CN103232400B - 一种制备喹唑啉-2-硫酮的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备喹唑啉-2-硫酮的方法，以硅氨基稀土化合物[(Me3Si)2N]3Ln(μ-Cl)Li(THF)3为催化剂，催化邻氨基肉桂酸乙酯和异硫氰酸酯的加成反应制备喹唑啉-2-硫酮；其中，Ln表示正三价的稀土金属离子，选自镧、钐、钕、镱中的一种；(Me3Si)2N表示三甲基硅氨基；μ-代表桥键；THF代表四氢呋喃；邻氨基肉桂酸乙酯化学结构式为：
Description
技术领域
本发明属于有机氮杂环化合物的制备技术领域，具体涉及一种喹唑啉-2-硫酮的催化制备方法。
背景技术
喹唑啉化合物广泛存在于天然生物活性分子以及合成药物之中，其中含喹唑啉-2-硫酮骨架的化合物已被发现具有独特的生理活性，而得到研究者的关注。
现有技术中，已报道的喹唑啉-2-硫酮的合成方法主要是采用两条路线。
其一为邻位被氨基取代的芳甲醇或芳基酮与异硫氰酸酯或异硫氰酸盐反应制备喹唑啉-2-硫酮，比如J. Peters在盐酸的存在下，以邻氨基苯乙酮的还原产物与KSCN为反应物，于65℃反应3小时制备产物，收率31%（参见J. Peters, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008.18: 262～266），但是此方法反应过程中需要质子酸的参与，因而使该反应路线存在不安全因素，同时反应的过程复杂；其二为邻位氨甲基取代的芳胺与二硫化碳的缩合反应（参见J. Spindler, et al. Zeitschrift fuer Chemie. 1987.27:35～36），但此方法的产物结构受限，可应用范围窄。
Fukamachi先将丙烯酸衍生物与伯胺在甲醇中反应得到硫脲中间体，再通过回流温度下加热环化得到喹唑啉-2-硫酮（参见S. Fukamachi, et al. Synthesis2010.10:1593～1598）；但是此方法须使用较为复杂的起始原料，增加了制备成本以及工艺过程的复杂性。
因此寻找一种来源简单、活性较高、化学选择性好、安全、普适性好的催化体系以有效合成喹唑啉-2-硫酮是很有必要的。
发明内容
本发明的目的是提供一种来源简单、活性较高、化学选择性好、安全、普适性好的催化体系催化邻氨基肉桂酸乙酯和异硫氰酸酯反应制备喹唑啉-2-硫酮的方法。
为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：
一种制备喹唑啉-2-硫酮的方法，包括以下步骤：在无水无氧条件下，以邻氨基肉桂酸乙酯和异硫氰酸酯为反应物，以硅氨基稀土化合物[(Me3Si)2N]3Ln(μ-Cl)Li(THF)3为催化剂，反应制备得到产物喹唑啉-2-硫酮；
其中，Ln表示正三价的稀土金属离子，选自镧、钐、钕或镱中的一种；(Me3Si)2N表示三甲基硅氨基；μ-代表桥键；THF代表四氢呋喃；
所述异硫氰酸酯化学结构通式为：RNCS，其中，R为芳基或者烷基；所述芳基选自：苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对硝基苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、间甲氧基苯基、间氯苯基、邻氯苯基、邻氟苯基中的一种；所述烷基为甲基、环己基；
所述邻氨基肉桂酸乙酯化学结构式为： 。
优选的技术方案中，反应在无溶剂情况下进行。
上述技术方案中，反应过程包括在无水无氧条件下，将硅氨基稀土化合物、邻氨基肉桂酸乙酯和异硫氰酸酯混匀，在室温～80℃下搅拌3～48小时，终止反应，进行萃取，用干燥剂干燥萃取液，过滤，减压除去溶剂，最后经快速柱层析得到喹唑啉-2-硫酮。
上述技术方案中，所述硅氨基稀土化合物的结构式如下所示：
；
其中Ln表示正三价的稀土金属离子，选自镧、钐、钕或镱中的一种，优选为镧，在同样条件下，相对于镱、钕和钐，其催化的反应对于喹唑啉-2-硫酮的生成产率较高。
上述技术方案中，所述在无水无氧条件下优选为在惰性气氛中；优选为氩气气氛中。
上述技术方案中，所述催化剂的用量为邻氨基肉桂酸乙酯的摩尔数的1%～10%，优选为2.5%，催化剂的用量过少会使反应无法高效进行，但是催化剂的用量过大会增加反应成本并影响反应体系的后处理。
上述技术方案中，所述异硫氰酸酯的用量为邻氨基肉桂酸乙酯的摩尔数的1～1.5倍，优选为1.2倍；外界的水汽可能会部分破坏异硫氰酸酯，因此所述异硫氰酸酯的用量应大于等于邻氨基肉桂酸乙酯的用量，但是用量过大则会导致原料无法反应完全而造成浪费。
优选的技术方案中，当R为芳基时，反应温度为50℃；反应时间为5小时；当R为烷基时，反应温度为50～70℃；反应时间为20～48小时。
上述技术方案中，所述终止反应，萃取，用干燥剂干燥萃取液，过滤，减压除去溶剂，最后经快速柱层析得到喹唑啉-2-硫酮等操作都属于现有技术，其中所使用的萃取剂、干燥剂、洗脱剂也是现有技术，本领域技术人员可以根据最终产物的性质选择合适的试剂，优选的技术方案中终止反应采用醋酸水溶液，萃取剂为乙酸乙酯，干燥剂为无水硫酸钠，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚体系（体积比为1∶10）。
本发明还公开了上述硅氨基稀土化合物作为催化剂催化邻氨基肉桂酸乙酯与异硫氰酸酯的加成反应制备喹唑啉-2-硫酮的应用。
上述技术方案中，所述催化剂的制备方法已经被S. L. Zhou公开（S. L. Zhou, et al. Polyhedron 2003, 22, 1019-1024），本领域技术人员可以参考。
上述技术方案可表示如下：
。
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点:
1．本发明使用硅氨基稀土化合物作为催化剂催化邻氨基肉桂酸乙酯和异硫氰酸酯进行加成反应制备喹唑啉-2-硫酮，反应活性高，化学选择性好，反应条件温和，反应时间较短，收率高；
2．本发明公开的方法使用催化剂的量少，反应的后处理简单，有利于产物的纯化；
3．本发明公开的催化剂对多种取代异硫氰酸酯具有普适性；
4．本发明使用的催化剂合成方法简单，易于获得；所用原料来源广泛；
5. 本发明公开的方法无需反应溶剂，环境污染小；制备过程简单可控。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述：
实施例一：催化剂[(Me3Si)2N]3La(μ-Cl)Li(THF)3的合成
-10℃下，将n-BuLi的己烷溶液（60 mmol，2.52 M）缓慢加入到装有(Me3Si)2NH ( 60 mmol）的100 mL Schlenk 反应瓶中，在室温下反应30分钟。将上述反应液加入到无水LaCl3（20 mmo1）的 THF（30 mL）悬浊液中，室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，得到的固体粉末用热甲苯萃取以除去LiCl，浓缩，0℃下放置，析出大量晶体，即为所需的硅氨基镧化合物，收率85%。
其它催化剂可参考实施例一的制备方法。
实施例：[(Me3Si)2N]3Yb(m-Cl)Li(THF)3催化邻氨基肉桂酸乙酯和异硫氰酸苯酯进行反应制备喹唑啉-2-硫酮
在经过脱水脱氧处理过的反应瓶中，在氩气保护下在反应瓶中称入[(Me3Si)2N]3Yb(m-Cl)Li(THF)3（0.0455 g, 0.05 mmol )，依次加入邻氨基肉桂酸乙酯（0.1912 g, 1 mmol )和异硫氰酸苯酯（0.1622 g, 1.2 mmol )，混匀后在50℃下搅拌5小时，加水终止反应，乙酸乙酯萃取三次，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，最后经硅胶柱快速柱层析（洗脱剂: 乙酸乙酯:石油醚＝1:10）得到白色固体产物，产率为80%。
所制得产物的理论分子式以及主要核磁测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 7.51–7.40 (m, 5H), 7.29–7.24 (m,1H), 7.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.26 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 1H), 4.06–3.95 (m, 2H), 2.93 (dd, J = 15.0, 4.8 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 15.0, 8.4 Hz, 1H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
实施例三：[(Me3Si)2N]3Sm(m-Cl)Li(THF)3催化邻氨基肉桂酸乙酯和异硫氰酸苯酯进行反应制备喹唑啉-2-硫酮
在经过脱水脱氧处理过的反应瓶中，在氩气保护下在反应瓶中称入[(Me3Si)2N]3Sm(m-Cl)Li(THF)3（0.0445 g, 0.05 mmol )，依次加入邻氨基肉桂酸乙酯（0.1912 g, 1 mmol )和异硫氰酸苯酯（0.1622 g, 1.2 mmol )，混匀后在50℃下搅拌5小时，加水终止反应，乙酸乙酯萃取三次，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，最后经硅胶柱快速柱层析（洗脱剂: 乙酸乙酯:石油醚＝1:10）得到白色固体产物，产率为90%。
实施例四：[(Me3Si)2N]3Nd(m-Cl)Li(THF)3催化邻氨基肉桂酸乙酯和异硫氰酸苯酯进行反应制备喹唑啉-2-硫酮
在经过脱水脱氧处理过的反应瓶中，在氩气保护下在反应瓶中称入[(Me3Si)2N]3Nd(m-Cl)Li(THF)3（0.0440 g, 0.05 mmol )，依次加入邻氨基肉桂酸乙酯（0.1912 g, 1 mmol )和异硫氰酸苯酯（0.1622 g, 1.2 mmol )，混匀后在50℃下搅拌5小时，加水终止反应，乙酸乙酯萃取三次，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，最后经硅胶柱快速柱层析（洗脱剂: 乙酸乙酯:石油醚＝1:10）得到白色固体产物，产率为91%。
实施例五：[(Me3Si)2N]3La(m-Cl)Li(THF)3催化邻氨基肉桂酸乙酯和异硫氰酸苯酯进行反应制备喹唑啉-2-硫酮
在经过脱水脱氧处理过的反应瓶中，在氩气保护下在反应瓶中称入[(Me3Si)2N]3La(m-Cl)Li(THF)3（0.0440 g, 0.05 mmol )，依次加入邻氨基肉桂酸乙酯（0.1912 g, 1 mmol )和异硫氰酸苯酯（0.1622 g, 1.2 mmol )，混匀后在50℃下搅拌5小时，加水终止反应，乙酸乙酯萃取三次，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，最后经硅胶柱快速柱层析（洗脱剂: 乙酸乙酯:石油醚＝1:10）得到白色固体产物，产率为95%。
实施例六：[(Me3Si)2N]3La(m-Cl)Li(THF)3催化邻氨基肉桂酸乙酯和异硫氰酸苯酯进行反应制备喹唑啉-2-硫酮
在经过脱水脱氧处理过的反应瓶中，在氩气保护下在反应瓶中称入[(Me3Si)2N]3La(m-Cl)Li(THF)3（0.0220 g, 0.025 mmol )，依次加入邻氨基肉桂酸乙酯（0.1912 g, 1 mmol )和异硫氰酸苯酯（0.1622 g, 1.2 mmol )，混匀后在50℃下搅拌5小时，加水终止反应，乙酸乙酯萃取三次，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，最后经硅胶柱快速柱层析（洗脱剂: 乙酸乙酯:石油醚＝1:10）得到白色固体产物，产率为92%。
实施例七：[(Me3Si)2N]3La(m-Cl)Li(THF)3催化邻氨基肉桂酸乙酯和异硫氰酸苯酯进行反应制备喹唑啉-2-硫酮
在经过脱水脱氧处理过的反应瓶中，在氩气保护下在反应瓶中称入[(Me3Si)2N]3La(m-Cl)Li(THF)3（0.0044 g, 0.01 mmol )，依次加入邻氨基肉桂酸乙酯（0.1912 g, 1 mmol )和异硫氰酸苯酯（0.1622 g, 1.2 mmol )，混匀后在50℃下搅拌5小时，加水终止反应，乙酸乙酯萃取三次，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，最后经硅胶柱快速柱层析（洗脱剂: 乙酸乙酯:石油醚＝1:10）得到白色固体产物，产率为78%。
实施例八：[(Me3Si)2N]3La(m-Cl)Li(THF)3催化邻氨基肉桂酸乙酯和异硫氰酸苯酯进行反应制备喹唑啉-2-硫酮
在经过脱水脱氧处理过的反应瓶中，在氩气保护下在反应瓶中称入[(Me3Si)2N]3La(m-Cl)Li(THF)3（0.0440 g, 0.05 mmol )，依次加入邻氨基肉桂酸乙酯（0.1912 g, 1 mmol )和异硫氰酸苯酯（0.1622 g, 1.2 mmol )，混匀后在25℃下搅拌13小时，加水终止反应，乙酸乙酯萃取三次，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，最后经硅胶柱快速柱层析（洗脱剂: 乙酸乙酯:石油醚＝1:10）得到白色固体产物，产率为97%。
实施例九：[(Me3Si)2N]3La(m-Cl)Li(THF)3催化邻氨基肉桂酸乙酯和异硫氰酸苯酯进行反应制备喹唑啉-2-硫酮
在经过脱水脱氧处理过的反应瓶中，在氩气保护下在反应瓶中称入[(Me3Si)2N]3La(m-Cl)Li(THF)3（0.0440 g, 0.05 mmol )，依次加入邻氨基肉桂酸乙酯（0.1912 g, 1 mmol )和异硫氰酸苯酯（0.1622 g, 1.2 mmol )，混匀后在70℃下搅拌3小时，加水终止反应，乙酸乙酯萃取三次，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，最后经硅胶柱快速柱层析（洗脱剂: 乙酸乙酯:石油醚＝1:10）得到白色固体产物，产率为97%。
实施例十：[(Me3Si)2N]3La(m-Cl)Li(THF)3催化邻氨基肉桂酸乙酯和异硫氰酸苯酯进行反应制备喹唑啉-2-硫酮
在经过脱水脱氧处理过的反应瓶中，在氩气保护下在反应瓶中称入[(Me3Si)2N]3La(m-Cl)Li(THF)3（0.0220 g, 0.025 mmol )，依次加入邻氨基肉桂酸乙酯（0.1912 g, 1 mmol )和异硫氰酸苯酯（0.1622 g, 1.2 mmol )，混匀后在50℃下搅拌4小时，加水终止反应，乙酸乙酯萃取三次，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，最后经硅胶柱快速柱层析（洗脱剂: 乙酸乙酯:石油醚＝1:10）得到白色固体产物，产率为86%。
实施例十一：[(Me3Si)2N]3La(m-Cl)Li(THF)3催化邻氨基肉桂酸乙酯和对氟苯基异硫氰酸酯进行反应制备喹唑啉-2-硫酮
在经过脱水脱氧处理过的反应瓶中，在氩气保护下在反应瓶中称入[(Me3Si)2N]3La(m-Cl)Li(THF)3（0.0220 g, 0.025 mmol )，依次加入邻氨基肉桂酸乙酯（0.1912 g, 1 mmol )和对氟苯基异硫氰酸酯（0.1836 g, 1.2 mmol )，混匀后在50℃下搅拌5小时，加水终止反应，乙酸乙酯萃取三次，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，最后经硅胶柱快速柱层析（洗脱剂: 乙酸乙酯:石油醚＝1:10）得到白色固体产物，产率为95%。
所制得产物的理论分子式以及主要核磁测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.28 (s, 1H), 7.42–7.14 (m, 6H), 7.07 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.23 (dd, J = 7.8, 5.1 Hz, 1H), 4.07–3.96 (m, 2H), 2.90 (dd, J = 15.0, 5.1 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 15.0, 8.1 Hz, 1H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
实施例十二：[(Me3Si)2N]3La(m-Cl)Li(THF)3催化邻氨基肉桂酸乙酯和对氯苯基异硫氰酸酯进行反应制备喹唑啉-2-硫酮
在经过脱水脱氧处理过的反应瓶中，在氩气保护下在反应瓶中称入[(Me3Si)2N]3La(m-Cl)Li(THF)3（0.0220 g, 0.025 mmol )，依次加入邻氨基肉桂酸乙酯（0.1912 g, 1 mmol )和对氯苯基异硫氰酸酯（0.2038 g, 1.2 mmol )，混匀后在80℃下搅拌5小时，加水终止反应，乙酸乙酯萃取三次，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，最后经硅胶柱快速柱层析（洗脱剂: 乙酸乙酯:石油醚＝1:10）得到白色固体产物，产率为91%。
所制得产物的理论分子式以及主要核磁测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 7.46–7.26 (m, 6H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.23 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 4.07–3.97 (m, 2H), 2.89 (dd, J = 15.0, 4.8 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 15.0, 7.8 Hz, 1H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
实施例十三：[(Me3Si)2N]3La(m-Cl)Li(THF)3催化邻氨基肉桂酸乙酯和对溴苯基异硫氰酸酯进行反应制备喹唑啉-2-硫酮
在经过脱水脱氧处理过的反应瓶中，在氩气保护下在反应瓶中称入[(Me3Si)2N]3La(m-Cl)Li(THF)3（0.0220 g, 0.025 mmol )，依次加入邻氨基肉桂酸乙酯（0.1912 g, 1 mmol )和对溴苯基异硫氰酸酯（0.2556 g, 1.2 mmol )，混匀后在50℃下搅拌5小时，加水终止反应，乙酸乙酯萃取三次，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，最后经硅胶柱快速柱层析（洗脱剂: 乙酸乙酯:石油醚＝1:10）得到白色固体产物，产率为89%。
所制得产物的理论分子式以及主要核磁测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.90 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.23 (dd, J = 7.5, 5.1 Hz, 1H), 4.06–3.95 (m, 2H), 2.88 (dd, J = 14.7, 4.8 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 14.7, 7.5 Hz, 1H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
实施例十四：[(Me3Si)2N]3La(m-Cl)Li(THF)3催化邻氨基肉桂酸乙酯和对硝基苯基异硫氰酸酯进行反应制备喹唑啉-2-硫酮
在经过脱水脱氧处理过的反应瓶中，在氩气保护下在反应瓶中称入[(Me3Si)2N]3La(m-Cl)Li(THF)3（0.0220 g, 0.025 mmol )，依次加入邻氨基肉桂酸乙酯（0.1912 g, 1 mmol )和对硝基苯基异硫氰酸酯（0.2160 g, 1.2 mmol )，混匀后在50℃下搅拌5小时，加水终止反应，乙酸乙酯萃取三次，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，最后经硅胶柱快速柱层析（洗脱剂: 乙酸乙酯:石油醚＝1:10）得到黄色固体产物，产率为98%。
所制得产物的理论分子式以及主要核磁测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.80 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 4.08–3.97 (m, 2H), 2.90 (dd, J = 15.3, 5.1 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 15.5, 7.8 Hz, 1H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
实施例十五：[(Me3Si)2N]3La(m-Cl)Li(THF)3催化邻氨基肉桂酸乙酯和对甲基苯基异硫氰酸酯进行反应制备喹唑啉-2-硫酮
在经过脱水脱氧处理过的反应瓶中，在氩气保护下在反应瓶中称入[(Me3Si)2N]3La(m-Cl)Li(THF)3（0.0220 g, 0.025 mmol )，依次加入邻氨基肉桂酸乙酯（0.1912 g, 1 mmol )和对甲基苯基异硫氰酸酯（0.1788 g, 1.2 mmol )，混匀后在50℃下搅拌5小时，加水终止反应，乙酸乙酯萃取三次，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，最后经硅胶柱快速柱层析（洗脱剂: 乙酸乙酯:石油醚＝1:10）得到白色固体产物，产率为89%。
所制得产物的理论分子式以及主要核磁测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 7.30–7.26 (m, 5H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.08–7.05 (m, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.23 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 4.05–3.96 (m, 2H), 2.92 (dd, J = 15.2, 4.8 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 15.2, 8.4 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
实施例十六：[(Me3Si)2N]3La(m-Cl)Li(THF)3催化邻氨基肉桂酸乙酯和对甲氧基苯基异硫氰酸酯进行反应制备喹唑啉-2-硫酮
在经过脱水脱氧处理过的反应瓶中，在氩气保护下在反应瓶中称入[(Me3Si)2N]3La(m-Cl)Li(THF)3（0.0220 g, 0.025 mmol )，依次加入邻氨基肉桂酸乙酯（0.1912 g, 1 mmol )和对甲氧基苯基异硫氰酸酯（0.1980 g, 1.2 mmol )，混匀后在50℃下搅拌5小时，加水终止反应，乙酸乙酯萃取三次，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，最后经硅胶柱快速柱层析（洗脱剂: 乙酸乙酯:石油醚＝1:10）得到白色固体产物，产率为87%。
所制得产物的理论分子式以及主要核磁测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.68 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.05–6.96 (m, 4H), 5.21 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 4.02–3.99 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.91 (dd, J = 15.0, 5.1 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 15.0, 8.4 Hz, 1H), 1.13 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
实施例十七：[(Me3Si)2N]3La(m-Cl)Li(THF)3催化邻氨基肉桂酸乙酯和间甲氧基苯基异硫氰酸酯进行反应制备喹唑啉-2-硫酮
在经过脱水脱氧处理过的反应瓶中，在氩气保护下在反应瓶中称入[(Me3Si)2N]3La(m-Cl)Li(THF)3（0.0220 g, 0.025 mmol )，依次加入邻氨基肉桂酸乙酯（0.1912 g, 1 mmol )和间甲氧基苯基异硫氰酸酯（0.1980 g, 1.2 mmol )，混匀后在50℃下搅拌5小时，加水终止反应，乙酸乙酯萃取三次，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，最后经硅胶柱快速柱层析（洗脱剂: 乙酸乙酯:石油醚＝1:10）得到白色固体产物，产率为96%。
所制得产物的理论分子式以及主要核磁测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.07 (s, 1H), 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04–7.00 (m, 3H), 6.97–6.93 (m, 2H), 5.25 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 4.04–3.95 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.93 (dd, J = 15.2, 4.8 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 14.8, 8.4 Hz, 1H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
实施例十八：[(Me3Si)2N]3La(m-Cl)Li(THF)3催化邻氨基肉桂酸乙酯和间氯苯基异硫氰酸酯进行反应制备喹唑啉-2-硫酮
在经过脱水脱氧处理过的反应瓶中，在氩气保护下在反应瓶中称入[(Me3Si)2N]3La(m-Cl)Li(THF)3（0.0220 g, 0.025 mmol )，依次加入邻氨基肉桂酸乙酯（0.1912 g, 1 mmol )和间氯苯基异硫氰酸酯（0.2038 g, 1.2 mmol )，混匀后在50℃下搅拌5小时，加水终止反应，乙酸乙酯萃取三次，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，最后经硅胶柱快速柱层析（洗脱剂: 乙酸乙酯:石油醚＝1:10）得到白色固体产物，产率为90%。
所制得产物的理论分子式以及主要核磁测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.23 (s, 1H), 7.43–7.26 (m, 5H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.24 (dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 1H), 4.06–3.97 (m, 2H), 2.90 (dd, J = 15.2, 4.8, 1H), 2.82 (dd, J = 15.2, 8.0, 1H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
实施例十九：[(Me3Si)2N]3La(m-Cl)Li(THF)3催化邻氨基肉桂酸乙酯和邻氯苯基异硫氰酸酯进行反应制备喹唑啉-2-硫酮
在经过脱水脱氧处理过的反应瓶中，在氩气保护下在反应瓶中称入[(Me3Si)2N]3La(m-Cl)Li(THF)3（0.0220 g, 0.025 mmol )，依次加入邻氨基肉桂酸乙酯（0.1912 g, 1 mmol )和邻氯苯基异硫氰酸酯（0.2038 g, 1.2 mmol )，混匀后在50℃下搅拌5小时，加水终止反应，乙酸乙酯萃取三次，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，最后经硅胶柱快速柱层析（洗脱剂: 乙酸乙酯:石油醚＝1:10）得到白色固体产物，产率为96%。
所制得产物的理论分子式以及主要核磁测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.01 (s, 1H), 7.64–7.62 (m, 1H), 7.55–7.53 (m, 1H), 7.40–7.25 (m, 3H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.6 Hz,1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.16 (dd, J = 7.2, 5.6 Hz, 1H), 4.06–3.97 (m, 2H), 2.90 (dd, J = 14.8, 5.2 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 15.2, 7.6 Hz, 1H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
实施例二十：[(Me3Si)2N]3La(m-Cl)Li(THF)3催化邻氨基肉桂酸乙酯和邻氟苯基异硫氰酸酯进行反应制备喹唑啉-2-硫酮
在经过脱水脱氧处理过的反应瓶中，在氩气保护下在反应瓶中称入[(Me3Si)2N]3La(m-Cl)Li(THF)3（0.0220 g, 0.025 mmol )，依次加入邻氨基肉桂酸乙酯（0.1912 g, 1 mmol )和邻氟苯基异硫氰酸酯（0.1836 g, 1.2 mmol )，混匀后在50℃下搅拌5小时，加水终止反应，乙酸乙酯萃取三次，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，最后经硅胶柱快速柱层析（洗脱剂: 乙酸乙酯:石油醚＝1:10）得到白色固体产物，产率为86%。
所制得产物的理论分子式以及主要核磁测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.02 (s, 1H), 7.40–7.23 (m, 5H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.05–3.96 (m, 2H), 3.02–2.92 (m, 1H), 2.83 (dd, J = 15.6, 8.4 Hz, 1H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
实施例二十一：[(Me3Si)2N]3La(m-Cl)Li(THF)3催化邻氨基肉桂酸乙酯和异硫氰酸甲酯进行反应制备喹唑啉-2-硫酮
在经过脱水脱氧处理过的反应瓶中，在氩气保护下在反应瓶中称入[(Me3Si)2N]3La(m-Cl)Li(THF)3（0.0220 g, 0.025 mmol )，依次加入邻氨基肉桂酸乙酯（0.1912 g, 1 mmol )和异硫氰酸甲酯（0.0876 g, 1.2 mmol )，混匀后在50℃下搅拌20小时，加水终止反应，乙酸乙酯萃取三次，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，最后经硅胶柱快速柱层析（洗脱剂: 乙酸乙酯:石油醚＝1:10）得到白色固体产物，产率为97%。
所制得产物的理论分子式以及主要核磁测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.51 (s, 1H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 7.2, 5.6 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.81 (dd, J = 15.2, 4.8 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 15.2, 8.0 Hz, 1H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
实施例二十二：[(Me3Si)2N]3La(m-Cl)Li(THF)3催化邻氨基肉桂酸乙酯和环己基异硫氰酸酯进行反应制备喹唑啉-2-硫酮
在经过脱水脱氧处理过的反应瓶中，在氩气保护下在反应瓶中称入[(Me3Si)2N]3La(m-Cl)Li(THF)3（0.0220 g, 0.025 mmol )，依次加入邻氨基肉桂酸乙酯（0.1912 g, 1 mmol )和环己基异硫氰酸酯（0.1692 g, 1.2 mmol )，混匀后在70℃下搅拌48小时，加水终止反应，乙酸乙酯萃取三次，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，最后经硅胶柱快速柱层析（洗脱剂: 乙酸乙酯:石油醚＝1:10）得到白色固体产物，产率为89%。
所制得产物的理论分子式以及主要核磁测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.10 (s, 1H), 7.28–7.15 (m, 2H), 7.04–6.93 (m, 2H), 5.27–5.19 (m, 1H), 5.09 (dd, J = 10.5, 3.0 Hz, 1H), 4.09–3.99 (m, 2H), 2.79 (dd, J = 15.6, 10.8 Hz, 1H), 2.55 (dd, J = 15.6, 3.0 Hz, 1H), 2.19–1.22 (m, 10H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
Claims (7)
1.一种制备喹唑啉-2-硫酮的方法，其特征在于，包括以下步骤：在无水无氧条件下，惰性气氛条件中，以邻氨基肉桂酸乙酯和异硫氰酸酯为反应物，以硅氨基稀土化合物[(Me3Si)2N]3Ln(μ-Cl)Li(THF)3为催化剂，于室温～80℃；反应3～48小时，制备得到产物喹唑啉-2-硫酮；
其中，Ln表示正三价的稀土金属离子，选自镧、钐、钕或镱中的一种；(Me3Si)2N表示三甲基硅氨基；μ-代表桥键；THF代表四氢呋喃；
按照摩尔比催化剂∶邻氨基肉桂酸乙酯∶异硫氰酸酯=(0.01～0.10)∶1∶(1～1.5)；
所述异硫氰酸酯化学结构通式为：RNCS，其中，R为芳基或者烷基；所述芳基选自：苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对硝基苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、间甲氧基苯基、间氯苯基、邻氯苯基、邻氟苯基中的一种；所述烷基为甲基或者环己基；
所述邻氨基肉桂酸乙酯化学结构式为： 。
2.根据权利要求1所述制备喹唑啉-2-硫酮的方法，其特征在于：反应在无溶剂情况下进行。
3.根据权利要求1所述制备喹唑啉-2-硫酮的方法，其特征在于：Ln为镧。
4.根据权利要求1所述制备喹唑啉-2-硫酮的方法，其特征在于，按照摩尔比催化剂∶邻氨基肉桂酸乙酯∶异硫氰酸酯=0.025∶1∶1.2。
5.根据权利要求1所述制备喹唑啉-2-硫酮的方法，其特征在于，当R为芳基时，反应温度为50℃；反应时间为5小时。
6.根据权利要求1所述制备喹唑啉-2-硫酮的方法，其特征在于，当R为烷基时，反应温度为50～70℃；反应时间为20～48小时。
7.硅氨基稀土化合物[(Me3Si)2N]3Ln(μ-Cl)Li(THF)3作为催化剂催化邻氨基肉桂酸乙酯与异硫氰酸酯的加成反应制备喹唑啉-2-硫酮的应用；
其中，Ln表示正三价的稀土金属离子，选自镧、钐、钕或镱中的一种；(Me3Si)2N表示三甲基硅氨基；μ-代表桥键；THF代表四氢呋喃；
所述异硫氰酸酯化学结构通式为：RNCS，其中，R选自：苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对硝基苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、间甲氧基苯基、间氯苯基、邻氯苯基、邻氟苯基、甲基、环己基中的一种；
所述邻氨基肉桂酸乙酯化学结构式为：。
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