AR035813A1 - Indolinonas sustituidas en posicion 6, su preparacion y su utilizacion como medicamentos - Google Patents

Abstract

Se describen indolinonas sustituidas en posición 6, de fórmula general (1) en la que X significa un átomo de oxígeno o azufre, R1 significa un átomo de hidrógeno, o un radical de profármaco, R2 significa un grupo carboxi, un grupo alcoxi C1-6-carbonilo lineal o ramificado, un grupo cicloalcoxi C4-7-carbonilo o un grupo ariloxi-carbonilo, R3 significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, trifluorometilo o heteroarilo, un grupo fenilo o naftilo, o bien un grupo fenilo o naftilo mono- o di- sustituido con un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo o con un grupo trifluorometilo, alquilo C1-3 o alcoxi C1-3, realizándose en el caso de la disustitución que los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, R4 significa un grupo fenilo, pirrolilo o furanilo sustituido con el grupo R6, que adicionalmente puede estar mono- o di-sustituido con átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, o con grupos alquilo C1-5, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-3, carboxi, alcoxi C1-3-carbonilo, amino, acetil-amino, alquil C1-3-sulfonil-amino, amino-carbonilo, alquil C1-3-amino-carbonilo, di-(alquil C1-3)-amino-carbonilo, amino-sulfonilo, alquil C1-3-amino-sulfonilo, di-(alquil C1-3)-amino-sulfonilo, nitro o ciano, pudiendo los sustituyentes ser iguales o diferentes y realizándose que R6 significa un grupo amino-carbonilo, alquil C1-4-amino-carbonilo, N-(alquil C1-5)-alquil C1-3-amino-carbonilo, cicloalquil C3-7-amino-carbonilo, N-(alquil C1-5)-cicloalquil C3-7-amino-carbonilo, (fenil-alquil C1-3)-amino-carbonilo, N-(alquil C1-3)-fenil-alquil C1-3-amino-carbonilo, un grupo alquil C1-3-amino-carbonilo o N-(alquil C1-3)-alquil C1-3-amino-carbonilo, en los que uno o dos partes de alquilo, independientemente una de otra están sustituidas con un grupo nitro, ciano, carbamoílo, N-(alquil C1-3)-carbamoílo, di-N-(alquil C1-3)- carbamoílo, carboxi o alcoxi C1-3-carbonilo, o están sustituidas en posición 2 o 3 con un grupo amino, (alquil C1-3)-amino, di-(alquil C1-3)-amino, (alcoxi C1-4-carbonil)-amino; N-(alcoxi C1-4-carbonil)-N(alquil C1-3)-amino, piperazino, N-(alquil C1-3)-piperazino, un grupo cicloalquilen-imino de 4 a 7 miembros, o bien un grupo hidroxi o metoxi, un grupo cicloalquilen-imino-carbonilo de 4 a 7 miembros, en el que la parte de cicloalquileno puede estar condensada con un anillo de fenilo a través de dos átomos de anillo contiguos, o puede estar unida por puente con un grupo metileno o etileno a través de dos átomos de anillo no contiguos, o uno o dos átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados en cada caso por un grupo alquilo C1-3, y/o en cada caso el grupo metileno situado en posición 4 de un grupo cicloalquilen-imino-carbonilo de 6 o 7 miembros puede estar sustituido con un grupo carboxi, alcoxi C1-4-carbonilo, amino-carbonilo, alquil C1-3-amino-carbonilo, di-(alquil C1-3)-amino-carbonilo, di-(alquil C1-3)-amino-alquilo C1-3, di -(alquil C1-3)-amino, fenil-alquil C1-3 o N-(alquilC1-3)-fenil-alquil C1-3-amino, o un grupo hidroxi o metoxi, o puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno, azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo o -NH, o por un átomo de nitrógeno, que está sustituido con un grupo alquilo C1-3, fenilo, alquil C1-3-carbonilo, alcoxi C1-4-carbonilo, di-(alquil C1-3)-amino-alquilo C1-3 -hidroxi-alquilo C2-3 o benzoílo, pudiendo todos los grupos fenilo enlazados simplemente condensados, que están contenidos en los radicales mencionados para R6, estar mono o disustituidos con átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o con grupos alquilo C1-5, trifluormetilo, hidroxi, alcoxi C1-3, carboxi, alcoxi C1-3-carbonilo, amino-carbonilo, alquil C1-4-amino-carbonilo, di-(alquil C1-4)-amino-carbonilo, amino-sulfonilo, alquil C1-3-amino-sulfonilo, di-(alquil C1-3)-amino-sulfonilo, alquil C1-3-sulfonilo-amino, nitro o ciano, pudiendo los sustituyentes ser iguales o diferentes, o pudiendo dos átomos de hidrógeno contiguos de los grupos fenilo estar reemplazados por un grupo metilendioxi, y R5 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-3, habiéndose de entender por la expresión de "un grupo arilo" un grupo fenilo o naftilo eventualmente mono- o di sustituido con un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, o con un grupo ciano, trifluorometilo, nitro, carboxi, amino-carbonilo, alquilo C1-3 o alcoxi C1-3, y habiéndose de entender por la expresión de "un grupo heteroarilo" un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros monocíclico, eventualmente sustituido en el entramado de carbonos con un grupo alquilo C1-3, realizándose que el grupo heteroarilo de 6 miembros contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno y el grupo heteroarilo de 5 miembros contiene un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3 o fenil-alquiloC1-3, un átomo de oxígeno o azufre o contiene un grupo imino eventualmente sustituido con alquilo C1-3 o fenil-alquilo C1-3 o un átomo de oxígeno o azufre, y adicionalmente un átomo de nitrógeno, o contiene un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3 o fenil-alquilo C1-3 y dos átomos de nitrógeno, y, además, con los grupos heterocíclicos monocíclicos precedentemente mencionados puede estar condensado un anillo de fenilo a través de dos átomos de carbono contiguos, y la unión se efectúa a través e un átomo de nitrógeno o a través de un átomo de carbono de la parte heterocíclica o de un anillo de fenilo condensado, los átomos de hidrógeno en los grupos alquilo y alcoxi precedentemente mencionados, o en las partes de alquilo contenidas en los grupos precedentemente definidos de la fórmula (1), pueden estar reemplazados parcial o totalmente por átomos de flúor, las partes de alquilo y alcoxi saturadas, presentes en los grupos precedentemente definidos, que contienen más de dos átomos de carbono, incluyen también sus isómeros ramificados, tales como por ejemplo los grupos isopropilo, terc.-butilo, isobutilo, siempre y cuando no se hubiera mencionado otra cosa distinta, y realizándose adicionalmente que el átomo de hidrógeno de un grupo carboxi presente, o un átomo de hidrógeno unido a un átomo de nitrógeno, por ejemplo de un grupo amino, alquil-amino o imino, o de un heterociclo con N saturado, tal como el grupo piperidinilo, puede estar reemplazado en cada caso por un radical separable in vivo, sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus mezclas y sus sales. Estos compuestos presentan valiosas propiedades farmacológicas, en particular un efecto inhibidor sobre diferentes tirosincinasas de receptores y complejos ciclinas y CDK, así como sobre la proliferación de células endoteliales y diferentes células tumorales. También se describen el uso de estos compuestos para la preparación de un medicamento apropiado para el tratamiento de proliferaciones celulares excesivas o anómalas, los medicamentos que contienen estos compuestos y los procedimientos para su preparación.