CN101863843A - 制备二氢喹唑啉的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备式(I)的二氢喹唑啉的方法，所述二氢喹唑啉用于制备药物。

Description

制备二氢喹唑啉的方法
本发明涉及一种制备二氢喹唑啉的方法，所述二氢喹唑啉用于制备药物。
根据本发明的方法制备的化合物适合于用作抗病毒药剂，特别是针对巨细胞病毒的抗病毒药剂，如在WO 04/072048和WO 04/096778中所述。
那里所述的二氢喹唑啉的合成从2-卤素-取代的苯胺(A)开始，将其通过Heck偶联转化为2-氨基肉桂酸衍生物(B)。通过与三苯膦在四氯化碳中反应，制备亚胺膦(C)，将其随后与异氰酸酯反应，释放氧化三苯膦以得到碳二亚胺(D)。通过碳二亚胺(D)与胺的反应，形成二氢喹唑啉甲酯(E)，将其在手性相上通过色谱法分离成对映体。随后在标准条件下发生向二氢喹唑啉酸(F1)的水解。下面的方案1和2描述了所述合成。
方案1：
Figure BSA00000175635600011
方案2：
Figure BSA00000175635600021
当上述的反应步骤以工业规模进行时，涉及明显的风险，并且形成了副产物以及化学计算量的有机废物。通过使用亚胺膦(C)和碳二亚胺(D)，在反应顺序中形成具有高度反应官能度的中间体，这相当大程度地导致了副产物。所述副产物仅能通过非常费力的色谱纯化或通过费力的提取过程进行分离。
此外，在式(C)的化合物反应得到式(D)的化合物的过程中，氧化三苯膦以化学计算量形成，将其用费力的方法以色谱法从需要的产物中进行分离。色谱法在以工业规模合成化合物中是特别不利的，因为其费时，是劳动密集型的，并且耗费更大量的溶剂。
式(E)的化合物的对映体的分离通过在手性相上的色谱法以费力的方法进行，其中不需要的R-对映体作为废物形成。
本发明的一个目的是提供用于制备式(I)的二氢喹唑啉，具体而言(S)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2-甲氧基5-三氟甲基苯基)-3，4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的工业上可应用的方法，其中避免了现有技术已知的上述方法步骤的不利之处，并且没有形成作为废物的不需要的R-对映体。
如下实现按照本发明的这种目的。下面的方案3和4描述了各个反应步骤。
方案3：
Figure BSA00000175635600031
方案4：
令人惊奇的是，现在发现可以通过本发明的方法制备式(I)的化合物，即通过2-卤素-取代的苯胺与异氰酸酯的反应和随后与丙烯酸烷基酯，优选丙烯酸甲酯的Heck反应制备，其中亚胺膦和碳二亚胺作为反应中间体，并且因此可以避免分别形成化学计算量的氧化三苯膦。
此外，令人惊奇的是发现中间体阶段的化合物形成晶体，并且可以通过结晶而不是色谱法或提取法进行纯化，由此这些工艺阶段的工业应用是可能的。
此外，令人惊奇的是发现结构单元{8-氟-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-4-基}乙酸甲酯可以通过邻位-钯化(ortho-palladization)的方式进行有效地合成。这里，N-(2-氟苯基)-N′-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]脲与丙烯酸甲酯和氧化剂在酸存在的情况下反应，以得到(2E)-3-{3-氟-2-[({[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}丙烯酸甲酯。接着在碱性反应条件下发生四氢喹唑啉的环闭合。
此外，令人惊奇的是发现{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸烷基酯，优选地{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸甲酯，可以通过与(2S，3S)-2，3-双[(4-甲基苯甲酰)氧基]琥珀酸一起结晶分离为对映体。
此外，令人惊奇的是发现{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸烷基酯的R-对映体，优选地{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸甲酯的R-对映体可以在烷基酯或甲酯水解后，在酸的阶段，在碱性条件下外消旋化，并且可以在重新经过酯化作用后，通过与(2S，3S)-2，3-双[(4-甲基苯甲酰)-氧基]琥珀酸一起结晶进行分离，其中S-对映体的总产率增加。
具体而言，本发明的方法用于制备式(I)的化合物，
Figure BSA00000175635600041
其中
Ar表示芳基，其中芳基可以被1至3个取代基取代，其中所述取代基彼此独立地选自由下列各项组成的组：烷基，烷氧基，甲酰基，羧基，烷基羰基，烷氧基羰基，三氟甲基，卤素，氰基，羟基，氨基，烷基氨基，氨基羰基和硝基，
其中烷基可以被1至3个取代基取代，其中所述取代基彼此独立地选自由下列各项组成的组：卤素，氨基，烷基氨基，羟基和芳基，
或在芳基上的取代基中的两个，与它们所键合的碳原子一起形成1，3-二氧戊环，环戊环或环己环，并且任选地存在的第三个取代基与其独立地选自提及的组，
R1表示氢，氨基，烷基，烷氧基，烷基氨基，烷硫基，氰基，卤素，硝基或三氟甲基，
R2表示氢，烷基，烷氧基，烷硫基，氰基，卤素，硝基或三氟甲基，
R3表示氨基，烷基，烷氧基，烷基氨基，烷硫基，氰基，卤素，硝基，三氟甲基，烷基磺酰基或烷基氨基磺酰基
或
原子团R1，R2和R3之一表示氢，烷基，烷氧基，氰基，卤素，硝基或三氟甲基，其它两个，与它们所键合的碳原子一起形成1，3-二氧戊环，环戊环或环己环，
R4表示氢或烷基，
R5表示氢或烷基
或
在哌嗪环中的原子团R4和R5与彼此直接相对的碳原子键合，并且形成亚甲桥，所述亚甲桥任选地被1至2个甲基取代，
R6表示氢，烷基，烷氧基，烷硫基，甲酰基，羧基，氨基羰基，烷基羰基，烷氧基羰基，三氟甲基，卤素，氰基，羟基或硝基，
R7表示氢，烷基，烷氧基，烷硫基，甲酰基，羧基，烷基羰基，烷氧基羰基，三氟甲基，卤素，氰基，羟基或硝基
且
R8表示氢，烷基，烷氧基，烷硫基，甲酰基，羧基，烷基羰基，烷氧基羰基，三氟甲基，卤素，氰基，羟基或硝基，
所述方法包括使用碱或酸进行式(II)的化合物的酯的水解，
其中
Ar，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8具有上面指定的含义，且
R9表示C1-C4-烷基。
式(II)的化合物可以通过其中R1，R2，R3，R6，R7和R8具有上面指定的含义，且R9表示C1-C4-烷基的式(III)的
Figure BSA00000175635600062
化合物在碱存在的情况下与其中Ar，R4和R5具有上面指定的含义的式(IV)的化合物
反应进行制备。
式(III)的化合物可以通过使其中R1，R2，R3，R6，R7和R8具有上面指定的含义，且R9表示C1-C4-烷基的式(V)的化合物
Figure BSA00000175635600071
与磷酰氯，三氯化磷或五氯化磷在碱存在的情况下反应进行制备。
式(V)的化合物可以通过使式(VI)的化合物，
其中
R1，R2，R3，R6，R7和R8具有上面指定的含义，
与其中R9表示C1-C4-烷基的下式化合物
Figure BSA00000175635600073
在钯催化剂和碱存在下反应进行制备。
式(IV)，(VI)和(IX)的化合物本身是本领域技术人员已知的或者可以通过文献中已知的一般方法进行制备。
在备选方法中，式(V)的化合物可以通过下列步骤进行制备：使其中R1，R2，R3，R6，R7和R8具有上面指定的含义的式(VII)的化合物
Figure BSA00000175635600074
在第一个阶段中在钯催化剂、氧化剂和酸存在的情况下在乙酸中与式(IX)的化合物反应，从而得到式(VIII)的化合物，
Figure BSA00000175635600081
其中
R1，R2，R3，R6，R7和R8具有上面指定的含义，且
R9表示C1-C4-烷基，
并且在第二个阶段中与碱反应以得到式(V)的化合物。
式(VII)的化合物本身是本领域技术人员已知的，或可以通过文献中已知的常用方法进行制备。
按照本发明的优选实施方案，在合成方法中式(II)，(III)，(V)，(VIII)和(IX)的化合物中的原子团R9表示甲基。
此外，本发明包括式(III)的化合物
其中
R1，R2，R3，R6，R7和R8具有上面指定的含义，并且
R9表示C1-C4-烷基。
优选式(III)的化合物，其中R9表示甲基。
此外，本发明包括式(V)的化合物
Figure BSA00000175635600091
其中R1，R2，R3，R6，R7和R8具有上面指定的含义，且R9表示C1-C4-烷基。
优选式(V)的化合物，其中R9表示甲基。
按照本发明特别优选的实施方案，式(I)的化合物是下列化合物：
{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸
按照本发明的特别优选的实施方案，式(II)的化合物是下列化合物：
{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸甲酯
Figure BSA00000175635600093
按照本发明的特别优选的实施方案，式(III)的化合物是下列化合物：
2-氯-8-氟-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹唑啉-4-基}-乙酸甲酯
Figure BSA00000175635600101
按照本发明的特别优选的实施方案，式(IV)的化合物是下列化合物：
1-(3-甲氧基苯基)哌嗪
Figure BSA00000175635600102
按照本发明的特别优选的实施方案，式(V)的化合物是下列化合物：
{8-氟-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-4-基}乙酸甲酯
按照本发明的特别优选的实施方案，式(VI)的化合物是下列化合物：
N-(2-溴-6-氟苯基)-N′-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]脲
Figure BSA00000175635600104
按照本发明的特别优选的实施方案，式(VII)的化合物是下列化合物：
N-(2-氟苯基)-N′-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]脲
Figure BSA00000175635600111
按照本发明的特别优选的实施方案，式(VIII)的化合物是下列化合物：
(2E)-3-{3-氟-2-[({[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}丙烯酸甲酯
Figure BSA00000175635600112
按照本发明的特别优选的实施方案，式(IX)的化合物是下列化合物：
丙烯酸甲酯
Figure BSA00000175635600113
式(II)的化合物的酯向式(I)的化合物的水解通过使式(II)的化合物与碱在惰性溶剂中，在从18℃直到溶剂的回流的温度范围内，优选地在18-50℃，特别优选地在20-30℃，在大气压下，在例如0.5-10小时，优选地在1-5小时内反应来进行。
碱是，例如碱金属氢氧化物，诸如氢氧化钠，氢氧化锂或氢氧化钾，或碱金属碳酸盐，诸如碳酸铯，碳酸钠或碳酸钾，或醇盐，如甲醇钠或甲醇钾或乙醇钠或乙醇钾，其中碱任选地存在于水溶液中。
惰性溶剂是，例如醚如1，2-二甲氧基乙烷，二噁烷，四氢呋喃，乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，醇如甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇或叔丁醇，或水，或溶剂的混合物。
优选在水和二噁烷中的氢氧化钠。
式(II)的化合物的酯向式(I)的化合物的水解通过使式(II)的化合物与酸在溶剂中在水存在下，在从18℃到溶剂的回流的温度范围内，优选地在18-50℃，特别优选地在20-30℃，在大气压下，在例如0.5-48小时，优选地在5-24小时内反应来进行。
在溶剂中的酸是，例如在二噁烷或四氢呋喃中的盐酸，硫酸或磷酸。
优选在二噁烷中的盐酸。
式(II)的化合物的合成从式(III)的化合物和式(IV)的化合物开始，在碱存在下，在惰性溶剂中，在从40℃直到溶剂的回流的温度范围内，优选地在溶剂的回流下，在大气压下，在例如5-48小时内，优选地在10-24小时内进行。
碱是，例如酰胺如氨基化钠，双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂或二异丙基氨基化锂，或胺碱如1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，1-(3-甲氧基苯基)哌嗪或三乙胺，或其它的碱如叔丁醇钾或氢化钠。
惰性溶剂是，例如氯苯或醚如1，2-二甲氧基乙烷，二噁烷，乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚。
优选在二噁烷中的DBU。
式(V)的化合物得到式(III)的化合物的反应通过式(V)的化合物与磷酰氯，三氯化磷或五氯化磷在惰性溶剂中在碱存在下，在从40℃直到溶剂的回流的温度范围内，优选地在溶剂的回流下，在大气压下，在例如，5到48小时内，优选地在10-24小时内反应来进行，其中磷酰氯是优选的。
碱是，例如胺如1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，吡啶或三乙胺，或酰胺如氨基化钠，双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂或二异丙基氨基化锂，或其它的碱如叔丁醇钾。
惰性溶剂是，例如烃如苯，二甲苯，甲苯或氯苯。
优选在氯苯中的DBU。
式(VI)的化合物得到式(V)的化合物的反应通过使式(VI)的化合物与式(IX)的化合物在钯催化剂和碱存在，在惰性溶剂中，在从40℃直到溶剂的回流的温度范围内，优选地在溶剂的回流下，在大气压下，在例如5到48小时，优选地在10-24小时内反应来进行。
钯催化剂如例如，双(三苯基膦)钯(II)氯化物，四(三苯基膦)钯(0)，双(三(邻-甲苯基)膦基)钯(II)氯化物或从双(乙腈)二氯钯或乙酸钯(II)制备的钯催化剂和配体，例如三(邻-甲苯基)膦，三苯基膦或二苯基膦基二茂铁。
碱是例如1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，三乙胺或二异丙基乙胺。
惰性溶剂是，例如醚如1，2-二甲氧基乙烷，二噁烷，乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，烃如苯，二甲苯或甲苯，或其它溶剂如异丁腈，乙腈，硝基苯，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲亚砜或N-甲基吡咯烷酮。
优选从在异丁腈中的双(乙腈)二氯钯和三(邻-甲苯基)膦和三乙胺制备的钯催化剂。
式(VII)的化合物得到式(VIII)的化合物的反应是通过使式(VII)的化合物与式(IX)的化合物在乙酸中，在钯催化剂、氧化剂和酸存在下，在从0℃-50℃的温度范围内，优选地在室温，在大气压下，在例如，5到48小时内，优选地在10-24小时内反应来进行的。
钯催化剂是例如，钯盐如氯化钯(II)，乙酰基丙酮酸钯(II)，乙酸钯(II)或四氯钯酸钠(sodium tetrachloropalladate)；优选乙酸钯(II)。
氧化剂是例如，对苯醌或过氧化物如例如过氧化氢，叔丁基过氧化氢或过硼酸钠，或三氧化硫吡啶复合物，二氧化锰，2，3-二氯-5，6-二氰基-对苯醌(DDQ)，过氧二硫酸钠或发烟硫酸(发烟硫酸)；优选对苯醌，过氧二硫酸钠或发烟硫酸(发烟硫酸)，特别优选发烟硫酸。
酸是，例如甲磺酸，三氟甲磺酸或取代的苯磺酸，如例如4-甲基苯磺酸，4-氯苯磺酸或4-硝基苯磺酸，或发烟硫酸形式的浓硫酸；优选三氟甲磺酸或发烟硫酸形式的硫酸，特别优选发烟硫酸。
式(VIII)的化合物得到式(V)的化合物的反应通过使式(VIII)的化合物与碱在惰性溶剂中，在从40℃直到溶剂的回流的温度范围内，优选地在溶剂的回流下，在大气压下，在例如，1到48小时，优选地在2-14小时内反应来进行。
碱是例如碱金属碳酸盐如诸如碳酸铯，碳酸钠或碳酸钾，1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，三乙胺或二异丙基乙胺；优选碳酸钾或DBU。
惰性溶剂是例如，醚如1，2-二甲氧基乙烷，二噁烷，乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，或烃如苯，二甲苯或甲苯，或酮如丙酮或甲基异丁酮(MIBK)，或其它溶剂如异丁腈，乙腈，氯苯，硝基苯，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲亚砜，N-甲基吡咯烷酮或四氢噻吩-1，1-二氧化物(环丁砜)；优选丙酮。
此外，本发明包括用于分离{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸(C1-C4)-烷基酯的对映体和分离(S)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟-甲基)苯基]-3，4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸(C1-C4)-烷基酯的方法，其特征在于外消旋酯与(2S，3S)-2，3-双[(4-甲基苯甲酰)氧基]琥珀酸一起结晶。结晶在从0到25℃的温度范围内，在乙酸乙酯中发生。S-对映体的盐首先从溶液中沉淀出来。
优选分离{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹唑啉4-基}乙酸甲酯的对映体和分离(S)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹唑啉4-基}乙酸甲酯的方法，其特征在于将所述外消旋酯与(2S，3S)-2，3-双[(4-甲基苯甲酰)氧基]琥珀酸一起结晶。结晶在从0到25℃的温度范围内，在乙酸乙酯中发生。S-对映体的盐首先从溶液中沉淀出来。
此外，本发明包括(S)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸(C1-C4)-烷基酯(2S，3S)-2，3-双[(4-甲基苯甲酰)氧基]琥珀酸盐。
此外，本发明包括(S)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸甲酯(2S，3S)-2，3双[(4-甲基苯甲酰)氧基]琥珀酸盐。
此外，本发明包括将(R)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸(C1-C4)-烷基酯外消旋化的方法，其特征在于
在第一个阶段，将烷基酯水解为酸，
在第二个阶段，使用甲醇钠或乙醇钠将所述酸外消旋化且
在第三个阶段，将所述酸再次转化为烷基酯。
优选用于将(R)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸甲酯外消旋化的方法，其特征在于
在第一阶段中，将所述甲酯水解为酸，
在第二阶段中，使用甲醇钠或乙醇钠将所述酸外消旋化，并且
在第三阶段中，将所述酸再次转化为甲酯。
在第一个阶段中，使用酸或碱在这样的条件下进行水解，所述条件与式(II)的化合物的酯水解以得到式(I)的化合物的的反应条件相同。
在第二个阶段中的外消旋化在回流下的溶剂中，在大气压下，通过与甲醇钠或乙醇钠一起加热酸进行例如36-72小时，优选地50-70小时，其中优选地使用至少2当量的碱和任选地在醇溶液中使用甲醇钠或乙醇钠。
溶剂是例如，醚如1，2-二甲氧基乙烷，二噁烷，乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，烃如苯，二甲苯或甲苯，或其它溶剂如异丁腈，乙腈或二甲亚砜；优选乙腈。
酯化作用在第三个阶段中发生，例如通过所述酸与硫酸在甲醇或另外的醇中在回流下，在大气压下反应例如12-48小时，优选地20-30小时。
此外，本发明包括将(R)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸(C1-C4)-烷基酯外消旋化的方法，其特征在于
使烷基酯与碱在惰性溶剂中反应。
优选将(R)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸甲酯外消旋化的方法，其特征在于使所述甲酯与碱在惰性溶剂中反应。
该反应在从40℃直到溶剂的回流的温度范围内，优选地在溶剂的回流下，在大气压下，在例如5-48小时内，优选地在12-24小时内进行。
碱是例如有机氮碱如1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或四甲基胍；优选DBU。
惰性溶剂是例如，烃如苯，二甲苯或甲苯，或其它溶剂如异丁腈；优选异丁腈。
在本发明的方法中所述的化合物也可以以它们的盐，溶剂合物或盐的溶剂合物的形式存在。
本发明的方法中所述的化合物，根据它们的结构可以以立体异构型(对映体，非对映体)形式存在。因此，本发明的方法还包括制备和使用对映体或非对映体和它们各自的混合物。立体异构纯的组分可以从这样的对映体和/或非对映体的混合物以本领域已知的方式分离。
在本发明的方法中所述的化合物根据它们的结构还可以以它们的互变异构体形式存在。
在本发明中优选的盐是在本发明的方法中使用和制备的化合物的生理上可接受的盐。
在本发明的方法中使用和制备的化合物的生理上可接受的盐包括矿物酸，羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，甲磺酸，乙磺酸，甲苯磺酸，苯磺酸，萘二磺酸，乙酸，丙酸，乳酸，酒石酸，苹果酸，柠檬酸，富马酸，马来酸和苯甲酸的盐。
在本发明的方法中使用和制备的化合物的生理上可接受的盐还包括常用的碱的盐，如作为实例和优选地碱金属盐(例如钠盐和钾盐)，碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)和衍生自氨或具有1-16个碳原子的有机胺的铵盐，所述有机胺作为实例和优选地，乙胺，二乙胺，三乙胺，乙基二异丙胺，单乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二环己胺，二甲基氨基乙醇，普鲁卡因，二苄基胺、N-甲基吗啉、二氢纵酸胺、精氨酸、赖氨酸、乙二胺和甲基哌啶。
在本发明中的溶剂合物指在本发明的方法中使用和制备的化合物的那些形式，其在固体或液体状态中，通过与溶剂分子的配位作用形成复合物。水合物是溶剂合物的特定形式，其中所述配位作用与水发生。
在本发明中，外消旋意味着化合物没有以对映体纯的形式存在，即化合物作为(S)-和(R)-对映体的混合物存在。因此，(S)-对映体与(R)-对映体的比率是可变的。优选1：1的(S)-对映体/(R)-对映体的混合物。
在本发明中，除非另外指出，取代基具有下列含义：
烷基本身和烷氧基、烷基氨基、烷硫基、烷基羰基、烷基磺酰基、烷 氧羰基和烷基氨基磺酰基中的“烷基(alk)”和“烷基(alkyl)”表示直链或支链烷基原子团，其通常具有1至6个(C1-C6-烷基)，优选地1至4个，特别优选地1至3个碳原子，作为实例并且优选地是甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正戊基和正己基。
烷氧基表示，作为实例并且优选地，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、正戊氧基和正己氧基。
烷基氨基表示具有一个或两个烷基取代基(彼此独立地选择)的烷基氨基原子团，作为实例并且优选地，甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、叔丁基氨基、正戊基氨基、正己基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-正丙基氨基、N-异丙基-N-正丙基氨基、N-叔-丁基-N-甲基氨基、N-乙基-N-正戊基氨基和N-正己基-N-甲基氨基。C1-C3-烷基氨基表示例如具有1至3个碳原子的单烷基氨基原子团或每个烷基取代基具有1至3个碳原子的二烷基氨基原子团。
烷硫基，作为实例并且优选地表示，甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、叔丁硫基、正戊硫基和正己硫基。
烷基羰基，作为实例并且优选地表示甲基羰基，乙基羰基，正丙基羰基，异丙基羰基，叔丁基羰基，正戊基羰基和正己基羰基。
烷基磺酰基，作为实例并且优选地表示甲基磺酰基，乙基磺酰基，正丙基磺酰基，异丙基磺酰基，叔丁基磺酰基，正戊基磺酰基和正己基磺酰基。
烷氧基羰基，作为实例并且优选地表示甲氧基羰基，乙氧基羰基，正丙氧基羰基，异丙氧基羰基，叔丁氧基羰基，正戊氧基羰基和正己氧基羰基。
烷基氨基磺酰基表示具有一个或两个烷基取代基(彼此独立地选择)的烷基氨基磺酰基原子团，作为实例和优选地甲基氨基磺酰基，乙基氨基磺酰基，正丙基氨基磺酰基，异丙基氨基磺酰基，叔丁基氨基磺酰基，正戊基氨基磺酰基，正己基氨基磺酰基，N，N-二甲基氨基磺酰基，N，N-二乙基氨基磺酰基，N-乙基-N-甲基氨基磺酰基，N-甲基-N-正丙基氨基磺酰基，N-异丙基-N-正丙基氨基磺酰基，N-叔丁基-N-甲基氨基磺酰基，N-乙基-N-正戊基氨基磺酰基和N-正己基-N-甲基氨基磺酰基。C1-C3-烷基氨基磺酰基，例如，表示具有1-3个碳原子的单烷基氨基磺酰基原子团或每个烷基取代基具有1至3个碳原子的二烷基氨基磺酰基原子团。
芳基表示通常具有6-10个碳原子的单或二环芳香族，碳环原子团；作为实例且优选地是苯基和萘基。
卤素表示氟，氯，溴和碘。
本发明在下面通过非限制性的优选实施例和比较例的方式进行描述。如果没有另外指出，所有的定量数据指重量百分比。
例举性实施方案
缩写：
ACN            乙腈
API-ES-pos.    常压电离，电雾化，正性(在MS中)
API-ES-neg.    常压电离，电雾化，负性(在MS中)
ca.            约
CI，NH3        化学电离(用氨)
conc.          浓缩的
DBU            1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
DMAP           4-(二甲基氨基)吡啶
DMSO           二甲亚砜
ESTD           外标
h              小时
HPLC           高压液相色谱
MIBK           甲基异丁酮
min.           分钟
MS             质谱法
NMR            核磁共振波谱法
RT             保留时间(在HPLC中)
VDO            真空干燥烘箱
一般方法HPLC：
方法1(HPLC)：仪器：HP 1050具有多重波长检测；柱：Phenomenex-Prodigy ODS(3)100A，150mm×3mm，3μm；洗脱剂A：(1.0g的KH2PO4+1.0ml的H3PO4)/l水，洗脱剂B：乙腈；梯度：0min10％B，25min 80％B，35min 80％B；流速：0.5ml/min；温度：45℃；UV检测：210nm.
方法2(HPLC)：仪器：HP 1050具有可变的波长检测；柱：手性AD-H，250mm×4.6mm，5μm；洗脱剂A：正庚烷+0.2％二乙胺，洗脱剂B：异丙醇+0.2％二乙胺；梯度：0min 12.5％B，30min 12.5％B；流速：1ml/min；温度.：25℃；UV检测：250nm.
对于S-对映体，报道正e.e.值，对于R-对映体，报道负e.e.值。
方法3(HPLC)：仪器：HP 1050具有可变的波长检测；柱：手性AD-H，250mm×4.6mm，5μm；洗脱剂A：正庚烷+0.2％二乙胺，洗脱剂B：异丙醇+0.2％二乙胺；梯度：0min 25％B，15min 25％B；流速：1ml/min；
温度：30℃；UV检测：250nm.
对于S-对映体，报道了正e.e.值，对于R-对映体，报道了负e.e.值。
方法4(HPLC)：仪器：HP 1100具有可变的波长检测；柱：Phenomenex-Prodigy C8，150mm×3mm，5μm；洗脱剂A：(1.36g的KH2PO4+1.15g的85％H3PO4)/l水，洗脱剂B：乙腈；梯度：0min 10％B，20min 80％B，30min 80％B；流速：0.5ml/min；温度.：40℃；UV检测：210nm.
报道的产率在含量方面没有进行校正。
方案5：
{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的合成
Figure BSA00000175635600201
实施例1
N-(2-溴-6-氟苯基)-N′-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]脲
Figure BSA00000175635600202
将2-甲氧基-5-三氟甲基苯基异氰酸酯(274.3g)溶解于乙腈(1l)，接着加入2-溴-6-氟苯胺(200g)并用乙腈(50ml)漂洗。将得到的澄清溶液在回流下(约85℃)搅拌38小时，接着在真空中在40℃浓缩为粘性糖糊。所述固体通过吸滤收集，用乙腈(260ml，冷却到0-5℃)洗涤并将其使用吸入的氮气(entraining nitrogen)在VDO中在45℃干燥过夜。由此获得总量为424.3g的N-(2-溴-6-氟苯基)-N′-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]脲，对应于99.2％的理论值。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝8.93(s，1H)，8.84(s，1H)，8.52(d，3J＝2，3，2H)，7.55(d，2J＝7.7，1H)，7.38-7.26(m，3H)，7.22(d，2J＝8.5，1H)，4.00(s，3H)ppm；
MS(API-ES-pos.)：m/z＝409[(M+H)+，100％]；
HPLC(方法1)：RT＝22.4和30.6min.
实施例2
N-(2-溴-6-氟苯基)-N′-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]脲(备选方法)
将2-甲氧基-5-三氟甲基苯基异氰酸酯(1.19kg)在约35℃熔化并将其溶解在乙腈(4.21)中，接着加入2-溴-6-氟苯胺(870g)，用乙腈(380ml)漂洗。将得到的澄清溶液在74-88℃搅拌45小时，接着在50℃在真空(200m巴)中浓缩以得到粘性糖糊(4.4l的蒸馏物)。将其在室温用二异丙醚(1.5l)进行稀释，通过吸滤收集所述固体，用二异丙醚(1.15l)洗涤并将其在45℃在VDO中使用干燥到恒重(24小时)。因此，获得了作为固体的1.63kg的N-(2-溴-6-氟苯基)-N′-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]脲，对应于87.5％的理论值。
HPLC(方法1)：RT＝22.6和30.8min.
实施例3
{8-氟-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-4-基}乙酸甲酯
将N-(2-溴-6-氟苯基)-N′-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]脲(300g)在氮气氛下悬浮在异丁腈(1.2l)中，接着按照这种顺序加入三乙胺(210ml)，双(乙腈)二氯钯(7.5g)，三-(邻甲苯基)膦(18.0g)和丙烯酸甲酯(210ml)。将得到的混悬液在回流下(约102℃)搅拌16小时，接着将其在室温中冷却。加入水(1.2l)，并将所述混合物在室温搅拌1小时，接着通过吸滤收集所述固体，并用水/甲醇(1∶1，300ml)和乙腈(100ml)进行洗涤。使用吸入的氮气将残余物在VDO中在45℃干燥过夜。因此获得了作为固体的总量为208g的{8-氟-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-4-基}乙酸甲酯，相当于理论产率的68.5％。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝9.73(s，1H)，7.72(d，2J＝7.3，1H)，7.71(s，1H)，7.33(d，2J＝9.3，1H)，7.15(dd，2J＝9.6，2J＝8.6，1H)，7.01(d，2J＝7.3，1H)，6.99-6.94(m，1H)，5.16(t，2J＝5.9，1H)，3.84(s，3H)，3.41(s，3H)，2.81(dd，2J＝15.4，2J＝5.8，1H)，2.62(dd，2J＝15.4，2J＝6.3，1H)ppm；
MS(API-ES-pos.)：m/z＝413[(M+H)+，100％]，825[(2M+H)+，14％]；
HPLC(方法1)：RT＝19.3min；Pd(ICP)：16000ppm.
实施例4
{8-氟-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-4-基}乙酸甲酯(备选方法)
将N-(2-溴-6-氟苯基)-N′-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]脲(2.5kg)在氮气气氛下悬浮在异丁腈(91)中，接着按照这种顺序加入三乙胺(1.31kg)，双(乙腈)二氯钯(64.9g)，三(邻甲苯基)膦(149g)和丙烯酸甲酯(1.59kg)。将得到的混悬液在90-100℃搅拌22小时，接着冷却到室温。加入水(9l)并将所述混合物在室温搅拌1小时，接着通过吸滤收集所述固体，并用水/甲醇(1∶1，2.5l)和乙腈(850ml)进行洗涤。将所述残余物使用吸入的氮气在VDO中在45℃干燥过夜到恒重(21h)。因此得到了作为固体的总量为1.90kg的{8-氟-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-4-基}乙酸甲酯，对应于74.9％的理论值。
HPLC(方法1)：RT＝19.4min.
实施例5
{2-氯-8-氟-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸甲酯/氯化
Figure BSA00000175635600231
将2.84kg的{8-氟-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-4-基}乙酸甲酯在14.8l的氯苯中的溶液加热到回流并将溶剂蒸馏除去直到水不再离析。将所述混合物冷却到120℃，在10分钟的过程中加入3.17kg的磷酰氯，并且随后在另外的10分钟内加入2.10kg的DBU。在回流将所述混合物加热9小时。
为了继续进行，将所述混合物冷却到40℃，过夜搅拌并将容器的内容物加入到11.4l的水中，将所述水预先调节到40℃。在加入过程中，应该维持内部温度在40-45℃。容许所述混合物冷却到室温，加入11.4l的二氯甲烷，将所述混合物通过Seitz滤板过滤并分离所述相。用11.4l的水，11.4l的饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤有机相，并再次用11.4l的水进行洗涤。将有机相在真空中在旋转式蒸发仪上进行浓缩，并将残留下的残余物(2.90kg)不经进一步处理使用在下一个阶段中。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝7.93-7.82(m，2H)，7.38(d，2J＝8.9，1H)，7.17(m，2H)，6.97-6.91(m，1H)，5.45和5.29(m和t，2J＝5.4，1H)，3.91和3.84(2s，3H)，3.48(s，3H)，3.0-2.6(m，2H)ppm；
MS(CI，NH3)：m/z＝431[(M+H)+，100％]；
HPLC(方法1)：RT＝23.5min；典型的Pd值(ICP)：170ppm.
实施例6
{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸甲酯/氨基化
Figure BSA00000175635600241
将{2-氯-8-氟-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸甲酯(52.5g)溶解于1，4-二噁烷(100ml)中，接着在室温加入3-甲氧基苯基哌嗪(25.8g)和DBU(20.4g)，由此温度增加。将所述混合物在回流下搅拌22小时，接着冷却到室温，用乙酸乙酯(500ml)和水(200ml)进行稀释，并分离所述相。用0.2N盐酸(三次，100ml)和水(200ml)洗涤有机相，通过硫酸钠进行干燥并在旋转式蒸发仪上进行浓缩。由此获得作为固化泡沫的总量为62.5g的{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸甲酯，将其作为粗制产物进行反应而不经过进一步纯化。
HPLC(方法1)：RT＝16.6min.
实施例7
{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸甲酯/一罐(one pot)氯化+氨基化
在氯苯(300ml)中提供{8-氟-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-4-基}乙酸甲酯(50.0g)，接着将氯苯部分蒸馏除去(50ml)。将所述混合物冷却到120℃，加入DBU(36.9g)，接着在10分钟的过程中，在120-128℃加入磷酰氯(33.4ml)。在回流下(约130℃)将所述混合物搅拌9小时。随后，将所述混合物冷却到40℃，在40-45℃缓慢加入水(200ml)，将所述混合物冷却到室温并用二氯甲烷(200ml)进行稀释，伴随搅拌提取，接着分离所述相。用水(200ml)，饱和的碳酸氢钠水溶液(200ml)并再次用水(200ml)洗涤有机相，通过硫酸钠进行干燥，在旋转式蒸发仪上进行浓缩并接着在高真空下，在50℃干燥。将残余物(48.1g)溶解于氯苯(20ml)，接着将所述溶液用1，4-二噁烷(80ml)进行稀释，在室温加入3-甲氧基苯基哌嗪(23.6g)和DBU(18.7g)，其中温度增加。在回流下将所述混合物搅拌22小时，接着冷却到室温，用乙酸乙酯(500ml)和水(200ml)进行稀释，并分离所述相。将所述有机相用0.2N盐酸(三次100ml)和水(200ml)进行洗涤，通过硫酸钠进行干燥并在旋转式蒸发仪上进行浓缩。由此获得了作为固化泡沫的总量为55.6g的{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸甲酯，将其作为粗制产物反应而不经过进一步纯化。
HPLC(方法1)：RT＝16.2min.
实施例8
(±)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基)-3，4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸/外消旋物的水解
将{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸甲酯(64g)溶解于1，4-二噁烷(450ml)和1N氢氧化钠溶液(325ml)中并在室温搅拌2h，接着将一些溶剂(400ml)在真空中在30℃蒸馏除去。随后，加入甲苯(300ml)并分离所述相。用甲苯(两次，150ml)洗涤水相，接着再次用1N氢氧化钠溶液(50ml)提取合并的有机相。使用2N盐酸(约50ml)将合并的水相的pH调节到7.5，接着加入MIBK(150ml)。分离所述相，用MIBK(150ml)将所述水相再次提取，接着将合并的MIBK相通过硫酸钠进行干燥并在45℃进行浓缩。由此获得了定量产率的作为无定形固体的总量为64g的(±)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基)-3，4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸。
HPLC(方法1)：RT＝14.9min.
方案6
{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸甲酯的对映体的分离
Figure BSA00000175635600261
实施例9
(2S，3S)-2，3-双[(4-甲基苯甲酰)氧基]琥珀酸-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸甲酯(1∶1-盐)/结晶
将{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸甲酯(62.5g，粗制产物)溶解于乙酸乙酯(495ml)中并过滤。将(2S，3S)-2，3-双[(4-甲基苯甲酰)氧基]琥珀酸(42.0g)加入滤液，将所述混合物在室温搅拌30分钟，接着用(2S，3S)-2，3-双[(4-甲基苯甲酰)氧基]-琥珀酸-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸甲酯(1∶1盐)(165mg)接种，并在室温搅拌3天，随后冷却到0-3℃并再搅拌3小时。通过吸滤收集所述混悬液并将其用冷乙酸乙酯(0-10℃，35ml)进行洗涤。将所述晶体在40℃使用吸入的氮气在VDO中干燥18小时。由此获得了作为固体的总量为37.1g的盐，对应于三个阶段(氯化，氨基化和结晶)的基于外消旋物的理论值的30.4％，或基于得到的S-对映体的60.8％。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝7.90(d，2J＝7.8，4H)，7.56(d，2J＝8.3，1H)，7.40(d，2J＝7.8，4H)，7.28-7.05(m，4H)，6.91-6.86(m，2H)，6.45(d，2J＝8.3，1H)，6.39-6.36(m，2H)，5.82(s，2H)，4.94(m，1H)，4.03(q，2J＝7.1，2H)，3.83(brs，3H)，3.69(s，3H)，3.64(s，3H)，3.47-3.36(m，8H和水，2H)，2.98-2.81(m，5H)，2.58-2.52(m，1H)，2.41(s，6H)，1.99(s，3H)，1.18(t，2J＝7.2，3H)ppm；
HPLC(方法1)：RT＝16.6和18.5min.
实施例10
(2S，3S)-2，3-双[(4-甲基苯甲酰)氧基]琥珀酸-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸甲酯(1∶1盐)/再结晶
将(2S，3S)-2，3-双[(4-甲基苯甲酰)氧基]琥珀酸-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸甲酯(1∶1盐)(36.8g)在乙酸乙酯(370ml)中悬浮并通过加热到回流(77℃)溶解。将所述混合物缓慢冷却到室温。在此过程中发生自发的结晶。将混悬液在RT搅拌16小时，随后冷却到0-5℃并再搅拌3小时。通过吸滤收集混悬液并用冷乙酸乙酯(0-10℃，两次15ml)洗涤。将所述晶体使用吸入的氮气在VDO中在45℃干燥18小时。因此获得作为固体的总量为33.6g的盐，对应于91.3％的理论值。
HPLC(方法1)：RT＝16.9和18.8min.；
HPLC(方法3)：99.9％e.e.
实施例11
(S)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基)-3，4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸
Figure BSA00000175635600281
将(2S，3S)-2，3-双[(4-甲基苯甲酰)氧基]琥珀酸-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸甲酯(1∶1盐)(10.1g，包含14ppm的Pd)悬浮在乙酸乙酯(100ml)中并与饱和的碳酸氢钠水溶液(100ml)一起摇动直到两相变得澄清。分离所述各相并将有机相在旋转式蒸发仪上进行浓缩。将残余物溶解于1，4-二噁烷(100ml)和1N的氢氧化钠溶液(31.2ml)，并将其在室温搅拌3小时。随后，使用1N盐酸(约17ml)将pH调节到7.5，加入MIBK(80ml)，接着使用1N盐酸(约2ml)将pH再调节到7.0。分离所述相，并将有机相通过硫酸钠进行干燥和浓缩。将所述残余物溶解于乙醇(40ml)并浓缩，接着再次溶解于乙醇(40ml)并在高真空下在50℃浓缩和干燥。使用吸入的氮气将固化的泡沫在VDO中在45℃干燥18小时。因此获得了作为无定形固体的总量为5.05g的(S)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基)-3，4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸，对应于理论值的85.0％。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝7.53(d，2J＝8.4，1H)，7.41(brs，1H)，7.22(d，2J＝8.5，1H)，7.09-7.01(m，2H)，6.86(m，2H)，6.45(dd，2J＝8.2，3J＝1.8，1H)，6.39-6.34(m，2H)，4.87(t，2J＝7.3，1H)，3.79(brs，3H)，3.68(s，3H)，3.50-3.38(m，4H)，2.96-2.75(m，5H)，2.45-2.40(m，1H)ppm；
MS(API-ES-neg.)：m/z＝571[(M-H)，100％]；
HPLC(方法1)：RT＝15.1min；
HPLC(方法2)：99.8％e.e.；Pd(ICP)：＜1ppm.
实施例12
(2R，3R)-2，3-双[(4-甲基苯甲酰)氧基]琥珀酸-(8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸甲酯(1∶1盐)/从母液中结晶R异构体
Figure BSA00000175635600291
将来自279g规模的(2S，3S)-2，3-双[(4-甲基苯甲酰)氧基]琥珀酸-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸甲酯(1∶1盐)结晶的母液用饱和的碳酸氢钠水溶液(1.5l)摇动，分离所述相并将有机相与半饱和的碳酸氢钠水溶液(1.5l)一起进行摇动。分离所述相，将所述有机相通过硫酸钠进行干燥，并在旋转式蒸发仪上进行浓缩。将所述残余物(188.4g)溶解于乙酸乙酯(1.57l)，接着加入(2R，3R)-2，3-双[(4-甲基苯甲酰)氧基]琥珀酸(121.7g)并将所述混合物在室温搅拌10分钟。随后，将所述混合物与(2R，3R)-2，3-双[(4-甲基苯甲酰)氧基]琥珀酸-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸甲酯(1∶1盐)(0.38g)一起接种并在室温搅拌18小时，随后冷却到0-3℃并再搅拌3小时。将所述混悬液通过吸滤收集并用冷乙酸乙酯(0-10℃，500ml)进行洗涤。使用吸入的氮气将晶体在VDO中在40℃干燥18小时。由此获得作为固体的总量为160g的盐。
HPLC(方法1)：RT＝16.6和18.5min.；
HPLC(方法3)：-99.0％e.e._
实施例13
(R)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基)-3，4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸/R-异构体的制备
Figure BSA00000175635600301
将(2R，3R)-2，3-双[(4-甲基苯甲酰)氧基]琥珀酸-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基-苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸甲酯(1∶1盐)(170g)悬浮在乙酸乙酯(850ml)中并与饱和的碳酸氢钠水溶液(850ml)一起摇动直到两相变得澄清(约5min.)。分离所述各相，并将所述有机相的溶剂在大气压下用1，4-二噁烷置换，一直到最终温度为99℃(按份蒸馏除去共2.55l的溶剂并使用2.55l的1，4-二噁烷)。将所述混合物冷却到室温并在室温与1N氢氧化钠溶液(525ml)一起搅拌18小时。随后，使用浓盐酸(约35ml)将pH调节到7.5，加入MIBK(850ml)并使用浓盐酸(约10ml)将pH再调节到7.0。分离所述各相，将所述有机相通过硫酸钠进行干燥并进行浓缩。将所述残余物溶解于乙醇(350ml)并进行浓缩，接着再次溶解于乙醇(350ml)并在50℃浓缩。由此获得了作为无定形固体的总量为91.6g的(R)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基)-3，4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸，对应于91.6％的理论值。
HPLC(方法1)：RT＝14.8min.
实施例14
{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基)-3，4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸/R-对映体的外消旋
将(R)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基)-3，4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸(50g)溶解于乙腈(500ml)并加入甲醇钠(30％在甲醇中，32.4ml)，接着在回流下搅拌所述混合物60小时。在冷却到室温后，将混合物在真空中浓缩到一半，接着使用盐酸(20％，约20ml)将pH调节到7.5，加入MIBK(200ml)并使用盐酸(20％)将所述混合物再调节到pH 7。分离所述相，将所述有机相通过硫酸钠进行干燥并在旋转式蒸发仪上进行浓缩以得到硬质泡沫。将残余物溶解于乙醇(150ml)并浓缩，接着再次将其溶解于乙醇(150ml)并浓缩。由此获得了作为无定形固体的定量产率的总量为54.2g的(±)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基)-3，4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸。
HPLC(方法1)：RT＝14.9min.；
HPLC(方法4)：80.8重量％.
实施例15
{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸甲酯/外消旋物的酯化
将(±)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基)-3，4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸(54g)溶解于甲醇(540g)，接着加入浓硫酸(7.85ml)。将所述混合物在回流下搅拌26小时，接着在真空中冷却并浓缩到起初体积的大约1/3。加入水(150ml)和二氯甲烷(150ml)，接着分离所述各相。用饱和的碳酸氢钠溶液提取有机相(2次，140ml)，通过硫酸钠进行干燥并浓缩以得到泡沫状残余物。将其在乙醇中连续溶解2次(每次150ml)并浓缩，随后使用吸入的氮气在真空中将其干燥18小时。由此获得作为无定形固体的总量为41.6g的{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸甲酯，对应于75.2％的理论值。
HPLC(方法1)：RT＝16.8min.；
HPLC(方法4)：85.3重量％；
HPLC(方法3)：-8.5％e.e.
实施例16
(2S，3S)-2，3-双[(4-甲基苯甲酰)氧基]琥珀酸-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸甲酯(1∶1盐)/酯化的外消旋物的结晶
将{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸甲酯(41.0g)悬浮在乙酸乙酯(287ml)中，接着加入(2S，3S)-2，3-双[(4-甲基苯甲酰)氧基]琥珀酸(27.5g)。将所述混合物在室温搅拌30min，接着与(2S，3S)-2，3-双[(4-甲基苯甲酰)氧基]琥珀酸-甲基{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸酯(1∶1盐)(0.08g)一起接种。将混悬液在RT搅拌16小时，随后冷却到0-5℃并再搅拌3小时，接着通过吸滤收集固体并用冷乙酸乙酯洗涤(0-10℃，四次16ml)。使用吸入的氮气将所述晶体在VDO中在45℃干燥18小时。由此获得作为固体的总量为25.4g的盐，对应于37.4％的理论值。
HPLC(方法1)：RT＝16.9和18.8min.；
HPLC(方法4)：99.5重量％；
HPLC(方法3)：99.3％e.e.
实施例17
(S)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基)-3，4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸/结晶物的水解
将(2S，3S)-2，3-双[(4-甲基苯甲酰)氧基]琥珀酸-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸甲酯(1∶1盐)(25.1g)悬浮在乙酸乙酯(250ml)中并与饱和的碳酸氢钠水溶液(250ml)一起摇动直到两相变得澄清。分离所述相并将有机相在旋转式蒸发仪上进行浓缩。将残余物溶解于1，4-二噁烷(250ml)和1N氢氧化钠溶液(77.4ml)中并在室温搅拌18小时。随后，使用1N盐酸(约50ml)将pH调节到7.5，加入MIBK(240ml)，并使用1N盐酸(约15ml)将pH再调节到7.0。分离所述相，将所述有机相通过硫酸钠进行干燥和浓缩。将残余物溶解于乙醇(90ml)并浓缩，接着再次溶解于乙醇(90ml)并浓缩。将固化的泡沫使用吸入的氮气在VDO中在45℃干燥18小时。由此得到作为无定形固体的总量为12g的(S)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基)-3，4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸，对应于81.2％的理论值。
HPLC(方法1)：RT＝15.1min；
HPLC(方法2)：97.5％e.e.；Pd(ICP)：＜20ppm.
用于外消旋化的备选方法：
实施例18
(±)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基)-3，4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸/结晶后水解来自母液的浓缩的R-异构体
将来自207g的规模的(2S，3S)-2，3-双[(4-甲基苯甲酰)氧基]琥珀酸-甲基{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸酯(1∶1盐)的结晶的母液与饱和的碳酸氢钠水溶液(500ml)一起摇动，分离所述相并将有机相与半饱和的碳酸氢钠水溶液(500ml)一起摇动。分离所述相，将所述有机相通过硫酸钠进行干燥并在旋转式蒸发仪上进行浓缩。将残余物溶解于乙醇(500ml)并在旋转式蒸发仪上浓缩以得到硬质泡沫。将其溶解于1，4-二噁烷(1，6l)和1N氢氧化钠溶液(1.04l)中并在室温搅拌18小时，接着加入甲苯(1.5l)并分离所述相。使用盐酸(20％，约155ml)将水相调节到pH 14到pH 8，接着加入MIBK(1.25l)并使用盐酸(20％约25ml)将混合物再调节到pH 7。分离所述相，将所述有机相通过硫酸钠进行干燥并在旋转式蒸发仪上进行浓缩以得到硬质泡沫。使用吸入的氮气将其在VDO中在45℃干燥18小时。由此获得总量为150g的作为无定形固体和(R/S)混合物的{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基)-3，4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸。
HPLC(方法2)：-14.6％e.e.
实施例19
(±)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基)-3，4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸/外消旋化
将{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基)-3，4二氢喹唑啉-4-基}乙酸(150g，具有-14.6％e.e.的R/S-混合物)溶解于乙腈(1.5l)，加入甲醇钠(30％在甲醇中，97.2ml)，接着将所述混合物在回流下搅拌77小时。在冷却到室温后，将所述混合物在真空中浓缩到一半，接着使用盐酸(20％，约80ml)将其从pH 13调节到pH 7.5，加入MIBK(0.6l)并将所述混合物使用盐酸(20％，约3ml)再调节到pH 7。分离所述相，将所述有机相通过硫酸钠进行干燥并在旋转式蒸发仪上进行浓缩以得到硬质泡沫。将残余物溶解于乙醇(500ml)并浓缩，接着再次溶解于乙醇(500ml)并浓缩，接着使用吸入的氮气在VDO中在45℃干燥18小时。获得作为无定形固体的总量为148g的(±)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基)-3，4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸，对应于98.7％的理论值。
HPLC(方法2)：1.5％e.e.
实施例20
{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸甲酯(酯化)
将(±)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基)-3，4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸(148g)溶解于甲醇(1480g)，接着加入浓硫酸(21.5ml)。将所述混合物在回流下搅拌6小时，接着冷却并在真空中浓缩到初始体积的约1/3。加入水(400ml)和二氯甲烷(400ml)，接着分离所述相。用饱和的碳酸氢钠溶液提取有机相(两次375ml，用300ml的水稀释)，通过硫酸钠进行干燥并浓缩以得到泡沫状的残余物。将其连续在乙醇中溶解两次(每次400ml)并浓缩，随后使用吸入的氮气在真空中干燥18小时。由此获得了作为无定形固体的总量为124g的{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸甲酯，对应于81.9％的理论值。
HPLC(方法1)：RT＝16.9min.；
实施例21
(2S，3S)-2，3-双[(4-甲基苯甲酰)氧基]琥珀酸-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸甲酯(1∶1盐)/酯化的外消旋物的结晶
将(2S，3S)-2，3-双[(4-甲基苯甲酰)氧基]琥珀酸-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸甲酯(1∶1盐)(123g，-14.4％e.e.)悬浮在乙酸乙酯(861ml)中并进行过滤，接着加入(2S，3S)-2，3-双[(4-甲基苯甲酰)氧基]琥珀酸(82.5g)。将所述混合物在室温搅拌30分钟，接着与(2S，3S)-2，3-双[(4-甲基苯甲酰)氧基]琥珀酸-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸甲酯(1∶1盐)(0.24g)一起接种。将所述混悬液在RT搅拌4天，随后浓缩到约600ml并再次与(2S，3S)-2，3-双[(4-甲基苯甲酰)氧基]琥珀酸-甲基{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸酯(1∶1盐)(0.24g)一起接种。将所述混悬液在RT搅拌1周，冷却到0-5℃并再搅拌3小时，接着通过吸滤收集所述固体并用冷乙酸乙酯(0-10℃，4×40ml)进行洗涤。使用吸入的氮气在VDO中将所述晶体在45℃干燥18小时。由此获得作为固体的总量为11.8g的盐，对应于5.8％的理论值。
方案7：
Figure BSA00000175635600351
实施例22
N-(2-氟苯基)-N′-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]脲
Figure BSA00000175635600361
将异氰酸2-甲氧基-5-三氟甲基苯酯(1057.8g)溶解于乙腈(4240ml)，接着加入2-氟苯胺(540.8g)并用乙腈(50ml)漂洗。在回流下(约82℃)将得到的澄清溶液搅拌4小时，接着在约78℃接种并搅拌约15分钟。将所述混悬液冷却到0℃，并通过吸滤收集所述产物并用乙腈(950ml，冷却到0-5℃)洗涤。将产物使用吸入的氮气在真空干燥烘箱中在45℃干燥过夜。由此获得作为固体的总量为1380.8g的N-(2-氟苯基)-N′-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]脲，对应于86.4％的理论值。
1H NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ＝9.36(s，1H)，9.04(s，1H)，8.55(d，1.7Hz，1H)，8.17(t，8.2Hz，1H)，7.33(d，8.5Hz，1H)，7.20-7.26(m，2H)，7.14(t，7.6Hz，1H)，7.02(m，1H)，3.97(s，3H)ppm；
MS(API-ES-pos.)：m/z＝329[(M+H)+，100％]；
HPLC：RT＝48.7min.
仪器：HP 1100具有多重波长检测；柱：Phenomenex-Prodigy ODS(3)100A，150mm×3mm，3μm；洗脱剂A：(1.36g的KH2PO4+0.7ml的H3PO4)/l水，洗脱剂B：乙腈；梯度：0min 20％B，40min 45％B，50min 80％B，65min 80％B；流速：0.5ml/min；温度：55℃；UV检测：210nm.
实施例23
(2E)-3-{3-氟-2-[({[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}丙烯酸甲酯
Figure BSA00000175635600371
将N-(2-氟苯基)-N′-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]脲(0.225kg)溶解于乙酸(6.75l)并加入乙酸钯(30.3g)。接着加入65％的发烟硫酸(247.5g)并随后加入丙烯酸甲酯(90g)。将所述溶液在室温搅拌过夜。随后，在约30℃和约30m巴下蒸馏除去乙酸(3740g)。将水(2.25l)加入所述混悬液并将所述混合物搅拌约1小时。将所述产物通过吸滤收集，用水(0.5l)洗涤两次并使用吸入的氮气在真空干燥烘箱中在50℃干燥过夜。由此获得了作为固体的总量为210.3g的(2E)-3-{3-氟-2-[({[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}丙烯酸甲酯，对应于72.2％的理论值。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝9.16(s，1H)，8.84(s，1H)，8.45(d，1.7Hz，1H)，7.73(m，2H)，7.33(m，3H)，7.22(d，8.6Hz，1H)，6.70(d，16Hz，1H)，3.99(s，3H)，3.71(s，3H)ppm；
MS(API-ES-pos.)：m/z＝429.9[(M+NH4)+]；412.9[(M+H)+]
HPLC：RT＝46.4min.
仪器：HP 1100具有多重波长检测；柱：Phenomenex-Prodigy ODS(3)100A，150mm×3mm，3μm；洗脱剂A：(1.36g KH2PO4+0.7ml H3PO4)/l水，洗脱剂B：乙腈；梯度：0min 20％B，40min 45％B，50min 80％B，65min80％B；流速：0.5ml/min；温度：55℃；UV检测：210nm.
实施例24
{8-氟-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-4-基}乙酸甲酯
将(2E)-3-{3-氟-2-[({[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}丙烯酸甲酯(50g)悬浮在丙酮(1.2l)中并加入1，8-二偶氮二环[5.4.0]十一碳-7-烯(3.7g)。将所述混悬液加温到回流(约56℃)并搅拌4小时。将得到的澄清溶液通过硅藻土(5g)保温过滤。将所述硅藻土用温丙酮(100ml)漂洗。随后蒸馏除去丙酮(550g)。将得到的混悬液在3小时期间内冷却到0℃并进行搅拌。通过吸滤收集产物，用冷丙酮(50ml)洗涤两次并使用吸入的氮气在真空干燥烘箱中在45℃干燥过夜。由此获得作为固体的总量为44.5g的{8-氟-3-[2-甲氧基5-(三氟甲基)苯基]-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-4-基}乙酸甲酯，对应于89％的理论值。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝9.73(s，1H)，7.72(d，2J＝7.3，1H)，7.71(s，1H)，7.33(d，2J＝9.3，1H)，7.15(dd，2J＝9.6，2J＝8.6，1H)，7.01(d，2J＝7.3，1H)，6.99-6.94(m，1H)，5.16(t，2J＝5.9，1H)，3.84(s，3H)，3.41(s，3H)，2.81(dd，2J＝15.4，2J＝5.8，1H)，2.62(dd，2J＝15.4，2J＝6.3，1H)ppm；
MS(API-ES-pos.)：m/z＝413[(M+H)+，100％]，825[(2M+H)+，14％]；
HPLC：RT＝37.1min.
仪器：HP 1100具有多重波长检测；柱：Phenomenex-Prodigy ODS(3)100A，150mm×3mm，3μm；洗脱剂A：(1.36g的KH2PO4+0.7ml的H3PO4)/l水，洗脱剂B：乙腈；梯度：0min 20％B，40min 45％B，50min 80％B，65min 80％B；流速：0.5ml/min；温度：55℃；UV检测：210nm.

Claims (2)

1.用于分离{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸(C1-C4)-烷基酯的对映体和分离(S)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸(C1-C4)-烷基酯的方法，其特征在于将所述外消旋酯与(2S，3S)-2，3-双[(4-甲基苯甲酰)氧基]琥珀酸一起结晶。
2.(S)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸甲酯(2S，3S)-2，3-双[(4-甲基苯甲酰)氧基]琥珀酸盐。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104144916A (zh) * 2012-02-29 2014-11-12 艾库里斯有限及两合公司 二氢喹唑啉衍生物的苯磺酸盐和甲苯磺酸盐和其作为抗病毒剂的用途
CN115403528A (zh) * 2021-05-27 2022-11-29 南京正大天晴制药有限公司 无定形3,4-二氢喹唑啉衍生物的制备方法
WO2023185597A1 (zh) * 2022-04-01 2023-10-05 上海迪赛诺化学制药有限公司 莱特莫韦中间体及其制备方法

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10319612A1 (de) 2003-05-02 2004-11-18 Bayer Healthcare Ag Substituierte Dihydrochinazoline
DE10305785A1 (de) * 2003-02-12 2004-08-26 Bayer Healthcare Ag Dihydrochinazoline
DE10320780A1 (de) * 2003-05-09 2005-01-20 Bayer Healthcare Ag Heterocyclyl-substituierte Dihydrochinazoline
DE10352499A1 (de) * 2003-11-11 2005-06-09 Bayer Healthcare Ag Substituierte Dihydrochinazoline II
DE102004022672A1 (de) * 2004-05-07 2005-11-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Azachinazoline
DE102005027517A1 (de) 2005-06-15 2006-12-21 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von Dihydrochinazolinen
DE102012101680A1 (de) 2012-02-29 2013-08-29 Aicuris Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Zubereitung enthaltend ein antiviral wirksames Dihydrochinazolinderivat
DE102012101659A1 (de) 2012-02-29 2013-08-29 Aicuris Gmbh & Co. Kg Salze eines Dihydrochinazolinderivats
CN103232400B (zh) * 2013-04-26 2015-01-21 苏州大学 一种制备喹唑啉-2-硫酮的方法
RS58882B1 (sr) * 2013-06-19 2019-08-30 Aicuris Anti Infective Cures Gmbh Amorfni letermovir i njegove čvrste farmaceutske formulacije za oralno davanje
WO2015088931A1 (en) * 2013-12-12 2015-06-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for making substituted quinazoline compounds
WO2016109360A1 (en) * 2014-12-29 2016-07-07 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Dihydroquinazoline inhibitors of viral terminase
WO2017091453A1 (en) * 2015-11-24 2017-06-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel processes for making substituted quinazoline compounds using hydrogen bonding catalysts
CN111024861A (zh) * 2019-12-31 2020-04-17 山东省药学科学院 一种莱特莫韦及含莱特莫韦的制剂中有关物质的检测方法
AR121440A1 (es) 2020-02-27 2022-06-08 Aic246 Gmbh & Co Kg Un método de preparación de 2-[(4s)-8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-4h-quinazolin-4-il] acetato de sodio monohidrato, dicho compuesto y el uso del mismo para el tratamiento de infecciones virales
UY39097A (es) 2020-02-27 2021-09-30 Aic246 Gmbh & Co Kg Sal de potasio del ácido 2-[(4s)-8-fluoro-2-[4-(3- metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5- (trifluorometil)fenil]-4h-quinazolin-4-il]acético
EP3906929A1 (en) 2020-05-08 2021-11-10 AiCuris GmbH & Co. KG Letermovir for use in the prevention and the treatment of coronavirus infections
IT202000017617A1 (it) 2020-07-21 2022-01-21 Olon Spa Procedimento per la preparazione di un intermedio utilizzato nella sintesi del letermovir
US20230312485A1 (en) 2020-08-17 2023-10-05 Lupin Limited A precipitation process for amorphous letermovir
CN115322157B (zh) * 2022-06-02 2023-12-05 浙江车头制药股份有限公司 来特莫韦中间体化合物及其制备方法和应用
CN115677539B (zh) * 2022-11-01 2023-10-24 南京工业大学 一种温和条件下钴催化脲基导向芳烃的高选择性单烯基化的方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5854245A (en) 1996-06-28 1998-12-29 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
ATE245641T1 (de) 1998-02-17 2003-08-15 Tularik Inc Antivirale pyrimidinderivate
US6730682B2 (en) 2000-07-12 2004-05-04 Pharmacia & Upjohn Company Heterocycle carboxamides as antiviral agents
KR100539139B1 (ko) 2000-07-31 2005-12-26 에프. 호프만-라 로슈 아게 피페라진 유도체
EP1201765A3 (en) 2000-10-16 2003-08-27 Axxima Pharmaceuticals Aktiengesellschaft Cellular kinases involved in cytomegalovirus infection and their inhibition
DE10251914A1 (de) 2002-11-08 2004-05-19 Bayer Ag Substituierte Chinazoline
DE10319612A1 (de) * 2003-05-02 2004-11-18 Bayer Healthcare Ag Substituierte Dihydrochinazoline
DE10305785A1 (de) 2003-02-12 2004-08-26 Bayer Healthcare Ag Dihydrochinazoline
DE10320780A1 (de) 2003-05-09 2005-01-20 Bayer Healthcare Ag Heterocyclyl-substituierte Dihydrochinazoline
DE10352499A1 (de) 2003-11-11 2005-06-09 Bayer Healthcare Ag Substituierte Dihydrochinazoline II
KR100610731B1 (ko) 2004-02-24 2006-08-09 한국과학기술연구원 Ｔ-형 칼슘 채널 차단제로서 유용한 ３,４-디히드로퀴나졸린유도체 및 그의 제조 방법
DE102004022672A1 (de) 2004-05-07 2005-11-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Azachinazoline
AU2006208084B2 (en) 2005-01-25 2012-07-26 Prolexys Pharmaceuticals, Inc. Quinoxaline Derivatives as Antitumor Agents
DE102005027517A1 (de) 2005-06-15 2006-12-21 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von Dihydrochinazolinen
CN101243081A (zh) 2005-07-21 2008-08-13 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为PTP1B抑制剂的吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺化合物

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104144916A (zh) * 2012-02-29 2014-11-12 艾库里斯有限及两合公司 二氢喹唑啉衍生物的苯磺酸盐和甲苯磺酸盐和其作为抗病毒剂的用途
CN104144916B (zh) * 2012-02-29 2016-08-24 艾库里斯有限及两合公司 二氢喹唑啉衍生物的苯磺酸盐和甲苯磺酸盐和其作为抗病毒剂的用途
CN115403528A (zh) * 2021-05-27 2022-11-29 南京正大天晴制药有限公司 无定形3,4-二氢喹唑啉衍生物的制备方法
WO2023185597A1 (zh) * 2022-04-01 2023-10-05 上海迪赛诺化学制药有限公司 莱特莫韦中间体及其制备方法

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