CN106632403B - 一种手术用止痛消炎药及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及非甾体类止痛消炎药物领域。本发明提供了一种新型的非甾体类止痛消炎药。通过体内试验发现，本发明的非甾体类抗炎药物具有消炎和止痛双重作用，并且显著优于现有的其他非甾体类抗炎药物，其具有起效快、效果好、作用持续时间长的优点，特别适合于在手术过程中作为止痛消炎药应用。

Description

一种手术用止痛消炎药及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种非甾体类止痛消炎药，可用于在手术过程中进行止痛消炎，也可用于手术创口及其他各种外伤创面的止痛和消炎。

背景技术

炎症是一类极其复杂的病理生理过程，由多种炎性介质介导产生。非甾体抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)可抑制前列腺素(PGs)、白三烯(LTs)等炎性介质，具有优良的抗炎、镇痛和解热作用，其临床应用极为广泛：其广泛用于外伤、牙痛及肿瘤等造成的疼痛，还用于类风湿关节炎及其他风湿性疾病；此外，有报道称NSAIDs可以显著降低老年性痴呆的发病率和预防结直肠癌。NSAIDs是全世界范围内处方量最大的药物之一，仅次于抗感染药。

本发明的发明人通过长期研究，发现了一种新型的非甾体抗炎药，其具有优异的止痛和消炎作用，能够迅速减少或消除炎性症状，同时降低创伤带来的痛疼感，因此特别适合于在手术过程中使用。

发明内容

本发明的第一个目的涉及下文通式I表示的化合物。

本发明的另一个目的涉及制备通式I的化合物的方法。

本发明的另一个目的涉及包含通式I的化合物的药物组合物。

本发明的另一个目的涉及通式I的化合物在制备止痛消炎药中的应用。

本发明的另一个目的涉及通式I的化合物在制备手术用止痛消炎药中的应用。

本发明提供通式I的化合物，或其药学上可接受的盐：

其中，A选自取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；

B选自羟基、氰基、硝基、NR₃R₄，其中R₃、R₄各自独立地选自氢或烷基，或者R₃和R₄共同形成取代或非取代的杂环基；

R₁选自取代或未取代的烷基；

R₂选自取代或未取代的烷基。

本发明的优选方案中，所述取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂环基、取代的烷基中的取代基选自卤素、烷基、羟基、氰基、硝基或NR₅R₆，其中所述R₅、R₆各自独立地选自氢或烷基。

通式I的化合物可包含一个或多个不对称碳原子。它们因此可以按对映异构体或非对映异构体的形式存在。这些对映异构体和非对映异构体以及它们的混合物(包括消旋混合物)，形成本发明的部分。

通式I的化合物可以按碱形式或酸加成盐的形式存在。所述酸加成盐形成本发明的部分。这些盐可用可药用酸来制备，但是用于例如纯化或分离通式I的化合物的其它酸的盐也形成本发明的部分。

有益效果

通过体内试验发现，本发明的新型非甾体类抗炎药物具有消炎和止痛双重作用，并且显著优于现有的其他非甾体类抗炎药物，其具有起效快、效果好、作用持续时间长的优点，特别适合于在手术过程中作为止痛消炎药应用。

具体实施方式

在本发明的背景中，使用下列定义：

卤素：氟、氯、溴或碘；

烷基：直线的或支链的饱和脂肪族基团，可包括1-6个碳原子，优选1-4个碳原子。可提到的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基等；

芳基：含有6-10个碳原子的单环或二环芳族基团。可提到的芳基的实例包括苯基和萘基；

杂芳基：包含1-5个选自O、S和N的杂原子的5-12元单环或二环芳族基团。可提到的单环杂芳基的试剂包括咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和三嗪基。可提到的双环杂芳基的实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲唑基、异苯并呋喃基、异苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、吡咯并[1，2-a]咪唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]哒嗪基、咪唑并[1，2-c]嘧啶基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、咪唑并[4，5-b]吡嗪基、咪唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[4，5-c]吡啶基、吡唑并[2，3-a]吡啶基、吡唑并[2，3-a]嘧啶基、吡唑并[2，3-a]吡嗪基、噻唑并[5，4-b]吡啶基、噻唑并[5，4-c]吡啶基、噻唑并[4，5-c]吡啶基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、异噻唑并[5，4-b]吡啶基、异噻唑并[5，4-c]吡啶基、异噻唑并[4，5-c]吡啶基和异噻唑并[4，5-b]吡啶基。

杂环：饱和的或部分不饱和的包含1-3个选自O、S和N的杂原子的5-7元单环基团。可提到的杂环的实例包括氮杂环丁烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、二氢嗯唑基、二氢噻唑基、二氢咪唑基、二氢吡咯基和四氢吡啶基。

本发明的优选方案中，所述A选自苯基或萘基。

本发明的优选方案中，所述A选自咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基或三嗪基。

本发明的优选方案中，所述A选自吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲唑基、异苯并呋喃基、异苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基或咪唑并[4，5-b]吡啶基。

本发明的优选方案中，所述B选自羟基或氰基。

本发明的优选方案中，所述B选自NR₃R₄，其中R₃和R₄共同形成氮杂环丁烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基或高哌嗪基。

本发明的通式I化合物中，可具体提到下列化合物：

就本发明通式I的化合物而言，所述药学上可接受的盐是指具有药学上可接受的游离酸的盐。所述游离酸可以是无机酸或有机酸。无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸。有机酸的实例包括柠檬酸、醋酸、乳酸、酒石酸、富马酸、甲酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、马来酸、苯甲酸、葡萄糖酸、对甲苯磺酸、半乳糖醛酸、双羟萘酸、谷氨酸和天冬氨酸。

根据本发明，通式I的化合物可按照以下一般方案所示的方法来制备：

所述反应在碱、催化剂和配体存在下进行；其中，所述碱包括磷酸盐、氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐，优选为磷酸钾、磷酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾，最优选磷酸钾；所述催化剂包括Cu、CuI或其组合；所述配体包括N，N’-二甲基乙二胺(DMEDA)、四甲基乙二胺(TMEDA)或其组合。

以及，必要的时候，将其转化为药学上可接受的盐。

本发明的药物组合物可包含所述通式I的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。

本发明的药物组合物可为本领域熟知的各种剂型，适合于本发明的剂型选自口服制剂、外用制剂或注射剂，优选为注射剂。注射剂选自针剂、输液或冻干粉针等。可采用本领域熟知的制剂技术手段制备得到本发明的药物组合物。

术语“药学上可接受的载体”包括但不限于任何和所有溶剂、分散介质、涂层、抗细菌和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂、一个或多个合适的稀释剂、填料、盐、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、润湿剂、控制释放基质、色素/调味剂、载体、赋形剂、缓冲剂、稳定剂、增溶剂或其组合。

本发明所述注射剂常用的赋形剂或辅料包括但不仅限于：抗氧剂、抑菌剂、调节剂、乳化剂、增溶剂等，例如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、0.5％苯酚、0.3％甲酚、盐酸、枸橼酸、聚山梨酯-80、卵磷酯、豆磷脂、吐温-80、胆汁、甘油等。

实施例1：

将苯基脲(1.36g，10.0mmol)、6-氯-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-羧酸甲酯-1，1-二氧化物(3.69g，12.0mmol)、K₃PO₄(4.22g，20.0mmol)、CuI(0.19g，1.0mmol)、DMEDA(0.17g，2mmol)和DMF(30ml)在室温下加入到带螺帽的反应管中，密封后加热至85℃，持续5小时。冷却至室温，将所得的反应混合物用乙酸乙酯(30ml)萃取。有机层用水2×30ml洗涤，再用无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩；粗产物用硅胶柱色谱分离纯化，洗脱剂为乙酸乙酯-正己烷(1∶2)，收集含产物的组分后减压蒸去溶剂，真空干燥得到白色固体的终产物3.43g，产率为84％。

ESI-MS：409.04[M+H]⁺

元素分析：理论值/实测值，C(46.94/46.88)，H(3.69/3.78)，N(10.26/10.13)，O(23.45/23.56)，S(15.66/15.65)

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ13.46(S，1H)，10.75(S，1H)，10.50(S，1H)，7.18-7.56(m，5H)，6.41(s，1H)，3.77(s，3H)，2.50(s，3H)。

实施例2：

将6-氯-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-羧酸甲酯-1，1-二氧化物(4.43g，14.4mmol)、哌嗪(12.38g，144.0mmol)、NaHSO₃(11g，106mmol)和水(17mL)放入反应器中，在120℃下搅拌72小时。将反应混合物冷却，然后用水稀释，产物用二氯甲烷萃取，有机层用5％NaOH溶液2×20ml洗涤，然后用盐水2×20ml洗涤，之后用无水硫酸钠干燥，减压下蒸去溶剂，粗产物用乙醇重结晶，得到白色固体6-氯-4-(哌嗪-1-基)-2-甲基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-羧酸甲酯-1，1-二氧化物2.93g，产率为54％。

将苯基脲(0.68g，5.0mmol)、6-氯-4-(哌嗪-1-基)-2-甲基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-羧酸甲酯-1，1-二氧化物(2.26g，6.0mmol)、K₃PO₄(2.11g，10.0mmol)、CuI(0.095g，0.5mmol)、DMEDA(0.088g，1mmol)和DMF(15ml)在室温下加入到带螺帽的反应管中，密封后加热至85℃，持续7小时。冷却至室温，将所得的反应混合物用乙酸乙酯(30ml)萃取。有机层用水2×30ml洗涤，再用无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩；粗产物用硅胶柱色谱分离纯化，洗脱剂为乙酸乙酯-正己烷(1∶2)，收集产物的组分后减压蒸去溶剂，真空干燥得到浅黄色固体的终产物1.83g，产率为76％。

ESI-MS：478.11[M+H]⁺

元素分析：理论值/实测值，C(50.30/50.12)，H(4.85/4.92)，N(14.66/14.76)，0(16.75/16.60)，S(13.43/13.60)

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.74(S，1H)，10.52(S，1H)，7.23-7.51(m，5H)，6.44(s，1H)，3.74(s，3H)，2.82(t，2H)，2.66(t，2H)，2.50(s，3H)。

实施例3：

按照实施例1的方法，用1-(嘧啶-2-基)脲代替苯基脲，得到白色固体3.34g，产率82％。

ESI-MS：412.03[M+H]⁺

实施例4：

按照实施例1的方法，用1-(2H-异吲哚-2-基)脲代替苯基脲，得到白色固体3.22g，产率72％。

ESI-MS：449.05[M+H]⁺

实施例5：

按照实施例2的方法，用二乙基胺代替哌嗪，用1-(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)脲代替苯基脲，得到白色固体色1.06g，总产率42％。

ESI-MS：506.12[M+H]⁺

生物活性测定试验1：化合物对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响

取KM种雄性小鼠70只，随机分为七组，分别为模型组、阳性对照组、化合物1组至化合物5组，每组10只，称重、编号。所有动物实验前禁食不禁水12小时，模型组灌胃给予1％羟甲基纤维素钠溶液，阳性对照组给予0.2g/kg氯诺昔康1％羟甲基纤维素钠混悬液，化合物1组至化合物5组均给予0.2g/kg的测试化合物1％羟甲基纤维素钠混悬液。给药1h后将小鼠右耳廓两侧用微量进样器均匀涂布二甲苯20μL致炎，左耳廓做对照。致炎1h后将小鼠脱颈椎处死，沿耳廓基线取下两耳，用打孔器(直径7mm)于同一部位各取下一耳片用电子天平称重。致炎耳片重量减去对照侧耳片重量即为肿胀度。按下式计算肿胀抑制率，并将对照组与给药组的肿胀度进行统计学处理，结果示于表1：

肿胀抑制率(％)＝(模型组平均肿胀度-给药组平均肿胀度)/模型组平均肿胀度×100％。

表1目标化合物对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响

注：^*P＜0.05，^**P＜0.01，vs空白对照；^#P＜0.05vs氯诺昔康

从表1的结果可以看出，本发明化合物与模型组相比，表现明显的抗炎活性(P＜0.01)；并且与氯诺昔康相比，抑制率大大提高且具有显著性差异(P＜0.05)。可见，本发明化合物不仅具有明显的抗炎活性，并且该抗炎活性显著优于氯诺昔康。

生物活性测定试验2：化合物的止痛作用

取KM种雄性小鼠70只，随机分为七组，分别为模型组、阳性对照组、化合物1组至化合物5组，每组10只，称重、编号。所有动物实验前禁食不禁水12小时，模型组灌胃给予1％羟甲基纤维素钠溶液，阳性对照组给予0.2g/kg氯诺昔康1％羟甲基纤维素钠混悬液，化合物1组至化合物5组均给予0.2g/kg的测试化合物1％羟甲基纤维素钠混悬液。给药45min后，各鼠腹腔注射0.6％醋酸溶液0.1mL/10g。观察15min内出现的小鼠扭体反应次数，按下式计算止痛抑制率，并将对照组与给药组的扭体次数进行统计学处理，结果示于表2：

止痛抑制率(％)＝(模型组平均扭体次数-给药组平均扭体次数)/模型组平均扭体次数×100％。

表2目标化合物对小鼠醋酸性扭体反应的作用

注：^*P＜0.05，^**P＜0.01，vs空白对照；^#P＜0.05vs氯诺昔康

从表2的结果可以看出，本发明化合物与模型组相比，表现明显的止痛作用(P＜0.01)；并且与氯诺昔康相比，止痛抑制率大大提高且具有显著性差异(P＜0.05)。可见，本发明化合物不仅具有明显的止痛作用，并且其显著优于氯诺昔康的止痛作用。

综上，本发明的新型非甾体类抗炎药物具有消炎和止痛双重作用，并且显著优于现有的其他非甾体类抗炎药物，其具有起效快、效果好、作用持续时间长的优点，特别适合于在手术过程中作为止痛消炎药应用。

以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。

Claims (4)

1.化合物，其选自：

2.一种药物组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物，以及药学上可接受的载体。

3.根据权利要求1所述的化合物在制备止痛消炎药中的应用。

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述止痛消炎药为手术用止痛消炎药。