BG108220A - Заместени в 6-та позиция индолинони и тяхното използване като инхибитори на киназа - Google Patents
Заместени в 6-та позиция индолинони и тяхното използване като инхибитори на киназа Download PDFInfo
- Publication number
- BG108220A BG108220A BG108220A BG10822003A BG108220A BG 108220 A BG108220 A BG 108220A BG 108220 A BG108220 A BG 108220A BG 10822003 A BG10822003 A BG 10822003A BG 108220 A BG108220 A BG 108220A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- amino
- phenyl
- carbonyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася за нови заместени в
6-та позиция индолинони с обща форула
(I), техни тавтомери, техни диастереомери, техни енантиомери, техни смеси и техни соли, по-специално техни физиологично поносими соли, които имат ценни свойства.
Област на техниката
Горните съединения с обща формула I, в която Ri е водороден атом или предлекарствен остатък, имат ценни фармакологични свойства, по-специално инхибиращо действие върху различни кинази, преди всичко върху рецепторни тирозин-кинази като VEGFR2, VEGFR3, PDGFRot, PDGFRp, FGFR1, FGFR3, EGFR, HER2, IGF1R и HGFR, както и върху комплекси на CDK's (Cyclin Dependent Kinases) като CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 и CDK9 c техните специфични циклини (A, Bl, В2, С, DI, D2, D3, Е, F, Gl, G2, Η, I и К) и върху вирусен циклин (виж L. Mengtao в J. Virology, 71(3), 1984-1991, (1997)), както и върху пролиферацията на култивирани човешки клетки, по-специално на ендотелни клетки, например при ангиогенеза, но също и върху пролиферацията на други клетки, по-специално на туморни клетки.
Останалите съединения с горната обща формула I, в която Ri не е водороден атом или предлекарствен остатък, представляват междинни продукти за получаването на по-горе споменатите съединения.
Техническа същност на изобретението
Предмет на настоящото изобретение са горните съединения с обща формула I, при което съединенията, в които Ri е водороден атом или предлекарствен остатък, имат ценни фармакологични свойства, както и съдържащите фармакологично ефективни съединения лекарствени средства, тяхното използване и метод за тяхното получаване.
В горната обща формула означават:
X - кислороден или серен атом,
Ri - водороден атом или предлекарствен остатък като © См-алкоксикарбонил- или С2.4-алканоил-група,
R2 - карбокси група, линейна или разклонена Ci-6алкоксикарбонил-група, С4-7-циклоалкоксикарбонил- или арилоксикарбонил-група,
R3 - водороден атом, С1.б-алкил-, С3.7-циклоалкил-, трифлуорметил- или хетероарил-група, фенилна или нафтилна група, или моно- или дизаместена с флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, с трифлуорметил-, С1-3-алкил- или С1-3-алкокси група фенилна или нафтилна група, при което в случая на дизаместване заместителите могат да бъдат еднакви или различни,
R4 - заместена с групата Иб фенилна, пиролилна или фуранилна група, която допълнително може да бъде моно- или дизаместена с флуорни, хлорни, бромни или йодни атоми, с Ci-5-алкил-, трифлуорметил-, хидрокси-, Ci-з-алкокси-, карбокси-, Ci-з-алкоксикарбонил-, амино-, ацетиламино-, Ci-з-алкил-сулфониламино-, аминокарбонил-, Ci-з-алкиламинокарбонил-, ди-(С1-3-алкил)-аминокарбонил-, аминосулфонил-, С1-3-алкил-аминосулфонил-, ди-(С1.3-алкил)аминосулфонил-, нитро- или циано-групи, при което заместителите могат да бъдат еднакви или различни и при което
R6 - аминокарбонил-, Сщ-алкиламино-карбонил-, М-(С1-5-алкил)-С1.3-алкиламино-карбонил-, С3-7-циклоалкиламино-карбонил-, Н-(С1-5-алкил)-Сз-7-Циклоалкиламинокарбонил-, (фенил-С1-3-алкил)-амино-карбонил-, 1\1-(С1-з-алкил)фенил-С1-3-алкиламино-карбонил-група,
Ci-з-алкиламинокарбонил- или М-(С1-3-алкил)-С1.3алкиламинокарбонил-група, в която една или две алкилни части, независимо една от друга, са заместени с нитро-, циано-, карбамоил-, М-(С1-3-алкил)-карбамоил-, ah-N-(Ci-3алкил)-карбамоил-, карбокси- или Ci-з-алкоксикарбонил-група или във 2-ра или 3-та позиция с амино-, (С1.3-алкил)-амино-, ди-(С1.3-алкил)-амино-, (Сщ-алкоксикарбонил)-амино-, N-(Ci-4алкоксикарбонил)-И-(С1.з-алкил)-амино-, пиперазино-, N-(Ci-3алкил)-пиперазино-, 4- до 7-членна циклоалкиленимино-група, хидрокси- или метокси-група,
4- до 7-членна циклоалкилениминокарбонилна група, в която два съседни атома на циклоалкиленовата част могат да бъдат кондензирани с фенилния пръстен или може да бъде създаден мост от метиленова или етиленова група между два несъседни атома на пръстена, или един или два водородни атома могат съответно да бъдат заместени с С 1-3-алкилна група, или/и съответно метиленовата група в 4-та позиция на една 6или 7-членна циклоалкилениминокарбонилна група може да бъде заместена с карбокси-, Ск-алкоксикарбонил-, аминокарбонил-, Ci-з-алкиламинокарбонил-, ди-(С1-3алкил)-аминокарбонил-, ди-(С1.3-алкил)-амино-С1.3алкил-, ди-(С1-3-алкил)-амино-, фенил-С1.3-алкиламиноили М-(С1.3-алкил)-фенил-С1-3-алкиламино-група, хидрокси- или метокси-група, или с кислороден или серен атом, със сулфинил-, сулфонилили -NH-група или с азотен атом, който е заместен с Ci-3алкил-, фенил-, С1-3-алкил-карбонил-, С^-алкоксикарбонил-, ди-(С1-3-алкил)-амино-С1-3-алкил-, ω-хидроксиС2.3-алкил- или бензоил-група, при което всички, съдържащи се в посочените R6 остатъци, просто свързани или кондензирани фенилни групи могат да бъдат моно- или дизаместени с флуорни, хлорни, бромни или йодни атоми, с С1.5-алкил-, трифлуорметил-, хидрокси-, С1_3-алкокси-, карбокси-, Ci-3алкоксикарбонил-, аминокарбонил-, С щ-алкиламинокарбонил-, ди-(С1-4-алкил)-амино-карбонил-, аминосулфонил-, Ci-з-алкил-аминосулфонил-, ди-(С1-3алкил)-аминосулфонил-, С1.3-алкил-сулфониламино-, нитро- или циано-групи, при което заместителите могат да бъдат еднакви или различни, или два съседни водородни атома на фенилните групи могат да бъдат заместени с метилендиокси-група, и
R5 - водороден атом или С 1.3-алкилна група,
при което под израза арилна група се разбира в дадени случаи моно- или дизаместена с флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, с циано-, трифлуорметил-, нитро-, карбокси-, аминокарбонил-, С1-3-алкил- или С1.3-алкокси-група фенилна или нафтилна група, под израза хетероарилна група се разбира една заместена във въглеродния скелет в дадени случаи с С1-3-алкилна група 5или 6-членна хетероарилна група, при което © 6-членната хетероарилна група съдържа един, два или три азотни атома и
5-членната хетероарилна група съдържа в дадени случаи заместена с С1-3-алкил- или фенил-С1-3-алкил-група имино група, кислороден или серен атом, или в дадени случаи заместена с С1.3-алкил- или фенил-С1-3алкил-група имино група или кислороден или серен атом и допълнително един азотен атом, или в дадени случаи заместена с Ci-з-алкил- или фенил-Сьзалкил-група имино група и два азотни атома, и освен това за по-горе споменатите моноциклени хетероциклени групи към два съседни въглеродни атома може да бъде кондензиран фенилен пръстен и връзката се осъществява с азотен атом или с въглероден атом на хетероциклената част или на кондензирания фенилен пръстен, водородните атоми в по-горе посочените алкил- и алкоксигрупи или в съдържаните в по-горе дефинираните групи с формула I алкилни части могат да бъдат частично или изцяло заместени с флуорни атоми, наличните в по-горе дефинираните групи наситени алкил- и алкокси-части, които съдържат повече от 2 въглеродни атома, обхващат също техните разклонени изомери като например изопропил-, терц. бутил-, изобутил-група, когато не е посочено друго, и при което допълнително водородният атом на налична карбоксилна група или свързан с азотен атом въглероден атом, например на амино-, алкиламино- или имино-група или на наситен N-хетероцикьл като пиперидинилна група, може да бъде заместен съответно с in-vivo отцепващ се остатък, техни тавтомери, техни диастереомери, техни енантиомери, техни смеси и техни соли.
Под отцепващ се от имино- или амино-група in-vivo остатък се разбира например хидрокси група, алкилна група като бензоил- или пиридиноил-група или Сщб-алканоилна група като формил-, ацетил-, пропионил-, бутаноил-, пентаноил- или хексаноил-група, алилоксикарбонилна група, Ci-16-алкоксикарбонилна група като метоксикарбонил-, етоксикарбонил-, пропоксикарбонил-, изопропоксикарбонил-, бутоксикарбонил-, терц. бутоксикарбонил-, пентоксикарбонил-, хексилоксикарбонил-, октилоксикарбонил-, нонилоксикарбонил-, децилоксикарбонил-, ундецилоксикарбонил-, додецилоксикарбонил- или хексадецилоксикарбонил-група, фенил-С1-6-алкоксикарбонилна група като бензилоксикарбонил-, фенилетоксикарбонил- или фенилпропоксикарбонил-група, С1_3-алкилсулфонилС2-4-алкоксикарбонил-, С1-3-алкокси-С2-4-алкоксиС2-4-алкоксикарбонил- или ReCO-O-(RfCRg)-O-CO-rpyna, в която
Re представлява С1-3-алкил-, С5-7-циклоалкил-, фенил- или фенил-С1-3-алкил-група,
С Rf представлява водороден атом, С1-3-алкил-, С5-7циклоалкил- или фенил-група и
Rg представлява водороден атом, С1-3-алкил- или ReCO-O(RfCRg)O-rpyna, в която Re до Rg са дефинирани както е споменато по-горе, при което допълнително като амино група се има предвид фталимидо групата, при което по-горе споменатите естерни
остатъци могат да се използват също като група, която се превръща in-vivo в карбокси група.
Съществена особеност на настоящото изобретение е, че R6 означава незаместена или както по-горе, съответно по-долу, е дефинирано заместена аминокарбонилна група.
Предпочитани съединения с обща формула I са тези, в които
X означава кислороден атом,
Ri означава водороден атом, С^-алкоксикарбонил- или С2.4-алканоил-група,
R2 означава карбокси група или линейна или разклонена См-алкоксикарбонилна група,
R3 означава водороден атом, С1.б-алкил- или С3.7циклоал кил-група, фенилна или нафтилна група, или моно- или дизаместена с флуорен, хлорен или бромен атом, с трифлуорметил-, Ci-3алкил- или Сх-3-алкокси-група фенилна или нафтилна група, при което в случая на заместване заместителите могат да бъдат еднакви или различни,
R4 означава заместена с аминокарбонил-, Сщ-алкиламинокарбонил- или И-(С1-4-алкил)-С1-3-алкиламино-карбонил-група фуранилна група, при което См-алкиламино-карбонил- или N(С1.4-алкил)-С1-3-алкиламинокарбонил-групата може да бъде заместена в една или в двете алкилни части от 2-ра позиция нататък с амино-, С1-3-алкиламино- или ди-(С1-3-алкил)-амино група, заместена с аминокарбонил-, СУ-алкиламинокарбонил- или N(С1-4-алкил)-С1-3-алкиламинокарбонил-група пиролилова група, при което Ci-4-алкил-аминокарбонил- или М-(С1.4-алкил)-С1-залкиламинокарбонил-групата може да бъде заместена в една или двете алкилни части от 2-ра позиция нататък с амино-, Сь з-алкиламино- или ди-(С1-з-алкил)-амино група и азотният атом на пиролиловия пръстен в дадени случаи е заместен с Ci-3алкилна група или заместена с групата Re фенилна група, която допълнително може да бъде моно- или дизаместена с флуорни, хлорни или бромни атоми, с С^-алкил-, трифлуорметил-, хидрокси-, Ci-3алкокси-, карбокси-, Ci-з-алкоксикарбонил-, амино-, ацетиламино-, Ci-з-алкил-сулфониламино, аминокарбонил-, Ci_ з-алкил-аминокарбонил-, ди-(С1-3-алкил)-аминокарбонил-, аминосулфонил-, Ci-з-алкил-аминосулфонил-, ди-(С1-3-алкил)аминосулфонил-, нитро- или циано-групи, при коетозаместителите могат да бъдат еднакви или различни и при което
Re означава аминокарбонил-, См-алкиламино-карбонил-, N-(Ci.
5-алкил)-С1-3-алкиламино-карбонил-, С3-7-циклоалкиламинокарбонил-, М-(С1-5-алкил)-С3-7-Циклоалкиламино-карбонил-, (фенил-С1-3-алкил)амино-карбонил-, М-(С1-3-алкил)-фенил-С1-3алкиламино-карбонил-група,
Ci-з-алкиламинокарбонил- или М-(С1-3-алкил)-С1-3алкиламинокарбонил-група, в която една или две алкилни части, независими една от друга, са заместени с нитро-, циано-, карбамоил-, 1\1-(С1-3-алкил)-карбамоил-, fln-N-(Ci-3алкил)-карбамоил-, карбокси- или С1-3-алкоксикарбонил-група или във 2-ра или 3-та позиция с амино-, (С!.3-алкил)-амино-, ди-(С1.3-алкил)-амино-, (С1-4-алкоксикарбонил)-амино-, N-(Ci-4алкоксикарбонил)-1\1-(С1-3-алкил)-амино-, пиперазино-, N-(Ci-3алкил)-пиперазино-, пиперазинил- или пиперидинил-група, хидрокси- или метокси-група,
4- до 7-членна циклоалкилениминокарбонилна група, в която два съседни атома на циклоалкиленовата част могат да бъдат кондензирани с фенилния пръстен или може да бъде създаден мост от метиленова или етиленова група между два несъседни атома на пръстена, или един или два водородни атома могат да бъдат заместени съответно с С1_3-алкилна група, или/и съответно метиленовата група в 4-та позиция на една 6или 7-членна циклоалкилениминокарбонилна група може да бъде заместена с карбокси-, См-алкоксикарбонил-, аминокарбонил-, С1-3-алкиламинокарбонил-, ди-(С1_3алкил)-аминокарбонил-, ди-(С1.3-алкил)-амино-С1.3-алкил, ди-(С1-3-алкил)-амино-, фенил-С1.3-алкиламино- или N(С1.3-алкил)-фенил-С1-3-алкиламино-група, хидрокси- или метокси-група, или с кислороден или серен атом, със сулфинил-, сулфонилили -NH-група или с азотен атом, който е заместен с Ci-3алкил-, фенил-, С1-3-алкил-карбонил-, См-алкокси11 карбонил-, ди-(С1-з-алкил)-амино-С1-з-алкил-, ω-хидроксиС2-з-алкил- или бензоил-група и
R5 означава водороден атом или С1-3-алкилна група, при което водородните атоми съдържани в по-горе посочените алкил- и алкокси-групи или в по-горе дефинираните групи с формула I алкилни части могат да бъдат заместени частично или изцяло с флуорни атоми, наличните в по-горе дефинираните групи наситени алкил- и алкокси-части, които съдържат повече от 2 въглеродни атома, обхващат също техни разклонени изомери като например изопропил-, терц. бутил-, изобугил-група, когато не е посочено друго, и при което допълнително водородният атом на налична карбокси група или свързан с азотния атом водороден атом, например амино-, алкиламино- или имино-група или на наситен N-хетероцикъл като пиперидинил-групата, може да бъде заместен съответно с in-vivo отцепващ се остатък, техни тавтомери, техни диастереомери, техни енантиомери, техни смеси и техни соли.
Една предпочитана подгрупа се отнася за съединения с обща формула I, в която
X означава кислороден атом,
Ri означава водороден атом,
R2 означава карбокси група или Ci-2-алкоксикарбонилна група,
R3 означава фенилна или нафтилна група, или монозаместена с флуорен, хлорен или бромен атом, с трифлуорметил-, С1_3-алкил- или С1_3-алкокси-група фенилна група,
R4 означава заместена с аминокарбонил-, Ci-4алкиламино-карбонил- или М-(С1-4-алкил)-С1-3-алкиламинокарбонил-група пиролилна група, при което С1_4-алкиламинокарбонил- или |\|-(С1.4-алкил)-С1.3-алкиламинокарбонилгрупата в една или двете алкилни части от 2-ра позиция нататък може да бъде заместена с амино-, С1-3-алкиламиноили ди-(С1.3-алкил)-амино-група и азотният атом на пиролилния пръстен в дадени случаи е заместен с С1.3-алкилна група, или заместена в 3-та или 4-та позиция с групата R6 фенилна група, при което
R6 означава аминокарбонил-, Сщ-алкиламино-карбонил-, 1\1-(С1-3-алкил)-С1-3-алкиламино-карбонил-, С5-б-Циклоалкиламино-карбонил-, М-(С1-5-алкил)-С5-6-циклоалкиламинокарбонил-група,
С1-3-алкиламинокарбонил- или М-(С1-3-алкил)-С1-3-алкиламинокарбонил-група, в която една или две алкилни части, независими една от друга, са заместени с карбамоил-, N-(Ci-313 алкил)-карбамоил-, ди-М-(Сх-3-алкил)-карбамоил-, Сх-3-алкоксикарбонил-група или във 2-ра или 3-та позиция с амино-, (Сх-3алкил)-амино-, ди-(Сх.3-алкил)-амино-, (См-алкоксикарбонил)амино-, М-(С1-4-алкоксикарбонил)-М-(С1.3-алкил)-амино-, пиперазино-, 1М-(Сх-3-алкил)-пиперазино-, пиперазинил или пиперидинил-група, хидрокси- или метокси-група, пиперидинокарбонил-, пиперазинокарбонил-, хомопиперазинокарбонил- или 2,3,4,5-тетрахидро-1(Н)азепино-карбонил-група, която съответно може да бъде с два съседни незаместени въглеродни атома кондензирана с фенилния пръстен или може да бъде заместена в 4-та позиция с С1-3-алкил-, Сщалкоксикарбонил-, ди-(Сх.3-алкил)-амино-, ди-(Сх-3алкил)-амино-С1.3-алкил-, 2-хидрокси-етил-, хидроксиили метокси-група или 2,5-диаза-бицикло[2.2.1]хепт-2-ил-карбонилна група, която в 5-та позиция може да бъде заместена с С1-3-алкилна група и
R5 означава водороден атом или С1-3-алкилна група, при което водородните атоми в по-горе посочените метил- и метокси-групи могат да бъдат заместени с 1, 2 или 3 флуорни атома, и наличните в по-горе дефинираните групи наситени алкил- и алкокси-части, които съдържат повече от 2 въглеродни атома, обхващат също техни разклонени изомери като например изопропил-, терц. бутил-, изобутил-група, техни тавтомери, техни диастереомери, техни енантиомери, техни смеси и техни соли.
Особено предпочитани съединения с обща формула I са тези, в които
X означава кислороден атом,
Ri и R5 означават съответно водороден атом,
R2 означава метоксикарбонилна група,
R3 означава фенилна група и
R4 означава фенилна група, която в 3-та или 4-та позиция е монозаместена с групата R6, при което
R6 означава аминокарбонил-, С1-3-алкиламино-карбонил-, М-(С1-5-алкил)-С1-3-алкиламино-карбонил-, циклохексиламинокарбонил-, М-(С1-5-алкил)-циклохексиламинокарбонил-, фенилС1-3-алкиламино-карбонил-, 1\1-(С1.3-алкил)-фенил-С1.3алкиламино-карбонил-, пиперидинокарбонил-, 4-хидрокси-пиперидинокарбонил-, 4[ди-(С1.3-алкил)-амино]-пиперидинокарбонил-, 4-[ди-(С1-3алкил)-амино-С1.3-алкил]-пиперидинокарбонил-, пиперазинокарбонил-, 1\|-(С1.3-алкил)-пиперазинокарбонил-, N(С1.4алкоксикарбонил)-пиперазинокарбонил-, 1\1-[ди-(С1-3алкил)-амино-С1-3-алкил]пиперазинокарбонил-, 1\1-(2-хидрокси етил)-пиперазинокарбонил-, хомопиперазинокарбонил-, N-(Ci.
3-алкил)-хомопиперазинокарбонил-, 2,3,4,5-тетрахидро-1(Н)бензо[с1]азепино-карбонил- или 5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]хепт-2-ил-карбонил-група,
Ci-з-алкиламинокарбонил- или М-(С1-5-алкил)-С1-залкиламинокарбонил-група, в която една или две алкилни части са заместени с карбамоил-група или във 2-ра или 3-та позиция с амино-, (С1.3-алкил)-амино-, ди-(С1-3-алкил)-амино-, хидрокси- или метокси-група, техни тавтомери, техни диастереомери, техни енантиомери, техни смеси и техни соли.
Като най-предпочитани съединения се посочват поспециално:
(a) метилов естер на 3-(2)-[1-{4-[М-(2-диметиламиноетил)-1\1-метил-карбамоил]-фениламино}-1-фенил-метилиден]2-индолинон-6-карбоксилна киселина (b) метилов естер на 3-(2)-[1-{4-[1\1-(3-диметиламинопропил)-1М-метил-карбамоил]-фениламино}-1-фенилметилиден]-2-индолинон-6-карбоксилна киселина (c) метилов естер на 3-(г)-[1-{4-[(4-метил-пиперазин-1ил)-карбонил]-фениламино}-1-фенил-метилиден]-2индолинон-б-карбоксилна киселина (d) метилов естер на 3-(2)-[1-{4-[(4-хидроксипиперидин-1-ил)-карбонил]фениламино}1-фенил-метилиден]2-индолинон-6-карбоксилна киселина
(e) метилов естер на 3-(г)-[1-{4-[(пиперазин-1-ил)карбонил]фениламино}-1-фенил-метилиден]-2-индолинон-6карбоксилна киселина (f) метилов естер на 3-(2)-[1-{4-[М-(2-метиламино-етил)1\1-метил-карбамоил]-фениламино}-1-фенил-метилиден]-2индолинон-6-карбоксилна киселина (д) метилов естер на 3-(2)-[1-{4-[(4-диметиламинопиперидин-1-ил)-карбонил]-фениламино}-1-фенилметилиден]-2-индолинон-6-карбоксилна киселина (h) метилов естер на 3-(г)-[1-{4-[(4-етил-пиперазин-1ил)-карбонил]-фениламино}-1-фенил-метилиден]-2индолинон-6-карбоксилна киселина (i) метилов естер на 3-(2)-[1-{4-[(4-(2-хидрокси-етил)пиперазин-1-ил)-карбонил]-фениламино}-1-фенил-метилиден]2-индолинон-6-карбоксилна киселина (к) метилов естер на 3-(2)-{1-[4-(5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]хепт-2-ил-карбонил)-фениламино]-1-фенилметилиден}-2-индолинон-6-карбоксилна киселина техни тавтомери, техни смеси и техни соли.
Новите съединения съгласно изобретението се получават например по следния, по принцип известен от литературата, метод:
а. взаимодействие на съединение с обща формула (VII), в която
X и R3 са дефинирани както е споменато по-горе,
R2' има значенията за R2 споменати по-горе,
Rig означава водороден атом или защитна група за азотния атом на лактамовата група, при което един от остатъците R2' и Ri8 може да бъде също в дадени случаи образувана чрез спейсьр връзка с твърдата фаза и другият от остатъците R2' и Ri8 има по-горе споменатите значения и Ζι означава халогенен атом, хидрокси-, алкокси- или арилалкокси-група, например хлорен или бромен атом, метокси-, етокси- или бензилокси-група, с амин с обща формула
Ύ (VIII).
в която
R4 и R5 са дефинирани както е споменато по-горе, и накрая при необходимост отцепване на използваната защитна група за азотния атом на лактам- или имино-групата или от твърда фаза.
Като защитна група за азотния атом на лактамовата група се използват, например ацетил-, бензоил-, етоксикарбонил-, терц. бутилоксикарбонил- или бензилоксикарбонил-група и като твърда фаза се използва смола като 4-(2',4'-диметоксифенил-аминометил)-фенокси смола, при което връзката се осъществява по целесъобразност чрез амино група, или рбензилоксибензилалкохолна смола, при което връзката се осъществява по целесъобразност чрез междинен член като 2,5-диметокси-4-хидрокси-бензил-производна.
Взаимодействието се извършва по целесъобразност в разтворител като диметилформамид, толуол, ацетонитрил, Λ тетрахидрофуран, диметилсулфоксид, метиленхлорид или * техни смеси в дадени случаи в присъствие на инертна база като триетиламин, N-етил-диизопропиламин или натриев кисел карбонат при температури между 20 и 175 °C, при което вследствие на преамидирането едновременно може да се отцепи използвана защитна група.
Ако Ζι в съединение с обща формула VII означава халогенен атом, то за предпочитане взаимодействието се извършва в присъствие на инертна база при температури между 20 и 120 °C.
©
Ако Ζι в съединение с обща формула VII означава хидрокси-, алкокси- или арилалкокси-група, то за предпочитане взаимодействието се извършва при температури между 20 и 200 °C.
В дадени случаи необходимото накрая отцепване на използвана защитна група се извършва по целесъобразност или хидролитно във воден, или в алкохолен разтворител, например в метанол/вода, етанол/вода, изопропанол/вода, тетрахидрофуран/вода, диоксан/вода, диметилформамид/вода, метанол или етанол, в присъствие на алкална основа като литиев хидроксид, натриев хидроксид или калиев хидроксид при температури между 0 и 100 °C, за предпочитане при температури между 10 и 50 °C, или по-благоприятно чрез преамидиране с органична база като амоняк, бутиламин, диметиламин или пиперидин в разтворител като метанол, етанол, диметилформамид и техни смеси или в излишък на използвания амин при температури между 0 и 100 °C, за предпочитане при температури между 10 и 50 °C.
Отцепването на използвана твърда фаза става за предпочитане посредством трифлуороцетна киселина и вода при температури между 0 и 35 °C, за предпочитане при стайна температура.
Ь. За получаването на съединение с обща формула I, в която R2, с изключение на карбокси групата, е дефинирано както е споменато по-горе:
взаимодействие на съединение с обща формула
в която
Ri и R3 до R5 са дефинирани както е споменато по-горе, или на негови реакционноспособни производни, със съединение с обща формула
H-R19 (X)
в която
R19 означава линеен или разклонен С1-б-алканол, С4-7циклоалканол или ароматен алкохол.
Естерифицирането се извършва за предпочитане в разтворител като метиленхлорид, диетилетер, тетрахидрофуран, толуол, диоксан, ацетонитрил, диметилсулфоксид или диметилформамид в дадени случаи в присъствие на неорганична или третична органична база за предпочитане при температури между 20 °C и температурата на кипене на използвания разтворител. При това взаимодействието със съответна киселина се извършва за предпочитане в присъствие на обезводняващо средство, например в присъствие на изобутилов естер на хлормравчена киселина, тетраметилов естер на ортовъглена киселина, триметилов естер на ортооцетна киселина, 2,2-диметоксипропан, тетраметоксисилан, тионилхлорид, триметилхлорсилан, фосфортрихлорид, фосфорпентоксид, Ν,Ν'-дициклохексилкарбодиимид, Ν,Ν'-дициклохексилкарбодиимид/И-хидроксисукцинимид, Ν,Ν'-дициклохексилкарбодиимид/1-хидрокси-бензтриазол, Ν,Ν'-карбонилдиимидазол или трифенилфосфин/тетрахлорметан и в дадени случаи при добавяне на база като пиридин, 4-диметил21 аминопиридин, N-метил-морфолин или триетиламин по целесъобразност при температури между 0 и 150 °C, за предпочитане при температури между 0 и 100 °C, и ацилирането се извършва със съответно реакционноспособно съединение като негов анхидрид, естер, имидазолид или халогенид в дадени случаи в присъствие на третична органична база като триетиламин, N-етил-диизопропиламин или N-метил-морфолин при температури между 0 и 150 °C, за предпочитане при температури между 50 и 100 °C.
Ако съгласно изобретението се получава съединение с обща формула I, което съдържа алкоксикарбонилна група, то тя може да се превърне чрез хидролиза в съответно карбоксисъединение, или съединение с обща формула I, което съдържа амино- или алкиламино-група, то тя може да се превърне чрез редукционно алкилиране в съответно алкиламино- или диалкиламино-съединение, или съединение с обща формула I, което съдържа амино- или алкиламино-група, то тя може да се превърне чрез ацилиране или сулфониране в съответно ацил- или сулфонил-съединение, или съединение с обща формула I, което съдържа карбокси група, то тя може да се превърне чрез естерифициране или амидиране в съответно естер- или аминокарбонил-съединение, или съединение с обща формула I, което съдържа циклоалкиленимино-група, в която метиленова група е заместена със серен атом, то тя може да се превърне чрез окисление в съответно сулфинил- или сулфонил-съединение, или съединение с обща формула I, което съдържа нитро-група, то тя може да се превърне чрез редукция в съответно аминосъединение, или съединение с обща формула I, в което R4 е заместена с амино-, алкиламино- или аминоалкил-група фенилна група, то тя може чрез взаимодействие със съответен цианат, изоцианат или карбамоилхалогенид да се превърне в съответно карбамидно съединение с обща формула I, или съединение с обща формула I, в което R4 е заместена с амино-, алкиламино- или аминоалкил-група фенилна група, то тя може чрез взаимодействие със съответно прехвърлящо съединение с амидино група или чрез взаимодействие със съответен нитрил да се превърне в съответно гуанидино-съединение с обща формула I.
Следващата хидролиза се извършва за предпочитане във воден разтворител, например във вода, метанол/вода, етанол/вода, изопропанол/вода, тетрахидрофуран/вода или диоксан/вода, в присъствие на киселина като трифлуороцетна киселина, солна киселина или сярна киселина или в присъствие на алкална основа като литиев хидроксид, натриев хидроксид или калиев хидроксид при температури между 0 и
100 °C, за предпочитане при температури между 10 и 50 °C.
Следващото редукционно алкилиране се извършва за предпочитане в подходящ разтворител като метанол, метанол/вода, метанол/вода/амоняк, етанол, етер, тетрахидрофуран, диоксан или диметилформамид в дадени случаи при добавяне на киселина като солна киселина в присъствие на каталитично възбуден водород, например водород в присъствие на Реней-никел, платина или паладий/въглен, или в присъствие на метален хидрид като натриев борхидрид, литиев борхидрид, натриев цианоборхидрид или литиево-алуминиев хидрид при температури между 0 и 100 °C, за предпочитане при температури между 20 и 80 °C.
Следващото ацилиране или сулфонилиране се извършва по целесъобразност със съответна свободна киселина или съответно реакционноспособно съединение като негов анхидрид, естер, имидазолид или халогенид за предпочитане в разтворител като метиленхлорид, диетилетер, тетрахидрофуран, толуол, диоксан, ацетонитрил, диметилсулфоксид или диметилформамид в дадени случаи в присъствие на неорганична или терциерна органична база при температури между -20 и 200 °C, за предпочитане при температури между 20 °C и температурата на кипене на използвания разтворител. Взаимодействието със свободната киселина може да се извърши в дадени случаи в присъствие на активиращо киселината средство или обезводняващо средство, например в присъствие на изобутил-естер на хлормравчена киселина, тетраетилов естер на ортовъглена киселина, триметилов естер на ортооцетна киселина, 2,2-диметоксипропан, тетраметоксисилан, тионилхлорид, триметилхлорсилан, фосфорен трихлорид, фосфорен пентоксид, Ν,Ν'дициклохексилкарбодиимид, Ν,Ν'-дициклохексилкарбодиимид/1\1-хидроксисукцинимид, Ν,Ν'-дициклохексилкарбодиимид/1-хидрокси-бензтриазол, 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-
1,1,3,3-тетраметилурониум-тетрафлуорборатД-хидроксибензтриазол, Ν,Ν’-карбонилдиимидазол или трифенилфосфин/тетрахлорметан, и в дадени случаи при прибавяне на база като пиридин, 4-диметиламино-пиридин, Νметил-морфолин или триетиламин по целесъобразност при температури между 0 и 150 °C, за предпочитане при температури между 0 и 100 °C. Взаимодействието със съответно реакционноспособно съединение може да се извърши в дадени случаи в присъствие на третична органична база като триетиламин, N-етил-диизопропиламин, N-метилморфолин или пиридин или при използване на анхидрид в присъствие на съответната киселина при температури между 0 и 150 °C, за предпочитане при температури между 50 и 100 °C.
Следващото естерифициране или амидиране се извършва по целесъобразност чрез взаимодействие на съответна реакционноспособна производна на карбоксилна киселина със съответен алкохол или амин както е описано по-горе.
Следващата редукция на нитро група се извършва за предпочитане хидрогенолитично, например с водород в присъствие на катализатор като паладий/въглен или Ренейникел, в разтворител като метанол, етанол, етилов естер на оцетна киселина, диметилформамид, диметилформамид/ ацетон или ледена оцетна киселина в дадени случаи при добавяне на киселина като солна киселина или ледена оцетна киселина при температури между 0 и 50 °C, за предпочитане обаче при стайна температура и при водородно налягане от 1 до 7 bar, за предпочитане от 3 до 5 bar.
Следващото получаване на съответно карбамидно съединение с обща формула I се извършва по целесъобразност с неорганичен цианат или съответен изоцианат или карбамоилхлорид за предпочитане в разтворител като диметилформамид и в дадени случаи в присъствие на третична органична база като триетиламин при температури между 0 и 50 °C, за предпочитане при стайна температура.
Следващото получаване на съответно гуанидиносъединение с обща формула I се извършва по целесъобразност чрез взаимодействие с пренасящо амидино група съединение като амидин на 3,5-диметилпиразол-1-карбоксилна киселина за предпочитане в разтворител като диметилформамид и в дадени случаи в присъствие на третична органична база като триетиламин при температури между 0 и 50 °C, за предпочитане при стайна температура.
При описаните по-горе взаимодействия наличните в дадени случаи реактивни групи като карбокси-, хидрокси-, амино-, алкиламино- или имино-групи могат по време на взаимодействието да бъдат защитени чрез обичайни защитни групи, които след взаимодействието отново се отцепват.
Например, като защитен остатък за карбокси група за триметилсилил-, метил-, етил-, терц. бутил-, бензил- или тетрахидропиранил-група и като защитен остатък за хидрокси-, амино-, алкиламино- или имино-група за ацетил-, трифлуорацетил-, бензоил-, етоксикарбонил-, терц. бутоксикарбонил-, бензилоксикарбонил-, бензил-, метоксибензил- или 2,4-диметоксибензил-група и за амино групата допълнително за фталил-група.
Следващото в дадени случаи отцепване на използван защитен остатък се извършва например хидролизно във воден разтворител например във вода, изопропанол/вода, тетрахидрофуран/вода или диоксан/вода, в присъствие на киселина като трифлуороцетна киселина, солна киселина или сярна киселина или в присъствие на алкална основа като литиев хидроксид, натриев хидроксид или калиев хидроксид при температури между 0 и 100 °C, за предпочитане при температури между 10 и 50 °C.
Отцепването на бензил-, метоксибензил- или бензилоксикарбонил-остатък се извършва, например хидрогенолитично с водород в присъствие на катализатор като паладий/въглен в разтворител като метанол, етанол, етилов естер на оцетна киселина, диметилформамид, диметилформамид/ацетон или ледена оцетна киселина в дадени случаи при добавяне на киселина като солна киселина или ледена оцетна киселина при температури между 0 и 50 °C, за предпочитане при стайна температура и при водородно налягане от 1 до 7 bar, за предпочитане обаче от 3 до 5 bar.
Отцепването на метоксибензил-група може да се извърши също в присъствие на окислително средство като цериево(1У)амониев нитрат в разтворител като метиленхлорид, ацетонитрил или ацетонитрил/вода при температури между 0 и 50 °C, за предпочитане при стайна температура.
Отцепването на 2,4-диметоксибензил-остатък се извършва за предпочитане в трифлуороцетна киселина в присъствие на анизол.
Отцепването на терц. бутил- или терц. бутилоксикарбонил-остатък се извършва за предпочитане чрез третиране с киселина като трифлуороцетна киселина или солна киселина в дадени случаи при използване на разтворител като метиленхлорид, диоксан, оцетен естер или етер.
Отцепването на фталил-остатьк се извършва за предпочитане в присъствие на хидразин или първичен амин като метиламин, етиламин или n-бутиламин в разтворител като метанол, етанол, изопропанол, толуол/вода или диоксан при температури между 20 и 50 °C.
с
По-нататък получени хирални съединения с обща формула I могат да бъдат разделени на техните енантиомери и/или диастереомери.
Така например получените съединения с обща формула I, които са рацемати могат по познати методи (виж Allinger N.L. и Eliel E.L. в Topics in Streochemistry, Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) да се разделят на техни оптични антиподи и съединения с обща формула I с най-малко 2 асиметрични въглеродни атома на основата на техните физико-химични разлики по известни методи, например чрез хроматография и/или фракционна кристализация, да се разделят на техни диастереомери, които ако се утаяват в рацемична форма накрая могат както е споменато по-горе да се разделят на енантиомери.
Разделянето на енантиомерите се извършва за предпочитане разделяне през колона на хирални фази или чрез прекрисгализиране от оптично активен разтворител или чрез взаимодействие на оптично активната субстанция до образуване с рацемичното съединение на соли или производни като например естери или амиди, по-специално с киселини и техни активирани производни или алкохоли, и разделяне на получената по този начин смес от диастереомерни соли или производни, например на базата на различна разтворимост, при което от чисто диастереомерните соли или производни могат да се освободят свободните антиподи чрез въздействие на подходящи средства. Особено използвани оптично активни киселини са например D- и L-формите на винена киселина, дибензоилвинена киселина, ди-о-толилвинена киселина, ябълчена киселина, бадемова киселина, камфорсулфонова киселина, глутаминова киселина, N-ацетилглутаминова киселина, аспарагинова киселина, N-ацетил-аспарагинова киселина или хинова киселина. Като оптично активен алкохол може да се използва (+)- или (-)-ментол като оптично активен ацилов остатък в амиди например за (+)- или (-)ментилоксикарбонил-осгатък.
По-нататък получените съединения с формула I могат да се превърнат в техни соли, по-специално за фармацевтично приложение в техни физиологично поносими соли, с неорганични или органични киселини. Като киселини могат да се използват например солна киселина, бромоводородна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина, фумарова киселина, янтарна киселина, млечна киселина, лимонена киселина, винена киселина, малеинова киселина или метансулфонова киселина.
Освен това, така получените нови съединения с формула I, ако съдържат карбокси-група, при желание могат да се превърнат накрая в техни соли с неорганични или органични бази, по-специално за фармацевтично приложение в техни физиологично поносими соли. При това като бази се използват натриев хидроксид, калиев хидроксид, циклохексиламин, етаноламин, диетаноламин и триетаноламин.
Използваните като изходни продукти съединения с общи формули VII до X са отчасти известни от литературата, или се получават по известни от литературата методи, или могат да се получат по описаните по-горе и в примерите методи. Например съединенията с обща формула IX са описани в © немската заявка за патент 198 24 922.5.
Както вече бе споменато, новите съединения с обща формула I, в която Ri е водороден атом или предлекарствен остатък, имат ценни фармакологични свойства, по-специално инхибиращо действие върху различни кинази, преди всичко върху рецепторни тирозин-кинази като VEGFR2, VEGFR3, PDGFRa, PDGFRp, FGFR1, FGFR3, EGFR, HER2, IGF1R и HGFR, както и върху комплекси на CDK's (Cyklin Dependent Kinases) като CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 и CDK9 с техните специфични циклини (Az Bl, В2, С, DI, D2, D3, Е, F, Gl, G2, Η, I и К) и върху вирусен циклин, върху пролиферацията на култивирани човешки клетки, поспециално на ендотелни клетки, например при ангиогенеза, но също и върху пролиферацията на други клетки, по-специално на туморни клетки.
Биологичните свойства на новите съединения бяха изпитани по следния стандартен метод както следва: Λ Ендотелни клетки от човешка пъпна връв (HUVEC) бяха култивирани в IMDM (Gibco BRL) в присъствие на 10% фетален телешки серум (FBS) (Sigma), 50 μΜ β-меркаптоетанол (Fluka), стандартни антибиотици, 15 цд/ml фактор на растеж на ендотелни клетки (ECGS, Collaborative Biomedical Products) и 100 pg/ml хепарин (Sigma) върху покрити с желатинов слой съдчета за култури (0.2% желатин, Sigma), при 37 °C, 5% СО2 във влажна атмосфера.
За изследване на инхибиращата активност на съединенията съгласно изобретението клетките бяха оставени да гладуват 16 часа, т.е. държани в културна среда без © фактори на растеж (ECGS + хепарин). Клетките бяха извлечени от съдовете за култури посредством трипсин/EDTA и бяха промити веднъж със съдържаща серум среда. Накрая бяха разпределени по 2.5 х 103 клетки на гнездо.
Пролиферацията на клетките бе стимулирана с 5 ng/ml VEGF165 (vascular endothelial growth factor; H. Weich, GBF Braunschweig) и 10 pg/ml хепарин. Ha плаката не бяха стимулирани по 6 гнезда, оставени като контролни стойности.
Съединенията съгласно изобретението бяха разтворени в 100% диметилсулфоксид и прибавени към културите в различни разреждания като трикратни определяния, при което максималната концентрация на диметилсулфоксид бе 0.3%.
Клетките бяха инкубирани 76 часа при 37 °C, след това още 16 часа с добавен 3Н-тимидин (0.1 pCi/well, Amersham), за да се определи синтеза на ДНК. След това радиоактивно маркираните клетки бяха имобилизирани върху филтър и задържаната радиоактивност опредерена с β-брояч. За определяне на инхибиращата активност на съединенията съгласно изобретението средната стойност на нестимулираните клетки бе извадена от средната стойност на фактор-стимулираните клетки (в присъствие или отсъствие на съединенията съгласно изобретението).
Относителната клетъчна пролиферация бе изчислена в проценти спрямо контролата (HUVEC без инхибитор) и бе изчислена концентрацията на активното вещество, която потиска пролиферацията на клетките до 50% (1С50).
Като примери се дават тестовите резултати на следните съединения (а) до (f) с обща формула I:
(a) метилов естер на 3-(7)-[1-{4-[1\1-(2-диметиламиноетил)-1\1-метил-карбамоил]-фениламино}-1-фенил-метилиден]2-индолинон-6-карбоксилна киселина (b) метилов естер на 3-(2)-[1-{4-[И-(3-диметиламинО“ пропил)-М-метил-карбамоил]-фениламино}-1-фенилметилиден]-2-индолинон-6-карбоксилна киселина (c) метилов естер на 3-(г)-[1-{4-[(4-метил-пиперазин-1ил)-карбонил]-фениламино}-1-фенил-метилиден]-2индолинон-6-карбоксилна киселина (d) метилов естер на 3-(2)-[1-{4-[(4-хидроксипиперидин-1-ил)-карбонил]-фениламино}-1-фенилметилиден]-2-индолинон-6-карбоксилна киселина (e) метилов естер на 3-(2)-[1-{4-[(пиперазин-1-ил)~ карбонил]-фениламино}-1-фенил-метилиден]-2-индолинон-6карбоксилна киселина (f) метилов естер на 3-(2)-[1-{4-[1\1-(2-метиламино-етил)1\1-метил-карбамоил]-фениламино}-1-фенил-метилиден]-2индолинон-6-карбоксилна киселина (д) метилов естер на 3-(2)-[1-{4-[(4-диметиламинопиперидин-1-ил)-карбонил]-фениламино}-1-фенилметилиден]-2-индолинон-6-карбоксилна киселина (h) метилов естер на 3-(2)-[1-{4-[(4-етил-пиперазин-1ил)-карбонил]-фениламино}-1-фенил-метилиден]-2индолинон-б-карбоксилна киселина (i) метилов естер на 3-(2)-[1-{4-[(4-(2-хидрокси-етил)пиперазин-1-ил)-карбонил]-фениламино}-1-фенил-метилиден]2-индолинон-6-карбоксилна киселина (к) метилов естер на 3-(2)-{1-[4-(5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]хепт-2-ил-карбонил)-фениламино]-1-фенилметилиден}-2-индолинон-6-карбоксилна киселина
Следната таблица съдържа получените резултати:
| Съединение | ICso [μΜ] |
| (а) | 0.04 |
| (Ь) | 0.02 |
| (С) | 0.03 |
| (d) | 0.05 |
| (е) | 0.01 |
| (f) | 0.01 |
| (g) | 0.01 |
| (h) | 0.02 |
| (i) | 0.02 |
| (Ю | 0.01 |
На базата на тяхното потискащо действие върху пролиферацията на клетки, по-специално на ендотелни клетки и на туморни клетки, съединенията с обща формула I са подходящи за лечение на болести, при които играе роля пролиферацията на клетки, по-специално на ендотелни клетки.
Така например, пролиферацията на ендотелни клетки и свързаното с нея неоваскуларизиране са важна стъпка при туморния растеж (Folkman J. et al., Nature 339, 58-61, (1989); Hanahan D. и Folkman J., Cell 86, 353-365, (1996)). Освен това, пролиферацията на ендотелни клетки е от значение при хемангиоми, при метастазиране, ревматичен артрит, псориазис и очно неоваскуларизиране (Folkman J., Nature Med. 1, 27-31, (1995)). Терапевтичната полза от инхибитори на пролиферацията на ендотелни клетки бе показана в животински модел например от O'Reilly et al. и Parangi et al. (O'Reilly M.S. et al.,Cell 88, 277-285, (1997); Parangi S. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93, 2002-2007, (1996)).
Поради това съединенията c обща формула I, техните тавтомери, техните стереоизомери или техните физиологично поносими соли са подходящи например за лечение на тумори (например плоскоклетъчен карцином, астроцитом, сарком на
Капоши, глиобластом, белодробен рак, рак на пикочния мехур, карцином на гърлото и врата, меланом, овариален карцином, карцином на простатата, рак на гърдата, дребнокпетъчен карцином на белите дробове, глиом, колоректален карцином, урогенитален рак и гасгроинтестинален карцином както и хематологични ракови заболявания като мултиплен миелом), псориазис, артрит (например ревматоиден артрит), хемангиома, ангиофиброма, очни заболявания (например диабетна ретинопатия), неоваскуларна глаукома, бъбречни заболявания (например гломерулонефрит), диабетна нефропатия, злокачествена нефросклероза, синдроми на микроангиопатични тромбози, отхвърляне на трансплантати и гломерулопатия, фибротични заболявания (например чернодробна цироза), мезангиални-клетъчно-пролиферативни заболявания, артериосклероза, наранявания на нервната тъкан и за потискане на реоклузията на съдовете след третиране с балон-катетер, при съдова протекция или след поставяне на механични устройства за отваряне на съдовете (например стенти) или други заболявания, при които играят роля клетъчната пролиферация или ангиогенезата.
На базата на техните биологически свойства съединенията съгласно изобретението могат да се използват сами или в комбинация с други фармакологично ефективни съединения, например в туморната терапия при монотерапия или в комбинация с други антитуморни терапевтици, например в комбинация с инхибитори на тиоизомераза (например етопозиди), инхибитори на митоза (например винблазтин, таксол), съединения, интегриращи нуклеинови киселини (например цис-платин, циклофосфамид, адриамицин), хормонални антагонисти (например тамоксифен), инхибитори на метаболитни процеси (например 5-FU etc.), цитокини (например интерферони), инхибитори на киназа, антитела или също в комбинация с лъчева терапия и т.н. Тези комбинации могат да се приемат или едновременно или последователно.
При фармацевтично използване на съединенията съгласно изобретението по правило при топлокръвни гръбначни животни, по-специално при хора, се прилагат в ©дозировки от 0.01-100 mg/kg телесно тегло, за предпочитане от 0.1-20 mg/kg. За приемане те се изготвят с един или повече обичайни инертни носители и/или разреждащи средства, например с царевично нишесте, млечна захар, тръстикова захар, микрокристална целулоза, магнезиев стеарат, поливинилпиролидон, лимонена киселина, винена киселина, вода, вода/етанол, вода/глицерин, вода/сорбит, вода/полиетиленгликол, пропиленгликол, стеарилалкохол, карбоксиметилцелулоза или съдържащи мазнина субстанции като твърда мазнина или техни подходящи смеси в обичайни галенови форми като таблетки, дражета, капсули, прахове, О инжекционни разтвори, ампули, суспенсии, разтвори, спрейове или супозитории.
Примери за изпълнение на изобретението
Следващите примери трябва да разяснят по-отблизо изобретението:
Получаване на изходните съединения:
Използвани съкращения:
TBTU = О-(бензотриазол-1-ил)-М,М,М',М'-бис(тетраметиленурониев хексафлуорофосфат
HOBt = 1-хидрокси-1Н-бензотриазол
Пример I:
М-(2-диметиламино-етил)-4-нитро-бензамид
1.25 ml 2-(Н,И-диметиламино)-етиламин в 3 ml триетиламин се разтварят в 20 ml метиленхлорид и се охлаждат до 0 °C. След това на порции се прибавят 2 g хлорид на 4-нитробензоена киселина и реакционната смес се разбърква при същата температура 5 мин. и 20 мин. при стайна температура. Накрая се филтрува от утайката и органичната фаза се промива с вода, изсушава се над натриев сулфат и се концентрира.
Добив: 1.8 g (70% от теор.)
Rf-сгойност: 0.78 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1)
C11H15N3O3 масспектър: m/z = 238 [М + Н]+
Аналогично на пример I се получават следните съединения:
(1) 1\1-(2-диметиламино-етил)-1\1-метил-4-нитро-бензамид (2) 1\1-(3-диметиламино-пропил)-4-нитро-бензамид (3) М-(3-диметиламино-пропил)-1\1-метил-4-нитро-бензамид (4) 1\1-(2-диметиламино-етил)-М-етил-4-нитро-бензамид (5) М-(2-(терц.-бутилоксикарбонил-метиламино-етил)-1\1метил-4-нитро-бензамид (6) 1\1,М-бис-(2-диетиламино-етил)-4-нитро-бензамид (7) М-(2-терц.-бутилоксикарбонил-амино-етил)-4-нитробензамид (8) М-(2-диметиламино-етил)-3-нитро-бензамид (9) М-(2-диметиламино-етил)-М-метил-3-нитро-бензамид (10) М-(3-диметиламино-пропил)-3-нитро-бензамид (11) М-(3-диметиламино-пропил)-М-метил-3-нитро-бензамид (12) 2-М-(диметиламино-метил)-карбамоил-5-нитро-фуран (13) 4-(4-метил-пиперазин-1-ил-карбонил)-нитробензол (14) 4-(пиперидин-1-ил-карбонил)-нитробензол (15) М-циклохексил-М-метил-4-нитро-бензамид (16) М-изопропил-4-нитро-бензамид (17) 4-(2,3,4,5-тетрахидро-1(Н)-бензо[с1]азепин-3-илкарбонил)-нитробензол (18) 4-(4-хидрокси-пиперадин-1-ил-карбонил)-нитробензол (19) 4-(4-терц.-бутилоксикарбонил-пиперазин-1-ил-карбонил)нитробензол (20) 4-(4-терц.-бутилоксикарбонил-[1,4]диазепан-1-илкарбонил)-нитробензол (21) И-карбамоилметил-М-метил-З-нитро-бензамид (22) М-(2-метокси-етил)-М-метил-3-нитро-бензамид (23) М-(2-карбамоилетил)-3-нитро-бензамид (24) М,М-(бис-(2-хидрокси-етил))-3-нитро-бензамид (25) 4-(4-диметиламино-пиперидин-1-ил-карбонил)нитробензол (26) 4-(4-етил-пиперазин-1-ил-карбонил)-нитробензол (27) 4-(4-(2-диметиламино-етил)-пиперазин-1-ил-карбонил)нитробензол (28) 4-(4-(2-хидрокси-етил)-пиперазин-1-ил-карбонил)- нитробензол (29) 4-(5-метил-2,5-диаза-бицикло[2.2.1]хепт-2-ил-карбонил)нитробензол (30) 4-(4-терц.-бутилоксикарбонил-транс-2,5-диметилпиперазин-1-ил-карбонил)-нитробензол (31) 4-(4-диметиламинометил-пиперидин-1-ил-карбонил)нитробензол (32) 4-(цис-2,5-диметил-пиперазин-1-ил-карбонил)нитробензол (33) (К)-4-(3,4-диметил-пиперазин-1-ил-карбонил)нитробензол (34) 4-(4-(2-диетиламино-етокси)-пиперидин-1-ил-карбонил)нитробензол (35) 4-(3-(2-диетиламино-етокси)-пиролидин-1-ил-карбонил)нитробензол (36) 4-(3-диметиламино-пиролидин-1-ил-карбонил)нитробензол
Пример II:
4-нитро-1-метил-2-Г(2-диметиламино-етил)-1\1-метилкарбамоил!-пирол
5.4 ml 2-(М,М-диметиламино)-етиламин и 5.8 g 1-метил-4нитро-пирол-2-карбоксилна киселина се разтварят в 200 ml диметилформамид и се добавят 5.7 ml триетиламин, 13.1 g TBTU и 5.5 g HOBt. Разбърква се 24 часа при стайна температура. Накрая по-голямата част от разтворителя се отсранява, добавя се вода и се екстрахира с метиленхлорид. Органичната фаза се изсушава над натриев сулфат и се концентрира. Остатъкът се пречиства през колона със силикагел при метиленхлорид/метанол/амоняк 8:2:0.1 като елуент.
Добив: 9.2 g (100% от теор.)
Rf-стойносг: 0.70 (метиленхлорид/метанол/амоняк =
8:1:0.1)
C11H18N4O3 масспектър: m/z = 255 [М + Н]+
Пример III:
4-амино-1\1-(2-диметиламино-етил)-бензамид
1.8 g 1\1-(2-диметиламино-етил)-4-нитро-бензамид се разтварят в 30 ml метанол и се хидрират върху 0.2 g паладий/ въглен при 50 psi налягане на водорода в продължение на 2 часа при стайна температура. След това катализаторът се отделя чрез филтруване и филтратът се концентрира.
Добив: 1.5 g (95% от теор.)
Rf-стойност: 0.38 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1)
CnH17N3O масспектър: m/z = 208 [М + Н]+
Аналогично на пример III се получават следните съединения:
(1) 4-амино-М-(2-диметиламино-етил)-1\1-метил-бензамид (2) 4-амино-1\1-(3-диметиламино-пропил)-бензамид (3) 4-амино-М-(3-диметиламино-пропил)-1\1-метил-бензамид (4) 4-амино-М-(2-диметиламино-етил)-М-етил-бензамид (5) 4-амино-И-(2-(терц.-бутилоксикарбонил-метиламино)етил)-1М-етил-бензамид (6) 4-амино-М,1\1-бис-(2-диетиламино-етил)-бензамид (7) 4-амино-1\1-(2-(терц.-бутилоксикарбонил-амино)-етил)бензамид (8) 3-амино-М-(2-диметиламино-етил)-бензамид (9) 3-амино-М-(2-диметиламино-етил)-М-метил-бензамид (10) 3-амино-М-(3-диметиламино-пропил)-бензамид (11) 3-амино-М-(3-диметиламино-пропил)-М-метил-бензамид (12) 5-амино-2-М-(диметиламино-метил)-карбамоил-фуран (13) 4-(4-метил-пиперазин-1-ил-карбонил)-анилин (14) 4-(пиперидин-1-ил-карбонил)-анилин (15) 4-амино-М-циклохексил-М-метил-бензамид (16) 4-амино-М-изопропил-бензамид (17) 4-(2,3,4,5-тетрахидро-1(Н)-бензо[с1]азепин-3-ил- карбонил)-анилин (18) 4-(4-хидрокси-пиперидин-1-ил-карбонил)-анилин (19) 4-(4-терц.-бутилоксикарбонил-пиперазин-1-ил-карбонил)анилин (20) 4-(4-терц.-бутилоксикарбонил-[1,4]диазепан-1-илкарбонил)-анилин (21) З-амино-М-карбамоилметил-И-метил-бензамид (22) 3-амино-М-(2-метокси-етил)-М-метил-бензамид (23) 3-амино-М-(2-карбамоилетил)-бензамид (24) 3-амино-М,М-(бис-(2-хидрокси-етил))-бензамид (25) 4-амино-1-метил-2-[(2-диметиламино-етил)-М-метилкарбамоил]-пирол (26) 4-(4-диметиламино-пиперидин-1 ил-карбонил)-анилин (27) 4-(4-етил-пиперазин-1-ил-карбонил)-анилин (28) 4-(4-(2-диметиламино-етил)-пиперазин-1-ил-карбонил)анилин (29) 4-(4-(2-хидрокси-етил)-пиперазин-1-ил-карбонил)-анилин (30) 4-(5-метил-2,5-диаза-бицикло[2.2.1]хепт-2-ил-карбонил)анилин (31) 4-(4-терц.-бутилоксикарбонил-транс-2,5-диметилпиперазин-1-ил-карбонил)-анилин
(32) 4-(4-диметиламинометил-пиперидин-1-ил-карбонил)анилин (33) 4-(цис-3,5-диметил-пиперазин-1-ил-карбонил)-анилин (34) Щ)-4-(3,4-диметил-пиперазин-1-ил-карбонил)-анилин (35) 4-(4-(2-диетиламино-етокси)-пиперидин-1-ил-карбонил)анилин (36) 4-(3-(2-диетиламино-етокси)-пиролидин-1-ил-карбонил)анилин (37) 4-(3-диметиламино-пиролидин-1-ил-карбонил)-анилин
Пример IV:
Метилов естер на 4-метоксикарбонилметил-З-нитробензоена киселина
54.3 g метилов естер на 3-нитро-бензоена киселина и 29 g метилов естер на хлороцетна киселина се разтварят в 100 ml диметилформамид и този разтвор при - 10 °C се накапва към разтвор от 78.5 g калиев терц. бутилат в 500 ml диметилформамид. Разбърква се още 10 мин. при стайна температура и след това се прибавя разтвор на 350 ml конц. солна киселина в 2 I ледена вода. Разтворът се разбърква 0.5 часа, получената утайка се филтрува и промива с вода. Продуктът се прекристализира от 150 ml метанол и се изсушава във вакуум при 40 °C.
Добив: 48.3 g (51% от теор.), съдържа са. 20% метилов естер на 6-метоксикарбонилметил-З-нитро-бензоена киселина
Rf-стойност: 0.7 (силикагел, петролетер/оцетен естер =
1:1) точка на топене: 65-73 °C
Аналогично на пример IV се получава следното съединение:
(1) етилов естер на 4-метоксикарбонилметил-З-нитробензоена киселина, получено от етилов естер на 4метоксикарбонилметил-3-нитро-бензоена киселина
Пример V:
Метилов естер на 2-индолинон-б-карбоксилна киселина
48.3 g метилов естер на 4-метоксикарбонилметил-Знитро-бензоена киселина се разтварят в 800 ml конц. оцетна киселина, добавят се 5.0 g паладий върху въглерод (10 процентен) и разтворът се хидрира 2.5 часа при стайна температура и 50 psi. Катализаторът се филтрува и филтратът се изпарява. Утайката се прибавя към 150 ml терц. бутилметилетер, отново се филтрува и се изсушава във вакуум при 100 °C.
Добив: 28.6 g (98% от теор.)
Игстойност: 0.4 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 10:1)
Точка на топене: 208-211 °C
Аналогично на пример V се получава следното съединение:
(1) етилов естер на 2-индолинон-6-карбоксилна киселина, получено от етилов естер на 4-метоксикарбонилметил-З-нитробензоена киселина
Пример VI:
1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6-етоксикарбонил-2-индолинон
15.0 g етилов естер на 2-индолинон-6-карбоксилна киселина, 49.6 ml триетилов естер на ортобензоена киселина и 150 ml ацетен анхидрид се разбъркват 4 часа при 110 °C. След това реакционната смес се филтрува, утайката се прекристализира от петролев етер и се изсушава във вакуум при 50 °C.
Добив: 16.9 g (61% от теор.)
Rf-сгойносг: 0.5 (силикагел, петролев етер/ метиленхлорид/ оцетен естер = 5:4:1)
Точка на топене: 98-100 °C
C22H21NO5
Аналогично на пример VI се получава следното
съединение:
(1) 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон, получено от метилов естер на 2-индолинон-6-карбоксилна киселина, триетилов естер на ортобензоена киселина и ацетанхидрид
Получаване на крайните съединения:
Пример 1:
Метилов естер на 3-(2)-Г1-{4-Г1\1-(2-диметиламино-етил)М-метил-карбамоил1-Фениламино>-1-фенилметилиден1-2индолинон-6-карбоксилна киселина
0.3 g 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 0.2 g 4-амино-1\1-(2диметиламино-етил)-1\1-метил-бензамид се разтварят в 5 ml диметилформамид и разтворът се разбърква при 70 °C 4 часа. След охлаждане се добавят 3 ml конц. амоняк и се разбърква още 30 мин. при стайна температура. След това се смесва с 1 ml вода, получената утайка се филтрува, разбърква се с малко метанол и етер и накрая се събира твърдата субстанция.
Добив: 0.1 g (24% от теор.)
Rf-сгойност: 0.22 (силикагел, метиленхлорид/метанол =
9:1)
C29H30N4O4
Масспектър: m/z = 499 [М + Н]+
Аналогично на пример 1 се получават следните съединения:
(1) Метилов естер на 3-(2)-[1-{4-[(2-диметиламино-етил)карбамоил]-фениламино}-1-фенил-метилиден]-2-индолинон-6карбоксилна киселина, получен от 1-ацетил-3-(1-етокси-1фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинон и 4-амино-М(2-диметиламино-етил)-бензамид.
Добив: 0.15 g (36% от теор.)
Rf-стойност: 0.26 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1)
C28H28N4O4
Масспектър: m/z = 483 [М - Н]'
(2) Метилов естер на 3-(2)-[1-{4-[(3-диметиламино-пропил)карбамоил]-фениламино}-1-фенил-метилиден]-2-индолинон-6карбоксилна киселина
Получен от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-амино-1\1-(3-диметиламинопропил)-бензамид.
Добив: 0.18 g (42% от теор.)
Rf-стойносг: 0.25 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1)
C29H30N4O4
Масспектър: m/z = 497 [М - Н]‘ (3) Метилов естер на 3-(2)-[1-{4-[Ь1-(3-диметиламино-пропил)М-метил-карбамоил]-фениламино}-1-фенил-метилиден]-2индолинон-6-карбоксилна киселина
Получен от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-амино-1\1-(3-диметиламинопропил)-1\1-метил-бензамид
Добив: 0.18 g (41% оттеор.)
Rf-стойност: 0.22 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1)
Як C30H32N4O4
Масспектър: m/z = 513 [М + Н]+ (4) Метилов естер на 3-(г)-[1-{4-[(2-диметиламино-етил)-1\1етил-карбамоил]-фениламино}-1-фенил-метилиден]-2индолинон-б-карбоксилна киселина
Получен от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-амино-1\1-(2-диметиламиноетил)-1\1-етил-бензамид.
Добив: 36% от теор.
Rf-стойност: 0.6 (силикагел, метиленхлорид/метанол = '© 4:1)
C30H32N4O4
Масспектър: m/z = 513 [М + Н]+ (5) Метилов естер на 3-(г)-[1-{4-[(2-(терц.бутилоксикарбонил-1\1-метиламино)-етил)-М-метил-карбамоил]фениламино}-1-фенил-метилиден]-2-индолинон-6-карбоксилна киселина
Получен от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-амино-М-(2-(терц.бутилоксикарбонил-метиламино-етил)-1\1-етил-бензамид.
Добив: 25% от теор.
Rf-стойносг: 0.8 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 4:1)
СззНзбЩОб
Масспектър: m/z = 584 [М]+ (6) Метилов естер на 3-(2)-[1-{4-[1\1,1\1-бис-(2-диетиламиноетил)-карбамоил]-фениламино}-1-фенил-метилиден]-2индолинон-6-карбоксилна киселина
Получен от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-амино-(М,1\1-бис-(2диетиламино-етил)-бензамид.
Добив: 68% от теор.
Игстойност: 0.5 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 4:1)
C36H45N5O4
(7) Метилов естер на 3-(2)-[1-{3-[(2-диметиламино-етил)карбамоил]-фениламино}-1-фенил-метилиден]-2-индолинон-6карбоксилна киселина
Получен от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 3-амино-М-(2-диметиламиноетил)-бензамид.
Добив: 51% от теор.
Rf-стойносг: 0.6 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 4:1)
C28H28N4O4
Масспектър: m/z = 483 [Μ - Η]
(8) Метилов естер на 3-(г)-[1-{3-[(2-диметиламино-етил)-Мметил-карбамоил]-фениламино}-1-фенил-метилиден]-2индолинон-6-карбоксилна киселина
Получен от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 3-амино-М-(2-диметиламиноетил)-1\1-метил-бензамид.
Добив: 21% от теор.
Rf-стойност: 0.35 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1)
C29H30N4O4
Масспектър: m/z = 497 [М - Н]' (9) Метилов естер на 3-(2)-[1-{3-[(3-диметиламино-пропил)карбамоил]-фениламино}-1-фенил-метилиден]-2-индолинон-6карбоксилна киселина
Получен от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 3-амино-1\1-(3-диметиламинопропил)-бензамид.
Добив: 53% от теор.
Rf-сгойност: 0.2 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 4:1)
C29H30N4O4
Масспектър: m/z = 497 [М - Н]' (10) Метилов естер на 3-(г)-[1-{3-[(3-диметиламино-пропил)М-метил-карбамоил]-фениламино}-1-фенил-метилиден]-2индолинон-6-карбоксилна киселина
Получен от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 3-амино-1\1-(3-диметиламинопропил)-М-метил-бензамид.
Добив: 25% от теор.
Rf-стойност: 0.5 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 4:1)
C30H32N4O4
Масспектър: m/z = 513 [М + Н]+
(11) Метилов естер на 3-(2)-[1-{4-[(4-метил-пиперазин-1-ил)карбонил]-фениламино}-1-фенил-метилиден]-2-индолинон-6карбоксилна киселина
Получен от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-(4-метил-пиперазин-1-илкарбонил)-анилин.
Добив: 0.1 g (23% от теор.)
Точка на топене: 196-197 °C
C29H28N4O4
Масспектър: m/z = 495 [М - Н] (12) Метилов естер на 3-(г)-[1-{4-[(пиперидин-1-ил)карбонил]-фениламино}-1-фенил-метилиден]-2-индолинон-6карбоксилна киселина
Получен от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-(пиперидин-1-ил-карбонил)анилин.
Добив: 0.25 g (60% от теор.)
Точка на топене: 268-269 °C
C29H27N3O4
Масспектър: m/z = 480 [М - Н]' (13) Метилов естер на 3-(2)-[1-{4-[М-циклохексил-М-метилкарбамоил]-фениламино}-1-фенил-метилиден]-2-индолинон-6карбоксилна киселина
Получен от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-амино-М-циклохексил-1\1метил-бензамид.
Добив: 0.25 g (57% от теор.)
Точка на топене: 263-265 °C
C31H31N3O4
Масспектър: m/z = 508 [М - Н] (14) Метилов естер на 3-(г)-[1-{4-[изопропил-карбамоил]фениламино}-1-фенил-метилиден]-2-индолинон-6-карбоксилна киселина
Получен от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-амино-1М-изопропилбензамид.
Добив: 0.18 g (46% от теор.)
Точка на топене: 273-274 °C
C27H25N3O4
Масспектър: m/z = 454 [М - Н]' (15) Метилов естер на 3-(г)-[1-{4-[2,3,4,5-тетрахидро-1(Н)бензо[с1]азепин-3-ил-карбонил]-фениламино}-1-фенилметилиден]-2-индолинон-6-карбоксилна киселина
Получен от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-(2,3,4,5-тетрахидро-1(Н)бензо[с!]азепин-3-ил-карбонил)-анилин
Добив: 0.19 g (40% от теор.)
Точка на топене: 278-279 °C
C34H29N3O4
Масспектър: m/z = 542 [Μ - Η]’ (16) Метилов естер на 3-(2)-[1-{4-[(4-хидрокси-пиперидин-1ил)-карбонил]-фениламино}-1-фенил-метилиден]-2индолинон-6-карбоксилна киселина
Получен от 1-ацетилЗ-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-(4-хидрокси-пиперидин-1ил-карбонил)-анилин
Добив: 0.21 g (49% от теор.)
Точка на топене: над 320 °C разлагане
C29H27N3O5
Масспектър: m/z = 496 [М - Н]‘ (17) Метилов естер на 3-(Z)-[l-{4-[(4-Tepq.бутилоксикарбонил-пиперазин-1-ил)-карбонил]-фениламино}1-фенил-метилиден]-2-индолинон-6-карбоксилна киселина
Получен от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-(4-терц.бутилоксикарбонил-пиперазин-1-ил-карбонил)-анилин.
Q Добив: 0.45 g (45% от теор.)
Точка на топене: над 238 °C разлагане
C33H34N4O6
Масспектър: m/z = 581 [М - Н]' (18) Метилов естер на 3-(г)-[1-{4-[(4-терц.-бутилоксикарбонил-[1,4]диазепан-1-ил)-карбонил]-фениламино}-1фенил-метилиден]-2-индолинон-6-карбоксилна киселина
Получен от 4-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-(4-терц.-бутилоксикарбонил-[1,4]диазепан-1-ил-карбонил)-анилин.
Добив: 0.58 g (56% от теор.)
Точка на топене: над 213 °C разлагане
C34H36N4O6
Масспектър: m/z = 595 [М - Н]‘ (19) Метилов естер на 3-(2)-[1-(4-карбамоил-фениламино)-1фенил-метилиден]-2-индолинон-6-карбоксилна киселина
Получен от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-амино-бензамид.
Добив: 71% от теор.
Rf-сгойносг: 0.5 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1)
C24H19N3O4
Масспектър: m/z = 412 [М - Н]’
(20) Метилов естер на 3-(г)-[1-(4-пропилкарбамоилфениламино)-1-фенил-метилиден]-2-индолинон-6-карбоксилна киселина
Получен от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-амино-1\1-пропилбензамид.
Добив: 56% от теор.
Rf-стойност: 0.4 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1)
C27H25N3O4
Масспектър: m/z = 456 [М + Н]+ (21) Метилов естер на 3-(2)-[1-(4-диметилкарбамоил]фениламино)-1-фенил-метилиден]-2-индолинон-6-карбоксилна киселина
Получен от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-амино-1\1,Мдиметилбензамид.
Добив: 82% от теор.
Rf-стойност: 0.6 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1)
C26H23N3O4
Масспектър: m/z = 440 [М - Н]’ (22) Метилов естер на 3-(2)-[1-{3-[1\1-(карбамоил-метил)-Мметил-карбамоил]--фениламино}-1-фенил-метилиден]-2индолинон-6-карбоксилна киселина
Получен от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и З-амино-М-карбамоилметил-Nметил-бензамид.
Добив: 39% от теор.
Rf-сгойносг: 0.35 (силикагел, метиленхлорид/метанол = ' о 9:1)
C27H24N4O5
Масспектър: m/z = 483 [М - Н]‘ (23) Метилов естер на 3-(2)-[1-{3-[1\1-(2-метокси-етил)-1\1метил-карбамоил]-фениламино}-1-фенил-метилиден]-2индолинон-6-карбоксилна киселина
Получен от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 3-амино- 1\1-(2-метокси-етил)N-метил-бензамид.
Добив: 59% от теор.
Rt-стойност: 0.45 (силикагел, метиленхлорид/метанол =
9:1)
C28H27N3O5
Масспектър: m/z = 484 [М - Н]‘
(24) Метилов естер на 3-(2)-[1-{3-[(2-карбамоил-етил)карбамоил]-фениламино}-1-фенил-метилиден]-2-индолинон-6карбоксилна киселина
Получен от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 3-амино-М-(2-карбамоилетил)бензамид.
Добив: 40% от теор.
Rf-стойност: 0.35 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1)
C27H24N4O5
Масспектър: m/z = 483 [М - Н]' (25) Метилов естер на 3-(2)-[1-{3-[1\1,М-бис-(2-хидрокси-етил)карбамоил]-фениламино}-1-фенил-метилиден]-2-индолинон-6карбоксилна киселина
Получен от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметйлен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 3-амино-1М,1\1-(бис-(2хидрокси-етил))-бензамид.
Добив: 67% от теор.
Rf-стойност: 0.30 (силикагел, метиленхлорид/метанол =
9:1)
C28H27N3O6
Масспектър: m/z = 500 [М - Н]’
(26) Метилов естер на 3-(2)-[1-{1-метил-2-[(2-диметиламиноетил)-М-метил-карбамоил]-пирол-4-ил-амино}-1-фенилметилиден]-2-индолинон-6-карбоксилна киселина
Получен от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-амино-1-метил-2-[(2диметиламино-етил)-1\1-метил-карбамоил]-пирол.
Добив: 77% от теор.
Rf-сгойносг: 0.70 (силикагел, метиленхлорид/метанол/ амоняк = 8:2:0.1)
C28H31N5O4
Масспектър: m/z = 502 [М + Н]+ (27) Метилов естер на 3-(г)-[1-{4-[(4-диметиламинопиперидин-1-ил)-карбонил]-фениламино}-1-фенилметилиден]-2-индолинон-6-карбоксилна киселина
Получен от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-(4-диметиламинопиперидин-1-ил-карбонил)-анилин.
Добив: 57% от теор.
Rf-сгойносг: 0.65 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 0 9:1)
C31H32N4O4
Масспектър: m/z = 523 [М - Н]‘ (28) Метилов естер на 3-(г)-[1-{4-[(4-етил-пиперазин-1-ил)карбонил]-фениламино}-1-фенил-метилиден]-2-индолинон-6карбоксилна киселина
Получен от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-(4-етил-пиперазин-1-илкарбонил)-анилин.
Добив: 41% от теор.
Rf-сгойност: 0.30 (силикагел, метиленхлорид/метанол =
9:1)
C30H30N4O4
Масспектър: m/z = 511 [М + Н]+
(29) Метилов естер на 3-(2)-[1-{4-[(4-(2-диметиламино-етил)пиперазин-1-ил)-карбонил]-фениламино}-1-фенил-метилиден]2-индолинон-6-карбоксилна киселина
Получен от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-(4-(2-диметиламино-етил)пиперазин-1-ил-карбонил)-анилин.
Добив: 31% от теор.
Rf-стойност: 0.35 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1)
C32H35N5O4
Масспектър: m/z = 554 [М + Н]+ (30) Метилов естер на 3-(г)-[1-{4-[(4-(2-хидрокси-етил)пиперазин-1-ил)-карбонил]-фениламино}-1-фенил-метилиден]2-индолинон-6-карбоксилна киселина
Получен от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-(4-(2-хидрокси-етил)пиперазин-1-ил-карбонил)-анилин.
Добив: 78% от теор.
Rf-сгойносг: 0.35 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1)
C30H30N4O5
Масспектър: m/z = 525 [М - Н]‘
(31) Метилов естер на 3-(г)-{1-[4-(5-метил-2,5-диаза-бицикло [2.2.1] хепт-2-ил-карбонил)-фениламино]-1-фенил-метилиден}2-индолинон-6-карбоксилна киселина
Получен от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-(5-метил-2,5-диаза-бицикло [2.2.1] хепт-2-ил-карбонил)-анилин.
Добив: 66% от теор.
Rf-сгойносг: 0.25 (силикагел, метиленхлорид/метанол/ амоняк = 9:1:0.1)
C30H28N4O4
Масспектър: m/z = 509 [М + Н]+ (32) Метилов естер на 3-(2)-[1-{4-[(4-терц.бутилоксикарбонил-транс-2,5-диметил-пиперазин-1-ил)карбонил]-фениламино}-1-фенил-метилиден]-2-индолинон-6карбоксилна киселина
Получен от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-(4-терц.бутилоксикарбонил-транс-2,5-диметил-пиперазин-1-илкарбонил)-анилин.
Добив: 63% от теор.
Rf-стойносг: 0.55 (силикагел, метиленхлорид/метанол/ амоняк = 9:1:0.1)
C35H38N4O6
Масспектър: m/z = 611 [М + Н]+ (33) Метилов естер на 3-(2)-[1-{4-[(4-диметиламинометилпиперидин-1-ил)-карбонил]-фениламино}-1-фенилметилиден]-2-индолинон-6-карбоксилна киселина
Получен от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-(4-диметиламинометилпиперидин-1-ил-карбонил/анилин.
Добив: 10% от теор.
Точка на топене: 235-236 °C
C32H34N4O4
Масспектър: m/z = 539 [М + Н]+ (34) Метилов естер на 3-(2)-[1-{4-[(цис-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-карбонил]-фениламино}-1-фенил-метилиден]2-индолинон-6-карбоксилна киселина
Получен от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-(цис-3,5-диметилпиперазин-1-ил-карбонил)-анилин.
Добив: 41% от теор.
Точка на топене: 265-266 °C
C30H30N4O4
Масспектър: m/z = 511 [М + Н]+ (35) Метилов естер на (И)-3-(2)-[1-{4-[(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-карбонил]-фениламино}-1-фенил-метилиден]2-индолинон-6-карбоксилна киселина
Получен от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и (И)-4-(3,4-диметилпиперазин-1-ил-карбонил)-анилин.
Добив: 36% от теор.
Точка на топене: 265-266 °C
C30H30N4O4
Масспектър: m/z = 511 [М + Н]+
(36) Метилов естер на 3-(2)-[1-{4-[(4-(2-диетиламино-етокси)пиперидин-1-ил)-карбонил]-фениламино}-1-фенилметилиден]-2-индолинон-6-карбоксилна киселина
Получен от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-(4-(2-диетиламино-етокси)пиперидин-1-ил-карбонил)-анилин.
Добив: 12% от теор.
Точка на топене:114 °C
C35H40N4O5
Масспектър: m/z = 597 [М + Н]+ (37) Метилов естер на 3-(2)-[1-{4-[(3-(2-диетиламино-етокси)пиролидин-1-ил)-карбонил]-фениламино}-1-фенилметилиден]-2-индолинон-6-карбоксилна киселина
Получен от 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-(3-(2-диетиламино-етокси)пииролидин-1-ил-карбонил)-анилин.
Добив: 38% от теор.
Точка на топене: 133-134 °C
C34H38N4O5
Масспектър: m/z = 583 [М + Н]+ (38) Метилов естер на 3-(2)-[1-{4-[(3-диметиламинопиролидин-1-ил)-карбонил]-фениламино}-1-фенилметилиден]-2-индолинон-6-карбоксилна киселина
Получен от 1-ацетмл-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6метоксикарбонил-2-индолинон и 4-(3-диметиламинопиролидин-1-ил-карбонил)-анилин.
Добив: 32% от теор.
Точка на топене: 259-260 °C
C30H30N4O4
Масспектър: m/z = 511 [Μ + Н]+
Пример2:
Метилов естер на 3-(2)-[1-<4-Г(пиперазин-1-ил)карбонил1-фениламино)-1-фенил-метилиден]-2-индолинон-6карбоксилна киселина - трифлуороацетат
Разтвор от 0.2 g (0.343 mmol) метилов естер на 3-(Ζ)-[1{4-[(4-терц.-бутилоксикарбонил-пиперазин-1-ил)-карбонил]фениламино}-1-фенил-метилиден]-2-индолинон-6-карбоксилна киселина и 0.079 ml трифлуороцетна киселина в 20 ml дихлорметан се разбърква 50 часа при стайна температура. Накрая разтворителят се отдестилира във вакуум и остатъкът се смесва с диизопропилетер. Утайката се филтрува и промива с диизопропилетер.
Добив: 0.19 g (92% от теор.)
Точка на топене: 270-271 °C
C28H26N4O4
Масспектър: m/z = 483 [М + Н]+
Аналогично на пример 2 се получават следните съединения:
(1) Метилов естер на 3-(И)-[1-{4-[([1,4]диазепан-1-ил)карбонил]-фениламино}-1-фенил-метилиден]-2-индолинон-6карбоксилна киселина - трифлуороацетат
Разтовор от 0.25 g (0.419 mmol) метилов естер на 3-(Z)[1-{4-[(4-терц.-бутилоксикарбонил-[1,4]диазепан-1-ил)карбонил]-фениламино}-1-фенил-метилиден]-2-индолинон-6карбоксилна киселина и 0.4 ml трифлуороцетна киселина в 20 ml дихлорметан се разбърква 48 часа при стайна температура и два часа при 45 °C. След това разтворителят се отдестилира във вакуум и остатъкът се смесва с диизопропилетер. Утайката се филтрува и се промива с диизопропилетер.
Добив: 0.23 g (89% от теор.)
Точка на топене: 261-262 °C
C29H28N4O4
Масспектър: m/z = 497 [М + Н]+
(2) Метилов естер на 3-(2)-[1-{4-[М-(2-метиламино)-етил)-1\1метил-карбамоил]-фениламино}-1-фенил-метилиден]-2индолинон-6-карбоксилна киселина
Получен от метилов естер на 3-(2)-[1-{4-[(2-(терц.бутилоксикарбонил-метиламино)-етил)-1\1-метил-карбонил]фениламино}-1-фенил-метилиден]-2-индолинон-6-карбоксилна киселина чрез третиране с трифлуороцетна киселина при стайна температура в метиленхлорид.
Добив: 86% от теор.
Rf-стойност: 0.5 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 4:1)
C28H28N4O4
Масспектър: m/z = 485 [М + Н]+ (3) Метилов естер на 3-(г)-[1-{4-[(транс-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-карбонил]-фениламино}-1-фенил-метилиден]2-индолинон-6-карбоксилна киселина - трифлуороацетат
Получен от метилов естер на 3-(г)-[1-{4-[(4-терц.бутилоксикарбонил-транс-2,5-диметил-пиперазин-1-ил)карбонил]-фениламино}-1-фенил-метилиден]-2-индолинон-661 карбонова киселина чрез третиране с трифлуороцетна киселина при стайна температура в метиленхлорид.
Добив: 100% от теор.
Игстойност: 0.4 (силикагел, метиленхлорид/метанол/ амоняк = 9:1:0.1)
C30H30N4O4
Масспектър: m/z = 511 [М + Н]+
Пример 3:
3-(2)-Г1-{4-Г(4-метил-пиперазин-1-ил)-карбонил1фениламино>-1-фенил-метилиден1-2-индолинон-6-карбоксилна киселина
155 mg (310 mmol) метилов естер на 3-(Ζ)-[1-{4-[(4метил-пиперазин-1-ил)-карбонил]-фениламино}-1-фенилметилиден]-2-индолинон-6-карбоксилна киселина се разтварят в 5 ml метанол, добавят се 0.5 ml 10 N натриева основа и сместа се разбърква 8 часа при 50 °C. След това се неутрализира с разредена солна киселина и се смесва с вода. Утайката се филтрува и се пречиства през ИР18-колона с градиент на елуента от ацетонитрил и вода.
Добив: 13 mg (9% от теор.)
Точка на топене: 218 °C
C28H26N4O4
Масспектър: m/z = 483 [М + Н]+
Аналогично на горните примери могат да се получат следните съединения:
(1) Метилов естер на 3-(7)-[1-{4-[1\1,М-бис-(2-диметиламиноетил)-карбамоил]-фениламино}-1-фенил-метилиден]-2индолинон-6-карбоксилна киселина (2) Метилов естер на 3-(2)-[1-{4-[1\1,1М-бис-(3-диетиламинопропил)-карбамоил]-фениламино}-1-фенил-метилиден]-2индолинон-6-карбоксилна киселина (3) Метилов естер на 3-(г)-[1-{4-[(2-диетиламино-етил)карбамоил]-фениламино}-1-фенил-метилиден]-2-индолинон-6карбоксилна киселина (4) Метилов естер на 3-(2)-[1-{4-[1\1,1\1-бис-(2-хидрокси-етил)карбамоил]-фениламино}-1-фенил-метилиден]-2-индолинон-6карбоксилна киселина (5) Метилов естер на 3-(2)-[1-{4-[1\1-(карбамоил-метил)-1\1метил-карбамоил]-фениламино}-1-фенил-метилиден]-2индолинон-6-карбоксилна киселина (6) Метилов естер на 3-(2)-[1-{4-[(2-карбамоил-етил)карбамоил]-фениламино}-1-фенил-метилиден]-2-индолинон-6карбоксилна киселина (7) Метилов естер на 3-(Z)-[l-{3-[N-(2-xnflpoKCH-eTnn)-Nметил-карбамоил]-фениламино}-1-фенил-метилиден]-2индолинон-6-карбоксилна киселина (8) Метилов естер на 3-(2)-[1-{3-[М-(2-метиламино-етил)-1\1метил-карбамоил]-фениламино}-1-фенил-метилиден]-2индолинон-б-карбоксилна киселина (9) Метилов естер на 3-(2)-[1-{3-[М-(2-аминоетил)карбамоил]-фениламино}-1-фенил-метилиден]-2-индолинон-6карбоксилна киселина (10) Метилов естер на 3-(г)-[1-{4-[(2-(терц.бутилоксикарбонил-амино)-етил)-карбамоил]-фениламино}-1фенил-метилиден]-2-индолинон-6-карбоксилна киселина (11) Метилов естер на 3-(2)-[1-{5-[(2-диметиламино-етил)-1\1метил-карбамоил]-фуран-2-ил-амино}-1-фенил-метилиден]-2индолинон-6-карбоксилна киселина (12) Метилов естер на 3-(2)-[1-{4-[(2-амино-етил)-карбамоил]фениламино}-1-фенил-метилиден]-2-индолинон-6-карбоксилна киселина (13) Метилов естер на 3-(2)-[1-{4-[(4-(2-диметиламиноетокси)-пиперидин-1-ил)-карбонил]-фениламино}-1-фенилметилиден]-2-индолинон-6-карбоксилна киселина (14) Метилов естер на 3-(2)-[1-{4-[(3-(2-диметиламиноетокси)-пиролидин-1-ил)-карбонил]-фениламино}-1-фенилметилиден]-2-индолинон-6-карбоксилна киселина (15) Метилов естер на (5)-3-(2)-[1-{4-[(3,4-диметил-пиперазин1-ил)-карбонил]-фениламино}-1-фенил-метилиден]-2индолинон-6-карбоксилна киселина
Синтезираните и съответно съединенията, които могат да се получат, съгласно примери 1 и 2 са представени в Таблица 1.
Таблица 1: Съединения с обща формула
| 1(19) | -(C=0)-NH2 | |
| 1(20) | -(C=O)-NH-CH2CH2CH3 | |
| 1(21) | -(C=O)-N(CH3)2 | |
| 1(22) | у | -(C=O)-N(CH3)-CH2-(C=O)-NH2 |
| 1(23) | ~О | -(C=O)-N(CH3)-CH2CH2-OCH3 |
| 1(24) | -Ч | (C=O)-NH-CH2CH2-CONH2 |
| 1(25) | ^о | -(C=O)-N[CH2CH2-OH]2 |
| .1(26) | /СН3 л—N | -(C=O)-N(CH3)-CH2CH2-N(CH3)2 |
| 1(27) | \^N(CH3)2 |
| 1(28) | “Ο-”· | Λο сн2сн3 |
| 1(29) | 4 ^N(CH3)2 | |
| 1(30) | A- \/χΟΗ | |
| 1(31) | чч | 0 л. A сн3 |
| 1(32) | -Ο-”· | 0 CH, Λύ χ Υ C(CH3)3 сн3 0 |
| 1(33) | ч kxk/N(CH3)2 | |
| 1(34) | 0 An/-x>4 L^/NH CH3 |
| 1(35) | Α%„, CH3 | |
| 1(36) | Λ-χ YA0/~x^N<CH2CH3)2 | |
| 1(37) | φχ N(CH2CH3)2 | |
| 1(38) | лзл | 0 Λα V-n(ch3)2 |
| 2 | -θ- | Λο Χνη |
| 2(1) | -Ο-· | 0 Α-λ ΆΒ |
| .2(2) | -Ο“- | -(C=O)-N(CH3)-CH2CH2-NH(CH3) |
| 2(3) | ο сн3 ΑΑ ΛχΝΗ δΗ3 |
| (1) | ΑΑ^ | -(C=O)-N[CH2CH2-N(CH3)2]2 |
| (2) | АА^ | -(C=O)-NH-CH2CH2CH2-N(CH2CH3)2 |
| (3) | ΑΑ* | -(C=O)-NH-CH2CH2-N(CH2CH3)2 |
| (4) | ΑΑ^ | -(C=O)-N(CH2CH2OH)2 |
| (5) | ΑΑ”6 | -(C=O)-N(CH3)-CH2-(C=O)-NH2 |
| (6) | AA*6 | -(C=0)-NH-CH2CH2-CONH2 |
| (7) | -4 | -(С=0)-М(СНз)-СН2СН2-ОН |
| (δ) | 4 | -(C=O)-N(CH3)-CH2CH2-NH-CH3 |
| (9) | -(C=O)-NH-CH2CH2-NH2 | |
| (10) | -φ | -(C=O)-NH-CH2CH2-NH-COOC(CH3)3 |
| (11) | Υ | -(C=O)-N(CH3)-CH2CH2-N(CH3)2 |
| (12) | ΙΑ | -(C=O)-NH-CH2CH2-NH2 |
| (13) | Λ-, | |
| (14) | ~си | М(СН3)2 |
| (15) | у γ сн3 СН3 |
Пример 4:
Cvxa ампула с 75 mg активно вещество на 10 ml Състав:
Активно вещество 75.0 mg
Манитол 50.0 mg
Вода за инжекционни цели ad 10.0 ml
Получаване:
Активното вещество и манитола се разтварят във вода. След напълването разтворът се подлага на лиофилизация.
Разтварянето на сухата субстанция до употребим разтвор става с вода за инжекционни цели.
Пример 5:
Суха ампула с 35 mg активно вещество на 2 ml
Състав:
Активно вещество 35.0 mg
Манитол 100.0 mg
Вода за инжекционни цели ad 2.0 ml
Получаване:
Активното вещество и манитолът се разтварят във вода. След напълването разтворът се лиофилизиране. Разтварянето до употребим разтвор се извършва с вода за инжекционни цели.
| Пример 6: Таблетка с 50 та активно вещество | ||
| Състав: | ||
| (1) | активно вещество | 50.0 mg |
| (2) | млечна захар | 98.0 mg |
| (3) | царевично нишесте | 50.0 mg |
| (4) | поливинилпиролидон | 15.0 mg |
| (5) | магнезиев стеарат | 2.0 mq |
215.0 mg
Получаване:
(1), (2) и (3) се смесват и гранулират с воден разтвор на (4). Към изсушения гранулат се прибавя (5). От тази смес се пресоват таблетки, двупланово с ддвустранна фасетка и едностранна резка.
Диаметър на таблетката: 9 mm
| Пример 7: Таблетка с 350 mg активно вещество | ||
| Състав: | ||
| (1) | активно вещество | 350.0 mg |
| (2) | млечна захар | 136.0 mg |
| (3) | царевично нишесте | 80.0 mg |
| (4) | поливинилпиролидон | 30.0 mo |
| (5) | магнезиев стеарат | 4.0 mg |
Получаване:
(1), (2) и (3) се смесват и гранулират с воден разтвор на (4). Към изсушения гранулат се прибавя (5). От тази смес се пресоват таблетки, двупланово с двустранна фасетка и едностранна резка.
Диаметър на таблетката: 12 mm
Пример 8:
Капсули с 50 mg активно вещество
Състав:
(1) активно вещество (2) царевично нишесте изсушено (3) млечна захар пулверизирана (4) магнезиев стеарат
50.0 mg
58.0 mg
50.0 mg
2.0 mg
160.0 mg
Получаване:
(1) се стрива с (3). Стритата маса се прибавя към сместа от (2) и (4) при интензивно разбъркване. Тази прахова смес чрез машина за запълване на капсули се насипва в капсули от твърд желатин големина 3.
Пример 9:
Капсули с 350 mg активно вещество
Състав:
(1) активно вещество 350.0mg (2) царевично нишесте изсушено 46.0mg (3) млечна захар пулверизирана 30.0mg (4) магнезиев стеарат 4.0mg
430.0 mg
Получаване:
(1) се стрива с (3). Стритата маса се прибавя към сместа от (2) и (4) при интензивно разбъркване. Тази прахова смес чрез машина за запълване на капсули се насипва в капсули от твърд желатин големина 0.
Пример 10:
Супозитории с 100 mg активно вещество
супозитории съдържа: активно вещество полиетиленгликол (M.G. 1500) полиетиленгликол (M.G. 6000) полиетиленсорбитанмоностеарат
100.0 mg
600.0 mg
460.0 mg
840.0 mg
2000.0 mg
Получаване:
Полиетиленгликолът се стопява заедно с полиетиленсорбитан моностеарата. При 40 °C смляната активна субстанция се диспергира хомогенно в стопилката. Охлажда се до 38 °C и се излива в слабо затоплени форми на супозитории.
Claims (11)
1. Заместени в 6-та позиция индолинони с обща формула в която
X е кислороден атом или серен атом,
Ri е водороден атом или предлекарствен остатък,
R2 е карбокси група, линейна или разклонена Ci-6алкоксикарбонил-група, С^-циклоалкоксикарбонил- или арилоксикарбонил-група,
R3 е водороден атом, С1-6-алкил-, С3.7-цикло-алкил-, трифлуорметил- или хетероарил-група,
Или фенилна или нафтилна група, или фенилна или нафтилна група, която е моно- или дизаместена с флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, с трифлуорметил-, С1-3-алкил- или Ci-3алкокси-група, при което в случая на дизаместване заместителите могат да бъдат еднакви или различни,
R4 е заместена с Re фенил-, пиролил- или фуранил-група, която допълнително може да бъде моно- или дизаместена с флуорни, хлорни, бромни или йодни атоми, с Ci-5-алкил-, трифлуорметил-, хидрокси-, С1_3-алкокси-, карбокси-, Ci_3алкоксикарбонил-, амино-, ацетиламино-, С1-3-алкилсулфониламино-, аминокарбонил-, С1-3-алкил-аминокарбонил-, ди-(С1-3-алкил)-аминокарбонил-, аминосулфонил-, С1-3-алкил75 аминосулфонил-, ди-(С1-з-алкил)-аминосулфонил-, нитро- или циано-групи, при което заместителите могат да бъдат еднакви или различни и при което
Иб е аминокарбонил-, Сщ-алкиламино-карбонил-, N-(Ci-5алкил)-С1-3-алкил-аминокарбонил-, С3.7-циклоалкил-аминокарбонил-, М-(С1-5-алкил)-Сз-7-циклоалкиламино-карбонил-, (фенил-С1-3-алкил)амино-карбонил-, 1\1-(С1-з-алкил)-фенил-С1-залкиламино-карбонил-група,
Ci-з-алкиламинокарбонил- или М-(С1.3-алкил)-С1-з-алкиламинокарбонил-група, в която една или две алкилни части, независимо една от друга са заместени с нитро-, циано-, карбамоил-, М-(С1-3-алкил)-карбамоил-, ди-1\1-(С1-з-алкил)карбамоил-, карбокси- или С1-3-алкоксикарбонил-група или във 2-ра или 3-та позиция с амино-, (С1.3-алкил)-амино-, ди-(С1.3алкил)-амино-, (С1.4-алкоксикарбонил)-амино-, И-ССщ-алкоксикарбонил)-М-(С1-3-алкил)-амино-, пиперазино-, 1\1-(С1-з-алкил)пиперазино-, 4- до 7-членна циклоалкиленимино-група, хидрокси- или метокси-група,
4- до 7-членна циклоалкилениминокарбонилна група, в която циклоалкиленовата част може да бъде кондензирана с фенилов пръстен чрез два съседни атома или може да образува мост с метиленова или етиленова група между два несъседни атома на пръстена, или един или два водородни атома могат съответно да бъдат заменени с С1-3-алкилна група, и/или метиленовата група в 4-та позиция на една 6- или 7членна циклоалкилениминокарбонилна група може да бъде заместена с карбокси-, С1-4-алкокси-карбонил-, амино-карбонил-, Ci-з-алкиламинокарбонил-, ди-(С1.3алкил)-амино-карбонил-, ди-(С1-3-алкил)-амино-С1.3алкил-, ди-(С1.3-алкил)-амино-, фенил-Сьз-алкиламиноили 1М-(С1-залкил)-фенил-С1.3-алкиламино-група, хидрокси- или метокси-група, или зменена с кислороден или серен атом, със сулфинил-, сулфонил- или -NH-група или с азотен атом, който е заместен с Ci-з-алкил-, фенил-, Ci-3-алкил-карбонил-, Ci4алкокси-карбонил-, ди-(С1-3-алкил)-амино-С1-3-алкил-, ωхидрокси-С2-з-алкил- или бензоил-група, при което всички фенилови групи, посочени за Иб радикали, свързани с проста връзка или кондензирани с фенилни групи, могат да бъдат моно- или дизаместени с флуорни, хлорни, бромни или йодни атоми, с Ci-5-алкил-, трифлуорметил-, хидрокси-, С1-3-алкокси-, карбокси-, Ci-3алкоксикарбонил-, аминокарбонил-, Ci-4-алкиламинокарбонил-, ди-(С1.4-алкил)-амино-карбонил-, аминосулфонил-, С1-3-алкил-аминосулфонил-,ди-(С1-залкил)-аминосулфонил-, С1-3-алкил-сулфониламино-, нитро- или циано-групи, при което заместителите могат да бъдат еднакви или различни, или два съседни водородни атома на фенилните групи могат да бъдат заменени с метилендиокси-група,
R5 е водороден атом или С1-3-алкилна група, при което под арилна група се разбира фенилна или нафтилна група, която в дадени случаи е моно- или дизаместена с флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, с циано-, трифлуорметил-, нитро-, карбокси-, аминокарбонил-, Сф-алкил- или Сф-алкокси-група, като под израза хетероарилна група се разбира моноциклена 5- до 6-членна хетероарилна група, която в дадени случаи е заместена във въглеродния скелет с Сфалкилна група, при което
6-членната хетероарилна група съдържа един, два или три азотни атома и
5-членната хетероарилна група съдържа имино-група, кислороден или серен атом, които в дадени случаи са заместени с Сф-алкил- или фенил-Сф-алкил-група или имино-група, кислороден или серен атом, и допълнително един азотен атом, които в дадени случаи са заместени с Сф-алкил- или фенил-Сф-алкил-група или имино-група и два азотни атома, които в дадени случаи са заместени с Сьз-алкил- или фенил-Сф-алкил-група и освен това при по-горе споменатите моноциклени хетероциклени групи към два съседни въглеродни атома може да бъде кондензиран фенилен пръстен като връзката се осъществява с азотен атом или с въглероден атом на хетероциклената част или на кондензирания фенилен пръстен, водородните атоми в посочените по-горе алкил- и алкоксигрупи или в алкилните части на по-горе дефинираните с формула I групи могат да бъдат заместени частично или изцяло с флуорни атоми, наличните в по-горе дефинираните групи наситени алкилни и алкокси части, които съдържат повече от два въглеродни атома, включват също и техните разклонени изомери като С например изопропил-, терц. бутил-, изобутил-групата, когато не е посочено нещо друго, и при което допълнително водородният атом на налична карбокси група или един свързан с азотен атом водороден атом, например на амино-, алкиламино- или имино-група или на наситен N-хетероцикъл като на пиридинилната група, може да бъде заменен с отцепващ се in-vivo остатък, техни тавтомери, техни диастереомери, техни енантиомери, техни смеси и техни соли.
2. Индолинони с обща формула I съгласно претенция 1, в които
X е кислороден атом,
Ri е водороден атом, Сщ-алкоксикарбонил- или С2.4алканоил-група,
R2 е карбокси група или линейна или разклонена
С1.4алкоксикарбонил-група,
R3 е водороден атом, С1-б-алкил- или С3.7-циклоалкилгрупа, фенилна или нафтилна група или моно- или дизаместена с флуорен, хлорен или бромен атом, с трифлуорметил-, Сладнил- или Ci-з-алкокси-група фенилна или нафтилна група, при което заместителите могат да бъдат еднакви или различни,
R4 е заместена с аминокарбонил-, См-алкиламинокарбонил- или М-(С1-4-алкил)-С1-3-алкиламинокарбонилгрупа фуранилна група, при което Сщ-алкиламинокарбонилили 1М-(С1-4-алкил)-С1-з-алкиламинокарбонил-групата в една или двете алкидни части на 2-ра позиция може да бъде заместена с амино-, Ci-з-алкиламино- или ди-(С1.3-алкил)-амино-група, заместена с аминокарбонил-, Ci-4-алкиламинокарбонил- или N(С1-4-алкил)-С1-3-алкиламинокарбонил-група пиролилна група, при което Ci-4-алкиламинокарбонил- или 1\1-(С1-4-алкил)-С1-3алкиламинокарбонил-групата може да бъде заместена в една или двете алкидни части от 2-ра позиция с амино-, С1-3алкиламино- или ди-(С1-3-алкил)-амино-група и азотният атом на пиролилния пръстен в дадени случаи е заместен с Ci-3алкилна група, или заместена с Re фенилна група, която допълнително може да бъде моно- или дизаместена с флуорни, хлорни или бромни атоми, с С1-5алкил-, трифлуорметил-, хидрокси-, Ci-з-алкокси-, карбокси-, Ci-з-алкоксикарбонил-, амино-, ацетиламино-, С1-3алкил-сулфониламино-, аминокарбонил-, С1-3-алкиламинокарбонил-, ди-(С1-3-алкил)-аминокарбонил-, аминосулфонил-, С1.з-алкил-аминосулфонил-, ди-(С1-3-алкил)аминосулфонил, нитро- или циано-групи, при което заместителите могат да бъдат еднакви или различни, и при което
R6 е аминокарбонил-, См-алкиламино-карбонил-, N-(Ci-5алкил)-С1-3-алкил-аминокарбонил-, Сз.7-циклоалкил-аминокарбонил-, М-(С1.5алкил)-Сз-7-циклоалкиламино-карбонил-, (фенил-С1.3-алкил)амино-карбонил-, М-(С1-3-алкил)-фенил-С1-залкиламино-карбонил-група,
Сьз-алкиламинокарбонил- или М-(С1-3-алкил)-С1-3-алкиламинокарбонил-група, в която една или две алкилни части, независимо една от друга, са заместени с нитро-, циано-, карбамоил-, М-(С1.3-алкил)-карбамоил-, ди-1\1-(С1-3-алкил)карбамоил-, карбокси- или Ci-з-алкоксикарбонил-група или във 2-ра или 3-та позиция с амино-, (С1.3-алкил)-амино-, ди-(С1-3алкил)-амино-, (См-алкоксикарбонил/амино-, N-(Ci-4алкоксикарбонил)-1\1-(С1-3-алкил)-амино-, пиперазино-, N-(Ci_3алкил)-пиперазино-, пиперазинил- или пиперидинил-група, хидрокси- или метокси-група,
4- до 7-членна циклоалкилениминокарбонилна група, в която циклоалкиленовата част може да бъде кондензирана с фенилов пръстен чрез два съседни атома или може да образува мост с метиленова или етиленова група между два несъседни атома на пръстена, или един или два водородни атома могат да бъдат заменени съответно с С1-3-алкилна група, или/и метиленовата група в 4-та позиция на 6- или 7-членна циклоалкилениминокарбонилна група може да бъде заместена с карбокси-, См-алкокси-карбонил-, аминокарбонил-, СУз-алкиламинокарбонил-, ди-(С1-3алкил)-аминокарбонил-, ди-(С1-з-алкил)-амино-С1-3алкил-, ди-(С1.3-алкил)-амино-, фенил-С1-3-алкиламиноили 1\1-(С1-з-алкил)-фенил-С1-з-алкиламино-хидрокси- или метоксигрупа, или може да бъде заменена с кислороден или серен атом, със сулфинил-, сулфонил- или -NH-група или с азотен атом, който е заместен с
Сьз-алкил-, фенил-, Ci-з-алкил-карбонил-, См-алкоксикарбонил-, ди-(С1-3-алкил)-амино-С1-з-алкил-, ω-хидроксиС2-з-алкил- или бензоил-група, и
R5 е водороден атом или Сьз-алкилна група, при което водородните атоми от по-горе посочените алкилили алкокси-групи или от алкилни части в по-горе дефинираните групи с формула I могат да бъдат частично или изцяло заменени с флуорни атоми, наличните в по-горе дефинираните групи наситени алкилни или алкокси части, които съдържат повече от два въглеродни атома, включват също техни разклонени изомери като например изопропил-, терц. бутил-, изобутил-група, когато не е посочено нещо друго и • при което водородният атом на налична карбокси група или един свързан с азотен атом водороден атом, например на амино-, алкиламино- или имино-група или на наситен Nхетероцикъл като пиперидинилна група, може да бъде заменен с отцепващ се in-vivo остатък, техни тавтомери, техни диастереомери, техни енантиомери, техни смеси и техни соли.
3. Индолинони с обща формула I съгласно претенция 1, Св които
X е кислороден атом,
Ri е водороден атом,
R2 е карбокси група или С1.2-алкоксикарбонилна група,
R3 е фенилна или нафтилна група или монозаместена с флуорен, хлорен или бромен атом, с трифлуорметил-, Ci-3алкил- или С1-3-алкокси група фенилна група,
R4 е заместена с аминокарбонил-, Ci-4-алкиламинокарбонил- или 1\1-(С1.4-алкил)-С1.3-алкиламинокарбонилгрупа пиролилна група, при което См-алкиламинокарбонилили М-(С1-4-алкил)-С1-3-алкиламинокарбонил-групата в една или Q двете алкилни части на 2-ра позиция може да бъде заместена с амино-, С1-3-алкиламино- или ди-(С1.3-алкил)амино-група и азотният атом на пиролилната група в дадени случаи е заместен с С1-3-алкилна група, или заместена с R6 в 3-та или 4-та позиция фенилна група, при което
Re е аминокарбонил-, Сщ-алкиламино-карбонил-, N-(Ci-3алкил)-С1.3-алкил-аминокарбонил-, С5-б-циклоалкил-аминокарбонил-, 1\1-(С1.5-алкил)-С5-б-Циклоалкиламино-карбонилгрупа, ··
Ci-з-алкиламинокарбонил- или М-(С1-3-алкил)-С1-3-алкиламинокарбонил-група, в която една или две алкилни части, независимо една от друга, са заместени с карбамоил-, N-(Ci-3алкил)-карбамоил-, ди-М-(С1-3-алкил)-карбамоил-, Ci-3алкоксикарбонил-група или във 2-ра или 3-та позиция с амино-, (С1.3-алкил)-амино, ди-(С1-3-алкил)-амино-, (Смалкокси-карбонил)-амино-, М-(С1-4-алкоксикарбонил)-1\1(С1-3-алкил)-амино-, пиперазино-, 1М-(С1-3-алкил)-пиперазино-, пиперазинил- или пиперидинил-група, хидрокси- или метоксигрупа, пиперидинокарбонил-, пиперазинокарбонил-, хомопиперазинокарбонил- или 2,3,4,5-тетрахидро-1(Н)азепино-карбонил-група, които съответно чрез два съседни незаместени въглеродни атома могат да кондензират с фенилен пръстен или в 4-та позиция хидрокси- или метокси-групите могат да бъдат заместени с С1.3-алкил-, Ci-4алкоксикарбонил-, ди-(С1.3-алкил)-амино-, ди-(С1.3алкил)-амино-Сь3-алкил-, 2-хидрокси-етил-, или 2,5-диаза-бицикло[2.2.1]хепт-2-ил-карбонилна група, която в 5-та позиция може да бъде заместена с С1.3-алкилна група, и
R5 е водороден атом или С1-3-алкилна група, • при което водородните атоми в по-горе посочените метилна или метокси група могат да бъдат заместени с 1, 2 или 3 флуорни атома и наличните в по-горе дефинираните групи наситени алкилни или алкокси части, които съдържат повече от два въглеродни атома, включват също техни разклонени изомери като например изопропил-, терц. бутил-, изобутил-група, техни тавтомери, техни диастереомери, техни енантиомери, техни смеси и техни соли.
©
4. Индолинони с обща формула I съгласно претенция 1, в които
X е кислороден атом,
Ri и R5 са съответно водороден атом,
R2 е метоксикарбонилна група,
R3 е фенилна група и
R4 е фенилна група, която в 3-та или 4-та позиция е монозаместена с групата Re, при което © R6 е аминокарбонил-, Сф-алкиламино-карбонил-, 1\1-(Сфалкил)-Сф-алкил-аминокарбонил-, циклохексиламинокарбонил-, М-(С1-5-алкил)-циклохексиламинокарбонил-, фенилСф-алкиламино-карбонил-, М-(Сф-алкил)-фенил-С1.з-алкиламино-карбонил-, пиперидинокарбонил-, 4-хидрокси-пиперидинокарбонил-, 4[ди-((ф-алкил)-амино]-пиперидинокарбонил-, 4-[ди-(Сфалкил)-амино-С1-3-алкил]-пиперидинокарбонил-, пиперазинокарбонил-, 1М-(Сф-алкил)-пиперазинокарбонил-, Ν-((φ85 алкоксикарбонил)-пиперазинокарбонил-, М-[ди-(С1.3-алкил)амино-С1-3-алкил]-пиперазинокарбонил-, 1\1-(2-хидрокси-етил)пиперазинокарбонил-, хомопиперазинокарбонил-, N-(Ci-3алкил)-хомопиперазинокарбонил-, 2,3,4,5-тетрахидро-1(Н)бензо[с1]азепино-карбонил- или 5-метил-2,5-диаза-бицикло [2.2.1]хепт-2-ил-карбонил-група,
С1-3-алкиламинокарбонил- или М-(С1-5-алкил)-С1-3-алкиламинокарбонил-група, в която една или две алкилни части са заместени с карбамоил група или във 2-ра или 3-та позиция с амино-, (С1-3-алкил)-амино-, ди-(С1-3-алкил)-амино-, хидроксиили метокси-група, техни тавтомери, техни диастереомери, техни енантиомери, техни смеси и техни соли.
5. Следните заместени индолинони с обща формула I съгласно претенция 1:
(a) метилов естер на 3-(2)-[1-{4-[1М-(2-диметиламино-етил)-Мметил-карбамоил]-фениламино}-1-фенил-метилиден]-2индолинон-6-карбоксилна киселина (b) метилов естер на 3-(2)-[1-{4-[1\1-(3-диметиламино-пропил)1\1-метил-карбамоил]-фениламино}-1-фенил-метилиден]-2индолинон-6-карбоксилна киселина (c) метилов естер на 3-(2)-[1-{4-[(4-метил-пиперазин-1-ил)карбонил]-фениламино}-1-фенил-метилиден]-2-индолинон-6карбоксилна киселина (d) метилов естер на 3-(г)-[1-{4-[(4-хидрокси-пиперидин-1ил)-карбонил]-фениламино}-1-фенил-метилиден]-2индолинон-6-карбоксилна киселина (e) метилов естер на 3-(2)-[1-{4-[(пиперазин-1-ил)-карбонил]фениламино}-1-фенил-метилиден]-2-индолинон-6-карбоксилна киселина (f) метилов естер на 3-(2)-[1-{4-[М-(2-метиламино-етил)-1\1метил-карбамоил]-фениламино}-1-фенил-метилиден]-2индолинон-6-карбоксилна киселина (д) метилов естер на 3-(г)-[1-{4-[(4-диметиламино-пиперидин-
1- ил)-карбонил]-фениламино}-1-фенил-метилиден]-2индолинон-6-карбоксилна киселина (h) метилов естер на 3-(2)-[1-{4-[(4-етил-пиперазин-1-ил)карбонил]-фениламино}-1-фенил-метилиден]-2-индолинон-6карбоксилна киселина (i) метилов естер на 3-(г)-[1-{4-[(4-(2-хидрокси-етил)пиперазин-1-ил)-карбонил]-фениламино}-1-фенил-метилиден]-
2- индолинон-6-карбоксилна киселина (к) метилов естер на 3-(г)-{1-[4-(5-метил-2,5-диаза-бицикло [2.2.1]хепт-2-ил-карбонил)-фенил-амино]-1-фенилметилиден}-2-индолинон-6-карбоксилна киселина, техни тавтомери, техни смеси и техни соли.
6. Метилов естер на 3-(2)-[1-{4-[(4-метил-пиперазин-1ил)-карбонил]-фениламино}-1-фенил-метилиден]-2индолинон-6-карбоксилна киселина и негови соли.
7. Физиологично поносими соли на съединенията съгласно претенциите 1 до 6.
8. Лекарствено средство, съдържащо съединение съгласно най-малко една от претенциите 1 до б или сол съгласно претенция 1, в дадени случаи заедно с един или повече инертни носители и/или разреждащи средства.
9. Използване на съединение съгласно най-малко една от претенциите 1 до 6 или на сол съгласно претенция 7 за получаването на лекарствено средство, което е подходящо за лечение на прекомерни и аномални клетъчни пролиферации.
10. Метод за получаването на лекарствено средство съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че по нехимичен път се смесва съединение съгласно най-малко една от претенциите 1 до 6 или сол съгласно претенция 7 с един или повече инертни носители и/или разреждащи средства.
11. Метод за получаването на съединенията съгласно претенциите 1 до 7, характеризиращ се с това, че
а. съединение с обща формула (VII), в която
X и R3 са дефинирани както е споменато в претенциите 1 до 6,
R2' има споменатите в претенциите 1 до 6 значения за R2,
R18 е водороден атом или защитна група за азотния атом на лактамовата група, при което един от остатъците R2' и Ri8 може да представлява образувана чрез спейсьр връзка и другият от остатъците R2' и Ri8 има споменатите по-горе значения, и Zx е халогенен атом, хидрокси-, алкокси- или арилалкокси-група взаимодейства с амин с обща формула (VIII) в която
R4 и R5 са дефинирани както е споменато в претенциите 1 до 6, и при необходимост в края на реакцията се отцепва използваната защитна група за азотния атом на лактам- или имино-групата или така полученото съединение се отделя от твърдата фаза, или
Ь. за получаването на съединение с обща формула I, в която R2 с изключение на карбокси групата е дефинирано както е споменато в претенциите 1 до 6, съединение с обща формула ноос в която
Ri и R3 до R5 са дефинирани както е споменато в претенциите 1 до 6, или техни реакционноспособни производни, взаимодейства със съединение с обща формула
H-Ri9 (X) в която
Rig е Ci-6-алканол, С^-циклоалканол или ароматен алкохол и при желание едно така получено съединение с обща формула I, което съдържа алкоксикарбонилна група, се превръща чрез хидролиза в съответно карбокси-съединение, или едно така получено съединение с обща формула I, което съдържа амино- или алкиламино-група, се превръща чрез редукционно алкилиране в съответно алкиламино- или диалкиламино-съединение, или едно така получено съединение с обща формула I, което съдържа амино- или алкиламино-група, се превръща чрез ацилиране или сулфониране в съответно ацил- или сулфонилсъединение, или едно така получено съединение с обща формула I, което съдържа карбокси група, се превръща чрез естерифициране или амидиране в съответно есгерно- или аминокарбонилносъединение, или едно така получено съединение с обща формула I, което съдържа циклоалкиленимино-група, в която една метиленова < група е заменена със серен атом, се превръща чрез окисляване в съответно сулфинил- или сулфонил-съединение, или едно така получено съединение с обща формула I, което съдържа нитро-група, се превръща чрез редукция в съответно амино-съединение, или едно така получено съединение с обща формула I, в което Щ е заместена с амино-, алкиламино-, аминоалкил- или N-алкил** амино-група фенилна група, се превръща чрез взаимодействие със съответен цианат, изоцианат или карбамоилхалогенид в съответно карбамидно съединение с обща формула I, или едно така получено съединение с обща формула I, в която Щ е заместена с амино-, алкиламино- или аминоалкил-група фенилна група, се превръща чрез взаимодействие със съответно пренасящо амидино-групата съединение или чрез взаимодействие със съответен нитрил в съответно гуанидиносъединение с обща формула I, или с
при необходимост използваната по време на взаимодействията защитна група за рекционноспособните групи се отцепва, или по желание накрая едно така получено съединение с обща формула I се разделя на негови стереоизомери, или едно така получено съединение с обща формула I се превръща в негови соли с неорганични или органични киселини или основи, по-специално в негови физиологично поносими соли за фармацевтично приложение.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10117204A DE10117204A1 (de) | 2001-04-06 | 2001-04-06 | In 6-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| PCT/EP2002/003583 WO2002081445A1 (de) | 2001-04-06 | 2002-03-30 | In 6-stellung substituierte indoline und ihre verwendung als kinase-inhibitoren |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG108220A true BG108220A (bg) | 2004-09-30 |
Family
ID=7680648
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG108220A Pending BG108220A (bg) | 2001-04-06 | 2003-10-01 | Заместени в 6-та позиция индолинони и тяхното използване като инхибитори на киназа |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6858641B2 (bg) |
| EP (1) | EP1379501A1 (bg) |
| JP (1) | JP2004525173A (bg) |
| KR (1) | KR20030090712A (bg) |
| CN (1) | CN1509270A (bg) |
| AR (1) | AR035813A1 (bg) |
| BG (1) | BG108220A (bg) |
| BR (1) | BR0208900A (bg) |
| CA (1) | CA2442695A1 (bg) |
| CZ (1) | CZ20032975A3 (bg) |
| DE (1) | DE10117204A1 (bg) |
| EA (1) | EA200301005A1 (bg) |
| EC (1) | ECSP034776A (bg) |
| EE (1) | EE200300491A (bg) |
| HU (1) | HUP0303737A3 (bg) |
| IL (1) | IL158254A0 (bg) |
| MX (1) | MXPA03008896A (bg) |
| NO (1) | NO20034434D0 (bg) |
| PE (1) | PE20021058A1 (bg) |
| PL (1) | PL366458A1 (bg) |
| SK (1) | SK12412003A3 (bg) |
| WO (1) | WO2002081445A1 (bg) |
| ZA (1) | ZA200307306B (bg) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10233500A1 (de) * | 2002-07-24 | 2004-02-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 3-Z-[1-(4-(N-((4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon-Monoethansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel |
| US7148249B2 (en) * | 2002-09-12 | 2006-12-12 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Indolinones substituted by heterocycles, the preparation thereof and their use as medicaments |
| JP4879492B2 (ja) * | 2002-11-27 | 2012-02-22 | アラーガン、インコーポレイテッド | 疾患の治療のためのキナーゼ阻害剤 |
| PE20060777A1 (es) | 2004-12-24 | 2006-10-06 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas |
| PE20061155A1 (es) * | 2004-12-24 | 2006-12-16 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de indolinona como agentes para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas |
| US20060154939A1 (en) * | 2004-12-24 | 2006-07-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medicaments for the Treatment or Prevention of Fibrotic Diseases |
| WO2007057397A1 (en) * | 2005-11-15 | 2007-05-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment of cancer |
| BRPI0818543A2 (pt) | 2007-10-12 | 2018-10-23 | Ingenium Pharmaceuticals Gmbh | inibidores de proteína cinase |
| UY31506A1 (es) * | 2007-12-03 | 2009-08-03 | Derivados de indolinona y procedimiento para su preparacion | |
| US20170065529A1 (en) | 2015-09-09 | 2017-03-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical dosage form for immediate release of an indolinone derivative |
| CA2728228A1 (en) * | 2008-07-14 | 2010-01-21 | Gilead Sciences, Inc. | Oxindolyl inhibitor compounds |
| CA2731919A1 (en) | 2008-07-29 | 2010-02-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New compounds |
| NZ627520A (en) | 2010-03-10 | 2015-10-30 | Astrazeneca Ab | 4-phenyl pyridine analogues as protein kinase inhibitors |
| CN102267934B (zh) * | 2010-06-02 | 2013-04-17 | 金凯美(大连)医药科技有限公司 | 一种6-甲氧羰基吲哚酮的制备方法 |
| MX2018007852A (es) | 2015-12-24 | 2018-11-09 | Respivert Ltd | Compuestos de indolinona y su uso en el tratamiento de enfermedades fibróticas. |
| CA3017308A1 (en) * | 2016-03-08 | 2017-09-14 | Respivert Limited | Indole derivatives and their use as protein kinase inhibitors |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001503736A (ja) * | 1996-08-23 | 2001-03-21 | スージェン・インコーポレーテッド | 疾病の治療のためのインドリノンのコンビナトリアルライブラリーおよび関連する生成物および方法 |
| GB9718913D0 (en) * | 1997-09-05 | 1997-11-12 | Glaxo Group Ltd | Substituted oxindole derivatives |
| US6043254A (en) | 1998-04-03 | 2000-03-28 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Indolinones having kinase-inhibiting activity |
| DE19816624A1 (de) | 1998-04-15 | 1999-10-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US6169106B1 (en) | 1998-04-15 | 2001-01-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Indolinones having kinase inhibitory activity |
| DE19824922A1 (de) | 1998-06-04 | 1999-12-09 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US6319918B1 (en) * | 1998-06-04 | 2001-11-20 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Substituted indolinones with kinase inhibitory activity |
| DE19924401A1 (de) | 1999-05-27 | 2000-11-30 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE19940829A1 (de) | 1999-08-27 | 2001-03-01 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| ES2257313T3 (es) | 1999-08-27 | 2006-08-01 | BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO.KG | Indolinonas sustituidas en calidad de inhibidores de tirosina quinasa. |
| UA75054C2 (uk) | 1999-10-13 | 2006-03-15 | Бьорінгер Інгельхайм Фарма Гмбх & Ко. Кг | Заміщені в положенні 6 індолінони, їх одержання та їх застосування як лікарського засобу |
| DE10042696A1 (de) | 2000-08-31 | 2002-03-14 | Boehringer Ingelheim Pharma | In 6-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
-
2001
- 2001-04-06 DE DE10117204A patent/DE10117204A1/de not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-03-30 CN CNA028099184A patent/CN1509270A/zh active Pending
- 2002-03-30 HU HU0303737A patent/HUP0303737A3/hu unknown
- 2002-03-30 KR KR10-2003-7013027A patent/KR20030090712A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-03-30 MX MXPA03008896A patent/MXPA03008896A/es unknown
- 2002-03-30 IL IL15825402A patent/IL158254A0/xx unknown
- 2002-03-30 CA CA002442695A patent/CA2442695A1/en not_active Abandoned
- 2002-03-30 PL PL02366458A patent/PL366458A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-03-30 EP EP02735201A patent/EP1379501A1/de not_active Withdrawn
- 2002-03-30 EE EEP200300491A patent/EE200300491A/xx unknown
- 2002-03-30 JP JP2002579433A patent/JP2004525173A/ja not_active Ceased
- 2002-03-30 SK SK1241-2003A patent/SK12412003A3/sk unknown
- 2002-03-30 EA EA200301005A patent/EA200301005A1/ru unknown
- 2002-03-30 WO PCT/EP2002/003583 patent/WO2002081445A1/de not_active Application Discontinuation
- 2002-03-30 BR BR0208900-9A patent/BR0208900A/pt active Pending
- 2002-03-30 CZ CZ20032975A patent/CZ20032975A3/cs unknown
- 2002-04-04 US US10/116,365 patent/US6858641B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-05 PE PE2002000279A patent/PE20021058A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-04-05 AR ARP020101257A patent/AR035813A1/es not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-09-18 ZA ZA200307306A patent/ZA200307306B/xx unknown
- 2003-09-24 EC EC2003004776A patent/ECSP034776A/es unknown
- 2003-10-01 BG BG108220A patent/BG108220A/bg active Pending
- 2003-10-03 NO NO20034434A patent/NO20034434D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL158254A0 (en) | 2004-05-12 |
| HUP0303737A2 (hu) | 2004-03-01 |
| SK12412003A3 (sk) | 2004-04-06 |
| ECSP034776A (es) | 2003-12-01 |
| EA200301005A1 (ru) | 2004-04-29 |
| US20030092756A1 (en) | 2003-05-15 |
| ZA200307306B (en) | 2004-08-31 |
| CZ20032975A3 (cs) | 2004-02-18 |
| NO20034434L (no) | 2003-10-03 |
| EP1379501A1 (de) | 2004-01-14 |
| US6858641B2 (en) | 2005-02-22 |
| PE20021058A1 (es) | 2003-01-20 |
| EE200300491A (et) | 2004-02-16 |
| CN1509270A (zh) | 2004-06-30 |
| JP2004525173A (ja) | 2004-08-19 |
| BR0208900A (pt) | 2004-04-20 |
| NO20034434D0 (no) | 2003-10-03 |
| KR20030090712A (ko) | 2003-11-28 |
| PL366458A1 (en) | 2005-02-07 |
| DE10117204A1 (de) | 2002-10-10 |
| CA2442695A1 (en) | 2002-10-17 |
| WO2002081445A1 (de) | 2002-10-17 |
| AR035813A1 (es) | 2004-07-14 |
| HUP0303737A3 (en) | 2004-09-28 |
| MXPA03008896A (es) | 2003-12-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6762180B1 (en) | Substituted indolines which inhibit receptor tyrosine kinases | |
| CA2387013C (en) | 6-position substituted indolinones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions | |
| KR100588250B1 (ko) | 키나제 및 사이클린/ｃｄｋ 착체에 대한 억제 효과가 있는 치환된 인돌리논, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| US6794395B1 (en) | Substituted indolinones, their manufacture and their use as medicaments | |
| BG108220A (bg) | Заместени в 6-та позиция индолинони и тяхното използване като инхибитори на киназа | |
| US7148249B2 (en) | Indolinones substituted by heterocycles, the preparation thereof and their use as medicaments | |
| AU6086399A (en) | Novel substituted indolinones with an inhibitory effect on various kinases and cyclin/cdk complexes | |
| US7169936B2 (en) | Indolinone derivatives substituted in the 6-position, their preparation and their use as medicaments | |
| AU4370799A (en) | Substituted indolinones, the production thereof and their use as medicaments | |
| HRP20050069A2 (en) | Indoline derivatives substituted in position 6, production and use thereof as medicaments | |
| US6169106B1 (en) | Indolinones having kinase inhibitory activity | |
| US7160901B2 (en) | Substituted indolinones, preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions | |
| CZ20003788A3 (cs) | Substituované indolinony |