]-ピペリジノカルボニル、4-[ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル]-ピペリジノカルボニル、ピペラジノカルボニル、N-(C1-3-アルキル)-ピペラジノカルボニル、N-(C1-4-アルコキシカルボニル)-ピペラジノカルボニル、N-[ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル]-ピペラジノカルボニル、N-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジノカルボニル、ホモピペラジノカルボニル、N-(C1-3-アルキル)-ホモピペラジノカルボニル、2,3,4,5-テトラヒドロ-1(H)-ベンゾ[d]アゼピノ-カルボニル又は5-メチル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-カルボニル基、
C1-3-アルキルアミノカルボニル又はN-(C1-5-アルキル)-C1-3-アルキルアミノカルボニル基であり、ここで1又は2個のアルキル部分は、カルバモイル基で置換されるか、もしくは2-又は3-位で、アミノ、(C1-3-アルキル)-アミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、ヒドロキシ又はメトキシ基で置換される。）、
それらの互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー及び混合物並びにそれらの塩である。
【００２０】
以下に、ほとんどの特に好ましい化合物の例を示す：
(a)3-(Z)-[1-{4-[N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチル-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
(b)3-(Z)-[1-{4-[N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-N-メチル-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
(c)3-(Z)-[1-{4-[(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
(d)3-(Z)-[1-{4-[(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
(e)3-(Z)-[1-{4-[(ピペラジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
【００２１】
(f)3-(Z)-[1-{4-[N-(2-メチルアミノ-エチル)-N-メチル-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
(g)3-(Z)-[1-{4-[(4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
(h)3-(Z)-[1-{4-[(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
(i)3-(Z)-[1-{4-[(4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
(k)3-(Z)-{1-[4-(5-メチル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-カルボニル)-フェニルアミノ]-1-フェニル-メチリデン}-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
それらの互変異性体、混合物及び塩。
【００２２】
本発明に従い、新規化合物は、例えば、文献から原則的に公知の下記の方法を用いて得られる：
a.下記一般式の化合物を、
【００２３】
【化２】
【００２４】
(式中、
X及びR3は、先に定義されたものであり、
R2'は、先のR2について定めた意味を有し、
R18は、ラクタム基の窒素原子についての水素原子又は保護基を意味するが、基R2'及びR18の一方は、スペーサを介し任意に形成された固相への結合も意味することができ、並びに基R2'及びR18の他方は、先に示された意味を有し、かつZ1は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アルコキシ又はアリール-アルコキシ基、例えば塩素又は臭素原子、メトキシ、エトキシ又はベンジルオキシ基を意味する。)、
下記一般式のアミンと反応させ、
【００２５】
【化３】
【００２６】
(式中、
R4及びR5は、先に定義されたものである。)、
並びに、必要であるならば、ラクタムもしくはイミノ基の窒素原子のために使用される保護基が、又は固相から、引き続き切断される。
【００２７】
ラクタム基の窒素原子のための保護基は、例えば、アセチル、ベンゾイル、エトキシカルボニル、tert-ブチルオキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニル基であり、かつ
この固相は、例えば、4-(2',4'-ジメトキシフェニルアミノメチル)-フェノキシ樹脂のような樹脂である一方、この結合は、好都合にはアミノ基、又はp-ベンジルオキシベンジルアルコール樹脂により形成される一方、この結合は、好都合には2,5-ジメトキシ-4-ヒドロキシ-ベンジル誘導体のような中間体のメンバーにより形成され得る。
【００２８】
この反応は、好都合にはジメチルホルムアミド、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン又はそれらの混合物のような溶媒において、任意にトリエチルアミン、N-エチル-ジイソプロピルアミン又は炭酸水素ナトリウムのような不活性塩基の存在下、温度20〜175℃の間で実行される一方で、使用した保護基は、同時のアミド基転移により切断することができる。
【００２９】
一般式VIIの化合物中のZ1が、ハロゲン原子を意味するならば、この反応は、好ましくは、温度20〜120℃の範囲で、不活性塩基の存在下で実施される。
一般式VIIの化合物中のZ1が、ヒドロキシ、アルコキシ又はアラルコキシ基を意味するならば、この反応は、好ましくは温度20〜200℃で実行される。
【００３０】
使用される保護基が引き続き切断されるならば、これは、都合の良いことに、水性又はアルコール性溶媒、例えばメタノール／水、エタノール／水、イソプロパノール／水、テトラヒドロフラン／水、ジオキサン／水、ジメチルホルムアミド／水、メタノール又はメタノール中において、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのようなアルカリ金属塩基下で、温度0〜100℃、好ましくは温度10〜50℃で加水分解的に、
もしくは、有利なことに、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド及びそれらの混合物のような溶媒中で又は使用したアミン過剰の下で、温度0〜100℃、好ましくは温度10〜50℃で、アンモニア、ブチルアミン、ジメチルアミン又はピペリジンのような有機塩基による、アミド基転移のいずれかにより行われる。
使用した固相はいずれも、好ましくはトリフルオロ酢酸及び水を使用し、温度0〜35℃、好ましくは室温で切断される。
【００３１】
b.一般式Iの化合物(式中、R2は、カルボキシ基以外の、先に示された意味を有する。)を調製するために、
下記一般式の化合物を：
【００３２】
【化４】
【００３３】
(式中、
R1及びR3からR5は、先に定義されたもの、又はそれらの反応性誘導体である。)、下記一般式の化合物と反応させる：
H - R19 (X)
(式中、
R19は、C1-6-アルカノール、C4-7-シクロアルカノール又は芳香族アルコールを意味する。)。
【００３４】
このエステル化は、好ましくは、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド又はジメチルホルムアミドのような溶媒中において、任意に無機又は第三級有機塩基の存在下で、好ましくは温度20℃から使用した溶媒の沸点の間で行われる。この反応は、対応する酸と、好ましくは脱水剤の存在下、例えばイソブチルクロロギ酸、塩化チオニル、オルト炭酸テトラエチル、オルト酢酸トリメチル、2,2-ジメトキシプロパン、テトラメトキシシラン、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、三塩化リン、五酸化リン、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド／N-ヒドロキシスクシンイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド／1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸／1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、N,N'-カルボニルジイミダゾール又はトリフェニルホスフィン／四塩化炭素の存在下、並びに任意に、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、N-メチル-モルホリン又はトリエチルアミンなどの塩基を添加し、便宜上温度0〜150℃、好ましくは温度0〜100℃で行うことができ、かつアセチル化は、それらの酸無水物、エステル、イミダゾリド又はハロゲン化物のような、対応する反応性化合物で、任意にトリエチルアミン、N-エチル-ジイソプロピルアミン又はN-メチル-モルホリンなどの第三級有機塩基の存在下、温度0〜150℃、好ましくは温度50〜100℃で行う。
【００３５】
本発明に従いアルコキシカルボニル基を含む一般式Iの化合物が得られるならば、これは対応するカルボキシ化合物へと加水分解により転換することができ、もしくは、
アミノ又はアルキルアミノ基を含む一般式Iの化合物が得られるならば、これは対応するアルキルアミノ又はジアルキルアミノ化合物へと還元的アルキル化により転換することができ、もしくは、
アミノ又はアルキルアミノ基を含む一般式Iの化合物が得られるならば、これは対応するアシル又はスルホニル化合物へと、アシル化又はスルホニル化により転換することができ、もしくは、
カルボキシ基を含む一般式Iの化合物が得られるならば、これは対応するエステル又はアミノカルボニル化合物へと、エステル化又はアミド化により転換することができ、もしくは、
【００３６】
メチレン基がイオウ原子により置換されたシクロアルキレンイミノ基を含む一般式Iの化合物が得られるならば、これは対応するスルフィニル又はスルホニル化合物へと、酸化により転換することができ、もしくは、
ニトロ基を含む一般式Iの化合物が得られるならば、これは対応するアミノ化合物へと、還元により転換することができ、もしくは、
一般式Iの化合物(式中、R4は、アミノ、アルキルアミノ、又はアミノアルキル基で置換されたフェニル基を意味する。)が得られるならば、これは対応する一般式Iの尿素化合物へと、対応するシアネート、イソシアネート又はカルバモイルハロゲン化物との反応により引き続き転換することができ、もしくは、
一般式Iの化合物(式中、R4は、アミノ、アルキルアミノ、又はアミノアルキル基で置換されたフェニル基を意味する。)が得られるならば、これは対応する一般式Iのグアニジノ化合物へと、アミジノ基を移動する対応する化合物との反応によるか、又は対応するニトリルとのとの反応により、引き続き転換することができる。
【００３７】
その後の加水分解は、好ましくは水性溶媒、例えば水、メタノール／水、エタノール／水、イソプロパノール／水、テトラヒドロフラン／水又はジオキサン／水中において、トリフルオロ酢酸、塩酸又は硫酸のような酸の存在下もしくは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのようなアルカリ金属塩基の存在下で、温度0〜100℃、好ましくは温度10〜50℃で行われる。
【００３８】
引き続きの還元的アルキル化は、好ましくは、メタノール、メタノール／水、メタノール／水／アンモニア、エタノール、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン又はジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中において、任意に塩酸のような酸の添加を伴い、触媒により活性化された水素、例えばラネーニッケル、白金又はパラジウム／チャコール中に存在する水素の存在下、又は水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムのような金属ハロゲン化物もしくは水素化アルミニウムリチウムの存在下、温度0〜100℃、好ましくは温度20〜80℃で行われる。
【００３９】
引き続きのアシル化又はスルホニル化は、好都合には、それらの酸無水物、エステル、イミダゾリド又はハロゲン化物のような、対応する遊離酸又は対応する反応性化合物により、好ましくは塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド又はジメチルホルムアミドなどの溶媒中において、任意に無機又は第三級有機塩基の存在下において、好ましくは温度-20〜200℃、好ましくは温度20℃〜使用した溶媒の沸点の間で行われる。この遊離酸との反応は、任意に、酸活性化剤又は脱水剤の存在下、例えばイソブチルクロロギ酸、オルト炭酸テトラエチル、オルト酢酸トリメチル、2,2-ジメトキシプロパン、テトラメトキシシラン、チオニルクロリド、トリメチルクロロシラン、三塩化リン、五酸化リン、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'-ジシクロヘキシル-カルボジイミド／N-ヒドロキシスクシンイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド／1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸／1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、N,N'-カルボニルジイミダゾール、又はトリフェニルホスフィン／四塩化炭素の存在下、及び任意にピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、N-メチル-モルホリン又はトリエチルアミンのような塩基の添加を伴い、好都合には温度0〜150℃、好ましくは温度0〜100℃で行っても良い。対応する反応性化合物との反応は、任意にトリエチルアミン、N-エチル-ジイソプロピルアミン、N-メチル-モルホリン又はピリジンのような第三級有機塩基の存在下で、又は酸無水物が存在するならば、対応する酸の存在下、温度0〜150℃、好ましくは温度50〜100℃で行っても良い。
【００４０】
引き続きのエステル化又はアミド化は、先に説明したように、対応する反応性カルボン酸誘導体の対応するアルコール又はアミンとの反応により、便宜上行われる。
引き続きのニトロ基の還元は、好ましくは、水素添加により、例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド／アセトン又は氷酢酸などの溶媒中、パラジウム／チャコール又はラネーニッケルなどの触媒の存在下で水素により、任意に塩酸又は氷酢酸などの酸の添加を伴い、温度0〜50℃、しかし好ましくは室温で、並びに水素圧1〜7x105Pa(1〜7bar)、しかし好ましくは3〜5x105Pa(3〜5bar)で行われる。
【００４１】
引き続きの一般式Iの対応する尿素化合物の調製は、好都合には、無機のシアネート又は対応するイソシアネート又は塩化カルバモイルにより、好ましくはジメチルホルムアミドなどの溶媒中、かつ任意にトリエチルアミンのような第三級有機塩基の存在下、温度0〜50℃、好ましくは室温で行われる。
【００４２】
引き続きの一般式Iの対応するグアニジノ化合物の調製は、好都合には、3,5-ジメチルピラゾール-1-カルボン酸アミジンなどのアミジノ基を転移する化合物との反応により、好ましくはジメチルホルムアミドなどの溶媒中において、並びに任意にトリエチルアミンのような第三級有機塩基の存在下、温度0〜50℃、好ましくは室温で行われる。
前述の反応において、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基のような存在する反応基は、その反応後に再度切断される通常の保護基により反応の間は保護することができる。
【００４３】
例えば、カルボキシル基の保護基は、トリメチルシリル、メチル、エチル、tert-ブチル、ベンジル又はテトラヒドロピラニル基であり、並びにヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基に関する保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、メトキシベンジル又は2,4-ジメトキシベンジル基、及び追加的にアミノ基については、フタリル基であって良い。
【００４４】
使用される保護基は、任意に引き続き例えば、例えば、水、イソプロパノール／水、テトラヒドロフラン／水又はジオキサン／水のような水性溶媒中における加水分解により、トリフルオロ酢酸、塩酸又は硫酸のような酸の存在下で、もしくは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどのようなアルカリ金属塩基の存在下で、温度0〜100℃、好ましくは温度10〜50℃で切断される。
【００４５】
しかし、ベンジル、メトキシベンジル又はベンジルオキシカルボニル基は、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド／アセトン又は氷酢酸などの溶媒中パラジウム／チャコールなどの触媒存在下、任意に塩酸又は氷酢酸などの酸の添加を伴い、温度0〜50℃、しかし好ましくは室温で、並びに水素圧1〜7x105Pa(1〜7bar)、しかし好ましくは3〜5x105Pa(3〜5bar)で、水素などにより水素化分解的に切断される。
【００４６】
メトキシベンジル基も、塩化メチレン、アセトニトリル又はアセトニトリル／水などの溶媒中、硝酸アンモニウムセリウム(IV)のような酸化剤の存在下、温度0〜50℃、しかし好ましくは室温で、切断され得る。
しかし、2,4-ジメトキシベンジル基は、好ましくは、アニソールの存在下、トリフルオロ酢酸で切断される。
【００４７】
tert-ブチル又はtert-ブチルオキシカルボニル基は、好ましくはトリフルオロ酢酸又は塩酸のような酸による処理により、任意に、塩化メチレン、ジオキサン、酢酸エチル又はエーテルなどの溶媒を使用し、切断される。
フタリル基は、好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン／水もしくはジオキサンなどの溶媒中において、ヒドラジン又はメチルアミン、エチルアミンもしくはn-ブチルアミンなどの第一級アミンの存在下、温度20〜50℃で切断される。
【００４８】
更に一般式Iの得られたキラル化合物は、それらのエナンチオマー及び／又はジアステレオマーに分割することができる。
従って、例えば、ラセミ体として生じる得られた一般式Iの化合物は、それ自身公知の方法により、それらの光学対掌体へ分割することができ(Allinger N. L.及びEliel E. L.、「Topics in Stereochemistry」、6巻、Wiley Interscience社、1971年参照)、かつ少なくとも2個の不斉炭素原子を伴う一般式Iの化合物は、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別結晶によるような、それ自身公知の方法を用い、それらの物理-化学的差異を基に、それらのジアステレオマーに分割することができ、かつこれら化合物がラセミ型で得られる場合は、これらは引き続き前述のようにエナンチオマーに分割することができる。
【００４９】
これらのエナンチオマーは、好ましくは、キラル相上でのカラム分離により、又は光学活性溶媒からの再結晶により、又はラセミ化合物、特にそれらの酸及び活性化された誘導体又はアルコールと、例えば、エステル又はアミドのような塩又は誘導体を生成するような光学活性物質との反応、並びにこうして得られた塩又は誘導体のジアステレオマー混合物の、例えばそれらの溶解度の差を基にした分離により分離される一方で、遊離の対掌体は、純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から、適当な物質の作用により、放出することができる。通常の用途において光学活性のある酸は、例えば、酒石酸又は酒石酸ジベンゾイル、酒石酸ジ-o-トリル、リンゴ酸、マンデル酸、樟脳スルホン酸、グルタミン酸、N-アセチルグルタミン酸、アスパラギン酸、N-アセチルアスパラギン酸又はキナ酸のD-及びL-型である。光学活性アルコールは、例えば、(+)-又は(-)-メントールであることができ、及びアミド中の光学活性アシル基は、例えば、(+)-又は(-)-メチルオキシカルボニル基であることができる。
【００５０】
更に、得られた式Iの化合物は、それらの塩に転換することができ、特に医薬用途のためには、無機酸又は有機酸により生理的に許容できる塩に転換することができる。この目的に使用することができる酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸又はメタンスルホン酸である。
【００５１】
更に、こうして得られた式Iの新規化合物がカルボキシ基を含む場合、これらは、引き続き、望ましいならば、無機塩基又は有機塩基によりそれらの塩へ転換することができ、特に医薬用途のためには、それらの生理的に許容できる塩に転換される。この目的に適した塩基は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジアエタノールアミン及びトリエタノールアミンを含む。
【００５２】
出発材料として使用される一般式VIIからXの化合物は、場合によっては文献から知ることができ、又は文献でわかった方法により得ることができるかもしくは先に又は本実施例において説明した方法により得ることができる。
【００５３】
既述のように、一般式Iの新規化合物(式中、R1は、水素原子又はプロドラッグ基を意味する。）は、価値のある医薬特性を有し、特に様々なキナーゼ、特定するとVEGFR2、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR1、FGFR3、EGFR、HER2、IGF1R及びHGFRのような受容体チロシンキナーゼに対する阻害作用、更にはCDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8及びCDK9のようなCDK(サイクリン依存型キナーゼ)のそれらの特異的サイクリン(A、B1、B2、C、D1、D2、D3、E、F、G1、G2、H、I及びK)及びウイルスサイクリンとの複合体に対する、培養したヒト細胞、特に例えば血管新生における内皮細胞の増殖に対する、加えて他の細胞、特に腫瘍細胞の増殖に対する阻害作用も有する。
【００５４】
新規化合物の生物学的特性は、下記の標準手法により試験した：
ヒト臍帯内皮細胞(HUVEC)を、ゼラチンで被覆した培養皿(0.2％ゼラチン、Sigma社)上で、10％ウシ胎仔血清(FBS)(Sigma社)、50μMβ-メルカプトエタノール(Fluka社)、標準の抗生物質、15μg/mlの内皮細胞増殖因子(ECGS、Collaborative Biomedical Products社)及び100μg/mlヘパリン(Sigma社)を補充したIMDM(Gibco BRL社)において、37℃で、飽和水蒸気の大気中5％CO2下で培養した。
【００５５】
本発明の化合物の阻害活性を調べるために、これらの細胞を16時間「飢餓状態」、すなわち増殖因子(ECGS＋ヘパリン)非含有の培養培地で維持した。これらの細胞は、トリプシン／EDTAを用いて培養皿から剥がし、かつ血清-含有培地で1回洗浄した。その後これらは、2.5x103個細胞／ウェルの量で播種した。
【００５６】
細胞の増殖は、VEGF165(血管内皮細胞増殖因子；H. Weich、GBF Braunschweig社) 5ng/ml及びヘパリン10μg/mlで刺激した。対照として、各皿において6個のウェルは刺激しなかった。
本発明の化合物は、100％ジメチルスルホキシドに溶解し、かつ前記培養物に異なる希釈で3つ組測定として添加し、最大ジメチルスルホキシド濃度は0.3％であった。
【００５７】
これらの細胞は、37℃で76時間インキュベーションし、その後DNA合成を決定するために、更に16時間、3H-チミジン(0.1μCi／ウェル、Amersham社)を添加した。その後放射標識した細胞を、フィルターマット上に固定し、かつ取込まれた放射能を、β-カウンターで測定した。本発明の化合物の阻害活性を決定するために、未刺激細胞の平均値を、この因子で刺激した細胞の平均値から減算した(本発明の化合物の存在又は非存在下)。
相対細胞増殖を、対照(インヒビターを伴わないHUVEC)の百分率として算出し、かつ細胞の増殖を50％阻害する活性物質の濃度(IC50)を決定した。
【００５８】
一般式Iの下記化合物(a)から(f)の試験結果は、例として提供される：
【００５９】
(a)3-(Z)-[1-{4-[N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチル-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
(b)3-(Z)-[1-{4-[N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-N-メチル-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
(c)3-(Z)-[1-{4-[(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
(d)3-(Z)-[1-{4-[(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
(e)3-(Z)-[1-{4-[(ピペラジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
【００６０】
(f)3-(Z)-[1-{4-[N-(2-メチルアミノ-エチル)-N-メチル-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
(g)3-(Z)-[1-{4-[(4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
(h)3-(Z)-[1-{4-[(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
(i)3-(Z)-[1-{4-[(4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
(k)3-(Z)-{1-[4-(5-メチル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-カルボニル)-フェニルアミノ]-1-フェニル-メチリデン}-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
【００６１】
下記表は、測定された結果である：
【００６２】
細胞、特に内皮細胞及び腫瘍細胞の増殖に対するそれらの阻害作用を考慮し、一般式Iの化合物は、細胞、特に内皮細胞の増殖が役割の一端を狙っている疾患の治療に適している。
従って、例えば、内皮細胞の増殖及び付随する新血管形成は、腫瘍進行において重要な段階を構成している(Folkman J.ら、Nature、339:58-61 (1989)；Hanahan D.及びFolkman J.、Cell、86:353-365 (1996))。更に、内皮細胞の増殖は、転移期の血管腫、リウマチ様関節炎、乾癬及び目の血管新生においても重要である(Folkman J.、Nature Med.、1:27-31 (1995))。内皮細胞増殖のインヒビターの治療有効性は、例えばO´Reillyら及びParangiらにより、動物モデルにおいて説明されている(O´Reilly M.S.ら、Cell、88:277-285 (1997)；Parangi S.ら、Proc Natl Acad Sci USA、93:2002-2007 (1996))。
【００６３】
従って一般式Iの化合物、それらの互変異性体、それらの立体異性体又はそれらの生理的に許容できる塩は、例えば腫瘍(例えば、扁平上皮細胞腫(plate epithelial carcinoma)、神経膠星状細胞腫、カポジ肉腫、グリア芽細胞種、肺癌、膀胱癌、子宮頸癌(neck carcinoma)、メラノーマ、卵巣癌、前立腺癌、乳癌、小細胞肺癌、神経膠腫、結腸直腸癌、泌尿器癌及び消化器癌、更には多発性骨髄腫のような血液の癌)、乾癬、関節炎(例えば、リウマチ様関節炎)、血管腫、血管線維腫、眼疾患(例えば、糖尿病性網膜症)、神経血管性緑内障、腎疾患(例えば、糸球体腎炎)、糖尿病性網膜症、悪性腎硬化症、トロンビン性微小血管障害症候群、移植片拒絶反応及び糸球体症、線維性疾患(例えば、肝硬変)、メサンギウム細胞増殖性疾患、動脈硬化症、神経組織に対する損傷、及びバルーンカテーテル処置後、人工血管内又は血管開放を維持するための機械装置(例えば、ステント)装着後の血管再閉塞の阻害、又は細胞増殖もしくは血管新生が関連している他の疾患の治療に適している。
【００６４】
本発明の化合物は、それらの生物学的特性のために、それら自身で、又は他の医薬活性化合物、例えば腫瘍療法と組合せて、単独療法、又は他の抗腫瘍薬、例えばトポイソメラーゼインヒビター(例えばエトポシド)、有糸分裂インヒビター(例えば、ビンブラスチン、タキソール)、核酸と相互作用する化合物(例えば、シスプラチン、シクロホスファミド、アドリアマイシン)、ホルモン拮抗剤(例えば、タモキシフェン)、代謝過程インヒビター(例えば、5-FUなど)、サイトカイン(例えば、インターフェロン)、キナーゼインヒビター、抗体との併用、又は放射線療法との併用などで使用することができる。これらの併用は、同時投与又は逐次投与することができる。
【００６５】
医薬用途のために、本発明の化合物は一般に、恒温脊椎動物、特にヒトに、用量0.01〜100mg/1kgの体重、好ましくは0.1〜20mg/1kgの体重で使用される。投与に関して、これらは、素錠又はコーティング剤、カプセル剤、散剤、懸濁剤、液剤、スプレー剤又は坐剤のような通常のガレヌス製剤において、コーンスターチ、乳糖、ブドウ糖、微晶質セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース、もしくは例えば固形脂のような脂肪物質又はそれらの適当な混合物のような1種又は複数の通常の不活性担体及び／又は希釈剤と共に処方される。
【００６６】
下記実施例は、本発明を例証するために意図されており、これを制限するものではない：
出発化合物の調製：
使用した略号：
TBTU＝O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-ビス(テトラメチレン-ウロニウムヘキサフルオロリン酸
HOBt＝1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール
【００６７】
実施例 I ： N-(2- ジメチルアミノ - エチル )-4- ニトロ - ベンズアミド
2-(N,N-ジメチルアミノ)-エチルアミン1.25mlを、塩化メチレン20mlを溶媒とするトリエチルアミン3mlに添加し、0℃に冷却した。その後、4-ニトロ安息香酸クロリド2gを、バッチ式に添加し、かつこの混合物を冷却しながら5分間、室温で20分間攪拌した。最後に、沈殿を吸引濾過により分取し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発装置で濃縮した。
収量：1.8g (理論値の70％)
Rf値：0.78(シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝9:1)
C11H15N3O3
質量スペクトル：m/z＝238[M+H]+
【００６８】
下記化合物は、実施例Iと同様に調製した:
(1)N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチル-4-ニトロ-ベンズアミド
(2)N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-4-ニトロ-ベンズアミド
(3)N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-N-メチル-4-ニトロ-ベンズアミド
(4)N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-エチル-4-ニトロ-ベンズアミド
(5)N-(2-(tert-ブチルオキシカルボニル-メチルアミノ-エチル)-N-メチル-4-ニトロ-ベンズアミド
(6)N,N-ビス-(2-ジエチルアミノ-エチル)-4-ニトロ-ベンズアミド
(7)N-(2-tert-ブチルオキシカルボニル-アミノ-エチル)-4-ニトロ-ベンズアミド
(8)N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-ニトロ-ベンズアミド
(9)N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチル-3-ニトロ-ベンズアミド
【００６９】
(10)N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-3-ニトロ-ベンズアミド
(11)N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-N-メチル-3-ニトロ-ベンズアミド
(12)2-N-(ジメチルアミノ-メチル)-カルバモイル-5-ニトロ-フラン
(13)4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル-カルボニル)-ニトロベンゼン
(14)4-(ピペリジン-1-イル-カルボニル)-ニトロベンゼン
(15)N-シクロヘキシル-N-メチル-4-ニトロ-ベンズアミド
(16)N-イソプロピル-4-ニトロ-ベンズアミド
(17)4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1(H)-ベンゾ[d]アゼピン-3-イル-カルボニル)-ニトロベンゼン
(18)4-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル-カルボニル)-ニトロベンゼン
(19)4-(4-tert-ブチルオキシカルボニル-ピペラジン-1-イル-カルボニル)-ニトロベンゼン
(20)4-(4-tert-ブチルオキシカルボニル-[1,4]ジアゼパン-1-イル-カルボニル)-ニトロベンゼン
【００７０】
(21)N-カルバモイルメチル-N-メチル-3-ニトロ-ベンズアミド
(22)N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-3-ニトロ-ベンズアミド
(23)N-(2-カルバモイルエチル)-3-ニトロ-ベンズアミド
(24)N,N-(ビス-(2-ヒドロキシ-エチル))-3-ニトロ-ベンズアミド
(25)4-(4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル-カルボニル)-ニトロベンゼン
(26)4-(4-エチル-ピペラジン-1-イル-カルボニル)-ニトロベンゼン
(27)4-(4-(2-ジメチルアミノ-エチル)-ピペラジン-1-イル-カルボニル)-ニトロベンゼン
(28)4-(4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル-カルボニル)-ニトロベンゼン
(29)4-(5-メチル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-カルボニル)-ニトロベンゼン
(30)4-(4-tert-ブチルオキシカルボニル-trans-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル-カルボニル)-ニトロベンゼン
【００７１】
(31)4-(4-ジメチルアミノメチル-ピペリジン-1-イル-カルボニル)-ニトロベンゼン
(32)4-(cis-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル-カルボニル)-ニトロベンゼン
(33)(R)-4-(3,4-ジメチル-ピペラジン-1-イル-カルボニル)-ニトロベンゼン
(34)4-(4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ピペリジン-1-イル-カルボニル)-ニトロベンゼン
(35)4-(3-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ピロリジン-1-イル-カルボニル)-ニトロベンゼン
(36)4-(3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル-カルボニル)-ニトロベンゼン
【００７２】
実施例 II ： 4- ニトロ -1- メチル -2-[(2- ジメチルアミノ - エチル )-N- メチル - カルバモイル ]- ピロール
2-(N,N-ジメチルアミノ)-エチルアミン5.4ml及び1-メチル-4-ニトロ-ピロール-2-カルボン酸5.8gを、ジメチルホルムアミド200ml及びトリエチルアミン5.7ml中に溶解し、TBTU 13.1g及びHOBt 5.5gを添加した。この混合物を室温で24時間攪拌した。最後に、溶媒を実質的に除去し、水を添加し、かつこの混合物を塩化メチレンで抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、回転蒸発により濃縮した。残渣を、溶離液として塩化メチレン／メタノール／アンモニアの8:2:0.1により、シリカゲルカラム上で精製した。
収量：9.2g (理論値の100％)
Rf値：0.70 (シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／アンモニア＝8:1:0.1)
C11H18N4O3
質量スペクトル：m/z＝255[M+H]+
【００７３】
実施例 III ： 4- アミノ -N-(2- ジメチルアミノ - エチル )- ベンズアミド
N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-ニトロ-ベンズアミド1.8gを、メタノール30ml中に溶解し、及びパラジウム／チャコール0.2g上で、3.4x105Pa(50psi)の水素、室温で2時間、水素添加した。触媒を濾過により除去し、濾液を回転蒸発により濃縮した。
収量：1.5g (理論値の95％)
Rf値：0.38 (シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝9:1)
C11H17N3O
質量スペクトル：m/z＝208[M+H]+
【００７４】
下記化合物は、実施例IIIと同様に調製した：
(1)4-アミノ-N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチル-ベンズアミド
(2)4-アミノ-N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-ベンズアミド
(3)4-アミノ-N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-N-メチル-ベンズアミド
(4)4-アミノ-N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-エチル-ベンズアミド
(5)4-アミノ-N-(2-(tert-ブチルオキシカルボニル-メチルアミノ)-エチル)-N-エチル-ベンズアミド
(6)4-アミノ-N,N-ビス-(2-ジエチルアミノ-エチル)-ベンズアミド
(7)4-アミノ-N-(2-(tert-ブチルオキシカルボニル-アミノ)-エチル)-ベンズアミド
(8)3-アミノ-N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-ベンズアミド
(9)3-アミノ-N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチル-ベンズアミド
(10)3-アミノ-N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-ベンズアミド
【００７５】
(11)3-アミノ-N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-N-メチル-ベンズアミド
(12)5-アミノ-2-N-(ジメチルアミノ-メチル)-カルバモイル-フラン
(13)4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル-カルボニル)-アニリン
(14)4-(ピペリジン-1-イル-カルボニル)-アニリン
(15)4-アミノ-N-シクロヘキシル-N-メチル-ベンズアミド
(16)4-アミノ-N-イソプロピル-ベンズアミド
(17)4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1(H)-ベンゾ[d]アゼピン-3-イル-カルボニル)-アニリン
(18)4-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル-カルボニル)-アニリン
(19)4-(4-tert-ブチルオキシカルボニル-ピペラジン-1-イル-カルボニル)-アニリン
(20)4-(4-tert-ブチルオキシカルボニル-[1,4]ジアゼパン-1-イル-カルボニル)-アニリン
【００７６】
(21)3-アミノ-N-カルバモイルメチル-N-メチル-ベンズアミド
(22)3-アミノ-N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-ベンズアミド
(23)3-アミノ-N-(2-カルバモイルエチル)-ベンズアミド
(24)3-アミノ-N,N-(ビス-(2-ヒドロキシ-エチル))-ベンズアミド
(25)4-アミノ-1-メチル-2-[(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチル-カルバモイル]-ピロール
(26)4-(4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル-カルボニル)-アニリン
(27)4-(4-エチル-ピペラジン-1-イル-カルボニル)-アニリン
(28)4-(4-(2-ジメチルアミノ-エチル)-ピペラジン-1-イル-カルボニル)-アニリン
(29)4-(4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル-カルボニル)-アニリン
(30)4-(5-メチル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-カルボニル)-アニリン
【００７７】
(31)4-(4-tert-ブチルオキシカルボニル-trans-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル-カルボニル)-アニリン
(32)4-(4-ジメチルアミノメチル-ピペリジン-1-イル-カルボニル)-アニリン
(33)4-(cis-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル-カルボニル)-アニリン
(34)(R)-4-(3,4-ジメチル-ピペラジン-1-イル-カルボニル)-アニリン
(35)4-(4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ピペリジン-1-イル-カルボニル)-アニリン
(36)4-(3-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ピロリジン-1-イル-カルボニル)-アニリン
(37)4-(3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル-カルボニル)-アニリン
【００７８】
実施例 IV ： 4- メトキシカルボニルメチル -3- ニトロ - 安息香酸メチル
3-ニトロ-安息香酸メチル54.3g及びクロロ酢酸メチル29.0gを、ジメチルホルムアミド100mlに溶解し、かつこの溶液を、-10℃で、ジメチルホルムアミド500mlを溶媒とするカリウムtert-ブトキシド78.5gの溶液に滴下した。この混合液を、更に10分間室温で攪拌し、その後、この溶液を、氷水2L中で、濃塩酸350mlに注いだ。この溶液を0.5時間攪拌し、得られた沈殿を吸引濾過し、かつ水で洗浄した。この生成物を、メタノール150mlで再結晶し、真空中40℃で乾燥した。
収量：48.3g (理論値の51％)、約20％の6-メトキシカルボニルメチル-3-ニトロ-安息香酸メチルを含有する
Rf値：0.7 (シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝1:1)
融点：65〜73℃
下記化合物は、実施例IV同様に調製した：
(1)4-メトキシカルボニルメチル-3-ニトロ-安息香酸エチル
4-メトキシカルボニルメチル-3-ニトロ-安息香酸エチルから調製した。
【００７９】
実施例 V ： 2- インドリノン -6- カルボン酸メチル
4-メトキシカルボニルメチル-3-ニトロ-安息香酸メチル48.3gを、濃酢酸800mlに溶解し、チャコールに担持されたパラジウム5.0g(10％)を添加し、かつこの溶液を、2.5時間、室温及び3.4x105Pa(50psi)で水素化した。この触媒を濾過除去し、濾液を蒸発除去した。この残渣を、tert-ブチルメチルエーテル150ml中に溶かし、再度濾過し、かつ真空100℃で乾燥した。
収量：28.6g (理論値の98％)、
Rf値：0.4 (シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝10:1)
融点：208〜211℃
下記化合物は、実施例Vと同様に調製した：
(1)2-インドリノン-6-カルボン酸エチル
4-メトキシカルボニルメチル-3-ニトロ-安息香酸エチルから調製した。
【００８０】
実施例 VI ： 1- アセチル -3-(1- エトキシ -1- フェニルメチレン )-6- エトキシカルボニル -2- インドリノン
2-インドリノン-6-カルボン酸エチル15.0g、オルト安息香酸トリエチル49.6ml及び無水酢酸150mlを、110℃で4時間攪拌した。その後溶媒を除去し、残渣を、石油エーテルから再結晶し、かつ50℃で真空乾燥した。
収量：16.9g (理論値の61％)、
Rf値：0.5 (シリカゲル、石油エーテル／塩化メチレン／酢酸エチル＝5:4:1)
融点：98〜100℃
C22H21NO5
下記化合物を、実施例VIと同様に調製した：
(1)1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン
2-インドリノン-6-カルボン酸メチル、オルト安息香酸トリエチル及び無水酢酸から調製した。
【００８１】
最終化合物の調製：
実施例 1 ： 3-(Z)-[1-{4-[N-(2- ジメチルアミノ - エチル )-N- メチル - カルバモイル ]- フェニルアミノ }-1- フェニル - メチリデン ]-2- インドリノン -6- カルボン酸メチル
1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン0.3g及び4-アミノ-N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチル-ベンズアミド0.2gを、ジメチルホルムアミド5mlに溶解し、かつ70℃で4時間攪拌した。冷却後、濃アンモニア3mlを添加し、この混合物を更に30分間室温で攪拌した。その後、水1mlを添加し、生成された沈殿を吸引濾過し、少量のメタノール及びエーテルと共に攪拌し、かつその後固形物を収集した。
収量：0.1g (理論値の24％)、
Rf値：0.22 (シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝9:1)
C29H30N4O4
質量スペクトル：m/z＝499[M+H]+
【００８２】
下記化合物は、実施例1と同様に調製した：
(1)3-(Z)-[1-{4-[(2-ジメチルアミノ-エチル)-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン及び4-アミノ-N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-ベンズアミドから調製した。
収量：0.15g (理論値の36％)、
Rf値：0.26 (シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝9:1)
C28H28N4O4
質量スペクトル：m/z＝483[M-H]-
【００８３】
(2)3-(Z)-[1-{4-[(3-ジメチルアミノ-プロピル)-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン及び4-アミノ-N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-ベンズアミドから調製。
収量：0.18g (理論値の42％)
Rf値：0.25 (シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝9:1)
C29H30N4O4
質量スペクトル：m/z＝497[M-H]-
【００８４】
(3)3-(Z)-[1-{4-[N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-N-メチル-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン及び4-アミノ-N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-N-メチル-ベンズアミドから調製。
収量：0.18g (理論値の41％)
Rf値：0.22 (シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝9:1)
C30H32N4O4
質量スペクトル：m/z＝513[M+H]+
【００８５】
(4)3-(Z)-[1-{4-[(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-エチル-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン及び4-アミノ-N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-エチル-ベンズアミドから調製。
収量：理論値の36％
Rf値：0.6 (シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝4:1)
C30H32N4O4
質量スペクトル：m/z＝513[M+H]+
【００８６】
(5)3-(Z)-[1-{4-[(2-(tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチルアミノ)-エチル)-N-メチル-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン及び4-アミノ-N-(2-(tert-ブチルオキシカルボニル-メチルアミノ-エチル)-N-エチル-ベンズアミドから調製。
収量：理論値の25％
Rf値：0.8 (シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝4:1)
C33H36N4O6
質量スペクトル：m/z＝584[M]+
【００８７】
(6)3-(Z)-[1-{4-[N,N-ビス-(2-ジエチルアミノ-エチル)-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン及び4-アミノ-(N,N-ビス-(2-ジエチルアミノ-エチル)-ベンズアミドから調製。
収量：理論値の68％
Rf値：0.5 (シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝4:1)
C36H45N5O4
【００８８】
(7)3-(Z)-[1-{3-[(2-ジメチルアミノ-エチル)-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン及び3-アミノ-N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-ベンズアミドから調製。
収量：理論値の51％
Rf値：0.6 (シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝4:1)
C28H28N4O4
質量スペクトル：m/z＝483[M-H]-
【００８９】
(8)3-(Z)-[1-{3-[(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチル-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン及び3-アミノ-N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチル-ベンズアミドから調製。
収量：理論値の21％、
Rf値：0.35 (シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝9:1)
C29H30N4O4
質量スペクトル：m/z＝497[M-H]-
【００９０】
(9)3-(Z)-[1-{3-[(3-ジメチルアミノ-プロピル)-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン及び3-アミノ-N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-ベンズアミドから調製。
収量：理論値の53％
Rf値：0.2 (シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝4:1)
C29H30N4O4
質量スペクトル：m/z＝497[M-H]-
【００９１】
(10)3-(Z)-[1-{3-[(3-ジメチルアミノ-プロピル)-N-メチル-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン及び3-アミノ-N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-N-メチル-ベンズアミドから調製。
収量：理論値の25％、
Rf値：0.5 (シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝4:1)
C30H32N4O4
質量スペクトル：m/z＝513[M+H]+
【００９２】
(11)3-(Z)-[1-{4-[(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン及び4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル-カルボニル)-アニリンから調製。
収量：0.1g (理論値の23％)、
融点：196〜197℃
C29H28N4O4
質量スペクトル：m/z＝495[M-H]-
【００９３】
(12)3-(Z)-[1-{4-[(ピペリジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン及び4-(ピペリジン-1-イル-カルボニル)-アニリンから調製。
収量：0.25g (理論値の60％)、
融点：268〜269℃
C29H27N3O4
質量スペクトル：m/z＝480[M-H]-
【００９４】
(13)3-(Z)-[1-{4-[N-シクロヘキシル-N-メチル-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン及び4-アミノ-N-シクロヘキシル-N-メチル-ベンズアミドから調製。
収量：0.25g (理論値の57％)、
融点：263〜265℃
C31H31N3O4
質量スペクトル：m/z＝508[M-H]-
【００９５】
(14)3-(Z)-[1-{4-[イソプロピル-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン及び4-アミノ-N-イソプロピル-ベンズアミドから調製。
収量：0.18g (理論値の46％)、
融点：273〜274℃
C27H25N3O4
質量スペクトル：m/z＝454[M-H]-
【００９６】
(15)3-(Z)-[1-{4-[2,3,4,5-テトラヒドロ-1(H)-ベンゾ[d]アゼピン-3-イル-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン及び4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1(H)-ベンゾ[d]アゼピン-3-イル-カルボニル)-アニリンから調製。
収量：0.19g (理論値の40％)、
融点：278〜279℃
C34H29N3O4
質量スペクトル：m/z＝542[M-H]-
【００９７】
(16)3-(Z)-[1-{4-[(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン及び4-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル-カルボニル)-アニリンから調製。
収量：0.21g (理論値の49％)、
融点：320℃から分解
C29H27N3O5
質量スペクトル：m/z＝496[M-H]-
【００９８】
(17)3-(Z)-[1-{4-[(4-tert-ブチルオキシカルボニル-ピペラジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン及び4-(4-tert-ブチルオキシカルボニル-ピペラジン-1-イル-カルボニル)-アニリンから調製。
収量：0.45g (理論値の45％)、
融点：238℃から分解
C33H34N4O6
質量スペクトル：m/z＝581[M-H]-
【００９９】
(18)3-(Z)-[1-{4-[(4-tert-ブチルオキシカルボニル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン及び4-(4-tert-ブチルオキシカルボニル-[1,4]ジアゼパン-1-イル-カルボニル)-アニリンから調製。
収量：0.58g (理論値の56％)、
融点：213℃から分解
C34H36N4O6
質量スペクトル：m/z＝595[M-H]-
【０１００】
(19)3-(Z)-[1-(4-カルバモイル-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン及び4-アミノ-ベンズアミドから調製。
収量：理論値の71％
Rf値：0.5 (シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝9:1)
C24H19N3O4
質量スペクトル：m/z＝412[M-H]-
【０１０１】
(20)3-(Z)-[1-(4-プロピルカルバモイル-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン及び4-アミノ-N-プロピルベンズアミドから調製。
収量：理論値の56％、
Rf値：0.4 (シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝9:1)
C27H25N3O4
質量スペクトル：m/z＝456[M+H]+
【０１０２】
(21)3-(Z)-[1-(4-ジメチルカルバモイル]-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン及び4-アミノ-N,N-ジメチルベンズアミドから調製。
収量：理論値の82％、
Rf値：0.6 (シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝9:1)
C26H23N3O4
質量スペクトル：m/z＝440[M-H]-
【０１０３】
(22)3-(Z)-[1-{3-[N-(カルバモイル-メチル)-N-メチル-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン及び3-アミノ-N-カルバモイルメチル-N-メチル-ベンズアミドから調製。
収量：理論値の39％、
Rf値：0.35 (シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝9:1)
C27H24N4O5
質量スペクトル：m/z＝483[M-H]-
【０１０４】
(23)3-(Z)-[1-{3-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン及び3-アミノ-N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-ベンズアミドから調製。
収量：理論値の59％、
Rf値：0.45 (シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝9:1)
C28H27N3O5
質量スペクトル：m/z＝484[M-H]-
【０１０５】
(24)3-(Z)-[1-{3-[(2-カルバモイル-エチル)-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン及び3-アミノ-N-(2-カルバモイルエチル)-ベンズアミドから調製。
収量：理論値の40％、
Rf値：0.35 (シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝9:1)
C27H24N4O5
質量スペクトル：m/z＝483[M-H]-
【０１０６】
(25)3-(Z)-[1-{3-[N,N-ビス-(2-ヒドロキシ-エチル)-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン及び3-アミノ-N,N-(ビス-(2-ヒドロキシ-エチル))-ベンズアミドから調製。
収量：理論値の67％、
Rf値：0.30 (シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝9:1)
C28H27N3O6
質量スペクトル：m/z＝500[M-H]-
【０１０７】
(26)3-(Z)-[1-{1-メチル-2-[(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチル-カルバモイル]-ピロール-4-イル-アミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン及び4-アミノ-1-メチル-2-[(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチル-カルバモイル]-ピロールから調製。
収量：理論値の77％、
Rf値：0.70 (シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／アンモニア＝8:2:0.1)
C28H31N5O4
質量スペクトル：m/z＝502[M+H]+
【０１０８】
(27)3-(Z)-[1-{4-[(4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン及び4-(4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル-カルボニル)-アニリンから調製。
収量：理論値の57％、
Rf値：0.65 (シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝9:1)
C31H32N4O4
質量スペクトル：m/z＝523[M-H]-
【０１０９】
(28)3-(Z)-[1-{4-[(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン及び4-(4-エチル-ピペラジン-1-イル-カルボニル)-アニリンから調製。
収量：理論値の41％、
Rf値：0.30 (シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝9:1)
C30H30N4O4
質量スペクトル：m/z＝511[M+H]+
【０１１０】
(29)3-(Z)-[1-{4-[(4-(2-ジメチルアミノ-エチル)-ピペラジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン及び4-(4-(2-ジメチルアミノ-エチル)-ピペラジン-1-イル-カルボニル)-アニリンから調製。
収量：理論値の31％、
Rf値：0.35 (シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝9:1)
C32H35N5O4
質量スペクトル：m/z＝554[M+H]+
【０１１１】
(30)3-(Z)-[1-{4-[(4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン及び4-(4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル-カルボニル)-アニリンから調製。
収量：理論値の78％、
Rf値：0.35 (シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝9:1)
C30H30N4O5
質量スペクトル：m/z＝525[M-H]-
【０１１２】
(31)3-(Z)-{1-[4-(5-メチル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-カルボニル)-フェニルアミノ]-1-フェニル-メチリデン}-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン及び4-(5-メチル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-カルボニル)-アニリンから調製。
収量：理論値の66％、
Rf値：0.25 (シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／アンモニア＝9:1:0.1 [sic])
C30H28N4O4
質量スペクトル：m/z＝509[M+H]+
【０１１３】
(32)3-(Z)-[1-{4-[(4-tert-ブチルオキシカルボニル-trans-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン及び4-(4-tert-ブチルオキシカルボニル-trans-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル-カルボニル)-アニリンから調製。
収量：理論値の63％、
Rf値：0.55 (シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／アンモニア＝9:1:0.1 [sic])
C35H38N4O6
質量スペクトル：m/z＝611[M+H]+
【０１１４】
(33)3-(Z)-[1-{4-[(4-ジメチルアミノメチル-ピペリジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン及び4-(4-ジメチルアミノメチル-ピペリジン-1-イル-カルボニル)-アニリンから調製。
収量：理論値の10％、
融点：235〜236℃
C32H34N4O4
質量スペクトル：m/z＝539[M+H]+
【０１１５】
(34)3-(Z)-[1-{4-[(cis-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン及び4-(cis-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル-カルボニル)-アニリンから調製。
収量：理論値の41％、
融点：265〜266℃
C30H30N4O4
質量スペクトル：m/z＝511[M+H]+
【０１１６】
(35)(R)-3-(Z)-[1-{4-[(3,4-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン及び(R)-4-(3,4-ジメチル-ピペラジン-1-イル-カルボニル)-アニリンから調製。
収量：理論値の36％、
融点：265〜266℃
C30H30N4O4
質量スペクトル：m/z＝511[M+H]+
【０１１７】
(36)3-(Z)-[1-{4-[(4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ピペリジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン及び4-(4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ピペリジン-1-イル-カルボニル)-アニリンから調製。
収量：理論値の12％、
融点：114℃
C35H40N4O5
質量スペクトル：m/z＝597[M+H]+
【０１１８】
(37)3-(Z)-[1-{4-[(3-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ピロリジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン及び4-(3-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ピロリジン-1-イル-カルボニル)-アニリンから調製。
収量：理論値の38％、
融点：133〜134℃
C34H38N4O5
質量スペクトル：m/z＝583[M+H]+
【０１１９】
(38)3-(Z)-[1-{4-[(3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン及び4-(3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル-カルボニル)-アニリンから調製。
収量：理論値の32％、
融点：259〜260℃、
C30H30N4O4
質量スペクトル：m/z＝511[M+H]+
【０１２０】
実施例 2 ： 3-(Z)-[1-{4-[( ピペラジン -1- イル )- カルボニル ]- フェニルアミノ }-1- フェニル - メチリデン ]-2- インドリノン -6- カルボキシラト - トリフルオロ酢酸メチル
ジクロロメタン20mlを溶媒とする3-(Z)-[1-{4-[(4-tert-ブチルオキシカルボニル-ピペラジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル0.2g (0.343mmol)及びトリフルオロ酢酸0.079mlの溶液を、50時間室温で攪拌した。その後この溶媒を、真空下で蒸留除去し、かつその残渣を、ジイソプロピルエーテルと一緒にした。沈殿を濾過により取り出し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。
収量：0.19g (理論値の92％)、
融点：270〜271℃
C28H26N4O4
質量スペクトル：m/z＝483[M+H]+
【０１２１】
下記化合物を、実施例2と同様に調製した：
(1)3-(Z)-[1-{4-[([1,4]ジアゼパン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボキシラト-トリフルオロ酢酸メチル
ジクロロメタン20mlを溶媒とする3-(Z)-[1-{4-[(4-tert-ブチルオキシカルボニル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル0.25g (0.419mmol)及びトリフルオロ酢酸0.4mlの溶液を、48時間室温で、及び2時間45℃で攪拌した。その後この溶媒を、真空下で蒸留除去し、かつその残渣を、ジイソプロピルエーテルと一緒にした。沈殿を濾過により取り出し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。
収量：0.23g (理論値の89％)、
融点：261〜262℃
C29H28N4O4
質量スペクトル：m/z＝497[M+H]+
【０１２２】
(2)3-(Z)-[1-{4-[N-(2-メチルアミノ)-エチル)-N-メチル-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
3-(Z)-[1-{4-[(2-(tert-ブチルオキシカルボニル-メチルアミノ)-エチル)-N-メチル-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチルの、塩化メチレン中におけるトリフルオロ酢酸による室温での処理により調製。
収量：理論値の86％、
Rf値：0.5 (シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝4:1)
C28H28N4O4
質量スペクトル：m/z＝485[M+H]+
【０１２３】
(3)3-(Z)-[1-{4-[(trans-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボキシラト-トリフルオロ酢酸メチル
3-(Z)-[1-{4-[(4-tert-ブチルオキシカルボニル-trans-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチルの、塩化メチレン中におけるトリフルオロ酢酸による室温での処理により調製。
収量：理論値の100％、
Rf値：0.4 (シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／アンモニア＝9:1:0.1 [sic])
C30H30N4O4
質量スペクトル：m/z＝511[M+H]+
【０１２４】
実施例 3 ： 3-(Z)-[1-{4-[(4- メチル - ピペラジン -1- イル )- カルボニル ]- フェニルアミノ }-1- フェニル - メチリデン ]-2- インドリノン -6- カルボン酸
3-(Z)-[1-{4-[(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル155mg (310mmol)を、メタノール5mlに溶解し、10N水酸化ナトリウム溶液0.5mlを添加し、かつこの混合物を50℃で8時間攪拌した。その後この混合物を、希塩酸で中和し、かつ水を添加した。沈殿を濾過により取り出し、RP18-カラムを通じて溶離液としてアセトニトリル及び水の勾配により精製した。
収量：13mg (理論値の9％)、
融点：218℃
C28H26N4O4
質量スペクトル：m/z＝483[M+H]+
【０１２５】
下記化合物は、前記実施例と同様に調製することができる：
(1)3-(Z)-[1-{4-[N,N-ビス-(2-ジメチルアミノ-エチル)-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
(2)3-(Z)-[1-{4-[N,N-ビス-(3-ジエチルアミノ-プロピル)-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
(3)3-(Z)-[1-{4-[(2-ジエチルアミノ-エチル)-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
(4)3-(Z)-[1-{4-[N,N-ビス-(2-ヒドロキシ-エチル)-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
(5)3-(Z)-[1-{4-[N-(カルバモイル-メチル)-N-メチル-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
【０１２６】
(6)3-(Z)-[1-{4-[(2-カルバモイル-エチル)-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
(7)3-(Z)-[1-{3-[N-(2-ヒドロキシ-エチル)-N-メチル-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
(8)3-(Z)-[1-{3-[N-(2-メチルアミノ-エチル)-N-メチル-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
(9)3-(Z)-[1-{3-[N-(2-アミノエチル)-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
(10)3-(Z)-[1-{4-[(2-(tert-ブチルオキシカルボニル-アミノ)-エチル)-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
【０１２７】
(11)3-(Z)-[1-{5-[(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチル-カルバモイル]-フラン-2-イル-アミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
(12)3-(Z)-[1-{4-[(2-アミノ-エチル)-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
(13)3-(Z)-[1-{4-[(4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-ピペリジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
(14)3-(Z)-[1-{4-[(3-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-ピロリジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
(15)(S)-3-(Z)-[1-{4-[(3,4-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
【０１２８】
実施例1及び2に従い合成した又は合成することが可能な化合物を、表1に列記している。
【０１２９】
表1：下記一般式の化合物
【表１】
【０１３０】
【表２】
【０１３１】
【表３】
【０１３２】
【表４】
【０１３３】
【表５】
【０１３４】
【表６】
【０１３５】
【表７】
【０１３６】
実施例 4
活性物質を 10ml 当り 75mg 含有する乾燥アンプル
組成：
調製：
活性物質及びマンニトールを水に溶解する。充填後、この溶液を凍結乾燥する。そのまま使用することができる溶液を作製するために、この製品は、注射用水で溶解する。
【０１３７】
実施例 5
活性物質を 2ml 当り 35mg 含有する乾燥アンプル
組成：
調製：
活性物質及びマンニトールを水に溶解する。充填後、この溶液を凍結乾燥する。そのまま使用することができる溶液を作製するために、この製品は、注射用水で溶解する。
【０１３８】
実施例 6
活性物質 50mg を含有する錠剤
組成：
調製：
(1)、(2)及び(3)を一緒に混合し、かつ(4)の水溶液で顆粒化する。乾燥した顆粒化した材料に、(5)を添加する。この混合物から、複層の、両側に刻印が入り、かつ片側に割線の入った錠剤を打錠する。
錠剤の直径：9mm
【０１３９】
実施例 7
活性物質 350mg を含有する錠剤
組成：
調製：
(1)、(2)及び(3)を一緒に混合し、かつ(4)の水溶液で顆粒化する。乾燥した顆粒化した材料に、(5)を添加する。この混合物から、複層の、両側に刻印が入り、かつ片側に割線の入った錠剤を打錠する。
錠剤の直径：12mm
【０１４０】
実施例 8
活性物質 50mg 含有するカプセル剤
組成：
調製：
(1)を(3)で粉砕する。この粉砕物を、(2)及び(4)の混合物へ、激しく攪拌しながら添加する。この粉末混合物を、カプセル充填装置により、サイズ3号の硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１４１】
実施例 9
活性物質 350mg を含有するカプセル剤
組成：
調製：
(1)を(3)で粉砕する。この粉砕物を、(2)及び(4)の混合物へ、激しく攪拌しながら添加する。この粉末混合物を、カプセル充填装置により、サイズ0号の硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１４２】
実施例 10
活性物質 100mg 含有する坐剤
坐剤1個は下記を含有する：
調製：
ポリエチレングリコールを、モノステアリン酸ポリエチレンソルビタンと共に溶融する。40℃で、粉砕した活性物質を、この溶融物中に均質に分散する。これを38℃に冷却し、かつやや深冷した坐剤用注型に注ぐ。
本発明は、下記一般式を有する6-位が置換された新規インドリノン、それらの互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー及び混合物並びにそれらの塩、特に価値のある特性を有するそれらの生理的に許容できる塩に関する。
【化１】
前述の一般式Iの化合物(式中、R1は、水素原子又はプロドラッグ基を意味する。)は、価値のある医薬特性、特に様々なキナーゼ、特定するとVEGFR2、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR1、FGFR3、EGFR、HER2、IGF1R及びHGFRのような受容体チロシンキナーゼに対する阻害作用に加え、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8及びCDK9のようなCDK(サイクリン依存型キナーゼ)のそれらの特異的サイクリン(A、B1、B2、C、D1、D2、D3、E、F、G1、G2、H、I及びK)及びウイルスサイクリン(L. Mengtaoの、J. Virology、71(3):1984-1991 (1997)参照)との複合体に対する、培養したヒト細胞、特に例えば血管新生における上皮細胞の増殖に対する、加えて他の細胞、特に腫瘍細胞における増殖に対する阻害作用も有する。
【０００３】
前記一般式Iのその他の化合物(式中、R1は、水素原子又はプロドラッグ基を意味しない。)は、前述の化合物を調製するための、価値のある中間生成物である。
従って本発明は、そのような化合物(式中、R1は、水素原子又はプロドラッグ基を意味する。)が価値のある医薬特性を有するような前記一般式Iの化合物、この医薬活性化合物を含有する医薬組成物、それらの使用及びそれらの調製法に関する。
【０００４】
前記一般式Iにおいて、
Xは、酸素又はイオウ原子を意味し、
R1は、水素原子又はC1-4-アルコキシカルボニル又はC2-4-アルカノイル基のようなプロドラッグ基を意味し、
R2は、カルボキシ基、直鎖又は分枝鎖のC1-6-アルコキシカルボニル基、C4-7-シクロアルコキシカルボニル又はアリールオキシカルボニル基を意味し、
R3は、水素原子、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、トリフロオロメチル又はヘテロアリール基、
フェニルもしくはナフチル基、又はフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子により、トリフルオロメチル、C1-3-アルキルもしくはC1-3-アルコキシ基により一-又は二置換されたフェニルもしくはナフチル基を意味するが、二置換の場合においてこれらの置換基は同じ又は異なることができ、
【０００５】
R4は、基R6で置換されたフェニル、ピロリル又はフラニル基を意味し、これらは、更にフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子により、C1-5-アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1-3-アルコキシ、カルボキシ、C1-3-アルコキシカルボニル、アミノ、アセチルアミノ、C1-3-アルキル-スルホニルアミノ、アミノカルボニル、C1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル、アミノスルホニル、C1-3-アルキル-アミノスルホニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノスルホニル、ニトロ又はシアノ基により、一-又は二置換されていてもよく、これらの置換基は同じ又は異なることができ、
かつ、ここで
R6は、アミノカルボニル、C1-4-アルキルアミノ-カルボニル、N-(C1-5-アルキル)-C1-3-アルキルアミノカルボニル、C3-7-シクロアルキルアミノ-カルボニル、N-(C1-5-アルキル)-C3-7-シクロアルキルアミノカルボニル、(フェニル-C1-3-アルキル)アミノ-カルボニル、N-(C1-3-アルキル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基を意味するか、
C1-3-アルキルアミノカルボニル又はN-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキルアミノカルボニル基を意味し、ここで1又は2個のアルキル部分は、ニトロ、シアノ、カルバモイル、N-(C1-3-アルキル)-カルバモイル、ジ-N-(C1-3-アルキル)-カルバモイル、カルボキシ又はC1-3-アルコキシカルボニル基により相互に独立して置換されるか、もしくは2-又は3-位において、アミノ、(C1-3-アルキル)-アミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、(C1-4-アルコキシカルボニル)-アミノ、N-(C1-4-アルコキシカルボニル)-N-(C1-3-アルキル)-アミノ、ピペラジノ、N-(C1-3-アルキル)-ピペラジノ、4-から7-員のシクロアルキレンイミノ基、ヒドロキシ又はメトキシ基により置換されており、
【０００６】
4-から7-員のシクロアルキレンイミノカルボニル基を意味し、ここで、
シクロアルキレン部分は、フェニル環に、2個の隣接環原子を介して融合されていてもよく、又は2個の非隣接環原子を介し、メチレン又はエチレン基への架橋を形成していてもよく、もしくは
1又は2個の水素原子は、各々、C1-3-アルキル基で置換されていてもよく、及び／又は
各々の場合、6-又は7-員のシクロアルキレンイミノカルボニル基の4位のメチレン基は、カルボキシ、C1-4-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-3-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、フェニル-C1-3-アルキルアミノ又はN-(C1-3-アルキル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノ基、ヒドロキシ又はメトキシ基により置換されていてもよく、もしくは
酸素もしくはイオウ原子により、スルフィニル、スルホニルもしくは-NH基により、又は窒素原子により置換されていてもよく、これらは、C1-3-アルキル、フェニル、C1-3-アルキル-カルボニル、C1-4-アルコキシ-カルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル、ω-ヒドロキシ-C2-3-アルキルもしくはベンゾイル基で置換されており、
同時にR6で示された基に含まれた全ての単結合又は融合されたフェニル基は、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子により、C1-5-アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1-3-アルコキシ、カルボキシ、C1-3-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノカルボニル、アミノスルホニル、C1-3-アルキルアミノスルホニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノスルホニル、C1-3-アルキル-スルホニルアミノ、ニトロ又はシアノ基により一又は二置換されていてもよく、一方、これらの置換基は同じ又は異なることができ、もしくはこのフェニル基の2個の隣接水素原子は、メチレンジオキシ基により置換することができ、
並びに、
【０００７】
R5は、水素原子又はC1-3-アルキル基を意味し、
同時に、用語アリール基は、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子により、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシ、アミノカルボニル、C1-3-アルキル又はC1-3-アルコキシ基により、任意に一又は二置換されていてもよいフェニル又はナフチル基を意味し、
並びに、用語ヘテロアリール基は、炭素骨格においてC1-3-アルキル基により任意に置換されていてもよい、単環の5-又は6-員のヘテロアリール基を意味し、ここで
6-員のヘテロアリール基は、1、2又は3個の窒素原子を含み、及び
5-員のヘテロアリール基は、C1-3-アルキル又はフェニル-C1-3-アルキル基、酸素又はイオウ原子により任意に置換されていてもよいイミノ基を含み、もしくは
イミノ基は、C1-3-アルキル又はフェニル-C1-3-アルキル基、もしくは酸素又はイオウ原子、追加的に窒素原子により任意に置換されていてもよく、又は
イミノ基は、C1-3-アルキル又はフェニル-C1-3-アルキル基及び2個の窒素原子により任意に置換されていてもよく、
及び更にフェニル環は、前述の単環ヘテロ環式基に、2個の隣接炭素原子を介して融合されていてもよく、かつこの結合は、融合フェニル環のヘテロ環式部分の窒素原子を介して又は炭素原子を介しており、
式Iの先に定義した基に含まれた前述のアルキル及びアルコキシ基又はアルキル部分中の水素原子は、フッ素原子で完全に又は部分的に置換することができ、
先に定義された基に存在する2個より多い炭素原子を含む飽和したアルキル及びアルコキシ部分は、特に記さない限りは、同じくそれらの分枝した異性体、例えばイソプロピル、tert-ブチル、イソブチル基も含み、かつ
ここで追加的に存在するカルボキシ基の水素原子又は窒素原子に結合した水素原子、例えばアミノ、アルキルアミノもしくはイミノ基又はピペリジニル基のような飽和したN-ヘテロ環は、各場合において、in vivoにおいて切断することができる基により置換されていてもよい。)、
それらの互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー及び混合物並びにそれらの塩である。
【０００８】
イミノ又はアミノ基からin vivoにおいて切断することができる基は、例えば、ヒドロキシ基、アシル基、例えばベンゾイル又はピリジノイル基など、又はC1-16-アルカノイル基、例えばフォルミル、アセチル、プロピオニル、ブタノイル、ペンタノイル又はヘキサノイル基、アリルオキシカルボニル基、C1-16-アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、tert--ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、オクチルオキシカルボニル、ノニルオキシカルボニル、デシルオキシカルボニル、ウンデシルオキシカルボニル、ドデシルオキシカルボニル又はヘキサデシルオキシカルボニル基など、フェニル-C1-6-アルコキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、フェニルエトキシカルボニル又はフェニルプロポキシカルボニル基など、C1-3-アルキルスルホニル-C2-4-アルコキシカルボニル、C1-3-アルコキシ-C2-4-アルコキシ-C2-4-アルコキシカルボニル又はReCO-O-(RfCRg)-O-CO基
【０００９】
(式中
Reは、C1-8-アルキル、C5-7-シクロアルキル、フェニル又はフェニル-C1-3-アルキル基を意味し、
Rfは、水素原子、C1-3-アルキル、C5-7-シクロアルキル又はフェニル基を意味し、及び
Rgは、水素原子、C1-3-アルキルを意味する。)、又はReCO-O-(RfCRg)-O基(式中ReからRgは、先に定義したものである。)であり、
ここで追加的に、アミノ基は、フタルイミド基であることができる一方で、前述のエステル基は、同じくin vivoにおいてカルボキシ基に転換することができる基としても使用することができる。
【００１０】
本発明の本質的特徴は、R6は、未置換のアミノカルボニル基、又は前記もしくは下記に定義されたように置換されているアミノカルボニル基を意味することである。
【００１１】
好ましい一般式Iの化合物は、式中、
Xは、酸素原子を意味し、
R1は、水素原子、C1-4-アルコキシカルボニル又はC2-4-アルカノイル基を意味し、
R2は、カルボキシ基、又は直鎖もしくは分枝鎖のC1-6-アルコキシカルボニル基を意味し、
R3は、水素原子、C1-6-アルキル又はC3-7-シクロアルキル基、
フェニルもしくはナフチル基、又はフッ素、塩素もしくは臭素原子により、トリフルオロメチル、C1-3-アルキル又はC1-3-アルコキシ基により、一又は二置換されたフェニルもしくはナフチル基を意味するが、二置換の場合、これらの置換基は同じ又は異なることができ、
【００１２】
R4は、アミノカルボニル、C1-4-アルキル-アミノカルボニル又はN-(C1-4-アルキル)-C1-3-アルキルアミノカルボニル基で置換されたフラニル基を意味し、ここでC1-4-アルキル-アミノカルボニル又はN-(C1-4-アルキル)-C1-3-アルキルアミノカルボニル基は、アミノ、C1-3-アルキルアミノ又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により2位の一方又は両方のアルキル部分が置換されることができ、
アミノカルボニル、C1-4-アルキル-アミノカルボニル又はN-(C1-4-アルキル)-C1-3-アルキルアミノカルボニル基で置換されたピロリル基を意味し、ここでC1-4-アルキル-アミノカルボニル又はN-(C1-4-アルキル)-C1-3-アルキルアミノカルボニル基は、アミノ、C1-3-アルキルアミノ又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により2位の一方又は両方のアルキル部分が置換されることができ、かつピロリル環の窒素原子は、任意にC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、もしくは
基R6により置換されたフェニル基であり、これは追加的に、フッ素、塩素もしくは臭素原子により、C1-5-アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1-3-アルコキシ、カルボキシ、C1-3-アルコキシカルボニル、アミノ、アセチルアミノ、C1-3-アルキル-スルホニルアミノ、アミノカルボニル、C1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル、アミノスルホニル、C1-3-アルキル-アミノスルホニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノスルホニル、ニトロ又はシアノ基により一又は二置換されていてもよく、一方これらの置換基は同じ又は異なることができ、ここで
【００１３】
R6は、アミノカルボニル、C1-4-アルキルアミノ-カルボニル、N-(C1-5-アルキル)-C1-3-アルキルアミノカルボニル、C3-7-シクロアルキルアミノ-カルボニル、N-(C1-5-アルキル)-C3-7-シクロアルキルアミノカルボニル、(フェニル-C1-3-アルキル)アミノ-カルボニル、N-(C1-3-アルキル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基を意味し、
C1-3-アルキルアミノカルボニル又はN-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキルアミノカルボニル基を意味し、ここで1又は2個のアルキル部分は、ニトロ、シアノ、カルバモイル、N-(C1-3-アルキル)-カルバモイル、ジ-N-(C1-3-アルキル)-カルバモイル、カルボキシ又はC1-3-アルコキシカルボニル基により相互に独立して置換されるか、もしくは2-又は3-位において、アミノ、(C1-3-アルキル)-アミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、(C1-4-アルコキシカルボニル)-アミノ、N-(C1-4-アルコキシカルボニル)-N-(C1-3-アルキル)-アミノ、ピペラジノ、N-(C1-3-アルキル)-ピペラジノ、ピペラジニル又はピペリジニル基、ヒドロキシル基又はメトキシ基により置換され、
4-から7-員のシクロアルキレンイミノカルボニル基であり、ここで、
シクロアルキレン部分は、フェニル環に、2個の隣接環原子を介して融合されていてもよく、又は2個の非隣接環原子を介し、メチレン又はエチレン基への架橋を形成していてもよく、もしくは
1又は2個の水素原子は、各々、C1-3-アルキル基で置換されていてもよく、及び／又は
各々の場合、6-又は7-員のシクロアルキレンイミノカルボニル基の4位のメチレン基は、カルボキシ、C1-4-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-3-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、フェニル-C1-3-アルキルアミノ又はN-(C1-3-アルキル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノ基、ヒドロキシ又はメトキシ基により置換されていてもよく、もしくは
酸素もしくはイオウ原子により、スルフィニル、スルホニルもしくは-NH基により、又は窒素原子により置換されていてもよく、これは、C1-3-アルキル、フェニル、C1-3-アルキル-カルボニル、C1-4-アルコキシ-カルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル、ω-ヒドロキシ-C2-3-アルキルもしくはベンゾイル基で置換されており、
並びに
【００１４】
R5は、水素原子又はC1-3-アルキル基を意味し、
ここで、前述のアルキル及びアルコキシ基の、又は先に定義した式Iの基に含まれたアルキル部分の水素原子は、完全に又は部分的にフッ素原子により置換することができ、
先に定義された基に存在する2個より多い炭素原子を含む飽和したアルキル及びアルコキシ部分は、特に記さない限りは、同じくそれらの分枝した異性体、例えばイソプロピル、tert-ブチル、イソブチル基も含み、かつ
ここで追加的に存在するカルボキシ基の水素原子又は窒素原子に結合した水素原子、例えばアミノ、アルキルアミノもしくはイミノ基又はピペリジニル基のような飽和したN-ヘテロ環は、各場合において、in vivoにおいて切断することができる基により交換することができる。）、
それらの互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー及び混合物並びにそれらの塩である。
【００１５】
好ましい亜群は、一般式Iの化合物：
(式中、
Xは、酸素原子を意味し、
R1は、水素原子を意味し、
R2は、カルボキシ基又はC1-2-アルコキシカルボニル基を意味し、
R3は、フェニルもしくはナフチル基、又はフッ素、塩素もしくは臭素原子により、トリフルオロメチル、C1-3-アルキルもしくはC1-3-アルコキシ基により一置換されたフェニル基を意味し、
R4は、アミノカルボニル、C1-4-アルキル-アミノカルボニル又はN-(C1-4-アルキル)-C1-3-アルキルアミノカルボニル基で置換されたピロリル基を意味し、ここでC1-4-アルキル-アミノカルボニル又はN-(C1-4-アルキル)-C1-3-アルキルアミノカルボニル基は、アミノ、C1-3-アルキルアミノ又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により2位の一方又は両方のアルキル部分が置換されることができ、並びに、ピロール環の窒素原子は、任意にC1-3-アルキル基で置換されていてもよく、もしくは
基R6により3-又は4-位が置換されたフェニル基であり、ここで、
【００１６】
R6は、アミノカルボニル、C1-4-アルキルアミノ-カルボニル、N-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキルアミノカルボニル、C5-6-シクロアルキルアミノ-カルボニル、N-(C1-5-アルキル)-C5-6-シクロアルキルアミノカルボニル基を意味し、
C1-3-アルキルアミノカルボニル又はN-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキルアミノカルボニル基であり、ここで1又は2個のアルキル部分は、カルバモイル、N-(C1-3-アルキル)-カルバモイル、ジ-N-(C1-3-アルキル)-カルバモイル、C1-3-アルコキシカルボニル基により相互に独立して置換されるか、もしくは2-又は3-位において、アミノ、(C1-3-アルキル)-アミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、(C1-4-アルコキシカルボニル)-アミノ、N-(C1-4-アルコキシカルボニル)-N-(C1-3-アルキル)-アミノ、ピペラジノ、N-(C1-3-アルキル)-ピペラジノ、ピペラジニル又はピペリジニル基、ヒドロキシ又はメトキシ基により置換され、
ピペリジノカルボニル、ピペラジノカルボニル、ホモピペラジノカルボニル又は2,3,4,5-テトラヒドロ-1(H)-アゼピノ-カルボニル基であり、
これらは、2個の隣接した未置換の炭素原子を介してフェニル環に融合することができるか、もしくは
4位で、C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシカルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル、2-ヒドロキシ-エチル、ヒドロキシ又はメトキシ基で置換することができ、
もしくは、5位がC1-3-アルキル基により置換され得る2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-カルボニル基であり、
並びに、
【００１７】
R5は、水素原子又はC1-3-アルキル基を意味し、
ここで前述のメチル及びメトキシ基の中の水素原子は、1、2又は3個のフッ素原子により置換することができ、及び
先に定義された基に存在する2個より多い炭素原子を含む飽和したアルキル及びアルコキシ部分は、同じくそれらの分枝した異性体、例えばイソプロピル、tert--ブチル、イソブチル基も含む。)、
それらの互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー及び混合物並びにそれらの塩である。
【００１８】
特に好ましい一般式Iの化合物は：
式中、
Xは、酸素原子を意味し、
R1及びR5は、各々水素原子を意味し、
R2は、メトキシカルボニル基を意味し、
R3は、フェニル基を意味し、及び
R4は、基R6により3-又は4-位で一置換されたフェニル基を意味し、ここで
【００１９】
R6は、アミノカルボニル、C1-3-アルキルアミノ-カルボニル、N-(C1-5-アルキル)-C1-3-アルキルアミノカルボニル、シクロヘキシルアミノカルボニル、N-(C1-5-アルキル)-シクロヘキシルアミノカルボニル、フェニル-C1-3-アルキルアミノカルボニル、N-(C1-3-アルキル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノカルボニル基であり、
ピペリジノカルボニル、4-ヒドロキシ-ピペリジノカルボニル、4-[ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ]-ピペリジノカルボニル、4-[ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル]-ピペリジノカルボニル、ピペラジノカルボニル、N-(C1-3-アルキル)-ピペラジノカルボニル、N-(C1-4-アルコキシカルボニル)-ピペラジノカルボニル、N-[ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル]-ピペラジノカルボニル、N-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジノカルボニル、ホモピペラジノカルボニル、N-(C1-3-アルキル)-ホモピペラジノカルボニル、2,3,4,5-テトラヒドロ-1(H)-ベンゾ[d]アゼピノ-カルボニル又は5-メチル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-カルボニル基、
C1-3-アルキルアミノカルボニル又はN-(C1-5-アルキル)-C1-3-アルキルアミノカルボニル基であり、ここで1又は2個のアルキル部分は、カルバモイル基で置換されるか、もしくは2-又は3-位で、アミノ、(C1-3-アルキル)-アミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、ヒドロキシ又はメトキシ基で置換される。）、
それらの互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー及び混合物並びにそれらの塩である。
【００２０】
以下に、ほとんどの特に好ましい化合物の例を示す：
(a)3-(Z)-[1-{4-[N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチル-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
(b)3-(Z)-[1-{4-[N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-N-メチル-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
(c)3-(Z)-[1-{4-[(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
(d)3-(Z)-[1-{4-[(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
(e)3-(Z)-[1-{4-[(ピペラジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
【００２１】
(f)3-(Z)-[1-{4-[N-(2-メチルアミノ-エチル)-N-メチル-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
(g)3-(Z)-[1-{4-[(4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
(h)3-(Z)-[1-{4-[(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
(i)3-(Z)-[1-{4-[(4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
(k)3-(Z)-{1-[4-(5-メチル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-カルボニル)-フェニルアミノ]-1-フェニル-メチリデン}-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
それらの互変異性体、混合物及び塩。
【００２２】
本発明に従い、新規化合物は、例えば、文献から原則的に公知の下記の方法を用いて得られる：
a.下記一般式の化合物を、
【００２３】
【化２】
(式中、
X及びR3は、先に定義されたものであり、
R2'は、先のR2について定めた意味を有し、
R18は、ラクタム基の窒素原子についての水素原子又は保護基を意味するが、基R2'及びR18の一方は、スペーサを介し任意に形成された固相への結合も意味することができ、並びに基R2'及びR18の他方は、先に示された意味を有し、かつZ1は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アルコキシ又はアリール-アルコキシ基、例えば塩素又は臭素原子、メトキシ、エトキシ又はベンジルオキシ基を意味する。)、
下記一般式のアミンと反応させ、
【００２５】
【化３】
(式中、
R4及びR5は、先に定義されたものである。)、
並びに、必要であるならば、ラクタムもしくはイミノ基の窒素原子のために使用される保護基が、又は固相から、引き続き切断される。
【００２７】
ラクタム基の窒素原子のための保護基は、例えば、アセチル、ベンゾイル、エトキシカルボニル、tert-ブチルオキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニル基であり、かつ
この固相は、例えば、4-(2',4'-ジメトキシフェニルアミノメチル)-フェノキシ樹脂のような樹脂である一方、この結合は、好都合にはアミノ基、又はp-ベンジルオキシベンジルアルコール樹脂により形成される一方、この結合は、好都合には2,5-ジメトキシ-4-ヒドロキシ-ベンジル誘導体のような中間体のメンバーにより形成され得る。
【００２８】
この反応は、好都合にはジメチルホルムアミド、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン又はそれらの混合物のような溶媒において、任意にトリエチルアミン、N-エチル-ジイソプロピルアミン又は炭酸水素ナトリウムのような不活性塩基の存在下、温度20〜175℃の間で実行される一方で、使用した保護基は、同時のアミド基転移により切断することができる。
【００２９】
一般式VIIの化合物中のZ1が、ハロゲン原子を意味するならば、この反応は、好ましくは、温度20〜120℃の範囲で、不活性塩基の存在下で実施される。
一般式VIIの化合物中のZ1が、ヒドロキシ、アルコキシ又はアラルコキシ基を意味するならば、この反応は、好ましくは温度20〜200℃で実行される。
【００３０】
使用される保護基が引き続き切断されるならば、これは、都合の良いことに、水性又はアルコール性溶媒、例えばメタノール／水、エタノール／水、イソプロパノール／水、テトラヒドロフラン／水、ジオキサン／水、ジメチルホルムアミド／水、メタノール又はメタノール中において、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのようなアルカリ金属塩基下で、温度0〜100℃、好ましくは温度10〜50℃で加水分解的に、
もしくは、有利なことに、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド及びそれらの混合物のような溶媒中で又は使用したアミン過剰の下で、温度0〜100℃、好ましくは温度10〜50℃で、アンモニア、ブチルアミン、ジメチルアミン又はピペリジンのような有機塩基による、アミド基転移のいずれかにより行われる。
使用した固相はいずれも、好ましくはトリフルオロ酢酸及び水を使用し、温度0〜35℃、好ましくは室温で切断される。
【００３１】
b.一般式Iの化合物(式中、R2は、カルボキシ基以外の、先に示された意味を有する。)を調製するために、
下記一般式の化合物を：
【００３２】
【化４】
(式中、
R1及びR3からR5は、先に定義されたもの、又はそれらの反応性誘導体である。)、下記一般式の化合物と反応させる：
H - R19 (X)
(式中、
R19は、C1-6-アルカノール、C4-7-シクロアルカノール又は芳香族アルコールを意味する。)。
【００３４】
このエステル化は、好ましくは、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド又はジメチルホルムアミドのような溶媒中において、任意に無機又は第三級有機塩基の存在下で、好ましくは温度20℃から使用した溶媒の沸点の間で行われる。この反応は、対応する酸と、好ましくは脱水剤の存在下、例えばイソブチルクロロギ酸、塩化チオニル、オルト炭酸テトラエチル、オルト酢酸トリメチル、2,2-ジメトキシプロパン、テトラメトキシシラン、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、三塩化リン、五酸化リン、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド／N-ヒドロキシスクシンイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド／1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸／1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、N,N'-カルボニルジイミダゾール又はトリフェニルホスフィン／四塩化炭素の存在下、並びに任意に、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、N-メチル-モルホリン又はトリエチルアミンなどの塩基を添加し、便宜上温度0〜150℃、好ましくは温度0〜100℃で行うことができ、かつアセチル化は、それらの酸無水物、エステル、イミダゾリド又はハロゲン化物のような、対応する反応性化合物で、任意にトリエチルアミン、N-エチル-ジイソプロピルアミン又はN-メチル-モルホリンなどの第三級有機塩基の存在下、温度0〜150℃、好ましくは温度50〜100℃で行う。
【００３５】
本発明に従いアルコキシカルボニル基を含む一般式Iの化合物が得られるならば、これは対応するカルボキシ化合物へと加水分解により転換することができ、もしくは、
アミノ又はアルキルアミノ基を含む一般式Iの化合物が得られるならば、これは対応するアルキルアミノ又はジアルキルアミノ化合物へと還元的アルキル化により転換することができ、もしくは、
アミノ又はアルキルアミノ基を含む一般式Iの化合物が得られるならば、これは対応するアシル又はスルホニル化合物へと、アシル化又はスルホニル化により転換することができ、もしくは、
カルボキシ基を含む一般式Iの化合物が得られるならば、これは対応するエステル又はアミノカルボニル化合物へと、エステル化又はアミド化により転換することができ、もしくは、
【００３６】
メチレン基がイオウ原子により置換されたシクロアルキレンイミノ基を含む一般式Iの化合物が得られるならば、これは対応するスルフィニル又はスルホニル化合物へと、酸化により転換することができ、もしくは、
ニトロ基を含む一般式Iの化合物が得られるならば、これは対応するアミノ化合物へと、還元により転換することができ、もしくは、
一般式Iの化合物(式中、R4は、アミノ、アルキルアミノ、又はアミノアルキル基で置換されたフェニル基を意味する。)が得られるならば、これは対応する一般式Iの尿素化合物へと、対応するシアネート、イソシアネート又はカルバモイルハロゲン化物との反応により引き続き転換することができ、もしくは、
一般式Iの化合物(式中、R4は、アミノ、アルキルアミノ、又はアミノアルキル基で置換されたフェニル基を意味する。)が得られるならば、これは対応する一般式Iのグアニジノ化合物へと、アミジノ基を移動する対応する化合物との反応によるか、又は対応するニトリルとのとの反応により、引き続き転換することができる。
【００３７】
その後の加水分解は、好ましくは水性溶媒、例えば水、メタノール／水、エタノール／水、イソプロパノール／水、テトラヒドロフラン／水又はジオキサン／水中において、トリフルオロ酢酸、塩酸又は硫酸のような酸の存在下もしくは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのようなアルカリ金属塩基の存在下で、温度0〜100℃、好ましくは温度10〜50℃で行われる。
【００３８】
引き続きの還元的アルキル化は、好ましくは、メタノール、メタノール／水、メタノール／水／アンモニア、エタノール、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン又はジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中において、任意に塩酸のような酸の添加を伴い、触媒により活性化された水素、例えばラネーニッケル、白金又はパラジウム／チャコール中に存在する水素の存在下、又は水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムのような金属ハロゲン化物もしくは水素化アルミニウムリチウムの存在下、温度0〜100℃、好ましくは温度20〜80℃で行われる。
【００３９】
引き続きのアシル化又はスルホニル化は、好都合には、それらの酸無水物、エステル、イミダゾリド又はハロゲン化物のような、対応する遊離酸又は対応する反応性化合物により、好ましくは塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド又はジメチルホルムアミドなどの溶媒中において、任意に無機又は第三級有機塩基の存在下において、好ましくは温度-20〜200℃、好ましくは温度20℃〜使用した溶媒の沸点の間で行われる。この遊離酸との反応は、任意に、酸活性化剤又は脱水剤の存在下、例えばイソブチルクロロギ酸、オルト炭酸テトラエチル、オルト酢酸トリメチル、2,2-ジメトキシプロパン、テトラメトキシシラン、チオニルクロリド、トリメチルクロロシラン、三塩化リン、五酸化リン、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'-ジシクロヘキシル-カルボジイミド／N-ヒドロキシスクシンイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド／1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸／1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、N,N'-カルボニルジイミダゾール、又はトリフェニルホスフィン／四塩化炭素の存在下、及び任意にピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、N-メチル-モルホリン又はトリエチルアミンのような塩基の添加を伴い、好都合には温度0〜150℃、好ましくは温度0〜100℃で行っても良い。対応する反応性化合物との反応は、任意にトリエチルアミン、N-エチル-ジイソプロピルアミン、N-メチル-モルホリン又はピリジンのような第三級有機塩基の存在下で、又は酸無水物が存在するならば、対応する酸の存在下、温度0〜150℃、好ましくは温度50〜100℃で行っても良い。
【００４０】
引き続きのエステル化又はアミド化は、先に説明したように、対応する反応性カルボン酸誘導体の対応するアルコール又はアミンとの反応により、便宜上行われる。
引き続きのニトロ基の還元は、好ましくは、水素添加により、例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド／アセトン又は氷酢酸などの溶媒中、パラジウム／チャコール又はラネーニッケルなどの触媒の存在下で水素により、任意に塩酸又は氷酢酸などの酸の添加を伴い、温度0〜50℃、しかし好ましくは室温で、並びに水素圧1〜7x105Pa(1〜7bar)、しかし好ましくは3〜5x105Pa(3〜5bar)で行われる。
【００４１】
引き続きの一般式Iの対応する尿素化合物の調製は、好都合には、無機のシアネート又は対応するイソシアネート又は塩化カルバモイルにより、好ましくはジメチルホルムアミドなどの溶媒中、かつ任意にトリエチルアミンのような第三級有機塩基の存在下、温度0〜50℃、好ましくは室温で行われる。
【００４２】
引き続きの一般式Iの対応するグアニジノ化合物の調製は、好都合には、3,5-ジメチルピラゾール-1-カルボン酸アミジンなどのアミジノ基を転移する化合物との反応により、好ましくはジメチルホルムアミドなどの溶媒中において、並びに任意にトリエチルアミンのような第三級有機塩基の存在下、温度0〜50℃、好ましくは室温で行われる。
前述の反応において、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基のような存在する反応基は、その反応後に再度切断される通常の保護基により反応の間は保護することができる。
【００４３】
例えば、カルボキシル基の保護基は、トリメチルシリル、メチル、エチル、tert-ブチル、ベンジル又はテトラヒドロピラニル基であり、並びにヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基に関する保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、メトキシベンジル又は2,4-ジメトキシベンジル基、及び追加的にアミノ基については、フタリル基であって良い。
【００４４】
使用される保護基は、任意に引き続き例えば、例えば、水、イソプロパノール／水、テトラヒドロフラン／水又はジオキサン／水のような水性溶媒中における加水分解により、トリフルオロ酢酸、塩酸又は硫酸のような酸の存在下で、もしくは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどのようなアルカリ金属塩基の存在下で、温度0〜100℃、好ましくは温度10〜50℃で切断される。
【００４５】
しかし、ベンジル、メトキシベンジル又はベンジルオキシカルボニル基は、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド／アセトン又は氷酢酸などの溶媒中パラジウム／チャコールなどの触媒存在下、任意に塩酸又は氷酢酸などの酸の添加を伴い、温度0〜50℃、しかし好ましくは室温で、並びに水素圧1〜7x105Pa(1〜7bar)、しかし好ましくは3〜5x105Pa(3〜5bar)で、水素などにより水素化分解的に切断される。
【００４６】
メトキシベンジル基も、塩化メチレン、アセトニトリル又はアセトニトリル／水などの溶媒中、硝酸アンモニウムセリウム(IV)のような酸化剤の存在下、温度0〜50℃、しかし好ましくは室温で、切断され得る。
しかし、2,4-ジメトキシベンジル基は、好ましくは、アニソールの存在下、トリフルオロ酢酸で切断される。
【００４７】
tert-ブチル又はtert-ブチルオキシカルボニル基は、好ましくはトリフルオロ酢酸又は塩酸のような酸による処理により、任意に、塩化メチレン、ジオキサン、酢酸エチル又はエーテルなどの溶媒を使用し、切断される。
フタリル基は、好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン／水もしくはジオキサンなどの溶媒中において、ヒドラジン又はメチルアミン、エチルアミンもしくはn-ブチルアミンなどの第一級アミンの存在下、温度20〜50℃で切断される。
【００４８】
更に一般式Iの得られたキラル化合物は、それらのエナンチオマー及び／又はジアステレオマーに分割することができる。
従って、例えば、ラセミ体として生じる得られた一般式Iの化合物は、それ自身公知の方法により、それらの光学対掌体へ分割することができ(Allinger N. L.及びEliel E. L.、「Topics in Stereochemistry」、6巻、Wiley Interscience社、1971年参照)、かつ少なくとも2個の不斉炭素原子を伴う一般式Iの化合物は、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別結晶によるような、それ自身公知の方法を用い、それらの物理-化学的差異を基に、それらのジアステレオマーに分割することができ、かつこれら化合物がラセミ型で得られる場合は、これらは引き続き前述のようにエナンチオマーに分割することができる。
【００４９】
これらのエナンチオマーは、好ましくは、キラル相上でのカラム分離により、又は光学活性溶媒からの再結晶により、又はラセミ化合物、特にそれらの酸及び活性化された誘導体又はアルコールと、例えば、エステル又はアミドのような塩又は誘導体を生成するような光学活性物質との反応、並びにこうして得られた塩又は誘導体のジアステレオマー混合物の、例えばそれらの溶解度の差を基にした分離により分離される一方で、遊離の対掌体は、純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から、適当な物質の作用により、放出することができる。通常の用途において光学活性のある酸は、例えば、酒石酸又は酒石酸ジベンゾイル、酒石酸ジ-o-トリル、リンゴ酸、マンデル酸、樟脳スルホン酸、グルタミン酸、N-アセチルグルタミン酸、アスパラギン酸、N-アセチルアスパラギン酸又はキナ酸のD-及びL-型である。光学活性アルコールは、例えば、(+)-又は(-)-メントールであることができ、及びアミド中の光学活性アシル基は、例えば、(+)-又は(-)-メチルオキシカルボニル基であることができる。
【００５０】
更に、得られた式Iの化合物は、それらの塩に転換することができ、特に医薬用途のためには、無機酸又は有機酸により生理的に許容できる塩に転換することができる。この目的に使用することができる酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸又はメタンスルホン酸である。
【００５１】
更に、こうして得られた式Iの新規化合物がカルボキシ基を含む場合、これらは、引き続き、望ましいならば、無機塩基又は有機塩基によりそれらの塩へ転換することができ、特に医薬用途のためには、それらの生理的に許容できる塩に転換される。この目的に適した塩基は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジアエタノールアミン及びトリエタノールアミンを含む。
【００５２】
出発材料として使用される一般式VIIからXの化合物は、場合によっては文献から知ることができ、又は文献でわかった方法により得ることができるかもしくは先に又は本実施例において説明した方法により得ることができる。
【００５３】
既述のように、一般式Iの新規化合物(式中、R1は、水素原子又はプロドラッグ基を意味する。）は、価値のある医薬特性を有し、特に様々なキナーゼ、特定するとVEGFR2、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR1、FGFR3、EGFR、HER2、IGF1R及びHGFRのような受容体チロシンキナーゼに対する阻害作用、更にはCDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8及びCDK9のようなCDK(サイクリン依存型キナーゼ)のそれらの特異的サイクリン(A、B1、B2、C、D1、D2、D3、E、F、G1、G2、H、I及びK)及びウイルスサイクリンとの複合体に対する、培養したヒト細胞、特に例えば血管新生における内皮細胞の増殖に対する、加えて他の細胞、特に腫瘍細胞の増殖に対する阻害作用も有する。
【００５４】
新規化合物の生物学的特性は、下記の標準手法により試験した：
ヒト臍帯内皮細胞(HUVEC)を、ゼラチンで被覆した培養皿(0.2％ゼラチン、Sigma社)上で、10％ウシ胎仔血清(FBS)(Sigma社)、50μMβ-メルカプトエタノール(Fluka社)、標準の抗生物質、15μg/mlの内皮細胞増殖因子(ECGS、Collaborative Biomedical Products社)及び100μg/mlヘパリン(Sigma社)を補充したIMDM(Gibco BRL社)において、37℃で、飽和水蒸気の大気中5％CO2下で培養した。
【００５５】
本発明の化合物の阻害活性を調べるために、これらの細胞を16時間「飢餓状態」、すなわち増殖因子(ECGS＋ヘパリン)非含有の培養培地で維持した。これらの細胞は、トリプシン／EDTAを用いて培養皿から剥がし、かつ血清-含有培地で1回洗浄した。その後これらは、2.5x103個細胞／ウェルの量で播種した。
【００５６】
細胞の増殖は、VEGF165(血管内皮細胞増殖因子；H. Weich、GBF Braunschweig社) 5ng/ml及びヘパリン10μg/mlで刺激した。対照として、各皿において6個のウェルは刺激しなかった。
本発明の化合物は、100％ジメチルスルホキシドに溶解し、かつ前記培養物に異なる希釈で3つ組測定として添加し、最大ジメチルスルホキシド濃度は0.3％であった。
【００５７】
これらの細胞は、37℃で76時間インキュベーションし、その後DNA合成を決定するために、更に16時間、3H-チミジン(0.1μCi／ウェル、Amersham社)を添加した。その後放射標識した細胞を、フィルターマット上に固定し、かつ取込まれた放射能を、β-カウンターで測定した。本発明の化合物の阻害活性を決定するために、未刺激細胞の平均値を、この因子で刺激した細胞の平均値から減算した(本発明の化合物の存在又は非存在下)。
相対細胞増殖を、対照(インヒビターを伴わないHUVEC)の百分率として算出し、かつ細胞の増殖を50％阻害する活性物質の濃度(IC50)を決定した。
【００５８】
一般式Iの下記化合物(a)から(f)の試験結果は、例として提供される：
【００５９】
(a)3-(Z)-[1-{4-[N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチル-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
(b)3-(Z)-[1-{4-[N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-N-メチル-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
(c)3-(Z)-[1-{4-[(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
(d)3-(Z)-[1-{4-[(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
(e)3-(Z)-[1-{4-[(ピペラジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
【００６０】
(f)3-(Z)-[1-{4-[N-(2-メチルアミノ-エチル)-N-メチル-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
(g)3-(Z)-[1-{4-[(4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
(h)3-(Z)-[1-{4-[(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
(i)3-(Z)-[1-{4-[(4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
(k)3-(Z)-{1-[4-(5-メチル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-カルボニル)-フェニルアミノ]-1-フェニル-メチリデン}-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
【００６１】
下記表は、測定された結果である：
細胞、特に内皮細胞及び腫瘍細胞の増殖に対するそれらの阻害作用を考慮し、一般式Iの化合物は、細胞、特に内皮細胞の増殖が役割の一端を狙っている疾患の治療に適している。
従って、例えば、内皮細胞の増殖及び付随する新血管形成は、腫瘍進行において重要な段階を構成している(Folkman J.ら、Nature、339:58-61 (1989)；Hanahan D.及びFolkman J.、Cell、86:353-365 (1996))。更に、内皮細胞の増殖は、転移期の血管腫、リウマチ様関節炎、乾癬及び目の血管新生においても重要である(Folkman J.、Nature Med.、1:27-31 (1995))。内皮細胞増殖のインヒビターの治療有効性は、例えばO´Reillyら及びParangiらにより、動物モデルにおいて説明されている(O´Reilly M.S.ら、Cell、88:277-285 (1997)；Parangi S.ら、Proc Natl Acad Sci USA、93:2002-2007 (1996))。
【００６３】
従って一般式Iの化合物、それらの互変異性体、それらの立体異性体又はそれらの生理的に許容できる塩は、例えば腫瘍(例えば、扁平上皮細胞腫(plate epithelial carcinoma)、神経膠星状細胞腫、カポジ肉腫、グリア芽細胞種、肺癌、膀胱癌、子宮頸癌(neck carcinoma)、メラノーマ、卵巣癌、前立腺癌、乳癌、小細胞肺癌、神経膠腫、結腸直腸癌、泌尿器癌及び消化器癌、更には多発性骨髄腫のような血液の癌)、乾癬、関節炎(例えば、リウマチ様関節炎)、血管腫、血管線維腫、眼疾患(例えば、糖尿病性網膜症)、神経血管性緑内障、腎疾患(例えば、糸球体腎炎)、糖尿病性網膜症、悪性腎硬化症、トロンビン性微小血管障害症候群、移植片拒絶反応及び糸球体症、線維性疾患(例えば、肝硬変)、メサンギウム細胞増殖性疾患、動脈硬化症、神経組織に対する損傷、及びバルーンカテーテル処置後、人工血管内又は血管開放を維持するための機械装置(例えば、ステント)装着後の血管再閉塞の阻害、又は細胞増殖もしくは血管新生が関連している他の疾患の治療に適している。
【００６４】
本発明の化合物は、それらの生物学的特性のために、それら自身で、又は他の医薬活性化合物、例えば腫瘍療法と組合せて、単独療法、又は他の抗腫瘍薬、例えばトポイソメラーゼインヒビター(例えばエトポシド)、有糸分裂インヒビター(例えば、ビンブラスチン、タキソール)、核酸と相互作用する化合物(例えば、シスプラチン、シクロホスファミド、アドリアマイシン)、ホルモン拮抗剤(例えば、タモキシフェン)、代謝過程インヒビター(例えば、5-FUなど)、サイトカイン(例えば、インターフェロン)、キナーゼインヒビター、抗体との併用、又は放射線療法との併用などで使用することができる。これらの併用は、同時投与又は逐次投与することができる。
【００６５】
医薬用途のために、本発明の化合物は一般に、恒温脊椎動物、特にヒトに、用量0.01〜100mg/1kgの体重、好ましくは0.1〜20mg/1kgの体重で使用される。投与に関して、これらは、素錠又はコーティング剤、カプセル剤、散剤、懸濁剤、液剤、スプレー剤又は坐剤のような通常のガレヌス製剤において、コーンスターチ、乳糖、ブドウ糖、微晶質セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース、もしくは例えば固形脂のような脂肪物質又はそれらの適当な混合物のような1種又は複数の通常の不活性担体及び／又は希釈剤と共に処方される。
【００６６】
下記実施例は、本発明を例証するために意図されており、これを制限するものではない：
出発化合物の調製：
使用した略号：
TBTU＝O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-ビス(テトラメチレン-ウロニウムヘキサフルオロリン酸
HOBt＝1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール
【００６７】
実施例 I ： N-(2- ジメチルアミノ - エチル )-4- ニトロ - ベンズアミド
2-(N,N-ジメチルアミノ)-エチルアミン1.25mlを、塩化メチレン20mlを溶媒とするトリエチルアミン3mlに添加し、0℃に冷却した。その後、4-ニトロ安息香酸クロリド2gを、バッチ式に添加し、かつこの混合物を冷却しながら5分間、室温で20分間攪拌した。最後に、沈殿を吸引濾過により分取し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発装置で濃縮した。
収量：1.8g (理論値の70％)
Rf値：0.78(シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝9:1)
C11H15N3O3
質量スペクトル：m/z＝238[M+H]+
【００６８】
下記化合物は、実施例Iと同様に調製した:
(1)N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチル-4-ニトロ-ベンズアミド
(2)N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-4-ニトロ-ベンズアミド
(3)N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-N-メチル-4-ニトロ-ベンズアミド
(4)N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-エチル-4-ニトロ-ベンズアミド
(5)N-(2-(tert-ブチルオキシカルボニル-メチルアミノ-エチル)-N-メチル-4-ニトロ-ベンズアミド
(6)N,N-ビス-(2-ジエチルアミノ-エチル)-4-ニトロ-ベンズアミド
(7)N-(2-tert-ブチルオキシカルボニル-アミノ-エチル)-4-ニトロ-ベンズアミド
(8)N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-ニトロ-ベンズアミド
(9)N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチル-3-ニトロ-ベンズアミド
【００６９】
(10)N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-3-ニトロ-ベンズアミド
(11)N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-N-メチル-3-ニトロ-ベンズアミド
(12)2-N-(ジメチルアミノ-メチル)-カルバモイル-5-ニトロ-フラン
(13)4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル-カルボニル)-ニトロベンゼン
(14)4-(ピペリジン-1-イル-カルボニル)-ニトロベンゼン
(15)N-シクロヘキシル-N-メチル-4-ニトロ-ベンズアミド
(16)N-イソプロピル-4-ニトロ-ベンズアミド
(17)4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1(H)-ベンゾ[d]アゼピン-3-イル-カルボニル)-ニトロベンゼン
(18)4-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル-カルボニル)-ニトロベンゼン
(19)4-(4-tert-ブチルオキシカルボニル-ピペラジン-1-イル-カルボニル)-ニトロベンゼン
(20)4-(4-tert-ブチルオキシカルボニル-[1,4]ジアゼパン-1-イル-カルボニル)-ニトロベンゼン
【００７０】
(21)N-カルバモイルメチル-N-メチル-3-ニトロ-ベンズアミド
(22)N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-3-ニトロ-ベンズアミド
(23)N-(2-カルバモイルエチル)-3-ニトロ-ベンズアミド
(24)N,N-(ビス-(2-ヒドロキシ-エチル))-3-ニトロ-ベンズアミド
(25)4-(4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル-カルボニル)-ニトロベンゼン
(26)4-(4-エチル-ピペラジン-1-イル-カルボニル)-ニトロベンゼン
(27)4-(4-(2-ジメチルアミノ-エチル)-ピペラジン-1-イル-カルボニル)-ニトロベンゼン
(28)4-(4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル-カルボニル)-ニトロベンゼン
(29)4-(5-メチル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-カルボニル)-ニトロベンゼン
(30)4-(4-tert-ブチルオキシカルボニル-trans-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル-カルボニル)-ニトロベンゼン
【００７１】
(31)4-(4-ジメチルアミノメチル-ピペリジン-1-イル-カルボニル)-ニトロベンゼン
(32)4-(cis-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル-カルボニル)-ニトロベンゼン
(33)(R)-4-(3,4-ジメチル-ピペラジン-1-イル-カルボニル)-ニトロベンゼン
(34)4-(4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ピペリジン-1-イル-カルボニル)-ニトロベンゼン
(35)4-(3-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ピロリジン-1-イル-カルボニル)-ニトロベンゼン
(36)4-(3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル-カルボニル)-ニトロベンゼン
【００７２】
実施例 II ： 4- ニトロ -1- メチル -2-[(2- ジメチルアミノ - エチル )-N- メチル - カルバモイル ]- ピロール
2-(N,N-ジメチルアミノ)-エチルアミン5.4ml及び1-メチル-4-ニトロ-ピロール-2-カルボン酸5.8gを、ジメチルホルムアミド200ml及びトリエチルアミン5.7ml中に溶解し、TBTU 13.1g及びHOBt 5.5gを添加した。この混合物を室温で24時間攪拌した。最後に、溶媒を実質的に除去し、水を添加し、かつこの混合物を塩化メチレンで抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、回転蒸発により濃縮した。残渣を、溶離液として塩化メチレン／メタノール／アンモニアの8:2:0.1により、シリカゲルカラム上で精製した。
収量：9.2g (理論値の100％)
Rf値：0.70 (シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／アンモニア＝8:1:0.1)
C11H18N4O3
質量スペクトル：m/z＝255[M+H]+
【００７３】
実施例 III ： 4- アミノ -N-(2- ジメチルアミノ - エチル )- ベンズアミド
N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-ニトロ-ベンズアミド1.8gを、メタノール30ml中に溶解し、及びパラジウム／チャコール0.2g上で、3.4x105Pa(50psi)の水素、室温で2時間、水素添加した。触媒を濾過により除去し、濾液を回転蒸発により濃縮した。
収量：1.5g (理論値の95％)
Rf値：0.38 (シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝9:1)
C11H17N3O
質量スペクトル：m/z＝208[M+H]+
【００７４】
下記化合物は、実施例IIIと同様に調製した：
(1)4-アミノ-N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチル-ベンズアミド
(2)4-アミノ-N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-ベンズアミド
(3)4-アミノ-N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-N-メチル-ベンズアミド
(4)4-アミノ-N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-エチル-ベンズアミド
(5)4-アミノ-N-(2-(tert-ブチルオキシカルボニル-メチルアミノ)-エチル)-N-エチル-ベンズアミド
(6)4-アミノ-N,N-ビス-(2-ジエチルアミノ-エチル)-ベンズアミド
(7)4-アミノ-N-(2-(tert-ブチルオキシカルボニル-アミノ)-エチル)-ベンズアミド
(8)3-アミノ-N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-ベンズアミド
(9)3-アミノ-N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチル-ベンズアミド
(10)3-アミノ-N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-ベンズアミド
【００７５】
(11)3-アミノ-N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-N-メチル-ベンズアミド
(12)5-アミノ-2-N-(ジメチルアミノ-メチル)-カルバモイル-フラン
(13)4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル-カルボニル)-アニリン
(14)4-(ピペリジン-1-イル-カルボニル)-アニリン
(15)4-アミノ-N-シクロヘキシル-N-メチル-ベンズアミド
(16)4-アミノ-N-イソプロピル-ベンズアミド
(17)4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1(H)-ベンゾ[d]アゼピン-3-イル-カルボニル)-アニリン
(18)4-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル-カルボニル)-アニリン
(19)4-(4-tert-ブチルオキシカルボニル-ピペラジン-1-イル-カルボニル)-アニリン
(20)4-(4-tert-ブチルオキシカルボニル-[1,4]ジアゼパン-1-イル-カルボニル)-アニリン
【００７６】
(21)3-アミノ-N-カルバモイルメチル-N-メチル-ベンズアミド
(22)3-アミノ-N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-ベンズアミド
(23)3-アミノ-N-(2-カルバモイルエチル)-ベンズアミド
(24)3-アミノ-N,N-(ビス-(2-ヒドロキシ-エチル))-ベンズアミド
(25)4-アミノ-1-メチル-2-[(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチル-カルバモイル]-ピロール
(26)4-(4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル-カルボニル)-アニリン
(27)4-(4-エチル-ピペラジン-1-イル-カルボニル)-アニリン
(28)4-(4-(2-ジメチルアミノ-エチル)-ピペラジン-1-イル-カルボニル)-アニリン
(29)4-(4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル-カルボニル)-アニリン
(30)4-(5-メチル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-カルボニル)-アニリン
【００７７】
(31)4-(4-tert-ブチルオキシカルボニル-trans-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル-カルボニル)-アニリン
(32)4-(4-ジメチルアミノメチル-ピペリジン-1-イル-カルボニル)-アニリン
(33)4-(cis-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル-カルボニル)-アニリン
(34)(R)-4-(3,4-ジメチル-ピペラジン-1-イル-カルボニル)-アニリン
(35)4-(4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ピペリジン-1-イル-カルボニル)-アニリン
(36)4-(3-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ピロリジン-1-イル-カルボニル)-アニリン
(37)4-(3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル-カルボニル)-アニリン
【００７８】
実施例 IV ： 4- メトキシカルボニルメチル -3- ニトロ - 安息香酸メチル
3-ニトロ-安息香酸メチル54.3g及びクロロ酢酸メチル29.0gを、ジメチルホルムアミド100mlに溶解し、かつこの溶液を、-10℃で、ジメチルホルムアミド500mlを溶媒とするカリウムtert-ブトキシド78.5gの溶液に滴下した。この混合液を、更に10分間室温で攪拌し、その後、この溶液を、氷水2L中で、濃塩酸350mlに注いだ。この溶液を0.5時間攪拌し、得られた沈殿を吸引濾過し、かつ水で洗浄した。この生成物を、メタノール150mlで再結晶し、真空中40℃で乾燥した。
収量：48.3g (理論値の51％)、約20％の6-メトキシカルボニルメチル-3-ニトロ-安息香酸メチルを含有する
Rf値：0.7 (シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝1:1)
融点：65〜73℃
下記化合物は、実施例IV同様に調製した：
(1)4-メトキシカルボニルメチル-3-ニトロ-安息香酸エチル
4-メトキシカルボニルメチル-3-ニトロ-安息香酸エチルから調製した。
【００７９】
実施例 V ： 2- インドリノン -6- カルボン酸メチル
4-メトキシカルボニルメチル-3-ニトロ-安息香酸メチル48.3gを、濃酢酸800mlに溶解し、チャコールに担持されたパラジウム5.0g(10％)を添加し、かつこの溶液を、2.5時間、室温及び3.4x105Pa(50psi)で水素化した。この触媒を濾過除去し、濾液を蒸発除去した。この残渣を、tert-ブチルメチルエーテル150ml中に溶かし、再度濾過し、かつ真空100℃で乾燥した。
収量：28.6g (理論値の98％)、
Rf値：0.4 (シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝10:1)
融点：208〜211℃
下記化合物は、実施例Vと同様に調製した：
(1)2-インドリノン-6-カルボン酸エチル
4-メトキシカルボニルメチル-3-ニトロ-安息香酸エチルから調製した。
【００８０】
実施例 VI ： 1- アセチル -3-(1- エトキシ -1- フェニルメチレン )-6- エトキシカルボニル -2- インドリノン
2-インドリノン-6-カルボン酸エチル15.0g、オルト安息香酸トリエチル49.6ml及び無水酢酸150mlを、110℃で4時間攪拌した。その後溶媒を除去し、残渣を、石油エーテルから再結晶し、かつ50℃で真空乾燥した。
収量：16.9g (理論値の61％)、
Rf値：0.5 (シリカゲル、石油エーテル／塩化メチレン／酢酸エチル＝5:4:1)
融点：98〜100℃
C22H21NO5
下記化合物を、実施例VIと同様に調製した：
(1)1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン
2-インドリノン-6-カルボン酸メチル、オルト安息香酸トリエチル及び無水酢酸から調製した。
【００８１】
最終化合物の調製：
実施例 1 ： 3-(Z)-[1-{4-[N-(2- ジメチルアミノ - エチル )-N- メチル - カルバモイル ]- フェニルアミノ }-1- フェニル - メチリデン ]-2- インドリノン -6- カルボン酸メチル
1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン0.3g及び4-アミノ-N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチル-ベンズアミド0.2gを、ジメチルホルムアミド5mlに溶解し、かつ70℃で4時間攪拌した。冷却後、濃アンモニア3mlを添加し、この混合物を更に30分間室温で攪拌した。その後、水1mlを添加し、生成された沈殿を吸引濾過し、少量のメタノール及びエーテルと共に攪拌し、かつその後固形物を収集した。
収量：0.1g (理論値の24％)、
Rf値：0.22 (シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝9:1)
C29H30N4O4
質量スペクトル：m/z＝499[M+H]+
【００８２】
下記化合物は、実施例1と同様に調製した：
(1)3-(Z)-[1-{4-[(2-ジメチルアミノ-エチル)-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン及び4-アミノ-N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-ベンズアミドから調製した。
収量：0.15g (理論値の36％)、
Rf値：0.26 (シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝9:1)
C28H28N4O4
質量スペクトル：m/z＝483[M-H]-
【００８３】
(2)3-(Z)-[1-{4-[(3-ジメチルアミノ-プロピル)-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン及び4-アミノ-N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-ベンズアミドから調製。
収量：0.18g (理論値の42％)
Rf値：0.25 (シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝9:1)
C29H30N4O4
質量スペクトル：m/z＝497[M-H]-
【００８４】
(3)3-(Z)-[1-{4-[N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-N-メチル-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン及び4-アミノ-N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-N-メチル-ベンズアミドから調製。
収量：0.18g (理論値の41％)
Rf値：0.22 (シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝9:1)
C30H32N4O4
質量スペクトル：m/z＝513[M+H]+
【００８５】
(4)3-(Z)-[1-{4-[(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-エチル-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン及び4-アミノ-N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-エチル-ベンズアミドから調製。
収量：理論値の36％
Rf値：0.6 (シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝4:1)
C30H32N4O4
質量スペクトル：m/z＝513[M+H]+
【００８６】
(5)3-(Z)-[1-{4-[(2-(tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチルアミノ)-エチル)-N-メチル-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン及び4-アミノ-N-(2-(tert-ブチルオキシカルボニル-メチルアミノ-エチル)-N-エチル-ベンズアミドから調製。
収量：理論値の25％
Rf値：0.8 (シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝4:1)
C33H36N4O6
質量スペクトル：m/z＝584[M]+
【００８７】
(6)3-(Z)-[1-{4-[N,N-ビス-(2-ジエチルアミノ-エチル)-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン及び4-アミノ-(N,N-ビス-(2-ジエチルアミノ-エチル)-ベンズアミドから調製。
収量：理論値の68％
Rf値：0.5 (シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝4:1)
C36H45N5O4
【００８８】
(7)3-(Z)-[1-{3-[(2-ジメチルアミノ-エチル)-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン及び3-アミノ-N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-ベンズアミドから調製。
収量：理論値の51％
Rf値：0.6 (シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝4:1)
C28H28N4O4
質量スペクトル：m/z＝483[M-H]-
【００８９】
(8)3-(Z)-[1-{3-[(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチル-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン及び3-アミノ-N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチル-ベンズアミドから調製。
収量：理論値の21％、
Rf値：0.35 (シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝9:1)
C29H30N4O4
質量スペクトル：m/z＝497[M-H]-
【００９０】
(9)3-(Z)-[1-{3-[(3-ジメチルアミノ-プロピル)-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン及び3-アミノ-N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-ベンズアミドから調製。
収量：理論値の53％
Rf値：0.2 (シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝4:1)
C29H30N4O4
質量スペクトル：m/z＝497[M-H]-
【００９１】
(10)3-(Z)-[1-{3-[(3-ジメチルアミノ-プロピル)-N-メチル-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン及び3-アミノ-N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-N-メチル-ベンズアミドから調製。
収量：理論値の25％、
Rf値：0.5 (シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝4:1)
C30H32N4O4
質量スペクトル：m/z＝513[M+H]+
【００９２】
(11)3-(Z)-[1-{4-[(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン及び4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル-カルボニル)-アニリンから調製。
収量：0.1g (理論値の23％)、
融点：196〜197℃
C29H28N4O4
質量スペクトル：m/z＝495[M-H]-
【００９３】
(12)3-(Z)-[1-{4-[(ピペリジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン及び4-(ピペリジン-1-イル-カルボニル)-アニリンから調製。
収量：0.25g (理論値の60％)、
融点：268〜269℃
C29H27N3O4
質量スペクトル：m/z＝480[M-H]-
【００９４】
(13)3-(Z)-[1-{4-[N-シクロヘキシル-N-メチル-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン及び4-アミノ-N-シクロヘキシル-N-メチル-ベンズアミドから調製。
収量：0.25g (理論値の57％)、
融点：263〜265℃
C31H31N3O4
質量スペクトル：m/z＝508[M-H]-
【００９５】
(14)3-(Z)-[1-{4-[イソプロピル-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン及び4-アミノ-N-イソプロピル-ベンズアミドから調製。
収量：0.18g (理論値の46％)、
融点：273〜274℃
C27H25N3O4
質量スペクトル：m/z＝454[M-H]-
【００９６】
(15)3-(Z)-[1-{4-[2,3,4,5-テトラヒドロ-1(H)-ベンゾ[d]アゼピン-3-イル-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン及び4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1(H)-ベンゾ[d]アゼピン-3-イル-カルボニル)-アニリンから調製。
収量：0.19g (理論値の40％)、
融点：278〜279℃
C34H29N3O4
質量スペクトル：m/z＝542[M-H]-
【００９７】
(16)3-(Z)-[1-{4-[(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン及び4-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル-カルボニル)-アニリンから調製。
収量：0.21g (理論値の49％)、
融点：320℃から分解
C29H27N3O5
質量スペクトル：m/z＝496[M-H]-
【００９８】
(17)3-(Z)-[1-{4-[(4-tert-ブチルオキシカルボニル-ピペラジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン及び4-(4-tert-ブチルオキシカルボニル-ピペラジン-1-イル-カルボニル)-アニリンから調製。
収量：0.45g (理論値の45％)、
融点：238℃から分解
C33H34N4O6
質量スペクトル：m/z＝581[M-H]-
【００９９】
(18)3-(Z)-[1-{4-[(4-tert-ブチルオキシカルボニル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン及び4-(4-tert-ブチルオキシカルボニル-[1,4]ジアゼパン-1-イル-カルボニル)-アニリンから調製。
収量：0.58g (理論値の56％)、
融点：213℃から分解
C34H36N4O6
質量スペクトル：m/z＝595[M-H]-
【０１００】
(19)3-(Z)-[1-(4-カルバモイル-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン及び4-アミノ-ベンズアミドから調製。
収量：理論値の71％
Rf値：0.5 (シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝9:1)
C24H19N3O4
質量スペクトル：m/z＝412[M-H]-
【０１０１】
(20)3-(Z)-[1-(4-プロピルカルバモイル-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン及び4-アミノ-N-プロピルベンズアミドから調製。
収量：理論値の56％、
Rf値：0.4 (シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝9:1)
C27H25N3O4
質量スペクトル：m/z＝456[M+H]+
【０１０２】
(21)3-(Z)-[1-(4-ジメチルカルバモイル]-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン及び4-アミノ-N,N-ジメチルベンズアミドから調製。
収量：理論値の82％、
Rf値：0.6 (シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝9:1)
C26H23N3O4
質量スペクトル：m/z＝440[M-H]-
【０１０３】
(22)3-(Z)-[1-{3-[N-(カルバモイル-メチル)-N-メチル-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン及び3-アミノ-N-カルバモイルメチル-N-メチル-ベンズアミドから調製。
収量：理論値の39％、
Rf値：0.35 (シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝9:1)
C27H24N4O5
質量スペクトル：m/z＝483[M-H]-
【０１０４】
(23)3-(Z)-[1-{3-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン及び3-アミノ-N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-ベンズアミドから調製。
収量：理論値の59％、
Rf値：0.45 (シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝9:1)
C28H27N3O5
質量スペクトル：m/z＝484[M-H]-
【０１０５】
(24)3-(Z)-[1-{3-[(2-カルバモイル-エチル)-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン及び3-アミノ-N-(2-カルバモイルエチル)-ベンズアミドから調製。
収量：理論値の40％、
Rf値：0.35 (シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝9:1)
C27H24N4O5
質量スペクトル：m/z＝483[M-H]-
【０１０６】
(25)3-(Z)-[1-{3-[N,N-ビス-(2-ヒドロキシ-エチル)-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン及び3-アミノ-N,N-(ビス-(2-ヒドロキシ-エチル))-ベンズアミドから調製。
収量：理論値の67％、
Rf値：0.30 (シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝9:1)
C28H27N3O6
質量スペクトル：m/z＝500[M-H]-
【０１０７】
(26)3-(Z)-[1-{1-メチル-2-[(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチル-カルバモイル]-ピロール-4-イル-アミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン及び4-アミノ-1-メチル-2-[(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチル-カルバモイル]-ピロールから調製。
収量：理論値の77％、
Rf値：0.70 (シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／アンモニア＝8:2:0.1)
C28H31N5O4
質量スペクトル：m/z＝502[M+H]+
【０１０８】
(27)3-(Z)-[1-{4-[(4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン及び4-(4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル-カルボニル)-アニリンから調製。
収量：理論値の57％、
Rf値：0.65 (シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝9:1)
C31H32N4O4
質量スペクトル：m/z＝523[M-H]-
【０１０９】
(28)3-(Z)-[1-{4-[(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン及び4-(4-エチル-ピペラジン-1-イル-カルボニル)-アニリンから調製。
収量：理論値の41％、
Rf値：0.30 (シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝9:1)
C30H30N4O4
質量スペクトル：m/z＝511[M+H]+
【０１１０】
(29)3-(Z)-[1-{4-[(4-(2-ジメチルアミノ-エチル)-ピペラジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン及び4-(4-(2-ジメチルアミノ-エチル)-ピペラジン-1-イル-カルボニル)-アニリンから調製。
収量：理論値の31％、
Rf値：0.35 (シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝9:1)
C32H35N5O4
質量スペクトル：m/z＝554[M+H]+
【０１１１】
(30)3-(Z)-[1-{4-[(4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン及び4-(4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル-カルボニル)-アニリンから調製。
収量：理論値の78％、
Rf値：0.35 (シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝9:1)
C30H30N4O5
質量スペクトル：m/z＝525[M-H]-
【０１１２】
(31)3-(Z)-{1-[4-(5-メチル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-カルボニル)-フェニルアミノ]-1-フェニル-メチリデン}-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン及び4-(5-メチル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-カルボニル)-アニリンから調製。
収量：理論値の66％、
Rf値：0.25 (シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／アンモニア＝9:1:0.1 [sic])
C30H28N4O4
質量スペクトル：m/z＝509[M+H]+
【０１１３】
(32)3-(Z)-[1-{4-[(4-tert-ブチルオキシカルボニル-trans-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン及び4-(4-tert-ブチルオキシカルボニル-trans-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル-カルボニル)-アニリンから調製。
収量：理論値の63％、
Rf値：0.55 (シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／アンモニア＝9:1:0.1 [sic])
C35H38N4O6
質量スペクトル：m/z＝611[M+H]+
【０１１４】
(33)3-(Z)-[1-{4-[(4-ジメチルアミノメチル-ピペリジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン及び4-(4-ジメチルアミノメチル-ピペリジン-1-イル-カルボニル)-アニリンから調製。
収量：理論値の10％、
融点：235〜236℃
C32H34N4O4
質量スペクトル：m/z＝539[M+H]+
【０１１５】
(34)3-(Z)-[1-{4-[(cis-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン及び4-(cis-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル-カルボニル)-アニリンから調製。
収量：理論値の41％、
融点：265〜266℃
C30H30N4O4
質量スペクトル：m/z＝511[M+H]+
【０１１６】
(35)(R)-3-(Z)-[1-{4-[(3,4-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン及び(R)-4-(3,4-ジメチル-ピペラジン-1-イル-カルボニル)-アニリンから調製。
収量：理論値の36％、
融点：265〜266℃
C30H30N4O4
質量スペクトル：m/z＝511[M+H]+
【０１１７】
(36)3-(Z)-[1-{4-[(4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ピペリジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン及び4-(4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ピペリジン-1-イル-カルボニル)-アニリンから調製。
収量：理論値の12％、
融点：114℃
C35H40N4O5
質量スペクトル：m/z＝597[M+H]+
【０１１８】
(37)3-(Z)-[1-{4-[(3-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ピロリジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン及び4-(3-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ピロリジン-1-イル-カルボニル)-アニリンから調製。
収量：理論値の38％、
融点：133〜134℃
C34H38N4O5
質量スペクトル：m/z＝583[M+H]+
【０１１９】
(38)3-(Z)-[1-{4-[(3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン及び4-(3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル-カルボニル)-アニリンから調製。
収量：理論値の32％、
融点：259〜260℃、
C30H30N4O4
質量スペクトル：m/z＝511[M+H]+
【０１２０】
実施例 2 ： 3-(Z)-[1-{4-[( ピペラジン -1- イル )- カルボニル ]- フェニルアミノ }-1- フェニル - メチリデン ]-2- インドリノン -6- カルボキシラト - トリフルオロ酢酸メチル
ジクロロメタン20mlを溶媒とする3-(Z)-[1-{4-[(4-tert-ブチルオキシカルボニル-ピペラジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル0.2g (0.343mmol)及びトリフルオロ酢酸0.079mlの溶液を、50時間室温で攪拌した。その後この溶媒を、真空下で蒸留除去し、かつその残渣を、ジイソプロピルエーテルと一緒にした。沈殿を濾過により取り出し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。
収量：0.19g (理論値の92％)、
融点：270〜271℃
C28H26N4O4
質量スペクトル：m/z＝483[M+H]+
【０１２１】
下記化合物を、実施例2と同様に調製した：
(1)3-(Z)-[1-{4-[([1,4]ジアゼパン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボキシラト-トリフルオロ酢酸メチル
ジクロロメタン20mlを溶媒とする3-(Z)-[1-{4-[(4-tert-ブチルオキシカルボニル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル0.25g (0.419mmol)及びトリフルオロ酢酸0.4mlの溶液を、48時間室温で、及び2時間45℃で攪拌した。その後この溶媒を、真空下で蒸留除去し、かつその残渣を、ジイソプロピルエーテルと一緒にした。沈殿を濾過により取り出し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。
収量：0.23g (理論値の89％)、
融点：261〜262℃
C29H28N4O4
質量スペクトル：m/z＝497[M+H]+
【０１２２】
(2)3-(Z)-[1-{4-[N-(2-メチルアミノ)-エチル)-N-メチル-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
3-(Z)-[1-{4-[(2-(tert-ブチルオキシカルボニル-メチルアミノ)-エチル)-N-メチル-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチルの、塩化メチレン中におけるトリフルオロ酢酸による室温での処理により調製。
収量：理論値の86％、
Rf値：0.5 (シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝4:1)
C28H28N4O4
質量スペクトル：m/z＝485[M+H]+
【０１２３】
(3)3-(Z)-[1-{4-[(trans-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボキシラト-トリフルオロ酢酸メチル
3-(Z)-[1-{4-[(4-tert-ブチルオキシカルボニル-trans-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチルの、塩化メチレン中におけるトリフルオロ酢酸による室温での処理により調製。
収量：理論値の100％、
Rf値：0.4 (シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／アンモニア＝9:1:0.1 [sic])
C30H30N4O4
質量スペクトル：m/z＝511[M+H]+
【０１２４】
実施例 3 ： 3-(Z)-[1-{4-[(4- メチル - ピペラジン -1- イル )- カルボニル ]- フェニルアミノ }-1- フェニル - メチリデン ]-2- インドリノン -6- カルボン酸
3-(Z)-[1-{4-[(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル155mg (310mmol)を、メタノール5mlに溶解し、10N水酸化ナトリウム溶液0.5mlを添加し、かつこの混合物を50℃で8時間攪拌した。その後この混合物を、希塩酸で中和し、かつ水を添加した。沈殿を濾過により取り出し、RP18-カラムを通じて溶離液としてアセトニトリル及び水の勾配により精製した。
収量：13mg (理論値の9％)、
融点：218℃
C28H26N4O4
質量スペクトル：m/z＝483[M+H]+
【０１２５】
下記化合物は、前記実施例と同様に調製することができる：
(1)3-(Z)-[1-{4-[N,N-ビス-(2-ジメチルアミノ-エチル)-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
(2)3-(Z)-[1-{4-[N,N-ビス-(3-ジエチルアミノ-プロピル)-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
(3)3-(Z)-[1-{4-[(2-ジエチルアミノ-エチル)-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
(4)3-(Z)-[1-{4-[N,N-ビス-(2-ヒドロキシ-エチル)-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
(5)3-(Z)-[1-{4-[N-(カルバモイル-メチル)-N-メチル-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
【０１２６】
(6)3-(Z)-[1-{4-[(2-カルバモイル-エチル)-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
(7)3-(Z)-[1-{3-[N-(2-ヒドロキシ-エチル)-N-メチル-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
(8)3-(Z)-[1-{3-[N-(2-メチルアミノ-エチル)-N-メチル-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
(9)3-(Z)-[1-{3-[N-(2-アミノエチル)-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
(10)3-(Z)-[1-{4-[(2-(tert-ブチルオキシカルボニル-アミノ)-エチル)-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
【０１２７】
(11)3-(Z)-[1-{5-[(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチル-カルバモイル]-フラン-2-イル-アミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
(12)3-(Z)-[1-{4-[(2-アミノ-エチル)-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
(13)3-(Z)-[1-{4-[(4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-ピペリジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
(14)3-(Z)-[1-{4-[(3-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-ピロリジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
(15)(S)-3-(Z)-[1-{4-[(3,4-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
【０１２８】
実施例1及び2に従い合成した又は合成することが可能な化合物を、表1に列記している。
【０１２９】
表1：下記一般式の化合物
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
実施例 4
活性物質を 10ml 当り 75mg 含有する乾燥アンプル
組成：
活性物質及びマンニトールを水に溶解する。充填後、この溶液を凍結乾燥する。そのまま使用することができる溶液を作製するために、この製品は、注射用水で溶解する。
【０１３７】
実施例 5
活性物質を 2ml 当り 35mg 含有する乾燥アンプル
組成：
活性物質及びマンニトールを水に溶解する。充填後、この溶液を凍結乾燥する。そのまま使用することができる溶液を作製するために、この製品は、注射用水で溶解する。
【０１３８】
実施例 6
活性物質 50mg を含有する錠剤
組成：
(1)、(2)及び(3)を一緒に混合し、かつ(4)の水溶液で顆粒化する。乾燥した顆粒化した材料に、(5)を添加する。この混合物から、複層の、両側に刻印が入り、かつ片側に割線の入った錠剤を打錠する。
錠剤の直径：9mm
【０１３９】
実施例 7
活性物質 350mg を含有する錠剤
組成：
(1)、(2)及び(3)を一緒に混合し、かつ(4)の水溶液で顆粒化する。乾燥した顆粒化した材料に、(5)を添加する。この混合物から、複層の、両側に刻印が入り、かつ片側に割線の入った錠剤を打錠する。
錠剤の直径：12mm
【０１４０】
実施例 8
活性物質 50mg 含有するカプセル剤
組成：
(1)を(3)で粉砕する。この粉砕物を、(2)及び(4)の混合物へ、激しく攪拌しながら添加する。この粉末混合物を、カプセル充填装置により、サイズ3号の硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１４１】
実施例 9
活性物質 350mg を含有するカプセル剤
組成：
(1)を(3)で粉砕する。この粉砕物を、(2)及び(4)の混合物へ、激しく攪拌しながら添加する。この粉末混合物を、カプセル充填装置により、サイズ0号の硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１４２】
実施例 10
活性物質 100mg 含有する坐剤
坐剤1個は下記を含有する：
ポリエチレングリコールを、モノステアリン酸ポリエチレンソルビタンと共に溶融する。40℃で、粉砕した活性物質を、この溶融物中に均質に分散する。これを38℃に冷却し、かつやや深冷した坐剤用注型に注ぐ。
Claims (11)
- 下記一般式の6-位で置換されたインドリノン、それらの互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー及び混合物並びにそれらの塩。
Xは、酸素又はイオウ原子を意味し、
R1は、水素原子又はプロドラッグ基を意味し、
R2は、カルボキシ基、直鎖又は分枝鎖のC1-6-アルコキシカルボニル基、C4-7-シクロアルコキシカルボニル又はアリールオキシカルボニル基を意味し、
R3は、水素原子、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、トリフロオロメチル又はヘテロアリール基、
フェニルもしくはナフチル基、又はフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子により、トリフルオロメチル、C1-3-アルキルもしくはC1-3-アルコキシ基により一又は二置換されたフェニルもしくはナフチル基を意味するが、二置換の場合においてこれらの置換基は同じでも異なっていてもよく、
R4は、基R6で置換されたフェニル、ピロリル又はフラニル基を意味し、これらは、更にフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子により、C1-5-アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1-3-アルコキシ、カルボキシ、C1-3-アルコキシカルボニル、アミノ、アセチルアミノ、C1-3-アルキル−スルホニルアミノ、アミノカルボニル、C1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル、アミノスルホニル、C1-3-アルキル-アミノスルホニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノスルホニル、ニトロ又はシアノ基により、一又は二置換されていてもよく、これらの置換基は同じ又は異なることができ、
かつ、ここで
R6は、アミノカルボニル、C1-4-アルキルアミノ-カルボニル、N-(C1-5-アルキル)-C1-3-アルキルアミノカルボニル、C3-7-シクロアルキルアミノ-カルボニル、N-(C1-5-アルキル)-C3-7-シクロアルキルアミノカルボニル、(フェニル-C1-3-アルキル)アミノ-カルボニル、N-(C1-3-アルキル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基を意味するか、
C1-3-アルキルアミノカルボニル又はN-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキルアミノカルボニル基を意味し、ここで1又は2個のアルキル部分は、ニトロ、シアノ、カルバモイル、N-(C1-3-アルキル)-カルバモイル、ジ-N-(C1-3-アルキル)-カルバモイル、カルボキシ又はC1-3-アルコキシカルボニル基により相互に独立して置換されるか、もしくは2-又は3-位において、アミノ、(C1-3-アルキル)-アミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、(C1-4-アルコキシカルボニル)-アミノ、N-(C1-4-アルコキシカルボニル)-N-(C1-3-アルキル)-アミノ、ピペラジノ、N-(C1-3-アルキル)-ピペラジノ、4-から7-員のシクロアルキレンイミノ基、ヒドロキシ又はメトキシ基により置換されており、
4-から7-員のシクロアルキレンイミノカルボニル基を意味し、ここで、
シクロアルキレン部分は、フェニル環に、2個の隣接環原子を介して融合されていてもよく、又は2個の非隣接環原子を介し、メチレン又はエチレン基への架橋を形成してもよく、もしくは
1又は2個の水素原子は、各々、C1-3-アルキル基で置換されていてもよく、及び／又は
各々の場合、6-又は7-員のシクロアルキレンイミノカルボニル基の4位のメチレン基は、カルボキシ、C1-4-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-3-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、フェニル-C1-3-アルキルアミノもしくはN-(C1-3-アルキル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノ基、又はヒドロキシもしくはメトキシ基により置換されていてもよく、もしくは
酸素もしくはイオウ原子により、スルフィニル、スルホニルもしくは-NH基により、又は窒素により置換されていてもよく、これらはC1-3-アルキル、フェニル、C1-3-アルキル-カルボニル、C1-4-アルコキシ-カルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル、ω-ヒドロキシ-C2-3-アルキルもしくはベンゾイル基で置換されており、
同時にR6で示された基に含まれた全ての単結合又は融合されたフェニル基は、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子により、C1-5-アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1-3-アルコキシ、カルボキシ、C1-3-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキルアミノ-カルボニル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-カルボニル、アミノスルホニル、C1-3-アルキル-アミノスルホニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノスルホニル、C1-3-アルキル-スルホニルアミノ、ニトロ又はシアノ基により一又は二置換されていてもよく、一方、これらの置換基は同じ又は異なることができ、もしくはこのフェニル基の2個の隣接水素原子は、メチレンジオキシ基により置換されることができ、
並びに、
R5は、水素原子又はC1-3-アルキル基を意味し、
同時に、用語アリール基は、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子により、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシ、アミノカルボニル、C1-3-アルキル又はC1-3-アルコキシ基により、任意に一又は二置換されていてもよいフェニル又はナフチル基を意味し、
並びに、用語ヘテロアリール基は、炭素骨格においてC1-3-アルキル基により任意に置換されていてもよい、単環の5-又は6-員のヘテロアリール基を意味し、ここで
6-員のヘテロアリール基は、1、2又は3個の窒素原子を含み、及び
5-員のヘテロアリール基は、C1-3-アルキル又はフェニル-C1-3-アルキル基、酸素又はイオウ原子により任意に置換されていてもよいイミノ基を含み、もしくは
イミノ基は、C1-3-アルキル又はフェニル-C1-3-アルキル基、もしくは酸素又はイオウ原子、追加的に窒素原子により任意に置換されていてもよく、又は
イミノ基は、C1-3-アルキル又はフェニル-C1-3-アルキル基及び2個の窒素原子により任意に置換されていてもよく、
及び更にフェニル環は、前述の単環ヘテロ環式基に、2個の隣接炭素原子を介して融合されていてもよく、かつこの結合は、融合フェニル環のヘテロ環式部分の窒素原子を介して又は炭素原子を介しており、
式Iの先に定義した基に含まれた前述のアルキル及びアルコキシ基又はアルキル部分中の水素原子は、フッ素原子で完全に又は部分的に置換することができ、
先に定義された基に存在する2個より多い炭素原子を含む飽和したアルキル及びアルコキシ部分は、特に記さない限りは、同じくそれらの分枝した異性体、例えばイソプロピル、tert-ブチル、イソブチル基も含み、かつ
ここで、さらに、存在するカルボキシ基の水素原子又は窒素原子に結合した水素原子、例えばアミノ、アルキルアミノもしくはイミノ基又はピペリジニル基のような飽和したN-ヘテロ環は、各場合において、in vivoにおいて切断することができる基により置換されていてもよい。) - Xは、酸素原子を意味し、
R1は、水素原子、C1-4-アルコキシカルボニル又はC2-4-アルカノイル基を意味し、
R2は、カルボキシ基、又は直鎖もしくは分枝鎖のC1-6-アルコキシカルボニル基を意味し、
R3は、水素原子、C1-6-アルキル又はC3-7-シクロアルキル基、
フェニルもしくはナフチル基、又はフッ素、塩素もしくは臭素原子により、トリフルオロメチル、C1-3-アルキル又はC1-3-アルコキシ基により、一-又は二置換されたフェニルもしくはナフチル基を意味するが、二置換の場合、これらの置換基は同じ又は異なることができ、
R4は、アミノカルボニル、C1-4-アルキル-アミノカルボニル又はN-(C1-4-アルキル)-C1-3-アルキルアミノカルボニル基で置換されたフラニル基を意味し、ここでC1-4-アルキル-アミノカルボニル又はN-(C1-4-アルキル)-C1-3-アルキルアミノカルボニル基は、アミノ、C1-3-アルキルアミノ又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により2位の一方又は両方のアルキル部分が置換されることができ、
アミノカルボニル、C1-4-アルキル-アミノカルボニル又はN-(C1-4-アルキル)-C1-3-アルキルアミノカルボニルで置換されたピロリル基を意味し、ここでC1-4-アルキル-アミノカルボニル又はN-(C1-4-アルキル)-C1-3-アルキルアミノカルボニル基は、アミノ、C1-3-アルキルアミノ又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により2位の一方又は両方のアルキル部分が置換されることができ、かつピロリル環の窒素原子は、任意にC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、もしくは
基R6により置換されたフェニル基であり、これは追加的に、フッ素、塩素もしくは臭素原子により、C1-5-アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1-3-アルコキシ、カルボキシ、C1-3-アルコキシカルボニル、アミノ、アセチルアミノ、C1-3-アルキル-スルホニルアミノ、アミノカルボニル、C1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル、アミノスルホニル、C1-3-アルキル-アミノスルホニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノスルホニル、ニトロ又はシアノ基により一又は二置換されていてもよく、一方これらの置換基は同じ又は異なることができ、ここで
R6は、アミノカルボニル、C1-4-アルキルアミノ-カルボニル、N-(C1-5-アルキル)-C1-3-アルキルアミノカルボニル、C3-7-シクロアルキルアミノ-カルボニル、N-(C1-5-アルキル)-C3-7-シクロアルキルアミノカルボニル、(フェニル-C1-3-アルキル)アミノ-カルボニル、N-(C1-3-アルキル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基を意味し、
C1-3-アルキルアミノカルボニル又はN-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキルアミノカルボニル基を意味し、ここで1又は2個のアルキル部分は、ニトロ、シアノ、カルバモイル、N-(C1-3-アルキル)-カルバモイル、ジ-N-(C1-3-アルキル)-カルバモイル、カルボキシ又はC1-3-アルコキシカルボニル基により相互に独立して置換されるか、もしくは2-又は3-位において、アミノ、(C1-3-アルキル)-アミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、(C1-4-アルコキシカルボニル)-アミノ、N-(C1-4-アルコキシカルボニル)-N-(C1-3-アルキル)-アミノ、ピペラジノ、N-(C1-3-アルキル)-ピペラジノ、ピペラジニル又はピペリジニル基、ヒドロキシ又はメトキシ基により置換され、
4-から7-員のシクロアルキレンイミノカルボニル基であり、ここで、
シクロアルキレン部分は、フェニル環に、2個の隣接環原子を介して融合されていてもよく、又は2個の非隣接環原子を介し、メチレン又はエチレン基への架橋を形成していてもよく、もしくは
1又は2個の水素原子は、各々、C1-3-アルキル基で置換されていてもよく、及び／又は
各々の場合、6-又は7-員のシクロアルキレンイミノカルボニル基の4位のメチレン基は、カルボキシ、C1-4-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-3-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、フェニル-C1-3-アルキルアミノ又はN-(C1-3-アルキル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノ基、ヒドロキシ又はメトキシ基により置換されていてもよく、もしくは
酸素もしくはイオウ原子により、スルフィニル、スルホニルもしくは-NH基により、又は窒素原子により置換されていてもよく、これは、C1-3-アルキル、フェニル、C1-3-アルキル-カルボニル、C1-4-アルコキシ-カルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル、ω-ヒドロキシ-C2-3-アルキルもしくはベンゾイル基で置換されており、
並びに、
R5は、水素原子又はC1-3-アルキル基を意味し、
ここで、前述のアルキル及びアルコキシ基の、又は先に定義した式Iの基に含まれたアルキル部分の水素原子は、完全に又は部分的にフッ素原子により置換することができ、
先に定義された基に存在する2個より多い炭素原子を含む飽和したアルキル及びアルコキシ部分は、特に記さない限りは、同じくそれらの分枝した異性体、例えばイソプロピル、tert-ブチル、イソブチル基も含み、かつ
ここで追加的に存在するカルボキシ基の水素原子又は窒素原子に結合した水素原子、例えばアミノ、アルキルアミノもしくはイミノ基又はピペリジニル基のような飽和したN-ヘテロ環は、各場合において、in vivoにおいて切断することができる基により置換されていてもよい、
請求項１記載の一般式Iのインドリノン、それらの互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー及び混合物並びにそれらの塩。 - Xは、酸素原子を意味し、
R1は、水素原子を意味し、
R2は、カルボキシ基又はC1-2-アルコキシカルボニル基を意味し、
R3は、フェニルもしくはナフチル基、又はフッ素、塩素もしくは臭素原子により、トリフルオロメチル、C1-3-アルキルもしくはC1-3-アルコキシ基により一置換されたフェニル基を意味し、
R4は、アミノカルボニル、C1-4-アルキル-アミノカルボニル又はN-(C1-4-アルキル)-C1-3-アルキルアミノカルボニル基で置換されたピロリル基を意味し、ここでC1-4-アルキルアミノカルボニル又はN-(C1-4-アルキル)-C1-3-アルキルアミノカルボニル基は、アミノ、C1-3-アルキルアミノ又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により2位の一方又は両方のアルキル部分が置換されることができ、並びにピロール環の窒素原子は、任意にC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、もしくは
基R6により3-又は4-位が置換されたフェニル基であり、ここで、
R6は、アミノカルボニル、C1-4-アルキルアミノ-カルボニル、N-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキルアミノカルボニル、C5-6-シクロアルキルアミノ-カルボニル、N-(C1-5-アルキル)-C5-6-シクロアルキルアミノカルボニル基を意味し、
C1-3-アルキルアミノカルボニル又はN-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキルアミノカルボニル基であり、ここで1又は2個のアルキル部分は、カルバモイル、N-(C1-3-アルキル)-カルバモイル、ジ-N-(C1-3-アルキル)-カルバモイル、C1-3-アルコキシカルボニル基により相互に独立して置換されるか、もしくは2-又は3-位において、アミノ、(C1-3-アルキル)-アミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、(C1-4-アルコキシカルボニル)-アミノ、N-(C1-4-アルコキシカルボニル)-N-(C1-3-アルキル)-アミノ、ピペラジノ、N-(C1-3-アルキル)-ピペラジノ、ピペラジニル又はピペリジニル基、ヒドロキシ又はメトキシ基により置換され、
ピペリジノカルボニル、ピペラジノカルボニル、ホモピペラジノカルボニル又は2,3,4,5-テトラヒドロ-1(H)-アゼピノ-カルボニル基であり、
これらは、2個の隣接した未置換の炭素原子を介してフェニル環に融合することができるか、もしくは
4位で、C1-3-アルキル、C1-4-アルコキシカルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル、2-ヒドロキシ-エチル、ヒドロキシ又はメトキシ基で置換することができ、
もしくは、5位がC1-3-アルキル基により置換され得る2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-カルボニル基であり、
並びに、
R5は、水素原子又はC1-3-アルキル基を意味し、
ここで前述のメチル及びメトキシ基の中の水素原子は、1、2又は3個のフッ素原子により置換することができ、及び
先に定義された基に存在する2個より多い炭素原子を含む飽和したアルキル及びアルコキシ部分は、同じくそれらの分枝した異性体、例えばイソプロピル、tert-ブチル、イソブチル基も含む、
請求項１記載の一般式Iのインドリノン、それらの互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー及び混合物並びにそれらの塩。 - Xは、酸素原子を意味し、
R1及びR5は、各々水素原子を意味し、
R2は、メトキシカルボニル基を意味し、
R3は、フェニル基を意味し、及び
R4は、基R6により3-又は4-位で一置換されたフェニル基を意味し、ここで
R6は、アミノカルボニル、C1-3-アルキルアミノ-カルボニル、N-(C1-5-アルキル)-C1-3-アルキルアミノカルボニル、シクロヘキシルアミノカルボニル、N-(C1-5-アルキル)-シクロヘキシルアミノカルボニル、フェニル-C1-3-アルキルアミノカルボニル、N-(C1-3-アルキル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノカルボニル基であり、
ピペリジノカルボニル、4-ヒドロキシ-ピペリジノカルボニル、4-[ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ]-ピペリジノカルボニル、4-[ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル]-ピペリジノカルボニル、ピペラジノカルボニル、N-(C1-3-アルキル)-ピペラジノカルボニル、N-(C1-4-アルコキシカルボニル)-ピペラジノカルボニル、N-[ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル]-ピペラジノカルボニル、N-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジノカルボニル、ホモピペラジノカルボニル、N-(C1-3-アルキル)-ホモピペラジノカルボニル、2,3,4,5-テトラヒドロ-1(H)-ベンゾ[d]アゼピノ-カルボニル又は5-メチル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-カルボニル基、
C1-3-アルキルアミノカルボニル又はN-(C1-5-アルキル)-C1-3-アルキルアミノカルボニル基であり、ここで1又は2個のアルキル部分は、カルバモイル基で置換されるか、もしくは2-又は3-位で、アミノ、(C1-3-アルキル)-アミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、ヒドロキシ又はメトキシ基で置換される、
請求項１記載の一般式Iのインドリノン、それらの互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー及び混合物並びにそれらの塩。 - 下記の請求項１記載の一般式Iの置換されたインドリノン、それらの互変異性体、混合物及び塩：
(a)3-(Z)-[1-{4-[N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチル-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
(b)3-(Z)-[1-{4-[N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-N-メチル-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
(c)3-(Z)-[1-{4-[(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
(d)3-(Z)-[1-{4-[(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
(e)3-(Z)-[1-{4-[(ピペラジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
(f)3-(Z)-[1-{4-[N-(2-メチルアミノ-エチル)-N-メチル-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
(g)3-(Z)-[1-{4-[(4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
(h)3-(Z)-[1-{4-[(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
(i)3-(Z)-[1-{4-[(4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル
(k)3-(Z)-{1-[4-(5-メチル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-カルボニル)-フェニルアミノ]-1-フェニル-メチリデン}-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル。 - 3-(Z)-[1-{4-[(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸メチル及びそれらの塩。
- 請求項１〜６記載の化合物の生理的に許容できる塩。
- 請求項１〜６の少なくとも１項記載の化合物又は請求項７記載の塩を、任意に1種又は複数の不活性担体及び／又は希釈剤と共に含有する、医薬組成物。
- 過剰な又は異常な細胞増殖の治療に適している医薬組成物を調製するための、請求項１〜６の少なくとも１項記載の化合物又は請求項７記載の塩の使用。
- 請求項１〜６の少なくとも１項記載の化合物又は請求項７記載の塩を、1種又は複数の不活性担体及び／又は希釈剤中に非−化学的方法で混入させることを特徴とする、請求項８記載の医薬組成物の調製法。
- 請求項１〜７記載の化合物の調製法であり：
a.下記一般式の化合物を、
X及びR3は、請求項１〜６において定義されたものであり、
R2'は、請求項１〜６記載のR2について定めた意味を有し、
R18は、ラクタム基の窒素原子についての水素原子又は保護基を意味するが、同時に基R2'及びR18の一方は、スペーサを介し任意に形成された固相への結合も意味することができ、並びに基R2'及びR18の他方は、先に示された意味を有し、かつZ1は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アルコキシ又はアリール-アルコキシ基を意味する。)、
下記一般式のアミンと反応させ、
R4及びR5は、請求項１〜６において定義されたものである。)、
並びに、必要であるならば、ラクタム又はイミノ基の窒素原子のために使用される保護基を、引き続き切断するか、もしくはこうして得られた化合物を、固相から切断する、又は
b.一般式Iの化合物(式中、R2は、カルボキシ基以外の、請求項１〜６において示された意味を有する。)を調製するために、
下記一般式の化合物を：
R1及びR3からR5は、請求項１〜６において定義されたもの、又はそれらの反応性誘導体である。)、下記一般式の化合物と反応させ：
H - R19 (X)
(式中、
R19は、C1-6-アルカノール、C4-7-シクロアルカノール又は芳香族アルコールを意味する。)、並びに引き続き、望ましいならば、こうして得られたアルコキシカルボニル基を含む一般式Iの化合物を、対応するカルボキシ化合物へと加水分解により転換することができ、もしくは、
こうして得られたアミノ又はアルキルアミノ基を含む一般式Iの化合物を、対応するアルキルアミノ又はジアルキルアミノ化合物へと還元的アルキル化により転換することができ、もしくは、
こうして得られたアミノ又はアルキルアミノ基を含む一般式Iの化合物を、対応するアシル又はスルホニル化合物へと、アシル化又はスルホニル化により転換することができ、もしくは
こうして得られたカルボキシ基を含む一般式Iの化合物を、対応するエステル又はアミノカルボニル化合物へと、エステル化又はアミド化により転換することができ、もしくは、
こうして得られたメチレン基がイオウ原子により置換されたシクロアルキレンイミノ基を含む一般式Iの化合物を、対応するスルフィニル又はスルホニル化合物へと、酸化により転換することができ、もしくは、
こうして得られたニトロ基を含む一般式Iの化合物を、対応するアミノ化合物へと、還元により転換することができ、もしくは、
こうして得られた一般式Iの化合物(式中、R4は、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル又はN-アルキルアミノ基で置換されたフェニル基を意味する。)を、対応する一般式Iの尿素化合物へと、対応するシアネート、イソシアネート又はカルバモイルハロゲン化物との反応により転換することができ、もしくは、
こうして得られた一般式Iの化合物(式中、R4は、アミノ、アルキルアミノ、又はアミノアルキル基で置換されたフェニル基を意味する。)を、対応する一般式Iのグアニジノ化合物へと、アミジノ基を移動する対応する化合物との反応によるか、又は対応するニトリルとの反応により、転換することができ、もしくは、
必要ならば、これらの反応時に反応基を保護するために使用される保護基のいずれかが切断され、もしくは
引き続き、望ましいならば、こうして得られた一般式Iの化合物は、それらの立体異性体へ分割され、もしくは
こうして得られた一般式Iの化合物は、無機又は有機の酸又は塩基により、それらの塩、より具体的には、医薬用途のために、それらの生理的に許容できる塩へと転換される、上記調製方法。
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