TW201620895A - 新穎化合物（二） - Google Patents

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Abstract

本發明係提供如說明書中所定義之式(I)化合物，其為p38 MAP激酶抑制劑，以用作為醫藥品來治療特別是發炎疾病。

Description

新穎化合物(二)
本發明係關於化合物，其為p38絲裂原(mitogen)活化蛋白質激酶酵素(本文中指稱為p38 MAP激酶抑制劑)家族之抑制劑，例如其α及γ激酶亞型，及酪胺酸激酶之Src家族，及關於其治療之用途，包括於製藥組成物，尤其是治療發炎疾病，特別是肺部之發炎疾病，如氣喘及COPD，以及腸胃道之發炎疾病，如潰瘍性結腸炎，易激性腸病(IBD)及克羅氏病(Crohn’s disease)及眼睛之發炎疾病，如葡萄膜炎。
四種p38 MAPK異構型(分別為α，β，γ及δ)，業經證實各自於人類扮演不同的組織表現型式。該p38 MAPK α及β異構型經發現於身體內無所不在，存在於許多不同類型的細胞中。該α異構型之特徵在於其於發炎方面的角色。雖然使用在老鼠中的化學遺傳學方法的研究表示，該p38 MAPK β異構型未於發炎反應上扮演一角色(O’Keefe，S.J.et al.,J.Biol.Chem.,2007,282(48),34663-71)，它可能係經由調節COX2之表達而參與疼痛機制(Fitzsimmons,B.L.et al.,Neuroreport,2010,21(4),313-7)。這些異構型係藉由若干先前描述之小分子量化合物來抑制。早期之抑制劑種類，由於這些異構型的廣泛組織分佈型而為劇毒，此導致該化合物之多個脫靶效應。再者，由於在臨床研究中不可接受的安全型態，相當數量抑制劑之發展業已中止(Pettus,L.H.and Wurz,R.P.,Curr.Top.Med.Chem.,2008,8(16),1452-67)。由於這些不利的影響係隨化學類型而變化，且該化合物具有獨特的激酶選擇性模式，該觀察到的毒性可以是結構相關的，而不是以p38的機制為基礎。最近，已經開發對於p38α/βMAPK具有較大功效及特異性之化合物；然而，於治療慢性發炎疾病，包括類風濕性關節炎(SCIO-469,Genovese et al.,J.Rheumatol.,2011,38,846-54；Pamapimod,Cohen et al.,Arthritis Rheum.,2009,60,335-344；BMS-582949,Schieven et al.,Arthritis Rheum.,2010,62,Suppl.10：1513)及COPD(Losmapimod,Watz et al.,Lancet Resp.Med.,2014,2,63-72)時所達到的治療程度一直令人失望。再者，值得注意的是，經發現p38 MAPK抑制劑於一週之治療後提供給患者以IBD利益，其未持續超過四週之治療期間(BIRB-796,Schreiber,S.et al.,Clin.Gastro.Hepatology,2006,4,325-334)。
從這些研究中得到的重要結論是，使用特定標的之激酶抑制劑並不足以於複雜的發炎疾病中，達到並維持治療效益，其中，多個免疫發炎通路及生物適應之失調可以規避一單一目標機制的封鎖，從而導致回應損失。可以這樣說，於複雜的發炎疾病如COPD，類風濕性關節炎及IBD，抑制劑係靶向一組激酶，其係監管連接病理之不同免疫發炎機制的關鍵而將有更大的潛力以達到功效及持續治療之回應。
p38 MAPK-α於調節發炎途徑之角色已被廣泛研究，並良好建立。很少人知道關於p38 MAPK γ及δ異構型，不同於α及β同工酶，其係表現在特定的組織及細胞上。該p38 MAPK-δ異構型在胰腺，睾丸，肺部，小腸和腎臟上表現更多。其亦富含巨噬細胞並可檢測到嗜中性粒細胞，CD4+ T細胞及內皮細胞(Shmueli,O.et al.,Comptes Rendus Biologies,2003,326(10-11),1067-1072；Smith,S.J.Br.J.Pharmacol.,2006,149,393-404；Hale,K.K.,J.Immunol.,1999,162(7),4246-52；Wang,X.S.et al.,J.Biol.Chem.，1997，272(38)，23668-23674)。對於p38 MAPK γ之分佈所知甚少，儘管它在腦部，骨骼肌及心臟，以及於淋巴細胞及巨噬細胞表現更多(Shmueli，O.et al.,Comptes Rendus Biologies,2003,326(10-11),1067-1072；Hale,K.K.,J.Immunol.,1999,162(7),4246-52；Court,N.W.et al.,J.Mol.Cell.Cardiol.,2002,34(4),413-26；Mertens,S.et al.,FEBS Lett.,1996,383(3),273-6)。證據顯示，p38MAPK-γ及P38 MAPK-δ激酶表現出免疫重要且促發炎細胞類型，引起了相對於P38 MAPK-α之功能的興趣。p38 MAPK γ及p38 MAPK之選擇性小分子抑制劑目前無法藥理上評估這些激酶的角色，儘管之前揭示的一個化合物，BIRB 796，已知具有泛異構型抑制活性。於較高濃度之化合物時觀察到p38 MAPK γ及δ異構型之抑制性，較需要用來抑制p38 MAPK α及p38 β者為高(Kuma,Y.,J.Biol.Chem.,2005,280,19472-19479)。此外，BIRB796亦藉由上游激酶MKK6或MKK4損害p38 MAPK或JNK的磷酸化。 Kuma討論一可能性，抑制劑黏合至MAPK蛋白質所造成的結構改變可以影響上游活化劑之磷酸化位置及停靠位置兩者的結構，從而損害p38 MAPK或JNK的磷酸化。
p38 MAP激酶被認為在許多信號通路上扮演舉足輕重的角色，其係涉及起始及維持人類疾病之慢性，持續性發炎反應，例如，於嚴重氣喘及於COPD(Chung,F.,Chest,2011,139(6),1470-1479)。現有大量的文獻證明p38 MAP激酶是藉由一系列前發炎細胞因子來活化，且其激活造成額外前發炎細胞因子之聚集及釋放。例如，Smith說明p38 MAP激酶抑制劑對於人類PBMC之TNFα釋放的抑制功效。然而，由吸煙者及戒菸者肺部組織單離出來之巨噬細胞所生成之某些細胞因子(IL-8及GM-CSF)且對於p38α/βMAPK抑制劑乃相對不敏感，且Smith建議，表現於這些細胞之大量p38 MAPK-δ可以解釋該化合物削弱的功效(Smith et al.,Br.J.Pharmacol.,2006,149,393-404)。Risco等，(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,2012,109,11200-11205)使用p38 MAPK-γ及p38 MAPK-δ基因敲除老鼠來研究這些p38異構型於通路上藉由巨噬細胞調節細胞因子生成之角色。於這些建立於老鼠之研究中，兩個激酶乃包括前發炎細胞因子生成之先天免疫發炎回應所必須。更近的，Criado，G.等人，(Arthritis Rheum.,2014,66(5),1208-17)證明了於老鼠模式，於p38γ/δ-/-老鼠之發炎性關節炎較正常控制組老鼠為降低之疾病嚴重性與較少細胞因子生成及免疫激活有關聯，表示p38 MAPK γ及p38 MAPK δ為發炎性關節病理學之重要調節劑。這些調查結果顯示，除了p38 MAPK α，p38 MAPK γ及p38 MAPK δ為於複雜疾病之有效治療指標，其涉及先天及適應性免疫回應，如COPD。
使用p38 MAP激酶抑制劑治療慢性阻塞性肺病(COPD)亦已被研究。靶向p38 MAPK α/β之小分子抑制劑被證明可有效降低多種得自COPD患者，其通常為皮質類固醇不敏感(Smith,S.J.,Br.J.Pharmacol.,2006,149,393-404)以及於多種體內動物模式(Underwood,D.C.et al.,Am.J.Physiol.,2000,279,L895-902；Nath,P.et al.,Eur.J.Pharmacol.,2006,544,160-167)之細胞及組織中之發炎參數。Irusen及其同事亦曾提及藉由於細胞核中所降低之糖皮質激素受體(GR)的結合親和力，p38 MAPK α/β及皮質類固醇不敏感性可能牽涉其中(Irusen，E.et al.,J.Allergy Clin.Immunol.,2002,109,649-657)。與一系列p38 MAP激酶抑制劑的臨 床經驗，包括AMG548，BIRB 796，VX702，SCIO469及SCIO323已被描述(Lee,M.R.and Dominguez,C.,Current Med.Chem.,2005,12,2979-2994)。
COPD為一狀況，其中，潛在的發炎據報實質上對於吸入式皮質類固醇的抗發炎功效具有抗性。因此，治療COPD之較佳策略是發展出一干預作用，其具有原來的抗發炎功效及提高COPD患者肺部組織敏感性以吸入皮質類固醇的能力。最近，Mercado之公開案(Mercado,N.et al.,Mol.Pharmacol.,2011,80(6),1128-1135)證實，沉默的p38 MAPK-γ具有能夠恢復皮質類固醇敏感性的潛力。P38 MAPK α(Mercado，N.et al.,PLoS ONE,2012,7(7),e41582,1-9)及JNK(Papi et al.,J.Allergy Clin.Immunol.,2013,132,1075-1085)業經報導具有調節皮質類固醇不敏感性之角色，且Armstrong等(JPET,2011,338,732-740)也有表明混合之p38異構型抑制劑BIRB-796及皮質類固醇地塞米松對於COPD肺泡巨噬細胞具有協乘之抗發炎作用。因此，使用較少p38 α-特定之MAP激酶抑制劑以治療COPD及嚴重氣喘時，可能對患者有益。
許多被診斷在住院治療時罹患氣喘或罹患COPD之患者因不受控制的症狀及其等惡化的醫療條件而繼續受苦。儘管使用最先進，目前可用的治療方案，包括吸入性皮質類固醇及長效β-激動劑，這種情況仍發生。在過去十年中累積的數據顯示，未能有效的管理肺部疾病之潛在發炎成份是病情加重可能發生的最可能原因。鑑於皮質類固醇作為抗發炎劑之既定功效及，特別是，在治療哮喘之吸入式皮質類固醇，這些發現引起了熱烈的研究。所得到的研究證實，某些環境對於患者肺部的損害係起源於對皮質類固醇不敏感的發炎改變。一個例子是起因於病毒傳介之上呼吸道感染(URTI)的回應，其與氣喘及COPD有關提高的發病率特別重要。
流行病學研究揭露上呼吸道之病毒感染與已診斷罹患慢性呼吸道疾病之患者病情加重之間有相當比例強度的關聯性。一些在這方面最引人注目的數據係由罹患氣喘之兒童的縱向研究所導出(Papadopoulos，N.G.et al.,Paediatr.Respir.Rev.,2004,5(3),255-260)。多種額外的研究所支持的結論是病毒感染可誘發病情加重且提高疾病的嚴重性。例如組織胺造成支氣管過度反應，其於用皮質類固醇治療時無回應(Grunberg，K.et al.,Am.J.Respir.Crit.Care Med.,2001,164(10),1816-1822)。更多的證據衍生自罹患囊性纖維化及HRV感染之患者病情加重之間所觀察到的關聯性(Wat,D.et al.,J.Cyst.Fibros.,2008,7,320-328)。亦與 此主體數據一致的發現是呼吸道病毒感染，包括鼻病毒，代表獨立的風險因子，其與小兒肺移植接受者之12月存活率為負相關(Liu,M.et al.,Transpl.Infect.Dis.,2009,11(4),304-312)。
TLR3為一胞內病原模式識別受體，其可感應病毒dsRNA，其係於病毒感染期間生成。於人類支氣管上皮細胞(BEAS2B)，該TLR3途徑係被激活以回應鼻病毒感染(RV1B及RV39)(Wang et al.,J.Immunol.,2009,183,6989-6997)。於設計有實驗性氣喘之過敏性老鼠，吸入性dsRNA及鼻病毒感染引起嗜中性粒細胞增加(Mahmutovic-Persson et al.,Allergy,2014,69(3),348-358)。於一過敏性氣喘模式中，感染鼻病毒TLR3之擊倒老鼠證實降低了肺部嗜中性粒細胞及巨噬細胞的浸潤且顯著較低的呼吸道發炎，當與TLR3正性控制組相較時(Wang，Q.et al.,PLoS Pathog.,7(5),e1002070)。綜合以上意見，顯示TLR3-途徑之激活於發展呼吸道發炎及呼吸道疾病加重以回應鼻病毒傳介之呼吸道感染上可能扮演重要角色。
於人類鼻病毒感染之細胞，TLR3之活化已顯示涉及受體聚集及c-Src激酶的激活，其傳介多種下游細胞效應。少數的研究顯示細胞中Src(Src1或p60-Src)或Src家族激酶之激活連結至特定回應接著感染病毒。這些包括一報告，經由一c-Src依賴機制，腺病毒引起一由PI3激酶傳介之Akt的激活。Syk激酶活性據報導，係藉由於HRV感染作為上游激酶之c-Src來控制(Lau et al.,J.Immunol.,2008,180,870-880)。亦有建議，鼻病毒-39所誘發之於上皮細胞中IL-8的生成係根據Src激酶之激活(Bentley,J.K.et al.,J.Virol.,2007,81：1186-1194)。最後，有人提出，Src激酶之激活涉及誘導藉由鼻病毒-14於上皮細胞及亞黏膜腺體生成黏蛋白(Inoue,D.and Yamaya,M.,Respir.Physiol.Neurobiol.,2006,154(3)：484-499)。
前文中有討論到化合物，其抑制c-Src及Syk激酶，為對抗鼻病毒複製之有效試劑(Charron,C.E.et al.,WO 2011/158042)且化合物，其抑制p59-HCK，可有效對抗流感病毒複製(Charron,C.E.et al.,WO 2011/070369)。特定之p38 MAPK抑制劑也被說明為呼吸道合胞病毒之複製抑制劑(Cass,L.et al.,WO 2011/158039)。
總結以上原因，旨在治療慢性呼吸道疾病並合併抑制c-Src及p59-HCK激酶及抑制p38 MAPKs化合物，預計將特別有效。
除了於細胞信號事件上扮演重要角色，其控制了前發炎途徑之活性，現今激酶酵素亦被認定可調節一系列細胞功能的活性。於這些，近來已討論過完整的維持DNA(Shilo,Y.Nat.Rev.Cancer,2003,3,155-168)並協調細胞分裂的複雜過程。最近發現在一公開案的闡釋中，其說明了一系列之抑制劑作用於所謂的「Olaharsky激酶」對於試管內微核形成頻率之影響(Olaharsky,A.J.et al.,PLoS Comput.Biol.,2009,5(7),e1000446)。微核形成牽涉於，或有關於，有絲分裂過程的破壞，且因此為不想要的潛在毒性表現。糖原合酶激酶3α(GSK3α)之抑制性經發現為特別顯著的因子，其提高了激酶抑制劑促進微核形成之可能性。近來，用RNAi來抑制激酶GSK3β亦被報導可促進微核形成(Tighe,A.et al.,BMC Cell Biology,2007,8：34)。
其可藉由優化劑量及/或藉由改變給藥途徑而減弱由藥物與Olaharsky激酶，如GSK3α，相互作用所產生的不利影響。然而，更有利的是辨認治療上有用的分子，其證實對於這些靶外酵素具有很低或測不到的活性，且因而對於有絲分裂過程引起很小破壞或無破壞，如在有絲分裂分析中所測定。
考量本文中所引述之文獻，顯而易見的是仍然需要確定及開發新的p38 MAP激酶抑制劑，其較目前可用之治療具有改善的治療潛力。想要的化合物為那些表現出優異的治療指數者，至少，發揮出與先前試劑相等有利功效，但，於一或多方面，在相關之治療劑量時，毒性較低者。因此，本發明之目的係提供如此之新穎化合物而可抑制p38 MAP激酶之酵素活性，例如具某些子類型特異性者(特別為α及γ)，與抑制於Src家族內之酪胺酸激酶的酵素活性(特別為c-Src)，因而具有良好抗發炎特，且適於治療使用。本發明較佳具體例為化合物，其對於Olaharsky激酶，如GSK3α具有弱或不具抑制活性，本發明較佳具體例為化合物，其抑制p59-HCK之酵素活性。本發明較佳具體例為化合物，其對於SYK激酶具有弱或不具抑制活性。
本發明摘述
根據本發明，係提供式(I)化合物： 其中：R1代表 Q代表N或CH；R2a，R2b及R2c係獨立選自氫，羥基，鹵素，-C1-6烷基，-C1-6鹵烷基，C3-5環烷基；-C1-3伸烷基-OH，-OC2-3伸烷基-OH，-C1-6烷氧基，-C1-3伸烷基-N-(C1-3烷基)2，-N(C1-3烷基)2，-SC1-3烷基及-C1-3伸烷基-S-C1-3烷基；R2d及R2c係定義如下：抑或(i)R2d代表氫，-C1-8烷基，其中1至3個碳原子係任意的被鹵素(如F)，-C0-2伸烷基-Cyc，-C0-2伸烷基-Het，-CH2-J，-C≡C-CH2-J，-NR3R4，-OR5或-CN所取代；且R2e代表氫或-C1-6烷基(如甲基)；或(ii)R2e代表-C0-2伸烷基-Cyc，-C0-2伸烷基-Het，-CO-K-Cyc，-CO-K’-Het，-CO-K’-HetAr，-CH2-J，-CO-J’，或-C1-8烷基，其中1至3個碳原子係任意的被鹵素(如F)所取代；且R2d代表氫或-C1-6烷基(如甲基)；或(iii)R2d及R2e連接一起代表C3-5伸烷基鏈，其中該伸烷基鏈中之一個碳原子，非位於鄰接吡環之位置，係任意的被O或NR2f代替，其中R2f代表H或C1-3烷基且其中該伸烷基鏈之一個碳原子係任意的被一個或多個選自鹵素(如F)，酮基及甲基之基團所取代；J及J’獨立代表C1-10烷基部份，其中1，2或3個碳原子被選自O及N之雜原子所代替，前提是任何兩個雜原子(如果存在)係藉由至少兩個碳原子來分開，且其中1或2個碳原子係任意的被酮基所取代，且該部份係係任意的被1至3個鹵 素(如F)基團所取代，前提是J’不代表OH；K及K’獨立代表一鍵或一C1-10伸烷基鏈，其中1，2或3個碳原子係任意的被選自O及N之雜原子所代替，前提是任何兩個雜原子(如果存在)係藉由至少兩個碳原子來分開，且前提是K及K’均不代表O；R3及R4獨立代表H或-C1-8烷基係任意的被1至3個選自羥基，C1-3烷氧基，羥基C1-3烷基及鹵素(如F)之基團所取代且其中該烷基中之1或2個碳原子係任意的被酮基所取代；或R3及R4連接在一起使得-NR3R4一起代表一4-7員雜環，其任意的被1至3個選自C1-3烷基，羥基，C1-3烷氧基，羥基C1-3烷基及鹵素(如F)之基團所取代，其中藉由至少兩個碳原子而與氮原子分開之碳原子，係任意的被選自O及N之雜原子所代替；且其中一亞甲基基團係任意的被酮所取代；或R3代表C3-6環烷基且R4代表氫；R5代表-C1-8烷基其任意的被1至3個選自羥基，C1-3烷氧基，羥基C1-3烷基及鹵素(如F)之基團所所取代，且其中1至3個碳原子係任意的被鹵素(如F)所取代；Het代表一含有1或2個選自O，S及N之雜原子之4至7員非芳族雜環或一含有1，2或3個選自O，S及N之雜原子之8至10員非芳族二環雜環，於任何一種情況下係任意的被1至3個選自C1-3烷基，羥基，C1-3烷氧基，羥基C1-3烷基-，C1-3鹵烷基，鹵素(如F)，酮基，-N(C1-3烷基)2，-C(=O)C1-3烷基，-C(=O)OC1-3烷基，-C1-3伸烷基-N-(C1-3烷基)2，-C1-3伸烷基-O-C1-3烷基，C3-6環烷基及含有1或2個選自O，S及N之雜原子且任意被甲基取代之4-6員非芳族雜環的基團所取代，前提是Het並非直接經由一雜原子而連接至該吡環，且其中亞甲基基團係任意的被酮基所取代；Cyc代表一任意的被1至3個選自C1-3烷基，羥基，C1-3烷氧基，羥基C1-3烷基及鹵素(如F)之基團所取代之3至7員非芳族碳環，且其中亞甲基基團係任意的被酮基所取代；且HetAr代表一含有1至3個選自O，N及S之雜原子且任意的被1至3個選自C1-3烷基，羥基，C1-3烷氧基，羥基C1-4烷基-，鹵素及C1-3鹵烷基之基團所取代之5-或6員雜芳族環；或其製藥上可接受之鹽。式(I)化合物與其製藥上可接受之鹽於本文中有時係指稱為“本發明化合物”或類似者。
本發明之詳細說明
烷基基團可為分支或直鏈鏈。C1-8烷基基團可例如代表C1-6烷基，C1-4烷基或C1-3烷基。烷基基團之實例包括甲基，乙基，n-丙基，i-丙基，n-丁基，t-丁基及CH2CHMe2。於一個具體例中，烷基係指直鏈烷基。
C3-6環烷基基團包括具有3-6環員之環烷基，其可任意的被甲基取代，如環丙基，1-Me-環丙基，環丁基，環戊基及環己基。
鹵烷基意指被一個或多個鹵素原子，如1，2或3個鹵素原子取代之烷基基團。鹵素原子適當的為，Cl，Br或F，尤其是F。鹵烷基之實例包括-CF3及CH2CF3。
烷氧基於本文中係指直瓚或支鏈烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基。於本文中使用之烷氧基亦延伸至具體例其中一氧原子(如一單一氧原子)係位於烷基鏈之中，例如-C1-3烷基OC1-3烷基，如-CH2CH2OCH3或-CH2OCH3。因此，於一個具體例中，該烷氧基係經由碳而連接至分子之其餘部份，例如-C6-n烷基-O-C6-m烷基其中n=1-5，m=1-5且n+m=2-6。於一個具體例中，該烷氧基係經由氧而連接至分子之其餘部份，例如-OC1-6烷基。於一個具體例中，所揭示者係關於直鏈烷氧基。於一個具體例中，該烷氧基係經由氧而連接至分子之其餘部份但該烷氧基基團含有另一氧原子，例如-OCH2CH2OCH3。
當烷基基團可被鹵素取代時，其等可適當地，被Br，Cl或F，尤其是Cl或F，特別為F所取代。實例包括CF3及CH2CF3。
除非特別說明，本文中使用之伸烷基係指直鏈支鏈碳連接基團，例如包括亞甲基，於兩個其他部份之間。於一個具體例中，伸烷基部份為直鏈伸烷基部份。
精於此方面技藝者應明瞭，當碳原子被一雜原子代替時，該雜原子可被一級，二級或三級碳代替，其為CH3，-CH2-或-CH-，基團，如技術上適當，且且烷基或伸烷基鏈上之氫或分支會適當的穩合該雜原子之價數到該位置。因此，例如，當終端一級碳被氧雜原子代替時，該終端基團為一醇。
Cyc基團可為完全飽和或部份未飽和，如其等可含有一個C=C鍵。適當地，其等為完全飽和。
Het基團可為完全飽和或部份未飽和，如其等可含有一個C=C鍵或 C=N鍵。適當地，其等為完全飽和。
含有1或2個選自O，S及N之雜原子的4-7員非芳族雜環之實例中，Het可代表包括吖丁啶，吡咯烷，六氫吡啶，六氫吡，嗎福啉，二烷，四氫呋喃及硫代嗎福啉。
含有1或2個選自O，S及N之雜原子的8-10員非芳族二環雜環的實例中，Het可代表包括八氫吡咯並[1,2-a]吡。
Het取代基可，例如，包括甲基，羥基，甲氧基，羥基甲基及氟，尤其是甲氧基。於一具體例中，Het不攜帶取代基。Het之其他實例為硫代嗎福啉。Het取代基之其他實例包括酮基，-COOMe，-COMe，-CH2OMe，NMe2，及-CH2CH2OH。Het取代基之其他實例為嗎福啉基。
經取代之Het部份的實例包括3-甲氧基六氫吡啶-1-基，4-甲氧基六氫吡啶-1-基，3-甲氧基吡咯烷-1-基，3-羥基吡咯烷-1-基，1-甲基六氫吡啶-3-基，1-甲基六氫吡啶-4-基，1-甲基吡咯烷-3-基，4-羥基六氫吡啶-1-基，3-羥基六氫吡啶-1-基，3,4-二羥基吡咯烷-1-基，2,6-二甲基嗎福啉-4-基，1-甲基-吖丁啶-3-基，4-甲氧基-吖丁啶-1-基，3-甲氧基甲基-吖丁啶-1-基，3-甲氧基-吖丁啶-1-基，4-氟-吖丁啶-1-基，4-氟六氫吡啶-1-基，4,4-二氟六氫吡啶-1-基，3-(嗎福啉-4-基)-四氫呋喃-3-基，3-氟吡咯烷-1-基，3-氟-六氫吡啶-1-基，1-(2-羥基乙基)-六氫吡啶-4-基，4-乙醯-六氫吡-1-基，4-羧基甲基-六氫吡-1-基，4-甲基六氫吡-1-基，5-酮基-1,4-二氮雜-1-基，3-酮基-4-甲基-六氫吡-1-基，3-酮基-六氫吡-1-基，3-二胺基甲基-吡咯烷-1-基，4-乙基六氫吡-1-基，4-二甲基胺基-六氫吡-1-基，4-(2-二甲基胺基乙基)-六氫吡-1-基，4-甲基-1,4-二氮雜-1-基，1-(2-甲氧基乙基)六氫吡啶-4-基及1,1二酮基硫代嗎福啉-1-基。
部份HetAr之實例包括5員雜芳族環，例如噻吩，吡咯，呋喃，咪唑，噻唑，噻二唑，吡唑及四唑及6員雜芳族環，例如吡啶，嘧啶及吡。HetAr之取代基的實例包括甲基，甲氧基，鹵素及三氟甲基。經取代之HetAr的實例為1-甲基-咪唑-2-基。
於本發明之一個具體例中，式(I)化合物為式(Ia)化合物： 其中：R1代表 Q代表N或CH；R2a，R2b及R2c係獨立選自氫，羥基，鹵素，-C1-6烷基，-C1-6鹵烷基，C3-5環烷基；-C1-3伸烷基-OH，-OC2-3伸烷基-OH，及-C1-6烷氧基；R2d及R2e係定義如下：抑或(i)R2d代表氫，-C1-8烷基，其中1至3個碳原子係任意的被鹵素(如F)，-C0-2伸烷基-Cyc，-C0-2伸烷基-Het，-CH2-J，-NR3R4，-OR5或-CN所取代；且R2e代表氫或-C1-6烷基(如甲基)；或(ii)R2e代表-C1-8烷基其中1至3個碳原子係任意的被鹵素(如F)，-C0-2伸烷基-Cyc，-C0-2伸烷基-Het，-CO-K-Cyc，-CO-K’-Het，-CH2-J，-CO-J’所取代；且R2d代表氫或-C1-6烷基(如甲基)；或(iii)R2d及R2e連接一起代表一C3-5伸烷基鏈，其中該伸烷基鏈中之一個碳原子，非位於鄰接吡環之位置，係任意的被O或NR2f所代替，其中R2f代表H或C1-3烷基且其中該伸烷基鏈之一個碳原子係任意的被一個或多個選自鹵素(如F)，酮基及甲基之基團所取代；J及J’獨立代表一C1-7烷基部份其中1，2或3個碳原子係被選自O及N之雜原子所代替，前提是任何兩個雜原子(如果存在)係藉由至少兩個碳原子來分開，且其中1或2個碳原子係任意的被酮基所取代，且該部份係任意的被1至3個 鹵素(如F)基團所取代，前提是J’不代表OH；K及K’獨立代表一鍵或C1-7伸烷基鏈其中1，2或3個碳原子係任意的被選自O及N之雜原子所代替，前提是任何兩個雜原子(如果存在)係藉由至少兩個碳原子來分開，且前提是K及K’均不代表O；R3及R4獨立代表H或-C1-8烷基，其任意的被1至個選自羥基，C1-3烷氧基，羥基C1-3烷基及鹵素(如F)之基團所取代，且其中該烷基中之1或2個碳原子係任意的被酮基所取代；或R3及R4連接在一起使得-NR3R4一起代表一4-7員雜環，其任意的被1至3個選自C1-3烷基，羥基，C1-3烷氧基，羥基C1-3烷基及鹵素(如F)之基團所取代，其中藉由至少兩個碳原子而與氮原子分開之碳原子，係任意的被選自O及N之雜原子所代替；且其中亞甲基基團係任意的被酮基所取代；R5代表-C1-8烷基，其任意的被1至3個選自羥基，C1-3烷氧基，羥基C1-3烷基及鹵素(如F)之基團所取代，且其中1至3個碳原子係任意的被鹵素(如F)所取代；Het代表含有1或2個選自O，S及N之雜原子之4-7員非芳族雜環，其任意的被1至3個選自C1-3烷基，羥基，C1-3烷氧基，羥基C1-3烷基及鹵素(如F)基團所取代，前提是Het並非直接經由一雜原子連接至吡環，且其中亞甲基基團係任意的被酮基所取代；且Cyc代表3-7員非芳族碳環，其任意的被1至3個選自C1-3烷基，羥基，C1-3烷氧基，羥基C1-3烷基及鹵素(如F)之基團所取代，且其中亞甲基基團係任意的被酮基所取代；或其製藥上可接受的鹽。
有關於式(I)化合物及式(Ia)化合物(如果適當)：適當地，Q代表CH。
當Q代表N，其宜在相對於連接吡唑環之點的間位(亦即Q代表經任意取代之吡啶-3-基)。
當R1代表經取代之吡啶-3-基，適當地，R2b為氫且R2a為於位置6之取代基。
當R1代表經取代之噻吩-2-基，適當地，R2c為於位置5之取代基。
當R1代表經取代之噻吩-3-基，適當地，R2c為於位置5之取代基。
當Q代表CH，適當地，R2b為氫且R2a為於位置4之取代基。
適當地，R2a不為氫。因此適當地，R2a代表Cl，F，CF3，-CH2OH， -OH，-C1-6烷基如甲基，乙基或異丙基或C1-6烷氧基如甲氧基，更適當地，-CH2OH，-OH，-C1-6烷基如甲基或乙基或C1-6烷氧基如甲氧基，最適當地，R2a代表甲基或甲氧基尤其是甲基。R2a亦可，例如，代表-CH2CH2OH，甲氧基甲基-，甲氧基乙基-或甲氧基乙氧基-。
適當地，R2b代表氫或甲基，尤其是氫。
適當地，R2c代表-C1-6烷基，如甲基。
適當地，R1代表苯基或吡啶基，其被R2a取代(且R2b代表氫)尤其是被R2a取代之苯基。
適當地，R1代表3-甲基-苯基，4-甲基-苯基，4-甲氧基苯基，6-甲氧基-吡啶-3-基，5-甲基-噻吩-2-基，5-甲基-噻吩-3-基，4-羥基甲基苯基，4-羥基苯基，3-甲基-4-甲氧基苯基，4-異丙基-苯基，4-乙基苯基，4-氯苯基，3-氯-4-甲氧基苯基，3-氯苯基，3-氟苯基，3,4-二甲基苯基或3-三氟甲基-4-甲基苯基。
其他適當的R1部份包括3-甲氧基苯基，3-硫代甲基苯基，4-硫代甲基苯基，6-(二甲基胺基)吡啶-3-基，6-甲基吡啶-4-基，6-甲氧基吡啶-4-基，3-異丙基苯基，3-氟-4-甲氧基苯基，3-氟-4-乙氧基苯基，3-氟-4-甲基苯基，3-氟-5-甲基苯基，3-甲基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基，3-乙基苯基，3-羥基甲基苯基，3-(2-羥基乙基)苯基，3-甲氧基-4-甲基苯基，3-甲氧基-5-甲基苯基，6-甲基-吡啶-3-基，3-甲氧基-5-氟苯基，4-氟苯基，3-甲基-4-乙氧基苯基，3-甲基-5-甲氧基苯基，3-甲基-5-氟苯基，3-甲氧基甲基苯基，4-甲氧基甲基苯基，3-(2-甲氧基乙氧基)苯基，3-二甲基胺基甲基苯基及4-二甲基胺基甲基苯基。
更適當地，R1代表3-甲基-苯基，4-甲基-苯基，4-甲氧基苯基，6-甲氧基-吡啶-3-基，5-甲基-噻吩-2-基或5-甲基-噻吩-3-基，最適當地，3-甲基-苯基或4-甲基-苯基，尤其是4-甲基-苯基。
適當地，J代表一C1-7烷基部份(如C1-5烷基部份)，其中1或2(如1)個碳原子係被選自O及N之雜原子代替，前提是任何兩個雜原子(如果存在)係由至少2個碳原子來分開且其中1個碳原子係任意的被酮基所取代。
於一具體例中，J代表NHCOMe，CONH2，CONMe2CONHMe，OH或NH2，尤其是CONHMe，OH或NH2。J之替代實例包括OMe，CH2OMe，CH2CH2OMe，CH2CH2OH，CH2OH及CONHCH2CH2OMe。
適當地，J’代表C1-7烷基部份(如C1-5烷基部份)，其中1或2(如1) 個碳原子係被選自O及N之雜原子代替，前提是任何兩個雜原子(如果存在)係由至少2個碳原子來分開，且其中1個碳原子係任意的被酮基所取代，前提是J’不代表OH。
於一具體例中，J’代表NMe2，NHMe或NHCH2CH2OMe，尤其是NHMe或NHCH2CH2OMe。J’之替代實例包括NHEt，NHCH2CH2OH，NMeCH2CH2CMe2OH，N(CH2CH2OMe)2，NHCH2CMe2OMe，NHCH2CH2OCHMe2，NHCH2CH2OCMe3，NHCH2CH2CH2OH，NHCH2CH2CH2OMe，NMeCH2CH2CH2OH，NMeCH2CH2OMe及NHCH2CH2CH3。
適當地，J’之第一個原子為N。
適當地，K及K’獨立代表一鍵或C1-4伸烷基鏈，其中1或2(如1)個碳原子係任意的被選自O及N之雜原子所代替，前提是任何兩個雜原子(如果存在)係藉由至少兩個碳原子來分開且前提是K及K’均不代表O。
於一個具體例中，K’代表一鍵。於另一具體例中，K’代表NCH2CH2。K’之替代實例包括NH，NCH2，NCH2CH(OH)CH2，NCH(Me)CH2，NCH2CH2CH2，NCH2CMe2及NCMe2CH2。
K可，例如，代表於上述K’中提及之特定基團。
適當地，R3及R4獨立代表H或-C1-8烷基，其任意的被1或2(如1)個選自羥基，C1-3烷氧基，羥基C1-3烷基及鹵素(如F)之基團所取代，且其中該烷基中之1個碳原子係任意的被酮所取代；或R3及R4連接在一起使得-NR3R4一起代表一4-7員雜環，其係任意的被1至3個選自C1-3烷基，羥基，C1-3烷氧基，羥基C1-3烷基及鹵素(如F)之基團所取代，其中藉由至少兩個碳原子而與氮原子分開之碳原子，係任意的被選自O及N之雜原子所代替；且其中，一亞甲基基團係任意的被酮基所取代。
適當地，R3及R4獨立代表H或-C1-8烷基如獨立代表C1-4烷基 如各自代表甲基。R3之其他實例包括乙基及OCH2OMe。
當R3及R4連接在一起，適當地，-NR3R4代表-吖丁啶-1-基，-吡咯烷-1-基，六氫吡啶-1-基，-N-嗎福啉基或4-甲基-六氫吡-1-基及其經取代之衍生物，如3-羥基-吖丁啶-N-基及3-氟-吖丁啶-N-基。
適當地，R5代表-C1-8烷基，其任意的被1或2(如1)個選自羥基，C1-3烷氧基，羥基C1-3烷基及鹵素(如F)之基團所取代。
適當地，R5代表C1-8烷基如C1-4烷基，例如甲基。R5之其他實例包括CH2CH2OH及CH2CHMe2。
適當地，Het代表5-7(如5-6)員非芳族雜環其含有1或2個選自O及N之雜原子，其任意的被1或2(如1)個選自C1-3烷基，羥基，C1-3烷氧基，羥基C1-3烷基及鹵素(如F)之基團所取代，前提是Het並非直接經由一雜原子而連接至吡環且其中一亞甲基基團係任意的被酮基所取代。
適當地，Het代表吡咯烷基，六氫吡啶基，六氫吡基，N基或嗎福啉基。
適當地，Het係經由一氮原子而連接至-C1-2伸烷基Het部份之-C1-2伸烷基。
適當地，Het係經由一氮原子而連接至-CO-K’-Het部份上之K’。
適當地，Cyc代表一3-6(如3-5)員非芳族碳環(尤其是一完全飽和環)其任意的被1或2(如1)個選自C1-3烷基，羥基，C1-3烷氧基，羥基C1-3烷基及鹵素(如F)之基團所取代，且其中一亞甲基基團係任意的被酮基所取代。
適當地，Cyc代表環丙基，環丁基，環戊基或環己基，尤其是環丙基。
當R2e代表-CO-K’-Het，實例包括-CO-Het，其中，Het係選自吖丁啶，吡咯烷，六氫吡啶，4-甲氧基六氫吡啶及嗎福啉基，於各情況中Het係經由一氮原子而連接至-CO-。
當R2d代表-C≡C--CH2-J，實例包括-C≡C--CH2-OMe。
當R2d及R2e連接一起代表一C3-5伸烷基鏈，其中該伸烷基鏈中之一個碳原子，非位於鄰接吡環之位置，係任意的被O或NR2f代替，其中R2f代表H或甲基，且其中於該伸烷基鏈上之碳原子係任意的被一個或多個選自F及甲基之基團所取代，實例為CH2NHCH2-，-CH2)4-，-CH2CH2OCH2-，-CH2CH2NHCH2-，-CH2CH2NMeCH2-，-CH2OCH2CH2-，CH2NHCH2CH2-，-(CH2)5-，-CH2CHFCH2CH2-及-CH2CHMeCH2CH2-。例如，R2d及R2e可藉由-(CH2)3-或-(CH2)4-鏈而連接在一起，適當地，(i)R2d代表-NMe2，OMe，-OCH2CH2OH，3-羥基-吖丁啶-N-基，3-氟-吖丁啶-N-基，甲基，乙基，環丙基，-CN，CH2OH，CH2CONH2，CH2CONHMe或CH2CONMe2(更適當地，甲基，乙基，環丙基，-CN，CH2OH， CH2CONH2，CH2CONHMe或CH2CONMe2，最適當地，甲基，乙基，環丙基或-CN)且R2e代表H；或(ii)R2e代表甲基，乙基，環丙基，-CH2OH，-CONH(CH2)2-N-嗎福啉基，-CO-吡咯烷-N-基，-CO-六氫吡啶-N-基，-CO-(4-甲氧基)六氫吡啶-N-基，-CO-嗎福啉-N-基，-CONMe2，-CH2NHCOMe，-CH2CONHMe，-CH2CONMe2，-CH2CONH2，-CONHMe，-CONH(CH2)2OMe或-CH2NH2(更適當地，甲基，乙基，環丙基，-CH2OH，-CONH(CH2)2-N-嗎福啉基，-CO-吡咯烷-N-基，-CO-(4-甲氧基)六氫吡啶-N-基，-CH2CONHMe，-CONHMe，-CONH(CH2)2OMe或-CH2NH2)，且R2d代表H；或(iii)R2d及R2e各自代表H；或(iv)R2d及R2e各自代表甲基。
替代的，適當地，(v)R2d代表環丁基，環戊基，吡咯烷-1-基，異丙基，二甲基胺基，胺基，NHCOCH2OMe，(CH2)2OMe，(CH2)3OMe，(CH2)3OH，4-吡喃基，乙氧基，NHCHMe2，嗎福啉-4-基，NH-環丙基，NHMe，OCH2CH2OH，OCH2CHMe2，3-羥基-吖丁啶-1-基，CH2CH2OH，n-丙基，CH2CONHCH2CH2OMe，CH2-嗎福啉-4-基，C≡C--CH2OMe，或1-甲基-六氫吡啶-4-基，且R2e代表氫；或(vi)R2e代表CONH(CH2)2OH，CONH(CH2)2-(3-甲氧基)六氫吡啶-1-基，CO-(4-甲氧基)六氫吡啶-1-基，CONMeCH2CH2OMe，CO-(3-甲氧基)-吡咯烷-1-基，CO-(3-羥基)-吡咯烷-1-基，CONHCH2CH2CMe2OH，CON(CH2CH2OMe)2，CONHCH2CMe2OMe，CONHCH2CH2(六氫吡啶-1-基)，CONH(1-Me)-六氫吡啶-4-基，CONHCH2(1-Me)-六氫吡啶-4-基，CONH-(1-Me)-吡咯烷-3-基，CONHCH2CH2-(4-OH)-六氫吡啶-1-基，CONHCH2CH2(2,6-二甲基)-嗎福啉-4-基，CONHCH2CH2吡咯烷-1-基，CONHCH2CH(OH)CH2嗎福啉-4-基，CONH-(1-Me)-六氫吡啶-3-基，CONH-(1-Me)-吖丁啶-3-基，CONHCH2CH2-(2-Me)-咪唑-1-基，CONHCH2CH2-(4-COOMe)-六氫吡-1-基，CONHCH2CH2-(4-OMe)-六氫吡啶-1-基，CONH-(3-嗎福啉-4-基)-四氫呋喃-3-基，CONHCH2CH2-(4,4-二氟)-六氫吡啶-1-基，CONHCH2CH2-(3-OH)-六氫吡啶-1-基，CONHCH2CH2-(4-F)-六氫吡啶-1-基，CONHCH2CH2-(3-OH)-吡咯烷-1-基，CONHCH2CH2-(3-OMe)-吡咯烷-1-基，CONHCH2-(1-Me)-六氫吡啶-4-基，CONHCH2CH2-(3-F)-吡咯烷-1-基，CONHCH2CH2-(3-F)-六氫吡啶-1-基，CONHCH2CH2(4-乙醯)-六氫吡-1-基，CONH(1-CH2CH2OH)-六氫吡啶-4-基，OMe，CONHCH2CH2OMe，CO-(3-OH)-吡咯烷-1-基，CO-(4-OMe)-吖丁啶-1-基，CONHCH2CH2OiPr，CONHCH2CH2Ot-Bu， CO-(3-OH)-吡咯烷-1-基，CO-(4-OH)-六氫吡啶-1-基，CONHCH2CH2CH2OH，CO-吖丁啶-1-基，CO-(4-Me)-六氫吡-1-基，CO-(4-F)-六氫吡啶-1-基，CO-(4-Me)-六氫吡啶-1-基，CONHCH2CH2CH2OMe，CH2CH2CH2OMe，CH2OMe，CONHEt，CONHCH2CH2CH3，CO-(4-F)-吖丁啶-1-基，CH2OMe，CO-(3-OMe)-吡咯烷-1-基，CONMeCH2CH2OMe，CO-(4-OMe)-六氫吡啶-1-基，CO-(2,6-二-Me)-嗎福啉-4-基，CONMeCH2CH2CH2OH，CO-(3-OMe)-吖丁啶-1-基，CO-(3-CH2OMe)-吖丁啶-1-基，CONHCH2CH2CH2OH，CO-(3-OH)-六氫吡啶-1-基，CO-(3-OMe)-六氫吡啶-1-基，CO-4-乙醯六氫吡-1-基，CO-(5-酮基)-1,4-二氮雜環庚-1-基，CO-(3-F)-吡咯烷-1-基，CO-1,1-二酮基硫代嗎福啉-4-基，CO-3-酮基-4-甲基-六氫吡-1-基，CO-(4,4-二氟)-六氫吡啶-1-基，CO-(3,4-二羥基)-吡咯烷-1-基，CO-3-酮基六氫吡-1-基，CO-(3-二甲基胺基)-吡咯烷-1-基，CONHCH2CH2(4-Me-六氫吡-1-基)，CH2-嗎福啉-1-基，CONHCH2CH2(1-Me-六氫吡啶-4-基)，CONHCH2CH2NMe2，CONHCH2CH2嗎福啉-1-基，CO-(4-Et)-六氫吡-1-基，CO-4-二甲基胺基-六氫吡-1-基，CO-(4-CH2CH2NMe2)六氫吡-1-基，CO-(4-甲基)-1,4-二氮雜環庚-1-基，CO-(八氫吡咯並[1,2-a]吡-2-基)，CH2(4-Me-六氫吡-1-基)，CONHCHMeCH2嗎福啉-1-基，CONHCH2CH2CH2嗎福啉-1-基，CONHCH2CH2CH2(4-Me-六氫吡-1-基)，CONHCH2CMe2-嗎福啉-1-基，CONH-(N-CH2CH2OMe-六氫吡啶-4-基)，CO-(4-二甲基胺基-六氫吡啶-1-基)，CONHCMe2CH2(N-嗎福啉基)或CONHCH2(1-Me-咪唑-2-基)，且R2d代表氫；或(vii)R2d代表環丙基或乙基且R2e代表甲基；或(viii)R2d代表甲基或乙基且R2e代表乙基。
於一個具體例中，R2d及R2e均代表氫。於另一具體例中，R2d及R2e均代表甲基。於一個具體例中，R2e代表乙基且R2d代表氫。
適當地，R2d及R2e部份不含有任何F原子連接至鄰接於吡環之碳原子上。
適當地，R2f代表H或甲基，尤其是H。
式(I)化合物之實例包括：1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-乙基吡-2-基)胺基)吡 啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-甲氧基乙基)吡-2-羧醯胺；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5,6-二甲基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(4-((2-((5-(胺基甲基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)-3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲；N-((5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-基)甲基)乙醯胺；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-甲基吡-2-羧醯胺；2-(6-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-基)-N,N-二甲基乙醯胺；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N,N-二甲基吡-2-羧醯胺；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(羥基甲基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-氰基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(5-甲基噻吩-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-(二甲基胺基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-環丙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-環丙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基) 吡啶-2-基)胺基)-N-(2-嗎福啉乙基)吡-2-羧醯胺；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-甲氧基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-甲基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-甲基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-(羥基甲基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-環丙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(羥基甲基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(5-甲基噻吩-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-環丙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(4-(羥基甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-環丙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(5-甲基噻吩-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(羥基甲基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(5-甲基噻吩-3-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-環丙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；2-(6-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-基)-N-甲基乙醯胺；2-(5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-基)-N,N-二甲基乙醯胺；2-(5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-基)乙醯胺；1-(3-(第三丁基)-1-(5-甲基噻吩-3-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；2-(6-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲 基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-基)乙醯胺；2-(5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-基)-N-甲基乙醯胺；1-(3-(第三丁基)-1-(4-羥基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-環丙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(嗎福啉-4-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(吡咯烷-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-乙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(間甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(4-異丙基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(4-乙基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(5-甲基噻吩-2-基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-甲氧基乙基)吡-2-羧醯胺；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(5-甲基噻吩-3-基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-甲氧基乙基)吡-2-羧醯胺；1-(3-(第三丁基)-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-環丁基吡-2-基)胺基) 吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-環戊基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3,4-二甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；及1-(3-(第三丁基)-1-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；及其中任一之製藥上可接受的鹽。
式(I)化合物之其他實例包括：5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-羥基乙基)吡-2-羧醯胺；(S)-5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-(3-甲氧基六氫吡啶-1-基)乙基)吡-2-羧醯胺；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-(吡咯烷-1-基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(4-甲氧基六氫吡啶-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(間甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5,6-二甲基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-氟-4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基吡-2-羧醯胺；1-(3-(第三丁基)-1-(間甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(羥基甲基)吡-2-基)胺 基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-乙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-乙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(4-(甲氧基甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(間甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(吡咯烷-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；(R)-1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(3-甲氧基吡咯烷-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；(S)-1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(3-甲氧基吡咯烷-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-異丙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；(R)-1-(3-(第三丁基)-1-(間甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(3-羥基吡咯烷-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-乙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-(甲氧基甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(吡咯烷-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(3-羥基-3-甲基丁基)吡-2-羧醯胺；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N,N-聯(2-甲氧基乙基)吡-2-羧醯胺；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-甲氧基-2-甲基丙基)吡-2-羧醯胺；1-(3-(第三丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(間甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基) 吡啶-2-基)胺基)-N,N-聯(2-甲氧基乙基)吡-2-羧醯胺；1-(3-(第三丁基)-1-(3-(甲基硫代)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(6-(二甲基胺基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-(六氫吡啶-1-基)乙基)吡-2-羧醯胺；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)吡-2-羧醯胺；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-((1-甲基六氫吡啶-4-基)甲基)吡-2-羧醯胺；(R)-5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)吡-2-羧醯胺；(S)-5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)吡-2-羧醯胺；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-(4-羥基六氫吡啶-1-基)乙基)吡-2-羧醯胺；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉)乙基)吡-2-羧醯胺；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡-2-羧醯胺；(S)-5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-羥基-3-嗎福啉丙基)吡-2-羧醯胺；(S)-5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(1-甲基六氫吡啶-3-基)吡-2-羧醯胺；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(1-甲基吖丁啶-3-基)吡-2-羧醯胺；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)吡-2-羧醯胺；4-(2-(5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基) 甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-羧醯胺)乙基)六氫吡-1-羧酸甲酯；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-(4-甲氧基六氫吡啶-1-基)乙基)吡-2-羧醯胺；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-((3R,4R)-4-嗎福啉四氫呋喃-3-基)吡-2-羧醯胺；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)乙基)吡-2-羧醯胺；(R)-5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-(3-羥基六氫吡啶-1-基)乙基)吡-2-羧醯胺；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-(4-氟六氫吡啶-1-基)乙基)吡-2-羧醯胺；(R)-5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-(3-羥基吡咯烷-1-基)乙基)吡-2-羧醯胺；(R)-5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)乙基)吡-2-羧醯胺；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(3-(甲氧基甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-((1-甲基六氫吡啶-4-基)甲基)吡-2-羧醯胺；(R)-5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙基)吡-2-羧醯胺；(S)-5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-(3-氟六氫吡啶-1-基)乙基)吡-2-羧醯胺；N-(2-(4-乙醯六氫吡-1-基)乙基)-5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-羧醯胺；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(1-(2-羥基乙基)六氫吡啶-4-基)吡-2-羧醯胺；1-(3-(第三丁基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-(二甲基胺基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-甲氧基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(4-((2-((6-胺基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)-3-(3-(第三丁 基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲；N-(6-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-基)-2-甲氧基乙醯胺；1-(3-(第三丁基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-甲氧基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(5-甲基噻吩-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-甲氧基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(4-(羥基甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-甲氧基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(5-甲基噻吩-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-(二甲基胺基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(5-甲基噻吩-3-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-(二甲基胺基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(5-甲基噻吩-3-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-甲氧基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(4-(羥基甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-(二甲基胺基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(4-羥基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-(二甲基胺基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-乙氧基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-(異丙基胺基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-嗎福啉吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-(環丙基胺基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-(甲基胺基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-(2-羥基乙氧基)吡-2- 基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-異丁氧基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-(3-羥基吖丁啶-1-基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-異丙氧基乙基)吡-2-羧醯胺；N-(2-(第三丁氧基)乙基)-5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-羧醯胺；(S)-1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(3-羥基吡咯烷-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(4-羥基六氫吡啶-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(4-((2-((5-(吖丁啶-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)-3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-乙基-6-甲基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6,7-二氫-5H-環戊[b]吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-異丙基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-甲氧基乙基)吡-2-羧醯胺；1-(3-(第三丁基)-1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(羥基甲基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(3-羥基丙基)吡-2-羧醯胺；1-(3-(第三丁基)-1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5,6-二甲基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(4-甲基六氫吡-1-羰 基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(六氫吡啶-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5,6,7,8-四氫唑喏啉-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5,6-二乙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-乙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(間甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-乙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-乙基-5-甲基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3,4-二甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-乙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3,4-二甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-環丙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3,4-二甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5,6-二甲基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3,4-二甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(羥基甲基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(4-(甲基硫代)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-環丙基-5-甲基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3,4-二甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-乙基吡-2-基)胺 基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(間甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-甲氧基乙基)吡-2-羧醯胺；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-(3-甲氧基丙基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-(2-甲氧基乙基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-(3-羥基丙基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(3,4-二甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-甲氧基乙基)吡-2-羧醯胺；1-(3-(第三丁基)-1-(4-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(間甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-乙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(間甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-環丙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-(四氫-2H-吡喃-4-基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；(R)-1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(3-羥基吡咯烷-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(3-甲氧基吖丁啶-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(4-乙基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(羥基甲基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-乙基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-(甲氧基甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基) 吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-氟-4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-乙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-乙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5,6-二甲基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5,6-二甲基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-(2-羥基乙基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-丙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(4-乙基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-乙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-(羥基甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-乙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(4-氟六氫吡啶-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(羥基甲基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(羥基甲基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5,6-二甲基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3,5-二甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-氟-5-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡 啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-氟-4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5,6-二甲基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(4-乙氧基-3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-乙氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(4-甲基六氫吡啶-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(3-甲氧基丙基)吡-2-羧醯胺；1-(3-(第三丁基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(3-甲氧基丙基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-丙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(甲氧基甲基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-乙基吡-2-羧醯胺；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-丙基吡-2-羧醯胺；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(3-氟吖丁啶-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-氟-4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-丙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(間甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(甲氧基甲基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-甲氧基-5-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基) 吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(4-乙氧基-3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；(R)-1-(3-(第三丁基)-1-(間甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(3-甲氧基吡咯烷-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；(S)-1-(3-(第三丁基)-1-(間甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(3-甲氧基吡咯烷-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(間甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-丙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(吡咯烷-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(甲氧基甲基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(間甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-甲基吡-2-羧醯胺；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(間甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基吡-2-羧醯胺；1-(3-(第三丁基)-1-(間甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(4-甲氧基六氫吡啶-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5,6-二甲基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5,6-二甲基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；2-(6-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺；1-(3-(第三丁基)-1-(4-(甲氧基甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-乙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-乙基吡-2-基) 胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3,5-二甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-乙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-乙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉-4-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(吡咯烷-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(吡咯烷-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(4-(甲氧基甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(吡咯烷-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3,5-二甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(吡咯烷-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(吡咯烷-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-甲氧基-5-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-乙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-(甲氧基甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-乙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(3-羥基丙基)-N-甲基吡-2-羧醯胺；1-(3-(第三丁基)-1-(間甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(3-甲氧基吖丁啶-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(吡咯烷-1- 羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-甲氧基-5-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(吡咯烷-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(吡咯烷-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(4-乙基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(吡咯烷-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-乙基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(吡咯烷-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(間甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(3-羥基丙基)吡-2-羧醯胺；(S)-1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(3-羥基六氫吡啶-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；(R)-1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(3-羥基六氫吡啶-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-乙基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-乙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-氟-4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(吡咯烷-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-氟-5-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(吡咯烷-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-(2-羥基乙基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；(S)-1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(3-甲氧基六氫吡啶-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；(R)-1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(3-甲氧基六氫吡啶-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(4-((2-((5-(4-乙醯六氫吡-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)-3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(5-酮基-1,4-二氮雜環庚 -1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；(S)-1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(3-氟吡咯烷-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(1,1-二氧撐硫代嗎福啉-4-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(4-甲基-3-酮基六氫吡-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；(R)-1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(3-氟吡咯烷-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(4,4-二氟六氫吡啶-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-((3S,4S)-3,4-二羥基吡咯烷-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-((3R,4R)-3,4-二羥基吡咯烷-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(3-酮基六氫吡-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(吡咯烷-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(4-乙基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5,6-二甲基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5,6-二甲基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(羥基甲基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-氟-5-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-乙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-丙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(羥基甲基)吡-2-基)胺 基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-(2-甲氧基乙基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；(S)-1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；(R)-1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-(4-甲基六氫吡-1-基)乙基)吡-2-羧醯胺；1-(3-(第三丁基)-1-(3-((二甲基胺基)甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-(甲氧基甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(嗎福啉甲基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(嗎福啉甲基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-(1-甲基六氫吡啶-4-基)乙基)吡-2-羧醯胺；1-(3-(第三丁基)-1-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)吡-2-羧醯胺；1-(3-(第三丁基)-1-(3-(甲氧基甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(4-甲基六氫吡-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(3-(甲氧基甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-嗎福啉乙基)吡-2-羧醯胺；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(4-乙基六氫吡-1-羰 基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(4-(二甲基胺基)六氫吡啶-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(4-(2-(二甲基胺基)乙基)六氫吡-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；(S)-1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(八氫吡咯並[1,2-a]吡-2-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-(甲氧基甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-((4-甲基六氫吡-1-基)甲基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-((4-甲基六氫吡-1-基)甲基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；(S)-5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(1-嗎福啉丙-2-基)吡-2-羧醯胺；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(3-嗎福啉丙基)吡-2-羧醯胺；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(3-(4-甲基六氫吡-1-基)丙基)吡-2-羧醯胺；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-甲基-2-嗎福啉丙基)吡-2-羧醯胺；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲氧基乙基)六氫吡啶-4-基)吡-2-羧醯胺；1-(3-(第三丁基)-1-(3-(甲氧基甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(4-乙基六氫吡-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-(甲氧基甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(4-(二甲基胺基)六氫吡啶-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-(嗎福啉甲基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-(1-甲基六氫吡啶-4-基) 吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-甲基-1-嗎福啉丙-2-基)吡-2-羧醯胺；及5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)吡-2-羧醯胺；及其中任一之製藥上可接受的鹽。
於一具體例中，式(I)化合物不為1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-乙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲或其製藥上可接受的鹽。
式(I)化合物可製備成製藥上可接受之鹽的型式以此使用或，包括治療活性之無毒性酸加成鹽，使得可形成式(I)化合物。這些製藥上可接受之酸加成鹽可藉由用此等適當酸於適當溶劑或溶劑混合物中處理該游離鹼型式而方便地得到。適當酸包括，例如，有機酸如氫鹵酸，如氫氯酸或氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等；或有機酸，例如，醋酸，丙酸，羥基醋酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，琥珀酸，順式丁烯二酸，反式丁烯二酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，甲烷磺酸，乙烷磺酸，苯磺酸，對甲苯磺酸，環己氨磺酸，水楊酸，對胺基水楊酸，雙羥萘酸等。較佳者，式(I)化合物係以其順式丁烯二酸鹽型式使用。反之，該鹽型式係藉由用適當鹼處理而轉化為游離鹼型式。式(I)化合物酸之其他鹽類包括元素週期表1族及2族之金屬鹽類，如鈉，鉀，鈣及鎂鹽，及銨鹽。這些製藥上可接受的鹽可藉由將游離鹼型式用此等適當鹼於適當溶劑或溶劑之混合物中處理而方便的得到。
本文中，本發明所提供者係延伸至所有式(I)化合物之立體異構物。本文中所使用之詞「立體異構物」係指具有相同分子式及鍵結原子序列(結構)的異構分子，不同之處僅在於其等原子在空間的三維取向。
如本文中所使用，式(I)化合物之定義意欲包括該化合物之所有互變異構體，及該化合物之溶劑合物(包括該化合物之鹽的溶劑合物)，除非內文中另有說明。溶劑合物之實例包括水合物。
本文中，本發明所提供者係延伸至該式(I)化合物之前藥，也就是說，化合物係於生體內分解及/或代謝而提供活性式(I)化合物。前藥之一般實例包括簡單酯，及其他酯，如掺合之碳酸酯，胺基甲酸酯，配糖體，醚，縮醛和縮酮。
本發明另一方面係提供一種或多種式(I)化合物之代謝產物，特別是一保留一種或多種式(I)化合物之治療活性的代謝產物。一代謝產物，如本文中所使用者，係於生體內由式(I)化合物代謝而產生之化合物，如，但不侷限於，氧化性代謝產物及/或，例如，由O-去烷化而產生之代謝產物。
所揭示之化合物包括一化合物，其中，所指定之原子係天然存在或非天然存在的同位素。於一個具體例中，該同位素為一穩定的同位素。因此所揭示之化合物包括，例如含氘化合物等。
所公開之內容亦延伸至本文中定義之該化合物的所有多晶型型式。
製備式(I)化合物或其經保護之衍生物的第一個方法包括將式(II)化合物 或其經保護之衍生物其中LG1代表一釋離基；與式(III)化合物 或其經保護之衍生物進行反應；且任意的將產物去保護而得到式(I)化合物。
於式(II)化合物中，釋離基LG1之實例包括鹵素(尤其是Cl，Br)及芳基氧基-，尤其是苯氧基-。
式(II)化合物可任意的以其中側鏈R1係經保護之型式使用。
式(III)化合物可任意的以其中側鏈R2d或R2e係經保護之型式使用。
適當的保護基及其等之移除法係如下文所述。
式(II)及(III)化合物之反應的適當條件包括將(II)及(III)之混合物於適當溶劑如THF，DCM或醋酸異丙酯中用三乙胺或Hunig氏鹼處理並將反應回暖至如40℃之溫度。
製備式(I)化合物之第二中方法包括將另一種式(I)化合物修改。因此，具有特定R2d或R2e基團之式(I)化合物可轉化為具有不同R2d或R2e基團之式(I)化合物。
藉由闡述方式，式(I)化合物，其中R2d含有羧酸基團，可藉由與胺進行反應而轉化為相關醯胺。與胺進行反應之條件及形成醯胺之酸係精於此方面技藝者所熟知且包括用偶合劑如HATU於一溶劑如DCM中任意的於一鹼如Hunig’s鹼存在之下處理含該胺及該酸之混合物。其他方法包括將該酸用一胺於一鹼如Hunig’s鹼存在之下於一溶劑如DCM中處理而轉化為醯基氯或酐。類似的，式(I)化合物，其中R2d含有第一或第二胺基團，可藉由與活化羧酸(如以酐之型式)進行反應而轉化為相關之醯胺。特定之式(I)化合物，其中R2e代表-CO-K’-Het，可由式(I)化合物，其中R2e代表CO-J’，製備。
製備式(I)化合物之第三個方法包括將式(IV)化合物 或其經保護之衍生物，與式(V)化合物 其中LG2代表釋離基，如鹵素且尤其是Cl， 或其經保護之衍生物進行反應，且任意的將產物去保護而得到式(I)化合物。
式(IV)化合物可任意的以其中側鏈R1為經保護之型式來使用。
式(V)化合物可任意的以其中側鏈R2d或R2e為經保護之型式使用。
適當的保護基及其等之移除法係如下文所述。
式(IV)及(V)化合物之反應的適當條件包括那些通常使用於Buchwald反應者，亦即將含(IV)及(V)於一溶劑如1,4-二烷中之溶液，用鈀源及配位子如Pd2(dba)3及BINAP及一鹼如第三丁氧基鈉或碳酸銫於昇高溫度時處理。
可替代之配位子包括二苯基膦二茂鐵及三苯基膦；可替代之鈀源包括醋酸鈀(II)及四(三苯膦)鈀(0)；可替代之鹼包括雙(三甲基矽烷)醯胺鋰及磷酸鉀；可替代之溶劑包括THF及甲苯。較廣泛的條件，參見Surry,D.S.,Buchwald,S.L.(2008),"Biaryl Phosphane Ligands in Palladium-Catalyzed Amination",Angew.Chem.Int.Ed.,47,6338-6361，及其中之參考文獻。
製備式(I)化合物之第四種方法，其中R2e代表-CO-J’其中連接至CO之J’原子為N，包括將式(VI)化合物 與式HNJ”化合物進行反應，其中J”代表部份J’之其餘部份。
式(VI)化合物與式HNJ”化合物之反應的適當條件包括將含HNJ”及(VI)之混合物用偶合劑如HATU於一溶劑如DCM中任意的於一鹼如Hunig’s鹼存在之下處理。
式HNJ”化合物為已知或可藉由技術人員已知之方法製備。
式(VI)化合物可藉由類似於本文中說明來製備式(I)化合物之那些方 法來製備。
任意的，式(VI)化合物於製備其等之步驟中攜帶經-COOH取代之吡的中間體可以其中該COOH基團係經保護之型式來製備，該羧酸可由其烷基酯衍生物藉由用鹼(如LiOH)處理而再生。
因此，例如，式(VI)化合物可藉由將式(II)化合物與式(III’)化合物進行反應而製備： 式(III’)化合物藉由將其相關之烷基酯衍生物(如其甲基酯衍生物)藉由用鹼(如LiOH)處理予以水解而製備。
式(II)化合物可藉由將式(VII)化合物 與式LG-1C(=O)LG3化合物進行反應而製備，其中LG3代表一釋離基，如鹵素且尤其是Cl。
式(VII)化合物與式LG1C(=O)LG3化合物之反應的適當條件，其中，LG1為PhO且LG3為Cl，包括將含有式(VII)化合物於一溶劑如醋酸異丙酯之溶液及含無機鹼如碳酸鈉之水溶液的混合物用氯甲酸苯酯來處理。
式(VII)化合物為已知或可藉由精於此方面技藝者已知之方法製備。
製備式(III)化合物之第一個方法包括將式(VIII)化合物還原 還原式(VIII)化合物之適當條件包括用披鉑碳催化劑上之氫處理。此反應可在昇高壓力時於一溶劑，如用醋酸予以酸化之THF中進行。替代地，其可於一溶劑如DCM/MeOH中於H-cube氫化器於流動條件下進行。
此方法亦適用於製備式(III’)化合物或其-COOH基團之烷基酯(如甲基酯)衍生物。於此情況中，可使用具有R2e=COOH(或其烷基酯如甲基酯衍生物)之式(VIII)化合物類似物。
製備式(III)化合物之第二個方法包括將式(IX)化合物去保護 其中P1代表一胺保護基團。
適當的保護基及其等之移除法係如下文所述。最適合的保護基為Boc，其可藉由用酸如TFA或HCl處理而移除。
此方法亦適用於製備式(III’)化合物或其-COOH基團之烷基酯(如甲基酯)衍生物。於此情況中，可使用具有R2e=COOH(或其烷基酯如甲基酯衍生物)之式(IX)化合物類似物。於本文中，此等化合物係指稱為式(IX’)化合物。
製備式(IV)化合物之方法包括將式(X)化合物 與式(II)化合物進行反應。
式(X)及(II)化合物之適當反應條件包括那些於前文中式(II)及(III)化合物之反應中提及者。
製備式(VIII)化合物之第一個方法包括將式(XI)化合物 與式(V)化合物進行反應其中LG2代表鹵素，尤其是Cl。
式(XI)及(V)化合物之適當反應條件包括那些於前文中式(IV)及(V)化合物之反應中提及者。
製備式(VIII)化合物之第二個方法包括將式(XII)化合物 其中Hal代表鹵素，尤其是Cl，與式(XIII)化合物進行反應 式(XII)及(XIII)化合物之適當反應條件包括將含有(XII)及(XIII)於溶劑如1,4-二 烷之溶液，用鈀源及一配位子如Pd2(dba)3及BINAP及一鹼如第三丁氧基鈉或碳酸銫，於昇高溫度時處理。
此方法亦適用於製備上述所指稱之具有R2e=COOH(或其烷基酯如甲基酯衍生物)之式(VIII)化合物。於此情況中，可使用具有R2e=COOH(或其烷基酯如甲基酯衍生物)之式(XIII)化合物類似物。
製備式(VIII)化合物之第三個方法，其中R2e代表-CH2-J且J代表-COJa(Ja為部份J之其餘者)其中，Ja連接至CO之原子為N，其包括將式(XIVa)化合物 與式HNJb化合物進行反應，其中Jb代表部份Ja之其餘者。
式(XIVa)化合物與式HNJb化合物之適當反應條件包括將含有HNJb及(XIVa)之混合物用偶合劑如HATU於一溶劑如DCM，任意的於一鹼如Hunig’s鹼存在之下處理。
式HNJb化合物為已知或可藉由經於此方面技藝者已知之方法製備。
式(VIII)化合物之第四個方法，其中R2d代表-CH2-J且J代表-COJa(Ja為部份J之其餘者)，其中，連接至CO之原子為，包括將式(XIVb)化合物 與式HNJb化合物進行反應，其中，Jb代表部份Ja之其餘者。
式(XIVb)化合物與式HNJb化合物之適當反應條件與上述式(XIVa)化合物與式HNJb化合物之反應中說明者相同。
式(XIVa)及(XIVb)化合物可藉由類似於製備式(VIII)化合物中說明之方法來製備。式(XIVa)或(XIVb)化合物可方便的以經保護型式，如以羧酸之烷基酯如甲基或乙基酯型式來製備。該羧酸可由其烷基酯衍生物藉由用鹼(如LiOH)處理而再生。因此，式(XIVa)或(XIVb)化合物，其中-COOH基團係經保護如烷基(如甲基)酯，可藉由將式(XI)化合物與具有R2e或R2d=CH2COO烷基(如烷基=甲基)之式(V)化合物的類似物進行反應而製備。
製備式(IX)化合物之第一個方法包括將式(XV)化合物 與式(V)化合物進行反應其中LG2代表鹵素，尤其是Cl。
式(XV)與(V)化合物進行反應之適當條件與上述那些式(XI)及(V)化合物之反應中說明者相同。
此製法亦適用於製備式(IX’)化合物(其式(IX)化合物具有R2e= COOH或其烷基酯如甲基酯衍生物)。於此情況中，可使用具有R2e=COOH(或其烷基酯如甲基酯衍生物)之式(V)化合物的類似物。於本文中此等化合物係指稱為式(XI’)化合物。
製備式(IX)化合物之第二個方法包括將式(XVI)化合物 其中，Hal代表鹵素，尤其是Cl與式(XIII)化合物進行反應
式(XVI)及(XIII)化合物進行反應之適當條件與上述那些式(XII)及(XIII)化合物之反應中說明者相同。
此製法亦適用於製備式(IX’)化合物(其式(IX)化合物具有R2e=COOH或其烷基酯如甲基酯衍生物)。於此情況中，可使用具有R2e=COOH(或其烷基酯如甲基酯衍生物)之式(XIII)化合物的類似物。於本文中此等化合物係指稱為式(XIII’)化合物。
特定之式(IX)化合物，其中R2e代表CO-K-Cyc或CO-K’-Het，其中K或K’之第一個原子為N，亦可由相關之式(IX’)化合物，其中R2e=COOH，藉由標準醯胺形成方法來製備(亦即藉由將該式(IX’)化合物或其活性衍生物與式HNKc化合物進行反應，其中Kc代表部份R2e之其餘者)。
特定之式(IX)化合物，其中R2d代表-CH2-J且J代表-COJa(Ja為部份J之其餘者)，其中Ja連接至CO之原子為N，亦可由相關之式(IX”)化合物，其中R2d=CH2COOH，藉由標準醯胺形成方法來製備(亦即藉由將該式(IX”)化合物或其活性衍生物與式HNJb化合物進行反應，其中Jb代表部份Ja之其餘者)。式(IX”)化合物可由式(XIVb)化合物以其烷基酯(如甲基酯)型式經由本文中說明之製法來製備(亦即將NO2基團還原成相關之胺，保護該胺，並將該酯水解)。
式(XI)化合物可如下列程式所示來製備：
此製法之試劑為已知化合物。Mitsunobu條件包括將含有苯酚及醇之混合物於一溶劑如THF中用三苯基膦及偶氮二羧酸二異丙酯處理。更大範圍之條件，參見Swamy,K.C.；Kumar,N.N.；Balaraman,E.；Kumar,K.V.(2009)。"Mitsunobu and Related Reactions：Advances and Applications" Chemical Rev.109(6)：2551-2651，及其中之參考文獻。
式(X)化合物可藉由將式(XI)化合物予以還原而製備。適當的條件包括那些上述於還原式(VIII)化合物中提及者。
式(XII)化合物可如下列程式所示而製備： 此製法之試劑為已知化合物。Mitsunobu條件包括那些上述者。
式(XV)化合物可如下列程式所示而製備： 其中LG4為釋離基，如鹵素，尤其是Cl。
此製法之試劑為已知化合物。烷基化反應之條件包括將含有苯酚及烷基鹵化物之混合物用一鹼如銫或碳酸鉀於一溶劑如乙腈或DMF中任意的於昇高溫度時處理。
式(XVI)化合物可如下列程式所示而製備： 其中LG5為一釋離基，如那些於LG4中提及者。
此製法之試劑為已知化合物。烷基化反應之條件包括那些上述者。
通常，式(V)，(XI’)，(XIII)及(XII’)化合物為已知或可藉由精於此方面技藝者已知之方法製備。可提及之製備式(V)及(XIII)化合物的特定方法包括將式(V)化合物，其中R2e為COOH，用胺處理而形成醯胺。此轉化反應之適當條件包括將該酸用氯化劑如草醯氯轉化為醯基氯，接著用胺於一鹼如Hunig’s鹼存在之下於一溶劑如DCM中處理。
於一種或多種上述反應期間，可能需要保護基來保護敏感基團，以確保該製法有效。因此，如果想要或必須，中間體化合物(包括前文強調之式(II)至(V)化合物，以及式(VI)至(XVI)化合物)可使用傳統保護基來保護。保護基及其等之移除法係說明於“Protective Groups in Organic Synthesis”,by Theodora W.Greene and Peter G.M.Wuts,published by John Wiley & Sons Inc；4th Rev Ed.,2006,ISBN-10：0471697540。因此用來舉例說明之胺保護基團包括Boc，其可藉由TFA而移除，且用來舉例說明之醇保護基為THP，其可藉由HCl而移除。
式(III)，(III’)，(VI)，(VIII)，(IX)，(XIVa)及(XIVb)化合物及某些式(V)及(XIII)化合物為新穎。這些新穎化合物，連同其等之鹽類(包括製藥上可接受之鹽)為本發明之申請專利範圍部份。
式(I)化合物為p38 MAP激酶抑制劑(尤其是α亞型之抑制劑)，且於一方面，本發明化合物係提供來用作為醫藥品，如治療發炎疾病，例如COPD及/或氣喘。
另人驚奇的，於至少一些具體例中，與先前其他所揭示之變構p38 MAP激酶抑制劑相較，該式(I)化合物具有長效及/或持久的功效，如，例如，BIRB-796(Pargellis,C et al.,Nature Struct.Biol.,2002,9(4)：268-272)。
於一個具體例中，該式(I)化合物並非強烈抑制，或結合至GSK 3α，例如其等對抗GSK 3α之IC50值為1000nM或更大；如1,500，2,000，3,000，4,000，5,000，6,000，7,000，8,000，9,000或10,000nM或更大。
於一個具體例中，該式(I)化合物對抗GSK 3α之抑制活性至少10倍(如至少100倍)弱於對抗p38MAPKα(亦即對抗GSK 3α之IC50值為至少10倍(如至少100倍)於對抗pMAPK38α之IC50值)。
本文中，功效之持久性係關係於化合物由標的物(例如一受體)之解離速率，或解離常數。低的解離速率可能導致持久性。一低的解離速率合併高的結合速率有助於提供有效的治療實體。
式(I)化合物預期為體內有效。
典型的，已知技藝化合物開發迄今意欲用於口服給藥的。此策略包括優化藥物物質的藥物動力學分佈，以便達到足夠的作用期間。於此方法中，建立了足夠高的藥物濃度並維持於劑量之間，以提供持續的臨床益處。這種方法不可避免的結果是，所有的身體組織，且尤其是肝臟及膽，有可能會暴露藥物的超治療活性濃度，無論它們是否受到所治療疾病的不利影響。
一個可替代的策略係設計治療模式，其中，該藥物係直接給藥至發炎器官，亦即，利用局部給藥。雖然此法不適於治療所有慢性發炎疾病，其業已利用於肺部病症，如氣喘及COPD；於皮膚疾病，例如，以對抗異位性皮膚炎及牛皮癬；於鼻情況，以過敏性鼻炎為代表；及於腸胃道疾病，如潰瘍性結腸炎，IBD及克羅氏病及眼睛之發炎疾病，如葡萄膜炎。
於局部治療時，可達到功效之其中一種方法為藉由使用一具有持續作用期間及被保持在相關器官之藥物，從而將全身毒性的風險降到最小。或者，於某些情況中，可以開發一產生活性藥物之“儲存槽”的製劑，其可維持想要的效果。第一種方法是由抗膽鹼能藥物噻托溴銨為例(Spiriva)。此化合物係局部給藥至肺部作為COPD之治療，並且對於其標靶受體具有異常高的親和力而導致非常慢的折扣率，且因此顯示持續的作用期間。
於一方面，所揭示之式(I)化合物特別適用於局部傳送，如局部傳送至肺部，特別是用來治療呼吸道疾病，例如慢性呼吸道疾病，如COPD及/或氣 喘。
於一個具體例中，式(I)化合物係適用於需以皮質類固醇治療而其已對於此種治療方案成為難治之致敏患者。
式(I)化合物可能有抗病毒的特性，例如避免具有小核糖核酸病毒，特別是一鼻病毒，流感或呼吸道合胞病毒之細胞感染之能力(如呼吸道上皮細胞)。
因此，該化合物被認為是抗病毒劑，特別是適用來避免，治療或改善小核糖核酸病毒的感染，如鼻病毒感染，流感或呼吸道合胞病毒。
於一個具體例中，式(I)化合物可降低由病毒感染誘發之發炎，如鼻病毒感染且特別是病毒感染，其導致釋放細胞因子如IL-8，尤其是於生體內。此活性可，例如，使用鼻病毒誘發之IL-8分析於試管內測試，如說明於本文中之實例。
於一個具體例中，式(I)化合物可降低由鼻病毒誘發之ICAM1表現，尤其是於生體內。ICAM1為受體機制使用所謂的大溝鼻病毒血清型來感染細胞。此活性可，例如藉由本文實例中說明之方法來測定。
據預計，上述性能使得式(I)化合物特別適於用來治療(包括預防)發炎疾病之加重，特別是病毒病情加重，或治療病毒感染，於具有一種或多種慢性狀況，如充血性心臟衰竭，COPD，氣喘，糖尿病，癌症及/或於免疫抑制患者，例如後-器官移植之患者。此等用途可與抗病毒劑，如扎那米韋，奧塞米韋(例如奧塞米韋磷酸鹽)帕拉米韋或拉尼米韋合併。
通常，式(I)化合物有用於治療一種或多種具有發炎組份之狀況其，適當地，可藉由局部或局部療法而治療。
特別是，式(I)化合物有用於治療一種或多種呼吸道病症包括COPD(包括慢性支氣管炎和肺氣腫)，氣喘，小兒氣喘，囊性纖維化，結節病，特發性肺纖維化，過敏性鼻炎，鼻炎及鼻竇炎，尤其是氣喘，或COPD(包括慢性支氣管炎和肺氣腫)。
因此，式(I)化合物有用於治療患有囊性纖維化之個體的肺部發炎(及其症狀)。
該式(I)化合物有用於治療眼睛疾病或病症包括乾燥性角結膜炎(乾眼症)，過敏性結膜炎，結膜炎，糖尿病性視網膜病變，黃斑水腫(包括濕性黃斑 水腫及乾性黃斑水腫)，術後發炎性白內障或，特別為，葡萄膜炎(包括後，前及泛葡萄膜炎)。
該式(I)化合物有用於治療皮膚疾病或病症，包括過敏性皮炎，接觸性皮膚炎，異位性皮膚炎或牛皮癬。
該式(I)化合物有用於治療腸胃道疾病或病症包括潰瘍性結腸炎，IBD或克羅氏病。
該式(I)化合物有用於治療關節疾病或病症包括類風濕性關節炎或骨關節炎且特別為繼發於此等狀況之發炎關節。
該式(I)化合物有用於治療癌症，包括胃癌及抑制腫瘤之生長及轉移，包括肺癌如非小細胞肺癌，胃癌，大腸癌及惡性黑色素瘤。
亦預期式(I)化合物有用於治療特定之其他狀況包括牙周炎，牙齦炎及咽炎。
式(I)化合物亦可以再感覺患者之狀況以用皮質類固醇治療，當患者之狀況變得同樣難治。
再者，本發明係提供一製藥組成物，其包含根據所揭示之化合物，任意的與一種或多種製藥上可接受之稀釋劑或載劑存於組合物中。
稀釋劑及載劑可包括那些適用於經腸胃外，口服，局部，黏膜及直腸給藥者。
本發明亦提供一製法以製備此等製藥組成物(例如製藥組成物以供腸胃外，口服，局部，黏膜及直腸給藥者)，該製法包含將組成份掺合。
如上所述，此等組成物可製備來，如供腸胃外，皮下，肌內，靜脈內，關節內或關節周圍給藥，特別為液態溶液或懸浮液型式；於口服給藥時，特別為錠劑或膠囊型式或液態溶液或懸浮液型式；於局部如肺部或鼻腔給藥時，特別為粉末，水溶液或懸浮液，鼻滴劑或水性或非水性氣溶膠型式，及於經皮給藥時如貼劑，乳膏，軟膏；於黏膜給藥時如至口腔，舌下或陰道黏膜，及於直腸給藥時如以栓劑，乳膏，軟膏或泡沫之型式。
該組成物可方便地以單位或複數劑量型式給藥且可藉由任何製藥技藝熟知之方法製備，例如如說明於Remington's Pharmaceutical Sciences,17th ed.,Mack Publishing Company,Easton,PA.,(1985)者。供腸胃外給藥之製劑可含有作為賦形劑之無菌水或食鹽水，亞烷基二醇如丙二醇，聚亞烷基二醇如聚乙二醇， 植物來源的油，氫化萘等。經鼻給藥之製劑可以是固體且可含有賦形劑，例如，乳糖或葡聚醣，或可為水性或油性溶液或懸浮液以用作為鼻滴劑或計量噴霧劑型式。於口腔給藥時，典型之賦形劑包括糖，硬脂酸鈣，硬脂酸鎂，預明膠化之澱粉等。
適用於口服給藥之組成物可包括一種或多種生理上相容的載劑及/或賦形劑且可為固體或液體型式。錠劑及膠囊可與黏合劑一起製備，例如，糖漿，阿拉伯膠，明膠，山梨糖醇，黃蓍膠，或聚乙烯吡咯烷酮；填充劑，如乳糖，蔗糖，玉米澱粉，磷酸鈣，山梨糖醇，或甘胺酸；潤滑劑，如硬脂酸鎂，滑石，聚乙二醇，或矽膠；及表面活性劑，如月桂基硫酸鈉。液態組成物可含有習用添加劑如懸浮劑，例如山梨糖醇糖漿，甲基纖維素，糖漿，明膠，羧甲基-纖維素，或食用油脂；乳化劑如卵磷脂，或阿拉伯膠；植物油如杏仁油，椰子油，鱈魚肝油，或花生油；防腐劑如丁基化之羥基苯甲醚(BHA)及丁基化之羥基甲苯(BHT)。液態組成物可被封裝在，例如，明膠中以提供一單位劑量型式。
固體口服劑量型式包括錠劑，兩片式硬殼膠囊及軟彈性明膠(SEG)膠囊。
乾殼製劑典型的包括約40%至60% w/w濃度之明膠，約20%至30%濃度之增塑劑(如甘油，山梨糖醇或丙二醇)及約30%至40%濃度之水。其他物質如防腐劑，染料，遮光劑和調味劑亦可出現。液態填充物質包括固體藥物，其係溶解，溶化或懸浮於(含懸浮劑如蜂蠟，氫化蓖麻油或聚乙二醇4000)或一液態藥物於載劑或載劑之組合物如礦物油，植物油，三酸甘油酯，二醇類，多元醇及表面活性劑。
適當的式(I)化合物係局部給藥至肺部，眼睛或腸道。因此，吾等根據本發明係提供一製藥組成物，其包含本發明化合物，任意的合併一種或多種局部可接受之稀釋劑或載劑。
局部給藥至肺部可藉由使用氣溶膠製劑來達成。氣溶膠製劑典型的包括懸浮或溶解於適當氣溶膠推進劑之活性組成份，如氯氟烴(CFC)或氫氟烴(HFC)。適當CFC推進劑包括三氯單氟甲烷(推進劑11)，二氯四氟甲烷(推進劑114)，及二氯二氟甲烷(推進劑12)。適當HFC推進劑包括四氟乙烷(HFC-134a)及七氟丙烷(HFC-227)。以總吸入組合物之重量計，該推進劑典型的包括40%-99.5%如40%-90%。該製劑可包括賦形劑包括共溶劑(如乙醇)及表面活性 劑(如卵磷脂，山梨醇三油酸酯等)。其他可能的賦形劑包括聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮，甘油等。氣溶膠製劑係封裝於罐中且係藉由一計量閥而傳送適當劑量(如由Bespak，Valois或3M提供或替代地由Aptar，Coster或Vari提供)。
局部給藥至肺部亦可藉由使用非加壓製劑如一水溶液或懸浮液而達成。這些可藉由噴霧器裝置而給藥，如一種可手持且攜帶式或家庭用或醫烷使用者(即非攜帶式)。該製劑可包括賦形劑如水，緩衝劑，張力調節劑，pH調節劑，表面活性劑及共溶劑。懸浮液液體及氣溶膠製劑(無論是加壓還是不加壓)可典型的含有呈極分散型式之本發明化合物，例如，D50為0.5-10μm如大約1-5μm。粒徑分佈可使用D10，D50及D90值來表示。該粒徑分佈之D50中間值係定義為以微米表示之將分佈分為兩半之粒徑。衍生自雷射繞射之測量能更準確的說明體積分佈，且因此，使用此步驟所得到的D50值更具有意義而指稱為Dv50值(體積分佈之中間值)。如本文中使用的，Dv值係指使用雷射繞射測量之粒徑分佈。同樣的，於本文中所使用之D10及D90值，使用於本文中之雷射繞射法，係用來表示Dv10及Dv90值且係指粒徑，其中10%分佈在D10值下方，且90%分佈在D90值下方，分別。
局部給藥至肺部亦可藉由使用乾粉製劑來達成。一乾粉製劑將含有呈細碎型式之本案化合物，典型的具有1-10μm之質均直徑(MMAD)或0.5-10μm，如約1-5μm之D50。呈細碎粉末型式之本發明化合物可藉由微粒化方法或類似之尺寸降低方法來製備。微粒化可藉由使用噴射研磨機來進行，如該等藉由Hosokawa Alpine製備者。所產生之粒徑分佈係使用雷射繞射來測量(如用Malvern Mastersizer 2000S儀器)。該製劑典型的係將含有一局部可接受之稀釋劑，如乳糖，葡萄糖或甘露糖醇(較佳為乳糖)，通常為相對較大粒徑，如50μm或更大之質均直徑(MMAD)，如100μm或更大，或40-150μm之D50。如本文中所使用，“乳糖”之詞係指含有乳糖之組成份，包括α-乳糖單水合物，β-乳糖單水合物，無水α-乳糖，無水β-乳糖及無定形乳糖。乳糖組份可藉由微粒化，過篩，碾磨，壓製，凝結或噴霧乾燥而製備。市售可得之各種乳糖型式亦涵蓋，例如Lactohale®(吸入級乳糖；DFE Pharma)，InhaLac®70(乾粉吸入器使用之過篩乳糖；Meggle)，Pharmatose®(DFE Pharma)及Respitose®(過篩吸入等級之乳糖；DFE Pharma)產物。於一個具體例中，該乳糖組份係選自包含下列之基團：α-乳糖單水合物，無水α-乳糖及無定形乳糖。較佳者，該乳糖為α-乳糖單水合物。
乾粉製劑亦可含有其他賦形劑。因此，於一個具體例中，根據本案揭示內容之乾粉製劑包括硬脂酸鎂或鈣。此等製劑可具有優異之化學及/或物理穩定性尤其是當此等製劑亦含有乳糖時。
乾粉製劑典型的係使用一乾粉吸入器(DPI)裝置來傳送。乾粉傳送系統之實例包括SP吸入器®，DISKHALER®，TURBOHALER®，DISKUS®，SKYEHALER®，ACCUHALER®及CLICKHALER®。乾粉傳送系統之其他實例包括ECLIPSE，NEXT，ROTAHALER，HANDIHALER，AEROLISER，環HALER，BREEZHALER/NEOHALER，MONODOSE，FLOWCAPS，TWINCAPS，X-CAPS，TURBOSPIN，ELPENHALER，MIATHALER，TWISTHALER，NOVOLIZER，PRESSAIR，ELLIPTA，ORIEL乾粉吸入器，MICRODOSE，PULVINAL，EASYHALER，ULTRAHALER，TAIFUN，PULMOJET，OMNIHALER，GYROHALER，TAPER，CONIX，XCELOVAIR及PROHALER。
於一個具體例中，本發明化合物係以微粒化乾粉製劑來提供，例如包含適當級別之乳糖。
於一個具體例中，本發明化合物係以微粒化乾粉製劑提供，包含適當級別之乳糖及硬脂酸鎂，該製劑係填充至泡泡中以供使用於複數單位劑量裝置，如DISKUS。
於其他具體例中，本發明化合物係提供作為微粉化之乾粉製劑，例如包含適當級別之乳糖，填充至硬殼膠囊以供使用於單一劑量裝置，如AEROLISER。
於其他具體例中，本發明化合物係提供作為微粉化之乾粉製劑，包含適當級別之乳糖及硬脂酸鎂，填充至硬殼膠囊以供使用於單一劑量裝置，如AEROLISER。
於其他具體例中，本發明化合物係提供作為細粉末以供使用於吸入性劑量型式中，其中，該粉末係D50為0.5-10μm之細顆粒，如約1-5μm，其係藉由小型化過程來生成而非噴射研磨微粉化，如噴霧乾燥，噴霧冷凍，微流，高壓均質化，超臨界流體結晶化，超音波結晶化或這些方法之組合，或其他適當的技藝已知之用來製造空氣動力學粒徑為0.5-10μm之細顆粒顆粒形成法。該所產生之粒徑分佈可用雷射繞射(如用Malvern Mastersizer 2000S儀器)來測量。該顆粒可單獨包括化合物或合併適當有助於操作之其他賦形劑。該所產生的細 顆粒可形成最終製劑以傳送至人類或可任意的進一步與其他適當的賦形劑調製以利於用可接受的劑量型式來傳送。
本發明化合物亦可經直腸給藥，例如以栓劑或灌腸劑型式，其包括水性或油性溶液以及懸浮液及乳狀液及泡沫。此等組成物係根據精於此方面技藝者熟知之標準步驟來製備。例如，栓劑或可藉由將活性組成份與習用栓劑基質，如可可脂或其他甘油酯掺合而製備。在這種情況下，該藥物係與適當之無刺激性的賦形劑掺合，其在常溫時為固體但在直腸溫度時則為液體，且因此在直腸中融化而釋出藥物。此等物質為可可脂及聚乙二醇。
通常，當組成物意欲以眼藥水或眼藥膏型式局部給藥至眼睛時，本發明化合物之總量為約0.0001至小於4.0%(w/w)。
較佳者，於眼睛局部給藥時，該根據本發明給藥之組成物可調製成溶液，懸浮液，乳狀液及其他劑量型式。通常宜為水溶液，基於使調製成容易，以及患者能容易將此等組成物藉由將一至兩滴該溶液滴注至受影響之眼睛的能力。然而，該組成物亦可為懸浮液，黏稠或半黏稠凝膠，或其他型之固體或半固體組成物。懸浮液宜適選於微溶於水的化合物。
給藥至眼睛的替代法為將本發明化合物之溶液或懸浮液予以玻璃體腔注射。此外，本發明化合物亦可藉由眼部植入或插入而引入。
根據本發明給藥之組成物亦可包括各種其他組成份，包括但非侷限於，等滲劑，緩衝劑，表面活性劑，穩定聚合物，防腐劑，共溶劑及黏度構建劑。本發明適當的製藥組成物包括本發明化合物與等滲劑及緩衝劑一起調製。本發明製藥組成物可進一步任意包括一表面活性劑及/或緩和劑及/或穩定聚合物。
可使用各種等滲劑來調整組成物之滲透壓，宜調整成為天然淚液以供眼科組成物使用。例如，氯化鈉，氯化鉀，氯化鎂，氯化鈣，單糖如右旋糖，果糖，半乳糖，及/或簡單的多醇如糖醇-甘露糖醇，山梨糖醇，木糖醇，乳糖醇，異麥芽糖醇，麥芽糖醇，及氫化澱粉水解產物可添加至組成物中以接近生理滲透壓。等滲劑之所述量將會，根據所添加之特別試劑而變化。通常，然而，該組成物將具有足以使最終組合物具有可眼用之滲透壓之等滲劑的量(通常為約150-450mOsm，宜為250-350mOsm且最宜為約290mOsm)。通常，本發明等滲劑的存在範圍為2至4% w/w。本發明較佳之等滲劑包括單糖或糖醇，如D- 甘露糖醇。
適當的緩衝系統(如磷酸鈉，醋酸鈉，檸檬酸鈉，硼酸鈉或硼酸)可添加至組成物中以避免pH在儲存條件下偏移。特定之濃度，將根據所使用之試劑而變化。然而，較宜選擇一緩衝劑以便使目標pH維持在pH 5至8的範圍，且更宜為使目標pH維持在pH 5至7的範圍。
可任意的使用表面活性劑以提供較高濃度之本發明化合物。表面活性劑係作用來溶解化合物並穩定膠體分散液，如膠束溶液，微乳液，乳液及懸浮液。可任意使用之表面活性劑之實例包括聚山梨酸酯，泊洛沙姆，聚氧乙烯40硬脂酸酯，聚氧乙烯蓖麻油，泰洛沙，采酮，及山梨糖醇酐單月桂酸酯。使用於本發明之較佳表面活性劑具有之親水/親油/平衡「HLB」範圍為由12.4至13.2且可接受作為眼用，如采酮X114及泰洛沙。
可添加至本發明化合物之眼科組成物中的額外試劑為緩和劑，其係作用為一穩定聚合物。該穩定聚合物應為一離子/荷電實例優先供眼局部使用，更具體言，一帶有負電於其表面之聚合物可表現出(-)10-50Mv之ζ-電位予物理穩定性並能在水中形成分散液(亦即水可溶)。本發明較佳之穩定聚合物將是聚電解質，或諸聚電解質(如多於一個)，來自交聯聚丙烯酸酯家族，如卡波姆及皮姆琳(R)，特別是卡波姆974p(聚丙烯酸)，於0.1-0.5% w/w。
其他化合物亦可添加至本發明化合物之眼科組成物中以提高載劑之黏性。黏度增強劑之實例包括，但非侷限於：多醣類，如透明質酸及其鹽類，硫酸軟骨素及其鹽類，葡聚醣，纖維素家族的各種聚合物；乙烯基聚合物；及丙烯酸聚合物。
局部眼科產物典型的係以複數劑量型式來包裝。因此需要防腐劑來避免於使用時的微生物污染。適當的防腐劑包括：苯扎氯銨，氯丁醇，苯並溴化十二烷，對羥基苯甲酸甲酯，對羥基苯甲酸丙酯，苯乙醇，依地酸二鈉，山梨酸，聚季銨鹽-1，或其他精於此方面技藝者所已知之試劑。此等防腐劑典型的係以由0.001至1.0% w/v之濃度使用。本發明組成物之單位劑量係無菌，但典型的未防腐。因此，此等組成物通常未含有防腐劑。
醫師，或其他技術人員，將可決定本發明化合物之適當劑量，且因此本發明化合物之量應包括於任何特定之製藥製劑(無論是以單位劑量形式或以其他方式)。
式(I)化合物具有治療活性。因此，於另一方面，本發明係提供如本文中說明之化合物以用於治療一種或多種上述狀況。於另一方面，本發明係提供如本文中說明之化合物，以用來製備醫藥品而治療一種或多種上述狀況。
於另一方面，本發明係提供一種方法以治療一種或多種上述狀況，其包括將有效量之本發明化合物或包含該化合物之製藥組成物給藥至一個體。
「治療」之語意欲包括預防以及治療性處理。治療狀況或病症亦包括治療其之加重。
本發明化合物亦可合併一種或多種活性組成份，如其他適於治療上述狀況之活性組成份一起給藥。
例如，治療呼吸道病症之可能的組合物包括含類固醇之組合物(如布地奈德(budesonide)，二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)，丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)，糠酸莫米松(mometasone furoate)，糠酸氟替卡松(fluticasone furoate)，環索奈德(ciclesonide))，β激動劑(如特布他林(terbutaline)，沙丁胺醇(salbutamol)，沙美特羅(salmeterol)，福莫特羅(formoterol)，維蘭特羅(vilanterol)，歐達特羅(olodaterol)，茚達特羅(indacaterol)，瑞普特羅(reproterol)，非諾特羅(fenoterol))，黃嘌呤(如茶鹼)，抗膽鹼能藥物或毒蕈鹼拮抗劑(如異丙托溴銨(ipratropium)，噻托溴銨(tiotropium)，阿地尼亞(aclidinium)，蜜希尼亞(umeclidinium)或格隆(glycopyrronium)例如呈溴鹽)，PI3激酶抑制劑及抗病毒劑(如扎那米韋(zanamivir)，奧司他韋(oseltamivir)，例如呈磷酸鹽，帕拉米韋(peramivir)及拉尼米韋(laninamivir))。
於一個具體中，係提供本發明化合物用作為一醫藥品以與一種或多種其他活性組成份如選自皮質類固醇，β激動劑，黃嘌呤，毒蕈鹼拮抗劑及PI3激酶抑制劑者合併給藥。適當地，該β激動劑為β2激動劑。
於一個具體例中，所揭示之化合物係藉由吸入給藥且皮類固醇係經口給藥或藉由吸入給藥，抑或含於組合物中或分開。
於一個具體例中，所揭示之化合物係藉由吸入給藥且β2激動劑係經口給藥或藉由吸入給藥，抑或含於組合物中或分開。
於一個具體例中，所揭示之化合物係藉由吸入給藥且毒蕈鹼拮抗劑係經口給藥或藉由吸入給藥，抑或含於組合物中或分開。
於一個具體例中，所揭示之化合物係與一種或多種皮質類固醇，β2激動劑及毒蕈鹼拮抗劑，藉由含於組合物中或分開吸入，所有的係經口服或藉由吸入給藥。
再者，於治療腸胃道病症時(如克羅氏病或潰瘍性結腸炎)，可能的組合物包括，例如，含有一種或多種選自包含下列之試劑的組合物：- 5-胺基水楊酸，或其前藥(如柳氮磺吡啶(sulfasalazine)，奧沙拉(olsalazine)或巴柳氮(bisalazide)；- 皮質類固醇(如潑尼松龍(prednisolone)，甲基潑尼松龍(methylprednisolone)，或布地奈德(budesonide))；- 免疫抑制劑(如環孢菌素，他克莫司(tacrolimus)，甲氨蝶呤(methotrexate)，硫唑嘌呤(azathioprine)或6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine))；- 抗-TNFα抗體(如英夫利昔單抗(infliximab)，阿達木單抗(adalimumab)，賽妥珠單抗(certolizumab pegol)或戈利木單抗(golimumab))；- 抗-IL12/IL23抗體(如優特克單抗(ustekinumab))或小分子IL12/IL23抑制劑(如，阿吡莫德(apilimod))；- 抗-α4β7抗體(如維多珠單抗(vedolizumab))；- MAdCAM-1阻斷劑(如PF-00547659)；- 對抗細胞黏附分子α4-整合素之抗體(如那他珠單抗(natalizumab))；- 對抗IL2受體子單位之抗體(如達克珠單抗(daclizumab)或巴利昔單抗(basiliximab))；- JAK3抑制劑(如托法替尼(tofacitinib)或R348)；- Syk抑制劑及其前藥(如扶坦替尼(fostamatinib)及R-406)；- 磷酸二酯酶-4抑制劑(如替托司特(tetomilast))；- HMPL-004；- 益生菌；- 德莎拉秦(Dersalazine)；- 塞馬莫德(semapimod)/CPSI-2364；及- 蛋白質激酶C抑制劑(如AEB-071)。
於治療眼睛病症(如乾燥性角結膜炎或葡萄膜炎)時，可能的組合物包括，例如，含有一種或多種選自包含下列試劑之組合物： - 皮質類固醇(如地塞米松(dexamethasone)，潑尼松龍，曲安奈德(triamcinolone acetonide)，丁二氟龍(difluprednate)或醋酸氟輕鬆(fluocinolone acetonide))；- 免疫抑制劑(如環孢菌素，威可波林(voclosporin)，硫唑嘌呤，甲氨蝶呤，黴酚酸酯或他克莫司)；- 抗-TNFα抗體(如英夫利昔單抗，阿達木單抗，賽妥珠單抗，ESBA-105或戈利木單抗)；- 抗-IL-17A抗體(如黴酚酸酯(secukinumab))；- mTOR抑制劑(如西羅莫司(sirolimus))；- VGX-1027；- JAK3抑制劑(如妥扶替尼(tofacitinib)或R348)；及- 蛋白質激酶C抑制劑(如AEB-071)。
因此，本發明其他方面係提供式(I)化合物合併一種或多種其他活性組成份，例如一種或多種上述活性組成份。
類似的，本發明另一方面係提供組合物產物，其包含：(A)本發明化合物；及(B)一種或多種其他治療劑，其中，各個組份(A)及(B)係與製藥上可接受之佐劑，稀釋劑或載劑掺合而調製。
於本發明之這一方面，該組合物產物可為單一(組合物)製藥製劑或一試劑盒。
因此，本發明此方面係涵蓋包括本發明化合物及其他治療劑之製藥製劑，掺合製藥上可接受之佐劑，稀釋劑或載劑(該製劑於下文中係指稱為“合併之製劑”)。
其亦涵蓋包含組份之試劑盒：(i)一製藥製劑，其包括本發明化合物掺合製藥上可接受之佐劑，稀釋劑或載劑；及(ii)一製藥製劑，其包括一種或多種其他治療劑，掺合製藥上可接受之佐劑，稀釋劑或載劑，其中組份(i)及(ii)係各自提供一型式使適合於與另一個結合給藥。
因此，試劑盒之組份(i)係上述組份(A)掺合製藥上可接受之佐劑，稀釋劑或載劑。同樣的，組份(ii)為上述組份(B)掺合製藥上可接受之佐劑，稀釋劑或載劑。
該一種或多種其他治療劑(即上述組份(B))可，例如，為任何上述與治療呼吸道，腸胃道及眼睛病症有關聯之試劑。
如果組份(B)多於一個之其他治療劑，這些其他治療劑可互相調製或與組份(A)調製或其等可分別調製。
於一個具體例組份(B)為一種其他治療劑。於其他具體例中，組份(B)為兩種其他治療劑。
本發明此方面之組合物產物(抑或是組合製劑或試劑盒)可用來治療或預防發炎疾病，如上述發炎疾病，例如：- 呼吸病症包括COPD(包括慢性支氣管炎和肺氣腫)，氣喘，小兒氣喘，囊性纖維化，結節病，特發性肺纖維化，過敏性鼻炎，鼻炎及鼻竇炎，尤其是氣喘，或COPD(包括慢性支氣管炎和肺氣腫)；- 眼睛疾病或病症包括過敏性結膜炎，結膜炎，乾燥性角結膜炎(乾眼症)，青光眼，糖尿病性視網膜病變，黃斑水腫(包括糖尿病性黃斑水腫)，視網膜中央靜脈阻塞(CRVO)，乾性及/或濕性老年性黃斑部病變，術後發炎性白內障或，特別為，葡萄膜炎(包括後，前及泛葡萄膜炎)，角膜移植及角膜緣細胞移植排斥反應；- 皮膚疾病或病症包括過敏性皮膚炎，接觸性皮膚炎，異位性皮膚炎或牛皮癬；及- 腸胃道疾病或病症包括麩質敏感性腸病(腹腔疾病)，嗜酸性食道炎，小腸移植物抗宿主疾病或，特別為，潰瘍性結腸炎或克羅氏病。
本文中所說明之本發明諸多方面(如上述化合物，組合物，方法及用途)可能具有的優點是，治療本文中說明之狀況，其等用在醫師及/或患者更方便，更有效，較少毒性，較長的作用，較佳選擇性，較廣的活性範圍，更有效的，產生較少副作用，具有較佳藥物動力學及/或藥物動力學概況，具有較適當之固體狀態特徵，具有較佳穩定性，或可具有其他有用的藥理特性，相較於類似化合物，組合物，方法(治療)或已知於此方面技藝之用途，以用於治療那些狀況或以其他方式。
相對於已知技藝之化合物，於至少一些具體例中之式(I)化合物可額 外(或替代的)具有下列者：- 具有之特點為特別適用於局部給藥(如於局部給藥之後，產生高的靶向組織濃度，但低的式(I)化合物血漿或全身濃度，及/或式(I)化合物由血漿或全身循環的快速清除)；- 在靜脈給藥之後，降低血管外暴露的風險(如由於式(I)化合物之低體積分佈)；- 對於選擇之激酶及/或一平板之激酶，如p38 MAPKα，p38 MAPKγ，Src及p59-HCK具有優異效能；- 具有低或不具有抑制活性以對抗Olaharsky激酶，特別為GSK3α；- 具有低或不具有抑制活性以對抗Syk激酶；- 具有降低之β-連環蛋白誘導及/或在細胞有絲分裂的抑制性；- 對於細胞色素P450超家族的成員不具有或具有較低之時間依賴抑制性；及/或- 產生較少問題(如毒性較小)的代謝產物，如於給藥至一患者後。
圖示1顯示測試化合物(本發明實例2化合物，及參考化合物)於BEAS2B細胞對於鼻病毒誘發之IL-8釋放的功效
實驗部份
本文中所使用之縮寫係定義如下(表1)。任何未定義的縮寫旨在傳達其等通常接受的含義。
化學實例 一般程序
所有的起始物質及溶劑抑或從商業來源獲得抑或根據所引述文獻製備。除非另有註明，所有反應均要攪拌。有機溶液係按常規於無水硫酸鎂上乾燥。氫化反應係於Thales H-cube流動反應器中於所述條件下進行。
管柱色層分離法係於預填充之矽膠筒上(230-400篩孔，40-63μm)以所註明之量來進行。SCX係購自Supelco且於使用前用1M氫氯酸處理。除非另有註明，首先將要被純化之反應混合物用MeOH稀釋且用數滴AcOH予以酸化。將此溶液直接負載至SCX並用MeOH清洗。然後將想要的物質藉由用0.7M含NH3之MeOH清洗而洗提。
製備性逆相高效液體色層分離法
實施係使用於215及254nm之UV來檢測，以Waters X-Select Prep-C18，5μm，19x50mm管柱，用含有0.1% v/v甲酸之H2O-MeCN梯度於10分鐘期間洗提，或以Waters X-Bridge Prep-C18，5μm，19x50mm管柱，用含有0.1%碳酸氫銨之H2O-MeCN梯度於10分鐘期間洗提。
分析方法 逆相高效液體色層分離法
方法1：Waters XSelect CSH C18 2.5μm(4.6 x 30mm)於40℃；流速2.5-4.5mL min-1，用含有0.1% v/v甲酸之H2O-MeCN梯度於4分鐘期間洗提，使用254nm之UV來檢測。梯度資訊：0-3.00min，斜率為由95% H2O-5% MeCN至5% H2O-95% MeCN；3.00-3.01min，於5% H2O-95% MeCN進行，流速提高至4.5mL min-1；3.01-3.50min，於5% H2O-95% MeCN進行；3.50-3.60min，回到95% H2O-5% MeCN，流速降低至3.50mL min-1；3.60-3.90min，於95% H2O-5% MeCN進行；3.90-4.00min，於95% H2O-5% MeCN進行，流速降低至2.5mL min-1。
方法2：Waters XBridge BEH C18，2.5μm(4.6 x 30mm)於40℃；流速2.5-4.5mL min-1，用含有10mM碳酸氫銨之H2O-MeCN梯度於4分鐘期間洗提，使用254nm之UV來檢測。梯度資訊：0-3.00min，斜率為由95% H2O-5% MeCN至5% H2O-95% MeCN；3.00-3.01min，於5% H2O-95% MeCN進行，流速提高至4.5mL min-1；3.01-3.50min，於5% H2O-95% MeCN進行；3.50-3.60min，回到95% H2O-5% MeCN，流速降低至3.50mL min-1；3.60-3.90min，於95% H2O-5% MeCN進行；3.90-4.00min，於95% H2O-5% MeCN進行，流速降低至2.5mL min-1。
1H NMR光譜法
1H NMR光譜係於Bruker Avance III光譜儀上於400MHz用殘留之未氘化的溶劑作為參考且除非另有指明係於DMSO-d6運作而得到。
實例 本發明實例化合物
實例1：1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲
中間體A：2-氯-4-(((4-硝基萘-1-基)氧基)甲基)吡啶
將一含有(2-氯吡啶-4-基)甲醇(2.52g，17.6mmol)，4-硝基萘-1-醇(3.01g，15.9mmol)及PPh3(5.58g，21.3mmol)之混合物於氮氣氛圍下溶解於THF(30mL)中並於乾冰/丙酮浴中冷卻。將DIAD(4.30mL，22.1mmol)於10分鐘期間加至該冷卻之經攪拌的混合物中，然後將其予以回暖至週遭溫度。於週遭溫度攪拌19小時後，將MeOH(6mL)加入並將混合物於真空中蒸發。將甲醇(12mL)添加至所產生的暗色殘質中，然後將其予以聲波處理20min。將產生的固體藉由過濾法收集並用MeOH(50mL)及醚(50mL)清洗而得到一暗黃色膠。將粗物質藉由矽膠色層分離法(80g，梯度0-50% EtOAc於異己烷)予以純化而得到呈黃色固體之子標題化合物2-氯-4-(((4-硝基萘-1-基)氧基)甲基)吡啶。(2.66g，48%)；Rt 2.50min(方法1)；m/z 315(M+H)+(ES+)；1H NMR δ：5.58(2H，s)，7.18(1H，d)，7.62(1H，m)，7.70(1H，bs)，7.76(1H，m)，7.87(1H，m)，8.45-8.49(3H，重疊m)，8.59(1H，d)。
中間體B：N-(4-(((4-硝基萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)吡-2-胺
將一含有2-氯-4-(((4-硝基萘-1-基)氧基)甲基)吡啶(中間體A)(308mg，0.88mmol)，2-胺基吡(125mg，1.31mmol)，BINAP(110mg，0.18mmol)及碳酸銫(556mg，1.71mmol)於1,4-二烷之混合物於氮氣氛圍中吹洗10min。將Pd2(dba)3(77mg，0.08mmol)加入並將混合物用氮氣再吹洗10min且然後加熱至90℃。於90℃攪拌19小時後，將反應混合物冷卻至週遭溫度並於EtOAc(50mL)及水(50mL)之間分佈。將各層分離並將有機相用水(2 x 50mL)，鹽水(2 x 50mL)清洗且然後乾燥(MgSO4)，過濾並於真空中濃縮而得到呈橘色固體之粗產物。將該固體用MeOH碾製(20mL)並用MeOH(2 x 20mL)清洗而得到呈橘色固體之子標題化合物N-(4-(((4-硝基萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)吡-2-胺(156mg，36%)；Rt 1.69min(方法1)；m/z 374(M+H)+(ES+)。
中間體C：N-(4-(((4-胺基萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)吡-2-胺
將一含有N-(4-(((4-硝基萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)吡-2-胺(中間體B)(156mg，0.32mmol)於含有DCM(10mL)及MeOH(1mL)之混合物的溶液通過Thales H-cube(10% Pt/C，30x4mm，充滿氫氣，40℃，1mL/min)。將揮發物於真空中移除而得到呈黃褐色固體之子標題化合物N-(4-(((4-胺基萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)吡-2-胺(121mg，88%)；Rt 0.81min(方法1)；m/z 344(M+H)+(ES+)。
中間體D：3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-胺
於一含有對甲苯基肼氫氯化物(100g，630mmol)於EtOH(1251mL)之經攪拌的溶液中加入4,4-二甲基-3-酮基戊腈(88g，699mmol)及HCl(62.5mL，750mmol)。將產生的混合物於回流中攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫並於真空中濃縮至約原體積之1/3。然後將反應混合物於冰浴中冷卻並用6M水性NaOH帶至約pH 8-9。將反應混合物用二乙醚(500mL)萃取並將有機相用水清洗(2 x 300mL)，之後於硫酸鎂上乾燥並於真空中濃縮而得到一橘色固體。將固體懸浮於異己烷中並於回流中攪拌2.5h，之後冷卻並於仍熱時過濾而得到呈淺棕色固體之子標題產物3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-胺(76.5g，52%)；Rt 1.31min(方法1)；m/z 230(M+H)+(ES+)；1H NMR δ：1.20(9H，s)，2.32(3H，s)，5.10(2H，br s)，5.35(1H，s)，7.24(2H，d)，7.42(2H，m)。
中間體E：(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苯酯
將一含有3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-胺(中間體D)(20g，87.0mmol)於醋酸異丙酯(240mL)之溶液添加至一含有碳酸鈉(11.3g，106mmol)於水(80mL)之經攪拌的溶液中。10分鐘後，將氯甲酸苯酯(12.1mL，96mmol)加入並將產生的混合物於週遭溫度攪拌過夜。將反應混合物用水(160mL)稀釋，將各層分離並將有機物用水(2 x 80mL)，鹽水(80mL)清洗，乾燥(MgSO4)並於真空中濃縮。將產生的黃色固體懸浮於10%醚/異己烷(320mL)中攪拌直至得到均勻懸浮液。將固體藉由過濾法收集並用異己烷清洗而得到呈白色粉末之子標題化合物(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苯酯(27.3g，88%)；Rt 2.65min(方法1)；m/z 350(M+H)+(ES+)；1H NMR δ：1.29(9H，s)，2.37(3H，s)，6.35(1H，s)，7.10-7.23(3H，重疊m)，7.33-7.46(6H，重疊m)，9.99(1H，s)。
中間體F：(4-((2-氯吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)胺基甲酸第三丁酯
於一含有2-氯-4-(氯甲基)吡啶(30g，185mmol)及(4-羥基萘-1-基)胺基甲酸第三丁酯(40.0g，154mmol)於乙腈(200mL)之混合物中加入碳酸銫(75g，231mmol)並將產生的混合物加熱至55℃。16小時後，將反應混合物用30% MeOH於DCM(600mL)及水(400mL)稀釋。將各層分離並將含水層用更多量之30% MeOH於DCM(2 x 600mL)萃取並將有機物於真空中濃縮而得到粗產物。將粗產物用MeOH碾製(200mL)，予以聲波處理約5min並漿化1天。將產生的固體藉由過濾法收集並用MeOH(2 x 10mL)清洗而得到呈黃色固體之子標題化合物(4-((2-氯吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)胺基甲酸第三丁酯(43g，70%)；Rt 2.60min(方法1)；m/z 383(M-H)-(ES-)；1H NMR δ：1.47(9H，s)，5.41(2H，s)，6.98(1H，d)，7.36(1H，d)，7.55-7.61(3H，重疊m)，7.65(1H，m)，7.94(1H，m)，8.29(1H， m)，8.45(1H，m)，9.00(1H，bs)。
中間體C(經保護)：(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)胺基甲酸第三丁酯
下列過程係進行兩次：將一含有(4-((2-氯吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)胺基甲酸第三丁酯(中間體F)(10.0g，25.5mmol)，2-胺基吡(7.27g，76.0mmol)及碳酸銫(16.6g，50.9mmol)於1,4-二烷(100mL)之懸浮液用氮氣吹洗10min。將含有Pd2(dba)3(1.17g，1.27mmol)及BINAP(1.59g，2.55mmol)於1,4-二烷(40mL)加入並將產生的混合物加熱至90℃。6.5h後，將兩批反應混合物予以冷卻至週遭溫度，合併，用10% MeOH於DCM(300mL)稀釋並經由矽藻土塞過濾。將矽藻土墊用10% MeOH於DCM(300mL)清洗，將溶劑於真空中濃縮並將殘質溶解於MeOH(200mL)並於週遭溫度攪拌2h。將產生的固體藉由過濾法收集並用MeOH(20mL)及二乙醚(20mL)清洗而得到呈亮橘色固體之不純產物。將粗物質合併，於含有MeOH(200mL)及EtOH(200mL)之混合物中漿化16h。將固體藉由過濾法收集並乾燥(94%純度)。將固體用MeOH(200mL)及EtOH(200mL)處理並再漿化16h。將固體藉由過濾法收集並用異己烷(2 x 100mL)清洗而得到呈黃褐色固體之子標題化合物(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)胺基甲酸第三丁酯(13.7g，60%)；Rt 2.4min(方法2)；m/z 444(M+H)+(ES+)；1H NMR δ：1.47(9H，s)，5.36(2H，s)，7.01(1H，d)，7.07(1H，m)，7.36(1H，d)，7.57-7.62(2H，重疊m)，7.95(1H，m)，8.01(1H，bs)，8.09(1H，m)，8.22(1H，m)，8.29(1H，m)，8.38(1H，m)，8.99(1H，bs)，9.08(1H，m)，10.2(1H，s)。
中間體C(替代方法)：N-(4-(((4-胺基萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)吡-2-胺
於週遭溫度時，於一含有(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)胺基甲酸第三丁酯(中間體C(經保護))(13.9g，31.3mmol)於DCM(140mL)之懸浮液中加入TFA(24mL)並將產生的溶液於週遭溫度攪拌。3h後，將溶劑於真空中移除並將殘質倒至飽和水性NaHCO3(500mL)中。將產生的混合物予以聲波處理2min，漿化16h並將產生的沉澱物藉由過濾法收集並用水(300mL)及乙腈(100mL)清洗而得到呈黃褐色固體之子標題化合物N-(4-(((4-胺基萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)吡-2-胺，部份TFA鹽(10g，92%)；Rt 1.9min(方法2)；m/z 344(M+H)+(ES+)；1H NMR δ：5.20(2H，s)，5.23(2H，s)，6.60(1H，d)，6.84(1H，d)，7.06(1H，m)，7.43-7.51(2H，重疊m)，7.98(1H，s)，8.05(1H，d)，8.08(1H，m)，8.22(1H，m)，8.25-8.29(2H，重疊m)，9.07(1H，m)，10.1(1H，s)。
1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲
於一含有(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苯酯(中間體E)(14.1g，40.4mmol)及N-(4-(((4-胺基萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)吡-2-胺(中間體C)(10g，28.8mmol)於醋酸異丙酯(400mL)之加熱至40℃的混合物中加入三乙胺(0.804mL，5.77mmol)。將產生的混合物攪拌1小時且然後冷卻至週遭溫度並再攪拌16h。將過多的溶劑於真空中移除並將殘質溶解於20%含MeOH之DCM(1000mL)中並用飽和水性NaHCO3(300mL)清洗。將含水層用更多量之20% MeOH於DCM(200mL)萃取並將合併之有機物用鹽水(200mL)清洗並於真空中濃縮。將得到之物質與乙腈(200mL)合併且漿化5h。將產生的混合物回 暖至50℃並予以冷卻至週遭溫度(循環重複兩次)並將固體藉由過濾法收集而得到灰色結塊固體。將物質與乙腈(700mL)再合併，回暖至50℃達30min，冷卻至週遭溫度，攪拌3h並過濾。將固體與乙腈(300mL)再合併且再漿化72h。將產生的固體藉由過濾法收集而得到呈米黃色固體之標題化合物1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲(14g，80%)；Rt 1.97min(方法1)；m/z 599(M+H)+(ES+)；1H NMR δ：1.27(9H，s)，2.39(3H，s)，5.35(2H，s)，6.36(1H，s)，7.04(1H，d)，7.08(1H，dd)，7.36(2H，m)，7.44(2H，m)，7.59-7.66(3H，重疊m)，7.95(1H，m)，8.01(1H，bs)，8.09(1H，d)，8.21(1H，m)，8.30(1H，d)，8.40(1H，m)，8.59(1H，s)，8.80(1H，s)，9.08(1H，d)，10.15(1H，s)。
實例2：1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-乙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲
中間體G(經保護)：(4-((2-((6-乙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)胺基甲酸第三丁酯
將一含有(4-((2-氯吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)胺基甲酸第三丁酯(中間體F)(1050mg，2.73mmol)，6-乙基吡-2-胺(437mg，3.55mmol)，及碳酸銫(1333mg，4.09mmol)於1,4-二烷(15mL)之混合物用氮氣脫氣5min。將一含有Pd2(dba)3(125mg，0.136mmol)及BINAP(170mg，0.273mmol)於1,4-二烷(5mL)之溶液加入，並將反應混合物於90℃攪拌6h。將反應混合物予以冷卻並於室溫攪拌16h，然後用10% MeOH/DCM(25mL)稀釋並經由矽藻土塞過濾，用另外的10% MeOH/DCM(15mL)清洗。將溶劑於真空中移除並將粗產物與MeOH(15mL)合併且漿化3h。將產生的橘色固體藉由過濾法單離出來，然後與MeOH/EtOH(5mL)溶液合併且攪拌72h。再次將產生的橘色固體藉由過濾法單離出來，然後將丙酮(20mL)加入並將混合物漿化2h。將殘留之固體過濾出來，並將濾液蒸發而得到子標題化合物(4-((2-((6-乙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲 氧基)萘-1-基)胺基甲酸第三丁酯(360mg，27%)；Rt 2.6min(方法2)；m/z 472(M+H)+(ES+)；1H NMR δ：1.18(3H，t)，1.47(9H，s)，2.63(2H，q)，5.36(2H，s)，6.99(1H，d)，7.06(1H，d)，7.36(1H，d)，7.53-7.63(2H，m)，7.90-8.06(3H，重疊m)，8.29(1H，d)，8.36(1H，m)，8.91(1H，s)，8.96(1H，s)，10.06(1H，s)。
中間體G：N-(4-(((4-胺基萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)-6-乙基吡-2-胺
將TFA(1.485mL，19.09mmol)添加至一含有(4-((2-((6-乙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)胺基甲酸第三丁酯(中間體G(經保護))(360mg，0.763mmol)於DCM(15mL)之溶液中，並將反應混合物於室溫攪拌4h，然後於真空中濃縮。將殘質與飽和碳酸氫鈉溶液合併並於室溫攪拌16h。將固體過濾，用乙腈清洗，並於真空中乾燥而得到呈米黃色固體之子標題化合物N-(4-(((4-胺基萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)-6-乙基吡-2-胺(200mg，69%)；Rt 2.14min(方法2)；m/z 372(M+H)+(ES+)；1H NMR δ：1.20(3H，t)，2.64(2H，q)，5.18-5.24(4H，重疊m)，6.59(1H，d)，6.82(1H，d)，7.03(1H，d)，7.41-7.51(2H，重疊m)，7.98-8.01(2H，m)，8.04(1H，m)，8.22-8.29(2H，重疊m)，8.91(1H，s)，10.04(1H，s)。
1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-乙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲
於40℃時，將三乙胺(0.013mL，0.093mmol)添加至一含有(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苯酯(中間體E)(0.042g，0.121mmol)及N-(4-(((4-胺基萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)-6-乙基吡-2-胺(中間體G)(0.093g，0.250mmol)於THF之溶液中(1.5mL)。將反應混合物於40℃攪拌40min然後冷卻至RT並攪拌3天，且然後於真空中濃縮。將粗產物藉由矽膠色層分離法(12g管柱，0至5% MeOH於DCM)予以純化而得到灰白-褐色固體。將產物藉由製備性HPLC予以再純化(Gilson，Acidic(0.1%甲酸)，Acidic，Waters X-Select Prep-C18，5μm，19x50mm管柱，45-75% MeCN於水)而得到呈灰白色固體之標題化合物1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-乙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲(0.029g，49%)；Rt 2.26min(方法1)；m/z 627(M+H)+(ES+)，625(M-H)-(ES-)；1H NMR δ：1.18(3H，t)，1.28(9H，s)，2.40(3H，s)，2.63(2H，q)，5.36(2H，s)，6.36(1H，s)，7.02(1H，d)，7.07(1H，dd)，7.37(2H，m)，7.45(2H，m)，7.56-7.67(3H，重疊m)，7.94(1H，m)，7.99(1H，s)，8.02(1H，s)，8.30(1H，d)，8.39(1H，m)，8.60(1H，s)，8.81(1H，s)，8.92(1H，s)，10.08(1H，s)。
實例2A：1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-乙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲(游離鹼及順式丁烯二酸鹽)
中間體G(i)：N-[4-[(2-氯-4-吡啶基)甲氧基]-1-萘基]胺基甲酸第三丁酯
將乙腈(420mL)添加至2-氯-4-(氯甲基)吡啶(59.5g)(1.05eq)中，並將混合物於20℃攪拌。將(4-羥基萘-1-基)胺基甲酸第三丁酯(90.8g)添加至混合物中然後將碳酸鉀(72.6g)加入。將非均相混合物以速率1.0K/min回暖至55℃。將混合物於55℃攪拌16小時，然後將反應混合物冷卻至22℃。將水(1260mL)於30min期間加入並將混合物於22℃攪拌30min。將沉澱物過濾並用水清洗(2 x 200mL)。將產物於50℃真空中乾燥20h而得到N-[4-[(2-氯-4-吡啶基)甲氧基]-1-萘基]胺基甲酸第三丁酯(100.0g，90.6%)。
中間體G(ii)(經保護)：(4-((2-((6-乙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)胺基甲酸第三丁酯
將1，4-二烷(125mL)添加至第三丁基-N-[4-[(2-氯-4-吡啶基)甲氧基]-1-萘基]胺基甲酸酯(中間體G(i))(9.6g)中並將混合物於20℃攪拌。將碳酸銫(16.3g)(2eq)及2-胺基-6-乙基吡(4.8g)(1.5eq)於20℃時添加至經攪拌之混合物。將氬氣吹洗通過反應混合物。將三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(1.14g)(0.05eq)及消旋BINAP(1.56g)(0.10eq)添加至反應混合物中。將混合物於20℃再攪拌15min。將混合物以速率1.5K/min加熱至90℃，然後於90℃攪拌12小時。將混合物冷卻至20℃並再繼續6h。將非均相混合物經由矽藻土過濾，並將過濾器用1，4-二烷(兩次5mL)清洗。將濾液於20mbar及50℃真空中濃縮。將殘質溶解於乙醇(150mL)。產生自發性結晶。將非均相混合物於22℃攪拌3小時。將沉澱物過濾並用乙醇(10mL)清洗。將產物於50℃真空中乾燥20h而得到(4-((2-((6-乙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)胺基甲酸第三丁酯(9.05g，76.8%)。
中間體G(ii)：N-[4-[(4-胺基-1-萘基)氧基甲基]-2-吡啶基]-6-乙基-吡-2-胺
將乙腈(200mL)添加至第三丁基-N-[4-[[2-[(6-乙基吡-2-基)胺基]-4-吡啶基]甲氧基]-1-萘基]胺基甲酸酯(中間體D(經保護))(10.5g)中並將該非均相混合物於20℃攪拌。將硫酸(5.5mL)(4.5eq)於20℃時，於2小時期間加入。將非均相混合物於20℃再攪拌2h。將氨水(17mL)(10eq)於15分鐘期間添加至反應 混合物中，藉由冷卻而將溫度保持於20℃。將水(33.4mL)於20℃時5分鐘期間添加至非均相混合物。於20℃攪拌30分鐘後，將混合物冷卻至5℃並於5℃再攪拌2小時。將沉澱物過濾出來並用水(33.4mL)及2-丙醇(18mL)清洗。將產物於50℃真空中乾燥24h而得到N-[4-[(4-胺基-1-萘基)氧基甲基]-2-吡啶基]-6-乙基-吡-2-胺(6.2g，75%)。
1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-乙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲
將2-甲基四氫呋喃(1809mL)添加至N-(4-(((4-胺基萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)-6-乙基吡-2-胺(中間體D)(41.3g)並將混合物於20℃攪拌。將(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苯酯(51.3g)(1.2eq)添加至該混合物中。將三乙胺(3.9mL)(0.25eq)加入並將混合物於20℃再攪拌10分鐘。將非均相反應混合於30分鐘期間回暖至48℃並保持於48℃達3.5h。於48℃ 10分鐘後，混合物變得均勻，並種晶以結晶1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-乙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲(60mg)。將反應混合物予以冷卻至20℃並再攪拌16h。將形成的沉澱物過濾出來並用2-甲基四氫呋喃清洗(兩次139mL)。將產物於45℃真空中乾燥18小時而得到1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-乙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲(54.1g，77.5%)。
1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-乙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲順式丁烯二酸鹽(型式2)
將2-丁酮(4442mL)添加至1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-乙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲(111.04g)並於20℃攪拌。將非均相混合物回暖至65℃並成為均相溶液。將SilicaMetS Thiol(金屬清除劑)(5.55g)加入並將混合物於65℃攪拌30分鐘。將Norit A Supra(活性炭)(5.55g)加入並將混合物於65℃再攪拌20分鐘。將混合物經由矽藻土溫熱過濾。將濾器用溫熱(60℃)2-丁酮(1555mL)清洗。將2-丁酮(2887mL)添加至濾液中並於攪拌時帶至60℃。
將順式丁烯二酸(20.56g)(1.0eq)溶解於2-丁酮(555mL)。將順式丁烯二酸溶液於65℃時於80分鐘期間添加至1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-乙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲溶液。加入10%順式丁烯二酸溶液之後，將混合物種晶以結晶1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-乙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲順式丁烯二酸鹽型式2。將混合物於60℃保持攪拌1h，然後於6小時期間以指數2.3非線性的冷卻至5℃。將沉澱物過濾並用2-丁酮(278mL)清洗兩次。將產物於45℃真空中乾燥20小時而得到1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-乙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲順式丁烯二酸鹽型式2(113.8g，86.5%)。
此物質樣本之粉末XRD模式(CuKα輻射)於無鹵素的存在下具有於4.2，8.4，8.7，11.0，11.5，12.6，14.4，14.9，16.0，17.0，17.4，18.8，19.5，20.2，21.7，22.4，23.8，25.8及26.3(±0.2)2-θ度之繞射峰位，顯示此化合物係以結晶產物存在(型式2多晶型物)。
實例2B：1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-乙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲 順式丁烯二酸鹽(型式2)(不同批次)
將2-丁酮(750mL)添加至1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-乙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲(7.50g)並將該混合物攪拌。將混合物於20min期間回暖至60℃。將一含有順式丁烯二酸(1.39g)於2-丁酮(12mL)之溶液於5min期間添加至混合物中。於加入大約一半順式丁烯二酸溶液後產生自發性結晶。將混合物於60℃攪拌30分鐘，然後以指數斜率(指數=2.3)於6小時期間冷卻至5℃，然後於5℃攪拌30分鐘，然後 於30分鐘期間加熱至65℃，然後於65℃攪拌30分鐘，然後以指數斜率(指數=2.3)於6小時期間冷卻至5℃，然後於5℃攪拌30分鐘，然後於30分鐘期間加熱至65℃，然後於65℃攪拌30分鐘，然後以指數斜率(指數=2.3)於6小時期間冷卻至5℃。將產物過濾並用2-丁酮(50mL)清洗，隨即於45℃真空中乾燥得到1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-乙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲順式丁烯二酸鹽(型式2)(7.0g)。
實例2C：1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-乙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲順式丁烯二酸鹽(型式1)
將1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-乙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲順式丁烯二酸鹽(15mg)於50℃時溶解於THF(100vol.)並將溫度於50℃及室溫之間循環24h(於各溫度4h)。然後將溶液保存在冰箱達24h，之後將固體物質(型式1)單離出來。
實例2D：1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-乙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲順式丁烯二酸鹽(型式1)(不同批次)
於50℃時，將1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-乙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲溶解於THF(40vol.)中並將1當量順式丁烯二酸加入。將樣本放置於室溫及50℃之間使熟成(於各溫和4小時)達2天。將固體物質(型式1)單離出來。
此物質樣本之粉末XRD模式(CuKα輻射)於無鹵素的存在下具有於3.8，6.3，7.8，9.3，9.9，10.7，11.2，12.7，15.4，16.5，17.9，19.2及19.6(±0.2)2-θ度之繞射峰位，顯示此化合物係以結晶產物存在(型式1多晶型物)。
實例3：5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-甲氧基乙基)吡-2-羧醯胺
中間體H：4-(((4-硝基萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-胺
將4-硝基萘-1-醇(60g，317mmol)，(2-胺基吡啶-4-基)甲醇(44.6g，359mmol)及三苯基膦(120g，458mmol)溶解於四氫呋喃(616mL，7516mmol)並冷卻於乾冰/丙酮浴中。將(E)-二異丙基二氮烯-1,2-二羧酸酯(89mL，458mmol)於20分鐘期間逐滴加入。將反應混合物予以回軟至室溫並予以攪拌過夜。將反應混合物用MeOH(80mL)稀釋並濃縮成一黑膠體。將該膠體於MeOH(430mL)中提取，予以聲波處理40min並於室溫攪拌3小時。將固體經由真空過濾法予以收集，用MeOH(300mL)清洗，而得到呈黑-黃色固體之子標題化合物4-(((4-硝基萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-胺(28g，27%)；Rt 1.31min(方法1)；m/z 296(M+H)+(ES+)。
中間體I：5-氯-N-(2-甲氧基乙基)吡-2-羧醯胺
將草醯氯(0.974mL，11.35mmol)及數滴DMF添加至一含有5-氯吡-2-羧酸(1.5g，9.46mmol)，於二氯甲烷(20mL)之懸浮液中並將該反應混合物於室溫之氮氣氛圍中攪拌2小時。將反應混合物於真空中濃縮並溶解於二氯甲烷(10mL)中並冷卻至0℃。然後將2-甲氧基乙胺(0.905mL，10.41mmol)逐滴添加至該溶液中，接著加入Hunig’s鹼(1.756mL，10.41mmol)。將反應混合物於室溫攪拌過夜，於水及二氯甲烷之間分佈之前，將有機層乾燥(MgSO4)，過濾並於真空中濃縮。
將粗產物藉由矽膠色層分離法(40g管柱，異己烷-乙基acetate 0-50%)予以純化而得到呈無色固體之子標題化合物5-氯-N-(2-甲氧基乙基)吡-2-羧醯胺(1.67g，78%)；Rt 1.86min(方法1)；m/z 216(M+H)+(ES+)。
中間體J：N-(2-甲氧基乙基)-5-((4-(((4-硝基萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-羧醯胺
將4-(((4-硝基萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-胺(中間體H)(2.410g，8.16mmol)，5-氯-N-(2-甲氧基乙基)吡-2-羧醯胺(中間體I)(1.6g，7.42mmol)，Pd2(dba)3(0.340g，0.371mmol)，2,2'-聯(二苯基膦)-1,1'-雙萘(0.462g，0.742mmol)及碳酸銫(3.63g，11.13mmol)用氮氣沖洗並懸浮於1,4-二烷(35mL)。將產生的混合物用氮氣脫氣達10分鐘並將暗褐色混合物於90℃加熱15h。將粗混合物冷卻且然後用10% MeOH/DCM(10mL)稀釋並經由矽藻土過濾，用更多10% MeOH/DCM(50mL)清洗。將溶劑移除而得到呈暗褐色殘質之粗品。將其用甲醇碾製並過濾而得到呈褐色固體之子標題化合物N-(2-甲氧基乙基)-5-((4-(((4-硝基萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-羧醯胺(3g，75%)；Rt 1.93min(方法1)；m/z 475(M+H)+(ES+)。
中間體K：5-((4-(((4-胺基萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-甲氧基乙基)吡-2-羧醯胺
於一含有N-(2-甲氧基乙基)-5-((4-(((4-硝基萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-羧醯胺(中間體J)(1g，2.108mmol)於THF(25mL)之經攪拌的溶液中，加入數滴醋酸並將產生的混合物用氮氣脫氣10min。然後加入Pt/C(0.1g)。將產生的混合物於5巴氫中過夜。將懸浮液經由矽藻土過濾，並將溶劑於真空中移除而得到呈暗褐色殘質之粗品。將其溶解於MeOH/DCM/THF之混合物中並吸收至SCX，用MeOH清洗並用1%含NH3之MeOH來釋放。將1%含NH3之MeOH餾份於減壓下濃縮而得到呈褐色固體之子標題化合物5-((4-(((4-胺基萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-甲氧基乙基)吡-2-羧醯胺(0.7g，61%)； Rt 1.13min(方法1)；m/z 445(M+H)+(ES+)。
5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-甲氧基乙基)吡-2-羧醯胺
將(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苯酯(中間體E)(259mg，0.742mmol)添加至一含有5-((4-(((4-胺基萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-甲氧基乙基)吡-2-羧醯胺(中間體K)(300mg，0.675mmol)，於四氫呋喃(6mL)之溶液中。將反應混合物加熱至40℃且然後將三乙胺(0.033mL，0.240mmol)加入。將反應混合物置於40℃熱度時達1h，然後予以冷卻至室溫並予以攪拌過夜。將甲醇(3mL)加入並將產物藉由過濾法收集而得到標題化合物5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-甲氧基乙基)吡-2-羧醯胺(120mg，25%)；Rt 1.88min(方法1)；m/z 700(M+H)+(ES+)；1H NMR δ：1.28(9H，s)，2.40(3H，s)，3.28(3H，s)，3.43-3.49(4H，m)，5.39(2H，s)，6.35(1H，s)，7.05(1H，d)，7.17(1H，m)，7.37(2H，m)，7.46(2H，m)，7.58-7.68(3H，重疊m)，7.95(1H，m)，8.10(1H，s)，8.34(1H，d)，8.41(1H，d)，8.47(1H，m)，8.59(1H，s)，8.75(1H，s)，8.94(1H，s)，9.06(1H，s)，10.61(1H，s)。
實例4：1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5,6-二甲基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲
中間體L(經保護)：(4-((2-((5,6-二甲基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)胺基甲酸第三丁酯
該反應係以相同規模進行兩次：將碳酸銫(13.23g，40.6mmol)於室溫之氮氣中添加至一含有(4-((2-氯吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)胺基甲酸第三丁酯(中間體F)(10.42g，27.1mmol)，5,6-二甲基吡-2-胺(5g，40.6mmol)，Pd2(dba)3(1.239g，1.353mmol)及BINAP(1.685g，2.71mmol)於1,4-二烷(100mL)之懸浮液中。將懸浮液予以聲波處理5min並用氮氣脫氣10min，之後於90℃攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫並用10%含MeOH之DCM(500mL)溶液稀釋，之後經由矽藻土墊過濾，用更多10含MeOH之DCM(100mL)清洗。將濾液於真空中濃縮。於此階段，將兩的相同反應物合併。將合併之殘質懸浮於MeOH(125mL)，之後攪拌16h。將固體經由過濾法收集。將殘質於MeOH(100mL中漿化2h並將該固體過濾(3x)。將物質於10%含MeOH之DCM/EtOH 1：1混合物(100mL)中漿化1hr兩次，過濾並乾燥。將固體乾燥過夜 而得到呈米黃色固體之子標題化合物4-((2-((5,6-二甲基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)胺基甲酸第三丁酯)(13.3g，51%)；Rt 2.56min(方法2)；m/z 472(M+H)+(ES+)。
中間體L：N-(4-(((4-胺基萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)-5,6-二甲基吡-2-胺
將三氟醋酸(41.8mL，543mmol)添加至一含有(4-((2-((5,6-二甲基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)胺基甲酸第三丁酯(中間體L(經保護))(13.2g，27.2mmol)於二氯甲烷(608mL)之經攪拌的溶液中。將反應物於室溫攪拌2h。將反應混合物於減壓下濃縮，並將DCM(100mL)添加至殘質中，並將溶劑再次於真空中移除。將殘質於NaHCO3溶液(700mL)中漿化，予以聲波處理並攪拌1h並 將固體過濾出來。將固體用水清洗(300mL)並於真空中乾燥16h而得到呈灰白色固體之子標題化合物N-(4-(((4-胺基萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)-5,6-二甲基吡-2-胺(9.33g，92%)；Rt 2.0min(方法2)；m/z 372(M+H)+(ES+)。
1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5,6-二甲基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲
將(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苯酯(中間體E)(6.95g，19.69mmol)，添加至一含有N-(4-(((4-胺基萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)-5,6-二甲基吡-2-胺(中間體L)(7g，17.90mmol)於四氫呋喃(150mL)之溶液中，將反應混合物加熱至40℃並將三乙胺(0.886mL，6.36mmol)加入。將反應混合物置於40℃熱度中1h然後予以冷卻至室溫並予以攪拌過夜。將反應混合物用20%含MeOH之DCM溶液(250mL)稀釋並將該混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)及水(300mL)清洗，並將有機層與矽膠(25g)合併並將溶劑蒸發。將粗產物首先藉由矽膠色層分離法(2 x 220g Hi負載矽管柱，0-5% MeOH於DCM)予以純化，且其次藉由於丙酮(200mL)中漿化16h。將所得到之固體藉由過濾法收並於真空中乾燥而得到呈白色固體之標題化合物1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5,6-二甲基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲(5.2g，46%)；Rt 2.60min(方法2)；m/z 627(M+H)+(ES+)；1H NMR δ：1.28(9H，s)，2.37(3H，s)，2.39(3H，s)，2.40(3H，s)，5.34(2H，s)，6.37(1H，s)，6.99-7.06(2H，重疊m)，7.37(2H，m)，7.45(2H，m)，7.58-7.67(3H，重疊m)，7.88(1H，s)，7.94(1H，m)，8.27(1H，d)，8.41(1H，m)，8.60(1H，s)，8.80(1H，s)，8.89(1H，s)，9.90(1H，s)。
實例5：1-(4-((2-((5-(胺基甲基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)-3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲
中間體M：((5-氯吡-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
將(5-氯吡-2-基)甲胺氫氯化物(0.100g，0.555mmol)懸浮於異丙醇中(1.0mL，12.98mmol)。將三乙胺(0.100mL，0.717mmol)及然後將二-第三丁基二碳酸酯(0.160mL，0.689mmol)加入。將產生的混合物於室溫攪拌2h，然後將1,4-二烷(1mL)加入，接著再加入三乙胺(0.100mL，0.717mmol)及THF(2mL)。總共5h後，將反應混合物於減壓下濃縮而得到呈褐色固體之粗產物，將其藉由矽膠色層分離法(12g管柱，異己烷-醋酸乙酯0-50%)予以純化而得到呈白色固體之子標題化合物((5-氯吡-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(106mg，77%)；Rt 1.76min(方法1)；m/z 143(M+H-Boc)+(ES+)，m/z 188(M+H-tBu)+(ES+)。
中間體N：((5-((4-(((4-硝基萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
將4-(((4-硝基萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-胺(中間體H)(0.129g，0.419mmol)，((5-氯吡-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(中間體M)(0.106g，0.426mmol)，碳酸銫(0.218g，0.669mmol)，BINAP(0.033g，0.053mmol)及Pd2(dba)3(0.020g，0.022mmol)懸浮於1,4-二烷(3.2mL)中。將反應混合物用氮氣脫氣15min且然後於90℃攪拌24h。將反應混合物予以冷卻，然後用10% MeOH於DCM(25mL)稀釋，並經由矽藻土過濾，經由用10% MeOH於DCM(2 x 25mL)清洗。將合併之濾液於減壓下濃縮而得到一暗色殘質，將其用MeOH碾製。將得到的固體過濾並用MeOH(2 x 20mL)清洗，然後藉由矽膠色層分離法(12g管柱，10% MeOH in DCM-DCM 0-50%)予以純化而得到呈黃色固體之子標題化合物((5-((4-(((4-硝基萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-基)甲基)胺基甲酸第 三丁酯(91mg，32%)；Rt 1.97min(方法1)；m/z 503(M+H)+(ES+)，501(M-H)-(ES-)。
中間體O：((5-((4-(((4-胺基萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
將((5-((4-(((4-硝基萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(中間體N)(0.091g，0.136mmol)溶解於10% MeOH於DCM(10.0mL)。將反應混合物於H-Cube(10% Pt/C，30x4mm，Full氫，40℃，1mL/min)中予以氫化。將反應混合物於減壓下減少體積且然後吸收至SCX，用MeOH清洗並用1%含NH3之MeOH予以釋放。將1%含NH3之MeOH餾份於減壓下濃縮而得到呈黃色似玻璃固體之子標題化合物((5-((4-(((4-胺基萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(53mg，74%)；Rt 1.26min(方法1)；m/z 473(M+H)+(ES+)，471(M-H)-(ES-)。
中間體P：((5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
將((5-((4-(((4-胺基萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(中間體O)(0.053g，0.101mmol)及(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苯酯(中間體E)(0.041g，0.116mmol)溶解於THF(1.0mL)。將反應混合物加熱至40℃且然後將三乙胺(0.005mL，0.036mmol)加入。將反應混合物置於熱度40℃時1h然後予以冷卻至室溫並予以攪拌過夜。總共21.5h後，將反應混合物用MeOH(2mL)稀釋，蒸發至矽膠上並藉由矽膠色層分離法(12g管柱，10% MeOH於DCM-DCM 0-50%)予以純化而得到呈淡黃褐色固體之子 標題化合物((5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(54mg，66%)；Rt 2.19min(方法1)；m/z 728(M+H)+(ES+)，726(M-H)-(ES-)。
1-(4-((2-((5-(胺基甲基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)-3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲
將TFA(0.200mL，2.60mmol)添加至一含有((5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(中間體P)(0.054g，0.067mmol)於DCM(1.0mL)之溶液中。將產生的溶液於室溫攪拌2.5h，然後將反應混合物於減壓下濃縮。將殘質溶解於MeOH，吸收至SCX上，用MeOH清洗並用1% NH3於MeOH來釋放。將1% NH3之MeOH餾份於減壓下濃縮而得到呈黃色固體之粗產物。將其藉由矽膠色層分離法(4g管柱，10%(1%NH3於MeOH)於DCM-DCM 0-100%)予以純化而得到呈灰黃色固體之標題化合物1-(4-((2-((5-(胺基甲基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)-3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲(20mg，45%)；Rt 1.57min(方法1)；m/z 628(M+H)+(ES+)，626(M-H)-(ES-)；1H NMR δ：1.27(9H，s)，2.39(3H，s)，3.77(2H，s)，5.34(2H，s)，6.36(1H，s)，7.00-7.07(2H，重疊m)，7.34(2H，m)，7.44(2H，m)，7.59-7.67(3H，重疊m)，7.93-7.95(2H，重疊m)，8.25-8.30(2H，重疊m)，8.40(1H，m)，8.59(1H，s)，8.80(1H，s)，9.03(1H，d)，10.04(1H，s)。
實例6：N-((5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-基)甲基)乙醯胺
將醋酸酐(0.005mL，0.053mmol)添加至一含有1-(4-((2-((5-(胺基甲基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)-3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲(實例5)(0.017g，0.026mmol)及三乙胺(0.010mL，0.072mmol)於DCM(1.0mL)之混合物中。將反應混合物於室溫攪拌90min且然後於減壓下濃縮。將殘質溶解於MeOH/DCM並吸收至SCX，用MeOH清洗並用1%含NH3於MeOH者釋放。將1%含NH3之MeOH餾份於減壓下濃縮而得到呈淡黃色固體之標的N-((5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-基)甲基)乙醯胺(15mg，84%)；Rt 1.81min(方法1)；m/z 670(M+H)+(ES+)，668(M-H)-(ES-)；1H NMR δ：1.28(9H，s)，1.89(3H，s)，2.40(3H，s)，4.30(2H，d)，5.35(2H，s)，6.37(1H，s)，7.01-7.10(2H，重疊m)，7.37(2H，m)，7.44(2Hm)，7.60-7.67(3H，重疊m)，7.93(1H，dd)，8.00(1H，s)，8.16(1H，d)，8.29(1H，m)，8.42(2H，重疊m)，8.60(1H，s)，8.81(1H，s)，9.03(1H，d)，10.13(1H，s)。
實例7：5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-甲基吡-2-羧醯胺
中間體Q：5-((4-(((4-硝基萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-羧酸甲酯
將一含有Pd2(dba)3(0.299g，0.327mmol)，2-氯-4-(((4-硝基萘-1-基)氧基)甲基)吡啶(中間體A)，5-胺基吡-2-羧酸甲酯(1.00g，6.53mmol)，BINAP(0.407g，0.653mmol)及碳酸銫(3.19g，9.80mmol)於1,4-二烷(20mL)之溶液用氮氣脫氣10min且然後加熱至90℃達16h。將反應混合物冷卻，用MeOH(30mL)稀釋並將懸浮液經由矽藻土墊過濾，用1%含NH3之MeOH(100mL)清洗。將濾液於減壓下濃縮。將殘質懸浮於DCM(20mL)，MeOH(100mL)並將產生的固 體用MeOH(50mL)及己烷(50mL)抓住並潤濕而得到子標題化合物5-((4-(((4-硝基萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-羧酸甲酯(0.58g，18%)；Rt 2.09min(方法1)；m/z 432(M+H)+(ES+)。
中間體R：5-((4-(((4-胺基萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-羧酸甲酯
將溼Pt/C(0.267g，0.065mmol)添加至一含有5-((4-(((4-硝基萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-羧酸甲酯(中間體Q)(0.557g，1.291mmol)於THF(20mL)及AcOH(3滴)之溶液中。將反應混合物於5巴氫中攪拌5小時。將反應物用MeOH(20mL)稀釋並經由矽藻土墊過濾，用MeOH(20mL)清洗。將合併之濾液於減壓下濃縮而得到子標題化合物5-((4-(((4-胺基萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-羧酸甲酯(0.28g，35%)；Rt 1.16min(方法1)；m/z 402(M+H)+(ES+)。
中間體S：5-((4-(((4-胺基萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-羧酸氫氯化物
將氫氧化鋰(0.034g，1.420mmol)添加至含有5-((4-(((4-胺基萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-羧酸甲酯(中間體R)(0.228g，0.568mmol)於THF：水(10mL：3mL)之溶液中並將反應混合物加熱至40℃達3h，然後於減壓下濃縮。於殘質中加入1M HCl(10mL)並將懸浮液過濾，用水(10mL)及二乙醚(10mL)清洗。得到一褐色吸濕性固體，將其溶解於MeOH(30mL)，乾燥(Na2SO4)，過 濾，並於減壓下濃縮而得到呈暗褐色固體之子標題化合物5-((4-(((4-胺基萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-羧酸氫氯化物(0.208g，82%)；Rt 0.97min(方法1)；m/z 388(M+H)+(ES+)。
中間體T：5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-羧酸
將三乙胺(0.374mL，2.68mmol)添加至一含有(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苯酯(中間體E)(0.281g，0.805mmol)及5-((4-(((4-胺基萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-羧酸氫氯化物(中間體S)(0.208g，0.491mmol)於THF(10mL)之溶液中並將反應混合物於40℃攪拌5h。將反應物於減壓下濃縮並將殘質用DCM(10mL)及二乙醚(20mL)碾製。將產生的懸浮液過濾，用二乙醚(20mL)清洗，而得到子標題化合物5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-羧酸(0.215g，56%)；Rt 2.08min(方法1)；m/z 643(M+H)+(ES+)。
5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-甲基吡-2-羧醯胺
將Hunig’s Base(0.109mL，0.622mmol)添加至一含有5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-羧酸(中間體T)(0.080g，0.124mmol)，HATU(0.062g，0.162mmol)及甲基胺氫氯化物(0.042g，0.622mmol)於DCM(3mL)之經攪拌的溶液中。將反應混合 物於40℃攪拌16h。將水(10mL)加入並將溶液予以聲波處理，之後將固體藉由過濾法收集。將粗產物藉由製備性HPLC予以純化(Gilson，Basic(0.1%碳酸氫銨)，Basic，Waters X-Bridge Prep-C18，5μm，19x50mm管柱，25-70% MeCN於水)而得到呈淡褐色固體標題化合物5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-甲基吡-2-羧醯胺(3mg，3.6%)；Rt 2.17min(方法1)；m/z 656(M+H)+(ES+)；1H NMR δ：1.28(9H，s)，2.40(3H，s)，2.83(3H，d)，5.39(2H，s)，6.36(1H，s)，7.05(1H，d)，7.16(1H，d)，7.38(2H，m)，7.44(2H，m)，7.59-7.66(3H，重疊m)，7.95(1H，m)，8.10(1H，s)，8.36(1H，s)，8.41(1H，m)，8.54(1H，q)，8.65(1H，br s)，8.75(1H，d)，8.85(1H，s)，9.05(1H，s)，10.57(1H，s)。
實例8：2-(6-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-基)-N,N-二甲基乙醯胺
中間體U：2-(6-氯吡-2-基)醋酸甲酯
於一含有2-(6-氯吡-2-基)醋酸(0.6g，3.48mmol)於MeOH(7mL)之用冰冷卻之溶液(0-4℃)中逐滴加入亞硫醯(二)氯(0.508mL，6.95mmol)。將產生的溶液予以回暖至室溫並攪拌2h。將反應混合物於真空中濃縮並將固體殘質溶解於EtOAc(50mL)並用飽和水性NaHCO3(50mL)處理。將各層分離並將有機相於MgSO4上乾燥，然後過濾並於真空中濃縮而得到呈黃色油之子標題化合物2-(6-氯吡-2-基)醋酸甲酯(0.647g，95%)；Rt 1.21min(方法1)；m/z 187(M+H)+(ES+)。
中間體V：2-(6-((4-(((4-硝基萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-基)醋酸甲酯
將4-(((4-硝基萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-胺(中間體H)(1g，3.39mmol)，2-(6-氯吡-2-基)醋酸甲酯(中間體U)(0.632g，3.39mmol)，BINAP(0.211g，0.339mmol)，碳酸銫(1.655g，5.08mmol)及Pd2(dba)3(0.155g，0.169mmol)填充至一燒瓶中。於其中加入，4-二烷(25mL)並將產生的混合物用氮氣吹洗5min且然後加熱至90℃達2h。將反應混合物冷卻至室溫並於含有10% MeOH於DCM之混合物中提取並通過一矽藻土墊並於真空中濃縮而得到一褐色半固體。將其用MeOH碾製(10mL)而得到呈褐色固體之子標題化合物2-(6-((4-(((4-硝基萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-基)醋酸甲酯(856mg，53%)；Rt 1.83min(方法1)；m/z 446(M+H)+(ES+)。
中間體W：2-(6-((4-(((4-硝基萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-基)醋酸
將一含有LiOH(0.056g，2.357mmol)於水(1.8mL)之溶液添加至一含有2-(6-((4-(((4-硝基萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-基)醋酸甲酯(中間體V)(0.7g，1.572mmol)於THF(6mL)之溶液中。將產生的混合物加熱至40℃達2h且然後於室再攪拌1h。將反應混合物於真空中濃縮並將殘質用1M水性HCl處理而得到一黃褐色沉澱。將其藉由真空過濾來收集，用水(2 x 5mL清洗，而得到呈黃褐色固體之子標題化合物2-(6-((4-(((4-硝基萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-基)醋酸(682mg，89%)；Rt 1.60min(方法1)；m/z 432(M+H)+(ES+)。
中間體X：N,N-二甲基-2-(6-((4-(((4-硝基萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-基)乙醯胺
於一含有2-(6-((4-(((4-硝基萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-基)醋酸(中間體W)(0.151g，0.350mmol)於DCM(5mL)之經攪拌的溶液中加入二甲基胺氫氯化物(0.143g，1.750mmol)及Hunig’s base(0.306mL，1.750mmol)，接著加入HATU(0.200g，0.525mmol)，並將產生的混合物於室溫攪拌過夜。將反應混合物用1M HCl處理，將各層分離，並將有機相用飽和水性NaHCO3(10mL)及鹽水(2 x 20mL)清洗，並通過一相分離筒而於將溶劑蒸發後得到一褐色黏稠油。將該油藉由矽膠色層分離法(12g管柱，0-5% MeOH於DCM)予以純化而得到呈黃色固體之子標題化合物N,N-二甲基-2-(6-((4-(((4-硝基萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-基)乙醯胺(64mg，38%)；Rt 1.61min(方法1)；m/z 459(M+H)+(ES+)，457(M-H)-(ES-)。
中間體Y：2-(6-((4-(((4-胺基萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-基)-N,N-二甲基乙醯胺
將鉑/C糊(25.5mg，0.013mmol)添加至一含有N,N-二甲基-2-(6-((4-(((4-硝基萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-基)乙醯胺(中間體X)(60mg，0.131mmol)於THF(5mL)之溶液中並滴一滴AcOH。將產生的混合物於5巴氫氣氛圍中攪拌5小時。將反應混合物通過矽藻土墊並於真空中濃縮而得到一褐色玻璃物。將粗產物負載於SCX(2g)管柱於MeOH。將管柱用MeOH清洗且然後將產物用0.7M氨於MeOH洗提。將產生的混合物於真空中濃縮而得到呈褐色玻璃物之子標題化合物2-(6-((4-(((4-胺基萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-基)-N,N-二甲基乙醯胺(56mg，80%)；Rt 0.95min(方法1)；m/z 429(M+H)+(ES+)。
2-(6-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-基)-N,N-二甲基乙醯胺
於一含有2-(6-((4-(((4-胺基萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-基)-N,N-二甲基乙醯胺(中間體Y)(50mg，0.093mmol)及(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苯酯(中間體E)(42.4mg，0.121mmol)於THF(1.5mL)之經攪拌的溶液中加入三乙胺(13.01μl，0.093mmol)。將產生的混合物加熱至40℃達3h，然後用MeOH驟冷並於真空中濃縮而得到一粉紅色固體。將其用MeOH碾製(2mL)而得到呈淡粉紅色固體之標題化合物2-(6-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-基)-N,N-二甲基乙醯胺(22mg，33.8%)；Rt 1.88min(方法1)；m/z 684(M+H)+(ES+)；1H NMR δ：1.27(9H，s)，2.39(3H，s)，2.81(3H，s)，3.00(3H，s)，3.78(2H，s)，5.33(2H，s)，6.35(1H，s)，7.02(1H，d)，7.07(1H，dd)，7.36(2H，d)，7.44(2H，m)，7.56-7.61(2H，重疊m)，7.64(1H，d)，7.88(1H，s)，7.93(1H，m)，7.99(1H，s)，8.30(1H，m)，8.36(1H，m)，8.58(1H，s)，8.79(1H，s)，9.03(1H，s)，10.10(1H，s)。
實例9：5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N,N-二甲基吡-2-羧醯胺
中間體Z：5-((4-(((4-硝基萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-羧酸
將氫氧化鋰(0.024g，0.985mmol)添加至一含有5-((4-(((4-硝基萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-羧酸甲酯(中間體Q)(0.085g，0.197mmol)於THF/水(5mL，1：1)之溶液中。將反應混合物於40℃加熱16小時，然後於減壓下濃縮。將水(2mL)添加至殘質中並將水溶液用1M含水HCl(2mL)予以酸化，得到一沉澱物，將其藉由過濾法單離出來，而得到呈淡黃褐色固體之子標題化合物5-((4-(((4-硝基萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-羧酸(80mg，88%)；Rt 1.85min(方法1)；m/z 418(M+H)+(ES+)。
中間體AA：N,N-二甲基-5-((4-(((4-硝基萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-羧醯胺
將Hunig’s base(0.335mL，1.917mmol)添加至一含有5-((4-(((4-硝基萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-羧酸(中間體Z)(0.08g，0.192mmol)，HATU(0.095g，0.249mmol)及二甲基胺氫氯化物(0.156g，1.917mmol)於DCM(5mL)之將攪拌的溶液中並將反應混合物攪拌16h。將反應物於減壓下濃縮並將水(20mL)添加至該殘質中。將產生的懸浮液過濾而得到呈褐色固體之子標題化合物N,N-二甲基-5-((4-(((4-硝基萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-羧醯胺(80mg，85%)；Rt 1.78min(方法1)；m/z 445(M+H)+(ES+)，443(M-H)-(ES-)。
中間體BB：5-((4-(((4-胺基萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N,N-二甲基吡-2-羧醯胺
於氮氣氛圍中，將Pt/C(3.73mg，0.018mmol)添加至一含有N,N-二甲基-5-((4-(((4-硝基萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-羧醯胺(中間體AA)(0.08g， 0.180mmol)於THF(5mL)及AcOH(1滴)之溶液中。然後將反應混合物於室溫之1巴氫氣中攪拌24h。將反應物經由矽藻土過濾並用MeOH(20mL)及DCM(20mL)潤濕。將濾液於減壓下濃縮並將殘質用MeOH(5mL)稀釋並負載至SCX筒。將筒用MeOH(3管柱體積)潤溼並將產物用1% NH3 MeOH(3管柱體積)洗提。將該氨/甲醇溶液於減壓下濃縮而得到子標題化合物5-((4-(((4-胺基萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N,N-二甲基吡-2-羧醯胺(22mg，22%)；Rt 1.01min(方法1)；m/z 415(M+H)+(ES+)。
5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N,N-二甲基吡-2-羧醯胺
將三乙胺(8.32μl，0.060mmol)添加至一含有(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苯酯(中間體E)(0.021g，0.060mmol)及5-((4-(((4-胺基萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N,N-二甲基吡-2-羧醯胺(中間體BB)(0.022g，0.040mmol)於DCM(5mL)之經攪拌的溶液中，並將反應混合物於40℃攪拌16h。將反應混合物於減壓下濃縮並負載至矽膠墊上並將粗產物藉由色層分法於矽膠上(12g管柱，梯度0-5% MeOH於DCM)予以純化而得到呈淡黃褐色固體之標題化合物5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N,N-二甲基吡-2-羧醯胺(7mg，24%)；Rt 2.03min(方法1)；m/z 670(M+H)+(ES+)；1H NMR δ：1.28(9H，s)，2.40(3H，s)，3.02(3H，s)，3.10(3H，s)，5.38(2H，s)，6.36(1H，s)，7.05(1H，d)，7.14(1H，d)，7.37(2H，m)，7.44(2H，m)，7.59-7.66(3H，重疊m)，7.94(1H，m)，8.01(1H，s)，8.35(1H，d)，8.41(1H，m)，8.47(1H，d)，8.59(1H，s)，8.80(1H，s)，9.08(1H，s)，10.47(1H，s)。
實例10：1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(羥基甲基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲
中間體CC：(5-((4-(((4-硝基萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-基)甲醇
將一含有2-氯-4-(((4-硝基萘-1-基)氧基)甲基)吡啶(中間體A)(0.265g，0.842mmol)，(5-胺基吡-2-基)甲醇(0.105g，0.842mmol)，BINAP(0.052g，0.084mmol)，碳酸銫(0.412g，1.263mmol)及Pd2(dba)3(0.039g，0.042mmol)於1,4-二烷(6mL)之混合物用氮氣吹洗10min，然後置於氮氣氛圍中並加熱至90℃達2h。將反應混合物冷卻至室溫，用10% MeOH於DCM(100mL)稀釋，並通過矽藻土墊，用再多的10% MeOH於DCM(2 x 30mL)清洗。將濾液於真空中濃縮並用MeOH碾製(10mL)而得到呈焦橘色固體之子標題化合物(5-((4-(((4-硝基萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-基)甲醇(274mg，77%)；Rt 1.57min(方法1)；m/z 404(M+H)+(ES+)。
中間體DD：(5-((4-(((4-胺基萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-基)甲醇
將(5-((4-(((4-硝基萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-基)甲醇(中間體CC)(0.27g，0.669mmol)於5%含AcOH之THF(15mL)中提取並將反應混合物於H-Cube(10% Pt/C，30x4mm，充滿氫氣，週遭溫度，1mL/min；2passes)予以氫化。然後將反應混合物於真空中濃縮而得到一紫色固體。將粗產物負載至SCX(4g)管柱於5% AcOH於MeOH/DCM。將管柱用MeOH(2 x 10mL)清洗且然後將產物用0.7M氨於MeOH(2 x 20mL)洗提。將產物餾份於真空中濃縮而得到呈暗紫色固體之子標題化合物(5-((4-(((4-胺基萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡 -2-基)甲醇(150mg，33%)；Rt 1.70min(方法1)；m/z 374(M+H)+(ES+)。
1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(羥基甲基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲
將三乙胺(0.024mL，0.175mmol)添加至一含有(5-((4-(((4-胺基萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-基)甲醇(中間體DD)(119mg，0.175mmol)及(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苯酯(中間體E)(80mg，0.228mmol)於THF(2.5mL)之溶液中。將產生的混合物加熱至40℃達2h。將反應混合物冷卻至室溫，用MeOH驟冷(2mL)並於真空中濃縮而得到一暗紫色固體。將其於MeOH/DCM混合物中提取，濃縮至矽膠上並藉由矽膠色層分離法(12g管柱，0-5% MeOH於DCM)予以純化而得到呈粉紅色固體之標題化合物1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(羥基甲基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲(19mg，16%)；Rt 1.79min(方法1)；m/z 629(M+H)+(ES+)；1H NMR δ：1.27(9H，s)，2.39(3H，s)，4.54(2H，d)，5.35(1H，s)，5.37(2H，t)，6.36(1H，s)，6.99-7.12(2H，重疊m)，7.36(2H，d)，7.44(2H，d)，7.56-7.70(3H，重疊m)，7.93(1H，m)，7.97(1H，s)，8.26(1H，d)，8.29(1H，dd)，8.40(1H，m)，8.58(1H，s)，8.79(1H，s)，9.03(1H，s)，10.09(1H，s)。
實例11-52
下列實例係使用類似於前文中說明用來製備實例1-10之方法而製備：
*途徑碼：
1：化合物(I)(其可任意的經保護)，製自化合物(II)與化合物(III)之反應；化合物(III)-由化合物(IX)去保護而製得；化合物(IX)-由化合物(XVI)與化合物(XIII)進行反應而製得。此途徑係闡述於實例2之合成法中。
2：化合物(I)(其可任意的經保護)-由化合物(II)與化合物(III)進行反應而製得；化合物(III)-由化合物(VIII)還原而製得；化合物(VIII)-由化合物(XI)與化合物(V)進行反應而製得。此途徑係闡述於實例5之合成法中。
3：化合物(I)-由化合物(II)與化合物(III)進行反應而製得；化合物(III)-由化合物(VIII)還原而製得；化合物(VIII)-由化合物(XII)與化合物(XIII)進行反應而製得。此途徑係闡述於實例1之合成法中。
4：化合物(I)-由式(VI)化合物製得；式(VI)化合物-由化合物(II)與化合物(III’)進 行反應而製得。化合物(III’)-藉由類似於途徑碼3中製備化合物(III)之方法而製得，其中，-COOH基團之保護係如同甲基酯對於硝基還原步驟者。此途徑係闡述於實例7之合成法中。
5：化合物(I)-由化合物(II)與化合物(III)進行反應而製得；化合物(III)-由化合物(VIII)還原而製得；化合物(VIII)-由式(XIVa/b)化合物製得；式(XIVa/b)化合物-由相關甲基酯水解而製得；甲基酯-藉由類似於途徑碼2中製備化合物(VIII)之方法而製得。此途徑係闡述於實例8之合成法中。
實例53：5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-羥基乙基)吡-2-羧醯胺
中間體EE：5-((4-(((4-((第三丁氧基羰基)胺基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-羧酸乙酯
於室溫及氮氣中，將碳酸銫(15.87g，48.7mmol)添加至一含有(4-((2-氯吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)胺基甲酸第三丁酯(12.5g，32.5mmol)，5-胺基吡-2-羧酸乙酯(6.52g，39.0mmol)，Pd2(dba)3(1.487g，1.624mmol)及BINAP(2.022g，3.25mmol)於1,4-二烷(55mL，32.5mmol)之懸浮液中。將懸浮液予以聲波處理5min並脫氣10min，之後於90℃攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫，並用10%含MeOH之DCM(750mL)，甲醇(100mL)及1,4-二烷(100mL)之溶液稀釋，之後經由矽藻土墊過濾。將濾液於真空中濃縮而得到一殘質，將其懸浮於EtOH(500mL)，之後攪拌16h並經由過濾法收集固體。將固體於40℃真空乾燥箱中乾燥3h，然後於二乙醚(30mL)中漿化10min並過濾而得到呈淡黃色固體之子標題化合物5-((4-(((4-((第三丁氧基羰基)胺基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-羧酸乙酯(7g，37%)；Rt 2.62min(方法1)；m/z 516(M+H)+(ES+)。
中間體FF：5-((4-(((4-((第三丁氧基羰基)胺基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-羧酸
將一含有氫氧化鋰(1.463g，61.1mmol)於水(100mL)之溶液添加至一含有5-((4-(((4-((第三丁氧基羰基)胺基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-羧酸乙酯(中間體EE)(7g，13.58mmol)於四氫呋喃(100mL)之懸浮液中。將反應混合物於40℃加熱4h，然後於室溫攪拌過夜。將有機層蒸發，並將殘留之固體物質藉由過濾法單離出來，再用水清洗。然後將固體於水中提取並將混合物用1M HCl予以酸化。將產生的固體藉由過濾法單離出來，用水(200mL)及己烷(200mL)清洗，並於40℃真空中乾燥而得到呈淡黃色固體之子標題化合物5-((4-(((4-((第三丁氧基羰基)胺基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-羧酸(5g，68%)；Rt1.91min(方法1)；m/z 488(M+H)+(ES+)。
中間體GG：(4-((2-((5-((2-羥基乙基)胺基甲醯)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)胺基甲酸第三丁酯
2-(3H-[1,2,3]三唑並[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓六氟磷酸鹽(V)(5.62g，14.77mmol)添加至一含有5-((4-(((4-((第三丁氧基羰基)胺基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-羧酸(中間體FF)(4.8g，9.85mmol)於無水DMF(144mL，1861mmol)之懸浮液中。於室溫攪拌20min後，將N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(5.14mL，29.5mmol)加入，接著加入2-胺基乙醇(1.783mL，29.5mmol)。將反應混合物加熱至40℃過夜，然後冷卻至0℃，並將飽和水性NaHCO3(350mL)加入。將產生的漿料攪拌20min，之後將固體於減壓時藉由過濾法收集並用水清洗(100mL)。將固體於真空中乾燥過夜而得到呈黃色固體之子標題化合物(4-((2-((5-((2-羥基乙基)胺基甲醯)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)胺基甲酸第三丁酯(9g，153%產率)，其未經進一步純化即使用於下一個反應中；Rt 1.73min(方法1)；m/z 531(M+H)+(ES+)。
中間體HH：5-((4-(((4-胺基萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-羥基乙基)吡-2-羧醯胺
將一含有(4-((2-((5-((2-羥基乙基)胺基甲醯)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)胺基甲酸第三丁酯(中間體GG)(5.23g，9.85mmol)於DCM(44mL)之懸浮液用含有氯化氫之1,4-二烷(49.3mL，197mmol)處理。將反應混合物於室溫攪拌1h。將飽和水性NaHCO3(250mL)緩緩加入並將驟冷之混合物於室溫攪拌過夜。將產生的固體過濾並用水清洗(2 x 200mL)，並於40℃真空中乾燥過夜而得到呈黃色固體之子標題化合物5-((4-(((4-胺基萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-羥基乙基)吡-2-羧醯胺(2.1g，48%產率)；Rt1.00min(方法1)；m/z 431(M+H)+(ES+)。
5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-羥基乙基)吡-2-羧醯胺
於室溫之氮氣氛圍中，於一含有5-((4-(((4-胺基萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-羥基乙基)吡-2-羧醯胺(中間體HH)(2g，4.65mmol)於THF(57.1mL)之經攪拌的漿料中加入(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苯酯(1.786g，5.11mmol)。將反應混合物攪拌5min，然後將Et3N(0.648mL，4.65mmol於2min期間加入並將反應混合物於40℃攪拌20min。然後將THF(50mL)加入並繼續攪拌過夜。將溶劑於真空中移除並將固體懸浮於10% MeOH，並吸收至矽膠上。將粗產物藉由色層分離法於矽膠上(80g管柱，梯度0-30% MeOH in DCM)予以純化而得到呈暗橘色固體之標題化合物5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-羥基乙基)吡-2-羧醯胺(2.5g，74%)；Rt 1.94min(方法1)；m/z 686(M+H)+(ES+)；1H NMR δ：1.28(9H，s)，2.40(3H，s)，3.39(2H，m)，3.54(2H，m)，4.80(1H，t)，5.39(2H，s)，6.37(1H，s)，7.05(1H，d)，7.16(1H，d)，7.36(2H，m)，7.45(2H，m)，7.56-7.68(3H，重疊m)，7.96(1H，m)，8.10(1H，s)，8.35(1H，d)，8.39-8.47(2H，重疊m)，8.63(1H，s)，8.77(1H，d)，8.84(1H，s)，9.06(1H，d)，10.59(1H，s)。
實例54：(S)-5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-1)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-(3-甲氧基六氫吡啶-1-基)乙基)吡-2-羧醯胺
中間體II：N-(2-溴乙基)-5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-羧醯胺
於室溫之氮氣氛圍中，於一含有5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-羥基乙基)吡-2-羧醯胺(實例53)(0.254g，0.370mmol)於anhydrous MeCN(12.7mL)之經充分攪拌的漿料中加入三苯基膦(0.291g，1.111mmol)及四溴化碳(0.368g，1.111mmol)。將反應混合物攪拌過夜。將產生的沉澱物藉由過濾法單離出來，用MeCN(50mL)清洗，然後溶解於DMF並吸收至矽膠上。將粗產物藉由色層分離法於矽膠上(12g管柱，梯度0-15% MeOH於DCM)予以純化而得到呈淡黃色固體之子標題化合物N-(2-溴乙基)-5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-羧醯胺)(0.1g，35%)；Rt2.37min(方法1)；m/z 748/750(M+H)+(ES+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 1.27(9H，s)，2.39(3H，s)，3.54-3.72(4H，重疊m)，5.40(2H，s)，6.35(1H，s)，7.04(1H，d)，7.19(1H，d)，7.36(2H，m)，7.44(2H，m)，7.56-7.69(3H，重疊m)，7.95(1H，m)，8.08(1H，s)，8.36(1H，d)，8.41(1H，m)，8.60(1H，s)，8.77(1H，d)，8.79-8.85(2H，重疊m)，9.02(1H，d)，10.72(1H，s)。
(S)-5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-(3-甲氧基六氫吡啶-1-基)乙基)吡-2-羧 醯胺
於室溫時，於一含有(S)-3-甲氧基六氫吡啶氫氯化物(0.608g，4.01mmol)於無水MeCN(15.0mL)之經攪拌的溶液中於氮氣氛圍中加入Hunig’s鹼(0.525mL，3.01mmol)並將溶液攪拌1小時，之後將N-(2-溴乙基)-5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-羧醯胺(0.150g，0.200mmol)以單份加入。繼續攪拌2天且然後將產生的沉澱物藉由過濾法單離出來，用MeCN(10mL)清洗。將粗產物藉由製備性HPLC(Waters，Acidic(0.1% Formic acid)，Acidic，Waters X-Select Prep-C18，5μm，19x50mm管柱，20-50% MeCN in Water)予以純化而得到呈淡橘色固體之標題化合物(S)-5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-(3-甲氧基六氫吡啶-1-基)乙基)吡-2-羧醯胺(28mg，18%)；Rt1.72min(方法1)；m/z 783(M+H)+(ES+)；1H NMR δ：1.00-1.24(3H，重疊m)，1.28(9H，s)，1.42(1H，m)，1.66(1H，m)，1.81-2.04(3H，重疊m)，2.40(3H，s)，2.69(1H，m)，2.98(1H，d)，3.20(1H，dq)，3.26(3H，s)，3.42(2H，q)，5.39(2H，s)，6.36(1H，s)，7.05(1H，d)，7.17(1H，dd)，7.36(2H，m)，7.45(2H，m)，7.57-7.69(3H，重疊m)，7.95(1H，m)，8.10(1H，s)，8.35(1H，m)，8.39-8.47(2H，重疊m)，8.64(1H，s)，8.76(1H，d)，8.84(1H，s)，9.06(1H，d)，10.59(1H，s)。
實例55：1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-(吡咯烷-1-基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲
中間體JJ：4-(((4-胺基萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-胺
將一含有4-(((4-硝基萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-胺(3g，3.39mmol)於THF(20mL)及AcOH(數滴)之溶液於H-Cube(10% Pd/C，55x4mm，Full氫，45℃，1mL/min) 中氫化。將反應混合物於真空中濃縮而得到呈黑色固體之子標題化合物4-(((4-胺基萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-胺(2.3g，71%產率)；Rt0.35min(方法1)；m/z 266(M+H)+(ES+)。
中間體KK：1-(4-((2-胺基吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)-3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲
於一含有4-(((4-胺基萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-胺(中間體JJ)(2.3g，8.67mmol)於THF(40mL)之經攪拌的溶液中加入(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苯酯(3.33g，9.54mmol)及三乙胺(0.224mL，1.734mmol)。將反應混合物於40℃攪拌1h，之後予以冷卻並於室溫攪拌過夜。將反應混合物吸收至矽膠上並藉由色層分離法於矽膠上(80g管柱，梯度0-10% MeOH in DCM)予以純化而得到呈黑色固體之子標題化合物1-(4-((2-胺基吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)-3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲(441mg，9%產率)；Rt 1.81min(方法1)；m/z 521(M+H)+(ES+)。
1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-(吡咯烷-1-基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲
將一含有1-(4-((2-胺基吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)-3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲(150mg，0.288mmol)，2-氯-6-(吡咯烷-1-基)吡(52.9mg，0.288mmol)，Pd2(dba)3(13.19mg，0.014mmol)，BINAP(17.94mg，0.029mmol)及第三丁醇鈉(41.5mg，0.432mmol)之混合物用氮氣沖洗並懸浮於1,4-二烷 (2.1mL)。將產生的混合物予以聲波處理2min，用氮氣脫氣5min並於90℃加熱3h。將反應混合物於室溫予以冷卻，用2mL 10% MeOH之DCM稀釋，予以聲波處理1min，並經由矽藻土過濾，用10% MeOH之DCM(2 x 4mL)清洗。將濾液於真空中濃縮，並首先將粗產物藉由製備性HPLC(Waters，Acidic(0.1%甲酸)，Acidic，Waters X-Select Prep-C18，5μm，19x50mm管柱，30-60% MeCN於Water)予以純化，然後藉由通過含0.7M氨之MeOH(25mL)之管柱過濾，而得到呈米黃色固體之標題化合物1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-(吡咯烷-1-基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲(36mg，18%產率)；Rt 2.12min(方法1)；m/z 668(M+H)+(ES+)；1H NMR δ：1.26(9H，s)，1.70(4H，m)，2.38(3H，s)，5.32(2H，s)，6.34(1H，s)，6.97(1H，d)，7.02(1H，d)，7.32-7.36(3H，重疊m)，7.43(2H，m)，7.53-7.63(3H，重疊m)，7.92(1H，m)，7.98(1H，s)，8.22-8.26(2H，重疊m)，8.29(1H，m)，8.60(1H，br s)，8.80(1H，br s)，9.64(1H，s)，缺少(CH2)2共振推測3.31ppm(4H，s)被H2O峰3.29-3.34ppm遮蔽。
實例56-288
下列實例係使用類似於上述製備實例1-10及53-55中說明之方法來製備：
*途徑碼： 1-5係與例如10-52者相同
5a：化合物(I)-由化合物(II)與化合物(III)進行反應而製得；化合物(III)-由化合物(IX)去保護而製得；化合物(IX)-由化合物(IX”)製得；化合物(IX”)-由化合物(XIVb)之甲基酯衍生物藉由硝基還原反應接著藉由Boc保護作用及酯水解反應而製得；化合物(XIVb)之烷基酯衍生物-藉由化合物(XI)與具有R2d=CH2COOMe之式(V)化合物類似物進行反應而製得。
6：化合物(I)-由化合物(II)與化合物(III)進行反應而製得；化合物(III)-由化合物(IX)去保護而製得；化合物(IX)-由化合物(IX’)(羧酸)藉由醯胺形成反應而製得；化合物(IX’)(羧酸)-由化合物(IX’)(羧酸酯)藉由水解反應而製得；化合物(IX’)(羧酸酯)-由化合物(XVI)與化合物(XIII’)(羧酸酯)進行反應而製得。此途徑係闡述於實例53之合成法中。
7：化合物(I)-藉由將另一個式(I)化合物轉形而製得。此途徑係闡述於實例54之合成法中。
8：化合物(I)-由化合物(IV)與化合物(V)進行反應而製得。化合物(IV)-由化合物(II)與化合物(X)進行反應而製得。化合物(X)-由化合物(XI)還原而製得。此途徑係闡述於實例55之合成法中。
生物實驗
生物測試之實驗方法 酵素抑制性分析
本文所揭示化合物之酵素抑制活係藉由FRET使用標記有提供者及受體螢光團之合成肽來測定(Z-LYTE，Life Technologies，Paisley，UK)。
p38 MAPKα酵素抑制性
本發明化合物對抗p38 MAPKα異構型之抑制活性(MAPK14：Life Technologies)，係藉由測定p38 MAPKα下游分子，MAPKAP-K2之標的肽的活性程度/磷酸化而間接評估。該酵素(40ng/mL，2.5μL)係用測試化合物(2.5μL於任一40μg/mL，12μg/mL，4μg/mL，1.2μg/mL，0.4μg/mL，0.12μg/mL，0.04μg/mL，0.012μg/mL，0.004μg/Ml或0.0012μg/mL)於室溫培育2小時。然後將FRET肽(8μM，2.5μL)及p38α非活性標的MAPKAP-K2(Life Technologies，2000ng/mL)，及適當的ATP溶液(2.5μL，40μM)添加至酵素/化合物混合物中並於室溫培育1小時。將發展試劑(蛋白酶，5μL)於檢測前1小時加至一螢光微量板讀數器中(EnVision，Perkin Elmer，Waltham，MA，USA)。
p38 MAPKγ酵素抑制性
本發明化合物對抗p38MAPKγ(MAPK12：Life Technologies)之抑制活性，係藉由測量標的肽之活性程度/磷酸化而評估。將酵素(800ng/mL，2.5μL)用測試化合物(2.5μL於任一40μg/mL，12μg/mL，4μg/mL，1.2μg/mL，0.4μg/mL，0.12μg/mL，0.04μg/mL，0.012μg/mL，0.004μg/mL或0.0012μg/mL)於室溫培育2小時。然後將FRET肽(8μM，2.5μL)，及適當ATP溶液(2.5μL，400μM)添加至酵素/化合物混合物中並於室溫培育1小時。將發展試劑(蛋白酶，5μL)於檢測前1小時加至一螢光微量板讀數器中(EnVision，Perkin Elmer)。
Hck，c-Src及Syk酵素抑制性
本發明化合物對抗Hck，c-Src及Syk酵素(Life Technologies)之抑制活性係以前文所描述之類似方式進行評估。將相關之酵素(分別為1000ng/mL，1400ng/mL或2000ng/mL，2.5μL)與測試化合物一起(抑或40μg/mL，12μg/mL，4μg/mL，1.2μg/mL，0.4μg/mL，0.12μg/mL，0.04μg/mL，0.012μg/mL，0.004μg/mL或0.0012μg/mL，各2.5μL)於室溫培育2小時。然後將FRET肽(8μM，2.5μL)，及適當的ATP溶液(2.5μL，800μM於c-Src，及60μM ATP於HCK及Syk)添加至酵素/化合物混合物中並於室溫培育1小時。將發展試劑(蛋白酶，5μL)於檢測前1小時加至一螢光微量板讀數器中(EnVision，Perkin Elmer)。
GSK 3α酵素抑制性
本發明化合物對抗GSK 3α酵素異構型之抑制活性(Life Technologies)係以前文所述之類似方式來評估。將GSK3α蛋白質(500ng/mL，2.5μL)與測試化合物(2.5μL於任一40μg/mL，12μg/mL，4μg/mL，1.2μg/mL，0.4μg/mL，0.12μg/mL，0.04μg/mL，0.012μg/mL，0.004μg/mL或0.0012μg/mL)於室溫培育2小時。然後將FRET肽(8μM，2.5μL)，其為GSK3α之磷酸化標的，及ATP(40μM，2.5μL)添加至酵素/化合物混合物中並將產生的混合物於室溫培育1小時。將發展試劑(蛋白酶，5μL)於檢測前1小時加至一螢光微量板讀數器中(EnVision，Perkin Elmer)。
於所有情況中，該特定位置之蛋白酶僅裂解未磷酸化之肽並消除了FRET信號。各反應之磷酸化程度係使用香豆素放射(提供者)與螢光素放射(接受者)之比例來計算，其中低比率係表示高的磷酸化程度而高比率係表示低的磷 酸化程度。各反應之抑制百分比係相對於未抑制之控制組來計算且然後50%抑制濃度(IC50值)係由濃度-回應曲線來計算。
細胞分析(使用於實例中)
使用下列細胞分析以評估本發明化合物且結果列於下文。
於d-U937細胞，LPS-誘發之TNFα/IL-8釋放
將U937細胞，人類單核細胞系，藉由與PMA(100-200ng/mL)培育48至72小時而分化成巨噬細胞型細胞。將細胞與最終濃度之測試化合物預培育2小時且然後用LPS(0.1μg/mL；來自E。Coli：O111：B4，Sigma)刺激達4小時。收集上層清液藉由三明治ELISA(Duo-set，R&D systems)以測定TNFα及IL-8濃度。TNFα之生成抑制性，係呈10μg/mL之BIRB796所達到者之百分比，於各濃度之測試化合物與載劑控制組比較而計算。相對50%有效濃度(REC50)係由得到的濃度-回應曲線來測定。IL-8之生產抑制性係於各濃度之測試化合物藉由與載劑控制組相比較而計算。50%抑制濃度(IC50)係由得到的濃度-回應曲線來確定。
於BEAS2B細胞，Poly I：C-誘發之ICAM-1 Expression Poly I：C於這些研究中係用作為一簡單，RNA病毒模擬物。
Poly I：C-Oligofect胺混合物(2% Oligofect胺±1μg/mL Poly I：C，25μL；Life Technologies and Invivogen Ltd.，San Diego，CA，分別)係轉染至BEAS2B細胞(人類支氣管上皮細胞，ATCC)。將細胞與最終濃度之測試化合物預培育2小時並將ICAM-1表現於細胞表面之程度藉由Cell-based ELISA來測定。於時間點18小時poly I：C轉染後，將細胞用4%甲醛(於PBS)(100μL)固定且然後將內源性過氧化物酶藉由添加含有0.1%疊氮化鈉及1%過氧化氫之清洗緩衝液而驟冷(100μL，0.05% Tween於PBS：PBS-Tween)。用清洗緩衝液(3 x 200μL)清洗細胞。用5%含牛奶之PBS-Tween(100μL)阻斷孔洞1小時後，將細胞用抗人類ICAM-1抗體(50μL；Cell Signaling Technology，Danvers，MA)於4℃時於1% BSA PBS中培育過夜。
將細胞用PBS-Tween(3 x 200μL)清洗並用第2份抗體(100μL；HRP-共軛抗兔子IgG，Dako Ltd.，Glostrup，Denmark)培育。然後將細胞用基質(50μL)培育2-20min，接著添加終止溶液(50μL，1N H2SO4)。ICAM-1信號係藉由使 用分光光度計讀取於450nm之吸光度以對抗參考波長655nm而檢測。然後，於用Crystal Violet染色(50μL之2%溶液於PBS)並藉由1%於PBS之SDS溶液(100μL)洗提後，將細胞用PBS-Tween(3 x 200μL)清洗並藉由讀取於595nm之吸光度而確定各孔洞之總細胞數目。所測得之OD450-655讀數係藉由除以於各孔洞之OD595讀數而校正細胞數。於各濃度之測試化合物時，ICAM-1表現之抑制性係藉由與載劑控制組相比較而計算。50%抑制濃度(IC50)係由所得到的濃度-回應曲線來確定。
細胞有絲分裂分析
將來自健康個體之末梢血液單核細胞(PBMC)使用一密度梯度(Histopaque®-1077，Sigma-Aldrich，Poole，UK)而由全血中分離出來(Quintiles，London，UK)。隨即將PBMC(每一樣本中三百萬個細胞)用2% PHA(Sigma-Aldrich，Poole，UK)處理48小時，接著暴露於各種濃度之測試化合物達20小時。在收集前2小時，將PBMC用秋水仙胺處理(0.1μg/mL；Life Technologies，Paisley，UK,)以逮住分裂中期之細胞。為了觀察細胞之有絲分裂，將PBMC滲透並藉由加入Intraprep而固定(50μL；Beckman Coulter，France)，並用抗磷酸化組蛋白3(0.26ng/L；#9701；Cell Signalling)及碘化丙錠(1mg/mL；Sigma-Aldrich)如前所述來染色(Muehlbauer P.A.等，Mutation Res.，2003，537，117-130)。使用ATTUNE流式細胞儀(Life Technologies)來觀察螢光，以選通淋巴細胞。計算各處理組相對於載劑(0.5% DMSO)處理組之有絲分裂抑制百分比。
測試化合物於細胞存活率之功效：MTT分析
將經分化之U937細胞用各測試化合物(最終濃度10μg/mL於200μL下述介質)在兩個方案中預培育：第1個-於5% FCS RPMI1640介質中4小時，而第2個-於-10% FCS RPMI1640介質中4小時。將上層清液置於新的介質(200μL)中並將MTT儲備溶液(10μL，5mg/mL)添加至各孔洞中。培育1小時後，將介質移除，將DMSO(200μL)添加至各孔洞中並將平板輕輕地搖動1小時後於550nm讀取吸光度。計算各孔洞中相對於載劑(0.5% DMSO)處理組之細胞存活率的損失百分比。因此，藥物處理組相對於載劑之細胞存活率明顯地增加，而表列為負百分比。
於來自COPD患者經LPS-處理之痰巨噬細胞的細胞因子生成 讓罹患COPD之患者吸入霧化溶液3%(w/v)高滲食鹽水，使用超音波霧化器(Devilbiss，Carthage，MO)以潮式呼吸5分鐘。此步驟最多重複3次直到得到足夠的痰。將該痰樣本均質化並用一旋渦混合器於0.02% v/v二硫蘇糖醇(DTT)溶液中劇烈混合。將樣本再懸浮於PBS(40mL)中，接著以1500rpm於4℃予以離心10分鐘而得到痰細胞球。將該球用PBS(40mL)清洗。然後將痰細胞再懸浮於4mL巨噬細胞無血清介質(巨噬細胞-SFM，Life technologies，含有20U/mL青黴素，0.02mg/mL鏈黴素及5μg/mL兩性黴素B)中並接種至高界96孔洞板上，接著於37℃及於5% CO2培育1小時以允許巨噬細胞附著至板的底部。將平板上的細胞用新鮮巨噬細胞-SFM(200μL/孔洞)清洗以移除嗜中性粒細胞及其他被污染的細胞。將平板上的黏附細胞(主要為痰巨噬細胞)用於進一步的分析中。痰的誘導係於Guys Hospital之Quintiles Drug Research單位來進行且倫理委員會之批准及簽署之知情同意書係由Quintiles得到。
如果適當，1μL含有所說明濃度之測試化合物或參考製品之溶液(抑或0.1μg/mL，0.01μg/mL，抑或0.001μg/mL)或替代地以1μL DMSO作為載劑控制組而添加至各個孔洞(200μL於介質)並將細胞培育2小時。將細胞用LPS溶液(50μL，最終濃度：1μg/mL)予以刺激並於37℃及5% CO2培育18小時。然後收集上層清液並置於-80℃。使用適當的點陣套組來測量所選擇的分析物。將上層清液解凍後，復用磁性抗體小球並於4℃時於96-孔洞平板上與標準，背景溶液一起震盪培育過夜。每一孔洞以200μL由試劑盒所提供之清洗緩衝液用磁性洗板機來清洗兩次後，將小球於室溫時用由試劑盒所提供之生物素結合抗體溶液震盪培育1小時。將鏈親和素溶液加入30分鐘並於室溫震盪。用200μL清洗緩衝液清洗各孔洞後，將小球再懸浮於鞘液(150μL)中並立刻分析。將於上層清液之各分析物的濃度用Xcel Fit軟體以4或5-參數方程式使用各標準曲線來計算。將各細胞因子生成抑制性藉由將各濃度與載劑控制組相比較而計算。
鼻病毒-誘發之IL-8釋放
人類鼻病毒RV16係得自American Type Culture Collection(Manassas，VA)。病毒儲備庫係藉由用HRV感染MRC5細胞直到80%細胞產生病變而生成。
將BEAS2B細胞用HRV於MOI為1.2時感染，並於33℃溫和振盪培育1小時以促進吸收。然後將細胞用PBS清洗，將新鮮介質加入並將細胞 再培育72小時。收集上層清液以供分析IL-8濃度，使用Duoset ELISA development kit(R&D systems，Minneapolis，MN)。於用HRV感染之前2小時加入化合物，且當未感染之HRV被洗出時，於感染1小時後加入化合物。
細胞分析(在實例中未採用)
下列細胞分析可採用來評估本發明之化合物：鼻病毒-誘發之IL-8釋放(在前法中之變化)及ICAM-1表現人類鼻病毒RV16係得自American Type Culture Collection(Manassas，VA)。病毒儲備庫係藉由用HRV感染Hela細胞直到80%細胞產生病變而生成。
BEAS2B細胞用HRV於MOI為5時感染，並於33℃溫和振盪培育1至2小時以促進吸收。然後將細胞用PBS清洗，將新鮮介質加入並將細胞再培育72小時。收集上層清液以供分析IL-8濃度，使用Duoset ELISA development kit(R&D systems，Minneapolis，MN)。
細胞表面ICAM-1表現之程度係藉由Cell-based ELISA來測定。感染72小時後，將細胞用4%甲醛(於PBS)固定。藉由添加0.1%疊氮化鈉及1%過氧化氫驟冷內源性過氧化物酶之後，將孔洞用清洗緩衝液(0.05% Tween於PBS：PBS-Tween)清洗。用5%含牛奶之PBS-Tween阻斷孔洞1小時後，將細胞用抗人類ICAM-1抗體於5% BSA PBS-Tween(1：500)中培育過夜。將孔洞用PBS-Tween清洗並以第二份抗體(HRP-共軛抗兔子IgG，Dako Ltd.)培育。ICAM-1信號係藉由使用分光光度計讀取於450nm及參考波長655nm之吸光度而檢測。然後，於用Crystal Violet染色並藉由1%之SDS溶液洗提後，將孔洞用PBS-Tween清洗並讀取於595nm之吸光度而測定各孔洞之總細胞數目。所測得之OD450-655讀數係藉由除以於各孔洞之OD595讀數而校正細胞數。於用HRV感染之前2小時加入化合物，且當未感染之HRV被洗出時，於感染1至2小時後加入化合物。
於PBMC細胞中，LPS-誘發之TNFα/IL-8釋放
將來自健康個體之末梢血液單核細胞(PBMC)由全血中使用一密度梯度(Lymphoprep，Axis-Shield Healthcare)而分離出來。將PBMC接種至96孔洞平板，且以所想要濃度之化合物處理2小時，之後添加1ng/mL LPS(大腸桿菌0111：B4來自Sigma Aldrich)於正常組織的培養條件下(37℃，5%CO2)放置 24小時。收集上層清液並藉由三明治ELISA測定TNFα濃度(Duo-set，R&D systems)並於螢光微板讀數器(Varioskan® Flash，ThermoFisher Scientific)上讀取。50%抑制(IC50)IL-8及TNFα生成之濃度係由劑量回應曲線計算得到。
於用CD3/CD28刺激之PBMC細胞中，IL-2及IFNγ的釋放
將來自健康個體之PBMC使用一密度梯度而由全血中分離出來(Lymphoprep，Axis-Shield Healthcare)。將細胞添加至用混合物CD3/CD28單克隆抗體(分別為0.3μg/mL eBioscience及3μg/mL BD Pharmingen)預包埋之96孔洞平板中。然後將想要濃度之化合物添加至孔洞中並將平板置於正常組織培養條件下達3天。收集上層清液並藉由三明治ELISA測定IL-2及IFN γ之釋放(Duo-set，R&D System)。IC50係由劑量回應曲線來確定。
於HT29細胞中，由IL-1β-誘發之IL-8的釋放
將HT29細胞，人類大腸腺癌細胞系，置於96孔洞平板上(24小時)並用想要濃度之化合物預處理2小時，之後添加5ng/mL IL-1β(Abcam)達24小時。收集上層清液，藉由三明治ELISA定量IL-8(Duo-set，R&D System)。IC50係由劑量回應曲線來確定。
T細胞增殖
將來自健康個體之PBMC使用一密度梯度而由全血中分離出來(Lymphoprep，Axis-Shield Healthcare)。首先將淋巴細胞部分藉由負磁性細胞分選而富含CD4+ T細胞，如依製造商的說明(Miltenyi Biotec 130-091-155)。然後將不成熟的CD4+ T細胞使用微珠藉由正磁性選擇CD45RA+細胞而分離出來，如依製造商的說明(130-045-901)。將細胞，以每一孔洞2x105細胞，接種至含100μL RPMI/10%FBS之96孔洞平底平板上(Corning Costar)。將25μL測試化合物在普通培養基中稀釋至適當濃度(8x最終濃度)且添加至平板之兩重複組孔洞中以達到0.03ng/mL-250ng/mL劑量回應範圍。加入DMSO作為負控制組。將平板予以預培育2小時，之後用1μg/mL抗-CD3(OKT3；eBioscience)來刺激。72小時後，將各孔洞之介質替換為150μL含有10μM BrdU(Roche)之新鮮介質。16小時後，將上層清液移除，將平板乾燥並將細胞藉由添加100μL固定/變性溶液至各孔洞達20分鐘而固定，如根據製造商的指示(Roche)。於添加抗-BrdU檢測抗體之前將平板用PBS清洗一次並於室溫培育90分鐘。然後將平板用清洗緩衝液溫和的清洗三次，其係藉由添加基底溶液而提供及開發。該反應係藉 由添加50μL之1M H2SO4而停止，並於450nm在一平板讀數器讀取吸光度(Varioskan® Flash，ThermoFisher Scientific)。IC50係由劑量回應曲線來確定。
人類活檢分析
腸黏膜活檢係得自IBD患者之大腸的發炎區。將活檢物質切成小片(2-3mm)並於37℃置於5% CO2/95% O2大氣於無血清培養基之器官培養室中的鋼網格。將DMSO控制組或於想要濃度之測試化合物添加至組織上並於器官培養室中培育24小時。採集上層清液以藉由R&D ELISA來測定IL-6，IL-8，IL-1β及TNFα濃度。測試化合物之細胞因子釋放抑制百分比係相對於DMSO控制組(100%)之細胞因子釋放來計算。
於由IBD患者之經CD3/CD28刺激之LPMC細胞中，IL-2及IFNγ之釋放
將固有層單核細胞(LPMC)如下由手術標本之發炎IBD黏膜或由手術標本之正常黏膜中單離出來並純化：用解剖刀將黏膜由手術標本之較深層處移出，並切割成3-4mm大小之片段。將上皮藉由用1mM EDTA(Sigma-Aldrich，Poole，UK)於HBSS(Sigma-Aldrich)者清洗組織片段三次而移除，用磁力攪拌器攪拌，於每次清洗後傾出上層清液。隨即於37℃時，將樣本用1A型膠原酶(1mg/mL；Sigma-Aldrich)攪拌處理1小時。然後將得到之細胞懸浮液用100μm細胞過濾器予以過濾，清洗兩次，再懸浮於含有10%胎牛血清，100U/mL青黴素及100μg/mL鏈黴素之RPMI-1640介質(Sigma-Aldrich)中，並用來細胞培養。
將新鮮單離之LPMC(2x105細胞/孔洞)用1μg/mL α-CD3/α-CD28刺激48小時，於DMSO控制組抑或適當濃度之化合物存在時。48小時後，將上層清液移除並藉由R&D ELISA來分析TNFα及IFNγ的存在。測試化合物之細胞因子釋放抑制百分比係以相對於DMSO控制組所測定之細胞因子釋放(100%)來計算。
由IBD患者單離出來之肌成纖維細胞之細胞因子釋放的抑制性
將來自發炎之IBD黏膜的肌成纖維細胞如下單離出來：將黏膜解剖並取出，且於37℃時，將1mm-大小之黏膜樣本於潮濕的CO2培養箱中之Dulbecco’s modified Eagle’s介質中培養(DMEM，Sigma-Aldrich)，補充有20% FBS，1%非必須胺基酸(Invitrogen，Paisley，UK)，100U/mL青黴素， 100μg/mL鏈黴素，50μg/mL慶大黴素，及1μg/mL兩性黴素(Sigma-Aldrich)。將所建立之肌成纖維細胞克隆接種至25-cm2培養燒瓶中並於DMEM中培養，其中補充有20% FBS及抗生素到至少通道4以提供足夠的量供刺激實驗使用。
然後，將肌纖維細胞之亞長滿狀態之單層(subconfluent monolayers)以每一孔洞3x105細胞接種至12-孔洞平板並於37℃，5% CO2之無血清培養基中饑餓24小時，於培養前24小時係在DMSO控制組抑或適當濃度之化合物之存在時。24小時後，將上層清液移出並藉由R&D ELISA分析IL-8及IL-6之存在。測試化合物對於細胞因子釋放之抑制百分比係相對於DMSO控制組(100%)所測定之細胞因子釋放來計算。
人類嗜中性粒細胞脫顆粒
嗜中性粒細胞係如下由人類末梢血液中單離出來：藉由靜脈穿刺收集血液並藉由添加1：1EDTA：無菌磷酸鹽緩衝食鹽水(PBS，無Ca+/Mg+)抗凝固。將葡聚醣(3% w/v)加入(1份葡聚醣溶液至4份血液)並將血液於室溫大約靜置20分鐘。小心的將上層清液層疊至密度梯度(Lymphoprep，Axis-Shield Healthcare)並離心(15min，2000rpm，no brake)。將上層清液吸除並將細胞顆粒再懸浮於無菌食鹽水(0.2%)中不超過60秒(以裂解污染的紅血球)。然後將10倍體積之PBS加入並將細胞離心(5min，1200rpm)。將細胞再懸浮於HBSS+(Hank’s平衡鹽溶液(不含酚紅)含有細胞鬆弛素B(5μg/mL)及1mM CaCl2)以達到5 x 106細胞/mL。
於V-底96孔洞平板之每一孔洞中加入5 x 104細胞並用適當濃度之測試化合物(0.3-1000ng/mL)或載劑(DMSO，0.5%最終濃度)培育(30min，37℃)。藉由加入fMLP(最終濃度1μM)刺激而脫顆粒，其於進一步培育後(30min，37℃)將細胞藉由離心法移出(5min，1500rpm)並將上層清液轉移至平底96孔洞平板。將等體積之四甲基聯苯胺(TMB)加入並於10分鐘後，藉由添加等體積之硫酸(0.5M)而中止反應並讀取於450nm之吸光度(背景於655nm扣除)。50%抑制濃度(IC50)係由所得到之濃度-回應曲線來測定。
細胞毒性試驗
將5 x 104TK6細胞(淋巴細胞T細胞系)添加至含195μL介質之96孔洞平板之適當數目的孔洞中(RPMI補充有10%胎牛血清)。將5μL之DMSO控制組(最終濃度0.5% v/v)或測試化合物(最終濃度為5或1μg/mL)添加至孔洞中並於37 ℃，5% CO2培育。24小時後，將平板於1300rpm離心3分鐘並將上層清液傾出。然後將細胞再懸浮於7.5μg/mL含碘化丙錠(PI)之PBS中。15分鐘後，將細胞藉由流式細胞儀(BD accuri)來分析。%存活率係以%細胞來計算，其於測試孔洞中為PI陰性而標準化至DMSO控制組。
體內篩選：藥效動力學及抗發炎活性(使用於實例中)
下列體內篩選係使用來評估本發明化合物且結果係給定如下。
於老鼠中，LPS-誘發之嗜中性粒細胞聚集
於指定時間，將未禁食之Balb/c老鼠經由氣管內途徑給藥以載劑，抑或測試物質，之後藉由施用LPS挑戰而刺激發炎回應。於T=0時，將老鼠置於一暴露箱而暴露至LPS(7.0mL，0.5mg/mL溶液於PBS達30min)。再8小時後，將動物麻醉，將其等之氣管插管並藉由灌注而提取BALF，且然後經由氣管導管而由其等之肺部抽取1.0mL之PBS。將於BALF樣本中計數之全部及分類的白細胞用Neubaur血細胞計數器來測量。BALF樣本之離心塗片係藉由於室溫時以200rpm離心5分鐘而製備，並用DiffQuik染色系統來染色(Dade Behring)。將細胞用油浸式顯微鏡來計數。於BAL之嗜中性粒細胞數目數據係以平均±S.E.M.出示(平均值的標準誤差)。各治療組之嗜中性粒細胞累積之抑制百分比係相對於載劑治療組來計算。
香煙煙霧模式
將A/J老鼠(雄性，5週大)每天30分鐘暴露於香煙煙霧(4%香煙煙霧，用空氣稀釋)達11天，使用Tobacco Smoke Inhalation Experiment System於小動物(Model SIS-CS；Sibata Scientific Technology，Tokyo，Japan)。於最後香煙煙霧暴露後，將測試物質一天一次經鼻內給藥(35μL之溶液於10% DMSO/PBS)達3天。於最後一次給藥12小時後，將每隻動物麻醉，氣管插管並收集支氣管肺泡灌洗液(BALF)。肺泡巨噬細胞及嗜中性粒細胞之數目係藉由FACS分析來測定(EPICS® ALTRA II，Beckman Coulter，Inc.，Fullerton，CA，USA)，使用抗老鼠MOMA2抗體(巨噬細胞)或抗老鼠7/4抗體(嗜中性粒細胞)。將BALF離心並收集上層清液。使用Quantikine® mouse KC ELISA kit(R&D systems，Inc.，Minneapolis，MN，USA)來定量測定於BALF之角質細胞趨化因子(KC；CXCL1)濃度。
體內篩選：藥效動力學及抗發炎活性(未使用於實例中)
下列體內篩選可用來評估本發明之化合物：於老鼠，DSS-誘導的結腸炎
未禁食，10-12週大，雄性BDF1老鼠，於藉由用DSS處理而刺激發炎回應之前一天(天-1)，以一天兩次經口灌送以載劑，參考項目(5-ASA)抑或測試化合物。於研究之天0，將DSS(5% w/v)於飲用水中給藥，接著BID給藥以載劑(5mL/kg)，參考物質(100mg/kg)或測試化合物(5mg/kg)達7天。該含有DSS之飲用水每3天補充。於研究期間，將動物每天秤重並觀察糞便且根據大便稠度來紀錄得分。在天+6犧牲的時間時，將大腸移出並紀錄長度及重量。將結腸部分進行MPO分析以判定嗜中性細胞浸潤或組織病理學評分來確定疾病嚴重性。
於老鼠TNBS-誘發之結腸炎
未禁食，10-12週大，雄性BDF1老鼠，於藉由用2,4,6-三硝基苯磺酸(TNBS)(15mg/Ml於50%乙醇/50%食鹽水)處理而刺激發炎回應之前一天(天-1)，以一天兩次經口灌送以載劑(5mL/kg)，參考項目(布地奈德2.5mg/kg)或測試化合物(1，5或50mg/kg)。於研究之天0，將TNBS(200μL)經由一塑膠導管而結腸內給藥，接著BID給藥以載劑，參考物質或測試化合物達2或4天。於研究期間，將動物每天秤重並觀察糞便且根據大便稠度來紀錄得分。在天+2犧牲的時間時(或天4)，將大腸移出並紀錄長度及重量。將結腸部分進行MPO分析以判定涉及評分之嗜中性細胞浸潤或組織病理學來確定疾病嚴重性。
於老鼠之繼性轉移
於研究之第0天，將雌性Balb/C老鼠殺死並取得脾臟以供CD45RBhigh細胞單離(使用SCID IBD細胞分離方案)。然後將大約4x105細胞/mL之CD45RBhigh細胞以IP(100μL/老鼠)注射至雌性SCID動物體。於研究之第14天，將老鼠秤重並隨機根據體重而分至治療組。於第21天，將化合物BID給藥，經口灌食，於花生油載劑，以下面所列劑量濃度及5mL/kg之劑量體積。繼續處理直到研究之第42天，於此時，將動物於上午給藥後4小時予以屍體解剖。紀錄結腸長度及重量並用作為研究的第二終點以測量結腸水腫。然後將結腸分成六個橫截面，將其中四個用於組織病理學評分(主要終點)而將兩個予以均質化而供細胞因子分析。所示數據為不成熟(naïve)動物組及載劑動物組之間誘導窗口的抑制%，其中，較高的抑制性意味著更接近未患病，不成熟，表現型。
體外及體內篩選結果
實例之之體外篩選結果係出示於下表2A，表2B，表3，表4，表5A，表5B，表6A及表6B以及圖示1。於圖示1中，本發明之化合物為實例2。
比較係用結構上相關的參考化合物N-(4-(4-(3-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙醯胺(WO2010/112936之實例1)，其先前係以具有抗病毒功效之有效抗發炎劑，以及熟知之抗發炎劑丙酸氟替卡松來描述。
NT=未經測試
NT=未經測試
1.細胞存活率篩選：-ve及+ve分別意指該值較低或較高，該非重大意義效果閾值係定義為於10μg/mL在指示時間點為30%抑制性。
1.平均±SEM
1. E-max值(最大抑制)係於0.1μg/mL以抑制%來計算。ND=未測定(單一劑量測試)
1.平均±SEM
實例1之其他生體內研究
其他生體內研究係以實例1來進行，顯示於下表7-9： 1N=每組8隻
細胞數目數據係以平均±SEM來顯示，N=5-6
CXCL1程度之數據係以平均±SEM來顯示，N=5-6
試管內及生體內篩選結果摘要
本發明實例經證明於試管內及生體內分析的表現具有一致良好的抗發炎活性。在多數情況下，其等在Syk及GSK3α激酶具有極弱的活性且在細胞活力分析時具有低的毒性(表2A，2B，3及4)。
實例1及2經證明與參考化合物於激酶分析範圍上具有類似抑制表現，但顯著相異處為對抗酵素Syk及GSK3α激酶之抑制活性遠較參考化合物為弱(表2A)。實例1及2於細胞分析中證明與參考化合物類似之表現，此顯示對抗由內毒素所傳介之TNFα及IL-8兩者之釋放的抗發炎特性(表3)。
通常，於分析系統中，該實例於測量其等對細胞活力之影響的分析系統中顯示出明顯較低之活性，顯示其等可能較參考化合物具有更優異之治療指數(表4)。
實例1及2於測量其對細胞分裂(有絲分裂)之影響的分析系統中顯示出明顯較低之活性，進一步顯示該化合物很可能較參考化合物具有更優異之治療指數(表5A及5B)。
實例1及2經證實較氟替卡松丙酸鹽，一皮質類固醇於抑制痰巨噬細胞生產促炎細胞因子上較具功效(表6A及6B)。
經發現，用實例1來處理老鼠可對於LPS-誘發之嗜中性粒細胞聚集產生抑制性且時間過程實驗透露該藥物物質具有長的作用期間(表7)。
經發現，用實例1來處理老鼠，對於藉由香煙煙霧誘發之於BALF之巨噬細胞及嗜中性粒細胞聚集兩者可產生劑量依賴抑制性(表8)。此研究中，使用之香煙煙霧型式經報導為皮質類固醇難治系統，(Medicherla S.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，2008，324(3)：921-9)且其經確認於1.75μg/老鼠時(35μL，bid，i.n.)，氟替卡松丙酸鹽並未抑制嗜中性粒細胞或巨噬細胞聚集至呼吸道，相同劑量對於LPS-誘發之嗜中性粒細胞聚集產生>80%抑制性。
以實例1來處理老鼠亦可以劑量-依賴方式抑制香煙煙霧誘發之於BALF之CXCL1(KC)生產(表9)。
實例2顯示HRV-誘發IL-8之劑量-依賴抑制性(圖示1)。
綜上所述，這些結果提及本發明化合物，以實例1及2及其他實例舉例說明，與上述參考化合物具有類似抗發炎特性且，有利的是，附帶一優異的治療指數。

Claims (31)

  1. 一種式(I)化合物， 其中：R1代表 Q代表N或CH；R2a，R2b及R2c係獨立選自氫，羥基，鹵素，-C1-6烷基，-C1-6鹵烷基，C3-5環烷基；-C1-3伸烷基-OH，-OC2-3伸烷基-OH，-C1-6烷氧基，-C1-3伸烷基-N-(C1-3烷基)2，-N(C1-3烷基)2，-SC1-3烷基及-C1-3伸烷基-S-C1-3烷基；R2d及R2e係定義如下：(i)R2d代表氫，-C1-8烷基，其中1至3個碳原子係任意的被鹵素，-C0-2伸烷基-Cyc，-C0-2伸烷基-Het，-CH2-J，-C≡C-CH2-J，-NR3R4，-OR5或-CN所取代；且R2e代表氫或-C1-6烷基；或(ii)R2e代表-C0-2伸烷基-Cyc，-C0-2伸烷基-Het，-CO-K-Cyc，-CO-K’-Het，-CO-K’-HetAr，-CH2-J，-CO-J’，或1至3個碳原子任意的被鹵素取代之-C1-8烷基；且R2d代表氫或-C1-6烷基；或(iii)R2d及R2e連接一起代表一C3-5伸烷基鏈，其中該伸烷基鏈之一個碳原子，非位於鄰接吡環之位置，係任意的被O或NR2f置換，其中 R2f代表H或C1-3烷基，且其中該伸烷基鏈之一個碳原子係任意的被一個或多個選自鹵素，酮基及甲基之基團所取代；J及J’獨立代表C1-10烷基部份，其中1，2或3個碳原子係被選自O及N之雜原子所代替，前提是任何兩個雜原子(如果存在)係藉由至少兩個碳原子來分開，且其中1或2個碳原子係任意的被酮基所取代，且該部份係任意的被1至3個鹵素基團所取代，前提是J’不代表OH；K及K’獨立代表一鍵或C1-10伸烷基鏈，其中1，2或3個碳原子係任意的被選自O及N之雜原子所代替，前提是任何兩個雜原子(如果存在)係藉由至少兩個碳原子來分開，且前提是K及K’均不代表O；R3及R4係獨立代表H或-C1-8烷基，其任意的被1至3個選自羥基，C1-3烷氧基，羥基C1-3烷基及鹵素之基團所取代，且其中該烷基中之1或2個碳原子係任意的被酮基所取代；或R3及R4連接在一起使得-NR3R4一起代表一4-7員雜環，其任意的被1至3個選自C1-3烷基，羥基，C1-3烷氧基，羥基C1-3烷基及鹵素之基團所取代，其中藉由至少兩個碳原子而與氮原子分開之碳原子，係任意的被選自O及N之雜原子所代替；且其中一亞甲基基團係任意的被酮基所取代；或R3代表C3-6環烷基及R4代表氫；R5代表-C1-8烷基，其任意的被1至3個選自羥基，C1-3烷氧基，羥基C1-3烷基及鹵素之基團所取代，且其中1至3個碳原子係任意的被鹵素所取代；Het代表一含有1或2個選自O，S及N之雜原子的4至7員非芳族雜環或一含有1，2或3個選自O，S及N之雜原子的8至10員非芳族二環雜環，於各情況中係任意的被1至3個選自C1-3烷基，羥基，C1-3烷氧基，羥基C1-3烷基-，C1-3鹵烷基，鹵素，酮基，-N(C1-3烷基)2，-C(=O)C1-3烷基，-C(=O)OC1-3烷基，-C1-3伸烷基-N-(C1-3烷基)2，-C1-3伸烷基-O-C1-3烷基，C3-6環烷基所取代，及一含有1或2個選自O，S及N之雜原子的4-6員非芳族雜環之基團，其任意的被甲基所取代，前提是Het並非直接經由一雜原子而連接至吡環，且其中一亞甲基基團係任意的被酮基所取代；Cyc代表一3至7員非芳族碳環，其任意的被1至3個選自C1-3烷基，羥基，C1-3烷氧基，羥基C1-3烷基及鹵素之基團所取代，且其中一亞甲基基團係任意的被酮基所取代；且HetAr係代表一5-或6員雜芳族環，其含有1至3個選自O，N及S之雜原 子且任意的被1至3個選自C1-3烷基，羥基，C1-3烷氧基，羥基C1-4烷基-，鹵素及C1-3鹵烷基之基團所取代；或其製藥上可接受的鹽。
  2. 根據請求項第1項之式(I)化合物，其中：R1代表 Q代表N或CH；R2a，R2b及R2c係獨立選自氫，羥基，鹵素，-C1-6烷基，-C1-6鹵烷基，C3-5環烷基；-C1-3伸烷基-OH，-OC2-3伸烷基-OH，及-C1-6烷氧基；R2d及R2e係定義如下：(i)R2d代表氫，-C1-8烷基其中1至3個碳原子係任意的被鹵素，-C0-2伸烷基-Cyc，-C0-2伸烷基-Het，-CH2-J，-NR3R4，-OR5或-CN所取代；且R2e代表氫或-C1-6烷基；或(ii)R2e代表-C1-8烷基，其中1至3個碳原子係任意的被鹵素，-C0-2伸烷基-Cyc，-C0-2伸烷基-Het，-CO-K-Cyc，-CO-K’-Het，-CH2-J，-CO-J’所取代；且R2d代表氫或-C1-6烷基；或(iii)R2d及R2e連接一起代表一C3-5伸烷基鏈，其中該伸烷基鏈之一個碳原子，非位於鄰接吡環之位置，係任意的被O或NR2f所代替，其中R2f代表H或C1-3烷基，且其中該伸烷基鏈中之一個碳原子係任意的被一個或多個選自鹵素，酮基及甲基之基團所取代；J及J’獨立代表C1-7烷基部份，其中1，2或3個碳原子係被選自O及N之雜原子所代替，前提是任何兩個雜原子(如果存在)係藉由至少兩個碳原子來分開，且其中1或2個碳原子係任意的被酮基所取代，且其部份係任意的被1至3個鹵素基團所取代，前提是J’不代表OH；K及K’獨立代表一鍵或C1-7伸烷基鏈，其中1，2或3個碳原子係任意的被選自O及N之雜原子所代替，前提是任何兩個雜原子(如果存在)係藉由至少兩個碳原子來分開且前提是K及K’均不代表O； R3及R4獨立代表H或-C1-8烷基，其任意的被1至3個選自羥基，C1-3烷氧基，羥基C1-3烷基及鹵素之基團所取代，且其中該烷基中之1或2個碳原子係任意的被酮基所取代；或R3及R4連接在一起使得-NR3R4一起代表一4-7員雜環，其任意的被1至3個選自C1-3烷基，羥基，C1-3烷氧基，羥基C1-3烷基及鹵素之基團所取代，其中藉由至少兩個碳原子而與氮原子分開之碳原子係任意的被選自O及N之雜原子所代替；且其中一亞甲基基團係任意的被酮基所取代；或R3代表C3-6環烷基且R4代表氫；R5代表-C1-8烷基，其任意的被1至3個選自羥基，C1-3烷氧基，羥基C1-3烷基及鹵素之基團所取代，且其中1至3個碳原子係任意的被鹵素所取代；Het代表一含有1或2個選自O及N之雜原子之4-7員非芳族雜環，其任意的被1至3個選自C1-3烷基，羥基，C1-3烷氧基，羥基C1-3烷基及鹵素之基團所取代，前提是Het並非直接經由一雜原子而連接至該吡環，且其中，一亞甲基基團係任意的被酮基所取代；且Cyc代表一3-7員非芳族碳環，其任意的被1至3個選自C1-3烷基，羥基，C1-3烷氧基，羥基C1-3烷基及鹵素之基團所取代，且其中一亞甲基基團係任意的被酮基所取代；或其製藥上可接受的鹽。
  3. 根據請求項1或請求項2之化合物，其中R1代表被R2a取代之苯基或吡啶基，且R2b代表氫。
  4. 根據請求項1或請求項2之化合物，其中，R1代表3-甲基-苯基，4-甲基-苯基，4-甲氧基苯基，6-甲氧基-吡啶-3-基，5-甲基-噻吩-2-基，5-甲基-噻吩-3-基，4-羥基甲基苯基，4-羥基苯基，3-甲基-4-甲氧基苯基，4-異丙基-苯基，4-乙基苯基，4-氯苯基，3-氯-4-甲氧基苯基，3-氯苯基，3-氟苯基，3,4-二甲基苯基或3-三氟-4-甲基苯基。
  5. 根據請求項4之化合物，其中R1代表4-甲基-苯基。
  6. 根據請求項1至5中任一項之化合物，其中R2d代表氫，-C1-8烷基，其中1至3個碳原子係任意的被鹵素，-C0-2伸烷基-Cyc，-C0-2伸烷基-Het，-CH2-J，-NR3R4，-OR5或-CN所取代；且R2e代表氫或-C1-6烷基。
  7. 根據請求項1至5中任一項之化合物，其中R2e代表-C1-8烷基，其中1至3個碳原子係任意的被鹵素，-C0-2伸烷基-Cyc，-C0-2伸烷基-Het，-CO-K-Cyc， -CO-K’-Het，-CH2-J，-CO-J’所取代；且R2d代表氫或-C1-6烷基。
  8. 根據請求項6之化合物，其中R2d代表-NMe2，-OMe，-OCH2CH2OH，3-羥基-吖丁啶-N-基，3-氟-吖丁啶-N-基，甲基，乙基，環丙基，-CN，CH2OH，CH2CONH2，CH2CONHMe或CH2CONMe2且R2e代表H。
  9. 根據請求項7之化合物，其中R2e代表甲基，乙基，環丙基，-CH2OH，-CONH(CH2)2-N-嗎福啉基，-CO-吡咯烷-N-基，-CO-六氫吡啶-N-基，-CO-(4-甲氧基)六氫吡啶-N-基，-CO-嗎福啉-N-基，-CONMe2，-CH2NHCOMe-CH2CONHMe，-CH2CONMe2，-CH2CONH2，-CONHMe，-CONH(CH2)2OMe或-CH2NH2且R2d代表H。
  10. 根據請求項6之化合物，其中R2d及R2e各自代表H。
  11. 根據請求項6之化合物，其中R2d及R2e各自代表甲基。
  12. 根據請求項1至5中任一項之化合物，其中R2d及R2e連接一起代表-CH2CH2OC(O)CH2-，-(CH2)3-，-CH2OCH2-，-CH2NHCH2-，-(CH2)4-，-CH2CH2OCH2-，-CH2CH2NHCH2-，-CH2CH2NMeCH2-，-CH2OCH2CH2-，-CH2NHCH2CH2-，-(CH2)5-，-CH2C(H)(F)CH2CH2-或-CH2C(H)(Me)CH2CH2-。
  13. 根據請求項1之化合物，其係選自：1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-乙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-甲氧基乙基)吡-2-羧醯胺；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5,6-二甲基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(4-((2-((5-(胺基甲基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)-3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲；N-((5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-基)甲基)乙醯胺；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基) 甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-甲基吡-2-羧醯胺；2-(6-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-基)-N,N-二甲基乙醯胺；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N,N-二甲基吡-2-羧醯胺；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(羥基甲基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-氰基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(5-甲基噻吩-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-(二甲基胺基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-環丙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-環丙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-嗎福啉乙基)吡-2-羧醯胺；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-甲氧基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-甲基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-甲基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-(羥基甲基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-環丙基吡-2- 基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(羥基甲基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(5-甲基噻吩-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-環丙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(4-(羥基甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-環丙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(5-甲基噻吩-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(羥基甲基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(5-甲基噻吩-3-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-環丙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；2-(6-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-基)-N-甲基乙醯胺；2-(5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-基)-N,N-二甲基乙醯胺；2-(5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-基)乙醯胺；1-(3-(第三丁基)-1-(5-甲基噻吩-3-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；2-(6-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-基)乙醯胺；2-(5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-基)-N-甲基乙醯胺；1-(3-(第三丁基)-1-(4-羥基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-環丙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(嗎福啉-4-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(吡咯烷-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-乙基吡-2-基)胺 基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(間甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(4-異丙基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(4-乙基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(5-甲基噻吩-2-基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-甲氧基乙基)吡-2-羧醯胺；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(5-甲基噻吩-3-基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-甲氧基乙基)吡-2-羧醯胺；1-(3-(第三丁基)-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-環丁基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-環pentyl吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3,4-二甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；及1-(3-(第三丁基)-1-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡 -2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；及其中任一之製藥上可接受的鹽。
  14. 根據請求項第1項之化合物，其係選自：5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-羥基乙基)吡-2-羧醯胺；(S)-5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-(3-甲氧基六氫吡啶-1-基)乙基)吡-2-羧醯胺；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-(吡咯烷-1-基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(4-甲氧基六氫吡啶-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(間甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5,6-二甲基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-氟-4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基吡-2-羧醯胺；1-(3-(第三丁基)-1-(間甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(羥基甲基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-乙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-乙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(4-(甲氧基甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(間甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(吡咯烷-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲； (R)-1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(3-甲氧基吡咯烷-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；(S)-1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(3-甲氧基吡咯烷-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-異丙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；(R)-1-(3-(第三丁基)-1-(間甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(3-羥基吡咯烷-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-乙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-(甲氧基甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(吡咯烷-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(3-羥基-3-甲基丁基)吡-2-羧醯胺；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N,N-聯(2-甲氧基乙基)吡-2-羧醯胺；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-甲氧基-2-甲基丙基)吡-2-羧醯胺；1-(3-(第三丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(間甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N,N-聯(2-甲氧基乙基)吡-2-羧醯胺；1-(3-(第三丁基)-1-(3-(甲基硫代)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(6-(二甲基胺基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-(六氫吡啶-1-基)乙基)吡-2-羧醯胺；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)吡-2-羧醯胺； 5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-((1-甲基六氫吡啶-4-基)甲基)吡-2-羧醯胺；(R)-5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)吡-2-羧醯胺；(S)-5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)吡-2-羧醯胺；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-(4-羥基六氫吡啶-1-基)乙基)吡-2-羧醯胺；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉)乙基)吡-2-羧醯胺；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡-2-羧醯胺；(S)-5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-羥基-3-嗎福啉丙基)吡-2-羧醯胺；(S)-5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(1-甲基六氫吡啶-3-基)吡-2-羧醯胺；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(1-甲基吖丁啶-3-基)吡-2-羧醯胺；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基)吡-2-羧醯胺；甲基-4-(2-(5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-羧醯胺)乙基)六氫吡-1-羧酸酯；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-(4-甲氧基六氫吡啶-1-基)乙基)吡-2-羧醯胺；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-((3R,4R)-4-嗎福啉四氫呋喃-3-基)吡-2-羧醯胺；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)乙基)吡-2-羧醯胺；(R)-5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧 基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-(3-羥基六氫吡啶-1-基)乙基)吡-2-羧醯胺；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-(4-氟六氫吡啶-1-基)乙基)吡-2-羧醯胺；(R)-5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-(3-羥基吡咯烷-1-基)乙基)吡-2-羧醯胺；(R)-5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)乙基)吡-2-羧醯胺；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(3-(甲氧基甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-((1-甲基六氫吡啶-4-基)甲基)吡-2-羧醯胺；(R)-5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙基)吡-2-羧醯胺；(S)-5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-(3-氟六氫吡啶-1-基)乙基)吡-2-羧醯胺；N-(2-(4-乙醯六氫吡-1-基)乙基)-5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-羧醯胺；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(1-(2-羥基乙基)六氫吡啶-4-基)吡-2-羧醯胺；1-(3-(第三丁基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-(二甲基胺基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-甲氧基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(4-((2-((6-胺基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)-3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲；N-(6-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-基)-2-甲氧基乙醯胺；1-(3-(第三丁基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-甲氧基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(5-甲基噻吩-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-甲氧基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲； 1-(3-(第三丁基)-1-(4-(羥基甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-甲氧基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(5-甲基噻吩-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-(二甲基胺基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(5-甲基噻吩-3-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-(二甲基胺基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(5-甲基噻吩-3-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-甲氧基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(4-(羥基甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-(二甲基胺基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(4-羥基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-(二甲基胺基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-乙氧基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-(異丙基胺基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-嗎福啉吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-(環丙基胺基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-(甲基胺基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-(2-羥基乙氧基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-異丁氧基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-(3-羥基吖丁啶-1-基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-異丙氧基乙基)吡-2-羧醯胺； N-(2-(第三丁氧基)乙基)-5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-羧醯胺；(S)-1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(3-羥基吡咯烷-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(4-羥基六氫吡啶-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(4-((2-((5-(吖丁啶-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)-3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-乙基-6-甲基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6,7-二氫-5H-環戊[b]吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-異丙基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-甲氧基乙基)吡-2-羧醯胺；1-(3-(第三丁基)-1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(羥基甲基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(3-羥基丙基)吡-2-羧醯胺；1-(3-(第三丁基)-1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5,6-二甲基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(4-甲基六氫吡-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(六氫吡啶-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5,6,7,8-四氫喹喏啉-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5,6-二乙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲； 1-(3-(第三丁基)-1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-乙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(間甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-乙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-乙基-5-甲基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3,4-二甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-乙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3,4-二甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-環丙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3,4-二甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5,6-二甲基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3,4-二甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(羥基甲基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(4-(甲基硫代)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-環丙基-5-甲基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3,4-二甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-乙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(間甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-甲氧基乙基)吡-2-羧醯胺；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-(3-甲氧基丙基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-(2-甲氧基乙基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲； 1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-(3-羥基丙基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(3,4-二甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-甲氧基乙基)吡-2-羧醯胺；1-(3-(第三丁基)-1-(4-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(間甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-乙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(間甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-環丙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-(四氫-2H-吡喃-4-基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；(R)-1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(3-羥基吡咯烷-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(3-甲氧基吖丁啶-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(4-乙基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(羥基甲基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-乙基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-(甲氧基甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-氟-4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-乙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-乙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5,6-二甲基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲； 1-(3-(第三丁基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5,6-二甲基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-(2-羥基乙基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-丙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(4-乙基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-乙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-(羥基甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-乙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(4-氟六氫吡啶-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(羥基甲基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(羥基甲基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5,6-二甲基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3,5-二甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-氟-5-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-氟-4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5,6-二甲基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(4-乙氧基-3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-乙氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲； 1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(4-甲基六氫吡啶-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(3-甲氧基丙基)吡-2-羧醯胺；1-(3-(第三丁基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(3-甲氧基丙基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-丙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(甲氧基甲基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-乙基吡-2-羧醯胺；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-丙基吡-2-羧醯胺；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(3-氟吖丁啶-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-氟-4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-丙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(間甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(甲氧基甲基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-甲氧基-5-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(4-乙氧基-3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；(R)-1-(3-(第三丁基)-1-(間甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(3-甲氧基吡咯烷-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲； (S)-1-(3-(第三丁基)-1-(間甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(3-甲氧基吡咯烷-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(間甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-丙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(吡咯烷-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(甲氧基甲基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(間甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-甲基吡-2-羧醯胺；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(間甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基吡-2-羧醯胺；1-(3-(第三丁基)-1-(間甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(4-甲氧基六氫吡啶-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5,6-二甲基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5,6-二甲基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；2-(6-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)吡-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)乙醯胺；1-(3-(第三丁基)-1-(4-(甲氧基甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-乙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-乙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3,5-二甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-乙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-乙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉-4-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲； 1-(3-(第三丁基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(吡咯烷-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(吡咯烷-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(4-(甲氧基甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(吡咯烷-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3,5-二甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(吡咯烷-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(吡咯烷-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-甲氧基-5-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-乙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-(甲氧基甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-乙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(3-羥基丙基)-N-甲基吡-2-羧醯胺；1-(3-(第三丁基)-1-(間甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(3-甲氧基吖丁啶-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(吡咯烷-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-甲氧基-5-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(吡咯烷-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(吡咯烷-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(4-乙基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(吡咯烷-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲； 1-(3-(第三丁基)-1-(3-乙基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(吡咯烷-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(間甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(3-羥基丙基)吡-2-羧醯胺；(S)-1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(3-羥基六氫吡啶-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；(R)-1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(3-羥基六氫吡啶-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-乙基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-乙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-氟-4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(吡咯烷-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-氟-5-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(吡咯烷-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-(2-羥基乙基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；(S)-1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(3-甲氧基六氫吡啶-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；(R)-1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(3-甲氧基六氫吡啶-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(4-((2-((5-(4-乙醯六氫吡-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)-3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(5-酮基-1,4-二氮雜環庚-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；(S)-1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(3-氟吡咯烷-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(1,1-二氧撐硫代嗎福啉-4-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(4-甲基-3-酮基六氫吡-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲； (R)-1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(3-氟吡咯烷-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(4,4-二氟六氫吡啶-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-((3S,4S)-3,4-二羥基吡咯烷-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-((3R,4R)-3,4-二羥基吡咯烷-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(3-酮基六氫吡-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(吡咯烷-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(4-乙基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5,6-二甲基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5,6-二甲基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(羥基甲基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-氟-5-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-乙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-丙基吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(羥基甲基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-(2-甲氧基乙基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；(S)-1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；(R)-1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲； 5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-(4-甲基六氫吡-1-基)乙基)吡-2-羧醯胺；1-(3-(第三丁基)-1-(3-((二甲基胺基)甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-(甲氧基甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(嗎福啉甲基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(嗎福啉甲基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-(1-甲基六氫吡啶-4-基)乙基)吡-2-羧醯胺；1-(3-(第三丁基)-1-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(吡-2-基胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)吡-2-羧醯胺；1-(3-(第三丁基)-1-(3-(甲氧基甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(4-甲基六氫吡-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(3-(甲氧基甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-嗎福啉乙基)吡-2-羧醯胺；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(4-乙基六氫吡-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(4-(二甲基胺基)六氫吡啶-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(4-(2-(二甲基胺基)乙基)六氫吡-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲； (S)-1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(八氫吡咯並[1,2-a]吡-2-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-(甲氧基甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-((4-甲基六氫吡-1-基)甲基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-((4-甲基六氫吡-1-基)甲基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；(S)-5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(1-嗎福啉丙-2-基)吡-2-羧醯胺；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(3-嗎福啉丙基)吡-2-羧醯胺；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(3-(4-甲基六氫吡-1-基)丙基)吡-2-羧醯胺；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-甲基-2-嗎福啉丙基)吡-2-羧醯胺；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲氧基乙基)六氫吡啶-4-基)吡-2-羧醯胺；1-(3-(第三丁基)-1-(3-(甲氧基甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(4-乙基六氫吡-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(3-(甲氧基甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((5-(4-(二甲基胺基)六氫吡啶-1-羰基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-(嗎福啉甲基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-((6-(1-甲基六氫吡啶-4-基)吡-2-基)胺基)吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)脲；5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-甲基-1-嗎福啉丙-2-基)吡-2-羧醯胺；及5-((4-(((4-(3-(3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-N-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)吡-2-羧醯胺；及其中任一之製藥上可接受的鹽。
  15. 一種製藥組成物，其包括根據請求項1至14中任一項之式(I)化合物或其製藥上可接受的鹽，任意的合併一種或多種製藥上可接受的稀釋劑或載劑。
  16. 一種組合物產物，其包括：(A)一根據請求項1至14中任一項之化合物；及(B)一種或多種其他治療劑，其中，各組份(A)及(B)係與製藥上可接受之佐劑，稀釋劑或載劑掺合而調製。
  17. 根據請求項1至14中任一項之化合物，根據請求項15之組成物或根據請求項16之組合物產物，其係用作為醫藥品。
  18. 根據請求項1至14中任一項之化合物，其係合併一種或多種其他活性組成份用作為醫藥品。
  19. 根據請求項1至14中任一項之化合物，根據請求項15之組成物，或根據請求項16之組合物產物，其係用於治療COPD(包括慢性支氣管炎和肺氣腫)，氣喘，小兒氣喘，囊性纖維化，結節病，特發性肺纖維化，過敏性鼻炎，鼻炎，鼻竇炎，過敏性結膜炎，結膜炎，乾燥性角結膜炎(乾眼症)，青光眼，糖尿病性視網膜病變，黃斑水腫(包括糖尿病性黃斑水腫)，視網膜中央靜脈阻塞(CRVO)，乾性及/或濕性老年性黃斑部病變(AMD)，術後發炎性白內障，葡萄膜炎(包括後，前及泛葡萄膜炎)，角膜移植及角膜緣細胞移植排斥反應，麩質敏感性腸病(腹腔疾病)，嗜酸性食道炎，小腸移植物抗宿主疾病，克羅氏病，潰瘍性結腸炎，IBD，類風濕性關節炎或骨關節炎。
  20. 根據請求項1至14中任一項之化合物，根據請求項15之組成物，或根據請求項16之組合物產物，其係用於治療COPD，氣喘，乾燥性角結膜炎(乾眼症)，葡萄膜炎(包括後，前及泛葡萄膜炎)，克羅氏病或潰瘍性結腸炎，尤其是COPD或氣喘。
  21. 一種根據請求項1至14中任一項之化合物、根據請求項15之組成物或根據請求項16之組合物產物於製備醫藥品以治療下列之用途：COPD(包括慢性支氣管炎和肺氣腫)，氣喘，小兒氣喘，囊性纖維化，結節病，特發性肺纖維化，過敏性鼻炎，鼻炎，鼻竇炎，過敏性結膜炎，結膜炎，乾燥性角結膜炎(乾眼症)，青光眼，糖尿病性視網膜病變，黃斑水腫(包括糖尿病性黃斑水腫)，視網膜中央靜脈阻塞(CRVO)，乾性及/或濕性老年性黃斑部 病變(AMD)，術後發炎性白內障，葡萄膜炎(包括後，前及泛葡萄膜炎)，角膜移植及角膜緣細胞移植排斥反應，麩質敏感性腸病(腹腔疾病)，嗜酸性食道炎，小腸移植物抗宿主疾病，克羅氏病，潰瘍性結腸炎，IBD，類風濕性關節炎或骨關節炎。
  22. 一種治療選自下列症狀之方法：COPD(包括慢性支氣管炎和肺氣腫)氣喘，小兒氣喘，囊性纖維化，結節病，特發性肺纖維化，過敏性鼻炎，鼻炎，鼻竇炎，過敏性結膜炎，結膜炎，青光眼，糖尿病性視網膜病變，黃斑水腫(包括糖尿病性黃斑水腫)，視網膜中央靜脈阻塞(CRVO)，乾性及/或濕性老年性黃斑部病變(AMD)，術後發炎性白內障，葡萄膜炎(包括後，前及泛葡萄膜炎)，角膜移植及角膜緣細胞移植排斥反應，麩質敏感性腸病(腹腔疾病)，嗜酸性食道炎，小腸移植物抗宿主疾病，克羅氏病，潰瘍性結腸炎，類風濕性關節炎及骨關節炎，其包括將有效量之根據請求項1至14中任一項之化合物，根據請求項15之組成物，或根據請求項16之組合物產物給藥至一個體。
  23. 根據請求項1至14中任一項之化合物，根據請求項15之組成物，或根據請求項16之組合物產物，其係於具有一種或多種慢性症狀，如充血性心臟衰竭，COPD，氣喘，糖尿病，癌症及/或於免疫抑制患者，例如後-器官移植之患者，用來治療加重之發炎疾病，特別是病毒病情加重，或治療病毒感染。
  24. 根據請求項23之化合物、組成物或組合物產物，其係合併抗病毒劑，如扎那米韋(zanamivir)，奧塞米韋(oseltamivir)，帕拉米韋(peramivir)或拉尼米韋(laninamivir)來使用。
  25. 一種式(III)化合物， 其中R2d及R2e係根據請求項1至14中任一項之定義；或其鹽。
  26. 一種式(III’)化合物， 其中R2d係根據請求項1至14中任一項之定義；或其鹽。
  27. 一種式(VI)化合物， 其中R2d係根據請求項1至14中任一項之定義；或其鹽。
  28. 一種式(VIII)化合物， 其中R2d及R2e係根據請求項1至14中任一項之定義；或其鹽。
  29. 一種式(IX)化合物， 其中R2d及R2e係根據請求項1至14中任一項之定義，且P1代表一胺保護基團如Boc；或其鹽。
  30. 一種式(XIVa)化合物， 其中R2d係根據請求項1至14中任一項之定義；或其鹽。
  31. 一種式(XIVb)化合物， 其中R2e係根據請求項1至14中任一項之定義；或其鹽。
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