CN1393449A

CN1393449A - 具有抗炎镇痛活性的噻吩并噻嗪化合物及其制备方法和用途

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Publication number: CN1393449A
Application number: CN01118886A
Authority: CN
Inventors: 李晶
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2001-06-25
Filing date: 2001-06-25
Publication date: 2003-01-29
Anticipated expiration: 2021-06-25
Also published as: CA2451754C; CN1171892C; US20040157835A1; WO2003002503A1; US7125868B2; CA2451754A1

Abstract

本发明涉及一种具有式(1)结构的噻吩并噻嗪化合物及其可药用盐或其溶剂化物，本发明还涉及式(1)化合物的制备方法，含有该化合物的抗炎镇痛药物组合物和式(1)化合物用于制备抗炎镇痛药的用途。

Description

具有抗炎镇痛活性的噻吩并噻嗪化合物及其制备方法和用途

本发明属于有机化学和药物化学领域，具体而言，本发明涉及具有抗炎镇痛活性的噻吩并噻嗪化合物，该化合物具有选择抑制还氧酶-2作用特点，有效发挥抗炎、镇痛作用，在治疗量下无致溃疡副作用。

早在1971年，Vane及其同事就发现阿司匹林类非甾体抗炎药(NSAID)通过抑制环氧化酶(Cyclooxygenase，CoX)阻断花生四烯酸转化为前列腺素而发挥抗炎、止痛、解热作用，同时也指出NSAID所出现的不良反应如胃肠刺激和肾损伤，也是由于消除了保护胃和肾的生理性前列腺素所致，其观点被广泛接受。

近20年来，人们研究通过多种途径提高NSAID的疗效并减少其不良反应，尤其在药物的剂型上做了许多改进工作，如将该类药物制成栓剂、肠溶制剂、缓释制剂等多种剂型。研究新化学结构的药物和前体药物也取得了不少进展。

1991年，Herschman和Simmono用分子克隆证实现称环氧化酶-2(CoX-2)的第二种同工酶。此后的许多资料证实，CoX-2表达在炎性组织，并受糖皮质激素调节。认为CoX-2可作为NSAID的靶点，这样便将NSAID使CoX-1受抑制而引起的一些不良反应得到合理解释。因此，CoX-2的发现，引起研制选择性CoX-2抑制剂的新趋势。

观察发现，许多NSAID对CoX-1抑制作用强，而对CoX-2抑制作用弱。换言之，此前发现的NSAID几乎都能抑制CoX-1。药物对CoX-1抑制作用越强引起的不良反应越大，对CoX-2抑制作用越强则取得的疗效越好。目前普遍将NSAID对CoX-1和CoX-2的抑制作用以CoX-2/CoX-1的比值表示，其比值越大说明某药物对CoX-1的抑制作用强，不良反应越大；反之，比值越小则不良反应也越小。

目前，已上市的选择性CoX-2抑制剂有：(1)美洛昔康(Meloxicam)

美洛昔康该药已在许多国家上市，临床治疗数以万计的病例，用于治疗骨关节炎和风湿性关节炎，美洛昔康是该类药物的代表性药物；(2)Celecoxib在动物关节炎和疼痛模型中显示对COX-2的选择抑制，在人的类似情况也证明有效。已有实验资料表明，和以往NSAID对比，Celecoxib具有相当的或更好的治疗效果和更低的不良反应；(3)Vioxx已在北美用于治疗骨关节炎和拔牙后疼痛。(4)尼美舒利(Minesulide)在美国和欧洲已用于临床。

本发明的目的是提供一种高抗炎镇痛活性化合物，具体而言，本发明提供了一种具有式(1)结构的噻吩并噻嗪化合物及其可药用盐或其溶剂化物：其中R₁是C_1-4烷基，包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基；R₂是C_{1 -4}烷基，包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基；X是F，Cl，Br，OCH₃和OH。该化合物具有非甾体抗炎药的抗炎镇痛作用，其致溃疡的副作用很小，具有COX-2抑制剂特征，是很有前途的抗炎镇痛药。

本发明的另一目的是提供一种制备式(1)化合物的方法，该方法包括将下面的式(2)化合物与式(3)化合物反应。其中，式(2)化合物的制备参见美国专利US4180662A，式(3)化合物是可以在市场上购买的化学试剂。其中的R₁，R₂和X如式(1)中定义。

本发明的另一目的是提供一种药物组合物，该药物组合物含有作为活性成分的式(1)化合物和可药用辅料或载体。

本发明的另一目的是提供一种将式(1)化合物用于制备抗炎镇痛药的用途。

式(1)化合物的制备是将式(2)化合物和式(3)化合物与无水二甲苯加入干燥的反应瓶中，搅拌加热至回流，回流一定时间后通入氮气，以赶走反应生成的甲醇。继续回流数小时，冷却，置冰箱冷冻，析出固体，抽滤，滤饼用适量的有机溶剂洗涤，干燥后即得。

式(1)化合物具有重要的生物活性，药效学实验表明本品对二甲苯引起的小鼠耳肿胀和化学刺激引起的疼痛，以及角叉菜胶诱发的大鼠足肿胀，均有明显的抑制作用，并具有明显的量效相关性；它们能剂量依赖性地抑制佐剂致炎引起的大鼠原发性和继发性病变；本品对大鼠胃的致溃疡副作用较低，与该类药物的代表性药物美洛昔康相比，式(1)化合物的疗效增强，不良反应降低。口服和腹腔给药LD50在200-500mg/kg的范围。

本发明的式(1)化合物或其可药用盐或其溶剂化物可以与药学上常用的辅料或载体结合，制备得到具有抗炎镇痛作用的药物组合物。该药物组合物可以采用注射剂、片剂或胶囊等剂型药物。

下面通过用实施例具体地说明本发明。实例1.6-氯-4-羟基-2-甲基-N-[2′-(5′-甲基)噻唑基]-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物的合成：

将化合物(2)(1.5g，0.005mol)，2-氨基-5-甲基噻唑(化合物3)(0.75g，0.0065mol)，和二甲苯(180mL)加入一个500mL干燥三颈瓶圆底烧瓶中，在N₂气下搅拌回流10小时，冷却，过滤得到6-氯-4-羟基-2-甲基-N-[2′-(5′-甲基)噻唑基]-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物的黄色晶体1.2g，mp.：245～250℃；MS(m/z)：392，374，328，141，115；¹HNMR(DMSO-d₆)：δ2.328(d，3H，J＝6)，2.937(s，3H)，7.364(s，1H，J＝6)，7.678(s，1H)；¹³CNMR(DMSO-d₆)：165.528，163.503，155.943，138.012，136.395，134.720，124.305，122.572，111.559，38.320，11.664。实例2小鼠耳肿胀实验

将小鼠随机分成5组，每组10只，分别为空白对照组、阳性药(美洛昔康)对照组和实施例1化合物的低、中、高剂量实验组，阳性药组被口服给予美洛昔康8mg/kg，三个实验组分别被给予实施例1合成的化合物2mg/kg(低)、4mg/kg(中)、8mg/kg(高)，用二甲苯引发小鼠耳肿胀，阳性药小鼠耳肿胀抑制率为43％；分别给予实施例1化合物的低、中、高剂量实验组的小鼠耳肿胀抑制率分别为56％，67％，81％；与空白组比较有显著性差异(p＜0.01)(表1)。实例3大鼠致炎实验

将实验大鼠随机分为5组，每组10只，分别为空白对照组、阳性药(美洛昔康)对照组(剂量4mg/kg)和实施例1化合物的低、中、高剂量三个实验组。用角叉菜胶致炎引起足跖肿胀，实验组大鼠分别口服实施例1化合物1mg/kg(低)、2mg/kg(中)、4mg/kg(高)，在致炎后2-6小时足跖肿胀率与空白对照组比较有显著性差异(p＜0.01-0.001)；与阳性药美洛昔康比较作用明显强。(见表2和图1)实例4对化学刺激引起的疼痛的作用

受试小鼠分别被口服给予实施例1化合物2mg/kg、4mg/kg、8mg/kg，对化学刺激引起的疼痛(醋酸扭体反应)与空白组比较有显著性差异(p＜0.01--0.001)；2mg/kg(低)、4mg/kg(中)、gmg/kg(高)扭体发生率分别是90％，80％，60％；与阳性药美洛昔康(8mg/kg)，扭体发生率100％比较，本品作用明显(表3)。实例5对佐剂致炎的作用

大鼠口服实施例1化合物1mg/kg(低)、2mg/kg(中)、4mg/kg(高)，能剂量依赖地抑制佐剂引起的原发性和继发性病变，在致炎后第18，24小时，第3天，第8天和第19天能明显抑制大鼠足肿胀，与空白组比较P＜0.01；与美洛昔康比较作用明显强(表4)。实例6致溃疡副作用考察

大鼠连续口服实施例1化合物1mg/kg(低)、2mg/kg(中)、4mg/kg(高)四天，其溃疡发生率随给药剂量的增加而增强，溃疡发生率分别是0％，30％，80％；与美洛昔康4mg/kg--100％比较，实施例1化合物不良反应低(P＜0.01，见表5)。

表1.对二甲苯致小白鼠耳肿胀的作用

组别剂量(mg/kg) 耳肿胀率( x±s)

空白组 - 1.12±0.30

美洛昔康 8 0.43±0.36^**

低 2 0.56±0.35^**

中 4 0.67±0.43^**

高 8 0.81±0.26^**

注：与对照组相比^**P＜0.01.

表2.对角叉菜胶诱发大鼠足肿胀的作用(n＝10， x±S)

组别剂量给脚叉菜胶后以下时间足体积变化

(mg/kg) 2小时 3小时 4小时 5小时 6小时

1小时

对照 - 0.41±0.18 0.70±0.20 1.08±0.21 1.20±0.24 1.23±0.24 1.24±0.29

美洛昔康 4.0 0.39±0.15 0.55±0.21 0.57±0.33^** 0.70±0.34^** 0.89±0.33^* 0.82±0.39^*

低 1.0 0.25±0.15 0.56±0.27 0.66±0.34^** 0.76±0.28^** 0.83±0.28^** 0.83±0.25^**

中 2.0 0.24±0.11^* 0.39±0.17^** 0.63±0.54^** 0.70±0.25^*** 0.79±0.25^** 0.80±0.21^**

高 4.0 0.29±0.2 0.37±0.22^** 0.50±0.20^*** 0.59±0.30^*** 0.60±0.31^*** 0.64±0.24^**

注：与同一时间对照组相比^*p＜0.05，^**p＜0.01，^***p＜0.001

表3.对小白鼠醋酸扭体法的镇痛作用

剂量

组别扭体发生次数( x±s) 扭体发生率(％)

(mg/kg)空白组 - 44.22±21.200 100美洛昔康 8.0 18.11±14.37^** 100高 8.0 2.78±3.49^*** 60中 4.0 10.78±8.15^** 80低 2.0 14.78±6.38^** 90

注：与对照组相比^**P＜0.01，^***P＜0.001

表4.对佐剂诱发大鼠足肿胀的作用( x±S，n＝10)

给佐剂后以下时间左右足体积变化率

组别剂量 (mg/kg) 24小时 3天 8天 19天

18小时

空白 - 0.86±0.17 0.96±0.10 1.00±0.13 1.12±0.09 1.10±0.12

美洛昔康 4.0 0.78±0.13 0.76±0.20^* 0.75±0.14^** 0.76±0.23^*** 0.99±1.29

低 1.0 0.77±0.28 0.75±0.24^* 0.74±0.28^** 0.75±0.29^** 0.97±0.19

中 2.0 0.62±0.10^** 0.60±0.10^*** 0.61±0.13^*** 0.60±0.14^*** 0.69±1.10

高 4.0 0.65±0.08^** 0.65±0.12^** 0.53±0.13^*** 0.63±0.16^*** 0.72±1.12

注：与同一时间空白组相比^*P＜0.05，^**P＜0.01，^***P＜0.001

表5.对大白鼠胃粘膜的致溃疡作用

组别剂量(mg/kg) 动物数(只) 溃疡发生率(％)

空白组 - 10 100

美洛昔康 4 10 100

高 4 10 80

中 2 10 30

低 1 10 0

Claims

1.一种具有式(1)结构的噻吩并噻嗪化合物及其可药用盐或其溶剂化物：

其中R₁是C_1-4烷基，包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基；R₂是C_1-4烷基，包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基；X是F，Cl，Br，OCH₃和OH。

2.根据权利要求1的化合物，其是6-氯-4-羟基-2-甲基-N-[2′-(5′-甲基)噻唑基]-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物。

3.一种制备式(1)化合物的方法，该方法包括将下面的式(2)化合物与式(3)化合物反应，

其中，R₁，R₂和X如权利要求1中定义。

4.根据权利要求3的方法，其中的式(1)化合物是6-氯-4-羟基-2-甲基-N-[2′-(5′-甲基)噻唑基]-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物。

5.一种药物组合物，其含有作为活性成分的式(1)化合物和可药用辅料或载体。

6.根据权利要求5的药物组合物，其中的式(1)化合物是6-氯-4-羟基-2-甲基-N-[2′-(5′-甲基)噻唑基]-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物。

7.根据权利要求5的组合物，其制成片剂、胶囊剂或注射剂。

8.根据权利要求6的组合物，其制成片剂、胶囊剂或注射剂。

9.式(1)化合物用于制备抗炎镇痛药的用途。

10.根据权利要求9的用途，其中的式(1)化合物是6-氯-4-羟基-2-甲基-N-[2′-(5′-甲基)噻唑基]-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物。