CN101883755B - 二氢吲哚酮衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及特定的二氢吲哚酮衍生物，即下式(i)化合物，其中R1表示氢原子或基团，且R2和R3各自表示氢原子或R2和R3一起表示式(Ⅱ)基团，其条件是当R1表示氢原子时，R2和R3一起表示式(Ⅲ)基团，以及涉及其制备方法。
Description
本发明涉及特定的二氢吲哚酮(indolinone)衍生物，即下式化合物
其中
R1表示氢原子或Cl-CH2-CO-基团，
且R2和R3各自表示氢原子或R2和R3一起表示基团，其条件是当R1表示氢原子时，R2和R3一起表示
基团，以及涉及其制备方法。
上文所提及的二氢吲哚酮衍生物为适用于合成药物物质的中间体，此类药物物质为如在以下专利申请中所公开的那些药物物质：WO01/027081、WO 04/013099、WO 04/017948、WO 04/096224和WO06/067165。这些专利申请公开了药物物质以及药物组合物中的这些药物物质或其可药用盐单独或与其它治疗剂组合通过抑制靶细胞增殖治疗肿瘤或非肿瘤疾病的用途。通过靶细胞增殖发生的作用机理本质上为抑制若干酪氨酸激酶受体，且及尤其是抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)的机理。
尽管上文所提及的专利申请已经描述了制备药物物质的方法，但本发明目的就是在于提供用于制备适于合成所述药物物质的中间体的新的且改良的方法。因此，与现有技术中已经描述的方法相比，本发明的方法显示下列显著的优势。
第一优势在于可通过所述新的且改良的方法获得较高的总产率。该较高的总产率代表该方法总效率的改良。这也意味着经济优势。
第二优势在于与现有技术中已经获知的方法相比，本发明新的且改良的方法对环境更加友好。该优势基于本方法步骤在较高浓度下进行的事实。
可指出的第三优势在于本发明新的且改良的方法适于大规模生产。该适宜性的特征在于存在固定(robust)的反应步骤，即，反应步骤对输入物较不敏感。
这些优势确保了活性药物活性成份的所需高纯度。
本发明的方法示于下列通用合成反应方程式1中。
下列命名在全文中使用。
| 本专利申请中所使用的俗称 | 相应的IUPAC名称 |
| ″CHLORIMIDE″ | 1-(氯乙酰基)-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯 |
| ″CHLORENOL″(E或Z异构体) | 1-(氯乙酰基)-3-[甲氧基(苯基)亚甲基]-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯 |
| ″ENOLINDOLE″(E或Z异构体) | 3-[甲氧基(苯基)亚甲基]-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯 |
因此，根据本发明，所述方法包括以下步骤。
I.合成6-甲氧基羰基-2-氧代二氢吲哚
6-甲氧基羰基-2-氧代二氢吲哚可根据以下合成反应方程式A或B中所示的方法合成。这些方法已经描述于现有技术中。
合成反应方程式A
因此，6-甲氧基羰基-2-氧代二氢吲哚可通过如下三步获得：酯化3-硝基-苯甲酸，随后使用氯乙酸甲基酯亲电取代，得到4-甲氧基羰基甲基-3-硝基-苯甲酸甲基酯，且最后进行氢化-分子内酰胺化步骤。
合成反应方程式B
6-甲氧基羰基-2-氧代二氢吲哚也可通过以上四步获得。以4-甲基-3-硝基-苯甲腈的链延长起始，以及将所得的(4-氰基-2-硝基-苯基)乙酸还原环化为氧代二氢吲哚骨架，最终以腈基皂化及随后的羧酸官能团的酯化结束。
或者，6-甲氧基羰基-2-氧代二氢吲哚也可根据美国专利6,469,181中所述的合成2-氧代二氢吲哚的方法来合成。
或者，6-甲氧基羰基-2-氧代二氢吲哚可根据以下合成反应方程式C中所示的方法合成。
合成反应方程式C
该反应方程式C的步骤(也为本发明的目的)将在下面实验部分实施例1中进一步描述，但其不应看作当对本发明的限制。
IIa.6-甲氧基羰基-2-氧代二氢吲哚与氯乙酸酐反应以得到″chlorimide″(1-(氯乙酰基)-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯)
6-甲氧基羰基-2-氧代二氢吲哚与氯乙酸酐或另一适宜的活化的氯乙酸衍生物(例如氯乙酰氯)的反应优选在高沸点且非质子性溶剂如甲苯、二甲苯或乙酸丁酯中，在约80℃至约130℃的温度下进行。
结晶通过在约80℃至约100℃的温度下添加非极性溶剂(例如环己烷或甲基环己烷)引发，并在约-5℃至室温的温度下完成。将固体收集，洗涤，优选使用极性溶剂如醇，最优选甲醇，并干燥，得到″chlorimide″化合物。
烷化试剂如氯乙酰氯或氯乙酸酐可购自不同来源。大量氯乙酸酐的供货商为(例如)SF-Chem(Switzerland)。
上述反应步骤IIa和反应产物，即″chlorimide″(1-(氯乙酰基)-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯)，也为本发明的目的。
IIb.″chlorimide″与原苯甲酸三甲基酯(trimethylorthobenzoate)反应以得到″chlorenol″(1-(氯乙酰基)-3-[甲氧基(苯基)亚甲基]-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯)
1-(氯乙酰基)-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯与原苯甲酸三甲酯的反应于高沸点且非质子性溶剂如乙酸丁酯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲苯或优选甲苯中，在约100℃至约140℃的温度下进行。该反应由甲醇清除剂(scavenger)如乙酸酐所调节。在该反应过程中，挥发性部分可在有或无所移除部分经反应溶剂置换的情况下蒸馏除去。结晶在环境温度至约-10℃下完成。将固体收集，并洗涤，优选使用溶剂如甲苯、二甲苯和/或乙酸乙酯。干燥后，得到″chlorenol″化合物。
乙酸酐可购自不同来源。原苯甲酸三甲酯可购自AMI Drugs &Speciality Chemicals India Inc.。
上述反应步骤IIb和反应产物，即″chlorenol″(1-(氯乙酰基)-3-[甲氧基(苯基)亚甲基]-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯)，也为本发明的目的。
IIc.″chlorenol″与碱反应以得到″enolindole″(3-[甲氧基(苯基)亚甲基]-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯)
1-(氯乙酰基)-3-[甲氧基(苯基)亚甲基]-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯的碱催化脱氯乙酰化于质子性溶剂如醇(例如异丙醇或优选甲醇)中，在约70℃至环境温度的温度下进行。无机碱如氢氧化物碱或有机碱如甲醇钠可用作催化剂。结晶在环境温度至约-10℃下完成。将固体收集，并洗涤，优选使用醇，最优选甲醇。干燥后，得到″enolindole″化合物。
上述反应步骤IIc和反应产物，即″enolindole″(3-[甲氧基(苯基)亚甲基]-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯)，也为本发明的目的。
因此，本发明的第一目的为下式化合物
其中
R1表示氢原子或Cl-CH2-CO-基团，
且R2和R3各自表示氢原子或R2和R3一起表示
基团，
其条件是当R1表示氢原子时，R2和R3一起表示
基团。
本发明的另一目的为下式化合物
本发明的另一目的为下式化合物
本发明的另一目的为下式化合物
本发明的另一目的为制备下式化合物的以下方法D
该方法包括下式化合物的碱催化脱氯乙酰化的步骤
本发明的另一目的为以下方法D1，其基于上述方法D，且其中下式化合物
通过将下式化合物
与下式化合物反应而获得
本发明的另一目的为以下方法D2，其基于上述方法D1，且其中下式化合物
通过将下式化合物
与下式化合物反应而获得
本发明的另一目的为以下方法D3，其基于上述方法D2，且其中下式化合物
通过以下步骤获得：
(i)酯化下式化合物
得到下式化合物
(ii)将反应(i)的产物与丙二酸二甲酯反应，得到下式化合物
(iii)通过氢化反应进行反应(ii)的产物的环化。
本发明的另一目的为制备下式化合物的方法
所述方法包括以下步骤：
将下式化合物
与下式化合物反应
本发明的另一目的为制备下式化合物的方法
所述方法包括以下步骤：
将下式化合物
与下式化合物反应
本发明将于下文通过实施例更加详细地描述，这些实施例示例性地用于进一步说明，且不应当视为对本发明的限制。
在以下实施例中，描述了药物物质3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氢吲哚酮(公开于WO 01/027081、WO 04/013099、WO 04/017948、WO04/096224和WO 06/067165中)的合成。
此合成根据以下通用合成反应方程式2进行。
在上述通用合成反应方程式2以及下列实施例中，使用以下命名。
| 本专利申请中所使用的俗称 | 本专利申请中所使用的相应化学名称 | 相应IUPAC名称 |
| ″CHLORIMIDE″ | 1-(氯乙酰基)-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯 | |
| ″CHLORENOL″(E或Z异构体) | 1-(氯乙酰基)-3-[甲氧基(苯基)亚甲基]-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯 | |
| ″CHLOROACETYL″ | 氯乙酰基-N-甲基-4-硝基苯胺 | N-(4-硝基苯氨基)-N-甲基-2-氯-乙酰胺 |
| ″NITROANILINE″ | N-(4-硝基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺 | |
| ″ANILINE″ | N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺 | |
| ″ENOLINDOLE″(E或Z异构体) | 3-[甲氧基(苯基)亚甲基]-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯 | |
| ″ANILINO″ | 3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氢吲哚酮 | (3Z)-3-[[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基]-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯 |
实施例1：根据合成反应方程式C中所示的方法合成6-甲氧基羰基-2-氧代二氢吲哚
合成4-氯-3-硝基-苯甲酸甲基酯
将20kg的4-氯-3-硝基-苯甲酸(99.22mol)悬浮于76L甲醇中。在15分钟内添加5.9kg亚硫酰氯(49.62mol)，并将其回流约3小时。冷却至约5℃后，产物通过离心分离，并在45℃干燥。
产量：19.0kg(理论量的88.8％)
纯度(HPLC)：99.8％
合成[4-(甲氧基羰基)-2-硝基苯基]-丙二酸二甲基酯
将12.87kg丙二酸二甲酯(97.41mol)添加至10.73kg叔戊醇钠(97.41mol)于35L的1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中的热溶液(75℃)中。在75℃添加10kg的4-氯-3-硝基-苯甲酸甲基酯(46.38mol)于25L的1-甲基-2-吡咯烷酮中的溶液。在约75℃搅拌1.5小时，并冷却至20℃后，将混合物用100L稀盐酸酸化至pH 1。在约5℃搅拌1.5小时后，产物通过离心分离，并在40℃干燥。
产量：13.78kg(理论量的95.4％)
纯度(HPLC)：99.9％
合成6-甲氧基羰基-2-氧代二氢吲哚
于45℃并在40-50psi下，在1.3kg的10％Pd/C存在下，将13kg的[4-(甲氧基羰基)-2-硝基苯基]-丙二酸二甲基酯(41.77mol)于88L乙酸中的溶液氢化。氢化停止后，将反应物加热至115℃，持续2小时。滤出催化剂，并在约50℃添加180L水。将产物在冷却至5℃后，离心分离，并在50℃干燥。
产量：6.96kg(理论量的87.2％)
纯度(HPLC)：99.8％
实施例2：合成″chlorimide″(1-(氯乙酰基)-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯)
方法1
在室温，将6-甲氧基羰基-2-氧代二氢吲哚(400g，2.071mol)悬浮于甲苯(1200ml)中。将氯乙酸酐(540g，3.095mol)添加至此悬浮液中。将混合物加热至回流，持续3小时，接着冷却至80℃，并在30分钟内添加甲基环己烷(600ml)。在60分钟内将所得悬浮液进一步冷却至室温。分离母液，并用冰冷甲醇(400ml)洗涤固体。干燥晶体，得到515.5g(93.5％)呈白色固体状的″chlorimide″化合物。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.66(s，1H，6-H)；7.86(d，J＝8.3Hz，1H，8-H)；7.52(d，J＝8.3Hz，1H，9-H)；4.98(s，2H，15-H2)；3.95(s，3H，18-H3)；3.88(s，2H，3-H2)。13C-NMR(126MHz，DMSO-d6)δ：174.7(C-2)；36.0(C-3)；131.0(C-4)；140.8(C-5)；115.7(C-6)；128.9(C-7)；126.1(C-8)；124.6(C-9)；166.6(C-10)；165.8(C-13)；46.1(C-15)；52.3(C-18).MS：m/z 268(M+H)+。计算值：C12H10ClNO4：C，53.85；H，3.77；Cl，13.25；N，5.23。实验值：C，52.18；H，3.64；Cl，12.89；N，5.00。
方法2
在室温，将6-甲氧基羰基-2-氧代二氢吲哚(10g，0.052mol)悬浮于乙酸正丁酯(25ml)中。在3分钟内将氯乙酸酐(12.8g，0.037mol)于乙酸正丁酯(25ml)中的溶液添加至此悬浮液中。将混合物加热至回流，持续2小时，接着冷却至85℃，并添加甲基环己烷(20ml)。将所得悬浮液进一步冷却至室温，并再搅拌2小时。分离母液，并在环境温度下用甲醇(400ml)洗涤固体。干燥晶体，得到12.7g(91.5％)呈微黄色固体状的″chlorimide″化合物。
实施例3：合成″chlorenol″(1-(氯乙酰基)-3-[甲氧基(苯基)亚甲基]-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯)
方法1
在环境温度，将1-(氯乙酰基)-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯(12.0g，0.045mol)悬浮于甲苯(60ml)中。将乙酸酐(16.2g，0.157mol)添加至此悬浮液中。将混合物加热至不低于104℃，并在60分钟内添加原苯甲酸三甲酯(20.0g，0.108mol)。添加时段及随后在相同温度下搅拌3小时期间，蒸馏除去反应混合物的挥发性部分。通过用甲苯(40ml)置换被蒸馏掉部分使反应混合物的浓度保持恒定。将混合物冷却至5℃，再搅拌1小时，并过滤。随后用甲苯(14ml)，以及用甲苯(8ml)与乙酸乙酯(8ml)的混合物洗涤固体。干燥后，分离16.3g(91.7％)呈微黄色晶体的″chlorenol″化合物。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.73(d，J＝1.5Hz，1H，6-H)；8.09(d，J＝8.0Hz，1H，9-H)；7.90(dd，J＝8.1；1.5Hz，1H，8-H)；7.61-7.48(m，5H，21-H，22-H，23-H，24-H，25-H)；4.85(s，2H，18-H2)；3.89(s，3H，27-H3)；3.78(s，3H，15-H3)。13C-NMR(126MHz，DMSO-d6)δ：165.9(C-2+C16)；103.9(C-3)；127.4；128.6；130.0；135.4(C-4+C-5+C-7+C-20)；115.1(C-6)；126.1(C-8)；122.5(C-9)；166.7(C-10)；173.4(C-13)；58.4(C-15)；46.4(C-18)；128.6(C-21+C-22+C-24+C-25)；130.5(C-23)；52.2(C-27).MS：m/z 386(M+H)+。计算值：C20H16ClNO5：C，62.27；H，4.18；Cl，9.19；N，3.63。实验值：C，62.21；H，4.03；Cl，8.99；N，3.52。
方法2
在环境温度，将1-(氯乙酰基)-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯(12.0g，0.045mol)悬浮于二甲苯(60ml)中。将乙酸酐(16.2g，0.157mol)添加至此悬浮液中。将混合物加热至回流，在40分钟内添加原苯甲酸三甲酯(20.0g，0.108mol)，并再维持加热4小时。将混合物冷却至0℃，并分离母液。随后用二甲苯(14ml)和二甲苯(8ml)与乙酸乙酯(8ml)的混合物洗涤固体。干燥后，分离14.3g(81.0％)呈黄色晶体的″chlorenol″化合物。
方法3
在环境温度，将1-(氯乙酰基)-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯(12.0g，0.045mol)悬浮于甲苯(60ml)中。将乙酸酐(16.2g，0.157mol)添加至此悬浮液中。将混合物加热至回流，在40分钟内添加原苯甲酸三甲酯(20.0g，0.108mol)，并再维持加热3小时。将混合物冷却至0℃，并分离母液。随后用甲苯(14ml)，以及用甲苯(8ml)与乙酸乙酯(8ml)的混合物洗涤固体。干燥后，分离15.3g(87.3％)呈淡黄褐色晶体的″chlorenol″化合物。
实施例4：合成″enolindole″(3-[甲氧基(苯基)亚甲基]-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯)
方法1
在63℃，将氢氧化钾(0.41g，0.006mol)于甲醇(4ml)中的溶液添加至1-(氯乙酰基)-3-[甲氧基(苯基)亚甲基]-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯(8.0g，0.020mol)于甲醇(32ml)中的悬浮液中。接着将混合物搅拌30分钟，冷却至0℃，并维持搅拌2小时。过滤后，将固体用甲醇(24ml)洗涤，并干燥，得到6.0g(94.6％)呈黄色晶体的″enolindole″化合物。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：8.08(s，1H，1-H)；7.88(d，J＝7.8Hz，1H，9-H)；7.75(m，1H，8-H)；7.52-7.56(m，3H，18-H，19-H，20-H)；7.40-7.45(m，3H，6-H，17-H，21-H)；3.92(s，3H，23-H3)；3.74(s，3H，13-H3)。13C-NMR(126MHz，CDCl3)δ：168.8(C-2)；107.4(C-3)；130.8(C-4)；138.2(C-5)；109.4(C-6)；128.2和128.3(C-7，C-16)；123.5(C-8)；123.1(C-9)；170.1(C-11)；57.6(C-13)；167.2(C-14)；128.7和128.9(C-17，C-18，C-20，C-21)；130.5(C-19)；52.1(C-23)。MS(m/z)：310(M+H)+。计算值：C18H15NO4：C，69.89；H，4.89；N，4.53。实验值：C，69.34；H，4.92；N，4.56。
方法2
将1-(氯乙酰基)-3-[甲氧基(苯基)亚甲基]-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯(7.0g，0.018mol)于甲醇(28ml)中的悬浮液加热至回流。在3分钟内，将甲醇钠于甲醇中的溶液(0.24g，30％(w/w)，0.001mol)添加至此悬浮液中。接着将混合物搅拌30分钟，冷却至5℃，并维持搅拌2小时。过滤后，将固体用甲醇(9ml)洗涤，并干燥，得到5.4g(89.7％)呈黄色晶体的″enolindole″化合物。
方法3
将1-(氯乙酰基)-3-[甲氧基(苯基)亚甲基]-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯(8.0g，0.021mol)于甲醇(32ml)中的悬浮液加热至回流。将甲醇钠于甲醇中的溶液(0.74g，30％(w/w)，0.004mol)进一步用甲醇(4ml)稀释，将其滴加至此悬浮液中。接着将混合物搅拌90分钟，冷却至0℃，并维持搅拌2小时。过滤后，将固体用甲醇(24ml)洗涤，并干燥，得到5.9g(91.2％)呈黄色晶体的″enolindole″化合物。
实施例5：合成″chloroacetyl″(N-(4-硝基苯氨基)-N-甲基-2-氯-乙酰胺)
方法1
将N-甲基-4-硝基苯胺(140g，0.920mol)于乙酸乙酯(400ml)中的悬浮液加热至70℃。在90分钟内，将氯乙酰氯(114g，1.009mol)添加至此悬浮液中。接着将所得溶液回流1小时，冷却至60℃，并添加甲基环己烷(245ml)。将悬浮液进一步冷却至0℃，并再搅拌1小时。将反应混合物过滤，用甲基环己烷(285ml)洗涤，并干燥沉淀，得到210.4g(92.7％)呈白色晶体的″chloroacetyl″化合物。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.29(d，J＝8.5Hz，2H，1-H+3-H)；7.69(d，J＝8.5Hz，2H，4-H+6-H)；4.35(s，2H，9-H2)；3.33(s，3H，12-H3)。13C-NMR(126MHz，DMSO-d6)δ：124.6(C-1+C-3)；145.6(C-2)；127.4(C-4+C-6)；148.6(C-5)；165.6(C-8)；42.7(C-9)；37.2(C-12)。MS(m/z)：229(M+H)+。计算值：C9H9ClN2O3：C，47.28；H，3.97；N，12.25。实验值：C，47.26；H，3.99；Cl，15.73；N，12.29。
方法2
将N-甲基-4-硝基苯胺(20.0g，0.131mol)于乙酸乙酯(20ml)中的悬浮液加热至60℃。在15分钟内，将氯乙酸酐(26.0g，0.151mol)于乙酸乙酯(60ml)中的溶液添加至此悬浮液中。接着将所得溶液回流1小时，冷却至75℃，并添加甲基环己烷(80ml)。在60℃接种后，将悬浮液进一步冷却至0℃，并再搅拌1小时。将反应混合物过滤，用甲基环己烷(40ml)洗涤，并干燥沉淀，得到25.9g(83.3％)呈灰色晶体的″chloroacetyl″化合物。
实施例6：合成″nitroaniline″(N-(4-硝基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺)和″aniline″(N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺)
方法1
将N-(4-硝基苯氨基)-N-甲基-2-氯-乙酰胺(20.0g，0.087mol)于甲苯(110ml)中的悬浮液加热至40℃。在30分钟内，滴加1-甲基哌嗪(21.9g，0.216mol)。用甲苯(5ml)冲洗滴液漏斗后，将反应混合物在55℃搅拌2小时，冷却至环境温度，并用水(15ml)洗涤。用异丙醇(100ml)稀释有机层，并添加Pd/C(10％，1.0g)。随后在20℃氢化(H2，4巴)后，移除催化剂。在50℃蒸发所得溶液的约4/5体积。将剩余残余物溶解于加热至80℃的乙酸乙酯(20ml)和甲苯(147ml)中，接着冷却至55℃，并接种。将反应混合物进一步冷却至0℃，并在相同温度搅拌3小时。过滤后，将固体用冰冷甲苯(40ml)洗涤，并干燥，得到20.2g(88.0％)的呈白色晶体的″aniline″化合物。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：6.90(d，J＝8.5Hz，2H，4-H+6-H)；6.65(d，J＝8.5Hz，2H，1-H+3-H)；5.22(2H，19-H2)；3.04(s，3H，9-H3)；2.79(s，2H，11-H2)；2.32(m，4H，13-H2+17-H2)；2.23(m，4H，14-H2+16-H2)；2.10(s，3H，18-H3)。13C-NMR(126MHz，DMSO-d6)δ：114.0(C-1+C-3)；148.0(C-2)；127.6(C-4+C-6)；131.5(C-5)；168.9(C-8)；36.9(C-9)；58.5(C-11)；52.4(C-13+C-17)；54.6(C-14+C-16)；45.7(C-18)。MS(m/z)：263(M+H)+。计算值：C14H22N4O：C，64.09；H，8.45；N，21.36。实验值：C，64.05；H，8.43；N，21.39。
方法2
将N-(4-硝基苯氨基)-N-甲基-2-氯-乙酰胺(14.5g，0.063mol)于乙酸乙酯(65ml)中的悬浮液加热至40℃。在30分钟内，滴加1-甲基哌嗪(15.8g，0.156mol)。用乙酸乙酯(7ml)冲洗滴液漏斗后，将反应混合物在50℃搅拌90分钟，冷却至环境温度，并用水(7ml)洗涤。将有机层用异丙醇(75ml)稀释，并用硫酸钠干燥。分离固体后，添加Pd/C(10％，2.0g)，无需冷却在环境温度下将溶液氢化(H2，5巴)。随后通过过滤移除催化剂，并在60℃蒸发溶剂。将剩余残余物溶解于乙酸乙酯(250ml)中，并重结晶。过滤，并干燥后，分离10.4g(60.4％)呈白色晶体的″aniline″化合物。
实施例7：合成″anilino″(3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氢吲哚酮)
方法1
将3-[甲氧基(苯基)亚甲基]-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯(10.0g，0.032mol)和N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(8.6g，0.032mol)于甲醇(72ml)与N，N-二甲基甲酰胺(18ml)的混合物中的悬浮液加热至回流。回流7小时后，将悬浮液冷却至0℃，并再维持搅拌2小时。将固体过滤，用甲醇(40ml)洗涤，并干燥，得到15.4g(88.1％)呈黄色晶体的″anilino″化合物。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：11.00(s，1H，23-H)；12.23(s，19-H)；7.61(t；J＝7.1Hz，1H，33-H)；7.57(t，J＝7.5Hz，2H，32-H+34-H)；7.50(d，J＝7.7Hz，2H，31-H+35-H)；7.43(d，J＝1.6Hz，1H，29-H)；7.20(dd，J＝8.3；1.6Hz，1H，27-H)；7.13(d，J＝8.3Hz，2H，14-H+18-H)；6.89(d，8.3Hz，2H，15-H+17-H)；5.84(d，J＝8.3Hz，1H，26-H)；3.77(s，3H，40-H3)；3.06(m，3H，12-H3)；2.70(m，2H，8-H2)；2.19(m，8H，2-H2，3-H2，5-H2，6-H2)；2.11(s，3H，7-H3)。1.3C-NMR(126MHz，DMSO-d6)δ：54.5(C-2+C-6)；52.2(C-3+C-5)；45.6(C-7)；59.1(C-8)；168.5(C-9)；36.6(C-12)；140.1(C-13)；127.6(C-14+C-18)；123.8(C-17+C-15)；137.0(C-16)；158.3(C-20)；97.5(C-21)；170.1(C-22)；136.2(C-24)；128.9(C-25)；117.2(C-26)；121.4(C-27)；124.0(C-28)；109.4(C-29)；131.9(C-30)；128.4(C-31+C-35)；129.4(C-32+C-34)；130.4(C-33)；166.3(C-37)；51.7(C-40)。MS(m/z)：540(M+H)+。计算值：C31H33N5O4：C，69.00；H，6.16；N，12.98。实验值：C，68.05；H，6.21；N，12.81。
方法2
将3-[甲氧基(苯基)亚甲基]-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯(20.0g，0.064mol)和N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(17.1g，0.065mol)于甲醇(180ml)中的悬浮液加热至回流，持续7.5小时。在1小时内，将所得悬浮液冷却至10℃，并再维持搅拌1小时。过滤后，将固体用冰冷甲醇(80ml)洗涤，并干燥，得到31.0g(89.0％)呈黄色晶体的″anilino″化合物。
Claims (8)
1.下式化合物
2.下式化合物
3.一种制备下式化合物的方法，
所述方法包括下式化合物的碱催化脱氯乙酰化的步骤
4.权利要求3的方法，其中下式化合物
通过将下式化合物
与下式化合物反应而获得
5.权利要求4的方法，其中下式化合物
通过将下式化合物
与下式化合物反应而获得
6.权利要求5的方法，其中下式化合物
通过下列步骤获得：
(i)酯化下式化合物
得到下式化合物
(ii)将反应(i)的产物与丙二酸二甲酯反应，得到下式化合物
(iii)通过氢化反应进行反应(ii)的产物的环化。
7.一种制备下式化合物的方法，
所述方法包括下列步骤：
将下式化合物
与下式化合物反应
8.一种制备下式化合物的方法，
所述方法包括下列步骤：
将下式化合物
与下式化合物反应
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