JP6952085B2 - キナーゼ阻害剤としてのピラゾリル尿素 - Google Patents
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Description
MAPKに対するより大きい効力および特異性をもつ化合物が開発されたが;しかしながら、関節リウマチ(SCIO−469、非特許文献4;パマピモド(Pamapimod)、非特許文献5;BMS−582949、非特許文献6)およびCOPD(ロスマピモド(Losmapimod)、非特許文献7)を包含する慢性炎症性疾患の処置で達成される有効性のレベルはがっかりさせるものであった。さらに、p38 MAPK阻害剤が、処置の4週の経過にわたり持続されなかった1週の処置後のIBDを伴う患者に対する利益を送達することが見出されたことは注目に値する(BIRB−796、非特許文献8)。
脳、骨格筋および心ならびにリンパ球およびマクロファージ中でより高度に発現される(非特許文献9;非特許文献11;非特許文献13;非特許文献14)。p38 MAPKγおよびp38 MAPKδキナーゼが免疫学的に重要かつ炎症前の細胞型で発現されるという証拠は、p38 MAPKαに関するそれらの機能への興味を引き起こした。p38 MAPKγおよびp38 MAPKδの選択的小分子阻害剤は、これらのキナーゼの役割を薬理学的に評価するために現在利用可能でないとは言え、1つの以前に開示された化合物BIRB−796が汎アイソフォーム阻害活性を保有することが知られている。p38 MAPKγおよびδアイソフォームの阻害は、p38 MAPKαおよびp38 βを阻害するのに必要とされるものより高濃度の化合物で観察される(非特許文献15)。加えて、BIRB−796は上流のキナーゼMKK6若しくはMKK4によるp38 MAPK若しくはJNKのリン酸化もまた損なった。Kumaは、MAPKタンパク質への該阻害剤の結合により引き起こされるコンホメーション変化がそのリン酸化部位および上流の活性化因子のドッキング部位の双方の構造に影響を及ぼすことができ、それによりp38 MAPK若しくはJNKのリン酸化を損なう可能性を論考した。
であることが報告されている状態である。結果、COPDを処置するための優れた一戦略は、固有の抗炎症効果および吸入コルチコステロイドに対するCOPD患者の肺組織の感受性を増大させる能力の双方を有する介入を開発することであるとみられる。Mercadoの最近の刊行物(非特許文献23)は、p38 MAPKγを発現停止することがコルチコステロイドに対する感受性を復帰させる可能性を有することを示している。p38
MAPKα(非特許文献24)およびJNK(非特許文献25)もまたコルチコステロイド非感受性の調節において役割を有することが報告されており、ならびに、Armstrongら(非特許文献26)は、混合型p38アイソフォーム阻害剤BIRB−796およびコルチコステロイド、デキサメタゾンがCOPDの肺胞マクロファージに対する相乗的抗炎症効果を有することを示した。結果、COPDおよび重度喘息の処置のためのより少なくp38 α特異的MAPキナーゼ阻害剤の使用に、患者に対する利益が存在するかもしれない。
媒介するc−Srcキナーゼの受容体漸増および活性化を伴うことが示されている。細胞のSrc(Src1若しくはp60−Src)またはSrcファミリーキナーゼの活性化をウイルスへの感染後の特異的応答に結びつける少数の研究が出現している。これらは、アデノウイルスが、c−Src依存性の機序によるAktのPI3キナーゼ媒介性の活性化を導き出すという報告を包含する。Sykキナーゼ活性が、HRV感染において上流のキナーゼとしてのc−Srcにより制御されることが報告されている(非特許文献34)。上皮細胞中のライノウイルス39誘発性IL−8産生がSrcキナーゼ活性化に依存することもまた示唆されている(非特許文献35)。最後に、Srcキナーゼの活性化が、上皮細胞および粘膜下腺中のライノウイルス14によるムチン産生の誘導に関与していることが提案されている(非特許文献36)。
、SYKキナーゼの弱い阻害活性を表すか若しくは表さない化合物である。
R1は
QはN若しくはCHを表し;
R2a、R2bおよびR2cは、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、−C1-6アルキル、−C1-6ハロアルキル、C3-5シクロアルキル;−C1-3アルキレン−OH、−OC2-3アルキレン−OH、−C1-6アルコキシ、−C1-3アルキレン−N−(C1-3アルキ)2、−N(C1-3アルキル)2、−SC1-3アルキルおよび−C1-3アルキレン−S−C1-3アルキルから独立に選択され;
R2dおよびR2eは、後に続くとおり、すなわち
(i)R2dは、水素、1ないし3個の炭素原子がハロゲン(例えばF)により場合によっては置換されている−C1-8アルキル、−C0-2アルキレン−Cyc、−C0-2アルキレン−Het、−CH2−J、−C≡C−CH2−J、−NR3R4、−OR5若しくは−CNを表し;およびR2eは水素若しくは−C1-6アルキル(例えばメチル)を表すか;または
(ii)R2eは、−C0-2アルキレン−Cyc、−C0-2アルキレン−Het、−CO−K−Cyc、−CO−K’−Het、−CO−K’−HetAr、−CH2−J、−CO−J’、若しくは1ないし3個の炭素原子がハロゲン(例えばF)により場合によっては置換されている−C1-8アルキルを表し;およびR2dは水素若しくは−C1-6アルキル(例えばメチル)を表すか;または
(iii)R2dおよびR2eは結合されかつ一緒になってC3-5アルキレン鎖を表し、ここで、ピラジン環に隣接する位置にない前記アルキレン鎖の1個の炭素原子はO、またはR2fがH若しくはC1-3アルキルを表すNR2fにより場合によっては交換されており、かつ、ここで、前記アルキレン鎖の1個の炭素原子はハロゲン(例えばF)、オキソおよびメチルから選択される1個若しくはそれ以上の基により場合によっては置換されており、
のいずれかと定義され;
JおよびJ’は独立にC1-10アルキル部分を表し、ここで1、2若しくは3個の炭素原子はOおよびNから選択される1個のヘテロ原子により交換されているが、但し、いかなる2個のヘテロ原子も、存在する場合、最低2個の炭素原子により分離されており、かつ、ここで1若しくは2個の炭素原子はオキソにより場合によっては置換されており、かつ、その部分は1ないし3個のハロゲン(例えばF)基により場合によっては置換されている
が、但し、J’はOHを表さず;
KおよびK’は独立に結合若しくはC1-10アルキレン鎖を表し、ここで1、2若しくは3個の炭素原子はOおよびNから選択される1個のヘテロ原子により場合によっては交換されているが、但し、いかなる2個のヘテロ原子も、存在する場合、最低2個の炭素原子により分離されており、かつ、但し、KもK’もいずれもOを表さず;
R3およびR4は、独立に、H、若しくはヒドロキシル、C1-3アルコキシ、ヒドロキシC1-3アルキルおよびハロゲン(例えばF)から選択される1ないし3個の基により場合によっては置換されている−C1-8アルキルを表し、かつ、ここで、前記アルキルの1若しくは2個の炭素原子はオキソにより場合によっては置換されているか;または、R3およびR4は、−NR3R4が一緒になって、C1-3アルキル、ヒドロキシル、C1-3アルコキシ、ヒドロキシC1-3アルキルおよびハロゲン(例えばF)から選択される1ないし3個の基により場合によっては置換されている4−7員複素環を表すように結合され、ここで窒素原子から最低2個の炭素原子により分離されている炭素原子は、OおよびNから選択される1個のヘテロ原子により場合によっては交換されており;ならびに、ここでメチレン基はオキソにより場合によっては置換されているか;または、R3はC3-6シクロアルキルを表しかつR4は水素を表し;
R5は、ヒドロキシル、C1-3アルコキシ、ヒドロキシC1-3アルキルおよびハロゲン(例えばF)から選択される1ないし3個の基により場合によっては置換されている−C1-8アルキルを表し、かつ、ここで、1ないし3個の炭素原子はハロゲン(例えばF)により場合によっては置換されており;
Hetは、いずれの場合も、C1-3アルキル、ヒドロキシル、C1-3アルコキシ、ヒドロキシC1-3アルキル−、C1-3ハロアルキル、ハロゲン(例えばF)、オキソ、−N(C1-3アルキル)2、−C(=O)C1-3アルキル、−C(=O)OC1-3アルキル、−C1-3アルキレン−N−(C1-3アルキル)2、−C1-3アルキレン−O−C1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、およびO、S、およびメチルにより場合によっては置換されているNから選択される1若しくは2個のヘテロ原子を含有する4−6員非芳香族複素環から選択される1ないし3個の基により場合によっては置換されている、O、SおよびNから選択される1若しくは2個のヘテロ原子を含有する4ないし7員非芳香族複素環、またはO、SおよびNから選択される1、2若しくは3個のヘテロ原子を含有する8ないし10員非芳香族二環複素環を表すが、但し、Hetはヘテロ原子を介してピラジン環に直接結合されておらず、かつ、ここでメチレン基はオキソにより場合によっては置換されており;
Cycは、C1-3アルキル、ヒドロキシル、C1-3アルコキシ、ヒドロキシC1-3アルキルおよびハロゲン(例えばF)から選択される1ないし3個の基により場合によっては置換されている3ないし7員非芳香族炭素環を表し、かつ、ここでメチレン基はオキソにより場合によっては置換されており;ならびに
HetArは、O、NおよびSから選択される1ないし3個のヘテロ原子を含有し、かつC1-3アルキル、ヒドロキシル、C1-3アルコキシ、ヒドロキシC1-4アルキル−、ハロゲンおよびC1-3ハロアルキルから選択される1ないし3個の基により場合によっては置換されている5若しくは6員複素芳香環を表し;
若しくはその製薬学的に許容できる塩
が提供される。
アルキル基は分枝状若しくは直鎖でありうる。C1-8アルキル基は例えばC1-6アルキル、C1-4アルキル若しくはC1-3アルキルを表しうる。例示的アルキル基は、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、t−ブチルおよびCH2CHMe2を包含する。一態様において、アルキルは直鎖アルキルを指す。
R1は
QはN若しくはCHを表し;
R2a、R2bおよびR2cは、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、−C1-6アルキル、−C1-6ハロアルキル、C3-5シクロアルキル;−C1-3アルキレン−OH、−OC2-3アルキレン−OHおよび−C1-6アルコキシから独立に選択され;
R2dおよびR2eは、後に続くとおり、すなわち
(i)R2dは、水素、1ないし3個の炭素原子がハロゲン(例えばF)により場合によっては置換されている−C1-8アルキル、−C0-2アルキレン−Cyc、−C0-2アルキレン−Het、−CH2−J、−NR3R4、−OR5若しくは−CNを表し;およびR2eは水素若しくは−C1-6アルキル(例えばメチル)を表すか;または
(ii)R2eは、1ないし3個の炭素原子がハロゲン(例えばF)により場合によっては置換されている−C1-8アルキル、−C0-2アルキレン−Cyc、−C0-2アルキレン−Het、−CO−K−Cyc、−CO−K’−Het、−CH2−J、−CO−J’を表し;およびR2dは水素若しくは−C1-6アルキル(例えばメチル)を表すか;または
(iii)R2dおよびR2eは結合されかつ一緒になってC3-5アルキレン鎖を表し、ここでピラジン環に隣接する位置にない前記アルキレン鎖の1個の炭素原子はO、またはR2fがH若しくはC1-3アルキルを表すNR2fにより場合によっては交換されており、かつ、ここで、前記アルキレン鎖の1個の炭素原子は、ハロゲン(例えばF)、オキソおよびメチルから選択される1個若しくはそれ以上の基により場合によっては置換されており、
のいずれかと定義され;
JおよびJ’は、1、2若しくは3個の炭素原子がOおよびNから選択される1個のヘテロ原子により交換されているC1-7アルキル部分を独立に表すが、但し、いかなる2個のヘテロ原子も、存在する場合、最低2個の炭素原子により分離されており、かつ、ここで、1若しくは2個の炭素原子はオキソにより場合によっては置換されており、および、この部分は1ないし3個のハロゲン(例えばF)基により場合によっては置換されているが、但しJ’はOHを表さず;
KおよびK’は、独立に、結合、または1、2若しくは3個の炭素原子がOおよびNから選択される1個のヘテロ原子により場合によっては交換されているC1-7アルキレン鎖を表すが、但し、いかなる2個のヘテロ原子も、存在する場合、最低2個の炭素原子により分離されており、かつ、但し、KもK’もいずれもOを表さず;
R3およびR4は、独立に、H、若しくはヒドロキシル、C1-3アルコキシ、ヒドロキシC1-3アルキルおよびハロゲン(例えばF)から選択される1ないし3個の基により場合によっては置換されている−C1-8アルキルを表し、かつ、ここで、前記アルキルの1若しくは2個の炭素原子はオキソにより場合によっては置換されているか;または、R3およびR4は、−NR3R4が一緒になって、C1-3アルキル、ヒドロキシル、C1-3アルコキシ、ヒドロキシC1-3アルキルおよびハロゲン(例えばF)から選択される1ないし3個の基により場合によっては置換されている4−7員複素環を表すような結合され、ここで、窒素原子から最低2個の炭素原子により分離されている炭素原子はOおよびNから選択される1個のヘテロ原子により場合によっては交換されており;かつ、ここでメチレン基はオキソにより場合によっては置換されており;
R5は、ヒドロキシル、C1-3アルコキシ、ヒドロキシC1-3アルキルおよびハロゲン(例
えばF)から選択される1ないし3個の基により場合によっては置換されている−C1-8アルキルを表し、かつ、ここで1ないし3個の炭素原子はハロゲン(例えばF)により場合によっては置換されており;
Hetは、C1-3アルキル、ヒドロキシル、C1-3アルコキシ、ヒドロキシC1-3アルキルおよびハロゲン(例えばF)から選択される1ないし3個の基により場合によっては置換されている、O、SおよびNから選択される1若しくは2個のヘテロ原子を含有する4−7員非芳香族複素環を表すが、但し、Hetはヘテロ原子を介してピラジン環に直接結合されておらず、かつ、ここでメチレン基はオキソにより場合によっては置換されており;ならびに
Cycは、C1-3アルキル、ヒドロキシル、C1-3アルコキシ、ヒドロキシC1-3アルキルおよびハロゲン(例えばF)から選択される1ないし3個の基により場合によっては置換されている3−7員非芳香族炭素環を表し、かつ、ここで、メチレン基はオキソにより場合によっては置換されており;
あるいはその製薬学的に許容できる塩
である。
適しては、QはCHを表す。
メトキシフェニル、3−クロロフェニル、3−フルオロフェニル、3,4−ジメチルフェニル若しくは3−トリフルオロメチル−4−メチルフェニルを表し、
さらなる適するR1部分は、3−メトキシフェニル、3−チオメチルフェニル、4−チオメチルフェニル、6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル、6−メチルピリジン−4−イル、6−メトキシピリジン−4−イル、3−イソプロピルフェニル、3−フルオロ−4−メトキシフェニル、3−フルオロ−4−エトキシフェニル、3−フルオロ−4−メチルフェニル、3−フルオロ−5−メチルフェニル、3−メチル−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル、3−エチルフェニル、3−ヒドロキシメチルフェニル、3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル、3−メトキシ−4−メチルフェニル、3−メトキシ−5−メチルフェニル、6−メチル−ピリジン−3−イル、3−メトキシ−5−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、3−メチル−4−エトキシフェニル、3−メチル−5−メトキシフェニル、3−メチル−5−フルオロフェニル、3−メトキシメチルフェニル、4−メトキシメチルフェニル、3−(2−メトキシエトキシ)フェニル、3−ジメチルアミノメチルフェニルおよび4−ジメチルアミノメチルフェニルを包含する。
一態様において、K’は結合を表す。別の態様において、K’はNCH2CH2を表す。K’の代替の例は、NH、NCH2、NCH2CH(OH)CH2、NCH(Me)CH2、NCH2CH2CH2、NCH2CMe2およびNCMe2CH2を包含する。
適しては、(i)R2dは、−NMe2、OMe、−OCH2CH2OH、3−ヒドロキシ−アゼチジン−N−イル、3−フルオロ−アゼチジン−N−イル、メチル、エチル、シクロプロピル、−CN、CH2OH、CH2CONH2、CH2CONHMe若しくはCH2CONMe2(より適しては、メチル、エチル、シクロプロピル、−CN、CH2OH、CH2CONH2、CH2CONHMe若しくはCH2CONMe2、最も適してはメチル、エチル、シクロプロピル若しくは−CN)を表し、かつ、R2eはHを表すか;または(ii)R2eは、メチル、エチル、シクロプロピル、−CH2OH、−CONH(CH2)2−N−モルホリニル、−CO−ピロリジン−N−イル、−CO−ピペリジン−N−イル、−CO−(4−メトキシ)ピペリジン−N−イル、−CO−モルホリン−N−イル、−CONMe2、−CH2NHCOMe −CH2CONHMe、−CH2CONMe2、−CH2CONH2、−CONHMe、−CONH(CH2)2OMe若しくは−CH2NH2(より適しては、メチル、エチル、シクロプロピル、−CH2OH、−CONH(CH2)2−N−モルホリニル、−CO−ピロリジン−N−イル、−CO−(4−メトキシ)ピペリジン−N−イル、−CH2CONHMe、−CONHMe、−CONH(CH2)2OMe若しくは−CH2NH2)を表し、かつ、R2dはHを表すか;または(iii)R2dおよびR2eはそれぞれHを表すか;または(iv)R2dおよびR2eはそれぞれメチルを表す。
は(vi)R2eは、CONH(CH2)2OH、CONH(CH2)2−(3−メトキシ)ピペリジン−1−イル、CO−(4−メトキシ)ピペリジン−1−イル、CONMeCH2CH2OMe、CO−(3−メトキシ)−ピロリジン−1−イル、CO−(3−ヒドロキシ)−ピロリジン−1−イル、CONHCH2CH2CMe2OH、CON(CH2CH2OMe)2、CONHCH2CMe2OMe、CONHCH2CH2(ピペリジン−1−イル)、CONH(1−Me)−ピペリジン−4−イル、CONHCH2(1−Me)−ピペリジン−4−イル、CONH−(1−Me)−ピロリジン−3−イル、CONHCH2CH2−(4−OH)−ピペリジン−1−イル、CONHCH2CH2(2,6−ジメチル)−モルホリン−4−イル、CONHCH2CH2ピロリジン−1−イル、CONHCH2CH(OH)CH2モルホリン−4−イル、CONH−(1−Me)−ピペリジン−3−イル、CONH−(1−Me)−アゼチジン−3−イル、CONHCH2CH2−(2−Me)−イミダゾル−1−イル、CONHCH2CH2−(4−COOMe)−ピペラジン−1−イル、CONHCH2CH2−(4−OMe)−ピペリジン−1−イル、CONH−(3−モルホリン−4−イル)−テトラヒドロフラン−3−イル、CONHCH2CH2−(4,4−ジフルオロ)−ピペリジン−1−イル、CONHCH2CH2−(3−OH)−ピペリジン−1−イル、CONHCH2CH2−(4−F)−ピペリジン−1−イル、CONHCH2CH2−(3−OH)−ピロリジン−1−イル、CONHCH2CH2−(3−OMe)−ピロリジン−1−イル、CONHCH2−(1−Me)−ピペリジン−4−イル、CONHCH2CH2−(3−F)−ピロリジン−1−イル、CONHCH2CH2−(3−F)−ピペリジン−1−イル、CONHCH2CH2(4−アセチル)−ピペラジン−1−イル、CONH(1−CH2CH2OH)−ピペリジン−4−イル、OMe、CONHCH2CH2OMe、CO−(3−OH)−ピロリジン−1−イル、CO−(4−OMe)−アゼチジン−1−イル、CONHCH2CH2OiPr、CONHCH2CH2Ot−Bu、CO−(3−OH)−ピロリジン−1−イル、CO−(4−OH)−ピペリジン−1−イル、CONHCH2CH2CH2OH、CO−アゼチジン−1−イル、CO−(4−Me)−ピペラジン−1−イル、CO−(4−F)−ピペリジン−1−イル、CO−(4−Me)−ピペリジン−1−イル、CONHCH2CH2CH2OMe、CH2CH2CH2OMe、CH2OMe、CONHEt、CONHCH2CH2CH3、CO−(4−F)−アゼチジン−1−イル、CH2OMe、CO−(3−OMe)−ピロリジン−1−イル、CONMeCH2CH2OMe、CO−(4−OMe)−ピペリジン−1−イル、CO−(2,6−ジ−Me)−モルホリン−4−イル、CONMeCH2CH2CH2OH、CO−(3−OMe)−アゼチジン−1−イル、CO−(3−CH2OMe)−アゼチジン−1−イル、CONHCH2CH2CH2OH、CO−(3−OH)−ピペリジン−1−イル、CO−(3−OMe)−ピペリジン−1−イル、CO−4−アセチルピペラジン−1−イル、CO−(5−オキソ)−1,4−ジアゼパン−1−イル、CO−(3−F)−ピロリジン−1−イル、CO−1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル、CO−3−オキソ−4−メチル−ピペラジン−1−イル、CO−(4,4−ジフルオロ)−ピペリジン−1−イル、CO−(3,4−ジヒドロキシ)−ピロリジン−1−イル、CO−3−オキソピペラジン−1−イル、CO−(3−ジメチルアミノ)−ピロリジン−1−イル、CONHCH2CH2(4−Me−ピペラジン−1−イル)、CH2−モルホリン−1−イル、CONHCH2CH2(1−Me−ピペリジン−4−イル)、CONHCH2CH2NMe2、CONHCH2CH2モルホリン−1−イル、CO−(4−Et)−ピペラジン−1−イル、CO−4−ジメチルアミノ−ピペラジン−1−イル、CO−(4−CH2CH2NMe2)ピペラジン−1−イル、CO−(4−メチル)−1,4−ジアゼパン−1−イル、CO−(オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)、CH2(4−Me−ピペラジン−1−イル)、CONHCHMeCH2モルホリン−1−イル、CONHCH2CH2CH2モルホリン−1−イル、CONHCH2CH2CH2(4−Me−ピペラジン−1−イル)、CONHCH2CMe2−モルホリン−1−イル、CONH−(N−CH2CH2OMe−ピペリジン−4−イル)、CO−(4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イル)、CONHCMe2CH2(N−モルホリニル)若しくはCONHCH2(1−Me−イミダゾル−2−イル)
を表し、かつ、R2dは水素を表すか;または(vii)R2dはシクロプロピル若しくはエチルを表しかつR2eはメチルを表すか;または(viii)R2dはメチル若しくはエチルを表しかつR2eはエチルを表す。
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−エチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−メトキシエチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5,6−ジメチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(4−((2−((5−(アミノメチル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)−3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)尿素;
N−((5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピラジン−2−イル)メチル)アセトアミド;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−メチルピラジン−2−カルボキサミド;
2−(6−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピラジン−2−イル)−N,N−ジメチルアセトアミド;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N,N−ジメチルピラジン−2−カルボキサミド;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ヒドロキシメチル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−シアノピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(5−メチルチオフェン−2−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−(ジメチルアミノ)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−シクロプロピルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−シクロプロピルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−モルホリノエチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−メトキシピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−メチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−メチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−(ヒドロキシメチル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−シクロプロピルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ヒドロキシメチル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(5−メチルチオフェン−2−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−シクロプロピルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−シクロプロピルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(5−メチルチオフェン−2−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ヒドロキシメチル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(5−メチルチオフェン−3−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−シクロプロピルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
2−(6−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピラジン−2−イル)−N−メチルアセトアミド;
2−(5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリ
ジン−2−イル)アミノ)ピラジン−2−イル)−N,N−ジメチルアセトアミド;
2−(5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピラジン−2−イル)アセトアミド;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(5−メチルチオフェン−3−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
2−(6−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピラジン−2−イル)アセトアミド;
2−(5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピラジン−2−イル)−N−メチルアセトアミド;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−シクロプロピルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(モルホリン−4−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−エチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(m−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−イソプロピルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−エチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(5−メチルチオフェン−2−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−メトキシエチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(5−メチルチオフェン−3−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−メトキシエチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキ
シ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−シクロブチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−シクロペンチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−フルオロフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−クロロフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3,4−ジメチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;および
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
ならびにそれらのいずれか1種の製薬学的に許容できる塩
を包含する。
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−ヒドロキシエチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
(S)−5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−(3−メトキシピペリジン−1−イル)エチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−(ピロリジン−1−イル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(4−メトキシピペリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−メトキシ−4−メチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(m−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5,6−ジメチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−
2−イル)アミノ)−N−(2−メトキシエチル)−N−メチルピラジン−2−カルボキサミド;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(m−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ヒドロキシメチル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素.;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−フルオロフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−エチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−エチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−(メトキシメチル)フェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(m−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
(R)−1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(3−メトキシピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
(S)−1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(3−メトキシピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−イソプロピルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
(R)−1−(3−(tert−ブチル)−1−(m−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−メトキシ−4−メチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−エチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−(メトキシメチル)フェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N,N−ビス(2−メトキシエチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−メトキシ−2−メチルプロピル)ピラジン−2−カルボ
キサミド;
1−(3−(tert−ブチル)−1−フェニル−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(m−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N,N−ビス(2−メトキシエチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−(メチルチオ)フェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−((1−メチルピペリジン−4−イル)メチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
(R)−5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(1−メチルピロリジン−3−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
(S)−5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(1−メチルピロリジン−3−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)エチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)エチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
(S)−5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−ヒドロキシ−3−モルホリノプロピル)ピラジン−2−カルボキサミド;
(S)−5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(1−メチルピペリジン−3−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(1−メチルアゼチジン−3−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−(2−メチル−1H−イミダゾル−1−イル)エチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
メチル4−(2−(5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピラジン−2−カルボキサミド)エチル)ピペラジン−1−カルボキシレート;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−(4−メトキシピペリジン−1−イル)エチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−((3R,4R)−4−モルホリノテトラヒドロフラン−3−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)エチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
(R)−5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)エチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−(4−フルオロピペリジン−1−イル)エチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
(R)−5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)エチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
(R)−5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−(3−メトキシピロリジン−1−イル)エチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(3−(メトキシメチル)フェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−((1−メチルピペリジン−4−イル)メチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
(R)−5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピ
リジン−2−イル)アミノ)−N−(2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)エチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
(S)−5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−(3−フルオロピペリジン−1−イル)エチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
N−(2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エチル)−5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピラジン−2−カルボキサミド;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−(ジメチルアミノ)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−メトキシピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(4−((2−((6−アミノピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)−3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)尿素;
N−(6−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピラジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−メトキシピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(5−メチルチオフェン−2−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−メトキシピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−メトキシピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(5−メチルチオフェン−2−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−(ジメチルアミノ)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(5−メチルチオフェン−3−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−(ジメチルアミノ)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(5−メチルチオフェン−3−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−メトキシピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−(ジメチルアミノ)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−(ジメチルアミノ)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−エトキシピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−(イソプロピルアミノ)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−モルホリノピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−(シクロプロピルアミノ)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−(メチルアミノ)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−(2−ヒドロキシエトキシ)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−イソブトキシピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−イソプロポキシエチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
N−(2−(tert−ブトキシ)エチル)−5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピラジン−2−カルボキサミド;
(S)−1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(4−((2−((5−(アゼチジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)−3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−エチル−6−メチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−イソプロピルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)
メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−メトキシエチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ヒドロキシメチル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(3−ヒドロキシプロピル)ピラジン−2−カルボキサミド;1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5,6−ジメチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ピペリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5,6,7,8−テトラヒドロキノキサリン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5,6−ジエチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−エチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(m−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−エチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−メトキシフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−エチル−5−メチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3,4−ジメチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−エチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3,4−ジメチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−シクロプロピルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3,4−ジメチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5,6−ジメチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3,4−ジメチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ヒドロキシメチル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−(メチルチオ)フェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−シクロプロピル−5−メチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3,4−ジメチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−エチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(m−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−メトキシエチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−(3−メトキシプロピル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−(2−メトキシエチル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−(3−ヒドロキシプロピル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(3,4−ジメチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−メトキシエチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−(2−メトキシエトキシ)−3−メチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−(3−メトキシプロプ−1−イン−1−イル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(m−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−エチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(m−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−シクロプロピルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
(R)−1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(3−メトキシアゼチジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−エチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ヒドロキシメチル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−エチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−(メトキシメチル)フェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−エチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−エチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−フルオロフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5,6−ジメチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−メトキシフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5,6−ジメチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−(2−ヒドロキシエチル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−プロピルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−エチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−エチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−(ヒドロキシメチル)フェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−クロロフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−エチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ヒドロキシメチル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−メトキシフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ヒドロキシメチル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−クロロフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5,6−ジメチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)
メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5,6−ジメチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−エトキシ−3−フルオロフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−エトキシフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(4−メチルピペリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(3−メトキシプロピル)ピラジン−2−カルボキサミド;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(3−メトキシプロピル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−メトキシフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−プロピルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(メトキシメチル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−エチルピラジン−2−カルボキサミド;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−プロピルピラジン−2−カルボキサミド;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(3−フルオロアゼチジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−プロピルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(m−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(メトキシメチル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−メトキシ−5−メチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−エトキシ−3−メチルフェニル)−1H−
ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
(R)−1−(3−(tert−ブチル)−1−(m−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(3−メトキシピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
(S)−1−(3−(tert−ブチル)−1−(m−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(3−メトキシピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(m−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−プロピルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−フルオロフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−フルオロフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(メトキシメチル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(m−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−メチルピラジン−2−カルボキサミド;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(m−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−メトキシエチル)−N−メチルピラジン−2−カルボキサミド;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(m−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(4−メトキシピペリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5,6−ジメチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−メトキシ−4−メチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5,6−ジメチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
2−(6−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピラジン−2−イル)−N−(2−メトキシエチル)アセトアミド;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−(メトキシメチル)フェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−エチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−エチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−エチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジ
ン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−エチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリン−4−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−メトキシフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−(メトキシメチル)フェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−メトキシ−5−メチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−エチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−(メトキシメチル)フェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−エチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(3−ヒドロキシプロピル)−N−メチルピラジン−2−カルボキサミド;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(m−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(3−メトキシアゼチジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(3−(メトキシメチル)アゼチジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−メトキシ−4−メチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−メトキシ−5−メチルフェニル)−1H−
ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−エチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−エチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(m−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(3−ヒドロキシプロピル)ピラジン−2−カルボキサミド;(S)−1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
(R)−1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−エチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−エチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
(S)−1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(3−メトキシピペリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
(R)−1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(3−メトキシピペリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(4−((2−((5−(4−アセチルピペラジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)−3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−
3−(4−((2−((5−(5−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
(S)−1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(3−フルオロピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(4−メチル−3−オキソピペラジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
(R)−1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(3−フルオロピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−((3S,4S)−3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−((3R,4R)−3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(3−オキソピペラジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−エチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5,6−ジメチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5,6−ジメチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−フルオロフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ヒドロキシメチル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−エチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−フルオロフェニル)−1H−ピラゾル−5
−イル)−3−(4−((2−((6−プロピルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−クロロフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ヒドロキシメチル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−(2−メトキシエチル)フェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
(S)−1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
(R)−1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−(メトキシメチル)フェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(モルホリノメチル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(モルホリノメチル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−(1−メチルピペリジン−4−イル)エチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−(メトキシメチル)フェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(3−(メトキシメチル)フェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−モルホリノエチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(4−エチルピペラジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
(S)−1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−(メトキシメチル)フェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
(S)−5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(1−モルホリノプロパン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(3−モルホリノプロピル)ピラジン−2−カルボキサミド;5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−メチル−2−モルホリノプロピル)ピラジン−2−カルボキサミド;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−(メトキシメチル)フェニル)−1H−ピ
ラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(4−エチルピペラジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−(メトキシメチル)フェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−(モルホリノメチル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−メチル−1−モルホリノプロパン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;および
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−((1−メチル−1H−イミダゾル−2−イル)メチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
ならびにそれらのいずれか1種の製薬学的に許容できる塩
を包含する。
さない限り、前記化合物の全部の互変異性体および前記化合物の溶媒和物(前記化合物の塩の溶媒和物を包含する)を包含することを意図している。溶媒和物の例は水和物を包含する。
式中LG1は脱離基を表す;
を、式(III)の化合物
と反応させること、
および、場合によっては該生成物を脱保護して式(I)の化合物を生じること
を含んでなる。
を、式(V)の化合物
若しくはその保護された誘導体
と反応させること、
ならびに、場合によっては該生成物を脱保護して式(I)の化合物を生じること
を含んでなる。
08)、“Biaryl Phosphane Ligands in Palladium−Catalyzed Amination”、Angew.Chem.Int.Ed.47:6338−6361およびその中の参考文献を参照されたい。
例えばメチルエステル)誘導体を製造するのにもまた適する。こうした場合、R2e=COOHを有する式(VIII)の化合物の類似物(若しくはそのアルキルエステル例えばメチルエステル誘導体)が使用されるとみられる。
を脱保護することを含んでなる。
式中LG2はハロゲンとりわけClを表す、
と反応させることを含んでなる。
を、式(XIII)の化合物
ムtert−ブトキシド若しくは炭酸セシウムのような塩基での処理を包含する。
式中LG2はハロゲンとりわけClを表す、
と反応させることを含んでなる。
を、式(XIII)の化合物
)の化合物から、本明細書に記述される方法(すなわち、NO2基の対応するアミンへの還元、アミンの保護、およびエステルの加水分解)を介して製造しうる。
and Applications”Chem.Rev.109(6):2551−2651およびその中の参考文献を参照されたい。
p38 MAPキナーゼに比較して長い作用持続時間および/若しくは作用の持続性を表す。
しくは障害の処置で有用でありうる。
酸カルシウム、ソルビトール若しくはグリシンのような増量剤;ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール若しくはシリカのような滑沢剤;およびラウリル硫酸ナトリウムのような界面活性剤とともに製造しうる。液体組成物は、懸濁化剤例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、液糖、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース若しくは可食脂肪;レシチン若しくはアラビアゴムのような乳化剤;アーモンド油、ココナッツ油、タラ肝油若しくはラッカセイ油のような植物油;ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)およびブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)のような保存剤のような慣習的添加物を含有しうる。液体組成物は単位剤形を提供するため例えばゼラチン中に被包化しうる。
中央値)と称される。本明細書で使用されるところのDv値はレーザー回折を使用して測定される粒子径分布を指す。同様に、レーザー回折の状況で使用されるD10およびD90値はDv10およびDv90値を意味するように解釈され、そして、それにより、それぞれ分布の10%がD10値より下にありかつ分布の90%がD90値より下にある粒子径を指す。
本発明の適する製薬学的組成物は等張化剤および緩衝剤と配合された本発明の化合物を包含する。本発明の製薬学的組成物は、さらに場合によっては、界面活性剤および/若しくは緩和剤(palliative agent)および/若しくは安定化ポリマーを包含しうる。
タノール、臭化ベンゾドデシニウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデンテートジソディウム(edentate disodium)、ソルビン酸、ポリクオタニウム−1、若しくは当業者に既知の他の剤を包含する。こうした保存剤は典型的に0.001から1.0%w/vまでのレベルで使用される。本発明の単位用量組成物は無菌であることができるが、しかし、典型的に保存されないことができる。こうした組成物は従って一般に保存剤を含有しないことができる。
−5−アミノサリチル酸若しくはそのプロドラッグ(スルファサラジン、オルサラジン若しくはビサラジド(bisalazide)のような);
−コルチコステロイド(例えばプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン若しくはブデソニド);
−免疫抑制薬(例えばシクロスポリン、タクロリムス、メトトレキサート、アザチオプリン若しくは6−メルカプトプリン);
−抗TNFα抗体(例えばインフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル若しくはゴリムマブ);
−抗IL12/IL23抗体(例えばウステキヌマブ)若しくは小分子IL12/IL23阻害剤(例えばアピリモド);
−抗α4β7抗体(例えばベドリズマブ(vedolizumab));
−MAdCAM−1阻害薬(例えばPF−00547659);
−細胞接着分子α4インテグリンに対する抗体(例えばナタリズマブ);
−IL2受容体αサブユニットに対する抗体(例えばダクリズマブ若しくはバシリキシマブ);
−JAK3阻害剤(例えばトファシチニブ若しくはR348);
−Syk阻害剤およびそのプロドラッグ(例えばホスタマチニブ(fostamatinib)およびR−406);
−ホスホジエステラーゼ4阻害剤(例えばテトミラスト);
−HMPL−004;
−プロバイオティクス;
−デルサラジン;
−セマピモド/CPSI−2364;ならびに
−プロテインキナーゼC阻害剤(例えばAEB−071)
を含んでなる一覧から選択される1種若しくはそれ以上の剤との組合せを包含する。
−コルチコステロイド(例えばデキサメサゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、ジフルプレドナート若しくはフルオシノロンアセトニド);
−免疫抑制薬(例えばシクロスポリン、ボクロスポリン、アザチオプリン、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル若しくはタクロリムス);
−抗TNFα抗体(例えばインフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、ESBA−105若しくはゴリムマブ);
−抗IL−17A抗体(例えばセクキヌマブ);
−mTOR阻害剤(例えばシロリムス);
−VGX−1027;
−JAK3阻害剤(例えばトファシチニブ若しくはR348);および
−プロテインキナーゼC阻害剤(例えばAEB−071)
を含んでなる一覧から選択される1種若しくはそれ以上の剤との組合せを包含する。
(A)本発明の化合物;および
(B)1種若しくはそれ以上の他の治療薬
を含んでなる組合せ製品を提供し、
ここで、成分(A)および(B)のそれぞれは、製薬学的に許容できる補助物質、希釈剤若しくは担体と混合状態で配合される。
(i)製薬学的に許容できる補助物質、希釈剤若しくは担体と混合状態の本発明の化合物を包含する製薬学的製剤;および
(ii)製薬学的に許容できる補助物質、希釈剤若しくは担体と混合状態の1種若しくはそれ以上の他の治療薬を包含する製薬学的製剤
を含んでなる部分のキットもまた包含し、
この成分(i)および(ii)はそれぞれ他者とともにの投与に適する形態で提供される。
−COPD(慢性気管支炎および肺気腫を包含する)、喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻炎および副鼻腔炎を包含する呼吸障害、とりわけ喘息若しくはCOPD(慢性気管支炎および肺気腫を包含する);
−アレルギー性結膜炎、結膜炎、乾性角結膜炎(ドライアイ)、緑内障、糖尿病性網膜症、黄斑浮腫(糖尿病性黄斑浮腫を包含する)、網膜中心静脈閉塞症(CRVO)、萎縮および/若しくは滲出型加齢黄斑変性症(AMD)、白内障術後炎症、またはとりわけブドウ膜炎(後方、前方および全ブドウ膜炎を包含する)、角膜移植および角膜縁細胞移植拒
絶を包含する眼の疾患若しくは障害;
−アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎若しくは乾癬を包含する皮膚の疾患若しくは障害;ならびに
−グルテン過敏性腸症(セリアック病)、好酸球性食道炎、腸移植片対宿主病、またはとりわけ潰瘍性大腸炎若しくはクローン病を包含する胃腸疾患若しくは障害
のような上で挙げられた炎症性疾患の処置若しくは予防で使用しうる。
−局所(topical)/局所(local)投与にとりわけ適する特性(例えば、局所(topical)/局所(local)投与後の、式(I)の化合物の高い標的組織濃度しかし低い血漿すなわち全身濃度の生成および/または血漿すなわち全身循環からの式(I)の化合物の迅速な消失)を表し;
−静脈内投与後の血管外曝露の低下された危険性を有し(例えば式(I)の化合物の低い分布容積による);
−p38 MAPKα、p38 MAPKγ、Srcおよびp59−HCKのような選択されたキナーゼおよび/若しくはキナーゼの一団に関して優れた効力を表し);
−OlaharskyキナーゼとりわけGSK3αに対する低い阻害活性を表すか若しくは活性を表さず;
−細胞中の低下されたβ−カテニン誘導および/若しくは有糸分裂の阻害を表し;
−チトクロームP450スーパーファミリーのメンバーの阻害を表さないか若しくはより小さい時間依存性阻害を表し;ならびに/あるいは
−例えば患者への投与後により少なく問題の(例えばより少なく毒性の)代謝物を産生する
ことができる。
本明細書で使用される略語を下に定義する(表1)。定義されないいかなる略語もそれらの一般に許容される意味するところを伝えることを意図している。
AcOH 氷酢酸
Ac2O 無水酢酸
Aq 水性
b broad
BEH エチレン架橋型ハイブリッド
BINAP 1,1′−ビナフチル−2,2′−ジアミン
Boc tert−ブトキシカルボニル
CSH 表面チャージハイブリッド(charged surf
ace hybrid)
d 二重項
δ 化学シフト
DCM ジクロロメタン
DIAD アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
(ES+) エレクトロスプレーイオン化、正イオンモード
(ES-) エレクトロスプレーイオン化、負イオンモード
Et エチル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
h 時間(1若しくは複数)
HATU 1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,
2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オ
キシド(oxid)ヘキサフルオロリン酸塩
ヒューニッヒ塩基 N,N−ジイソプロピルエチルアミン
IPA イソプロピルアルコール
iPrOAc 酢酸イソプロピル
m 多重項
(M+H)+ プロトン化分子イオン
(M−H)- 脱プロトン化分子イオン
Me メチル
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
MHz メガヘルツ
min 分(1若しくは複数)
m/z 質量電荷比
NMR 核磁気共鳴(分光法)
Pd2(dba)3 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)Ph フェニル
q 四重項
RT 室温
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
s 一重項
sat 飽和
SCX 固体支持陽イオン交換(樹脂)
t 三重項
tBu tert−ブチル
THF テトラヒドロフラン
TFA トリフルオロ酢酸
UV 紫外
AKT v−akt murine thymoma vira
l oncogene homolog 1
ATP アデノシン−5’−三リン酸
BALF 気管支肺胞洗浄液
BSA ウシ血清アルブミン
COPD 慢性閉塞性肺疾患
CXCL1 ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド1
COX2 チトクロームc酸化酵素サブユニットII
DSS デキストラン硫酸ナトリウム
DTT ジチオスレイトール
d−U937細胞 PMA分化U−937細胞
DVS 動的水蒸気吸着
dsRNA 二本鎖RNA
ELISA 酵素結合免疫吸着検定法
FACS 蛍光標識細胞分取
FBS ウシ胎児血清
FRET 蛍光共鳴エネルギー転移
GM−CSF CSF2:顆粒球マクロファージコロニー刺激因子
GSK3α グリコーゲン合成酵素キナーゼ3α
GSK3β グリコーゲン合成酵素キナーゼ3β
HBSS ハンクス平衡塩類溶液
HCK 造血細胞キナーゼ
HRV ヒトライノウイルス
IBD 炎症性腸疾患
IC50 50%阻害濃度
ICAM−1 細胞接着分子1
IFN インターフェロン
IL−2 インターロイキン2
IL−8 インターロイキン8
JNK c−Jun N末端キナーゼ
KC ケラチノサイト化学誘引物質
LPMC 粘膜固有層単核細胞
LPS リポ多糖
MAPK マイトジェン活性化プロテインキナーゼ
MAPKAP−K2 マイトジェン活性化プロテインキナーゼ活性化プロテイ
ンキナーゼ2
MKK4 マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ4
MKK6 マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ6
MOI 感染多重度
MTT 3−(4,5−ジメチルチアゾル−2−イル)−2,5
−ジフェニルテトラゾリウムブロミド
OD 光学密度
PBMC 末梢血単核細胞
PBS ダルベッコリン酸緩衝食塩水
PHA フィトヘマグルチニン
PI3 ホスホイノシチド3キナーゼ
PMA ホルボールミリステートアセテート
REC50 相対50%有効濃度
RNA リボ核酸
RNAi RNA干渉
RT 室温
RSV RSウイルス
SDS ドデシル硫酸ナトリウム
SRC v−src肉腫(Schmidt−Ruppin A−
2)ウイルス癌遺伝子ホモログ(v−src sarc
oma (Schimidt−Ruppin A−2)
viral oncogene homolog)(ト
リ)
Syk 脾臓チロシンキナーゼ
TCID50 50%組織培養感染量
TLR3 Toll様受容体3
TNBS 2,4,6−トリニトロベンゼンスルホン酸
TNFα 腫瘍壊死因子α
URTI 上気道感染症
一般的手順
全部の出発原料および溶媒は商業的供給源から得たか若しくは文献の引用に従って製造したかのいずれかであった。別の方法で述べられない限り全部の反応は攪拌した。有機溶液は無水硫酸マグネシウムで慣例に乾燥した。水素化は述べられる条件下にThales
H−cube流通式反応器で実施した。
10minにわたり0.1%v/vギ酸を含有するH2O−MeCNグラジェントで溶出するWaters X−Select Prep−C18、5μm、19×50mmカラム、若しくは、10minにわたり0.1%重炭酸アンモニウムを含有するH2O−MeCNグラジェントで溶出するWaters X−Bridge Prep−C18、5μm、19×50mmカラムのいずれかを用い、215および254nmでのUV検出を使用して実施した。
逆相高速液体クロマトグラフィー
方法1:40℃のWaters XSelect CSH C18 2.5μm(4.6×30mm);254nmでのUV検出を使用する、4minにわたる0.1%v/vギ酸を含有するH2O−MeCNグラジェントで溶出される流速2.5−4.5mL min-1。グラジェント情報:0−3.00min、95%H2O−5%MeCNから5%H2O−95%MeCNまで傾斜;3.00−3.01min、5%H2O−95%MeCNで保持、流速を4.5mL min-1に増大;3.01−3.50min、5%H2O−95%MeCNで保持;3.50−3.60min、95%H2O−5%MeCNに戻し、流速を3.50mL min-1に低下;3.60−3.90min、95%H2O−5%MeCNで保持;3.90−4.00min、95%H2O−5%MeCNで保持、流速を2.5mL min-1に低下。
1H NMRスペクトルは、残余の重水素化されない溶媒を参照として使用して400MHzでBruker Avance III分光計で取得し、そして別の方法で明記されない限りDMSO−d6中で実施した。
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素
374(M+H)+(ES+)として生じた。
)、9.99(1H、s)として生じた。
囲温度で2h攪拌した。生じる固形物を濾過により収集し、そしてMeOH(20mL)およびジエチルエーテル(20mL)で洗浄して、不純な生成物を明橙色固形物として提供した。該粗物質を合わせ、MeOH(200mL)およびEtOH(200mL)の混合物中で16hスラリーにした。固形物を濾過により収集しかつ乾燥した(94%純度)。該固形物をMeOH(200mL)およびEtOH(200mL)で処理し、そしてさらなる16hスラリーにした。固形物を濾過により収集しそしてイソヘキサン(2×100mL)で洗浄して、副題の化合物tert−ブチル(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)カルバメートを黄褐色固形物(13.7g、60%);Rt 2.4min(方法2);m/z 444(M+H)+(ES+);1H NMR δ:1.47(9H、s)、5.36(2H、s)、7.01(1H、d)、7.07(1H、m)、7.36(1H、d)、7.57−7.62(2H、重なるm)、7.95(1H、m)、8.01(1H、bs)、8.09(1H、m)、8.22(1H、m)、8.29(1H、m)、8.38(1H、m)、8.99(1H、bs)、9.08(1H、m)、10.2(1H、s)として生じた。
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−エチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素
9%);Rt 2.14min(方法2);m/z 372(M+H)+(ES+);1H NMR δ:1.20(3H、t)、2.64(2H、q)、5.18−5.24(4H、重なるm)、6.59(1H、d)、6.82(1H、d)、7.03(1H、d)、7.41−7.51(2H、重なるm)、7.98−8.01(2H、m)、8.04(1H、m)、8.22−8.29(2H、重なるm)、8.91(1H、s)、10.04(1H、s)として生じた。
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−エチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素(遊離塩基およびマレイン酸塩)
その後90℃で12h撹拌した。該混合物を20℃に冷却しそして撹拌を追加の6h継続した。該不均一な混合物をCeliteで濾過し、そしてフィルターを1,4−ジオキサン(2回5mL)で洗浄した。濾液を20mbarかつ50℃で真空中で濃縮した。残渣をエタノール(150mL)に溶解した。自発的結晶化が発生した。該不均一な混合物を22℃で3h撹拌した。該沈殿物を濾過しエタノール(10mL)で洗浄した。生成物を真空中50℃で20h乾燥して、tert−ブチル(4−((2−((6−エチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)カルバメート(9.05g、76.8%)を生じた。
殿物を濾過しかつ2−ブタノン(278mL)で2回洗浄した。該生成物を真空中45℃で20h乾燥して、1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−エチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素マレイン酸塩形態2(113.8g、86.5%)を生じた。
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−エチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素マレイン酸塩(形態2)(異なるバッチ)
2−ブタノン(750mL)を1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−エチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素(7.50g)に添加し、そして該混合物を撹拌した。該混合物を20minにわたり60℃に加温した。2−ブタノン(12mL)中のマレイン酸(1.39g)の溶液を5minにわたり該混合物に添加した。自発的結晶化が、マレイン酸溶液のおよそ半分を添加した後に発生した。該混合物を60℃で30min撹拌し、その後指数傾斜(冪指数=2.3)で6hにわたり5℃に冷却し、その後5℃で30min撹拌し、その後30minにわたり65℃に加熱し、その後65℃で30min撹拌し、その後指数傾斜(冪指数=2.3)で6hにわたり5℃に冷却し、その後5℃で30min撹拌し、その後30minにわたり65℃に加熱し、その後65℃で30min撹拌し、その後指数傾斜(冪指数=2.3)で6hにわたり5℃に冷却した。生成物を濾過しかつ2−ブタノン(50mL)で2回洗浄し、その後真空中45℃で乾燥して、1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−エチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素マレイン酸塩(形態2)(7.0g)を生じた。
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−エチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素マレイン酸(形態1)
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−エチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素マレイン酸塩(15mg)を50℃でTHF(100vol.)に溶解し、そして温度を50℃と室温の間で24hにわたり循環させた(各温度で4h)。該溶液をその後冷蔵庫で24h保管し、その後固形物質(形態1)を単離した。
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−エチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素マレイン酸塩(形態1)(異なるバッチ)
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−エチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル
)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素を50℃でTHF(40vol.)に溶解し、そして1等量のマレイン酸を添加した。該検体をRTと50℃の間(各温度で4h)で2日間成熟させた。固形物質(形態1)を単離した。
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−メトキシエチル)ピラジン−2−カルボキサミド
反応混合物を真空中で濃縮しそしてジクロロメタン(10mL)に溶解しかつ0℃に冷却した。2−メトキシエタンアミン(0.905mL、10.41mmol)をその後該溶液に一滴ずつ、次いでヒューニッヒ塩基(1.756mL、10.41mmol)を添加した。該反応混合物を、水とジクロロメタンの間で分配される前に室温で一夜攪拌し、有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過しかつ真空中で濃縮した。
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−メトキシエチル)ピラジン−2−カルボキサミド
M+H)+(ES+);1H NMR δ:1.28(9H、s)、2.40(3H、s)、3.28(3H、s)、3.43−3.49(4H、m)、5.39(2H、s)、6.35(1H、s)、7.05(1H、d)、7.17(1H、m)、7.37(2H、m)、7.46(2H、m)、7.58−7.68(3H、重なるm)、7.95(1H、m)、8.10(1H、s)、8.34(1H、d)、8.41(1H、d)、8.47(1H、m)、8.59(1H、s)、8.75(1H、s)、8.94(1H、s)、9.06(1H、s)、10.61(1H、s)を提供した。
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5,6−ジメチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素
炭酸セシウム(13.23g、40.6mmol)を、1,4−ジオキサン(100mL)中のtert−ブチル(4−((2−クロロピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)カルバメート(中間体F)(10.42g、27.1mmol)、5,6−ジメチルピラジン−2−アミン(5g、40.6mmol)、Pd2(dba)3(1.239g、1.353mmol)およびBINAP(1.685g、2.71mmol)の懸濁液に窒素下室温で添加した。該懸濁液を、90℃で一夜攪拌される前に5min超音波処理しかつ窒素で10min脱気した。該反応混合物を室温に冷却し、そしてCeliteのパッドで濾過される前にDCM中10%MeOHの溶液(500mL)で希釈し、追加のDCM中10%MeOH(100mL)で洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。この段階で2個の同一の反応を合わせた。合わせられた残渣を、16h撹拌される前にMeOH(125mL)に懸濁した。固形物を濾過を介して収集した。残渣をMeOH(100mL)中で2hスラリーにしそして固形物を濾過した(3回)。該物質をDCM/EtOH中10%MeOHの1:1混合物(100mL)中で1hr2回スラリーにし、濾過しかつ乾燥した。該固形物を一夜乾燥して、副題の化合物tert−ブチル(4−((2−((5,6−ジメチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)カルバメート)をベージュ色固形物(13.3g、51%);Rt 2.56min(方法2);m/z 472(M+H)+(ES+)として提供した。
((2−((5,6−ジメチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素を白色固形物(5.2g、46%);Rt 2.60min(方法2);m/z 627(M+H)+(ES+);1H NMR δ:1.28(9H、s)、2.37(3H、s)、2.39(3H、s)、2.40(3H、s)、5.34(2H、s)、6.37(1H、s)、6.99−7.06(2H、重なるm)、7.37(2H、m)、7.45(2H、m)、7.58−7.67(3H、重なるm)、7.88(1H、s)、7.94(1H、m)、8.27(1H、d)、8.41(1H、m)、8.60(1H、s)、8.80(1H、s)、8.89(1H、s)、9.90(1H、s)として生じた。
1−(4−((2−((5−(アミノメチル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)−3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)尿素
画分を減圧下に濃縮して、粗生成物を黄色固形物として提供した。これをシリカゲルクロマトグラフィー(4gカラム、DCM中10%(MeOH中1%NH3)−DCM 0−100%)により精製して、表題化合物1−(4−((2−((5−(アミノメチル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)−3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)尿素を淡黄色固形物(20mg、45%);Rt 1.57min(方法1);m/z 628(M+H)+(ES+)、626(M−H)-(ES-);1H NMR δ:1.27(9H、s)、2.39(3H、s)、3.77(2H、s)、5.34(2H、s)、6.36(1H、s)、7.00−7.07(2H、重なるm)、7.34(2H、m)、7.44(2H、m)、7.59−7.67(3H、重なるm)、7.93−7.95(2H、重なるm)、8.25−8.30(2H,重なるm)、8.40(1H、m)、8.59(1H、s)、8.80(1H、s)、9.03(1H、d)、10.04(1H、s)として生じた。
N−((5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピラジン−2−イル)メチル)アセトアミド
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−メチルピラジン−2−カルボキサミド
1.16min(方法1);m/z 402(M+H)+(ES+)を生じた。
ラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピラジン−2−カルボン酸(0.215g、56%);Rt 2.08min(方法1);m/z 643(M+H)+(ES+)を生じた。
656(M+H)+(ES+);1H NMR δ:1.28(9H、s)、2.40(3H、s)、2.83(3H、d)、5.39(2H、s)、6.36(1H、s)、7.05(1H、d)、7.16(1H、d)、7.38(2H、m)、7.44(2H、m)、7.59−7.66(3H、重なるm)、7.95(1H、m)、8.10(1H、s)、8.36(1H、s)、8.41(1H、m)、8.54(1H、q)、8.65(1H、br s)、8.75(1H、d)、8.85(1H、s)、9.05(1H、s)、10.57(1H、s)として提供した。
2−(6−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピラジン−2−イル)−N,N−ジメチルアセトアミド
.27(9H、s)、2.39(3H、s)、2.81(3H、s)、3.00(3H、s)、3.78(2H、s)、5.33(2H、s)、6.35(1H、s)、7.02(1H、d)、7.07(1H、dd)、7.36(2H、d)、7.44(2H、m)、7.56−7.61(2H、重なるm)、7.64(1H、d)、7.88(1H、s)、7.93(1H、m)、7.99(1H、s)、8.30(1H、m)、8.36(1H、m)、8.58(1H、s)、8.79(1H、s)、9.03(1H、s)、10.10(1H、s)として提供した。
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N,N−ジメチルピラジン−2−カルボキサミド
イル)アミノ)ピラジン−2−カルボン酸(中間体Z)(0.08g、0.192mmol)、HATU(0.095g、0.249mmol)およびジメチルアミン塩酸塩(0.156g、1.917mmol)の撹拌溶液に添加し、そして該反応混合物を16h撹拌した。該反応を減圧下に濃縮し、そして水(20mL)を残渣に添加した。生じる懸濁液を濾過して、副題の化合物N,N−ジメチル−5−((4−(((4−ニトロナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピラジン−2−カルボキサミドを褐色固形物(80mg、85%);Rt 1.78min(方法1);m/z 445(M+H)+(ES+)、443(M−H)-(ES-)として生じた。
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ヒドロキシメチル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素
δ:1.27(9H、s)、2.39(3H、s)、4.54(2H、d)、5.35(1H、s)、5.37(2H、t)、6.36(1H、s)、6.99−7.12(2H、重なるm)、7.36(2H、d)、7.44(2H、d)、7.56−7.70(3H、重なるm)、7.93(1H、m)、7.97(1H、s)、8.26(1H、d)、8.29(1H、dd)、8.40(1H、m)、8.58(1H、s)、8.79(1H、s)、9.03(1H、s)、10.09(1H、s)として提供した。
以下の実施例は、実施例1〜10の製造について上述されたものに類似の方法を使用して製造した:
1:化合物(I)(場合によっては保護されていることができる)は化合物(III)との化合物(II)の反応により製造され;化合物(III)は化合物(IX)の脱保護により製造され;化合物(IX)は化合物(XIII)との化合物(XVI)の反応により製造される。この経路は実施例2の合成で具体的に説明される。
2:化合物(I)(場合によっては保護されていることができる)は化合物(III)との化合物(II)の反応により製造され;化合物(III)は化合物(VIII)の還元により製造され;化合物(VIII)は化合物(V)との化合物(XI)の反応により製造され この経路は実施例5の合成で具体的に説明される。
3:化合物(I)は化合物(III)との化合物(II)の反応により製造され;化合物(III)は化合物(VIII)の還元により製造され;化合物(VIII)は化合物(XIII)との化合物(XI)の反応により製造される。この経路は実施例1の合成で具体的に説明される。
4:化合物(I)は式(VI)の化合物から製造され;式(VI)の化合物は化合物(III’)との化合物(II)の反応により製造される。化合物(III’)は経路符号3の化合物(III)の製造についてのものに類似の方法により製造され、−COOH基はニトロ還元段階のためメチルエステルとして保護される。この経路は実施例7の合成で具体的に説明される。
5:化合物(I)は化合物(III)との化合物(II)の反応により製造され;化合物(III)は化合物(VIII)の還元により製造され;化合物(VIII)は式(XIVa/b)の化合物から製造され;式(XIVa/b)の化合物は対応するメチルエステルの加水分解により製造され;メチルエステルは経路符号2の化合物(VIII)の製造についてのものに類似の方法により製造される。この経路は実施例8の合成で具体的に説明される。
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−ヒドロキシエチル)ピラジン−2−カルボキサミド
精製して、表題化合物5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−ヒドロキシエチル)ピラジン−2−カルボキサミドを濃橙色固形物(2.5g、74%);Rt 1.94min(方法1);m/z 686(M+H)+(ES+);1H NMR δ:1.28(9H、s)、2.40(3H、s)、3.39(2H、m)、3.54(2H、m)、4.80(1H、t)、5.39(2H、s)、6.37(1H、s)、7.05(1H、d)、7.16(1H、d)、7.36(2H、m)、7.45(2H、m)、7.56−7.68(3H、重なるm)、7.96(1H、m)、8.10(1H、s)、8.35(1H、d)、8.39−8.47(2H、重なるm)、8.63(1H、s)、8.77(1H、d)、8.84(1H、s)、9.06(1H、d)、10.59(1H、s)として提供した。
(S)−5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−ル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−(3−メトキシピペリジン−1−イル)エチル)ピラジン−2−カルボキサミド
(2H、m)、7.56−7.69(3H、重なるm)、7.95(1H、m)、8.08(1H、s)、8.36(1H、d)、8.41(1H、m)、8.60(1H、s)、8.77(1H、d)、8.79−8.85(2H、重なるm)、9.02(1H、d)、10.72(1H、s)として提供した。
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−(ピロリジン−1−イル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素
266(M+H)+(ES+)として提供した。
以下の実施例は、実施例1−10および53−55の製造について上述されたものに類似の方法を使用して製造した:
1−5は実施例10−52についてと同一である
5a:化合物(I)は化合物(III)との化合物(II)の反応により製造され;化合物(III)は化合物(IX)の脱保護により製造され;化合物(IX)は化合物(IX’’)から製造され;化合物(IX’’)は、ニトロ還元次いでBoc保護およびエステル加水分解により化合物(XIVb)のメチルエステル誘導体から製造され;化合物(XIVb)のアルキルエステル誘導体は、R2d=CH2COOMeを有する式(V)の化合物の類似物との化合物(XI)の反応により製造される。
6:化合物(I)は化合物(III)との化合物(II)の反応により製造され;化合物(III)は化合物(IX)の脱保護により製造され;化合物(IX)はアミド形成により化合物(IX’)(カルボン酸)から製造され;化合物(IX’)(カルボン酸)は加水分解により化合物(IX’)(カルボン酸エステル)から製造され;化合物(IX’)(カルボン酸エステル)は化合物(XIII’)(カルボン酸エステル)との化合物(XVI)の反応により製造される。この経路は実施例53の合成で具体的に説明される。
7:化合物(I)は式(I)の別の化合物の変換により製造される。この経路は実施例54の合成で具体的に説明される。
8:化合物(I)は化合物(V)との化合物(IV)の反応により製造される。化合物(IV)は化合物(X)との化合物(II)の反応により製造される。化合物(X)は化合物(XI)の還元により製造される。この経路は実施例55の合成で具体的に説明される。
生物学的試験の実験方法
酵素阻害アッセイ
本明細書に開示される化合物の酵素阻害活性を、ドナーおよびアクセプター双方のフルオロフォア(Z−LYTE、Life Technologies、英国ペイズリー)で標識された合成ペプチドを使用するFRETにより測定した。
p38 MAPKαアイソフォーム(MAPK14:Life Technologies)に対する本発明の化合物の阻害活性を、p38 MAPKαの下流の分子MAPKAP−K2の標的ペプチドの活性化/リン酸化のレベルを測定することにより間接的に評価した。該酵素(40ng/mL、2.5μL)を試験化合物(40μg/mL、12μg/mL、4μg/mL、1.2μg/mL、0.4μg/mL、0.12μg/mL、0.04μg/mL、0.012μg/mL、0.004μg/mL若しくは0.0012μg/mLのいずれかの2.5μL)とRTで2hインキュベートした。FRETペプチド(8μM、2.5μL)およびp38αの不活性標的MAPKAP−K2(Life
Technologies、2000ng/mL)ならびに適切なATP溶液(2.5μL、40μM)をその後該酵素/化合物の混合物に添加し、そしてRTで1hインキュベートした。発色試薬(プロテアーゼ、5μL)を、蛍光マイクロプレートリーダー(EnVision、Perkin Elmer、米国マサチューセッツ州ウォルサム)での検出前に1h添加した。
p38MAPKγ(MAPK12:Life Technologies)に対する本発明の化合物の阻害活性を、標的ペプチドの活性化/リン酸化のレベルを測定することにより評価した。該酵素(800ng/mL、2.5μL)を試験化合物(40μg/mL、12μg/mL、4μg/mL、1.2μg/mL、0.4μg/mL、0.12μg/mL、0.04μg/mL、0.012μg/mL、0.004μg/mL若しくは0.0012μg/mLのいずれかで2.5μL)とRTで2hインキュベートした。FRETペプチド(8μM、2.5μL)および適切なATP溶液(2.5μL、400μM)をその後酵素/化合物の混合物に添加し、そしてRTで1hインキュベートした。発色試薬(プロテアーゼ、5μL)を、蛍光マイクロプレートリーダー(EnVision、Perkin Elmer)での検出前に1h添加した。
Hck、c−SrcおよびSyk酵素(Life Technologies)に対する本発明の化合物の阻害活性を、上述されたものに同様の様式で評価した。適切な酵素(それぞれ1000ng/mL、1400ng/mL若しくは2000ng/mL、2.5μL)を試験化合物(40μg/mL、12μg/mL、4μg/mL、1.2μg/mL、0.4μg/mL、0.12μg/mL、0.04μg/mL、0.012μg/mL、0.004μg/mL若しくは0.0012μg/mLのいずれか、各2.5μL)とRTで2hインキュベートした。FRETペプチド(8μM、2.5μL)および適切なATP溶液(2.5μL、c−Srcについて800μMならびにHCKおよびSykについて60μMのATP)をその後酵素/化合物の混合物に添加し、そしてRTで1hインキュベートした。発色試薬(プロテアーゼ、5μL)を、蛍光マイクロプレートリーダー(EnVision、Perkin Elmer)での検出前に1h添加した。
GSK 3α酵素アイソフォーム(Life Technologies)に対する本発明の阻害活性化合物を、上述されたものに類似の様式で評価した。GSK3αタンパク質(500ng/mL、2.5μL)を試験化合物(40μg/mL、12μg/mL、
4μg/mL、1.2μg/mL、0.4μg/mL、0.12μg/mL、0.04μg/mL、0.012μg/mL、0.004μg/mL若しくは0.0012μg/mLのいずれかで2.5μL)とRTで2hインキュベートした。GSK3αのリン酸化標的であるFRETペプチド(8μM、2.5μL)およびATP(40μM、2.5μL)をその後該酵素/化合物の混合物に添加し、そして生じる混合物をRTで1hインキュベートした。発色試薬(プロテアーゼ、5μL)を、蛍光マイクロプレートリーダー(EnVision、Perkin Elmer)での検出前に1h添加した。
以下の細胞アッセイを使用して本発明の化合物を評価し、そして結果を下に示す。
ヒト単球細胞株U937細胞を、PMA(100〜200ng/mL)との48ないし72hのインキュベーションによりマクロファージ型細胞に分化させた。細胞を最終濃度の試験化合物と2hプレインキュベートし、そしてその後LPS(0.1μg/mL;大腸菌(E.Coli):O111:B4から、Sigma)で4h刺激した。上清を、サンドイッチELISA(Duo−set、R&D systems)によるTNFαおよびIL−8濃度の測定のため収集した。TNFα産生の阻害を、ベヒクル対照に対する比較により、各濃度の試験化合物で10μg/mLのBIRB−796により達成されるもののパーセンテージとして計算した。相対50%有効濃度(REC50)を、結果として生じる濃度反応曲線から決定した。IL−8産生の阻害を、ベヒクル対照との比較により試験化合物の各濃度で計算した。50%阻害濃度(IC50)を、結果として生じる濃度反応曲線から決定した。
ポリI:Cを単純なRNAウイルス模倣物としてこれらの研究で使用した。ポリI:CとOligofectamineの混合物(2%Oligofectamine±1μg/mLポリI:C、25μL;それぞれLife TechnologiesおよびInvitrogen Ltd.、カリフォルニア州サンディエゴ)をBEAS2B細胞(ヒト気管支上皮細胞、ATCC)にトランスフェクトした。細胞を最終濃度の試験化合物と2hプレインキュベートし、そして細胞表面上のICAM−1発現のレベルを細胞に基づくELISAにより測定した。ポリI:Cトランスフェクション後18hの時点で、細胞をPBS中4%ホルムアルデヒド(100μL)で固定し、そしてその後、内因性ペルオキシダーゼを、0.1%アジ化ナトリウムおよび1%過酸化水素を含有する洗浄緩衝液(100μL、PBS中0.05%Tween:PBS−Tween)の添加によりクエンチした。細胞を洗浄緩衝液(3×200μL)で洗浄した。ウェルをPBS−Tween中5%乳(100μL)で1hブロッキングした後、細胞を1%BSA PBS中抗ヒトICAM−1抗体(50μL;Cell Signaling Technology、マサチューセッツ州ダンバーズ)と4℃で一夜インキュベートした。
次いで停止溶液(50μL、1N H2SO4)を添加した。ICAM−1シグナルを、分光光度計を使用して655nmの参照波長に対する450nmの吸光度を読み取ることにより検出した。細胞をその後PBS−Tween(3×200μL)で洗浄し、そして各ウェル中の総細胞数を、クリスタルバイオレット染色(50μLのPBS中2%溶液)およびPBS中1%SDS溶液(100μL)による溶出後に595nmの吸光度を読み取ることにより測定した。測定されたOD 450−655示度を、各ウェル中のOD595示度で除算することにより細胞数について補正した。ICAM−1発現の阻害を、ベヒクル対照との比較により試験化合物の各濃度で計算した。50%阻害濃度(IC50)を、結果として生じる濃度反応曲線から決定した。
健康被験体からの末梢血単核球(PBMC)を密度勾配(Histopaque(登録商標)−1077、Sigma−Aldrich、英国プール)を使用して全血(Quintiles、英国ロンドン)から分離した。PBMC(検体あたり300万細胞)をその後2%PHA(Sigma−Aldrich、英国プール)で48h処理し、次いで変動する濃度の試験化合物に20h曝露した。収集前2hにPBMCをデメコルチン(0.1μg/mL;Life Technologies、英国ペイズリー)で処理して細胞を中期で停止した。有糸分裂細胞を観察するためPBMCを透過処理し、そしてIntraprep(50μL;Beckman Coulter、フランス)を添加することにより固定し、そして以前に記述された(Muehlbauer P.A.とSchuler M.J.、Mutation Research、2003、537:117−130)とおり抗ホスホヒストン3(0.26ng/L;#9701;Cell Signalling)およびヨウ化プロピジウム(1mg/mL;Sigma−Aldrichで染色した。蛍光をATTUNEフローサイトメーター(Life Technologies)を使用して観察し、リンパ球についてゲーティング(gating)した。有糸分裂の阻害パーセンテージを、ベヒクル(0.5%DMSO)処理に関して各処理について計算した。
分化されたU937細胞を、2種のプロトコル、すなわち5%FCS RPMI1640培地中4hの第一、および10%FCS RPMI1640培地中24hの第二の下で各試験化合物(下で示される培地200μL中最終濃度10μg/mL)とプレインキュベートした。上清を新たな培地(200μL)で置き換え、そしてMTTストック溶液(10μL、5mg/mL)を各ウェルに添加した。1hインキュベーション後に培地を除去し、DMSO(200μL)を各ウェルに添加し、そしてプレートを550nmで吸光度を読み取る前に1h軽く振とうした。細胞生存率の減少パーセンテージをベヒクル(0.5%DMSO)処理に関して各ウェルについて計算した。結果、ベヒクルに関する薬物処理についての細胞生存率の見かけの増大を負のパーセンテージとして表にする。
COPDを伴う患者が、5minの換気呼吸を伴い超音波ネブライザー(Devilbiss、ミズーリ州カーセジ)を使用して3%(w/v)高張食塩水の霧状にされた溶液を吸入した。この手順を十分な喀痰が得られるまで最大3回反復した。喀痰検体を均質化しそして0.02%v/vジチオスレイトール(DTT)溶液中でボルテックスミキサーを使用して活発に混合した。検体をPBS(40mL)に再懸濁し、次いで4℃で1500rpmで10min遠心分離して喀痰細胞ペレットを得た。ペレットをPBS(40mL)で洗浄した。喀痰細胞をその後4mLのマクロファージ無血清培地(macrophage−SFM、Life technologies、20U/mLペニシリン、0.02mg/mLストレプトマイシンおよび5μg/mLアムホテリシンBを含有する)に再懸濁し、そして高結合型96ウェルプレート上に播種し、次いで37℃および5%CO
2で1hインキュベートしてマクロファージをプレートの底部に接着させた。プレート上の細胞を新鮮macrophage−SFM(200μL/ウェル)で洗浄して好中球および他の汚染された細胞を除去した。プレート上の接着細胞(主に喀痰マクロファージ)をさらなる分析に使用した。喀痰の誘導はGuys病院のQuintiles薬物研究部門(Quintiles Drug Research Unit at Guys Hospital)で実施し、そして倫理承認および文書でのインフォームド・コンセントはQuintilesにより得た。
ヒトライノウイルスRV16をAmerican Type Culture Collection(バージニア州マナサス)から得る。ウイルスストックは、MRC5細胞を細胞の80%が細胞変性となるまでHRVに感染させることにより生成する。
以下の細胞アッセイを使用して本発明の化合物を評価し得る:
ライノウイルス誘発性IL−8放出(上の方法での変形)およびICAM−1発現
ヒトライノウイルスRV16をAmerican Type Culture Collection(バージニア州マナサス)から得る。ウイルスストックを、Hela細胞を細胞の80%が細胞変性となるまでHRVに感染させることにより生成する。
健康被験体からの末梢血単核細胞(PBMC)を密度勾配(Lymphoprep、Axis−Shield Healthcare)を使用し全血から分離する。PBMCを96ウェルプレートに播種し、そして、通常の組織培養条件(37℃、5%CO2)下で24hの1ng/mLのLPS(Sigma Aldrichからの大腸菌(Escherichia Coli)0111:B4)の添加前に所望の濃度の化合物で2h処理する。上清をサンドイッチELISA(Duo−set、R&D systems)によるおよびTNFα濃度の測定のため収集し、そして蛍光マイクロプレートリーダー(Varioskan(登録商標)Flash、ThermoFisher Scientific)で読み取る。IL−8およびTNFα産生の50%阻害濃度(IC50)を用量反応曲線から計算する。
健康被験体からのPBMCを密度勾配(Lymphoprep、Axis−Shield Healthcare)を使用して全血から分離する。細胞をCD3/CD28モノクローナル抗体(それぞれ0.3μg/mL eBioscienceおよび3μg/mL BD Pharmingen)の混合物でプレコートされた96ウェルプレートに添加する。所望の濃度の化合物をその後ウェルに添加し、そしてプレートを通常の組織培養条件下で3日間放置する。上清を収集し、そしてIL−2およびIFNγ放出をサンドイッチELISA(Duo−set、R&D System)により測定する。IC50を用量反応曲線から決定する。
ヒト結腸腺癌細胞株HT29細胞を96ウェルプレートにプレーティングし(24h)、そして24hの5ng/mLのIL−1β(Abcam)の添加前に所望の濃度の化合物で2h前処理する。上清をサンドイッチELISA(Duo−set、R&D System)によるIL−8定量のため収集する。IC50を用量反応曲線から決定する。
健康被験体からのPBMCを、密度勾配(Lymphoprep、Axis−Shield Healthcare)を使用して全血から分離する。リンパ球画分を最初に、製造元の説明書(Miltenyi Biotec 130−091−155)に従って、陰性磁気セルソーティングによりCD4+ T細胞について濃縮する。ナイーブなCD4+ T細胞をその後、製造元の説明書(130−045−901)に従ってマイクロビーズを使用するCD45RA+細胞の陽性磁気選別を使用して分離する。細胞を96ウェル
平底プレート(Corning Costar)上で100μLのRPMI/10%FBS中ウェルあたり2×105細胞でプレーティングする。25μLの試験化合物を通常培地で適切な濃度(8×最終濃度)に希釈し、そして0.03ng/mL〜250ng/mLの用量反応範囲を達成するようにプレートの二重のウェルに添加する。DMSOを陰性対照として添加する。プレートを、1μg/mLの抗CD3(OKT3;eBioscience)での刺激前に2hプレインキュベートさせる。72h後に、各ウェル中の培地を、10μM BrdU(Roche)を含有する150μLの新鮮培地で置き換える。16h後に上清を除去し、プレートを乾燥し、そして、細胞を、製造元の説明書(Roche)に従って100μLの固定/変性溶液を各ウェルに20min添加することにより固定する。プレートを抗BrdU検出抗体の添加前にPBSで1回洗浄し、そして室温で90minインキュベートする。プレートをその後、供給される洗浄緩衝液で3回穏やかに洗浄し、そして100μLの基質溶液の添加により発色する。反応を50μLの1M H2SO4の添加により停止し、そしてプレートリーダー(Varioskan(登録商標)Flash、ThermoFisher Scientific)で450nmでの吸光度について読み取る。IC50を用量反応曲線から決定する。
腸管粘膜生検をIBD患者の結腸の炎症部領域から得る。生検材料を小片(2〜3mm)に切断し、そして5%CO2/95%O2雰囲気中37℃の器官培養チャンバー中で無血清培地中の鋼製格子上に置く。DMSO対照若しくは所望の濃度の試験化合物を組織に添加し、そして器官培養チャンバー中で24hインキュベートする。上清をR&D ELISAによるIL−6、IL−8、IL−1βおよびTNFαレベルの測定のため収集する。試験化合物によるサイトカイン放出の阻害パーセンテージを、DMSO対照(100%)について測定されるサイトカイン放出に関して計算する。
粘膜固有層単核細胞(LPMC)を、後に続くとおり、外科的試料の炎症部IBD粘膜若しくは外科的試料の正常粘膜から単離かつ精製する:
粘膜を、外科的試料のより深い層からメスを用いて取り出し、そして3〜4mm大きさの断片に切断する。上皮を、磁気撹拌装置を使用する撹拌を伴い組織断片をHBSS(Sigma−Aldrich)中1mM EDTA(Sigma−Aldrich、英国プール)で3回洗浄することにより除去し、各洗浄後に上清を廃棄する。検体をその後タイプ1Aコラゲナーゼ(1mg/mL、Sigma−Aldrich)で37℃で撹拌しながら1h処理する。生じる細胞懸濁液をその後100μmセルストレーナーを使用して濾過し、2回洗浄し、10%ウシ胎児血清、100U/mLペニシリンおよび100μg/mLストレプトマイシンを含有するRPMI−1640培地(Sigma−Aldrich)に再懸濁し、そして細胞培養に使用する。
炎症部IBD粘膜からの筋線維芽細胞を後に続くとおり単離する:
粘膜を切開しかつ処分し(discard)、そして1mmの大きさにされた粘膜サンプルを、20%FBS、1%非必須アミノ酸(Invitrogen、英国ペイズリー)
、100U/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン、50μg/mLゲンタマイシンおよび1μg/mLアムホテリシン(Sigma−Aldrich)を補充されたダルベッコ変法イーグル培地(DMEM、Sigma−Aldrich)中で、加湿CO2インキュベータ中37℃で培養する。筋線維芽細胞の樹立されたコロニーを25cm2培養フラスコ中に播種し、そして、刺激実験での使用のための十分な量を提供するために、20%FBSおよび抗生物質を補充されたDMEM中で最低継代4まで培養する。
好中球を後に続くとおりヒト末梢血から単離する:
血液を静脈穿刺により収集し、そして1:1 EDTA:滅菌リン酸緩衝生理食塩水(PBS、Ca+/Mg+なし)の添加により抗凝固処理する。デキストラン(3%w/v)を添加し(4部分の血液に対し1部分のデキストラン溶液)そして血液をRTでおよそ20min静置させる。上清を密度勾配(Lymphoprep、Axis−Shield Healthcare)上に慎重に層状に重ねそして遠心分離する(15min、2000rpm、ブレーキなし)。上清を吸引分離し、そして細胞ペレットを60秒より長くない間滅菌食塩水(0.2%)に再懸濁する(汚染する赤血球を溶解するため)。10倍容量のPBSをその後添加しそして細胞を遠心分離する(5min、1200rpm)。細胞を、5×106細胞/mLを達成するように、HBSS+(サイトカラシンB(5μg/mL)および1mM CaCl2を含有するハンクス平衡塩類溶液(フェノールレッドを含まない))に再懸濁する。
5×104 TK6細胞(リンパ芽球性T細胞株)を、195μLの培地(10%ウシ胎児血清を補充されたRPMI)中で96ウェルプレートの適切な数のウェルに添加する。5μLのDMSO対照(最終濃度0.5%v/v)若しくは試験化合物(最終濃度5若しくは1μg/mLいずれか)をウェルに添加しかつ37℃、5%CO2でインキュベートする。24h後にプレートを1300rpmで3min遠心分離しかつ上清を廃棄する。細胞をその後PBS中7.5μg/mLヨウ化プロピジウム(PI)に再懸濁する。15min後に細胞をフローサイトメトリー(BD accuri)により分析する。生存率%を、DMSO対照に対し正規化された試験ウェル中のPI陰性である細胞の%として計算する。
以下のin vivoスクリーニングを使用して本発明の化合物を評価し、そして結果を下に示す。
非絶食Balb/cマウスに、LPS投与の適用による炎症反応の刺激前の指定された時点(範囲2〜8h以内)に、ベヒクル若しくは試験物質いずれかを気管内経路により投与した。T=0にマウスを曝露チャンバーに入れそしてLPSに曝露した(7.0mL、PBS中0.5mg/mL溶液30min)。さらなる8h後に動物を麻酔し、それらの気管にカニューレ挿入し、そしてBALFを、気管カテーテルを介して1.0mLのPBSを注入しかつその後それらの肺から抜き出すことにより抽出した。BALF検体中の全白血球数および白血球百分率をノイバウエル血球計算板を使用して測定した。BALF検体のサイトスピンスメアをRTで200rpmで5minの遠心分離により調製し、そしてディフ・クイック染色系(Dade Behring)を使用して染色した。細胞は油浸顕微鏡検査を使用して計数した。BAL中の好中球数のデータを平均±S.E.M.(平均の標準誤差)として示す。好中球蓄積の阻害パーセンテージを各処置についてベヒクル処置に関して計算した。
A/Jマウス(雄性、5週齢)を、小動物用たばこ煙吸入実験装置(SIS−CS型;柴田科学株式会社、東京)を使用して11日間、30min/日たばこ煙(4%たばこ煙、空気で希釈された)に曝露した。試験物質は、最終たばこ煙曝露後3日間、1日1回鼻内投与した(10%DMSO/PBS中溶液35μL)。最終投与後12hに動物のそれぞれを麻酔し、気管にカニューレ挿入しそして気管支肺胞洗浄液(BALF)を収集した。肺胞マクロファージおよび好中球の数を、抗マウスMOMA2抗体(マクロファージ)若しくは抗マウス7/4抗体(好中球)を使用するFACS分析(EPICS(登録商標)ALTRA II、Beckman Coulter,Inc.、米国カリフォルニア州フラートン)により測定した。BALFを遠心分離しそして上清を収集した。BALF中のケラチノサイト化学誘引物質(KC;CXCL1)のレベルを、Quantikine(登録商標)マウスKC ELISAキット(R&D systems,Inc.、米国ミネソタ州ミネアポリス)を使用して定量した。
以下のin vivoスクリーニングを使用して本発明の化合物を評価し得る:
非絶食の10〜12週齢雄性BDF1マウスに、DSSでの処置による炎症反応の刺激1日前(第−1日)に、ベヒクル、参照品目(5−ASA)若しくは試験化合物いずれかを経口胃管栄養法により1日2回投与する。試験の第0日に、DSS(5%w/v)を飲用水中で投与し、次いでベヒクル(5mL/kg)、参照(100mg/kg)若しくは試験化合物(5mg/kg)を7日間BID投与する。DSSを含む飲用水は3日ごとに補充する。試験中、動物は毎日重量測定し、また、糞便観察を行いそして糞便の粘稠性に基づき点数として記録する。第+6日の屠殺の時点で大腸を取り出しそして長さおよび重量を記録する。結腸の切片を、好中球浸潤を測定するためのMPO分析若しくは疾患重症度を決定するための組織病理学評価のいずれかのため採取する。
非絶食の10〜12週齢雄性BDF1マウスに、2,4,6−トリニトロベンゼンスルホン酸(TNBS)(50%エタノール/50%生理食塩水中15mg/mL)での処置による炎症反応の刺激1日前(第−1日)に、ベヒクル(5mL/kg)、参照品目(ブ
デソニド2.5mg/kg)または試験化合物(1、5若しくは50mg/kg)いずれかを経口胃管栄養法により1日2回投与する。試験の第0日に、TNBS(200μL)をプラスチック製カテーテルを介して結腸内に投与し、次いでベヒクル、参照若しくは試験化合物を2若しくは4日間BID投与する。試験中、動物は毎日重量測定し、また、糞便観察を行いそして糞便の粘稠性に基づき点数として記録する。第2日(若しくは第4日)の屠殺の時点で大腸を取り出しそして長さおよび重量を記録する。結腸の切片を、好中球浸潤を測定するためのMPO分析若しくは疾患重症度を決定するための組織病理学を伴う評価のいずれかのため採取する。
試験第0日に、雌性Balb/Cマウスを殺し(terminated)そして脾をCD45RBhigh細胞単離(SCID IBD細胞分離プロトコルを使用する)のため得る。およそ4×105細胞/mLのCD45RBhigh細胞をその後雌性SCID動物にIP注入する(100μL/マウス)。試験第14日にマウスの重量を測定しそして体重に基づき処置群にランダム化する。第21日に、化合物を、下に概説される用量レベルかつ5mL/kgの投与容量で、ラッカセイ油ベヒクル中で経口胃管栄養法を介してBID投与する。処置は試験第42日まで続き、その点で動物をam投与4h後に剖検する。結腸の長さおよび重量を記録し、そして結腸浮腫の測定値として該試験の副次的エンドポイントとして使用する。結腸をその後6個の交差切片(cross−section)に分割し、その4個を組織病理学評価(主要エンドポイント)に使用し、そして2個をサイトカイン分析のため均質化する。示されるデータはナイーブな動物とベヒクル動物の間の誘導窓の阻害%であり、ここでより高い阻害は病的でないナイーブな表現型により近いことを意味している。
本実施例のin vitroスクリーニング結果を下の表2A、表2B、表3、表4、表5A、表5B、表6Aおよび表6Bならびに図1に示す。図1において、本発明の化合物は実施例2である。比較は、抗ウイルス効果をもつ強力な抗炎症薬として以前に記述されている構造的に関連する参照化合物N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド(第WO2010/112936号明細書の実施例1)、ならびに公知の抗炎症薬であるフルチカゾンプロピオン酸エステルと行う。
付加的なin vivo試験を、下の表7−9に示されるとおり実施例1で実施した:
本発明の実施例は、良好な抗炎症活性と一致するin vitroおよびin vivoアッセイでのプロファイルを示す。ほとんどの場合、それらはSykおよびGSK3αキナーゼで非常に弱い活性ならびに細胞生存率アッセイで低い毒性を有する(表2A、2B、3および4)。
、LPS誘発性好中球蓄積の80%超阻害を生じた同一用量、1.75μg/マウス(35μL、bid、i.n.)で、気道中への好中球若しくはマクロファージいずれの蓄積も阻害しなかったことが確認された。
1.式(I)の化合物:
R1は
QはN若しくはCHを表し;
R2a、R2bおよびR2cは、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、−C1-6アルキル、−C1-6ハロアルキル、C3-5シクロアルキル;−C1-3アルキレン−OH、−OC2-3アルキレン−OH、−C1-6アルコキシ、−C1-3アルキレン−N−(C1-3アルキル)2、−N(C1-3アルキル)2、−SC1-3アルキルおよび−C1-3アルキレン−S−C1-3アルキルから独立に選択され;
R2dおよびR2eは、後に続くとおり、すなわち
(i)R2dは、水素、1ないし3個の炭素原子がハロゲンにより場合によっては置換されている−C1-8アルキル、−C0-2アルキレン−Cyc、−C0-2アルキレン−Het、−CH2−J、−C≡C−CH2−J、−NR3R4、−OR5若しくは−CNを表し;および
R2eは水素若しくは−C1-6アルキルを表すか;または
(ii)R2eは、−C0-2アルキレン−Cyc、−C0-2アルキレン−Het、−CO−K−Cyc、−CO−K’−Het、−CO−K’−HetAr、−CH2−J、−CO−J’、若しくは1ないし3個の炭素原子がハロゲンにより場合によっては置換されている−C1-8アルキルを表し;およびR2dは水素若しくは−C1-6アルキルを表すか;または
(iii)R2dおよびR2eは結合されかつ一緒になってC3-5アルキレン鎖を表し、ここで、ピラジン環に隣接する位置にない前記アルキレン鎖の1個の炭素原子は、Oか、またはR2fがH若しくはC1-3アルキルを表すNR2fにより、場合によっては交換されており、かつ、ここで、前記アルキレン鎖の1個の炭素原子は、ハロゲン、オキソおよびメチルから選択される1個若しくはそれ以上の基により、場合によっては置換されており、
のいずれかと定義され;
JおよびJ’は独立にC1-10アルキル部分を表し、ここで、1、2若しくは3個の炭素原子はOおよびNから選択される1個のヘテロ原子により交換されているが、但し、いかなる2個のヘテロ原子も、存在する場合、最低2個の炭素原子により分離されており、かつ、ここで、1若しくは2個の炭素原子はオキソにより場合によっては置換されており、そして、J‘がOHを表わさないことを条件に1ないし3個のハロゲン基により場合によっては置換されており;
KおよびK’は独立に結合若しくはC1-10アルキレン鎖を表し、ここで、1、2若しくは3個の炭素原子はOおよびNから選択される1個のヘテロ原子により場合によっては交換されているが、但し、いかなる2個のヘテロ原子も、存在する場合、最低2個の炭素原子により分離されており、かつ、但し、KもK’もどちらもOを表さず;
R3およびR4は、独立に、H、若しくはヒドロキシル、C1-3アルコキシ、ヒドロキシC1-3アルキルおよびハロゲンから選択される1ないし3個の基により場合によっては置換されている−C1-8アルキルを表し、かつ、ここで、前記アルキルの1若しくは2個の炭素原子はオキソにより場合によっては置換されているか;または、R3およびR4は、−NR3R4が一緒になって、C1-3アルキル、ヒドロキシル、C1-3アルコキシ、ヒドロキシC1-3アルキルおよびハロゲンから選択される1ないし3個の基により場合によっては置換されている4−7員複素環を表すように結合され、ここで窒素原子から最低2個の炭素原子により分離されている炭素原子は、OおよびNから選択される1個のヘテロ原子により場合によっては交換されており;ならびに、ここで、メチレン基はオキソにより場合によっては置換されているか;または、R3はC3-6シクロアルキルを表しかつR4は水素を表し;
R5は、ヒドロキシル、C1-3アルコキシ、ヒドロキシC1-3アルキルおよびハロゲンから選択される1ないし3個の基により場合によっては置換されている−C1-8アルキルを表し、かつ、ここで、1ないし3個の炭素原子はハロゲンにより場合によっては置換されており;
Hetは、いずれの場合も、C1-3アルキル、ヒドロキシル、C1-3アルコキシ、ヒドロキシC1-3アルキル−、C1-3ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、−N(C1-3アルキル)2、−C(=O)C1-3アルキル、−C(=O)OC1-3アルキル、−C1-3アルキレン−N−(C1-3アルキル)2、−C1-3アルキレン−O−C1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、およびO、S、およびメチルにより場合によっては置換されているNから選択される1若しくは2個のヘテロ原子を含有する4−6員非芳香族複素環から選択される1ないし3個の基により場合によっては置換されている、O、SおよびNから選択される1若しくは2個のヘテロ原子を含有する4ないし7員非芳香族複素環、またはO、SおよびNから選択される1、2若しくは3個のヘテロ原子を含有する8ないし10員非芳香族二環複素環を表すが、但し、Hetはヘテロ原子を介してピラジン環に直接結合されておらず、かつ、ここでメチレン基はオキソにより場合によっては置換されており;
Cycは、C1-3アルキル、ヒドロキシル、C1-3アルコキシ、ヒドロキシC1-3アルキルおよびハロゲンから選択される1ないし3個の基により場合によっては置換されている3ないし7員非芳香族炭素環を表し、かつ、ここでメチレン基はオキソにより場合によっては置換されており;ならびに
HetArは、O、NおよびSから選択される1ないし3個のヘテロ原子を含有し、かつC1-3アルキル、ヒドロキシル、C1-3アルコキシ、ヒドロキシC1-4アルキル−、ハロゲンおよびC1-3ハロアルキルから選択される1ないし3個の基により場合によっては置換されている5若しくは6員複素芳香環を表す;
またはその製薬学的に許容できる塩。
2.R1が
QがN若しくはCHを表し;
R2a、R2bおよびR2cが、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、−C1-6アルキル、−C1-6ハロアルキル、C3-5シクロアルキル;−C1-3アルキレン−OH、−OC2-3アルキレン−OHおよび−C1-6アルコキシから独立に選択され;
R2dおよびR2eが、後に続くとおり、すなわち
(i)R2dが、水素、1ないし3個の炭素原子がハロゲンにより場合によっては置換されている−C1-8アルキル、−C0-2アルキレン−Cyc、−C0-2アルキレン−Het、−CH2−J、−NR3R4、−OR5若しくは−CNを表し;およびR2eが水素若しくは−C1-6アルキルを表すか;または
(ii)R2eが、1ないし3個の炭素原子がハロゲンにより場合によっては置換されている−C1-8アルキル、−C0-2アルキレン−Cyc、−C0-2アルキレン−Het、−CO−K−Cyc、−CO−K’−Het、−CH2−J、−CO−J’を表し;およびR2dが水素若しくは−C1-6アルキルを表すか;または
(iii)R2dおよびR2eが結合されかつ一緒になってC3-5アルキレン鎖を表し、ここでピラジン環に隣接する位置にない前記アルキレン鎖の1個の炭素原子がO、またはR2fがH若しくはC1-3アルキルを表すNR2fにより場合によっては交換されており、かつ、ここで、前記アルキレン鎖の1個の炭素原子が、ハロゲン、オキソおよびメチルから選択される1個若しくはそれ以上の基により場合によっては置換されており、
いずれかと定義され;
JおよびJ’が、1、2若しくは3個の炭素原子がOおよびNから選択される1個のヘテロ原子により交換されているC1-7アルキル部分を独立に表すが、但し、いかなる2個のヘテロ原子も、存在する場合、最低2個の炭素原子により分離されており、かつ、ここで、1若しくは2個の炭素原子がオキソにより場合によっては置換されており、および、この部分が1ないし3個のハロゲン基により場合によっては置換されているが、但しJ’はOHを表さず;
KおよびK’が、独立に、結合、または1、2若しくは3個の炭素原子がOおよびNから選択される1個のヘテロ原子により場合によっては交換されているC1-7アルキレン鎖を表すが、但し、いかなる2個のヘテロ原子も、存在する場合、最低2個の炭素原子により分離されており、かつ、但し、KもK’もいずれもOを表さず;
R3およびR4が、独立に、H、若しくはヒドロキシル、C1-3アルコキシ、ヒドロキシC1-3アルキルおよびハロゲンから選択される1ないし3個の基により場合によっては置換されている−C1-8アルキルを表し、かつ、ここで、前記アルキルの1若しくは2個の炭素原子がオキソにより場合によっては置換されているか;または、R3およびR4は、−NR3R4が一緒になって、C1-3アルキル、ヒドロキシル、C1-3アルコキシ、ヒドロキシC1-3アルキルおよびハロゲンから選択される1ないし3個の基により場合によっては置換されている4−7員複素環を表すような結合され、ここで、窒素原子から最低2個の炭素原子により分離されている炭素原子がOおよびNから選択される1個のヘテロ原子により場合によっては交換されており;かつ、ここでメチレン基がオキソにより場合によっては置換されているか;または、R3がC3-6シクロアルキルを表しかつR4が水素を表し;
R5が、ヒドロキシル、C1-3アルコキシ、ヒドロキシC1-3アルキルおよびハロゲンから選択される1ないし3個の基により場合によっては置換されている−C1-8アルキルを表
し、かつ、ここで1ないし3個の炭素原子がハロゲンにより場合によっては置換されており;
Hetが、C1-3アルキル、ヒドロキシル、C1-3アルコキシ、ヒドロキシC1-3アルキルおよびハロゲンから選択される1ないし3個の基により場合によっては置換されている、OおよびNから選択される1若しくは2個のヘテロ原子を含有する4−7員非芳香族複素環を表すが、但し、Hetがヘテロ原子を介してピラジン環に直接結合されておらず、かつ、ここでメチレン基がオキソにより場合によっては置換されており;ならびに
Cycが、C1-3アルキル、ヒドロキシル、C1-3アルコキシ、ヒドロキシC1-3アルキルおよびハロゲンから選択される1ないし3個の基により場合によっては置換されている3−7員非芳香族炭素環を表し、かつ、ここで、メチレン基がオキソにより場合によっては置換されている、
1.に記載の式(I)の化合物;
あるいはその製薬学的に許容できる塩。
3.R1がR2aにより置換されているフェニル若しくはピリジニルを表し、およびR2bが水素を表す、1.若しくは2.に記載の化合物。
4.R1が、3−メチル−フェニル、4−メチル−フェニル、4−メトキシフェニル、6−メトキシ−ピリジン−3−イル、5−メチル−チオフェン−2−イル、5−メチル−チオフェン−3−イル、4−ヒドロキシメチルフェニル、4−ヒドロキシフェニル、3−メチル−4−メトキシフェニル、4−イソプロピル−フェニル、4−エチルフェニル、4−クロロフェニル、3−クロロ−4−メトキシフェニル、3−クロロフェニル、3−フルオロフェニル、3,4−ジメチルフェニル若しくは3−トリフルオロ−4−メチルフェニルを表す、1.若しくは2.に記載の化合物。
5.R1が4−メチル−フェニルを表す、4.に記載の化合物。
6.R2dが、水素、1ないし3個の炭素原子がハロゲンにより場合によっては置換されている−C1-8アルキル、−C0-2アルキレン−Cyc、−C0-2アルキレン−Het、−CH2−J、−NR3R4、−OR5若しくは−CNを表し;およびR2eが水素若しくは−C1-6アルキルを表す、1.ないし5.のいずれか1つに記載の化合物。
7.R2eが、1ないし3個の炭素原子がハロゲンにより場合によっては置換されている−C1-8アルキル、−C0-2アルキレン−Cyc、−C0-2アルキレン−Het、−CO−K−Cyc、−CO−K’−Het、−CH2−J、−CO−J’を表し;およびR2dが水素若しくは−C1-6アルキルを表す、1.ないし5.のいずれか1つに記載の化合物。
8.R2dが、−NMe2、OMe、−OCH2CH2OH、3−ヒドロキシ−アゼチジン−N−イル、3−フルオロ−アゼチジン−N−イル、メチル、エチル、シクロプロピル、−CN、CH2OH、CH2CONH2、CH2CONHMe若しくはCH2CONMe2を表し、かつ、R2eがHを表す、6.に記載の化合物。
9.R2eが、メチル、エチル、シクロプロピル、−CH2OH、−CONH(CH2)2−N−モルホリニル、−CO−ピロリジン−N−イル、−CO−ピペリジン−N−イル、−CO−(4−メトキシ)ピペリジン−N−イル、−CO−モルホリン−N−イル、−CONMe2、−CH2NHCOMe −CH2CONHMe、−CH2CONMe2、−CH2CONH2、−CONHMe、−CONH(CH2)2OMe若しくは−CH2NH2を表しかつR2dがHを表す、7.に記載の化合物。
10.R2dおよびR2eがそれぞれHを表す、6.に記載の化合物。
11.R2dおよびR2eがそれぞれメチルを表す、6.に記載の化合物。
12.R2dおよびR2eが結合されかつ一緒になって、−CH2CH2OC(O)CH2−、−(CH2)3−、CH2OCH2−、CH2NHCH2−、−(CH2)4−、−CH2CH2OCH2−、−CH2CH2NHCH2−、−CH2CH2NMeCH2−、−CH2OCH2CH2−、CH2NHCH2CH2−、−(CH2)5−、−CH2C(H)(F)CH2CH2−若しくは−CH2C(H)(Me)CH2CH2−を表す、1.ないし5.のいずれか1つに記載の化合物。
13.1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イ
ル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−エチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−メトキシエチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5,6−ジメチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(4−((2−((5−(アミノメチル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)−3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)尿素;
N−((5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピラジン−2−イル)メチル)アセトアミド;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−メチルピラジン−2−カルボキサミド;
2−(6−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピラジン−2−イル)−N,N−ジメチルアセトアミド;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N,N−ジメチルピラジン−2−カルボキサミド;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ヒドロキシメチル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−シアノピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(5−メチルチオフェン−2−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−(ジメチルアミノ)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−シクロプロピルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−シクロプロピルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−モルホリノエチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−メトキシピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−メチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−メチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−(ヒドロキシメチル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−シクロプロピルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ヒドロキシメチル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(5−メチルチオフェン−2−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−シクロプロピルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−シクロプロピルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(5−メチルチオフェン−2−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ヒドロキシメチル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(5−メチルチオフェン−3−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−シクロプロピルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
2−(6−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピラジン−2−イル)−N−メチルアセトアミド;
2−(5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピラジン−2−イル)−N,N−ジメチルアセトアミド;
2−(5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピラジン−2−イル)アセトアミド;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(5−メチルチオフェン−3−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
2−(6−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピラジン−2−イル)アセトアミド;
2−(5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピラジン−2−イル)−N−メチルアセトアミド;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−シクロプロピルピラジン−2−イル)アミノ)
ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(モルホリン−4−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−エチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(m−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−イソプロピルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−エチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(5−メチルチオフェン−2−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−メトキシエチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(5−メチルチオフェン−3−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−メトキシエチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−シクロブチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−シクロペンチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−フルオロフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−クロロフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキ
シ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3,4−ジメチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;および
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素
から選択される、1.に記載の化合物;
ならびのそれらのいずれか1種の製薬学的に許容できる塩。
14.5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−ヒドロキシエチル)ピラジン−2−カルボキサミド;(S)−5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−(3−メトキシピペリジン−1−イル)エチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−(ピロリジン−1−イル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(4−メトキシピペリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−メトキシ−4−メチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(m−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5,6−ジメチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−メトキシエチル)−N−メチルピラジン−2−カルボキサミド;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(m−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ヒドロキシメチル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素.;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−フルオロフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−エチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−エチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−(メトキシメチル)フェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(m−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
(R)−1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(3−メトキシピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
(S)−1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(3−メトキシピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−イソプロピルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
(R)−1−(3−(tert−ブチル)−1−(m−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−メトキシ−4−メチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−エチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−(メトキシメチル)フェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N,N−ビス(2−メトキシエチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−メトキシ−2−メチルプロピル)ピラジン−2−カルボキサミド;
1−(3−(tert−ブチル)−1−フェニル−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(m−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N,N−ビス(2−メトキシエチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−(メチルチオ)フェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)ピラジン−2−カル
ボキサミド;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−((1−メチルピペリジン−4−イル)メチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
(R)−5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(1−メチルピロリジン−3−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
(S)−5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(1−メチルピロリジン−3−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)エチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)エチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
(S)−5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−ヒドロキシ−3−モルホリノプロピル)ピラジン−2−カルボキサミド;
(S)−5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(1−メチルピペリジン−3−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(1−メチルアゼチジン−3−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−(2−メチル−1H−イミダゾル−1−イル)エチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
メチル−4−(2−(5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピラジン−2−カルボキサミド)エチル)ピペラジン−1−カルボキシレート;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H
−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−(4−メトキシピペリジン−1−イル)エチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−((3R,4R)−4−モルホリノテトラヒドロフラン−3−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)エチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
(R)−5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)エチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−(4−フルオロピペリジン−1−イル)エチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
(R)−5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)エチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
(R)−5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−(3−メトキシピロリジン−1−イル)エチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(3−(メトキシメチル)フェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−((1−メチルピペリジン−4−イル)メチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
(R)−5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)エチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
(S)−5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−(3−フルオロピペリジン−1−イル)エチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
N−(2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エチル)−5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピラジン−2−カルボキサミド;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−(ジメチルアミノ)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−メトキシピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(4−((2−((6−アミノピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)−3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)尿素;
N−(6−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピラジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−メトキシピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(5−メチルチオフェン−2−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−メトキシピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−メトキシピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(5−メチルチオフェン−2−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−(ジメチルアミノ)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(5−メチルチオフェン−3−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−(ジメチルアミノ)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(5−メチルチオフェン−3−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−メトキシピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−(ジメチルアミノ)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−(ジメチルアミノ)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−エトキシピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−(イソプロピルアミノ)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−モルホリノピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−(シクロプロピルアミノ)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−(メチルアミノ)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−(2−ヒドロキシエトキシ)ピラジン−2−イル)アミノ)
ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−イソブトキシピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−イソプロポキシエチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
N−(2−(tert−ブトキシ)エチル)−5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピラジン−2−カルボキサミド;
(S)−1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(4−((2−((5−(アゼチジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)−3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−エチル−6−メチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−イソプロピルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−メトキシエチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ヒドロキシメチル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(3−ヒドロキシプロピル)ピラジン−2−カルボキサミド;1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5,6−ジメチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ピペリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5,6,7,8−テトラヒドロキノキサリン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5,6−ジエチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−エチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(m−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−エチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−メトキシフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−エチル−5−メチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3,4−ジメチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−エチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3,4−ジメチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−シクロプロピルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3,4−ジメチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5,6−ジメチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3,4−ジメチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ヒドロキシメチル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−(メチルチオ)フェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−シクロプロピル−5−メチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3,4−ジメチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−エチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(m−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−メトキシエチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−(3−メトキシプロピル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピ
リジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−(2−メトキシエチル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−(3−ヒドロキシプロピル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(3,4−ジメチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−メトキシエチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−(2−メトキシエトキシ)−3−メチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−(3−メトキシプロプ−1−イン−1−イル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(m−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−エチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(m−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−シクロプロピルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
(R)−1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(3−メトキシアゼチジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−エチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ヒドロキシメチル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−エチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−(メトキシメチル)フェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−エチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−エチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−フルオロフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5,6−ジメチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリ
ジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−メトキシフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5,6−ジメチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−(2−ヒドロキシエチル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−プロピルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−エチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−エチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−(ヒドロキシメチル)フェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−クロロフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−エチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ヒドロキシメチル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−メトキシフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ヒドロキシメチル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−クロロフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5,6−ジメチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5,6−ジメチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−エトキシ−3−フルオロフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−エトキシフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(4−メチルピペリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H
−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(3−メトキシプロピル)ピラジン−2−カルボキサミド;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(3−メトキシプロピル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−メトキシフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−プロピルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(メトキシメチル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−エチルピラジン−2−カルボキサミド;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−プロピルピラジン−2−カルボキサミド;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(3−フルオロアゼチジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−プロピルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(m−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(メトキシメチル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−メトキシ−5−メチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−エトキシ−3−メチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
(R)−1−(3−(tert−ブチル)−1−(m−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(3−メトキシピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
(S)−1−(3−(tert−ブチル)−1−(m−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(3−メトキシピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(m−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−プロピルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−フルオロフェニル)−1H−ピラゾル−5
−イル)−3−(4−((2−((5−(ピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−フルオロフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(メトキシメチル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(m−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−メチルピラジン−2−カルボキサミド;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(m−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−メトキシエチル)−N−メチルピラジン−2−カルボキサミド;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(m−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(4−メトキシピペリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5,6−ジメチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−メトキシ−4−メチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5,6−ジメチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
2−(6−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピラジン−2−イル)−N−(2−メトキシエチル)アセトアミド;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−(メトキシメチル)フェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−エチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−エチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−エチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−エチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリン−4−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−メトキシフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−(メトキシメチル)フェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素
;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3,5−ジメチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−メトキシ−5−メチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−エチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−(メトキシメチル)フェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−エチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(3−ヒドロキシプロピル)−N−メチルピラジン−2−カルボキサミド;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(m−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(3−メトキシアゼチジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(3−(メトキシメチル)アゼチジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−メトキシ−4−メチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−メトキシ−5−メチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−エチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−エチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(m−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(3−ヒドロキシプロピル)ピラジン−2−カルボキサミド;(S)−1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−
イル)−3−(4−((2−((5−(3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
(R)−1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−エチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−エチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
(S)−1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(3−メトキシピペリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
(R)−1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(3−メトキシピペリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(4−((2−((5−(4−アセチルピペラジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)−3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(5−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
(S)−1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(3−フルオロピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(4−メチル−3−オキソピペラジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
(R)−1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(3−フルオロピロリジン−1−カルボニル)ピラ
ジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−((3S,4S)−3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−((3R,4R)−3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(3−オキソピペラジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−エチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5,6−ジメチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5,6−ジメチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−フルオロフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ヒドロキシメチル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−エチルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−フルオロフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−プロピルピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−クロロフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(ヒドロキシメチル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−(2−メトキシエチル)フェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
(S)−1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
(R)−1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H
−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−(メトキシメチル)フェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(モルホリノメチル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(モルホリノメチル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(2−メチルピリジン−4−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−(1−メチルピペリジン−4−イル)エチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(ピラジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−(メトキシメチル)フェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(3−(メトキシメチル)フェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−モルホリノエチル)ピラジン−2−カルボキサミド;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(4−エチルピペラジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−カルボニル)ピラ
ジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
(S)−1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−(メトキシメチル)フェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
(S)−5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(1−モルホリノプロパン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(3−モルホリノプロピル)ピラジン−2−カルボキサミド;5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−メチル−2−モルホリノプロピル)ピラジン−2−カルボキサミド;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−(メトキシメチル)フェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(4−エチルピペラジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(3−(メトキシメチル)フェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((5−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−カルボニル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−(モルホリノメチル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((6−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−(2−メチル−1−モルホリノプロパン−2−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;および
5−((4−(((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−N−((1−メチル−1H−イミダゾル−2−イル)メチル)ピラジン−2−カルボキサミド
から選択される1.に記載の化合物;
ならびにそれらのいずれか1種の製薬学的に許容できる塩。
15.1種若しくはそれ以上の製薬学的に許容できる希釈剤若しくは担体と場合によっては組合せの1.ないし14.のいずれか1つに記載の式(I)の化合物若しくはその製薬学的に許容できる塩を含んでなる製薬学的組成物。
16.(A)1.ないし14.のいずれか1つに記載の化合物;および
(B)1種若しくはそれ以上の他の治療薬
を含んでなり、成分(A)および(B)のそれぞれが製薬学的に許容できる補助物質、希釈剤若しくは担体と混合状態で配合される、組合せ製品。
17.医薬品としての使用のための、1.ないし14.のいずれか1つに記載の化合物、13.に記載の組成物、若しくは13.に記載の組合せ製品。
18.1種若しくはそれ以上の他の有効成分と組合せの医薬品としての使用のための1.ないし14.のいずれか1つに記載の化合物。
19.COPD(慢性気管支炎および肺気腫を包含する)、喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎、結膜炎、乾性角結膜炎(ドライアイ)、緑内障、糖尿病性網膜症、黄斑浮腫(糖尿病性黄斑浮腫を包含する)、網膜中心静脈閉塞症(CRVO)、萎縮および/若しくは滲出型加齢黄斑変性症(AMD)、白内障術後炎症、ブドウ膜炎(後方、前方および全ブドウ膜炎を包含する)、角膜移植および角膜縁細胞移植拒絶、グルテン過敏性腸症(セリアック病)、好酸球性食道炎、腸移植片対宿主病、クローン病、潰瘍性大腸炎、IBD、関節リウマチまたは変形性関節症の処置での使用のための、1.ないし14.のいずれか1つに記載の化合物、15.に記載の組成物、若しくは16.に記載の組合せ製品。20.COPD、喘息、乾性角結膜炎(ドライアイ)、ブドウ膜炎(後方、前方および全ブドウ膜炎を包含する)、クローン病若しくは潰瘍性大腸炎、とりわけCOPD若しくは喘息の処置での使用のための、1.ないし14.のいずれか1つに記載の化合物、15.に記載の組成物、若しくは16.に記載の組合せ製品。
21.COPD(慢性気管支炎および肺気腫を包含する)、喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎、結膜炎、乾性角結膜炎(ドライアイ)、緑内障、糖尿病性網膜症、黄斑浮腫(糖尿病性黄斑浮腫を包含する)、網膜中心静脈閉塞症(CRVO)、萎縮および/若しくは滲出型加齢黄斑変性症(AMD)、白内障術後炎症、ブドウ膜炎(後方、前方および全ブドウ膜炎を包含する)、角膜移植および角膜縁細胞移植拒絶、グルテン過敏性腸症(セリアック病)、好酸球性食道炎、腸移植片対宿主病、クローン病、潰瘍性大腸炎、IBD、関節リウマチまたは変形性関節症の処置のための医薬品の製造のための、1.ないし14.のいずれか1つに記載の化合物、15.に記載の組成物、若しくは16.に記載の組合せ製品の使用。
22.有効量の1.ないし14.のいずれか1つに記載の化合物、15.に記載の製薬学的組成物、若しくは16.に記載の組合せ製品を被験体に投与することを含んでなる、COPD(慢性気管支炎および肺気腫を包含する)、喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎、結膜炎、乾性角結膜炎(ドライアイ)、緑内障、糖尿病性網膜症、黄斑浮腫(糖尿病性黄斑浮腫を包含する)、網膜中心静脈閉塞症(CRVO)、萎縮および/若しくは滲出型加齢黄斑変性症(AMD)、白内障術後炎症、ブドウ膜炎(後方、前方および全ブドウ膜炎を包含する)、角膜移植および角膜縁細胞移植拒絶、グルテン過敏性腸症(セリアック病)、好酸球性食道炎、腸移植片対宿主病、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節リウマチならびに変形性関節症から選択される状態の処置方法。
23.うっ血性心不全、COPD、喘息、糖尿病、癌のような1種若しくはそれ以上の慢性状態を伴う患者、および/または免疫抑制された患者例えば臓器移植後における、炎症性疾患の増悪とりわけウイルス性の増悪の処置における若しくはウイルス感染症の処置における使用のための、1.ないし14.のいずれか1つに記載の化合物、15.に記載の組成物、若しくは16.に記載の組合せ製品。
24.ザナミビル、オセルタミビル、ペラミビル若しくはラニナミビルのような抗ウイルス療法と組合せの使用のための、23.に記載の化合物、組成物若しくは組合せ製品。
25.式(III)の化合物
若しくはその塩。
26.式(III’)の化合物
若しくはその塩。
27.式(VI)の化合物
若しくはその塩。
28.式(VIII)の化合物
若しくはその塩。
29.式(IX)の化合物
ならびにP1はBocのようなアミン保護基を表し;
若しくはその塩。
30.式(XIVa)の化合物
若しくはその塩。
31.式(XIVb)の化合物
若しくはその塩。
Claims (13)
- 全ての立体異性体、互変異性体および同位体誘導体を含む、式(I)の化合物:
R1は
QはN若しくはCHを表し;
R2a、R2bおよびR2cは、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、−C1-6アルキル、−C1-6ハロアルキル、C3-5シクロアルキル;−C1-3アルキレン−OH、−OC2-3アルキレン−OH、−C1-6アルコキシ、−C1-3アルキレン−N−(C1-3アルキル)2、−N(C1-3アルキル)2、−SC1-3アルキルおよび−C1-3アルキレン−S−C1-3アルキルから独立に選択され;
R2dおよびR2eは、後に続くとおり、すなわち
(i)R2dは、水素、1ないし3個の炭素原子がハロゲンにより置換されていてもよい−C1-8アルキル、−C0-2アルキレン−Cyc、−C0-2アルキレン−Het、−CH2−J、−C≡C−CH2−J、−NR3R4、−OR5若しくは−CNを表し;および
R2eは水素若しくは−C1-6アルキルを表すか;または
(ii)R2eは、−C0-2アルキレン−Cyc、−C0-2アルキレン−Het、−CO−K−Cyc、−CO−K’−Het、−CO−K’−HetAr、−CH2−J、−CO−J’、若しくは1ないし3個の炭素原子がハロゲンにより置換されていてもよい−C1-8アルキルを表し;およびR2dは水素若しくは−C1-6アルキルを表すか;または
(iii)R2dおよびR2eは結合されかつ一緒になってC3-5アルキレン鎖を表し、ここで、ピラジン環に隣接する位置にない前記アルキレン鎖の1個の炭素原子は、Oか、またはR2fがH若しくはC1-3アルキルを表すNR2fにより、交換されていてもよく、かつ、ここで、前記アルキレン鎖の1個の炭素原子は、ハロゲン、オキソおよびメチルから選択される1個若しくはそれ以上の基により、置換されていてもよい、
のいずれかと定義され;
JおよびJ’は独立にC1-10アルキル部分を表し、ここで、1、2若しくは3個の炭素原子はOおよびNから選択される1個のヘテロ原子により交換されているが、但し、いかなる2個のヘテロ原子も、存在する場合、最低2個の炭素原子により分離されており、かつ、ここで、1若しくは2個の炭素原子はオキソにより置換されていてもよく、そして、J’がOHを表わさないことを条件に1ないし3個のハロゲン基により置換されていてもよく;
KおよびK’は独立に結合若しくはC1-10アルキレン鎖を表し、ここで、1、2若しくは3個の炭素原子はOおよびNから選択される1個のヘテロ原子により交換されていてもよいが、但し、いかなる2個のヘテロ原子も、存在する場合、最低2個の炭素原子により分離されており、かつ、但し、KもK’もどちらもOを表さず;
R3およびR4は、独立に、H、若しくはヒドロキシル、C1-3アルコキシ、ヒドロキシC1-3アルキルおよびハロゲンから選択される1ないし3個の基により置換されていてもよい−C1-8アルキルを表し、かつ、ここで、前記アルキルの1若しくは2個の炭素原子はオキソにより置換されていてもよいか;または、R3およびR4は、−NR3R4が一緒になって、C1-3アルキル、ヒドロキシル、C1-3アルコキシ、ヒドロキシC1-3アルキルおよびハロゲンから選択される1ないし3個の基により置換されていてもよい4−7員複素環を表すように結合され、ここで窒素原子から最低2個の炭素原子により分離されている炭素原子は、OおよびNから選択される1個のヘテロ原子により交換されていてもよく;ならびに、ここで、メチレン基はオキソにより置換されていてもよいか;または、R3はC3-6シクロアルキルを表しかつR4は水素を表し;
R5は、ヒドロキシル、C1-3アルコキシ、ヒドロキシC1-3アルキルおよびハロゲンから選択される1ないし3個の基により置換されていてもよい−C1-8アルキルを表し、かつ、ここで、1ないし3個の炭素原子はハロゲンにより置換されていてもよく;
Hetは、いずれの場合も、C1-3アルキル、ヒドロキシル、C1-3アルコキシ、ヒドロキシC1-3アルキル−、C1-3ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、−N(C1-3アルキル)2、−C(=O)C1-3アルキル、−C(=O)OC1-3アルキル、−C1-3アルキレン−N−(C1-3アルキル)2、−C1-3アルキレン−O−C1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、およびO、S、およびメチルにより置換されていてもよいNから選択される1若しくは2個のヘテロ原子を含有する4−6員非芳香族複素環から選択される1ないし3個の基により置換されていてもよい、O、SおよびNから選択される1若しくは2個のヘテロ原子を含有する4ないし7員非芳香族複素環、またはO、SおよびNから選択される1、2若しくは3個のヘテロ原子を含有する8ないし10員非芳香族二環複素環を表すが、但し、Hetはヘテロ原子を介してピラジン環に直接結合されておらず、かつ、ここでメチレン基はオキソにより置換されていてもよく;
Cycは、C1-3アルキル、ヒドロキシル、C1-3アルコキシ、ヒドロキシC1-3アルキルおよびハロゲンから選択される1ないし3個の基により置換されていてもよい3ないし7員非芳香族炭素環を表し、かつ、ここでメチレン基はオキソにより置換されていてもよく;ならびに
HetArは、O、NおよびSから選択される1ないし3個のヘテロ原子を含有し、かつC1-3アルキル、ヒドロキシル、C1-3アルコキシ、ヒドロキシC1-4アルキル−、ハロゲンおよびC1-3ハロアルキルから選択される1ないし3個の基により置換されていてもよい5若しくは6員複素芳香環を表す;
またはその製薬学的に許容できる塩を含んでなり、および更にラクトースを含んでいてもよい、乾燥粉末医薬製剤。 - 式(I)の化合物が1〜5μmの質量平均径(MMAD)を有する、請求項1に記載の乾燥粉末医薬製剤。
- 式(I)の化合物が微粉化されている、請求項1に記載の乾燥粉末医薬製剤。
- 製剤が更にステアリン酸マグネシウムを含んでなる、請求項1に記載の乾燥粉末医薬製剤。
- 式(I)の化合物がマレイン酸塩の形態である、請求項1に記載の乾燥粉末医薬製剤。
- 式(I)の化合物がマレイン酸塩の形態である、請求項2に記載の乾燥粉末医薬製剤。
- 式(I)の化合物がマレイン酸塩の形態である、請求項3に記載の乾燥粉末医薬製剤。
- 式(I)の化合物がマレイン酸塩の形態である、請求項4に記載の乾燥粉末医薬製剤。
- 式(I)の化合物が遊離塩基の形態である、請求項1に記載の乾燥粉末医薬製剤。
- 式(I)の化合物が、4.2、8.4、8.7、11.0、11.5、12.6、14.4、14.9、16.0、17.0、17.4、18.8、19.5、20.2、21.7、22.4、23.8、25.8および26.3(±0.2)° 2θから選択される10、11、12、13、14、15、16、17、18または19ピーク位置を含むXRDパターンを有することにより特徴づけられる、形態2の結晶多形である、請求項5に記載の乾燥粉末医薬製剤。
- 式(I)の化合物が、4.2、8.4、8.7、11.0、11.5、12.6、14.4、14.9、16.0、17.0、17.4、18.8、19.5、20.2、21.7、22.4、23.8、25.8および26.3(±0.2)° 2θから選択される10、11、12、13、14、15、16、17、18または19ピーク位置を含むXRDパターンを有することにより特徴づけられる、形態2の結晶多形である、請求項6に記載の乾燥粉末医薬製剤。
- 式(I)の化合物が、4.2、8.4、8.7、11.0、11.5、12.6、14.4、14.9、16.0、17.0、17.4、18.8、19.5、20.2、21.7、22.4、23.8、25.8および26.3(±0.2)° 2θから選択される10、11、12、13、14、15、16、17、18または19ピーク位置を含むXRDパターンを有することにより特徴づけられる、形態2の結晶多形である、請求項7に記載の乾燥粉末医薬製剤。
- 式(I)の化合物が、4.2、8.4、8.7、11.0、11.5、12.6、14.4、14.9、16.0、17.0、17.4、18.8、19.5、20.2、21.7、22.4、23.8、25.8および26.3(±0.2)° 2θから選択される10、11、12、13、14、15、16、17、18または19ピーク位置を含むXRDパターンを有することにより特徴づけられる、形態2の結晶多形である、請求項8に記載の乾燥粉末医薬製剤。
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