MX2007016040A - Metodo para la preparacion de dihidroquinazolinas. - Google Patents

Abstract

La presente invencion hace referencia a un metodo para la preparacion de dihidroquinazolinas de formula (I). las cuales se usan para la produccion de medicamentos. (ver formula (I)).

Description

MÉTODO PARA LA PREPARACIÓN DE DIHIDROQUINAZOLINAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con un método para la preparación de dihidroquinazolinas, que se utilizan en la producción de medicamentos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los compuestos preparados de acuerdo con el método de la invención son adecuados para su uso como agentes antivirales, en particular contra los citomegalovirus, según se describe en WO 04/072048 y WO 04/096778.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La síntesis de las dihidroquinazolinas descritas en dichas publicaciones comienzan con una anilina 2-halo-sustituida (A), que es convertida por acoplamiento de Heck en un derivado ácido 2-aminocinámico (B). La reacción con trifenilfosfina en tetracloruro de carbono, permite preparar una fosfina imida (C), que a continuación se hace reaccionar con un isocianato con liberación de óxido de trifenilfosfina para dar la carbodiimida (D). La reacción de la carbodiimida (D) con una amina, permite formar el metiléster de dihidroquinazolina (E), que se separa en los enantiómeros por cromatografía sobre una fase quiral. A continuación, la hidrólisis en el ácido dihidroquinazolina (F1) tiene lugar bajo condiciones estándar. Los siguientes esquemas 1 y 2 ilustran la síntesis. Esquema 1 : Esquema 2: Los pasos de reacción descritos previamente comprenden riesgos significativos cuando se realizan a escala industrial, y se forman productos secundarios así como cantidades estequiométricas de productos de desecho orgánicos. Con el uso de la fosfina imida (C) y la carbodiimida (D), se forman intermediarios con funcionalidades altamente reactivos durante la secuencia de reacción, lo que conduce a un grado considerable de productos secundarios. Los productos secundarios solamente se pueden separar mediante una purificación cromatográfica muy trabajosa o un proceso de extracción laborioso. Aún más, durante la reacción del compuesto de la fórmula (C) para dar el compuesto de la fórmula (D), se forman cantidades estequiométricas de óxido de trifenilfosfina, que se separa por cromatografía del producto deseado en un proceso laborioso. La cromatografía es particularmente desventajosa en la síntesis de los compuestos a escala industrial, dado que demora mucho tiempo y es muy laboriosa y consume grandes cantidades de solvente. La separación de los enantiómeros del compuesto de la fórmula (E) tiene lugar en un proceso laborioso por cromatografía sobre una fase quiral, con formación del enantiómero R indeseado como producto de desecho. El objeto de la presente invención comprende proveer un método aplicable a escala industrial para la preparación de una dihidroquinazolina de la fórmula (I), en particular ácido (S)-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-(2-nnetoxi-5-trifluorometilfenil)-3,4-dihidroquinazolin-4- ilacético, en el cual se evitan las desventajas de los pasos del proceso anterior conocidos de la técnica anterior y en el cual no se forma el enantiómero R indeseado como un producto de desecho. Este objeto se alcanza de acuerdo con la presente invención de la siguiente manera. Los siguientes esquemas 3 y 4 ilustran los pasos de reacción individuales. Esquema 3: X = H o Br POCIj, DBU PhCI En forma sorprendente, se ha encontrado ahora que los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar por el método de la invención, es decir por reacción de la anilina 2-halo-sustituida con un isocianato y la subsiguiente reacción de Heck con alquilacrilato, preferentemente metilacrilato, y que así se puede evitar la formación la fosfina imida y una carbodiimida como intermediario reactivo y la formación de cantidades estequiométricas de óxido de trifenilfosfina, respectivamente. Además, se ha encontrado en forma sorprendente que los compuestos de las etapas intermediarias forman cristales y se pueden purificar por cristalización sin cromatografía o extracción, con lo cual es factible la aplicación industrial de estas etapas del proceso. Además, en forma sorprendente se descubrió que la unidad de construcción {8-fluoro-3-|2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil>2-oxo-1 ,2,3,44etrahidroquinazol¡n-4-il}acetato de metilo se puede sintetizar eficientemente por medb de una orto-paladización. Aquí, se hace reaccionar N-(2-fluorofenil)-?/'-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]urea con acrilato de metilo y un agente oxidante en presencia de un ácido para dar (2E 3-{3-fluoro-2-[({[2-metoxi-5-(trifluorcmetil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}acrilato de metilo. El cierre del anillo pana dar la tetrahidroquinazolina se lleva a cabo bajo condiciones de reacción básicas. Además, en forma sorprendente se descubrió que los {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il}?-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil}?,4-dihidroquinazolin-4-il]acetatos de alquilo, preferentemente el {8-fluoro-2-{4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il} 3-|2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4- iljacetato de metilo, se pueden separar en los enantiómeros mediante cristalización con ácido (2S,3S)-2,3-bis[(4-metilbenzoil)oxi]succínico. Además, en forma sorprendente se descubrió que el enantiómero R de los {8-fluoro-2-[4-(3- metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acetatos de alquilo, preferentemente de {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5- (trifluormetil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acetato de metilo, se puede racemizar bajo condiciones básicas en la etapa del ácido después de la hidrólisis del alquil o metiléster y se puede separar después de una esterificación renovada mediante cristalización con ácido (2S,3S)-2,3-bis[(4- metilbenzo¡l)-oxi]succínico, donde el rendimiento total del enantiómero S se incrementa. En detalle, el método déla invención para la preparación deunoompuestodefórmula (I) en donde Ar representa arilo, en donde arilo se puede sustituir con 1 a 3 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente uno del otro entre el grupo que consiste de alquilo, alcoxi, formilo, carboxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, trifluorometilo, halógeno, ciano, hidroxi, amino, alquilamino, aminocarbonilo y nitro, en donde alquilo se puede sustituir con 1 a 3 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente uno del otro entre el grupo que consiste de halógeno, amino, alquilamino, hidroxi y arilo, o dos de los sustituyentes en el arilo, junto con los átomos de carbono al cual se encuentran unidos, forman un 1 ,3-dioxolano, un anillo ciclopentano o un anillo ciciohexano y un tercer sustituyente opcionalmente presente se selecciona en forma independiente del mismo entre el grupo mencionado, R1 representa hidrógeno, amino, alquilo, alcoxi, alquilamino, alquiltio, ciano, halógeno, nitro o trifluorometilo, R2 representa hidrógeno, alquilo, alcoxi, alquiltio, ciano, halógeno, nitro o trifluorometilo, R3 representa amino, alquilo, alcoxi, alquilamino, alquiltio, ciano, halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilsulfonilo o alquilaminosulfonilo o uno de los radicales R1, R2 y R3 representa hidrógeno, alquilo, alcoxi, ciano, halógeno, nitro o trifluorometilo y los otros dos, junto con los átomos de carbono al cual se encuentran unidos, forman un 1 ,3-dioxolano, un anillo ciclopentano o un anillo ciciohexano, representa hidrógeno o alquilo, representa hidrógeno o alquilo los radicales R4 y R5 en la piperazina del Anillo se unen a átomos de carbono directamente opuestos entre sí y forman un puente metileno el cual se sustituye opcionalmente con 1 a 2 grupos metilo, R6 representa hidrógeno, alquilo, alcoxi, alquiltio, formilo, carboxi, aminocarbonilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, trifluorometílo, halógeno, ciano, hidroxi o nitro, R7 representa hidrógeno, alquilo, alcoxi, alquiltio, formilo, carboxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonílo, trifluorometilo, halógeno, ciano, hidroxi o nitro R representa hidrógeno, alquilo, alcoxi, alquiltio, formilo, carboxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, trifluorometilo, halógeno, ciano, hidroxi o nitro, comprende la hidrólisis del éster de un compuesto de fórmula (II) en donde Ar, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen el significado indicado precedentemente, y R9 representa C1-C4-alquilo, usando una base o un ácido. El compuesto de fórmula (II) se puede preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula (lll) en donde R1, R2, R3, R6, R7 y R8 tienen el significado indicado precedentemente, y R9 representa C1-C4-alquilo, en presencia de una base con un compuesto de fórmula (IV) en donde Ar, R4 y R5 tienen el significado indicado precedentemente. El compuesto de fórmula (lll) se puede preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula (V) en donde R1, R2, R3, R6, R7 y R8 tienen el significado indicado precedentemente, y R9 representa CrCacalquilo, con oxicloruro de fósforo, tricloruro de fósforo de o pentacloruro de fósforo en presencia de una base.

El compuesto de fórmula (V) se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula (VI) en donde R1, R2, R3, R6, R7 y R8 tienen el significado indicado precedentemente, con un compuesto de formula en donde R9 representa C.-C4-alquilo, en presencia de un catalizador de paladio y una base. Los compuestos de las fórmulas (IV), (VI) y (IX) son conocidos per se para las personas entrenadas en el arte o se pueden preparar mediante métodos comunes conocidos en la literatura. En un método alternativo, un compuesto de fórmula (V) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (Vil) en donde R1, R2, R3, R6, R7 y R8 tienen el significado indicado precedentemente, en la primera etapa con un compuesto de fórmula (IX) en ácido acético en presencia de un catalizador de paladio, un agente oxidante y un ácido para dar un compuesto de fórmula (VIII) en donde R1, R2, R3, R6, R7 y R8 tienen el significado indicado precedentemente, y R9 representa CrC^-alquilo, y en la segunda etapa con una base para dar un compuesto de fórmula (V). Los compuestos de fórmula (VII) son conocidos per se para las personas entrenadas en el arte o se pueden preparar mediante métodos comunes conocidos en la literatura. De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, en el método de síntesis el radical R9 en los compuestos de las fórmulas (II), (lll), (V), (VIII) y (IX) representa metilo. Además, la presente invención comprende compuestos de fórmula (lll) en donde R1, R2, R3, R6, R7 y R8 tienen el significado indicado precedentemente, y R9 representa C1-C4-alquilo. Se prefieren compuestos de fórmula (lll) en donde R9 representa metilo. Además, la presente invención comprende compuestos de fórmula (V) en donde R1, R2, R3, R6, R7 y R8 tienen el significado indicado precedentemente, y R9 representa C.-C4-alquilo. Se prefieren compuestos de fórmula (V) en donde R9 representa metilo. De acuerdo con una realización particularmente preferida de la presente invención, el compuesto de fórmula (I) es el siguiente compuesto: ácido {8-fluoro-2-{4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il^3-p-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin- 4-il}acético De acuerdo con una realización particularmente preferida de la presente invención, el compuesto de fórmula (II) es el siguiente compuesto: {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4- il}acetato de metilo De acuerdo con una realización particularmente preferida de la presente invención, el compuesto de fórmula (lll) es el siguiente compuesto: 2-cloro-8-fluoro-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}-acetato de metilo De acuerdo con una realización particularmente preferida de la presente invención, el compuesto de fórmula (IV) es el siguiente compuesto: 1 -(3-metoxifenil)piperazina De acuerdo con una realización particularmente preferida de la presente invención, el compuesto de fórmula (V) es el siguiente compuesto: {8-fluoro-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-4-il}acetato de metilo De acuerdo con una realización particularmente preferida de la presente invención, el compuesto de fórmula (VI) es el siguiente compuesto: ?/-(2-bromo-6-fluorofenil)-? '-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]urea De acuerdo con una realización particularmente preferida de la presente invención, el compuesto de fórmula (Vil) es el siguiente compuesto: ?/-(2-fluorofenil)-?/'-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]urea De acuerdo con una realización particularmente preferida de la presente invención, el compuesto de fórmula (VIII) es el siguiente compuesto: (2E>3-{3-fluoro-2-[({[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}acrilato de metilo De acuerdo con una realización particularmente preferida de la presente invención, el compuesto de fórmula (IX) es el siguiente compuesto: acrilato de metilo La hidrólisis del éster de un compuesto de la fórmula (II) en un compuesto de la fórmula (I) tiene lugar mediante reacción de un compuesto de la fórmula (II) con una base en un solvente inerte, en un rango de temperaturas desde 18°C hasta el reflujo del solvente, preferentemente entre 18 y 50°C, en particular preferentemente entre 20 y 30°C, bajo presión atmosférica en el transcurso, por ejemplo, de 0,5 a 10 horas, preferentemente de 1 a 5 horas. Las bases son, por ejemplo, hidróxidos de metales alcalinos tal como hidróxido de sodio, hidróxido de litio o hidróxido de potasio, o carbonatos de un metal alcalino tal como carbonato de cesio, carbonato de sodio o carbonato de potasio, o alcóxidos tal como metóxido de sodio o metóxido de potasio o etóxido de sodio o etóxido de potasio, donde la base opcionalmente está presente en solución acuosa. Los solventes inertes son, por ejemplo, éteres tal como 1 ,2-dimetoxietano, dioxano, tetrahidrofurano, glicol dimetiléter o dietilenglicol dimetiléter, alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol o ter-butanol, o agua, o mezclas de solventes. Se (II) en un compuesto de la fórmula (I) tiene lugar mediante reacción de un compuesto de la fórmula (II) con un ácido en un solvente en presencia de agua, en un rango prefiere el uso de hidróxido de sodio en agua y dioxano. La hidrólisis del éster de un compuesto de la fórmula o de temperaturas desde 18°C hasta el reflujo del solvente, preferentemente entre 18 y 50°C, en particular preferentemente entre 20 y 30°C, bajo presión atmosférica en el transcurso, por ejemplo, de 0,5 a 48 horas, preferentemente entre 1 y 5 horas. Los ácidos en un solvente son, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico en dioxano o tetrahidrofurano. Se prefiere ácido clorhídrico en dioxano. La síntesis de un compuesto de la fórmula (II) a partir de un compuesto de la fórmula (lll) y un compuesto de la fórmula (IV) en presencia de una base tiene lugar en un solvente inerte, en un rango de temperatura entre 40°C hasta el reflujo del solvente, preferentemente bajo reflujo del solvente, bajo presión atmosférica, en el transcurso, por ejemplo, de 5 a 48 horas, preferentemente entre 10 y 24 horas. Las bases son, por ejemplo, amidas tal como amida sódica, bi(trimetilsilil)amida de litio o diisopropilamida de litio o bases de amina tal como 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1-(3-metoxifenil)piperazina o trietilamina, u otras bases tal como ter-butóxido de potasio o hidruro de sodio. Los solventes inertes son, por ejemplo, clorobenceno o éteres tales como 1 ,2- dimetoxietano, dioxano, glicoldimetiléter o dietilenglicol dimetiléter. Se prefiere DBU en dioxano. La reacción de un compuesto de la fórmula (V) para dar un compuesto de la fórmula (lll) tiene lugar mediante reacción de un compuesto de la fórmula (V) con oxicloruro de fósforo, tricloruro de fósforo o pentacloruro de fósforo, siendo preferido el oxicloruro de fósforo, en presencia de una base en un solvente inerte, en un rango de temperatura entre 40°C hasta el reflujo del solvente, preferentemente bajo reflujo del solvente, bajo presión atmosférica, en el transcurso, por ejemplo, de 5 a 48 horas, preferentemente entre 10 y 24 horas. Las bases son, por ejemplo, aminas tales como 1 ,8-diazab¡ciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), piridina o trietilamina, o amidas tales como amida sódica, bi(trimetilsilil)amida de litio o diisopropilamida de litio u otras bases tal como ter-butóxido de potasio. Los solventes inertes son, por ejemplo, hidrocarburos tal como benceno, xileno, tolueno o clorobenceno. Se prefiere DBU en clorobenceno. La reacción de un compuesto de la fórmula (VI) para dar un compuesto de la fórmula (V) tiene lugar mediante reacción de un compuesto de la fórmula (VI) con un compuesto de la fórmula (IX) en presencia de un catalizador de paladio y una base en un solvente inerte, en un rango de temperatura entre 40°C hasta el reflujo del solvente, preferentemente bajo reflujo del solvente, bajo presión atmosférica, en el transcurso, por ejemplo, de 5 a 48 horas, preferentemente entre 10 y 24 horas. Los catalizadores de paladio son, por ejemplo, cloruro de bi(trifenilfosfina)paladio(ll), tetrakis (trifenilfosfina)paladio(O), cloruro de bi(tris(o-tolil)fosfino)paladio(ll) o un catalizador de paladio preparado a partir de bi(acetonitrilo)dicloropaladio o acetato de paladio(ll) y un ligando, por ejemplo, tris(o-tolil)fosfina, trifenilfosfina o difenilfosfinoferroceno. Las bases son, por ejemplo, 1 ,8-diazabicíclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), trietilamina o diisopropiletilamina. Los solventes inertes son, por ejemplo, éteres tales como 1 ,2-dimetoxietano, dioxano, glicol dimetiléter o dietilenglicol dimetiléter, hidrocarburos tales como benceno, xileno o tolueno u otros solventes tales como isobutironitrilo, acetonitrilo, nitrobenceno, dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetiisulfóxido o N-metilpirrolidona. Se prefiere un catalizador de paladio preparado a partir de bi(acetonitrilo)dicloropaladio y tris(o-tolil)fosfina y trietilamina en isobutironitrilo. La reacción de un compuesto de la fórmula (Vil) para dar un compuesto de la fórmula (VIII) tiene lugar mediante reacción de un compuesto de la fórmula (Vil) con un compuesto de la fórmula (IX) en ácido acético en presencia de un catalizador de paladio, un agente oxidante y un ácido, en un rango de temperatura entre 0°C y 50°C, preferentemente a temperatura ambiente, bajo presión atmosférica, en el transcurso, por ejemplo, de 5 a 48 horas, preferentemente entre 10 y 24 horas.

Los catalizadores de paladio son, por ejemplo, sales de paladio tal como cloruro de paladio(ll), acetilacetonato de paladio(ll), acetato de paladio(ll) o tetracloropaladato de sodio; se prefiere acetato de paladio(ll). Los agentes oxidantes son, por ejemplo, p-benzoquinona o peróxidos tales como, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, hidroperóxido de ter-butilo o perborato de sodio, o complejo de trióxido de azufre-piridina, dióxido de manganeso, 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona (DDQ), peroxodisulfato de sodio u oleum (ácido sulfúrico fumante); se prefiere p-benzoquinona, peroxodisulfato de sodio u oleum (ácido sulfúrico fumante) y se prefiere particularmente oleum. Los ácidos son, por ejemplo, ácido metansulfónico, ácido trifluorometansulfónico o ácidos bencensulfónicos sustituidos, tal como, por ejemplo, ácido 4-metilbencensulfónico, ácido 4-clorobencensulfónico o ácido 4-nitrobencensulfóníco o ácido sulfúrico concentrado en la forma de oleum; se prefiere ácido trifluorometansulfónico o ácido sulfúrico en la forma de oleum (o fumante), siendo particularmente preferido el oleum. La reacción de un compuesto de la fórmula (VIII) para dar un compuesto de la fórmula (V) tiene lugar mediante reacción de un compuesto de la fórmula (VIII) con una base en un solvente inerte, en un rango de temperatura entre 40°C hasta el reflujo del solvente, preferentemente bajo reflujo del solvente, bajo presión atmosférica, en el transcurso, por ejemplo, entre 1 y 48 horas, preferentemente entre 2 y 14 horas. Las bases son, por ejemplo, carbonatos de metales alcalinos tal como carbonato de cesio, carbonato de sodio o carbonato de potasio, 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), trietilamina o diisopropiletilamina; se prefiere carbonato de potasio o DBU. Los solventes inertes son, por ejemplo, éteres tales como 1 ,2-dimetoxietano, dioxano, glicol dimetiléter o dietilenglicol dimetiléter, o hidrocarburos tal como benceno, xileno o tolueno, o cetonas tales como acetona o metil isobutil cetona (MIBK), u otros solventes tales como isobutironitrilo, acetonitrilo, clorobenceno, nitrobenceno, dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetiisulfóxido, N- metilpirrolidona o tetrahidrotiofen-1 ,1-dióxido (sulfolano); se prefiere acetona. Además, la presente invención comprende un método para la separación de los enantiómeros de {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4- il}acetato de (C1-C4)-alquilo y la aislación de (S)-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2- metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acetato de (C.-C4)-alquilo, caracterizado porque el éster racémico se cristaliza con ácido (2S,3S)-2,3-bis[(4-metilbenzoil)oxi]succínico. La cristalización se lleva a cabo en un rango de temperatura de entre entre 0 y 25°C en acetato de etilo. La sal del enantiómero S precipita de la solución primero. Se prefiere un método para la separación de los enantiómeros de {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acetato de metilo y la aislación de(SH8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acetato de metilo, caracterizado porque el éster racémico se cristaliza con ácido (2S,3S)-2,3-bis[(4-metilbenzoil)oxí]succínico. La cristalización se lleva a cabo en un rango de temperatura de entre entre 0 y 25°C en acetato de etilo. La sal del enantiómero S precipita de la solución primero. Además, la presente invención comprende las sales de ácido (2S,3S)-2,3-bis[(4-metilbenzoil)oxi]succínico de (S)-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-|2-metoxi-5- (trifluorometil)fenil]-3,4-d¡h¡droquinazolin-4-il}acetato de (C1-C4)-alquilo. Además, la presente invención comprende las sales de ácido (2S,3S)-2,3 bis[(4-metilbenzoil)oxi]succínico de (S)-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1 -il]-3-|2-metoxi-5- (trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acetato de metilo. Además, la presente invención comprende un método para la racemización de (R)-{8-fluoro-2-[4-(3- metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(tr¡fluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acetato de (C C4)-alquilo, caracterizado porque en la primera etapa el alquiléster se hidroliza para dar el ácido, en la segunda etapa el ácido se racemiza usando metóxido de sodio o etóxido de sodio y en la tercera etapa el ácido se convierte nuevamente en el alquiléster. Se prefiere un método para la racemización de (R)-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2- metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acetato de metilo, caracterizado porque en la primera etapa el metiléster se hidroliza para dar el ácido, en la segunda etapa el ácido se racemiza usando metóxido de sodio o etóxido de sodio y en la tercera etapa el ácido se convierte nuevamente en el metiléster.

La hidrólisis en la primera etapa con un ácido o una base tiene lugar bajo las mismas condiciones de reacción que la hidrólisis del éster de un compuesto de la fórmula (II) para dar un compuesto de la fórmula (I). La racemización en la segunda etapa tiene lugar por calentamiento del ácido con metóxido de sodio o etóxido de sodio, usando preferentemente al menos 2 equivalentes de base y empleando opcionalmente metóxido de sodio o etóxido de sodio en una solución alcohólica, en un solvente bajo reflujo, bajo presión atmosférica, durante, por ejemplo, 36 a 72 horas, preferentemente entre 50 y 70 horas. Los solventes son, por ejemplo, éteres tales como 1 ,2-dimetoxietano, dioxano, glicol dimetiléter o dietilenglicol dimetiléter, hidrocarburos tales como benceno, xileno o tolueno, u otros solventes tales como isobutironitrilo, acetonitrilo o dimetiisulfóxido; se prefiere acetonitrilo. La esterificación en la tercera etapa tiene lugar, por ejemplo, mediante reacción del ácido con ácido sulfúrico en metanol u otro alcohol bajo reflujo, bajo presión atmosférica, durante, por ejemplo, 12 a 48 horas, preferentemente durante 20 a 30 horas. Además, la presente invención comprende un método para la racemización de (R)-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4- iljacetato de (C.-C4)-alquilo, caracterizado porque el alquil éster se hace reaccionar con una base en un solvente inerte. Un método para la racemización de (R)-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-íl]-3-[2- metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acetato de metilo, caracterizado porque se prefiere hacer reaccionar el metil éster con una base en un solvente inerte. La reacción tiene lugar en un rango de temperatura entre 40°C hasta el reflujo del solvente, preferentemente bajo reflujo del solvente, bajo presión atmosférica, en el transcurso, por ejemplo, de 5 a 48 horas, preferentemente entre 12 y 24 horas. Las bases son, por ejemplo, bases de nitrógeno orgánico tal como 1 ,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) o tetrametilguanidina; se prefiere DBU. Los solventes inertes son, por ejemplo, hidrocarburos tales como benceno, xileno o tolueno, u otros solventes tal como isobutironitrilo; se prefiere isobutironitrilo.

Los compuestos descritos en el contexto del método de la invención también pueden estar presentes en la forma de sus sales, solvatos o solvatos de las sales. Los compuestos descritos en el contexto del método de la invención, dependiendo de su estructura, pueden existir en formas estereoisoméricas (enantiómeros, diastereómeros). Por ello el método de la invención también comprende la preparación y el uso de los enantiómeros o diastereómeros y sus respectivas mezclas. Los constituyentes estereoisoméricamente uniformes pueden ser aislados de dichas mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros de una manera conocida por el especialista en la técnica. Los compuestos descritos en el contexto del método de la invención también pueden, dependiendo de su estructura, estar presentes en la forma de sus tautómeros. Las sales preferidas en el contexto de la invención son sales aceptables para uso fisiológico de los compuestos empleados y preparados en el método de la invención. Las sales aceptables para uso fisiológico de los compuestos empleados y preparados en el método de la invención comprenden sales de adición acida de ácidos minerales, ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos, por ejemplo sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido toluensulfónico, ácido bencensulfónico, ácido naftalend ¡sulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico y ácido benzoico. Las sales aceptables para uso fisiológico de los compuestos empleados y preparados en el método de la invención también comprenden sales de bases comunes, tal como, a modo de ejemplo y preferentemente, sales de metales alcalinos (por ejemplo sales de sodio y sales de potasio), sales metales alcalino-térreos (por ejemplo, sales de calcio y sales de magnesio) y sales de amonio, derivadas de amoníaco o aminas orgánicas de 1 a 16 C átomos, tal como, a modo de ejemplo y preferentemente, etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina, dihidroabietilamina, arginina, lisina, etilendiamina y metilpiperidina.

Los solvatos, en el contexto de la invención, se refieren a las formas de los compuestos empleados y preparados en el método de la invención que, en estado sólido o líquido, forman un complejo por coordinación con moléculas de solvente. Los hidratos son una forma especial de los solvatos, en donde la coordinación es con agua. En el contexto de la presente invención, racémico significa que los compuestos no están presentes en la forma enantioméricamente pura, es decir, los compuestos están presentes como mezclas de enantiómeros (S) y (R). La relación de enantiómero (S) y enantiómero (R) es entonces variable. Se prefiere una mezcla de enantiómero (S) a enantiómero (R) de 1 :1. En el contexto de la presente invención, los sustituyentes, tienen el siguiente significado, a menos que se especifique de otra manera: Un alquilo per se y "alq" y "alquilo" en alcoxi. alquilamino. alquiltio. alquilcarbonilo. alquilsulfonilo. alcoxicarbonilo v alquilaminosulfonilo representan un radical alquilo de cadena lineal o ramificada que en general tiene entre 1 y 6 ("C.-C6-alqu¡lo"), preferentemente entre 1 y 4, con particular preferencia entre 1 y 3 átomos de carbono, a modo de ejemplo y preferentemente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ter-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Un alcoxi, a modo de ejemplo y preferentemente, representa metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, ter-butoxi, n-pentoxi y n-hexoxi. Un alquilamino representa un radical alquilamino que contiene uno o dos sustituyentes alquilo (seleccionados de forma independiente entre sí), a modo de ejemplo y preferentemente es metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, ter-butilamino, n-pentilamino, n-hexilamino, ?/,?/-dimetilamino, A/,?/-dietilamino, ?/-etil-?/-metilamino, ?/-metil-?/-n-propilamino, ?/-isopropil-?/-n-propilamino, ?/-t-butil-/V- metilamino, ?/-etil-?/-n-pentilamino y ?/-n-hexil-?/-metilamino. Un C Os-alquilai-nino, por ejemplo, representa un radical monoalquilamino que tiene entre 1 y 3 átomos de carbono o un radical dialquilamino que tiene entre 1 y 3 átomos de carbono cada uno por sustituyente de alquilo. Un alquiltio. a modo de ejemplo y preferentemente, representa metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, ter-butiltio, n-pentiltio y n-hexiltio. Un alquilcarbonilo. a modo de ejemplo y preferentemente, representa metilcarbonilo, etilcarbonilo, n-propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, ter-butilcarbonilo, n-pentilcarbonilo y n-hexilcarbonilo.

Un alquilsulfonilo. a modo de ejemplo y preferentemente, representa metiisulfonilo, etiisulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, ter-butilsulfonilo, n-pentilsulfonilo y n-hexilsulfonilo.

Un alcoxicarbonilo. a modo de ejemplo y preferentemente, representa metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, n-pentoxicarbonilo y n-hexoxicarbonilo. Un alquilaminosulfonilo representa un radical alquilaminosulfonilo que contiene uno o dos sustituyentes alquilo (seleccionados de forma independiente entre sí), a modo de ejemplo y preferentemente es metilaminosulfonilo, etilaminosulfonilo, n-propilaminosulfonilo, isopropilaminosulfonilo, ter-butilaminosulfonilo, n-pentilaminosulfonilo, n-hexilaminosulfonilo, N,N-dímetilaminosulfonilo, ?/,?/-dietilaminosulfonilo, ?/-etil-?/-metilaminosulfonilo, ?/-metil-?/-n-propilaminosulfonilo, ?-isopropil-?/-n-propilaminosulfonilo, ?/-ter-butil-?/-metilaminosulfonilo, ?/-etil-A/-n-pentilaminosulfonilo y ?/-n-hexil-?/-metilaminosulfonilo. Un Ct-Ca-alquilaminosulfonilo, por ejemplo, representa un radical monoalquilaminosulfonilo que tiene entre 1 y 3 átomos de carbono o un radical dialquilaminosulfonilo que tiene entre 1 y 3 átomos de carbono cada uno por sustituyente de alquilo. Un arilo representa un radical carbocíclico aromático, mono- o bicíclico, que comúnmente tiene entre 6 y 10 átomos de carbono; a modo de ejemplo y preferentemente es fenilo y naftilo. Un halógeno incluye flúor, cloro, bromo y iodo. La presente invención se describirá a continuación por medio de ejemplos y ejemplos comparativos preferidos, no limitativos. Si no se define de otra manera, todos los datos cuantitativos se relacionan con porcentajes en peso. Ejemplos de realizaciones índice de abreviaturas: ACN acetonitrilo API-ES-pos. ionización a presión atmosférica, electroatomización, positivo (en MS) API-ES-neg. ionización a presión atmosférica, electroatomización, negativo (en MS) ca. aproximadamente Cl, NH3 ionización química (con amoníaco) conc. concentrado DBU 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno DMAP 4-(dimetilamino)piridina DMSO dimetiisulfóxido ESTD normalización externa h hora(s) HPLC cromatografía líquida de alta presión MIBK metilisobutilcetona min. minutos MS espectroscopia de masa NMR espectroscopia de resonancia magnética nuclear: RT tiempo de retención (en HPLC) VDO horno de secado de vacío Métodos generales de HPLC: Método 1 (HPLC): Instrumento: HP 1050 con detección de múltiples longitudes de onda; columna: Fenomenex-Prodigy ODS (3) 100A, 150 mm x 3 mm, 3 µm; eluyente A: (1 ,0 g de KH2P0 + 1 ,0 ml de H3P04) / 1 de agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0 min 10% de B, 25 min 80% de B, 35 min 80% de B; flujo: 0,5 ml/min; temp.: 45°C; detección por UV: 210 nm. Método 2 (HPLC): Instrumento: HP 1050 con detección de longitudes de onda variables; columna: Quiral AD-H, 250 mm x 4,6 mm, 5 µm; eluyente A: n-heptano + dietilamina 0,2%, eluyente B: isopropanol + dietilamina 0,2%; gradiente: 0 min 12,5% de B, 30 min 12,5% de B; flujo: 1 ml/min; temp.: 25°C; detección por UV: 250 nm. Para el enantiómero S, se informan valores de e.e. positivos, para el enantiómero R los valores de e.e. negativos. Método 3 (HPLC): Instrumento: HP 1050 con detección de longitudes de onda variables; columna: Quiral AD-H, 250 mm x 4,6 mm, 5 µm; eluyente A: n-heptano + dietilamina 0,2%, eluyente B: isopropanol + dietilamina 0,2%; gradiente: 0 min 25% de B, 15 min 25% de B; flujo: 1 ml/min; temp.: 30°C; detección por UV: 250 nm. Para el enantiómero S, se informan valores de e.e. positivos, para el enantiómero R los valores de e.e. negativos. Método 4 (HPLC): Instrumento: HP 1100 con detección de longitudes de onda variables; columna: Fenomenex-Prodigy C8, 150 mm x 3 mm, 5 µm; eluyente A: (1,36 g de KH2P04 + 1,15 g de H3P04 85%) / 1 de agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0 min 10% de B, 20 min 80% de B, 30 min 80% de B; flujo: 0,5 ml/min; temp.: 40°C; detección por UV: 210 nm. Los rendimientos informados no están corregidos en términos del contenido. Esquema 5: Síntesis de ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acético Ejemplo 1 /V-(2-Bromo-6-fluorofenil)-?/'-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]urea Se disolvió isocianato de 2-metoxi-5-trifluorometilfenilo (274,3 g) en acetonitrilo (1 I), luego se agregó 2-bromo-6-fluoroanilina (200 g) y se enjuagó con acetonitrilo (50 ml). La solución traslúcida resultante se agitó bajo reflujo (aproximadamente 85°C) durante 38 h, luego se concentró al vacío a 40°C para dar un magma viscoso. El sólido se recogió por filtrado por succión, se lavó con acetonitrilo (260 ml, enfriado a 0-5°C) y se secó durante la noche a 45°C en el VDO usando flujo de nitrógeno. De este modo se obtuvo un total de 424,3 g de N-(2-bromo-6-fluorofenil)-N'-[2-metoxi-5- (trifluorometil)fenil]urea como un sólido, que corresponde a 99. 2% del teórico. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): d = 8,93 (s, 1 H), 8,84 (s, 1H), 8,52 (d, 3J = 2,3, 2H), 7,55 (d, 2J = 7,7, 1 H), 7,38-7,26 (m, 3H), 7,22 (d, 2J = 8,5, 1 H), 4,00 (s, 3H) ppm; MS (API-ES-pos.): m/z = 409 [(M+H)+, 100%]; HPLC (método 1): Rt = 22,4 y 30,6 min. Eiemplo 2 ?/-(2-Bromo-6-fluorofenil)-?/'-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]urea (síntesis alternativa) Se fundió isocíanato de 2-metoxi-5-trifluorometilfenilo (1 ,19 kg) a aproximadamente 35°C y se disolvió en acetonitrilo (4,2 I), luego se agregó 2-bromo-6-fluoroanilina (870 g) y se enjuagó con acetonitrilo (380 ml). La solución traslúcida resultante se agitó a 74-88°C durante 45 h, luego se concentró al vacío (200 mbar) a 50°C para dar un magma viscoso (cantidad de destilado 4,4 I).

Esto se diluyó a temperatura ambiente con diisopropiléter (1 ,5 I), el sólido se recogió por filtrado por succión, se lavó con diisopropiléter (1 ,15 I) y se secó a masa constante (24 h) a 45°C en el VDO usando flujo de nitrógeno. Se obtuvo de este modo un total de 1 ,63 kg de N-(2-bromo-6- fluorofenil)-N'-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]urea como un sólido, que corresponde a 87,5% del teórico. HPLC (método 1 ): Rt = 22,6 y 30,8 min. Eiemplo 3 {8-fluoro-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-4-il}acetato de metilo Se suspendió ?/-(2-bromo-6-fluorofenil)-?/'-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]urea (300 g) en isobutironitrilo (1,2 1) bajo una atmósfera de nitrógeno, luego se agregaron trietilamina (210 ml), bis(acetonitrílo)dicloropaladio (7,5 g), tris-(o-tolil)fosfina (18,0 g) y acrilato de metilo (210 ml) en este orden. La suspensión resultante se agitó bajo reflujo (aproximadamente 102°C) por 16 h y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó agua (1 ,2 I) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, el sólido luego se recogió por filtrado por succión y se lavó con agua/metanol (1 :1 , 300 ml) y acetonitrilo (100 ml). El residuo se secó durante la noche a 45°C en el VDO usando flujo de nitrógeno. De este modo se obtuvo un total de 208 g de {8-fluoro-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-4-il}acetato de metilo como un sólido, que corresponde a 68,5% del teórico. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): d = 9J3 (s, 1 H), 7J2 (d, 2J = 7,3, 1H), 7J1 (s, 1H), 7,33 (d, 2J = 9,3, 1 H), 7,15 (dd, 2J = 9,6, 2J = 8,6, 1H), 7,01 (d, 2J = 7,3, 1 H), 6,99-6,94 (m, 1H), 5,16 (t, 2J = 5,9, 1 H), 3,84 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 2,81 (dd, 2J = 15,4, 2J = 5,8, 1 H) , 2,62 (dd, 2J = 15,4, 2J = 6,3, 1 H) ppm; MS (API-ES-pos.): m/z = 413 [(M+H)\ 100%], 825 [(2M+H)+, 14%]; HPLC (método 1 ): Rt = 19,3 min; Pd (ICP): 16 000 ppm. Eiemplo 4 {8-fluoro-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-4-il}acetato de metilo (síntesis alternativa) Se suspendió ?/-(2-bromo-6-fluorofenil)-?/'-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]urea (2,5 kg) en isobutironitrilo (9 I) bajo una atmósfera de nitrógeno, luego se agregaron trietilamina (1 ,31 kg), bis(acetonitrilo)dicloropaladio (64,9 g), tris(o-tolil)fosfina (149 g) y acrilato de metilo (1 ,59 kg) en este orden. La suspensión resultante se agitó a 90-100°C durante 22 h, luego se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó agua (9 I) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, el sólido luego se recogió por filtrado por succión y se lavó con agua/metanol (1 :1 , 2,5 I) y acetonitrilo (850 ml). El residuo se secó durante la noche a 45°C en el VDO a masa constante (21 h) usando flujo de nitrógeno. De este modo se obtuvo un total de 1 ,90 kg de {8-fluoro-3-[2- metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-4-il}acetato de metilo como un sólido, que corresponde a 74,9% del teórico.

HPLC (método 1 ): Rt = 19,4 min. Eiemplo 5 {2-cloro-8-fluoro-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-íl}acetato de metilo/cloración Una solución de 2,84 kg de {8-fluoro-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-2-oxo-1 , 2,3,4-tetrahidroquinazolin-4-il}acetato de metilo en 14,8 I de clorobenceno se calentó a reflujo y el solvente se retiró por destilación hasta que no se separó más agua. La mezcla se enfrió a 120°C. Se agregó 3,17 kg de oxicloruro de fósforo durante 10 min, y a continuación se agregó 2,10 kg de DBU durante otros 10 min. La mezcla se calentó a reflujo durante 9 horas. Para la preparación, la mezcla se enfrió a 40°C, se agitó durante la noche y los contenidos del recipiente se agregaron a 11 ,4 I de agua que previamente se había ajustado a 40°C. Durante la adición, se debió mantener una temperatura interna de 40-45°C. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se agregaron 11 ,4 I de diclorometano, la mezcla se filtró a través de una placa de filtro Seitz y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con 11 ,4 I de agua, 11 ,4 I de una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y nuevamente con 11 ,4 I de agua. La fase orgánica se concentró al vacío en un evaporador rotativo y el residuo restante (2,90 kg) se utilizó en la siguiente etapa sin tratamiento adicional. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): d = 7,93-7,82 (m, 2H), 7,38 (d, 2J = 8,9, 1 H), 7,17 (m, 2H), 6,97-6,91 (m, 1 H), 5,45 y 5,29 (m y t, 2J = 5,4, 1 H), 3,91 y 3,84 (2s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,0-2,6 (m, 2H) ppm; MS (Cl, NH3): m/z = 431 [(M+H)\ 100%]; HPLC (método 1): Rt = 23,5 min; valor típico de Pd (ICP): 170 ppm. Eiemplo 6 {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-iljacetato de metilo/aminación Se disolvió {2-cloro-8-fluoro-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acetato de metilo (52,5 g) en 1 ,4-dioxano (100 ml), luego se agregaron 3-metoxifenilpiperazina (25,8 g) y DBU (20,4 g) a temperatura ambiente, entonces la temperatura se incrementó. La mezcla se agitó bajo reflujo por 22 h, luego se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (500 ml) y agua (200 ml) y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico 0,2N (tres veces 100 ml) y agua (200 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró en un evaporador rotativo. De este modo se obtuvo un total de 62,5 g de {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acetato de metilo como una espuma solidificada, la cual se hizo reaccionar como el producto crudo sin purificación adicional. HPLC (método 1): Rt = 16,6 min. Eiemplo 7 {8-fluoro-2-t4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4- iljacetato de metilo/cloración + aminación en un recipiente ("one pot") Se proveyó {8-fluoro-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-4- iljacetato de metilo (50,0 g) en clorobenceno (300 ml), luego se eliminó clorobenceno parcialmente por destilación (50 ml). La mezcla se enfrió a 120°C, se agregó DBU (36,9 g), luego se agregó oxicloruro de fósforo de (33,4 ml) a 120-128°C durante 10 min. La mezcla se agitó bajo reflujo (aproximadamente 130°C) por 9 h. A continuación, la mezcla se enfrió a 40°C, se agregó agua lentamente a 40-45°C (200 ml), la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano (200 ml), se extrajo con agitación y las fases luego se separaron. La fase orgánica se lavó con agua (200 ml), una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (200 ml) y nuevamente agua (200 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se concentró en un evaporador rotativo y luego se secó a 50°C bajo alto vacío. El residuo (48,1 g) se disolvió en clorobenceno (20 ml), la solución luego se diluyó con 1 ,4-dioxano (80 ml) y se agregaron 3-metoxifenilpiperazina (23,6 g) y DBU (18J g) a temperatura ambiente, entonces la temperatura se incrementó. La mezcla se agitó bajo reflujo por 22 h, luego se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (500 ml) y agua (200 ml) y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico 0,2N (tres veces 100 ml) y agua (200 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró en un evaporador rotativo. De este modo se obtuvo un total de 55,6 g de {8-fluoro-2-{4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il} 3ß-metoxi-5 rifluorometil)fenil] 3,4<liM^ de metilo como una espuma solidificada, la cual se hizo reaccionar como el producto crudo sin purificación adicional. HPLC (método 1 ): Rt = 16,2 min. Eiemplo 8 Ácido (+)-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-(2-metoxi-5-trifluorometilfenil)-3,4- d¡hidroquinazol¡n-4-il}acético / hidrólisis del racemato Se disolvió {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metox¡-5-(trifluorometil)fenil]-3,4- dihidroquinazolin-4-il}acetato de metilo (64 g) en 1 ,4-dioxano (450 ml) y una solución 1N de hidróxido de sodio (325 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego una parte del solvente (400 ml) se retiró por destilación a 30°C al vacío. A continuación, se agregó tolueno (300 ml) y las fases se separaron La fase acuosa se lavó con tolueno (dos veces 150 ml), luego las fases orgánicas combinadas se extrajeron nuevamente con una solución 1 N de hidróxido de sodio (50 ml) El pH de las fases acuosas combinadas se ajustó a 7,5 usando ácido clorhídrico 2N (aproximadamente 150 ml), luego se agregó MIBK (150 ml) Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo nuevamente con MIBK (150 ml), las fases de MIBK combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró a 45°C Así se obtuvo un total de 64 g de ácido (±)-{8-fluoro-2-[4-(3-metox?fen?l)p?peraz?n-1-?l} 3-(2-metox?-5-tr?fluoromet?lfen.l)-3,4-d?h?droq en rendimiento cuantitativo como un sólido amorfo HPLC (método 1) Rt = 14,9 min Esquema 6 Separación de los enantiómeros de {8-fluoro-2-[4-(3-metox?fen?l)p?peraz?n-1-?l]-3-[2-metox?-5-(tr?fluoromet?l)fen?l]-3,4-d?h?droqu?nazol?n-4-?l}acetato de metilo x acido (2S 3S) 2 3 B?s[(4 metilbenzoü) ox?]succ?n?co x EtOAc Ejemplo 9 Ácido (2S,3S)-2,3-b?s[(4-met?lbenzo?l)ox?]succín?co-{8-fluoro-2-[4-(3-metox?fen?l)p?peraz?n-1-?lH3-{2- metox?-5-(tpfluoromet?l)fen?l}-3,4-d?h?droqu?nazol?n-4-?l)acetato de metilo (sal 1 1 )/cr?stal?zac?ón Se disolvió {8-fluoro-2-[4-(3-nretox?fen?l)p?peraz?n-1-?l}?-[2-metox?-5-(tr?fluoromet?i en?l]-3,4- d?h?droqu?nazol?n-4-?l}acetato de metilo (62,5 g, producto crudo) en acetato de etilo (495 ml) y se filtró. Se agregó ácido (2S,3S)-2,3-bis[(4-metilbenzoil)oxi]succínico (42,0 g) al fitrado, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, luego se sembró con ácido (2S,3S)-2,3-bis[(4-metilbenzoil)oxi]-succínico - {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1 -íl]-3-[2-metoxi-5- (trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acetato de metilo (sal 1 :1 ) (165 mg) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 días, a continuación se enfrió a 0-3°C y se agitó por otras 3 h. La suspensión se recogió por filtrado por succión y se lavó con acetato de etilo frío (0-10°C, 35 ml). Los cristales se secaron a 40°C durante 18 h en el VDO usando flujo de nitrógeno. Así se obtuvo un total de 37,1 g de la sal como un sólido, que corresponde a 30,4% del teórico al cabo de tres etapas (cloración, aminación y cristalización) basado en el racemato, o 60,8% basado en el enantiómero S resultante. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): d = 7,90 (d, 2J = 7,8, 4H), 7,56 (d, 2J = 8,3, 1 H), 7,40 (d, ZJ = 7,8, 4H), 7,28-7,05 (m, 4H), 6,91-6,86 (m, 2H), 6,45 (d, 2J = 8,3, 1 H), 6,39-6,36 (m, 2H), 5,82 (s, 2H), 4,94 (m, 1 H), 4,03 (q, 2J = 7,1 , 2H), 3,83 (brs, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,47-3,36 (m, 8H y agua, 2H), 2,98-2,81 (m, 5H), 2,58-2,52 (m, 1 H), 2,41 (s, 6H), 1 ,99 (s, 3H), 1 ,18 (t, 2J = 7,2, 3H) ppm; HPLC (método 1 ): Rt = 16,6 y 18,5 min. Eiemplo 10 Ácido (2S,3S)-2,3-Bis[(4-metilbenzoil)oxi]succínico - {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3- [2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acetato de metilo (sal 1 :1 )/recristalización Se suspendió ácido (2S,3S)-2,3-Bis[(4-metilbenzoil)oxi]succínico-{8^fluoro-2-f4-(3-metoxifen¡l)piperazin- 1-il 3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil} 3,4-dihidroquinazolin-4-il}acetato de metilo (sal 1 :1 ) (36,8 g) en acetato de etilo (370 ml) y se disolvió calentando a reflujo (77CC). La mezcla se enfrió lentamente a temperatura ambiente. Entonces tuvo lugar la cristalización espontánea. La suspensión se agitó a temperatura ambiente por 16 h, a continuación se enfrió a 0-5°C y se agitó por otras 3 h. La suspensión se recogió por filtrado por succión y se lavó con acetato de etilo frío (0-10°C, dos veces 15 ml). Los cristales se secaron a 45°C durante 18 h en el VDO usando flujo de nitrógeno. Así se obtuvo un total de 33,6 g de la sal como un sólido, que corresponde a 91 ,3% del teórico. HPLC (método 1 ): Rt = 16,9 y 18,8 min.; HPLC (método 3): 99,9% e.e. Eiemplo 11 Ácido (S)-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-(2-metoxí-5-trifluorometilfenil)-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acético Se suspendieron ácido (2S,3S)-2,3-Bis[(4-metilbenzoil)oxi]succínico - {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil}?,4 lihidroquinazolin-4-il}acetato de metilo (sal 1 :1 ) (10,1 g, con 14 ppm de Pd) en acetato de etilo (100 ml) y se agitó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (100 ml) hasta que ambas fases se volvieron traslúcidas. Las fases se separaron y la fase orgánica se concentró en un evaporador rotativo. El residuo se disolvió en 1 ,4-dioxano (100 ml) y una solución 1N de hidróxido de sodio (31 ,2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. A continuación, el pH se ajustó a 7,5 usando ácido clorhídrico 1N (aproximadamente 17 ml), se agregó MIBK (80 ml), y el pH luego se reajustó a 7,0 usando ácido clorhídrico 1 N (aproximadamente 2 ml). Las fases se separaron, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró . El residuo se disolvió en etanol (40 ml) y se concentró , luego se disolvió nuevamente en etanol (40 ml) y se concentró y se secó a 50°C bajo alto vacío. La espuma solidificada se secó a 45°C durante 18 h en el VDO usando flujo de nitrógeno. De este modo de obtuvo un total de 5,05 g de ácido (S)-[8Xluoro-2-{4-(3-metoxifenir¡piperazin-1-il-3-(2-metoxi-5- trifluorometilfenil)-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acético como un sólido amorfo, que corresponde a 85,0% del teórico. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): d = 7,53 (d, 2J = 8,4, 1 H), 7,41 (brs, 1 H), 7,22 (d, 2J = 8,5, 1 H), 7,09- 7,01 (m, 2H), 6,86 (m, 2H), 6,45 (dd, 2J = 8,2, 3J = 1 ,8, 1 H), 6,39-6,34 (m, 2H), 4,87 (t, 2J = 7,3, 1 H), 3,79 (brs, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,50-3,38 (m, 4H), 2,96-2,75 (m, 5H), 2,45-2,40 (m, 1 H) ppm; MS (API-ES-neg.): m/z = 571 [(M-H), 100%]; HPLC (método 1 ): Rt = 15,1 min; HPLC (método 2): 99,8% e.e.; Pd (ICP): <1 ppm. Eiemplo 12 Ácido (2/?,3R)-2,3-bis[(4-metilbenzoil)ox.]succín¡co - {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-|2-metoxi-5<trifluorometii enil 3,4-dihidroquinazolin-4-il}acetato de metilo (sal 1 :1 )/cristalización del isómero R a partir del licor madre El licor madre de una cristalización de ácido (2S,3S)-2,3-bis[(4-metilbenzoil)oxi]succínico - (8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-iljacetato de metilo (sal 1 :1 ) en una escala de 279 g se agitó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (1 ,5 I), las fases se separaron y la fase orgánica se agitó con una solución acuosa semisaturada de bicarbonato de sodio (1 ,5 I). Las fases se separaron, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró en un evaporador rotativo. El residuo (188,4 g) se disolvió en acetato de etilo (1 ,57 1), luego se agregó ácido (2R,3R)-2,3-bis[(4- metilbenzoil)oxi]succínico (121 ,7 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. A continuación, la mezcla se sembró con ácido (2 3R)-2,3-bis[(4-metilbenzoil)oxi]succínico - {8- fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4- ¡IJacetato de metilo (sal 1 :1 ) (0,38 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, a continuación se enfrió a 0-3cC y se agitó por otras 3 h. La suspensión se recogió por filtrado por succión y se lavó con acetato de etilo frío (0-10°C, 500 ml). Los cristales se secaron a 40°C durante 18 h en el VDO usando flujo de nitrógeno. De este modo se obtuvo un total de 160 g de la sal como un sólido.

HPLC (método 1 ): Rt = 16,6 y 18,5 min.; HPLC (método 3): -99,0% e.e. Eiemplo 13 Ácido (R)-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-(2-metoxi-5-trifluorometilfenil)-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acético/preparación del isómero R Se suspendieron ácido (2f?,3R)-2,3-Bis[(4-metilbenzoil)oxi]succínico- {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acetato de metilo (sal 1 :1 ) (170 g) en acetato de etilo (850 ml) y se agitó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (850 ml) hasta que ambas fases se volvieron traslúcidas (aproximadamente 5 min.). Las fases se separaron, y el solvente de la fase orgánica se reemplazó bajo presión atmosférica con 1 ,4-dioxano hasta una temperatura final de 99°C (se retiró en porciones un total de 2,55 1 de solvente por destilación y se utilizaron 2,55 1 de 1 ,4-dioxano). La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h con una solución 1N de hidróxido de sodio (525 ml). A continuación, el pH se ajustó a 7,5 usando ácido clorhídrico concentrado (aproximadamente 35 ml), se agregó MIBK (850 ml), y el pH luego se reajustó a 7,0 usando ácido clorhídrico concentrado (aproximadamente 10 ml). Las fases se separaron, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró . El residuo se disolvió en etanol (350 ml) y se concentró , luego se disolvió nuevamente en etanol (350 ml) y se concentró a 50°C. De este modo se obtuvo un total de 91 ,6 g de ácido (R)-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-(2- metoxi-5-trifluorometilfenil)-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acético como un sólido amorfo, que corresponde a 91 ,6% del teórico.

HPLC (método 1): Rt = 14,8 min. Eiemplo 14 Ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-(2-metoxi-5-trifluorometilfenil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ilJacético/racemización del enantiómero R Se disolvió ácido (RHd^uoroí-µ^-metoxifeni iperazin-lHlJO^-metoxi-S-trifluorometilfenilrS^-dihidroquinazolin-4-il}acético (50 g) en acetonitrilo (500 ml) y se agregó metóxido de sodio (30% en metanol, 32,4 ml) y la mezcla luego se agitó bajo reflujo por 60 h. Después de enfriar' a temperatura ambiente, la mezcla se concentró a la mitad al vacío, luego se ajustó a pH 7,5 usando ácido clorhídrico (20%, aproximadamente 20 ml), se agregó MIBK (200 ml) y la mezcla se reajustó a pH 7 usando ácido clorhídrico (20%). Las fases se separaron, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró en un evaporador rotativo para dar una espuma dura. El residuo se disolvió en etanol (150 ml) y se concentró , luego se disolvió nuevamente en etanol (150 ml) y se concentró . De este modo se obtuvo un total de 5 2 g de áaa (±)-{8-fluoro-2i4-{3-metoxifenil)piperazin-1-iiy3-(2-metoxi^rifluorometilfenil)-3,4-dihidroquinazolin^ como un sólido amorfo en rendimiento cuantitativo. HPLC (método 1 ): Rt = 14,9 min.; HPLC (método 4): 80,8% por peso. Eiemplo 15 {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4- iljacetato de metilo/esterificación del racemato Se disolvió ácido ( )-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)p¡perazin-1 -il]-3-(2-metoxi-5-tr¡fluorometilfenil)-3,4- dihidroquinazolin-4-ilJacético (54 g) en metanol (540 g), luego se agregó ácido sulfúrico concentrado (7,85 ml). La mezcla se agitó bajo reflujo por 26 h, luego se enfrió y se concentró al vacío a aproximadamente un tercio del volumen original. Se agregaron agua (150 ml) y diclorometano (150 ml), luego las fases se separaron. La fase orgánica se extrajo con una solución saturada de carbonato ácido de sodio (dos veces 140 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar un residuo espumoso. Esto se disolvió dos veces en sucesión en etanol (150 ml cada uno) y se concentró , y a continuación se secó por 18 h al vacío usando flujo de nitrógeno. De este modo se obtuvo un total de 41 ,6 g de {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acetato de metilo como un sólido amorfo, que corresponde a 75,2% del teórico. HPLC (método 1): Rt = 16,8 min.; HPLC (método 4): 85,3% por peso; HPLC (método 3): -8,5% e.e. Ejemplo 16 Ácido (2S,3S)-2,3-bis[(4-metilbenzoil)oxi]succínico - (8-fluoro-2-[4-(3-metoxifen¡l)piperazin-1 pl]-3-(2-metoxi-5-(trifluorometii enil 3,4-dihidroquinazolin-4-il}acetato de metilo (sal 1 :1 ) /cristalización del racemato esterifícado Se suspendió {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il}?-|2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-ilJacetato de metilo (41 ,0 g) en acetato de etilo (287 ml), luego se agregó ácido (2S,3S)-2,3-bis[(4-metilbenzoil)oxi]succínico (27,5 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, luego se sembró con ácido (2S,3S)-2,3-b¡s[(4-metilbenzoil)oxi]succínico -{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acetato de metilo (sal 1 :1 ) (0,08 g). La suspensión se agitó a temperatura ambiente por 16 h, a continuación se enfrió a 0-5°C y se agitó por otras 3 h, el sólido luego se recogió por filtrado por succión y se lavó con acetato de etilo frío (0-10°C, cuatro veces 16 ml). Los cristales se secaron a 45°C durante 18 h en el VDO usando flujo de nitrógeno. De este modo se obtuvo un total de 25,4 g de la sal como un sólido, que corresponde a 37,4% del teórico. HPLC (método 1 ): Rt = 16,9 y 18,8 min.; HPLC (método 4): 99,5% por peso; HPLC (método 3): 99,3% e.e. Eiemplo 17 Ácido (S)-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-(2-metoxi-5-trifluorometilfenil)-3,4- dihidroquinazolin-4-il}acétíco/hidrólisis del cristalizado Se suspendió ácido (2S,3S)-2,3-bís[(4-metilbenzoil)ox succínico -{8-fluoro-2-{4-(3-metoxifenil)piperazin- 1-il}C-{2-metoxi-5-(trifluorometii enil 3,4-dihidroquinazolin-4-il}acetato de metilo (sal 1 :1 ) (25,1 g) en acetato de etilo (250 ml) y se agitó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (250 ml) hasta que ambas fases se volvieron traslúcidas. Las fases se separaron y la fase orgánica se concentró en un evaporador rotativo. El residuo se disolvió en 1 ,4-dioxano (250 ml) y una solución 1N de hidróxido de sodio (77,4 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. A continuación, el pH se ajustó a 7,5 usando ácido clorhídrico 1N (aproximadamente 50 ml), se agregó MIBK (240 ml), y el pH luego se reajustó a 7,0 usando ácido clorhídrico 1N (aproximadamente 15 ml). Las fases se separaron, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró . El residuo se disolvió en etanol (90 ml) y se concentró , luego se disolvió nuevamente en etanol (90 ml) y se concentró . La espuma solidificada se secó a 45°C durante 18 h en el VDO usando flujo de nitrógeno. De este modo se obtuvo un total de 12 g de ácido (S)-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-(2-metoxi-5-trifluorometilfenil)-3,4^ il}acético como un sólido amorfo, que corresponde a 81 ,2% del teórico. HPLC (método 1 ): Rt = 15,1 min; HPLC (método 2): 97,5% e.e.; Pd (ICP): <20 ppm. Método alternativo para la racemización: Eiemplo 18 Ácido ( )-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-(2-metoxi-5-trifluorometilfenil)-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acético/hidrólisis del isómero R concentrado a partir del licor madre después de la cristalización El licor madre de la cristalización de ácido (2S,3S)-2,3-bis[(4-metilbenzoil)oxí]succínico - {8-fluoro- 2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acetato de metilo (sal 1 :1) en una escala de 207 g se agitó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (500 ml), las fases se separaron y la fase orgánica se agitó con una solución acuosa semisaturada de bicarbonato de sodio (500 ml). Las fases se separaron, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró en un evaporador rotativo. El residuo se disolvió en etanol (500 ml) y se concentró en un evaporador rotativo para dar una espuma dura. Esto se disolvió en 1 ,4-dioxano (1 ,6 1) y una solución 1 N de hidróxido de sodio (1 ,04 1) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, luego se agregó tolueno (1 ,5 I) y las fases se separaron. La fase acuosa se ajustó de pH 14 a pH 8 usando ácido clorhídrico (20%, aproximadamente 155 ml), luego se agregó MIBK (1 ,25 1) y la mezcla se reajustó a pH 7 usando ácido clorhídrico (20% aproximadamente 25 ml). Las fases se separaron, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró en un evaporador rotativo para dar una espuma dura. Esto se secó a 45°C durante 18 h en el VDO usando flujo de nitrógeno. De este modo se obtuvo un total de 150 g áacfo {8-fluoro-2-{4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il] 3-(2-metoxi-d4rifluorometilfenil)-3,4<lihidroquinazol^^ como una mezcla (R/S) como un sólido amorfo. HPLC (método 2): -14,6% e.e.

Eiemplo 19 Ácido ( )-{8-fluoro-2-t4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-(2-metoxi-5-trifluorometilfenil)-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acético/racemización Se disolvió ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-(2-metox¡-54rifluoromet¡lfenil 3,4-dihidroquinazolin-4-il}acético (150 g, mezcla R/S con -14,6% e.e.) en acetonitrilo (1 ,5 I) y se agregó metóxido de sodio (30% en metanol, 97,2 ml) y la mezcla luego se agitó bajo reflujo por 77 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró a la mitad al vacío, y luego se ajustó de pH 13 a pH 7,5 usando ácido clorhídrico (20%, aproximadamente 80 ml), se agregó MIBK (0,6 I) y la mezcla se reajustó a pH 7 usando ácido clorhídrico (20%, aproximadamente 3 ml). Las fases se separaron, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró en un evaporador rotativo para dar una espuma dura. El residuo se disolvió en etanol (500 ml) y se concentró , luego se disolvió nuevamente en etanol (500 ml) y se concentró , luego se secó por 18 h a 45°C en el VDO usando flujo de nitrógeno. Se obtuvo un total de 148 g de ácido (±)-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-(2-metoxi-5-trifluorometilfenil)-3,4-dihidroquin^ il}acético como un sólido amorfo, que corresponde a 98,7% del teórico. HPLC (método 2): 1 ,5% e.e. Eiemplo 20 {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metox¡-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4- iljacetato de metilo (esterificación) Se disolvió ácido (+)-(8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-(2-metoxi-5-trifluorometilfenil)-3,4- dihidroquinazolin-4-il}acético (148 g) en metanol (1480 g), luego se agregó ácido sulfúrico concentrado (21 ,5 ml). La mezcla se agitó bajo reflujo por 6 h, luego se enfrió y se concentró al vacío a aproximadamente un tercio del volumen original. Se agregaron agua (400 ml) y diclorometano (400 ml), luego las fases se separaron. La fase orgánica se extrajo con una solución saturada de carbonato ácido de sodio (dos veces 375 ml, diluido con 300 ml de agua), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar un residuo espumoso. Esto se disolvió dos veces en sucesión en etanol (400 ml cada uno) y se concentró , y a continuación se secó al vacío por 18 h usando flujo de nitrógeno. De este modo se obtuvo un total de 124 g de {8-fluoro-2-[4i3- metoxifenil)piperazin- I\ i2-metoxi-5itrifluorometif)fenil} ,4<lihidroqum de metilo como un sólido amorfo, que corresponde a 81 ,9% del teórico. HPLC (método 1): Rt = 16,9 min.; Eiemplo 21 Ácido (2S,3S)-2,3-bis[(4-metilbenzoil)oxi]succínico - {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3- [2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-ilJ acetato de metilo (sal 1 :1)/cristalización del racemato esterificado Se suspendió ácido (2S,3S)-2,3-bis[(4-metilbenzoil)oxi]succínico - {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-lH'l]^-|2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acetato de metilo (sal 1:1) (123 g, -14,4% e.e.) en acetato de etilo (861 ml) y se filtró, luego se agregó ácido (2S.3S)- 2,3-bis[(4-metilbenzoil)oxi]succínico (82,5 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, luego se sembró con ácido (2S,3S)-2,3-bis[(4-metilbenzoil)oxi]succínico -{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1 -il}^3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil}?,4-dihidroquinazolin-4-il}acetato de metilo (sal 1 :1) (0,24 g). La suspensión se agitó a temperatura ambiente por 4 días, a continuación se concentró a aproximadamente 600 ml y se sembró nuevamente con ácido (2S,3S)-2,3-bis[(4- metilbenzoil)oxi]succínico - {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1 -il]-3-[2-metoxi-5- (trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acetato de metilo (sal 1 :1) (0,24 g). La suspensión se agitó a temperatura ambiente por 1 semana, se enfrió a 0-5°C y se agitó por otras 3 h, el sólido luego se recogió por filtrado por succión y se lavó con acetato de etilo frío (0-10°C, 4 x 40 ml). Los cristales se secaron a 45°C durante 18 h en el VDO usando flujo de nitrógeno. De este modo se obtuvo un total de 11 ,8 g de la sal como un sólido, que corresponde a 5,8% del teórico. Esquema 7: Ejemplo 22 ?/-(2-Fluorofenil)-?/'-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]urea Se disolvió isocianato de 2-metoxi-5-trifluorometilfenilo (1057,8 g) en acetonitrilo (4240 ml), luego se agregó 2-fluoroanilina (540,8 g) y se enjuagó con acetonitrilo (50 ml). La solución traslúcida resultante se agitó bajo reflujo (aproximadamente 82°C) por 4 h, luego se sembró a aproximadamente 78°C y se agitó por aproximadamente 15 min. La suspensión se enfrió a 0°C, y el producto se recogió por filtrado por succión y se lavó con acetonitrilo (950 ml, se enfrió a 0-5°C).

El producto se secó durante la noche a 45°C en un horno de secado al vacío usando flujo de nitrógeno. De este modo se obtuvo un total de 1380,8 g de N-(2-fluorofenil)-W-[2-metoxi-5- (trifluorometil)fenil]urea como un sólido, que corresponde a 86,4% del teórico. 1H RMN (500 MHz, d6-DMSO): d = 9,36 (s, 1 H), 9,04 (s, 1 H), 8,55 (d, 1JHz, 1 H), 8,17 (t, 8,2Hz, 1 H), 7,33 (d, 8,5Hz, 1 H), 7,20 - 7,26 (m, 2H), 7,14 (t, 7,6Hz, 1 H), 7,02 (m, 1 H), 3,97 (s, 3H) ppm; MS (API-ES-pos.): m/z = 329 [(M+H)+, 100%]; HPLC : Rt = 48J min. Instrumento: HP 1100 con detección de longitud de onda múltiple; columna: Fenomenex-Prodigy ODS (3) 100A, 150 mm x 3 mm, 3 µm; eluyente A: (1 ,36 g de KH2P04 + 0J ml de H3P04) / 1 de agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0 min 20% B, 40 min 45% B, 50 min 80% B, 65 min 80% B; caudal: 0,5 ml/min; temp.: 55°C; UV detección: 210 nm.

Eiemplo 23 (2E)-3-{3-fluoro-2-[({[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}acrilato de metilo Se disolvió N-(2-fluorofenil)-N'-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]urea (0,225 kg) en ácido acético (6J5 1) y se agregó acetato de paladio (30,3 g). Luego se agregó oleum al 65% (247,5 g) y se agregó a continuación acrilato de metilo (90 g). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, se retiró ácido acético (3740 g) por destilación a aproximadamente 30°C y aproximadamente 30 mbar. Se agregó agua (2,25 I) a la suspensión y la mezcla se agitó por aproximadamente 1 hora. El producto se recogió por filtrado por succión, se lavó dos veces con agua (0,5 I) y se secó a 50°C durante la noche en el horno de secado al vacío usando flujo de nitrógeno. De este modo se obtuvo un total de 210,3 g de (2E)-3-{3-fluoro-2-[({[2-metoxi-5-(trifíuorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}acrílato de metilo como un sólido, que corresponde a 72,2% del teórico. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): d = 9,16 (s, 1 H), 8,84 (s, 1 H), 8,45 (d, 1 JHz, 1 H), 7J3 (m, 2H), 7,33 (m, 3H), 7,22 (d, 8,6Hz, 1 H), 6J0 (d, 16Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,71 (s, 3H) ppm; MS (API-ES-pos.): m/z = 429,9 [(M+NH4)+]; 412,9 [(M+H)+] HPLC : Rt = 46,4 min. Instrumento: HP 1100 con detección de longitud de onda múltiple; columna: Fenomenex-Prodigy ODS (3) 100A, 150 mm x 3 mm, 3 µm; eluyente A: (1 ,36 g KH2P04 + 0J ml H3P04) / 1 de agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0 min 20% B, 40 min 45% B, 50 min 80% B, 65 min 80% B; caudal: 0,5 ml/min; temp.: 55°C; UV detección: 210 nm. Eiemplo 24 {8-fluoro-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-4-il}acetato de metilo Se suspendió (2E)-3-{3-fluoro-2-[({[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}acrilato de metilo (50 g) en acetona (1 ,2 1) y se agregó 1 ,8-diazobiciclo[5,4,0]undec-7-eno (3,7 g). La suspensión se calentó a reflujo (aproximadamente 56°C) y se agitó por 4 h. La solución traslúcida resultante se filtró caliente a través de kieselguhr (5 g). El kieselguhr se enjuagó con acetona caliente (100 ml). A continuación, se retiró acetona (550 g) por destilación. La suspensión resultante se enfrió a 0°C durante de 3 h y se agitó. El producto se recogió por filtrado por succión, se lavó dos veces con acetona fría (50 ml) y se secó a 45°C durante la noche en el horno de secado al vacío usando flujo de nitrógeno. De este modo se obtuvo un total de 44,5 g de {8-fluoro-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-4-il}acetato de metilo como un sólido, que corresponde a 89% del teórico. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): d = 9J3 (s, 1 H), 7J2 (d, 2J = 7,3, 1 H), 7J1 (s, 1 H), 7,33 (d, 2J = 9,3, 1H), 7,15 (dd, 2J = 9,6, 2J = 8,6, 1 H), 7,01 (d, 2J = 7,3, 1 H), 6,99-6,94 (m, 1 H), 5,16 (t, 2J = 5,9, 1 H), 3,84 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 2,81 (dd, ¿J = 15,4, 'J = 5,8, 1 H) , 2,62 (dd, A = 15,4, A = 6,3, 1 H) ppm; MS (API-ES-pos.): m/z = 413 [(M+H)+, 100%], 825 [(2M+H)+, 14%]; HPLC : Rt = 37,1 min. Instrumento: HP 1100 con detección de longitud de onda múltiple; columna: Fenomenex-Prodigy ODS (3) 100A, 150 mm x 3 mm, 3 µm; eluyente A: (1 ,36 g de KH2P04 + 0J ml de H3P04) / 1 de agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0 min 20% B, 40 min 45% B, 50 min 80% B, 65 min 80% B; caudal: 0,5 ml/min; temp.: 55°C; UV detección: 210 nm.

Claims (1)

1. Reivindicaciones: 1. Método para la preparación de un compuesto de fórmula (I) en donde Ar representa arilo, en donde arilo se puede sustituir con 1 a 3 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente uno del otro entre el grupo que consiste de alquilo, alcoxi, formilo, carboxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, trifluorometilo, halógeno, ciano, hidroxi, amino, alquilamino, aminocarbonilo y nitro, en donde alquilo se puede sustituir con 1 a 3 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente uno del otro entre el grupo que consiste de halógeno, amino, alquilamino, hidroxi y arilo, o dos de los sustituyentes en el arilo, junto con los átomos de carbono al cual se encuentran unidos, forman un 1 ,3-dioxolano, un anillo ciclopentano o un anillo ciciohexano y un tercer sustituyente opcionalmente presente se selecciona en forma independiente del mismo entre el grupo mencionado, R1 representa hidrógeno, amino, alquilo, alcoxi, alquilamino, alquiltio, ciano, halógeno, nitro o trifluorometilo, R2 representa hidrógeno, alquilo, alcoxi, alquiltio, cíano, halógeno, nitro o trifluorometilo, R3 representa amino, alquilo, alcoxi, alquilamino, alquiltio, ciano, halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilsulfonilo o alquilaminosulfonilo uno de los radicales R1, R2 y R3 representa hidrógeno, alquilo, alcoxi, ciano, halógeno, nitro o trifluorometilo y los otros dos, junto con los átomos de carbono al cual se encuentran unidos, forman a 1 ,3-dioxolano, un anillo ciclopentano o un anillo ciciohexano, R4 representa hidrógeno o alquilo, R5 representa hidrógeno o alquilo o los radicales R4 y R5 en la piperazina del Anillo se unen a átomos de carbono directamente opuestos entre sí y forman un puente metíleno que se sustituye opcíonalmente con 1 a 2 grupos metilo, R6 representa hidrógeno, alquilo, alcoxi, alquiltio, formilo, carboxi, aminocarbonilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, trifluorometilo, halógeno, ciano, hidroxi o nitro, R7 representa hidrógeno, alquilo, alcoxi, alquiltío, formilo, carboxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, trifluorometilo, halógeno, ciano, hidroxi o nitro R representa hidrógeno, alquilo, alcoxi, alquiltio, formilo, carboxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, trifluorometilo, halógeno, ciano, hidroxi o nitro, mediante la hidrólisis del éster de un compuesto de fórmula (II) en donde Ar, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen el significado indicado precedentemente, y R9 representa C1-C4-alquilo, usando una base o un ácido, caracterizado porque el compuesto de fórmula (II) se prepara mediante la reacción de un compuesto de fórmula (lll) en donde R1, R2, R3, R6, R7 y R8 tienen el significado indicado precedentemente, y R9 representa C..-C -alqu¡lo, en presencia de una base con un compuesto de fórmula (IV) en donde Ar, R4 y R5 tienen el significado indicado precedentemente. Método de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado porque el compuesto de fórmula (lll), como se define en la reivindicación 1 , se prepara mediante la reacción de un compuesto de fórmula (V) en donde R1, R2, R3, R6, R7 y R8 tienen el significado indicado en la reivindicación 1 , y representa Ci-C^alquilo, con oxicloruro de fósforo, tricloruro de fósforo o pentacloruro de fósforo, en presencia de una base. Método de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque el compuesto de fórmula (V), como se define en la reivindicación 2, se prepara mediante la reacción de un compuesto de fórmula (VI) en donde R1, R2, R3, R6, R7 y R8 tienen el significado indicado en la reivindicación 2, con un compuesto de formula en donde R9 representa C.-C -alquilo, en presencia de un catalizador de paladio y una base. Método de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque el compuesto de fórmula (V), como se define en la reivindicación 2, se prepara mediante la reacción de un compuesto de fórmula (Vil) en donde R ?1 , o R2 , R r-,3 , r R-,6, _ R__.7 . y, r R_,8 tienen el significado indicado en la reivindicación 2, en la primera etapa con un compuesto de fórmula (IX) en ácido acético en presencia de un catalizador de paladio, un agente oxidante y un ácido para dar un compuesto de fórmula (VIH) en donde R1, R2, R3, R6, R7 y R8 tienen el significado indicado en la reivindicación 2, y R9 representa C?-C4-alquilo, y en la segunda etapa con una base para dar un compuesto de fórmula (V). Método de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) es ácido {8^fluoro-2-[4-(3 Tietoxifeni iperazin-1-il 3-|2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acético el compuesto de fórmula (II) es {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4- dihidroquinazolin-4-il}acetato de metilo el compuesto de fórmula (lll) es 2-cloro-8-fluoro-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acetato de metilo el compuesto de fórmula (IV) es 1 -(3-metoxifenil)piperazina el compuesto de fórmula (V) es {8-fluoro-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)feníl]-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-4-il}acetato de metilo el compuesto de fórmula (VI) es /\/-(2-bromo-6-fluorofenil)-?/'-t2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]urea el compuesto de fórmula (Vil) es ?/-(2-fluorofenil)-?/'-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]urea el compuesto de fórmula (VIII) es (2Er3-{3-fluoro-2-[({[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]feníl}acrilato de metilo el compuesto de fórmula (IX) es acrilato de metilo Método para la separación de los enantiómeros de {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-{2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acetato de (C1-C )-alquilo y la aislación de (S)-{8-fluoro-2-[4-(3-metox¡fenil)piperazin-1 -il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fen3}- 3,4-dihidroquinazolin-4-il}acetato de (C1-C4)-alquilo, caracterizado porque el éster racémico se cristaliza con ácido (2S,3S)-2,3-bis[(4-metilbenzoil)oxi]succínico. Sal de ácido (2S,3S)-2,3-bis[(4-metilbenzoil)oxi]succínico de (S)-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifeníl)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-iljacetato de metilo. Método para la racemización de (R)-{8-fluoro-2-[4-(3-fnetoxifenil)piperazin-1 -il]-3-[2-metoxi-5- (trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acetato de (C1-C4)-alquilo, caracterizado porque en la primera etapa el alquiléster se hidroliza para dar el ácido, en la segunda etapa el ácido se racemiza usando metóxido de sodio o etóxido de sodio y en la tercera etapa el ácido se convierte nuevamente en el alquiléster. Método para la racemización de (R)-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazín-1-il]-3-[2-metoxi- 5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acetato de (C.-C4)-alquilo, caracterizado porque el alquiléster se hizo reaccionar con una base en un solvente inerte. 0. Compuesto de fórmula (lll) en donde R1, R2, R3, R6, R7 y R8 tienen el significado indicado en la reivindicación 1 , y R9 representa 1. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizado porque el compuesto es 2- cloro-8-fluoro-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acetato de metilo 12. Compuesto de fórmula (V) en donde R1, R2, R3, R6, R7 y R8 tienen el significado indicado en la reivindicación 1 , y R representa C .-C4-alquilo. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado porque el compuesto es {8-fluoro-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-4-il}acetato de metilo