KR20150116909A

KR20150116909A - 인돌리논 유도체 및 이들의 제조 방법

Info

Publication number: KR20150116909A
Application number: KR1020157026969A
Authority: KR
Inventors: 외른 메르텐; 스펜야 렌너; 카르슈텐 라이헬
Original assignee: 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Priority date: 2007-12-03
Filing date: 2008-12-02
Publication date: 2015-10-16
Also published as: CN101883755B; UY31506A1; MX2010005557A; AU2008333287A1; TWI432415B; JP5933924B2; BRPI0819991B1; WO2009071524A3; BRPI0819991A2; IL205348A0; CY1123333T1; PE20091445A1; EP2229360B1; ECSP10010195A; PT2229360T; MA31989B1; KR101712810B1; HRP20201480T1; CA2705490A1; SI2229360T1

Abstract

본 발명은 특정 인돌리논 유도체, 즉, 하기 화학식 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다.

상기 화학식에서,
R¹은 수소 원자 또는 Cl-CH₂-CO- 그룹이고,
R² 및 R³는 각각 수소 원자를 나타내거나, R² 및 R³는 함께

그룹을 나타내고,
단, R¹이 수소 원자를 나타내는 경우, R² 및 R³는 함께

Description

인돌리논 유도체 및 이들의 제조 방법{Indolinone derivatives and process for their manufacture}

본 발명은 특정 인돌리논 유도체, 즉, 하기 화학식의 화합물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

상기 화학식에서,

R¹은 수소 원자 또는 Cl-CH₂-CO- 그룹이고,

R² 및 R³는 각각 수소 원자를 나타내거나, R² 및 R³는 함께

그룹을 나타내고,

단, R¹이 수소 원자를 나타내는 경우, R² 및 R³는 함께

그룹을 나타낸다.

상기 인돌리논 유도체는, 예컨대 다음의 특허출원: WO 제01/027081호, WO 제04/013099호, WO 제04/017948호, WO 제04/096224호 및 WO 제06/067165호에 예로서 개시된 것과 같은 약제 물질의 합성용으로 유용한 중간체이다. 이들 특허출원은 약제 물질을 개시하고, 단독으로 또는 추가의 치료제와 병용되어 표적 세포의 증식을 억제함으로써 종양학적 또는 비-종양학적 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물 중의 이들 약제 물질 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 물질의 용도를 개시한다. 표적 세포의 증식이 일어나는 작용의 메커니즘은 본질적으로 수개의 티로신 키나제 수용체의 억제 메카니즘, 특히 혈관 내피 성장 인자 수용체(VEGFR)의 억제 메카니즘이다.

전술한 특허출원들이 이미 약제 물질의 제조 방법을 기재하고 있지만, 본 발명의 목적은 상기 약제 물질의 합성에 유용한 중간체의 신규하고 개선된 제조 방법이다. 따라서, 본 발명에 따르는 방법은 종래의 기술에서 이미 기재된 방법과 비교할 때 특히 다음의 뛰어난 이점을 나타낸다.

첫 번째 이점은, 신규하고 개선된 제조 방법을 통해 수득될 수 있는 보다 높은 전체 수율이다. 이러한 보다 높은 전체 수율은 제조 방법의 전체 효율의 개선을 나타낸다. 이는 또한 경제적 이점을 내포한다.

두 번째 이점은, 본 발명에 따르는 신규하고 개선된 제조 방법이 종래의 기술로부터 이미 공지된 제조 방법보다 더 친환경적이라는 것이다. 이러한 이점은 제조 단계가 보다 높은 농도에서 수행된다는 사실에 근거한다.

지적할 수 있는 세 번째 이점은, 본 발명에 따르는 신규하고 개선된 제조 방법이 대규모 생산에 적합하다는 것이다. 이러한 적합성은 강건한 반응 단계, 즉 입력에 덜 민감한 반응 단계가 존재한다는 것을 특징으로 한다.

이들 이점들은 활성인 약제학적 활성 성분의 요구되는 고순도를 보장한다.

본 발명에 따르는 방법은 하기 합성 반응식 1에 나타낸다.

합성 반응식 1

하기의 명명을 본 발명에 걸쳐 사용한다.

따라서, 본 발명에 따르는 방법은 다음의 단계를 포함한다.

I. 6-메톡시카보닐-2-옥스인돌의 합성

6-메톡시카보닐-2-옥스인돌을 하기 합성 반응식 A 또는 B에 나타낸 방법에 따라 합성할 수 있다. 이들 방법은 종래의 기술에서 이미 기재되어 있다.

합성 반응식 A

따라서, 6-메톡시카보닐-2-옥스인돌은 3-니트로-벤조산의 에스테르화, 이후의 클로로아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 4-메톡시카보닐메틸-3-니트로-벤조산 메틸 에스테르를 수득하는 친전자성 치환, 및 일련의 최종 수소화-분자내 아미드화로 이루어지는 3 단계 절차에 의해 수득할 수 있다.

합성 반응식 B

6-메톡시카보닐-2-옥스인돌은 또한 상기 4 단계 절차에 의해 수득될 수 있다. 4-메틸-3-니트로-벤조니트릴의 쇄 연장 및 생성된 (4-시아노-2-니트로-페닐)아세트산의 옥스인돌 골격으로의 환원성 폐환으로 시작하여, 니트릴 그룹의 비누화 및 이어지는 카복실산 관능기의 에스테르화로 합성이 완결된다.

대안적으로는, 6-메톡시카보닐-2-옥스인돌은 또한 미국 특허 제6,469,181호에 기재된 2-옥스인돌의 합성 방법에 따라 합성할 수 있다.

대안적으로는, 6-메톡시카보닐-2-옥스인돌은 하기 합성 반응식 C에 나타낸 방법에 따라 합성할 수 있다.

합성 반응식 C

본 발명의 목적이기도 한 상기 합성 반응식 C의 단계들은 하기 실험 실시예 1에서 추가로 기재될 것이며, 이를 본 발명의 제한으로서 해석해서는 안될 것이다.

IIa. "클로르이미드" (메틸 1-(클로로아세틸)-2-옥소인돌린-6-카복실레이트)를 수득하기 위한 6-메톡시카보닐-2-옥스인돌의 클로로아세트산 무수물과의 반응

6-메톡시카보닐-2-옥스인돌을 클로로아세트산 무수물 또는 적절하게 활성화된 또다른 클로로아세트산 유도체, 예를 들어, 클로로아세틸 클로라이드와 반응시키는 것은 바람직하게는 약 80℃ 내지 약 130℃의 온도에서, 고비점이며 비양성자성인 용매, 예를 들어 톨루엔, 크실렌 또는 부틸 아세테이트에서 수행한다.

결정화는 약 80℃ 내지 약 100℃의 온도에서 비-극성 용매, 예를 들어, 사이클로헥산 또는 메틸 사이클로헥산의 첨가에 의해 개시되고, 약 -5℃ 내지 실온의 온도에서 완료된다. 고형물을 수집하고, 바람직하게는 극성 용매, 예컨대 알콜로, 가장 바람직하게는 메탄올로 세척하고, 건조시켜서 "클로르이미드" 화합물을 생성시킨다.

알킬화제, 예컨대 클로로아세틸 클로라이드 또는 클로로아세트산 무수물은 상이한 공급원으로부터 구입할 수 있다. 클로로아세트산 무수물의 대량의 공급자는, 예를 들어, SF-Chem(스위스)이다.

상기 반응 단계 IIa 및 당해 단계의 생성물, 즉, "클로르이미드" (메틸 1-(클로로아세틸)-2-옥소인돌린-6-카복실레이트)는 또한 본 발명의 목적이다.

IIb. "클로레놀" (메틸 1-(클로로아세틸)-3-[메톡시(페닐)메틸렌]-2-옥소인돌린-6-카복실레이트)"을 수득하기 위한 "클로르이미드"의 트리메틸오르토벤조에이트와의 반응

메틸 1-(클로로아세틸)-2-옥소인돌린-6-카복실레이트를 트리메틸오르토벤조에이트와 반응시키는 것은 약 100℃ 내지 약 140℃의 온도에서, 고비점이며 비양성자성인 용매, 예컨대 부틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, 크실렌 또는 바람직하게는 톨루엔에서 수행한다. 당해 반응은 메탄올 스케빈저(scavenger), 예컨대 아세트산 무수물로 중재된다. 반응 도중에, 휘발성 부분은 제거되는 부분이 반응 용매로 대체되거나 대체되지 않고 증류제거될 수 있다. 결정화는 주위 온도 내지 약 -10℃에서 완료한다. 고형물을 수집하고, 바람직하게는 용매, 예컨대 톨루엔, 크실렌 및/또는 에틸 아세테이트로 세척한다. 건조 후, "클로레놀" 화합물을 수득한다.

아세트산 무수물은 상이한 공급원으로부터 구입할 수 있다. 트리메틸오르토벤조에이트는 AMI Drugs & Speciality Chemicals India Inc.사로부터 구입할 수 있다.

상기 반응 단계 IIb 및 당해 반응의 생성물, 즉, "클로레놀" (메틸 1-(클로로아세틸)-3-[메톡시(페닐)메틸렌]-2-옥소인돌린-6-카복실레이트)은 또한 본 발명의 목적이다.

IIc. "에놀린돌" (메틸-3-[메톡시(페닐)메틸렌]-2-옥소인돌린-6-카복실레이트)을 수득하기 위한 "클로레놀"의 염기와의 반응

메틸-1-(클로로아세틸)-3-[메톡시(페닐)메틸렌]-2-옥소인돌린-6-카복실레이트의 염기 촉매된 탈클로로아세틸화를 약 70℃ 내지 주위 온도의 온도에서 양성자성 용매, 예컨대, 알콜, 예를 들어, 이소프로판올 또는 바람직하게는 메탄올에서 수행된다. 무기 염기, 예컨대 알칼리 수산화물 또는 유기 염기, 예컨대 나트륨 메톡사이드를 촉매로서 사용될 수 있다. 결정화는 주위 온도 내지 약 -10℃에서 완료된다. 고형물을 수집하고, 바람직하게는 알콜, 가장 바람직하게는 메탄올로 세척한다. 건조한 후, "에놀린돌" 화합물을 수득한다.

상기 반응 단계 IIc 및 당해 반응의 생성물, 즉, "에놀린돌" (메틸-3-[메톡시(페닐)메틸렌]-2-옥소인돌린-6-카복실레이트)은 또한 본 발명의 목적이다.

본 발명의 제1의 목적은 따라서 하기 화학식의 화합물이다.

상기 화학식에서,

R¹은 수소 원자 또는 Cl-CH₂-CO- 그룹이고,

R² 및 R³는 각각 수소 원자를 나타내거나, R² 및 R³는 함께

그룹을 나타내고,

단, R¹이 수소 원자를 나타내는 경우, R² 및 R³는 함께

그룹을 나타낸다.

본 발명의 추가의 목적은 화학식

의 화합물이다.

본 발명의 추가의 목적은 화학식

의 화합물이다.

본 발명의 추가의 목적은 화학식

의 화합물이다.

본 발명의 추가의 목적은 화학식

의 화합물을 제조하기 위한 하기 방법 D이며, 이는 화학식

의 화합물의 염기 촉매된 탈클로로아세틸화 단계를 포함한다.

본 발명의 추가의 목적은 상기 방법 D에 기초한 하기 방법 D1이며, 이는

화학식

의 화합물이

화학식

의 화합물과 화학식

의 화합물을 반응시킴으로써

수득되는 방법이다.

본 발명의 추가의 목적은 상기 방법 D1에 기초한 하기 방법 D2이며, 이는

화학식

의 화합물이

화학식

의 화합물과 화학식

의 화합물을 반응시킴으로써

수득되는 방법이다.

본 발명의 추가의 목적은 상기 방법 D2에 기초한 하기 방법 D3이며, 이는

화학식

의 화합물을,

(i) 화학식

의 화합물을 에스테르화하여 화학식

의 화합물을 수득하는 단계,

(ii) 단계 (i)의 생성물을 말론산 디메틸에스테르와 반응시켜 화학식

의 화합물을 수득하는 단계,

(iii) 단계 (ii)의 생성물을 수소화 반응으로 폐환시키는 단계에 의해, 수득하는 방법이다.

본 발명의 추가의 목적은

화학식

의 화합물을

화학식

의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는,

화학식

의 화합물의 제조 방법이다.

본 발명의 추가의 목적은

화학식

의 화합물을

화학식

의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는,

화학식

의 화합물의 제조 방법이다.

본 발명은 실시예에 의해 이후에 더욱 상세히 기재될 것이며, 이는 추가의 양태를 설명하는 것이며, 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

하기 실시예에서는, WO 제01/027081호, WO 제04/013099호, WO 제04/017948호, WO 제04/096224호 및 WO 제06/067165호에 개시된 약제 물질 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논의 합성이 기재되어 있다.

상기 합성은 하기 합성 반응식 2에 따라 수행된다.

합성 반응식 2

상기 합성 반응식 2 및 하기 실시예에서 다음의 명명을 사용한다.

본원 발명은, 인돌리논 유도체를 높은 수율로, 친환경적으로, 대규모로 생산할 수 있는 방법을 제공합니다.

실시예 1: 합성 반응식 C에 나타낸 방법에 따른 6-메톡시카보닐-2-옥스인돌의 합성.

벤조산, 4-클로로-3-니트로-, 메틸에스테르의 합성

20kg의 4-클로로-3-니트로-벤조산(99.22mol)을 76L 메탄올에 현탁시킨다. 5.9kg의 티오닐클로라이드(49.62mol)을 15분 내에 첨가하고, 약 3시간 동안 환류시킨다. 약 5℃로 냉각시킨 후, 생성물을 원심분리에 의해 분리하고, 45℃에서 건조시킨다.

수율: 19.0kg (이론양의 88.8%)

순도(HPLC): 99.8%

프로판디산, [4-(메톡시카보닐)-2-니트로페닐]-, 디메틸에스테르의 합성

12.87kg의 말론산, 디메틸에스테르(97.41mol)를 35L 1-메틸-2-피롤리디논(NMP) 중의 10.73kg 나트륨-3급 아밀레이트(97.41mol)의 가열된 용액(75℃)에 첨가한다. 25L 1-메틸-2-피롤리디논 중의 10kg 벤조산, 4-클로로-3-니트로-, 메틸에스테르(46.38mol)의 용액을 75℃에서 첨가한다. 75℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 20℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 100L의 희석된 염산으로 pH 1로 산성화한다. 약 5℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 생성물을 원심분리에 의해 분리하고, 40℃에서 건조시킨다.

수율: 13.78kg (이론양의 95.4%)

순도(HPLC): 99.9%

6-메톡시카보닐-2-옥스인돌의 합성

88L 아세트산 중의 13kg 프로판디산, [4-(메톡시카보닐)-2-니트로페닐]-, 디메틸에스테르(41.77mol)의 용액을 1.3kg Pd/C 10%의 존재 하에 45℃에서 및 40-50psi 하에서 수소화한다. 수소화가 정지된 후, 반응물을 115℃까지 2시간 동안 가열한다. 촉매를 여과제거하고, 180L 물을 약 50℃에서 첨가한다. 5℃로 냉각시키고, 원심분리하고, 50℃에서 건조시킨 후 생성물을 분리한다.

수율: 6.96kg (이론양의 87.2%)

순도(HPLC): 99.8%

실시예 2: "클로르이미드" (메틸-1-(클로로아세틸)-2-옥소인돌린-6-카복실레이트)의 합성

방법 1

6-메톡시카보닐-2-옥스인돌(400g; 2.071mol)을 실온에서 톨루엔(1200ml) 중에 현탁시킨다. 클로로아세트산 무수물(540g; 3.095mol)을 당해 현탁액에 첨가한다. 혼합물을 3시간 동안 환류하에 가열한 후, 80℃로 냉각시키고, 메틸 사이클로헥산(600ml)을 30분 내에 첨가한다. 생성된 현탁액을 60분 내에 실온으로 추가로 냉각시킨다. 모액을 분리하고, 고형물을 빙냉 메탄올(400ml)로 세척한다. 결정을 건조시켜 백색 고형물로서 515.5g의 "클로르이미드" 화합물(93.5%)을 수득한다. ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.66 (s, 1 H, 6-H); 7.86 (d, J= 8.3 Hz, 1 H, 8-H); 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1 H, 9-H); 4.98 (s, 2 H, 15-H₂); 3.95 (s, 3 H, 18-H₃); 3.88 (s, 2 H, 3-H₂). ¹³C-NMR (126 MHz, DMSO-d₆) δ: 174.7 (C-2); 36.0 (C-3); 131.0 (C-4); 140.8 (C-5); 115.7 (C-6); 128.9 (C-7); 126.1 (C-8); 124.6 (C-9); 166.6 (C-10); 165.8 (C-13); 46.1 (C-15); 52.3 (C-18). MS: m/z 268 (M+H)⁺. C₁₂H₁₀ClNO₄에 대한 분석 계산값: C, 53.85; H, 3.77; Cl, 13.25; N, 5.23. 실측값: C, 52.18; H, 3.64; Cl, 12.89; N, 5.00.

방법 2

6-메톡시카보닐-2-옥스인돌(10g; 0.052mol)을 실온에서 n-부틸 아세테이트(25ml)에 현탁시킨다. 당해 현탁액에 n-부틸 아세테이트(25ml) 중의 클로로아세트산 무수물(12.8g; 0.037mol)의 용액을 3분 내에 첨가한다. 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열한 후, 85℃로 냉각시키고, 메틸 사이클로헥산(20ml)를 첨가한다. 생성된 현탁액을 추가로 실온으로 냉각시키고, 추가로 2시간 동안 교반한다. 모액을 분리하고, 고형물을 주위 온도에서 메탄올(400ml)로 세척한다. 결정을 건조시켜 약한 황색 고형물로서 12.7g의 "클로르이미드" 화합물(91.5%)을 수득한다.

실시예 3: "클로레놀" (메틸-1-(클로로아세틸)-3-[메톡시(페닐)메틸렌]-2-옥소인돌린-6-카복실레이트)의 합성

방법 1

메틸-1-(클로로아세틸)-2-옥소인돌린-6-카복실레이트(12.0g; 0.045mol)를 주위 온도에서 톨루엔(60ml) 중에 현탁시킨다. 아세트산 무수물(16.2g; 0.157mol)을 당해 현탁액에 첨가한다. 혼합물을 104℃ 이상으로 가열하고, 트리메틸 오르토벤조에이트(20.0g; 0.108mol)를 60분 내에 첨가한다. 첨가하는 시간 및 이후의 3시간 동안 동일한 온도에서의 교반 중에 반응 혼합물의 휘발성 부분을 증류제거한다. 반응 혼합물의 농도를 증류된 부분을 톨루엔(40ml)으로 대체함으로써 일정하게 유지한다. 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 1시간 동안 추가로 교반하고, 여과한다. 이후 고형물을 톨루엔(14ml)으로 세척하고, 톨루엔(8ml)과 에틸 아세테이트(8ml)의 혼합물로 세척한다. 건조시킨 후, 16.3g의 "클로레놀" 화합물(91.7%)을 약한 황색 결정으로서 분리시킨다. ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.73 (d, J = 1.5 Hz, 1 H, 6-H); 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1 H, 9-H); 7.90 (dd, J = 8.1 ; 1.5 Hz, 1 H, 8-H); 7.61 - 7.48 (m, 5 H, 21-H, 22-H, 23-H, 24-H, 25-H); 4.85 (s, 2 H, 18-H₂); 3.89 (s, 3 H, 27-H₃); 3.78 (s, 3 H, 15-H₃). ¹³C-NMR (126 MHz, DMSO-d₆) δ: 165.9 (C-2 + C16); 103.9 (C-3); 127.4; 128.6; 130.0; 135.4 (C-4 + C-5 + C-7 + C-20); 115.1 (C-6); 126.1 (C-8); 122.5 (C-9); 166.7 (C-10); 173.4 (C-13); 58.4 (C-15); 46.4 (C-18); 128.6 (C-21 + C-22 + C- 24 + C-25); 130.5 (C-23); 52.2 (C-27). MS: m/z 386 (M+H)⁺. C₂₀H₁₆ClNO₅에 대한 분석 계산값: C, 62.27; H, 4.18; Cl, 9.19; N, 3.63. 실측값: C, 62.21 ; H, 4.03; Cl, 8.99; N, 3.52.

방법 2

메틸-1-(클로로아세틸)-2-옥소인돌린-6-카복실레이트(12.0g; 0.045mol)를 주위 온도에서 크실렌(60ml) 중에 현탁시킨다. 아세트산 무수물(16.2g; 0.157mol)을 당해 현탁액에 첨가한다. 혼합물을 환류하에 가열하고, 트리메틸 오르토벤조에이트(20.0g; 0.108mol)를 40분 내에 첨가하고, 추가로 4시간 동안 가열을 유지한다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 모액을 분리한다. 이후 고형물을 크실렌(14ml)으로 세척하고, 크실렌(8ml)과 에틸 아세테이트(8ml)의 혼합물로 세척한다. 건조시킨 후 14.3g의 "클로레놀" 화합물(81.0%)을 황색 결정으로서 분리한다.

방법 3

메틸-1-(클로로아세틸)-2-옥소인돌린-6-카복실레이트(12.0g; 0.045mol)를 주위 온도에서 톨루엔(60ml) 중에 현탁시킨다. 아세트산 무수물(16.2g; 0.157mol)을 당해 현탁액에 첨가한다. 혼합물을 환류하에 가열하고, 트리메틸 오르토벤조에이트(20.0g; 0.108mol)를 40분 내에 첨가하고, 추가로 3시간 동안 가열을 유지한다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 모액을 분리한다. 이후 고형물을 톨루엔(14ml)으로 세척하고, 톨루엔(8ml)과 에틸 아세테이트(8ml)의 혼합물로 세척한다. 건조시킨 후 15.3g의 "클로레놀" 화합물(87.3%)을 엷은 황갈색 결정으로서 분리한다.

실시예 4: "에놀린돌" (메틸-3-[메톡시(페닐)메틸렌]-2-옥소인돌린-6-카복실레이트)의 합성

방법 1

메탄올(4ml) 중의 수산화칼륨(0.41g, 0.006mol)의 용액을 63℃에서 메탄올(32ml) C 중의 메틸-1-(클로로아세틸)-3-[메톡시(페닐)메틸렌]-2-옥소인돌린-6-카복실레이트(8.0g; 0.020mol)의 현탁액에 첨가한다. 이후 혼합물을 30분 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 2시간 동안 교반을 유지한다. 여과 후 고형물을 메탄올(24ml)로 세척하고, 건조시켜 6.0g의 "에놀린돌" 화합물(94.6%)을 황색 결정으로서 수득한다. ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 8.08 (s, 1 H, 1 -H); 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 1 H, 9-H); 7.75 (m, 1 H, 8-H); 7.52 - 7.56 (m, 3 H, 18-H, 19-H, 20-H); 7.40 - 7.45 (m, 3 H, 6-H, 17-H, 21-H); 3.92 (s, 3 H, 23-H₃); 3.74 (s, 3 H, 13-H₃). ¹³C- NMR (126 MHz, CDCl₃) δ: 168.8 (C-2); 107.4 (C-3); 130.8 (C-4); 138.2 (C-5); 109.4 (C-6); 128.2 및 128.3 (C-7, C-16); 123.5 (C-8); 123.1 (C-9); 170.1 (C-11); 57.6 (C-13); 167.2 (C-14); 128.7 및 128.9 (C-17, C-18, C-20, C-21); 130.5 (C-19); 52.1 (C-23). MS (m/z): 310 (M + H)⁺. C₁₈H₁₅NO₄에 대한 분석 계산값: C, 69.89; H, 4.89; N, 4.53. 실측값: C, 69.34; H, 4.92; N, 4.56.

방법 2

메탄올(28ml) 중의 메틸-1-(클로로아세틸)-3-[메톡시(페닐)메틸렌]-2-옥소인돌린-6-카복실레이트(7.0g; 0.018mol)의 현탁액을 환류하에 가열한다. 메탄올(0.24g, 30%(w/w), 0.001mol) 중의 나트륨 메톡사이드의 용액을 3분 내에 당해 현탁액에 첨가한다. 이후 혼합물을 30분 동안 교반하고, 5℃로 냉각시키고, 2시간 동안 교반을 유지한다. 여과 후 고형물을 메탄올(9ml)로 세척하고, 건조시켜 5.4g의 "에놀린돌" 화합물(89.7%)을 황색 결정으로서 수득한다.

방법 3

메탄올(32ml) 중의 메틸-1-(클로로아세틸)-3-[메톡시(페닐)메틸렌]-2-옥소인돌린-6-카복실레이트(8.0g; 0.021mol)의 현탁액을 환류하에 가열한다. 메탄올(0.74g, 30%(w/w), 0.004mol) 중의 나트륨 메톡사이드의 용액을 추가로 메탄올(4ml)로 희석하고, 당해 현탁액에 적가한다. 이후 혼합물을 90분 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 2시간 동안 교반을 유지한다. 교반 후, 고형물을 메탄올(24ml)로 세척하고, 건조시켜 5.9g의 "에놀린돌" 화합물(91.2%)을 황색 결정으로서 수득한다.

실시예 5: "클로로아세틸" (N-(4-니트로아닐리노)-N-메틸-2-클로로-아세트아미드)의 합성

방법 1

에틸 아세테이트(400ml) 중의 N-메틸-4-니트로아닐린(140g; 0.920mol)의 현탁액을 70℃로 가열한다. 클로로 아세틸클로라이드(114g; 1.009mol)를 90분 내에 당해 현탁액에 첨가한다. 이후 생성된 용액을 1시간 동안 환류시키고, 60℃로 냉각시키고, 메틸 사이클로헥산(245ml)을 첨가한다. 현탁액을 추가로 0℃로 냉각시키고, 추가로 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고, 메틸 사이클로헥산(285ml)으로 세척하고, 침전물을 건조시켜 210.4g의 "클로로아세틸" 화합물(92.7%)을 백색 결정으로서 수득한다. ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.29 (d, J = 8.5 Hz, 2 H, 1-H + 3-H); 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 2 H, 4-H + 6-H); 4.35 (s, 2 H, 9-H₂); 3.33 (s, 3 H, 12-H₃). ¹³C-NMR (126 MHz, DMSO-d₆) δ: 124,6 (C-1 + C-3); 145.6 (C-2); 127.4 (C-4 + C-6); 148.6 (C-5); 165.6 (C-8); 42.7 (C-9); 37.2 (C-12). MS (m/z): 229 (M + H)⁺. C₉H₉ClN₂O₃에 대한 분석 계산값: C, 47.28; H, 3.97; N, 12.25. 실측값: C, 47.26; H, 3.99; Cl, 15.73; N, 12.29.

방법 2

에틸 아세테이트(20ml) 중의 N-메틸-4-니트로아닐린(20.0g; 0.131mol)의 현탁액을 60℃로 가열한다. 에틸 아세테이트(60ml) 중의 클로로 아세트산 무수물(26.0g; 0.151mol)의 용액을 15분 내에 당해 현탁액에 첨가한다. 이후 생성된 용액을 1시간 동안 환류시키고, 75℃로 냉각시키고, 메틸 사이클로헥산(80ml)을 첨가한다. 60℃에서 시딩(seeding)한 후, 현탁액을 추가로 0℃로 냉각시키고, 추가로 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고, 메틸 사이클로헥산(40ml)으로 세척하고, 침전물을 건조시켜 25.9g의 "클로로아세틸" 화합물(83.3%)을 회색 결정으로서 수득한다.

실시예 6: "니트로아닐린" (N-(4-니트로페닐)-N-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드) 및 "아닐린" (N-(4-아미노페닐)-N-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드)의 합성

방법 1

톨루엔(110ml) 중의 N-(4-니트로아닐리노)-N-메틸-2-클로로-아세트아미드(20.0g; 0.087mol)의 현탁액을 40℃로 가열한다. 1-메틸피페라진(21.9g; 0.216mol)을 30분 내에 적가한다. 적가 깔때기를 톨루엔(5ml)으로 퍼징(purging)한 후, 반응 혼합물을 55℃에서 2시간 동안 교반하고, 주위 온도로 냉각시키고, 물(15ml)로 세척한다. 유기 층을 이소프로판올(100ml)로 희석하고, Pd/C(10%; 1.0g)를 첨가한다. 이후 20℃에서의 수소화(H₂, 4bar) 반응 후, 촉매를 제거한다. 생성된 용액의 용적의 약 4/5를 50℃에서 증발시킨다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트(20ml) 및 톨루엔(147ml)에 용해시키고, 80℃로 가열한 후, 55℃로 냉각시키고, 시딩한다. 반응 혼합물을 추가로 0℃로 냉각시키고, 동일 온도에서 3시간 동안 교반한다. 여과한 후, 고형물을 빙냉 톨루엔(40ml)으로 세척하고, 건조시켜 20.2g의 "아닐린" 화합물(88.0%)을 백색 결정으로서 수득한다. ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 2 H, 4-H + 6-H); 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 2 H, 1-H + 3-H); 5.22 (2 H, 19-H₂); 3.04 (s, 3 H, 9-H₃); 2.79 (s, 2 H, 11-H₂); 2.32 (m, 4 H, 13-H₂ + 17-H₂); 2.23 (m, 4 H, 14-H₂ + 16-H₂); 2.10 (s, 3 H, 18-H₃). ¹³C-NMR (126 MHz, DMSO-d₆) δ: 114.0 (C-1 + C-3); 148.0 (C-2); 127.6 (C-4 + C-6); 131.5 (C-5); 168.9 (C-8); 36.9 (C-9); 58.5 (C-11); 52.4 (C-13 + C-17); 54.6 (C-14 + C-16); 45.7 (C-18). MS (m/z): 263 (M + H)⁺. C₁₄H₂₂N₄O에 대한 분석 계산값: C, 64.09; H, 8.45; N, 21.36. 실측값: C, 64.05; H, 8.43; N, 21.39.

방법 2

에틸 아세테이트(65ml) 중의 N-(4-니트로아닐리노)-N-메틸-2-클로로-아세트아미드(14.5g; 0.063mol)의 현탁액을 40℃로 가열한다. 1-메틸피페라진(15.8g; 0.156mol)을 30분 내에 적가한다. 적가 깔때기를 에틸 아세테이트(7ml)로 퍼징한 후, 반응 혼합물을 50℃에서 90분 동안 교반하고, 주위 온도로 냉각시키고, 물(7ml)로 세척한다. 유기 층을 이소프로판올(75ml)로 희석하고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 고형물을 분리한 후, Pd/C(10%; 2.0g)를 첨가하고, 당해 용액을 주위 온도에서 냉각시키지 않으면서 수소화시킨다(H₂, 5bar). 이후, 촉매를 여과에 의해 제거하고, 용매를 60℃에서 증발시킨다. 남은 잔류물을 에틸 아세테이트(250ml)에 용해시키고, 재결정화시킨다. 여과 및 건조 후, 10.4g의 "아닐린" 화합물(60.4%)을 백색 결정으로서 분리시킨다.

실시예 7: "아닐리노" (3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논)의 합성

방법 1

메탄올(72ml) 및 N,N-디메틸포름아미드(18ml)의 혼합물 중의 메틸-3-[메톡시(페닐)메틸렌]-2-옥소인돌린-6-카복실레이트(10.0g; 0.032mol) 및 N-(4-아미노페닐)-N-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드(8.6g; 0.032mol)의 현탁액을 환류하에 가열한다. 7시간 동안의 환류 후, 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 추가로 2시간 동안 교반을 유지한다. 고형물을 여과하고, 메탄올(40ml)로 세척하고, 건조시켜 15.4g의 "아닐리노" 화합물(88.1%)을 황색 결정으로서 수득한다. ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.00 (s, 1 H, 23-H); 12.23 (s, 19-H); 7.61 (t; J = 7.1 Hz, 1 H, 33-H); 7.57 (t, J = 7.5 Hz, 2 H, 32-H + 34-H); 7.50 (d, J = 7.7 Hz, 2 H, 31 -H + 35-H); 7.43 (d, J = 1.6 Hz, 1 H, 29-H); 7.20 (dd, J = 8.3; 1.6 Hz, 1 H, 27-H); 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 2 H, 14-H + 18-H); 6.89 (d, 8.3 Hz, 2 H, 15-H + 17-H); 5.84 (d, J = 8.3 Hz, 1 H, 26-H); 3.77 (s, 3 H, 40-H₃); 3.06 (m, 3 H, 12-H₃); 2.70 (m, 2 H, 8-H₂); 2.19 (m, 8 H, 2-H₂, 3-H₂, 5-H₂, 6-H₂); 2.11 (s, 3 H, 7-H₃). ¹³C-NMR (126 MHz, DMSO-d₆) δ: 54.5 (C-2 + C-6); 52.2 (C-3 + C-5); 45.6 (C-7); 59.1 (C-8); 168.5 (C-9); 36.6 (C-12); 140.1 (C-13); 127.6 (C-14 + C-18); 123.8 (C-17 + C-15); 137.0 (C-16); 158.3 (C-20); 97.5 (C-21); 170.1 (C-22); 136.2 (C-24); 128.9 (C-25); 117.2 (C-26); 121.4 (C-27); 124.0 (C-28); 109.4 (C-29); 131.9 (C-30); 128.4 (C-31 + C-35); 129.4 (C-32 + C-34); 130.4 (C-33); 166.3 (C-37); 51.7 (C-40). MS (m/z): 540 (M + H)⁺. C₃₁H₃₃N₅O₄에 대한 분석 계산값: C, 69.00; H, 6.16; N, 12.98. 실측값: C, 68.05; H, 6.21 ; N, 12.81.

방법 2

메탄올(180ml) 중의 메틸-3-[메톡시(페닐)메틸렌]-2-옥소인돌린-6-카복실레이트(20.0g; 0.064mol) 및 N-(4-아미노페닐)-N-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드(17.1g; 0.065mol)의 현탁액을 환류로 7.5시간 동안 가열한다. 생성된 현탁액을 1시간 내에 10℃로 냉각시키고, 추가로 1시간 동안 교반을 유지한다. 여과 후, 고형물을 빙냉 메탄올(80ml)로 세척하고, 건조시켜 31.0g의 "아닐리노" 화합물(89.0%)을 황색 결정으로서 수득한다.

Claims

하기 화학식의 화합물.

상기 화학식에서,
R¹은 수소 원자 또는 Cl-CH₂-CO- 그룹이고,
R² 및 R³는 각각 수소 원자를 나타내거나, R² 및 R³는 함께
그룹을 나타내고,
단, R¹이 수소 원자를 나타내는 경우, R² 및 R³는 함께
그룹을 나타낸다.
하기 화학식의 화합물.