CS249533B2 - Method of quinolones's derivatives production - Google Patents

Method of quinolones's derivatives production Download PDF

Info

Publication number
CS249533B2
CS249533B2 CS8410000A CS1000084A CS249533B2 CS 249533 B2 CS249533 B2 CS 249533B2 CS 8410000 A CS8410000 A CS 8410000A CS 1000084 A CS1000084 A CS 1000084A CS 249533 B2 CS249533 B2 CS 249533B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
alkyl
preparation
honors
residue
Prior art date
Application number
CS8410000A
Other languages
English (en)
Inventor
David A Roberts
Simon F Campbell
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26287130&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CS249533(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB838334282A external-priority patent/GB8334282D0/en
Priority claimed from GB848417340A external-priority patent/GB8417340D0/en
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of CS249533B2 publication Critical patent/CS249533B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C07D215/28—Alcohols; Ethers thereof with halogen atoms or nitro radicals in positions 5, 6 or 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Het znamená pyridylový zbytek, pyrazinylový zbytek, ipyrimidinylový zbytek, pyridazinylový zbytek, imidazolylový zbytek, pyrazolylový zbytek, oxazolylový zbytek, isoxazolylový zbytek, thiazolylový zbytek, isothiazolylový zbytek, triazolylový zbytek, tetrazolylový zbytek, furylový zbytek, thieny2 lový zbytek, oxadiazolylový zbytek a, pokud tyto zbytky obsahují dusík, jejich N-oxidy, přičemž všechny shora uvedené zbytky jsou popřípadě substituovány jedním nebo dvěma substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, atomy halogenů, zbytky —NR3R4 nebo —CONR3R4, kde R3 a R4 mají níže uvedený význam, dále hydroxymethylovou skupinu a alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, přičemž zbytek ve významu symbolu Het je navázán na uhlíkový atom v poloze 5, 6, 7 nebo 8 chinolonového jádra, symbol R, navázaný v poloze 5, 6, 7 nebo 8, znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, hydroxymethylovou skupinu nebo kyanoskupinu,
R1 představuje atom vodíku, kyanoskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, atom halogenu, skupinu —NR3R4 nebo —CONR3R4, kde R3 a R4 buď nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, nebo· alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří nasycený pěti- nebo šestičlenný heterocyklický zbytek obsahující popřípadě další heteroatom nebo zbytek vybraný ze skupiny zahrnující kyslík, síru a zbytek N—R5, kde R5 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
Y znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a přerušovaná čára mezi polohami 3 a 4 představuje případně přítomnou vazbu, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí.
Vynález zejména popisuje ty sloučeniny, v nichž R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s · 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu nebo hydroxyskupinu a Y představuje atom vodíku.
Užitečné meziprodukty pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, odpovídají obecnému vzorci II
v němž
Het, R, R1, Y a přerušovaná čára mají stejný význam jako v obecném vzorci I.
Vynález se zejména týká těch sloučenin, v nichž
Het znamená shora definovaný heterocyklický zbytek obsahující dusík, symbol R, navázaný v poloze 5, 6, 7 nebo 8, znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R1 představuje atom vodíku, kyanoskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu —NR3R4 nebo —CONR3R4, kde R3 a R4 bud nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří nasycený pěti- nebo šestičlenný heterocyklický zbytek obsahující popřípadě další heteroatom nebo zbytek vybraný ze skupiny zahrnující kyslík, síru a zbytek N—R5, kde R5 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
Y znamená atom vodíku a přerušovaná čára mezi polohami 3 a 4 představuje popřípadě přítomnou vazbu.
Výhodným N-oxidem je pyridyl-N-oxid.
Atomy halogenů se míní atomy fluoru, chloru, bromu a jodu. Alkylové a alkoxylové skupiny se 3 až 4 atomy uhlíku mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec.
Pokud R3 a r4 společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří shora zmíněný nasycený pěti- nebo šestičlenný heterocyklický zbytek, je možno jako příklady těchto zbytků uvést 1-pyrrolidinylovou skupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu a 4-methylpiperazinoskupinu.
I když sloučeniny obecného vzorce I jsou popisovány jako 2-(lH)-chinolony, je třeba mít na zřeteli, že dochází k následující tau-
Protože keto-forma se považuje za stabilnější tautomer, budou výsledné produkty pojmenovávány a znázorňovány jako chinolony, i když je třeba brát v úvahu, že mohou být přítomny oba tautomery nebo že takto pojmenovaná konkrétní sloučenina může dokonce existovat převážně jako hydroxy-tautomer. Je tedy třeba zdůraznit, že následující text zahrnuje všechny tautomerní formy.
Ve výhodných sloučeninách znamená Het s výhodou pyridylovou skupinu, její N-oxld, pyrimidinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, ímidazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, oxadiazolylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo furylovou skupinu, β
z nichž všechny jsou popřípadě substituovány jedním nebo dvěma substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku., kyanoskupinu, aminoskupinu a karbamoylovou skupinu.
Ještě výhodněji znamená Met zbytek vybraný z následujících substituentů:
(a) pyridylový zbytek, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma methylovými skupinami nebo jednou methoxyskupinou, kyanoskupinou, aminoskupinou nebo karbamoylovou skupinou, (b) pyridyl-N-oxidový zbytek, (c) pyrimidinylový zbytek, (d) pyridazinylový zbytek, (e) pyrazinylový zbytek, (f) triazolylový nebo N-methyltriazolylový zbytek, (g) tetrazolylový nebo N-(n-butylJtetrazolylový zbytek, (h) Ň-methylimidazolylový zbytek, (i) oxadiazoiylový zbytek, (j) thiazolylový zbytek, (k) thienylový zbytek a (l) furylový zbytek.
Nejvýhodněji znamená Het
3- pyridylový zbytek,
4- pyridylový zbytek,
2,6 dimethylpyrid-3-ylový zbytek nebo 1-methyl- (1H) -1,2,4-triazol-5-ylový zbytek.
Zbytek ve významu symbolu Het je s výhodou navázán v poloze 5, 6 nebo 7, nejvýhodněji pak v poloze 6.
Symbol R představuje s výhodou atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkvlthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 4 atomy atomy uhlíku, alkvlsulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu nebo hydroxymethylovou skupinu. leště výhodněji pak R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methoxyskupinu, methylthioskupinu, methylsulfinylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu, atom bromu, hydroxvskupinu nebo hydroxymethylovou skupinu.
Pokud R znamená některý ze substituentů, je s výhodou navázán v poloze 7 nebo 8, nejvýhodněji pak v poloze 8 a zejména pak představuje 8-methy.lovou skupinu.
R1 představuje s výhodou atom vodíku, kyanoskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, nitroskupinu. atom halogenu nebo aminoskupinu. Ještě výhodněji představuje R1 atom vodíku, kyanoskupinu, methoxykarbonylovou skupinu, nitroskupinu, atom bromu nebo aminoskupinu, a nejvýhodněji pak atom vodíku.
Y představuje s výhodou atom vodíku nebo methylovou skupinu, nejvýhodněji atom \ odíku.
Sloučeniny podle vynálezu s výhodou obsahují dvojnou vazbu mezi polohami 3 a 4 chinoionovélio jádra.
Výhodné sloučeniny odpovídají vzorci IA
ve kterém
Het a R mají shora uvedený význam.
Het znamená s výhodou 2,6-dimethylpyrid-3-ylovou skupinu nebo 1-methyl-(1H )-1,2,4-triazol-5-ylovou skupinu a
R představuje s výhodou methylovou skupiuu.
Farmaceuticky upotřebitelnými solemi sloučenin obecného vzorce I jsou netoxické soli zahrnující adiční soli s kyselinami, jako hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, sulfáty či hydrogensulfáty, fosfáty či hydrogenfosfáty, acetáty, maleáty, fumaráty, laktáty, tartráty, citráty, glukonáty, mesyláty a p-toluensuHonáty.
Dále sem patří i soli s kovy, zejména soli s alkalickými kovy a kovy alkalických zemin, zejména soli sodné a draselné.
Stimulační účinnost sloučenin obecného vzorce I na srdeční činnost dokládá jejich aktivita v jednom nebo několika následujících testech:
(a) zvýšení síly kontrakce preparátu ze srdce a plic psa (Starling), měřené za pomoci katetru zavedeného do levé komory, (b) zvýšení kontraktiiity myokardu (levá komora dp/dt max) u anestetizovaného psa s katetrem zavedeným do levé komory, (c) zvýšení kontraktiiity myokardu u bdícího psa s převáděčem zavedeným do levé komory (dp/dt max) nebo s ven vyvedenou kličkou arteria carotis (časové intervaly mezi systolami).
a jeho stavu, jak je v praktické medicíně známo.
Při testu (a) se měří positivní inotropní účinek testované sloučeniny na preparát ze srdce a plic psa (Starllng) po aplikaci bolusu. Zjistí se selektivita pokud jde o zvýšení kontrakce oproti frekvenci pro testovanou sloučeninu.
Při testu (b) se měří positivní inotropní účinek testované látky po jejím intravenosním podání anestetizovanému psu. Zjišťuje se velikost a doba trvání tohoto působení, jakož i selektivita co do zvýšení síly oproti frekvenci kontrakce pro danou sloučeninu, a její periferní účinky, například účinek na krevní tlak.
Při testu (c) se měří positivní inotropní účinek testované látky po jejím intravenosním nebo orálním podání bdícími psu s převáděčem zavedeným do levé komory (dp/dt max) nebo s ven vyvedenou kličkou arteria carotis (časové intervaly mezi systolami). Zjišťuje se velikost inotropního účinku, selektivita co do zvýšení síly oproti frekvenci kontrakcí, jakož i doba trvání inotropního účinku testované sloučeniny.
Sloučeniny obecného vzorce I je sice možno podávat samotné, obecně se však aplikují ve směsi s farmaceutickým nosičem vybraným s přihlédnutím k zamýšlenému způsobu podání a standardní farmaceutické praxi. Tak například je možno tyto sloučeniny aplikovat orálně ve formě tablet obsahujících jako nosiče, například škrob nebo laktosu, nebo ve formě kapslí, v nichž jsou obsaženy buď samotné, nebo ve směsi s nosnými a pomocnými látkami nebo ve formě elixírů či suspenzí obsahujících aromatické přísady nebo barviva.
Popisované sloučeniny je rovněž možno podávat parenteráln^ími injekcemi, například intravenosně, intramuskulárně nebo subkutánně. K parenterálnímu podání se tyto sloučeniny nejvýhodněji používají ve formě sterilního vodného roztoku, který může obsahovat další rozpustné přísady, například příslušné množství solí nebo glukosy k isotonické úpravě roztoku.
K aplikaci v humánní medicíně ke kurativnímu nebo profylaktickému ošetření srdečních poruch, jako kongestivního selhání srdce, se při orálním podání budou dávky sloučeniny podle vynálezu pohybovat obvykle od 10 mg do 1 g denně, kterážto celková dávka se bude podávat ve dvou až čtyřech dílčích dávkách denně. Toto dávkování se uvažuje pro průměrného dospělého pacienta (70 kg).
Dávkování při intravenosní aplikaci, například při léčbě akutního selhání srdce, se bude podle potřeby pohybovat v rozmezí od 1 do 100 mg na jednotlivou dávku. Tak pro typického dospělého pacienta budou jednotlivé tablety nebo kapsle obvykle obsahovat 5 až 100 mg účinné látky ve vhodném, farmaceuticky přijatelném nosiči nebo ředidle. Může pochopitelně docházet k odchylkám v závislosti na hmotnosti pacienta
Sloučeniny podle vynálezu je možno připravit postupem podle následujícího reakčního schématu:
demethylace ---- (i)
R, R1, Y, Het a přerušovaná čára mají význam jako v obecném vzorci I.
Tato demethylace se s výhodou provádí tak, že se methoxychinolin obecného vzorce II 0,5 až 4 hodiny zahřívá ve vodné minerální kyselině, s výhodou ve vodné kyselině chlorovodíkové nebo bromovodíkové a obvykle ve 48% vodné kyselině bromovodíkové nebo 5M vodné kyselině chlorovodíkové na teplotu až do varu pod zpětným chladičem, nebo tak, že se tento methoxychinolin zahřívá až k varu pod zpětným chladičem v ethanolu obsahujícím katalytické množství (obecně až 15 % objemových) 48% vodné kyseliny bromovodíkové. Produkt je možno izolovat a vyčistit běžným způsobem.
Typické reakce prováděné za použití 48% vodné kyseliny bromovodíkové ilustrují následující schémata:
48% HBr
Typickou reakci probíhající za použití ethanolu obsahujícího katalytické množství
48% bromovodíkové kyseliny ilustruje následující reakční schéma ethanol obsahující katalytické množství (10 %) 48% HBr
Tento postup lze rovněž uskutečnit za obdobných podmínek za použití vodné 5M kyseliny chlorovodíkové namísto 48% kyse liny bromovodíkové. Typické reakce probíhající za použití 5M kyseliny chlorovodíkové ilustrují následující reakční schémata.
5M HCt
5M HCl
--------->
V těch případech, kdy R1 znamená alkoxykarbonylovou skupinu [například skupinu —COOCH3), se může tato skupina demethylací převést na skupinu karboxylovou a vzniklou karboxylovou skupinu lze běžným způsobem reesterifikovat, například za použití methanolu v přítomnosti kyseliny sírové.
Výchozí látky obecného vzorce II lze připravovat běžnými postupy. Typické postupy pro přípravu těchto látek, z nichž četné jsou detailněji .popsány v níže uvedených přípravách, ilustrují následující reakční schémata, v nichž, stejně jako i v dalším textu, mají používané zkratky a symboly následující významy:
Et = ethyl n-Bu = n-butyl t-Bu = terc.butyl
Ph = fenyl
Ac = acetyl
THF = tetrahydrofuran
DMF = dimethylformamid ° = stupeň Celsia (a)
i
(CH3)3O+BF4— —--. —— ——
CH2C12 (1] 2 ekvivalenty t-BuLi(THF)—70° (2) ZnC12
/PcfPP^U (b)
N . Ch
(с)
(d) ( 11 (21
ОСН.
Brz/HOAc.
poci5 снъон согсн3
Pd (PPh^
Na-OCHi,
CH.OH
со.сн (1)2 ekvivalenty t-BuLi(THF)—70° (2) (1) 2 ekvivalenty t-BuLl(THF)-78 (2) (3) KMnOí/aceton
ct
(g)
OEt
· 1,0 (1) POCl2 (2) Qdd.Q.lo-fib’
’.Ч
©
Nt-OCK/CM-OH
(1) 2 ekvivalenty t-BuLi/THF (2) ZnCl2 (3) (1) 2 ekvivalenty t-BuLi/THF (2) ZnCl2 (3) v
di Poct-3 (2) odd^.te.inL
15<·.
1B.
(f)
COCl
сн3
POCl^
W<3-O.CH3/CH3OH
(1) 2 ekvivalenty t-BuLi(THF)— 70° (2) ZnC12
(3)
1* /Pd(PPh3)4
(1) 2 ekvivalenty t-BuLl/THF (2) ZnCl2 (3) (1) 2 ekvivalenty t-BuLi/THF (2) ZnCl2 (3)
Ό er
/Pd(PPh5)<
(1)
ZnCl/THF
OCH5
N-CH3
РсЦРРЬ5\ * (к) fír
OCHj
HOC /<!) n-SuLb/THF 4
--------(2) COZ
CH-j (1) (COCl)2/CH/1íZ (2) ЫН3/СНгСЧг
fyNCO.
a (I)
NC
KCnJJCOH] PdlOAc}^
DME
OCHj
OCH5
II
Soli sloučenin obecného vzorce I lze připravovat obvyklými metodami, například reakcí roztoku volné báze v organickém rozpouštědle s roztokem příslušné kyseliny v organickém rozpouštědle, za vzniku adiční soli s kyselinou, nebo reakcí volné sloučeniny s příslušnou bází, například s hydroxidem alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, s výhodou s vodným hydroxidem sodným, za vzniku farmaceuticky upotřebitelné soli kovu.
Pokud sloučeniny obecného vzorce I obsahují jedno nebo několik center asymetrie, zahrnuje vynález způsob výroby jak oddělených enantiomerů a diastereomerů, tak jejich směsí. Separované formy je možno získat běžným způsobem.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
Roztok 1,83 g 2-methoxy-6-( 3-pyridyl )chinolinu v 6 ml 48% vodné kyseliny bromovodíkové se 1,5 hodiny zahřívá na 100 °C. Reakční směs se ochladí v ledu, její pH se 5M roztokem hydroxidu sodného upraví na hodnotu 8 a směs se 6 hodin kontinuálně extrahuje chloroformem. Organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se na pevný zbytek, který po překrystalování ze směsi methanolu a ethylacetátu poskytne 0,62 g 6-(3-pyridyl)-2-(lH)-chinolonu o teplotě tání 217 až 218 °C.
Analýza: pro C14H12N2O vypočteno:
75,7 % C, 4,5 % H, 12,6 % N;
ПЛ 1П7ППП*
75,9 % C, 4,8 % H, 12,2 % N.
Příklady 2 až 11
Příprava 6- (3-pyridyl) -2- (1H) -chinolonu
Analogickým způsobem jako v příkladu 1 se za použití vždy příslušného výchozího 6-substituovaného 2-methoxychinolinu a 48procentní vodné kyseliny bromovodíkové připraví následující sloučeniny:
5 volná báze 268 až 272 74,8 (74,8 5,2 5,2 11,3 11,6)
6 1 C h 'Vrh 0,25 H2O 68,5 4,0 18,4
> 310 (68,6 4,2 18,4)
0,25 H2O 68,6 4,1 18,5
7 и 1 к » 287 až 289 (68,6 4,2 18,4)
<N monohydrát > 310
65,2 4,6 16,9 (64,7 4,6 17,4)
9 i; λ volná báze 69,8 4,0 18,4
N > 310 (69,9 4,1 18,8)
10 a volná báze 69,7 4,1 18,5
289 až 291 (69,9 4,1 18,8)
11 & 0,25 H2O 287 až 289 68,8 (68,6 4.1 4.2 18,1 18,4)
N
Příklady 12 a 13
Analogickým postupem jako v příkladu 1 se za použití vždy příslušného 3,6-disubstituovaného 2-methoxychinolinu jako výcho zího materiálu, a za použití 5M vodné kyseliny chlorovodíkové namísto 48% vodné kyseliny bromovodíkové získají následující sloučeniny:
příklad č. Het R1 isolovaná forma a teplota tání (°C) C analýza % nalezeno (vypočteno) Η N
12 /λ —CN 0,2 H2O 72,2 4,0 16,4
> 355 (rozklad) (71,8 3,8 16,8)
13 —CN 0,25 H2O 322 až 325 71,8 (71,6 4,1 3,8 15,9 16,7)
Příklad 14
3-methoxykarbonyl-6-(3-pyridyl) -2- (1H) -chinolon-hemihydrát
(1) 5M HCl
---------у (2) CH^OH/H^SO^
Roztok 0,50 g 2-methoxy-3-methoxykarbonyl-6-( 3-pyridyl) chinolinu ve 30 ml 5M kyseliny chlorovodíkové . se 20 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Ochlazená směs se zfiltruje a pevný materiál na filtru se promyje methanolem. Získá se 0,45 g surového intermediárního hydrochloridu 6-(3-py ridyl) -2- (1H) -chinolin-3-karboxylové kyseliny o teplotě tání 350 až 352 °C. Tento materiál se vyjme 50 ml methanolu a roztok se spolu s 1 ml koncentrované kyseliny sírové 1 hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustí ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi 100 ml chloroformu a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se ještě dále extrahuje třikrát vždy 25 ml chloroformu, spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se. Získá se 0,32 g ' 3-methoxykarbonyl-6- (3-pyridyl) -2- (1H) -chinolon-hemihydrátu o teplotě tání 223 až 225 °C.
vypočteno:
66,5 % C, 4,5 % H, 9,,7 o/o N; nalezeno:
66,9 % C, 4,3 % H, 9,4 % N.
Příklad 15
Analogickým způsobem jako v předcházejícím příkladu se za použití 2-methoxy-3-methoxykarbonyl-6- (4-pyridy!) chinolinu jako výchozího materiálu připraví 3-methoxykarbonyl-6- (4-pyridyl ) -2- (1H) -chinolon-hemihydrát o teplotě tání 246 až 248 °C.
Analýza: pro C16H12N2O3.0,5 H2O vypočteno:
66,4 % C, 4,5 % H, 9,7 % N;
ri o 1 П*
66,7 % C, 4,2 % H, 9,4 % N.
Analýza: pro C16H12N2O3.0,5 H2O vypočteno:
76,2 % >C, 5,1 % Ή, 11,9 % N;
Příklad 16
Příprava 8-meťhyl-6- (3-,pyridyl) -2- (1H:)-c'hinolonu
Roztok 1,07 g 2-methoxy-8-methyl-6-(3-pyridyl)chmolinu v 10 ml 5M kyseliny -chlorovodíkové se za míchám 2,5 'hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem a pak se ochladí. Ochlazený reakční roztok se 2M vodným hydroxidem sodným zalkalizuje na pH 9 a extrahuje se čtyřikrát vždy 100 ml směsi chloroformu a methanolu (9:1). Extrakty se spojí a po vysušení síranem horečnatým se zahustí ve vakuu. 'Pevný zbytek poskytne po překrystalování ze směsi ethylacetátu a methanolu 0,63 g 8-methyl-6-(3-pyridyl)-2-(lH)-chinolonu o teplotě tání 235,5 až 236,5 0C.
Analýza: pro C15H12N2O nalezeno:
76,0 % C, 5,1 % H, 11,6 % N.
Příklady 17 až - 56
Analogickým způsobem - jako v pník-ladu 16 se za použití vždy příslušně substituovaného 2-methoxychinolinu -a .buď 10% obj. ethanolického roztoku 48% vodné -kyseliny bromovodíkové (příklady 37, 42, 46 - a 51), nebo 5M vodné kyseliny chlorovodíkové (zbývající příklady) připraví -následující
V příkladu 43 se jako výchozí materiál používá 2-methoxy-6--l-tributylstannyltetrazol-5-yl)chinolin, přičemž tributrlstannrlová skupina se odštěpuje za kyselých reakčních podmínek.
V příkladu 37 proběhne do určité míry hydrolýza skupiny —CN na skupinu —COT1H2. Výsledná směs produktů se rozdělí chromatografií na silikagelu, za použití směsi chloroformu, methanolu ;a vodného amoniaku (hustota 0,880) v objemovém poměru 94 : 5 :1 jako elučního činidla. Karbamoylderivát odpovídá produktu popsanému v příkladu 51.
CM СП CD CO CD CD ’Φ b* CD СП СП СП СО ID CD
θ' CD O* O rd rH rH rH rH rH χφ χφ~ цоиэ О* CD cm cm*
rd rH r-1 r-1 rH rH rH r—J rH rH rd rd rd τΗ rH rd yH rd
příklad Ra Rb Rc Rd isolovaná forma a analýza %
č. teplota tání (°C) nalezeno (vypočteno)
tx CO tx^CO o 00 rH rd rd rd СП CO хф Τ· CD rd tS LT) М<* хф
Χφ~ Χφ~ in* in* ID* LD* LD* LD* 00* M1* Хф~ Хф Хф~ ^ф со* со*
rd^ r— LD r— CM мнсл iD in ^LD CM CM rH ю
co* co* χφ χφ* co* co* co* co* co* co* CD* CD* r— rH t< t< ID* ID*
CO CO tx IS tx bx tx fx in tn LD LD CD CD l> t> O tx
CD 4'd CO Φ 4-» 'Cí Ti Φ LD~ Φ 4-» 'd o
N CO N tn CO N ID* N U 00
o 'd CM 'CJ Ti CM 'd OT 'd Ό CM
LD CO 43 'Ctí >· d >N Ctí 45 'Ctí £ >N Ctí d -d CM >N d 'Ctí >X 41 Λ >N d
A Й g O C| s CM d C^ t— r—— O 1 OT
O φ 00 O Φ CO o CO o o Γχ
> 43 CM > 43 CM > OT CM > a CM
íO
X
o íť’) 'T·
•d o
CD
O
TO >>
O
O d
O
S
CD E ID
O o co
Λ
F-í o
CD
O ř-i Ό
CM >N d
O
OT
CM
OT
CM
'Ctí Й o
>
CD ID
CM
Φ N 4tí d
Д o >
rx co
CM >N
Ctí
LD
CO
CM
oo
CD
I
I !
E
CM CO T
CM CM CM
LD
CM
гЧ Φ СМ см r-Ι гЧ ΙΩ СО см см гЧ гЧ LO СО см см г-1 гЧ 00 со см см гЧ гЧ гЧ гЧ т-Ч гЧ т-Ч CD см г-Г т-Ч т-Ч СО СП гЧ т-Ч г—1 т-Ч tx т-Ч ό'^-Γ т-Ч гЧ
ю řx ф ф Ю.1П Ф Т^Г ю иэ ф ф ίΓΓΪΩ ф'^ф СМ Т-Ч ld ld 00 гЧ ldid LDlD Ох^Гх ldld
О см Ф xjT О Ох ’Ф СО Н? ю~ ϊ> г- 1Л со~ ю ю Ох tx 00 СО~ ιηιη tx Сх тН СМ со со tx tx ф со со tx Сх 00~СМ~ ioco tx Гх со о со со Гх Гх
χυ _ CD 8 CO 8 ф т-Ч CD OO CD t—( Ci CD CD Ф
N О oo Ν ¢0 N ID N CO N φ N LO N CD N O CD
хо .Οί CM *9 СЧ 5 cm '10 CM XO CM XO CM XO CM XO CM
Λ Ε >Ν >Ν >N ·>κ rO >N °>N & X >N
χΰ ιη & 'CO CO xo co 'CQ CQ X0 CO 'co .ca 'CO m CO
tí 4 Οχ -д Чч т-Ч rS Ф -Š CD £r4 tí O) S ‘tx -Д >r4^ Ф
о о СО .Ο CD O ID O ID O o Ф 0 CD • O Q 0O
> CM > CM > CM > CM > CM > CM > CM > CM
со со ιη ιη ад ад
on ιη см см CM CM гЧ cn
М<м<
см см
CM 00
Mi M<
CM CM
00^ гЧ oo oo in ад in in~ cm cm co co in^in cm cm CO CD
T3 ř-<
cd
Ф Mi Ф M< Ф Cd
N Mi N ад N
'cd CM 'cd CM 'cd M
>N >N ад s
'to cd 'cd cd 'cd t/W
a r-H CM tí y· *4 CM > o 'TO tí
O Mi O ад Си >
> CM > CM tí Ф
СЛ cit
CD - Ф CM
in 00 Ό N 'cd O CM CD CM
>N cd ад X >N
cd £4 N 'cd Ю cd
o o o
in 'o o CD
00 > CM
СНз volná báze 64,9 5,1 23,3
295 až 297 {65,0 5,0 23,3)
ад co 00 CD o r4
oo 00 co 00 oo Mi Mi
N- ГCd CD rH rH
CO. CD CM N CO CO
NO. oo od CM CM
^.O. ю o M M co co oo r-I tH
n: co τ-ч- cm.
n n ts t>* r4 r-l rH rl
Ctí ti s
Í-*
O • 4-4
co CO. co. co co co. to. co.
co co co co tO to to to
CD CD M< co co co co to oo; to ri'ri
CM CO. o in
oo. co. ri.CO. o. Ή ri ri oo o 30. o.
rH cm to co cx cm cm cm CDrH oo cd
co co to to co co co co to co co co
Οη.Νγ HO. to to ОЭО o. - O CO CO '03 ri ti > O ti '03 ti +-» O
CD Μ N r— 't3 CM >N 'U ti
CD r— N '03 '03
O CM >N t3
CM r— CM
Ί5 •M 6 o g .
Λ O í-l Ό
ID. m CM co >N
CO
Je“!
- CO ri *’ o a
N 00 ω N 'ti Λ '03 Й
O >
Mí .‘J CM
O cm
CM
E...
to 03
Чн
O CM CM
Φ N 'ti 42 '03 ri r—I o >
t—I CM >N !>. r— CM
Φ N '03 'ri ri o >
Pí
Я Я X К
1111
Pí
CM CO Mí O CO 0O 03
Ml ri M< M< ri ri ri ri
00 CD CD CD CM^CM
CM ÓÓ гЧ r-i cd cd
CM CM CM CM CM CM CM
příklad Ra Rb Rc Rd isolovaná forma a analýza %
č. teplota tání (°C) nalezeno (vypočteno) tx co udin
ID 00 co co tx
O Й 'Cti > O
Cti S-ч cti Д ω
φ CO Ф cti
tsj CD N
'Cti CM 'Cti 4-»
XD >N X5 4ti
'cd Cti 'Cti 'Cti
a Q Ю мГ O JX Й >
> CD 3 Φ
CM ω Λ
ID r4~ in CD CO
cn~
cd co řx
co co co
tx
cn id
CD CD
a) i-4 Ф M1 Ф Ю Ф CM
Mi N CD N CM N 0 tx
'cd CM 'Cti rH 'Cti 'Cti OJ CM
X2 >N rd >N JD >N Cti 4D Ж >N
'Cti cd 4ti Cti 'Cti 4ti id Cti
tí r-H tx a r4 Й Й r—1 CD
0 СП Q OD o r4 0 0 (x
> CM > rH > r4 CM > CM
to Ж to Ж to Ж OJ
o o ω
C2H5 volná báze 66,1 5,6 22,1
252 až 254 (66,1 5,6 22,0)
CD Ю
ю
CM
Id
СП Mi
Id Id
Id id
CD id
Příklad 57
Analogickým postupem jako v příkladu 16 se za použití 6-(l-methyl-l,2,4-triazol-5-ylj-2-methoxy-4,8-dimethylchinolinLi a 5M kyseliny chlorovodíkové jako výchozích látek připraví 6- [ l-methyl-l ,2,4-triazol-5-yl) -4,8-dimethyl-2--lH]-chinolon obsahující 0,75 molu krystalové · vody, o teplotě tání 327 °C.
Analýza: pro CiuHu^N^áO . 0,75 H2O vypočteno:
62,8 % C, 5,8 % H, 20,9 · °/o N;
nalezeno:
62,8 · % C, 5,3 % H, 20,6 · % ' N.
Příklad 58
Příprava sodné soli 8-methyl-6-(2,6-dimethylpyrid-3-yl) -2- (1H ]· -chinolon-trihydrátu
94,7 g 8-methyll6--2,6-diinethylpyrid-3-yll-2-(lH)-chinolonu se 4 hodiny míchá s 379 mililitry 5M vodného roztoku hydroxidu sodného. Pevný materiál se odfiltruje a promyje se 380 ml vody. Po přidání 600 ml isopropanolu se těkavé podíly oddestilují a pevný zbytek se rozpustí v 1 620 ml vroucího methanolu. Horký roztok se zfiltruje, zahustí se ve vakuu na objem 270 ml a koncentrát se ochladí na 0 °C. Vyloučená sraženina se odfiltruje a po vysušení ve vakuu při teplotě 50 °C poskytne 60,4 g sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu nad 220 °C.
Analýza: pro C17HisN2ONa . 3 H2O vypočteno:
60,0 % C, 6,2 % H, 8,2 % N;
nalezeno:
59,8 % C, 5,5 % H, 7,9 % N.
Synthesu nových výchozích látek ilustrují následující přípravy.
Příprava 1
2-methoxy-6-bromchinolin
Směs 2,90 g 6-brom-2-(lH)-chinolonu a 2,10 g trimethyloxoniumtetrafluoroborátu se v 50 ml dichlormethanu 48 hodin míchá v dusíkové atmosféře. Po přidání 20 ml 10% vodného hydroxidu sodného se vodná fáze extrahuje dvakrát vždy 40 ml dichlormethanu, extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek poskytne po krystalizaci z petroletheru (teplota varu 60 až. 80 °C) 2,16 g 2-methoxy-6-bromchinolinu o teplotě tání 90 až 94 °C.
Analýza: pro CioHeNOBr vypočteno:
50,4 % C, 3,4 % H, 5,9 % N;
nalezeno:
50,7 % C, 3,5 % H, 6,0 % N.
Příprava 2
2-methoxy-6-bromchinolin (postup alternativní ik přípravě 1)
Roztok 4,0 g 2-chlor-6-bromchinolinu ve 20 ml methanolu se 16 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem s methoxidem sodným vyrobeným z 0,5 g sodíku a 20 ml methanolu. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi 20 ml vody a 100 ml chloroformu. Vodná fáze se extrahuje dvakrát vždy 30 ml chloroformu, extrakty se spojí a po vysušení síranem hořečnatým se odpaří. Pevný zbytek poskytne po překrystalování z petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) 3,0 g 2-methoxy-6-bromchinolinu o teplotě tání 93 až 96 °C.
Analýza: pro CioHeNOBr vypočteno:
50,4 % C, 3,4 o/o H, 5,9 % N;
nQlQ7Qnn·
50,4 % C, 3,4 % H, 6,0 % N.
Přípravy 3 až 9
Analogickým způsobem jako v přípravě 2 se za použití vždy příslušně substituovaného 2-chlorchinolinového derivátu a metho xidu sodného v methanolu připraví následující sloučeniny:
příprava Ra Rb Rc Rd isolovaná forma a analýza % číslo teplota tání (°C) nalezeno (vypočteno)
cn CO rH CD cd
O CN CM ó* cf C\f CN Г-? co
Ю J2, LO LO LO Ю << Xtft
φ ф ω ω CD ф
N гН N CN N N N <О N
'03 СО 'Ctí О. 'Ctí 'Ctí 'Ctí СО 'Ctí
ХЗ >N >N x> -° О & >N X)
'03 03 '03 ctí '03 'CQ 'Т 'Ctí О’ 'Ctí
С 03 rS rH α tí й tí
О 00 о о О о <? О
> > > > > >
Příprava 10 Analýza: pro Ci2Hi2BrNO . 0,25 H2O
Analogickým postupem jako v přípravě 2 se za použití 6-brom-2-chlor-4,8-dimethylchinolinu a methoxidu sodného v methanolu jako výchozích látek získá 6-brom-4,8-dimethyl-2-methoxychinolin-l/4-hydrát o teplotě tání 105 °C. vypočteno: 53,2 % C, 4,6 % H, 5,2 % N; nalezeno: 53,1 % C, 4,4 % H, 5,2 % N.
Příprava 11
2-methoxy-8-methyl-6- (3-pyridyl) chinolin
(1) 2 ekvivalenty t-BuLi/tetrahydrofuran (2) ZnC12 (3) t : / / PdfPPh^
К roztoku 2,0 g 6-brom-2-methoxy-8-methylchinolinu ve 20 ml tetrahydrofuranu se za míchání při teplotě —70 °C pod dusíkem přikape 8,0 ml 2,0 M roztoku terc.butyllithia v pentanu. Po 10 minutách se к směsi přidá roztok 1,09 g bezvodého chloridu zinečnatého v 10 ml tetrahydrofuranu, výsledný roztok se zahřeje na 0 °C, přidá se к němu roztok 1,26 g 3-brompyridinu a 0,05 g tetrakis(trlfenylfosfin)paládia(O) v 10 ml tetrahydrofuranu a směs se 2 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, zahustí se ve vakuu а к odparku se přidá 100 ml chloroformu a roztok 6 g dvojsodné soli ethylendiamintetraoctové kyseliny ve 100 ml vody.
Vodná fáze se ještě třikrát extrahuje vždy 50 ml chloroformu, organické fáze se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Olejovitý zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Frakce obsahující žádaný produkt se spojí a odpaří se na pevný zbytek, který po překrystalování z hexanu poskytne 1,12 g 2-methoxy-8-methyl-6-( 3-pyridyl Jchinolinu o teplotě tání 117 až 118,5 stupňů Celsia.
Analýza: pro C16H14N2O vypočteno:
76,8 % C, 5,6 % H, 11,2 % N;
и л 1р7рл л *
76,5 % C, 5,7 % H, 11,0 % N.
Přípravy 12 až 40
Analogickým způsobem jako v předcházející přípravě se za použití vždy příslušného bromsubstituovaného heterocyklu a příslušně substituovaného 2-methoxychinolinu jako výchozích látek připraví následující sloučeniny:
CO CD CO CO. CN^CM^ гЧ* Γ-Г O* o rH Г-Г t~| тЧ тЧ ТЧ v4 тЧ
Ьч
СО*
[> оо cd* cd* příprava Ra Rb Rc Rd isolovaná forma a analýza % číslo teplota tání (°C) nalezeno (vypočteno) со (Ώ см см in ΙΟ
CM CM~ CM CM^ ^CD^
LO Ю* irf in CO* CO*
CM~ t^CM co co 03 Гч 00~ O oo tx t> CD^CO
CD* CO* co* t-* CO* CD* CD* CD* cc? CD LO* Mi* гЧ* гЧ гЧ тЧ Ю* CD*
O o- b> Ьч CD CO t-Ч t?4 t> Ьч t-ч
ΙΌ
φ Ф Ф LO φ 00 Ф Ф Ф CO Ф CM Ф
N T—1 N O N LO* N o N N r4 N 00 N co N O CD
'Ctí CD 'Ctí CD 'Ctí 00 'Ctí тЧ 'Ctí o 'Ctí CD 'Ctí τ—1 'Ctí тЧ 'Ctí СЧ t>-
X3 >N X) >N X3 >N X3 >N XD rH X3 >N X3 >N X3 >N X) ж >N
'Ctí Ctí 'Ctí Ctí 'Ctí Ctí 'Ctí Ctí 'Ctí ctí 'Ctí Ctí 'Ctí Ctí 'Ctí ctí 'Ctí 00 Ctí
Й o CD OO tí O 00 00 O ir^ CO Й O тЧ O £ O CD CD tí r—1 O O CD tí o CM 00 C O LO r4 a o 00 θ' M1 t-s
> > > oo > rH > > > i—1 > CO >
CM r4
CD O тЧ CM
M CD o o rH rH
O- CD co oo
CD CO příprava Ra Rb Rc Rd isolovaná forma a analýza % číslo teplota tání (°C) nalezeno (vypočteno)
u..
φ N 'cw Λ 'Ctí β ·Γ!—1 О Oo 'Ctí >
O to
rH
CM
CM rH
C° CD
0~ Ю 1° rH CM loin см ом tom— cm ю in
CO.
C co bs (M co o
bb CM
lo ID ιη ιη io
O b- bs b» bs
ад l>s
Ф N '03 Λ 'CJ tí o >
1Г) ts >N cd in
CM rv
Φ N 'Ctí 'Ctí
Й o >
CO >N Ctí
Cv
Φ N 'Ctí 'CJ a
o 2 > o 'Ctí >
o
P-i to
Φ φ Φ
'Ctí o c—1 co N 'Ctí O CSJ bs 00 N 'cd o 04
_Q M Z >N 4D >>N cQ K
'cd Q ca 'Ctí uo Ctí 'cd uo
tí o a c—H rH Χφ a r—H
o rv o o co o o
> > >
ň τ—I —j >N CO co rH rH
CM CO
CM CM
CM
LO CD tv
CM 04 CM
co~ co cd co χφ 'Φ
příprava Ra Ro Rc Rd isolovaná forma a analýza % číslo teplota tání (°C) nalezeno (vypočteno)
CD CO
Lo ID co oo co co bx bx
CO CD b^ CO to m lo in
Q 00 cd co b> bx \o co
CD cd bx O
i—I i—l CM ι—Ι cd co lo lo bx^ ОЭCM
CD cd00
CO CD bxbx гЧ co CMOg fxf coco bx bx bxbx
CD Φ Ф 00 'cd rQ CD co CD CM CD <D
N cu N 00 N CD 'cd N J j N CM N 1 j N
'Cd oo 'Ctí co 'co гЧ 'Ctí 'Ctí CM 'Ctí τ 1 'Ctí 00
ХЭ >N X) >N ХЭ >N Д a? X) >N ctí X) >N X5 >N Ctí X) >N
'Ctí cd 'CO cd 'cd cd O 'cd 'Ctí Ctí 'Ctí 'Ctí Ctí
O > o 00 Й o > r4 CD o > τ-Ч CD гЧ > 'cd > o o d o > LO τ-Ч r-4 O > O CM CM a o > иэ гЧ гЧ гЧ O > 00 00
CD O
CM <N 00 rH cm
00 co
Tf< LO oo oo
zinečnatý komplex*) necharakterizováno
254 až 257
příprava Ra Rb Rc Rd isolovaná forma a analýza % číslo teplota tání (°C) nalezeno (vypočteno)
Φ oo Ф o
N co N M<
'Ctí rH 'Ctí T“í
ДЗ >N
'Ctí Ctí 'Ctí ctí
P CD
o o 00
> tH > гЧ
CO
OO oo
ω p л ctí сл ДЗ O
ctí
4-» СЛ ctí >r-1 >J4
Pí
*
Příprava 41
8-methyl-6-(2-,6-dimethylpyrid-3-yl)-2-methoxychinolin obsahující 0,33 molu krystalové vody (postup alternativní k přípravě 20)
Qr
рн.(рри3)л
K suspenzi 0,133 g hořčíkových hoblin a 0,005 g jodu v 5 ml tetrahydrofuranu se za míchání a varu pod zpětným chladičem přikape roztok 0,935 g 3-brom-2,6-dimethylpyridinu v 5 ml tetrahydrofuranu. Po dalším jednohodinovém zahřívání se hořčík úplně spotřebuje, výsledný roztok se ochladí na 0 °C a při této teplotě se k němu přidá roztok 0,680 g bezvodého chloridu zinečnatého ve 4 ml tetrahydrofuranu. Po 30 minutách se přidá roztok 1,25 g 6-brom-8-methyl-2-methoxychinolinu a 0,05 g tetrakis(trifenylfosfin)paládia(O) v 10 ml tetrahydrofuranu a směs se 4 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem.
Ochlazená reakční směs se roztřepe mezi 100 ml chloroformu a roztok 4 g dvojsodné soli ethylendiamintetraoctové kyseliny v 80 mililitrech vody. Vodná fáze se ještě dvakrát extrahuje vždy 50 ml chloroformu, spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu na olejovitý zbytek, který se podrobí chromatografií na silikagelu za použití chloroformu jako elučního činidla.
Příslušné frakce se spojí a odpaří se na olejovitý odparek o hmotnosti 1,04 g, který zkrystaluje po triturací s hexanem a poskytne 8-methyl-6- (2,6-dimethy i pyrid-3-yl) -2-metliioxychinolin s obsahem 0,33 molu krystalové vody, o teplotě tání 74 až 76 °C.
Analýza: pro C18H18N2O . 0,33 H2O vypočteno:
76,0 % C, 6,6 % H, 9,8 % N;
nalezeno:
76,5 % C, 6,4 % H, 9,7 % N.
Příprava 42
2-methoxy-6-[3-pyriilyl)chinolm (postup alternativní k přípravě 12]
Pd (PPhJ
K roztoku 1,44 ml 3-brompyridinu ve 25 mililitrech tetrahydrofuranu se pod dusíkem při teplotě —100 °C za míchání během 5 minut přikape 7,7 ml 2,6 M roztoku terc.butyllithia v pentanu. Po lOminutovém míchání se pomalu přidá roztok 2,05 g bezvodého chloridu zinečnatého ve 20 ml tetrahydrofuranu a směs se nechá během 1 hodiny ohřát na teplotu místnosti. Po přidání roztoku 2,38 g 2-methoxy-6-bromchinolinu a 0,08 g tetrakis(trí.fenylfosfin)paládia(O) v 10 ml tetrahydrofuranu se výsledná směs 9 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se k ní přidá 20 ml roztoku chloridu amonného a směs se zahustí ve vakuu. Vodná fáze se extrahuje třikrát vždy 50 ml chloroformu, extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu na pevný odparek, který se chromatografuje na silikagelu za použití směsi stejných dílů ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla. Po odpaření příslušných frakcí se získá zbytek, který po překrystalování z petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) poskytne 0,35 g 2-methoxy-6-(3-pyridyl)-chinolinu o teplotě tání 89 až 91 °C.
Analýza: pro C15H12N2O vypočteno:
76,2 % C, 5,1 % H, 11,9 % N;
nalezeno:
76,4 % C, 5,1 % H, 11,6 % N.
Přípravy 43 až 46
Analogickým postupem jako v předcházející přípravě se za použití příslušného brompyridinu a 6-brom-3-kyan-2-methoxychinolinu (přípravy 43 a 44] nebo 6-brom-2-methoxy-3-methoxykarbonylchinolinu (přípravy 45 až 46] jako výchozích látek získají následující sloučeniny:
Příprava číslo
Het
R1 Isolovaná forma a teplota tání (°C) analýza % nalezeno (vypočteno) C Η N
43 : Q. —CN zinečnatý komplex* ]
266 až 268
44 —CN 0,5 H2O 210 až 212
45 4 N-ч. —CO2CH3 zinečnatý komplex*) 175 (rozklad)
46 €1 —CO2CH3 volná báze 129 až 131
71,4 4,3 15,3 (71,1 4,4 15,5] nccharakterizováno necharakterizováno
69,5 5,0 9,2
(69,4 4,8 9,5)
Legenda: *) v přípravách 43 a 45 vznikají stabilní komplexy obsahující chlorid zinečnatý, jejichž struktury nebyly přesně zjišťovány. Tyto materiály se používají přímo jako v příkladech . 12 a 14.
Příprava 47
2-methoxy-6- (4—p у r im id i n у 1) chinolin
n-BuLi/ether pyrimidin KMnCk/aceton
na silikagelu za použití směsi stejných dílů ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla. Odpařením příslušných frakcí se získá pevný materiál, který po překrystalování z ethylacetátu poskytne 0,54 g 2-methoxy-6-(4-pyrimidinyl]chinolinu o teplotě tání 164 až 165 °C.
Analýza: pro C14H11N3O vypočteno:
70,9 % C, 4,7 % H, 17,7 % N;
nalezeno:
70,5 % C, 5,0 % H, 17,9 % N.
Příprava 48 a 49
K suspenzi 0,95 g 2-methoxy-6-bromchinolinu v 5 ml etheru se při teplotě —70 °C pod dusíkem za míchání přikape 2,7 ml
1,5 M roztoku n-butyllitbia v hexanu. Po rozpuštění všech pevných podílů se přikape roztok 0,32 g pyrimidinu v 1 ml etheru a výsledný roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti. Přidá se 5 ml nasyceného roztoku chloridu amonného, vodná fáze se extrahuje třikrát vždy 10 ml chloroformu, extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu na olejovitý zbytek. Tento zbytek se vyjme acetonem a přikapává se k němu acetonový roztok 0,63 g manganistanu draselného až do trvalého purpurového zabarvení. Směs se zfiltruje přes pomocný filtrační prostředek a filtrát se zahustí ve vakuu. Olejovitý odparek se chromatografuje
Analogickým postupem jako v předcházející přípravě se za použití pyridazinu a 2-methox.y-6--rihiochmolinu jako výchozích látek připraví následující sloučeniny. V tomto případě vzniká směs 2-methoxy-6-(4-pyridazinyl) chinolinu a 2-methoxy-6- (3-p yridazinyl] chinolinu, která se rozdělí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Produkty odpovídají obecnému vzorci
Příprava číslo
Het
Isolovaná forma a teplota tání (°C) C Analýza % nalezeno (vypočteno] H N
0,25 H2O 69,8 4,7 17,6
162 až 163 (69,6 4,8 17,4
volná báze 71,2 4,7 17,7
186 až 187 (70,9 4,7 17,7)
Příprava 50
2-methoxy-6- (pyrazin-2-yl )chmolin-l/4-hydrát
(1) 2 ekvivalenty < t-Bu (Li Jtetrahydrofuran (2) pyrazin (3 j vzduch
К roztoku 1,43 g 2-methoxy-6-bromchinolinu v 10 ml tetrahydrofuranu se za míchání při teplotě —70 °C pod dusíkem přikape
4,6 ml 2,6 M roztoku terc.-butyllitliia v pentanu. Po 20 minutách se přidá roztok 0,48 gramu pyrazinu v 5 ml tetrahydrofuranu a po dvacetiminutovém míchání se do roztoku uvádí proud suchého vzduchu, a to nejprve 0,5 hodiny při teplotě —70 °C a pak ještě jednu hodinu, přičemž se nechá směs ohřát na teplotu místnosti. Přidá se 50 ml chloroformu, roztok se promyje 10 ml vody a po vysušení síranem hořečnatým se zahustí ve vakuu. Zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu za použití směsi stejných dílů ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla. Z příslušných frakcí se získá pevný produkt, který po překrystalování z ethylacetátu poskytne 0,22 g 2-methoxy-6-{2-pyrazinyl)chinolin-l/4-hydrátu o teplotě tání 130 až 132 °C.
Analýza: pro C14H11N3O . 1/4 H2O vypočteno:
69,6 % C, 4,8 % H, 17,4 % N;
nalezeno:
69,9 % S, 4,6 % H, 17,1 % N.
Příprava 51
3-kyan-6-brom-2- (1H) -chinolon
H
Br2/kyselina octová
К suspenzi 13,3 g 3-kyan-2-(lH)-chinolonu ve 130 ml kyseliny octové se při teplotě místnosti přidá roztok 4,1 ml bromu v 10 ml kyseliny octové. Reakční směs se 4 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí na teplotu místnosti, zfiltruje se a pevný zbytek se promyje ethanolem. Získá se 14,63 g 3-kyan-6-brom-2-(lH)-chinolonu, z něhož se malý vzorek překrystaluje z ethanolu. Tento překrystalovaný materiál taje při 308 až 311 °C.
Analýza: pro CioH5N20Br vypočteno:
48,2 % C, 2,0 % H, 11,3 % N;
ΥΊ O 1 p Γ7ΡΤΊ A *
48,6 % C, 2,1 % H, 11,4 °/o N.
Příprava 52
6-brom-3-kyan-2-raethoxychinolm
Suspenze 14,6 g 6-brom-3-kyan-2-[lH)-chinolonu ve 150 ml dichlormethanu se spolu s 10,35 g trimethyloxoniumtetrafluoroborátu 2 dny míchá pod dusíkem, pak se přidá 100 ml 2M roztoku hydroxidu sodného a vodná fáze se extrahuje třikrát vždy 200 ml dichlormethanem. Extrakty vysušené síranem hořečnatým se zahustí ve vakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (4:1) jako elučního činidla. Z příslušných frakcí se získá pevný materiál, který po překrystalování z ethylacetátu poskytne 1,96 g 6-brom-3-kyan-2-netlioxychinolinii o teplotě tání 169 až 172 °C.
Analýza.: pro CnH7№OBr vypočteno:
50,2 % C, 2,7 % H, 10,7 % N;
nale7eno:
50,4 % C, 2,8 % H, 10,8 % N.
Příprava 53
2-chlor-6-brom-3-kyanchinolin
Br
X
POCC^ ---у
Br
H
CN
C142 g 6-brom-3-kyyn-2-(lH]-chinolomi se v 500 ml oxychloridu fosforečného 1,5 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Těkavé podíly se odpaří ve vakuu, pevný zbytek se vyjme 400 ml chloroformu a výsledná suspenze se vylije na led. Směs se neutralizuje vodným roztokem amoniaku (hustota 0,880) a vodná fáze se ještě dva-
krát extrahuje vždy 150 ml chloroformu. Organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, odpaří se ve vakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití toluenu jako elučního činidla. Získá se pevný materiál, který po překrystalování z ethylacetátu poskytne 80 g 2-chlor-6-brom-3-kyanchinolinu o teplotě tání 228 až 230 °C.
Analýza: pro CioHsCIBrN?
vypočteno:
44,9 % C, 1,5 % H, 10,5 % N;
nalezeno:
44.6 % C, 1,5 % H, 10,6 % N.
Příprava 54
6-bгo-n-3-kyan-2-methoxycninoИn [postup alternativní k přípravě 52)
Na 00 H 3
-------—
ClíO H 3
Roztok 1,2 g 6-brom-2-chlor-3-kyanchinolinu ve 30 ml methanolu se 16 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem s methoxidem sodným vyrobeným z 0,116 g sodíku a 20 ml methanolu. Směs se ochladí na 0 °C a pevný produkt se odfiltruje, čímž se získá 0,60 g 6-brom-3-kyan-2-methoxychinolinu o teplotě tání 172 až 174 °C.
Analýza: pro CnH7N2OBr vypočteno:
50,2 % C, 2,7 % H, 10,7 % N;
nalezeno:
49,8 % C, 2,8 % H, 10,4 % N.
Příprava 55
Analogickým způsobem jako v předcházející přípravě se za použití 6-brom-2-chlor-3 methoxykarbonylchinolinu jako výchozí látky získá 6-brom-2-methoxy-3-methoxykarbonylchinolin o teplotě tání 144 až 145 °C.
Analýza: pro Ci2HioBrN03 vypočteno:
48,7 % C, 3,4 % H, 4,7 % N;
nalezeno:
49,0 % C, 3,5 % H, 5,1 % N.
Příprava 56
6-brom-2- (1H ] -chinolon-3-karboxylová kyše lina
Br2/kyselina octová
К roztoku 4,5 g 3-ethoxykarbonyl-2-(lHJ-cbinolonu v 50 ml kyseliny octové se za míchání při teplotě místnosti přidá roztok 16 g bromu ve 20 ml kyseliny octové. Směs se 24 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a zfiltruje. Získá se 3,42 g 6-brom-2-(lH)-chinolon-3karboxylové kyseliny ve formě surového pevného produktu tajícího nad 300 °C.
Příprava 57
6-brom-2-chlor-3-methoxykarbonylchinolin
Suspenze 3,4 g 6-brom-2-(lH)-chinolon-3-karboxylové kyseliny ve 40 ml oxychloridu fosforečného se za míchání 2 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, odpaří se ve vakuu к suchu, к pevnému zbytku se při teplotě 0 °C přidá 50 ml methanolu, směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, pak se zfiltruje a pevný materiál se promyje methanolem. Získá se 1,82 g 6-brom-2-chlor-3-methoxykarbonylchinolinu o teplotě tání 176 až 177 °C.
Analýza: pro CiiHzBrCINCte vypočteno:
44,0 % C, 2,3 % H, 4,7 % N;
η ωΙούαη л ·
44,0 % G, 2,3 °/o H, 4,7 % N.
Příprava 58
6-jod-2-( 1H) -chinolon
H
К roztoku 2,0 g 2-(lH)-chinolonu a 2,14 g síranu stříbrného v 15,0 ml koncentrované kyseliny sírové se za míchání při teplotě místnosti přidá 3,5 g jodu. Reakční směs se 24 hodiny zahřívá na 50 CC, pak se vylije na led, roztok se neutralizuje pevným uhličitanem sodným a vyloučený pevný materiál se odfiltruje. Tento materiál poskytne po chromatografii na silikagelu za použití chloroformu jako elučního činidla surový zbytek, z něhož se překrystalováním z methanolu získá 0,8 g 6-jod-2-(lH)-chinolonu o teplotě tání 261 °C.
Analýza: pro СэНбИМО vypočteno:
39,9 % C, 2,2 % H, 5,2 % N;
nalezeno:
41,0 % C, 2,4 % H, 5,5 % N.
Příprava 59
6-brom-2-chlor-8-methylchinolin
Směs 12,0 g 6-brom-8-methyl-2-(lH)-chinolonu a 100 ml oxychloridu fosforečného se 2 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Těkavé podíly se odpaří ve va kuu, odparek se rozpustí ve 200 ml chloroformu a výsledný roztok se vylije na 200 g ledu. Směs se zalkalizuje vodným roztokem amoniaku (hustota 0,88) na pH a vodná fáze se extrahuje ještě dvakrát vždy 100 ml chloroformu. Extrakty se spojí a po vysušení síranem hořečnatým se zahustí ve vakuu na zbytek o hmotnosti 10,7 g, který po překrystalování z ethanolu poskytne 6-brom-2-chlor-8-methylchinolin o teplotě tání 114 až 116 °C.
Analýza: pro CioH7BrClN vypočteno:
46,8 % C, 2,7 % H, 5,5 % N;
nalezeno:
47,2 % C, 2,7 % H, 5,8 % N.
Přípravy 60 až 65
Níže uvedené sloučeniny se připraví analogickým postupem jako v předcházející přípravě s tím, že se jako výchozí látky použijí směs 5-brom-2-(lH)-chinolonu a 7-brom-2-(lH)-chinolonu v poměru 1,0:1,7 (v přípravách 60 a 61), směs 6-brom-5-methyl-2- (1H) -chinolonu a 6-brom-7-methyl-2-(lH)-chinolonu v poměru 1,0:2,3 (v přípravě 62), 6-jod-8-ethyl-2-(lH)-chinolon (v přípravě 63), 6-jod-8- (2-propyl) -2- (1H) -chinolon (v přípravě 64) a 6-brom-8-methoxy-2-(lH)-chinolon (v přípravě 65) a oxychlorid fosforečný.
Rd
Příprava číslo Ra Rb Rc Rd Isolovaná forma a teplota tání (’C) c Analýza °/o nalezeno (vypočteno) H N
60*) — Br —H —H —H volná báze 76—78 44,9 (44,6 2,3 2,1 5,8 5,8)
61* J — H — H — Br —H volná báze 115-116 44,9 (44,6 2,3 2,1 5,8 5,8)
62**) —H —Br —СНз —H volná báze 121—123 46,7 (46,8 2,7 2,7 5,9 5,5)
63 —H —I —H —Et volná báze 75—76 41,6 (41,6 2,9 2,9 4,7 4,4
64 —H —I —H СН(СНз)2 surová volná báze olej charakterizováno XH-NMR a hmotnostní spektroskopií
65 —H —Br —H —ОСНз volná báze 44,0 (44,1 2.5 2.6 5,1 5,1
160
Legenda:
*) produkty v přípravách 60 a 61 se rozdělují kapalinovou chromatografií s vysokou účinností na sloupci silikagelu (5,7 X 30 cm) za použití směsi hexanu a etheru (4:1) jako elučního činidla **) produkt v přípravě 62 se odděluje od isomerního 6-brom-2-chlor-5-methylchinolinu krystalizací z etheru.
Příprava 66
Analogickým postupem jako v přípravě 59 se za použití 6-brom-4,8-dimethyl-2-(lH)-chinoionu a oxychloridu fosforečného jako výchozích látek připraví 6-brom-2-chlor-4,8-dimethylchinolin o teplotě tání 182 °C.
Analýza: pro CnH9BrClN vypočteno:
48,3 % C, 3,3 % H, 5,2 % N;
ΤΊ n 1 Р7РИ ΓΊ ·
48,3 '% C, 3,3 % H, 5,3 «/o N.
Příprava 67
6-br om-8-methyl-2- (1H) -chinolon
Do 15 ml 98% kyseliny sírové se za míchání při teplotě místnosti po částech vnese 2,0 g trans-N- (4-brom-2-methylf enyl) -3-ethoxypropenamidu. Po 16 hodinách se reakční roztok vylije na 100 ml ledu, vyloučená sraženina se odfiltruje a vysuší se.
Získá se 1,5 g materiálu, který po překrystalování ze směsi ethylacetátu a methanolu poskytne 6-brom-8-methyl-2- (1H) -chinolon o teplotě tání 272 až 274 °C.
Analýza: pro CioHeNOBr vypočteno:
50,4 % C, 3,4 % H, 5,9 % N;
τη O 1 Ρ7ΡΠΩ·
50,4 % C, 3,4 % H, 6,1 % N.
Přípravy 68 až 75
Následující sloučeniny se připraví analogickým postupem jako v předcházející přípravě s tím, že se jako výchozí látky použijí trans-N-(3-bromfenyl)-3-ethoxypropenamid (v přípravách 68 a 69), trans-N- (4-brom-3-methylf enyl) -3-ethoxypropenamid (v přípravách 70 a 71), trans-N- (4-jodf enyl) -3-ethoxypropenamid (v přípravě 72), trans-N- (4-jod-2-ethylf enyl) -3-ethoxypropenamid (v přípravě 73), trans-N- [ 4-jod-2- (2-propyl) fenyl ] -3-ethoxypropenamid (v přípravě 74) a trans-N-(4-brom-2-methoxyfenyl)-3-ethoxypropenamid (v přípravě 75) a
98% kyselina sírová.
ca N 2? 'co tí cd
O tí
CD
CD co
г-1 CM CO l> CD ID CO ID
in uo M< Mí Mí Mi uo id
cd Й
ctí e f-l o ч-ч 'cd й cd > o o ω a 'Ctí
tó дз rt ctí > cd
<=O IS
CM cm
CM CM_
Cm cm
Oo CO cd oo oo
CM CM oo oo сч OJ oo oo
Mí
CD CD CM CM~ o CD Mí Mí
Mí 00 Mí Mí
CM CD r-^CO co cd Fx Fx
Mí Mí Mí Mí
*
<a
P-i
CD rj CD 00 CD CD 00 CD CM 0) o
ta N CD N CM N CD N Fx
o 'cd CM 'cd 'cd tH 'Ctí tH
СЛ & rQ >N rQ rQ
•^4 >N cd >N >N
C/J 'Ctí cd 'cd 'cd cd 'Ctí Ctí
>CD Д fH o ta UO a CD ta Fx
β O CD o CD o oo o CD
ω > CM > 00 CM > rH > r-l
°~>N *4 °~>N
H Cd H rd Ctí CM
Д Ж E К Ы
CD *
* σ> о гч cm
CD Fx Fx b*
Fx
Mí Ю ts Fx
Příprava 77
N- (4-brom-2-methylf enyl) acetoacetamid
Příprava 76
6-brom-4,8-dimethyl-2- (1H) -chinolon j
g N-(4-brom-2-methyllenyl)acetoacetamidu se 5 hodin zahřívá za míchání na teplotu 100 °C v 50 ml 98% kyseliny sírové. Ochlazená směs se vylije na 200 g ledu, pevný materiál se odfiltruje a 2 hodiny se suší ve vakuu při teplotě 100 °C, čímž se získá 15,0 g surového produktu. Malá část tohoto materiálu (1,5 g) poskytne po překrystalování ze směsi ethylacetátu a methanolu 1,1 g 6-brom-4,8-dimethyll2--lH)-chinolonu tajícího nad 300 °C.
f л .
Analýza: pro CiiHioBrNO vypočteno:
52,4 % C, 4,0 % H, 5,6 % N;
nalezeno:
52,0 % C, 4,1 % H, 5,5 % N.
diketen toluen
Směs 25 g 4-brom-2-methylanilinu a 11,8 mililitru diketenu ve 100 ml toluenu se 5 hodin zahřívá za míchání k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se vysrážený pevný materiál odfiltruje a po překrystalování ze směsi hexanu a ethylacetátu poskytne - 14,0 g N-(4-brom-2-methyllenyl)acetoacetamidu o teplotě tání 109 °C.
Analýza: pro CnHi2BrNO2 vypočteno:
48,9 % C, 4,5 % H, 5,2 % N;
i nalezeno:
48,5 % C, 4,4 % H, 5,4 % N.
Příprava 78 trans-N- (4-brom-2-methylf enyl) -3-ethoxypropenamid
ργηϊ,άύη
K roztoku 0,93 g 4-brom-2-methylanilinu v 10 ml pyridinu se za míchání při teplotě 0 °C přidá 0,74 g trar^=^-3-ethoxypropenoylchloridu. Po 30 minutách se přidá 40 ml vody, pevný materiál se odfiltruje, promyje se 30 ml vody a vysuší se. Produkt poskytne po překrystalování z ethylacetátu 1,3 g trans-N- (4-brom-2-methylf enyl) -3-ethoxypropenamidu o teplotě tání 163 až 164 °C.
Analýza: pro Ci2Hi4NO2Br vypočteno:
50,7 % C, 550 % H, 4,9 % N;
nalezeno:
50,7 % C, 5,0 % H, 5,1 % N.
Přípravy 79 až 85
Analogickým postupem jako v předcházející přípravě se za použití vždy příslušně substituovaného anilinu a trans-3-ethoxypropenoylchloridu jako výchozích látek připraví následující sloučeniny:
OFt
CD CD M CM
Ю M CCÝ C0~
Mi Ml rH rH rH CD 00 O_
CD Cd rH rH m m m 00~ m m
ocd N >>
tí t3 o
fi
CD
N
0)
O0 o
1° co
Os in
M m<
H Q CO Os тЧ H
CO cd ml mí к? ю co Ю m mí
O· Ογ o CD C0 10
CM CD
Cd cc
Ml Ml
CO O CM CM 0^00^ rH rH ю cn o co
Os ts M M M Mi
M^ CD tc° co Ml Ml cd cd β
JH o 'cd
Й > o o ω
o
Pí
Λ tó cd > cd
φ co N y—I '03 rH 05 >N '03 03 Й CM O ZÍ >
Φ N '03 £2 '03 r—< O í>
Mi O CM >N оз rH O
CM
Φ CD CD Φ CO Φ CO
N tM N CO N co
'03 '03 rH '03 rH
>N 03 £2 >N £2 >N
'03 '03 03 '03 0T
Й ID tí 03 CO
o > CO CD rH o > CD rH F—-T O > CO rH
сч
00 E O 00
E
4-· E 0
H 0 O
0-4
CQ
CD CD rH CM co Mi 10
Ο» 00 00 00 co 00 00
Příprava 86
4-jod-2- (2-propyl) anilin
IC1 kyselina octová/ /octan sodný
К roztoku 27,0 g 2-(2-propyl)anilinu a
16,4 g octanu sodného ve 250 ml kyseliny octové se za míchání při teplotě místnosti přidá 12,9 ml monochlorjodidu. Po jedné hodině se těkavé podíly odpaří ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi 200 ml ethylacetátu a 50 ml 10% roztoku uhličitanu sodného. Organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se a odpaří se ve vakuu na olejovitý zbytek, který se chromatografuje na silikagelu za použití hexanu jako elučního činidla. Frakce obsahující produkt se spojí a odpaří se, čímž se získá 38 g žádané sloučeniny ve formě surového tmavého nestálého oleje, který se úplně necharakterizuje, ale přímo se používá v přípravě 84.
Příprava 87
Analogickým postupem jako v předcházející přípravě se za použití 2-ethylanilinu jako výchozího materiálu získá 4-jod-2-ethylanilin ve formě surového oleje. (4-brom-2-methoxyanilin je známý.)
Příprava 88
6-kyan-2-methoxychinolin
KCN/KOH/dimethylformamid octan paladnatý
Směs 0,476 g 6-brom-2-methoxychinolinu, 0,26 g kyanidu draselného, 0,05 mg hydroxidu draselného a 0,067 g octanu paladnatého ve 2,0 ml dimethylformamidu se 3 hodiny zahřívá na 135 °C. Ochlazený reakční roztok se roztřepe mezi 20 ml vody a 50 ml chloroformu, a vodná fáze se ještě dvakrát extrahuje vždy 25 ml chloroformu. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem hořečnatým, odpaří se ve vakuu a odparek se chromatografuje na silikagelu za použití toluenu jako elučního činidla. Příslušné frakce se spojí a po odpaření se z nich získá 0,216 g 6-kyan-2-methoxychinoIinu o teplotě tání 163 až 165 °C.
Analýza: pro C11H8N2O vypočteno:
71,4 % C, 4,4 % H, 15,2 % N;
ΤΊα1Ρ7ΡΓΙΩ'
71,7 % C, 4,4 % H, 14,8 % N.
Příprava 89
2-methoxy-6-[ 1-tr ibutylstannyl- (1H) -tetrazol-5-yl]chinolin
0,368 g 6-kyan-2-methoxychinolinu a 0,73 gramu tri-n-butylcínazidu sě 18 hodin zahřívá na 110 °C. Získá se 2-methoxy-6-(l-tributylstannyl- (1H J -tetrazol-5ryl j chinolin ve formě surového oleje, který se nečistí, ale přímo se používá к přípravě 6-(tetrazol-5-yl)-2-(lH)-chlnolonu (viz příklad 43).
Příprava 90
2-metlioxy-6- [ 1-butyl- (1H )-tetrazol-5-yl] chinolin a 2-methoxy-6-[2-butyl-(2H)-tetrazol-5-yl] chinolin
(1) (2) n- BiaI v
ΙΊ
0,368 g б-куап-2-methoxychinoJinu a 0,73 gramu tri-n-butylcínazidu se 18 hodin zahřívá na 120 °C. Směs se ochladí na 100 °C, přidá se к ní 0,42 g n-butyljodidu, reakční směs se ještě 3 hodiny míchá, načež se roztřepe mezi 20 ml acetonitrilu a 20 ml hexanu. Acetonová vrstva se zahustí ve vakuu a olejovitý zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu.
Elucí dichlormethanem se získá nejprve 0,087 g 2-methoxy-6- [ 2-butyl- (2H) -tetrazol
-5-yl]chinolinu ve formě surového oleje o Rf 0,75 (chloroform—methanol 19:1) a potom 0,30 g 2-methoxy-6-[ 1-butyl-(lH)-tetrazol-5-yl] chinolinu ve formě surového oleje o Rf 0,62 (chloroform—methanol 19 : 1). Tyto sloučeniny se bez dalšího čištění přímo používají v příkladech 44 a 45.
Příprava 91
6-br om-4-methy 1-3,4-dihydr O-2- (1H) -chinolin
К roztoku 0,5 g 4-methyl-3,4-dihydro-2-(1H)-chinolonů ve 4,0 ml kyseliny octové se za míchání při teplotě místnosti přidá roztok 0,08 ml bromu v 1 ml kyseliny octové. Po 2 hodinách se těkavé podíly odpaří ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi 50 ml chloroformu a 20 ml vody. Vodná fáze se ještě dvakrát extrahuje vždy 20 ml chloroformu, spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým, odpaří se ve vakuu a pevný zbytek se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se 0,35 g 6-brom-4-methyl-3,4-dihydro-2-(lH)-chinolon o teplotě tání 190 stupňů Celsia.
Analýza: pro CloHioBrNO vypočteno:
50,0 % C, 4,2 % H, 5,8 θ/ο N;
nalezeno:
50,2 % C, 4,2 % H, 6,0 % N.
6-brom-3,4-dihydro-2-(lH)-chinolon je známý.
Příprava 92
6-jod-3-nitr 0-2- [ 1H) -chinolon
O2N. CH2CO2Et/pPperidin o-xylen
Směs 2,0 g 2-amino-5-jodbenzaldehydu,
4,2 g ethyl-nitroacetátu a 0,7 g piperidinu se ve 100 ml o-xylenu 1,5 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Ochlazený reakční roztok se zahustí ve vakuu a pevný zbytek se překrystaluje ze směsi chloroformu a isopropanolu. Získá se 1,14 g 6-jod-3-nitro^·^^-^^^™ o teplotě tání 279 až 282 °C.
Analýza: pro C9H5IN2O3 vypočteno:
34,2 o/o C, 1,6 % H, 8,9 % N;
nalezeno:
34,6 % C, 1,7 % H, 8,6 % N.
Příprava 93
2-amino-5-iodbenzaldehyd-hemihydrát
K roztoku 0,125 g 2-amino-5-jodbenzylalkoholu v 10 ml dichlormethanu se za míchání přidá 0,044 g oxidu manganičitého, směs se 6 hodin míchá, pak se k ní přidá dalších 0,044 g oxidu manganičitého a v míchání se pokračuje ještě 16 hodin. Reakční směs se zfiltruje, filtrát se odpaří ve vakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Spojením příslušných frakcí a jejich odpařením ve vakuu se získá 0,1 g 2-amino-5-jodbenzaldehyd-hemihydrátu ve formě pevné látky o teplotě tání 105 °C.
Analýza: pro C7H6INO' . 0,5 H2O vypočteno:
32,8 % C, 2,5 % H, 5,5 % N;
nalezeno:
33,0 % C, 2,4 % H, 6,1 % N.
CH OH ' H l~lp
MnOo/CHoCl·
Příprava 94
2-amino-5--odbenzylalkohol diisobutylaluminiumhydrid —— — — ---------_>
tetrahydrofuran/toluen
К roztoku 28,0 g methyl-2-amino-5-jodbenzoátu ve 100 ml tetrahydrofuranu se při teplotě —30 °C pod dusíkem za míchání přidá 210 ml 1,5 M roztoku diisobutylaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu. Směs se ohřeje na teplotu místnosti, 16 hodin se míchá, pak se к ní přidá nejprve 35 ml methanolu a potom 500 ml ethylacetátu, a směs se к odstranění organického materiálu zfiltruje.
Zahuštěním filtrátu ve vakuu se získá pevný odparek, který se chromatografuje na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu (49 : 1 objemově) jako elučního činidla. Příslušné frakce se spojí a odpaří se ve vakuu, čímž se získá 19,0 g 2-amino-5-jodbenzylalkoholu o teplotě tání 125 °C.
Analýza: pro CizHelNO vypočteno:
33,8 % C, 3,2 % H, 5,6 % N;
nalezeno:
34,4 % C, 3,2 % H, 6,0 % N.
Příprava 95
2-methoxychinolin-6-karboxylová kyselina
(1) n-BuLi/tetrahydrofuran (2) CO2
К roztoku 20 g 6-brom-2-methoxychinolinu ve 250 ml tetrahydrofuranu se za míchání pod dusíkem při teplotě —70 °C přikape 63 ml 1,6 M roztoku n-butyllithia v hexanu. Po 30 minutách se přidá 50 g pevného oxidu uhličitého, roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti a těkavé podíly se odpaří ve vakuu. Odparek se roztřepe mezi 100 ml dichlormethanu a 100 ml vody, vodná fáze se oddělí a 5 M kyselinou chlorovodíkovou se okyselí na pH 3,5. Vysrážený pevný materiál se odfiltruje a vysuší. Tento produkt má hmotnost 14,2 g. Po překrystalování malého vzorku této látky z isopropanolu se získá 2-methoxychinolin-6-karboxylová kyselina o teplotě tání 220 až 222 °C.
Analýza: pro C11H9NO3 vypočteno:
65,0 % C, 4,5 % H, 6,9 % N;
nalezeno:
65,1 % C, 4,5 % H, 7,0 % N.
Přípravy 96 až 100
Analogickým postupem jako v předcházející přípravě se z příslušně substituovaných 6-brom- nebo -6-jod-2-methoxychinolinů, n-butyllithia a oxidu uhličitého připraví následující sloučeniny:
(1) n-BuLi/tetrahydrofuran (2) CO2
příprava číslo X Ra Rb isolovaná forma a teplota tání (°C) C analýza % nalezeno (vypočteno) H N
96 —Br —H —СНз volná kyselina 66,2 5,1 6,4
268 až 270 (66,3 5,1 6,4)
97 — I —H —Et volná kyselina 67,8 5,7 6,0
239 (67,5 5,7 6,1)
93 —I —H —СН(СНз)2 volná kyselina 68,7 6,2 5,5
259 až 262 (68,6 6,2 5,7)
99 —Br —H —ОСНз volná kyselina 60,7 4,8 6,0
0.25 H2O 253,5 až 254,5 (60,6 4,9 5,9)
100 —Br —СНз —СНз volná kyselina 64,6 5,6 5,7
0,5 H2O (65,0 5,9 5,8)
284
Příprava 101
Amid 2-methoxychiňolin-6-karboxylové kyseliny
(1) (COC1)2/CH2C12/ tetrahydrofuran
---------—i (2) NH3/CH2CI2/H2O h^ncq _—>
К roztoku 12,0 g 2-methoxychinolin-6-karboxylové kyseliny ve 100 ml dichlormethanu a 0,1 g dimethylformamidu se při teplotě 0 °C za míchání přikape 10,3 ml chloridu kyseliny šťavelové. Směs se ohřeje na teplotu místnosti a po 2 hodinách se těkavé podíly odpaří ve vakuu. Zbytek se vyjme 100 ml dichlormethanu, roztok se ochladí na 0 °C a opatrně se k němu přidá 30 ml vodného roztoku amoniaku (hustota 0,880). Po 2 hodinách se reakční směs zahustí ve vakuu a pevný zbytek se překrystaluje z isopropanolu. Získá se 7,9 g amidu 2-methoxychinolin-6-karboxylové kyseliny o teplotě tání 212 až 214 °C.
Analýza: pro C11H10N2O2 vypočteno:
65,3 % C, 5,0 °/o H, 13,9 % N;
Ή Q 1 Р7РПП*
65,0 % C, 5,0 θ/ο H, 13,8 0/0 N.
Přípravy 102 až 106
Analogickým postupem jako v předcházející přípravě se za použití chloridu kyseliny šťavelové, vždy příslušně substituované 2-methoxychinolin-6-karboxylové kyseliny a amoniaku jako výchozích látek připraví následující sloučeniny:
příprava Ra Rb isolovaná forma a analýza %
číslo teplota tání (°C) nalezeno (vypočteno] C Η N
102 —H —CH3 volná báze 1/6 H2O 212 až 215 65,5 (65,7 5.5 5.6 13,2 12,8]
103 —H —Et volná báze 67,7 6,2 12,3
170 až 175 (67,8 6,1 12,2]
104 —H —CH(CH3)2 volná báze 68,7 6,6 11,7
184 až 186 (68,8 6,6 11,5)
105 —H —OCH3 volná báze 61,2 5,2 12,0
0,25 H2O 214,5 až 216,5 (60,9 5,3 11,8)
106 —CH3 —CH3 volná báze 63,4 5,7 11,0
monohydrát (62,0 6,5 11,3)
262,5
Příprava 107
Amid 2-methoxychinolin-6-{N-(dimethylaminomethylen) ]karboxylové kyseliny
Směs 3,0 g amidu 2-methoxychinoИn-6( -karboxylové kyseliny a 6,0 ml N,N-dimethylformamld-dimethylacetalu se 1,5 hodiny zahřívá na 120 °C. Reakční směs se nechá 16 hodin stát při teplotě místnosti, pak se krystalický produkt odfiltruje a po promytí 10 ml hexanu se vysuší. Získá se 3,78 g amidu 2-methoxychinolin-6- [ N- (dimethylaminomethylenj] karboxylové kyseliny o teplotě tání 192 až 195 °C.
Analýza: pro C14H15N3O2 vypočteno:
65,4 % C, 5,8 0/0 H, 16,3 % N;
65,0 % C 5,9 °/o H 16,2 % N.
Přípravy 108 až 112
Analogickým postupem jako v předcházející přípravě se z příslušně substituovaného amidu 2-methoxychinolin(6(karboxylové kyseliny a NN-dimethylformamid-dimethylacetalu připraví následující sloučeniny:
příprava číslo Ra Rb isolovaná· forma a teplota · tání -(°C) C analýza · % nalezeno (vypočteno) H N
108 —H —CH3 volná · báze 66,0 6,3 15,8
180 až 182 (66,4 6,3 15,5)
109 —H —Et volná báze 67,7 6,9 14,6
163 až : 164 (67,4 6,7 14,7)
110 —H —CH(CH3)2 volná báze 68,2 7,3 14,2
156 až 159 (68,2 7,1 14,0)
111 —H —OCH3 volná báze 62,1 5,9 14,5
0,25' H2O 187,5 · až 189,5 (61,7 6,0 14,4)
112 —CH3 —CH3 volná báze 65,9 6,7 14,0
0,25 H2O (66,3 6,8 14,5)
154
Příprava 113
2-methoxy-6- [ (1H) -l,2,4-triazol-5-yl ] chinolin
Směs 1,0 g amidu 2-methoxyceinolm-У- [ N- (dimethylaminomethylen) ] karboxylové kyseliny a 0,208 ml hydrazin-hydrátu se v 10 ml ledové kyseliny octové 1,5 hodiny míchá při teplotě 90 °C. Těkavé podíly se odpaří ve vakuu a zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu (49 :1 objemově] jako elučního činidla. Příslušné frakce se spojí a po odpaření se z nich získá 0,811 g 2-methoxo-6-[ o teplotě tání 198 až 200 °C.
Analýza: pro C12H10N4O vypočteno:
63.7 «/o C, 4,4 °/o H, 24,8 % N;
nalezeno:
63.8 % C, 4,5 % H, 24,8 °/o N.
Přípravy 114 až 122
Analogickým postupem jako v předcházející přípravě se za použití vždy příslušně substituovaného amidu 2-meteoxyce,molin-6- [ N- (dimethy Oa m in ome thy-l) ] karboxylové kyseliny a hydrazin-hydrátu (v přípravě 114) nebo metholhydrazinu (v přípravách 115'až
122) připraví následující sloučeniny:
H2NNH2 nebo GH5NHNH2 kyselina octová
Příprava Ra Rb Rc Isolovaná forma a Analýza % číslo teplota tání (°C) nalezeno (vypočteno)
in^oo r4 CO 00 CD CD CD CNOD cd^cd M^U?
00* 00* CM CM 00* 00* CM CM CM* CM* CM CM rH* CM* CM CM r4* O* CM CM o* o* CM CM CD* CD* rH rH
r-^ O. CD CD CD ID~ CO 1D~ CM O r4 CD M^M^
LD* id* ID* id* LD* in ID* ID* CO* CD* CD* CO* co* co*
Н(Э LíT ID* co co CD Ю in CO co sp H CD* CD* CO CD CD rH ID* CD* CO CO O rH co co Q t4 Гч* CO CD тЧ CD b4*t< CO CD
Ф CD Ф CM •Ф 00 Ф co Ф Ф Ю Ф
N CM N LD N LD N N CD N N o
'Ctí CM 'Ctí гЧ 'Ctí г—1 'Ctí τ—1 'Ctí 'Cti CD 'Cti CM
X3 >N XD >N X) >N XD >N X> >N X) CD X5 X
'Ctí Ctí 'Ctí Ctí 'Cti Ctí 'Ctí Ctí ^CÚ Cti 'Cti >N 'Cti ID
fi CO tí CD tí rH Й Mi Д Ml tí Cti tí CM
O CM O Ml o ID o O Ьч o ID O CD*
> CM > гЧ > τ—1 > r4 > > CD >
M í1 z-z-o
Z-/
s o 1 a 1 V3 ω 1 s o 1 4-» И 1
ac к К ж
Příprava Ra Rb Rc Isolovaná forma a Analýza °/o číslo teplota tání (°C) nalezeno (vypočteno)
Produkty v přípravách 116 a 117 rezultují jako směsi polohových isomerů, které se oddělují chromatografií na silikagelu za použití etheru jako elučního činidla. Jako první se vymývá převládající isomer s Rf 0,8 (ethylacetát) (příprava 116). Jako další se vymyje isomer obsažený v menším množství, o Rf 0,28 (ethylacetát) (příprava 117).
Produkty v přípravách 118 a 119 rovněž rezultují ve formě směsi polohových iso merů, které se oddělují chromatografií na silikagelu. Elucí směsí stejných dílů hexanu a etheru se získá převládající isomer (příprava 118), zatímco minoritní isomer (příprava 119) se ze sloupce vymyje ethylacetátem.
Příprava 123
2-methoxy-6- (l,2,4-oxadiazol-5-yl) chinolin
К roztoku 0,325 g hydroxylamin-hydrochloridu ve 3 ml vody a 7 ml kyseliny octové se přidá 0,94 ml 5M vodného roztoku hydroxidu sodného. Po přidání 1,0 g amidu
2-methoxychinolin-6- [ N- (dimethylaminomethylen) ] karboxylové kyseliny se směs 10 minut míchá, pak se к ní přidá 10 ml vody a reakční roztok se 1 hodinu chladí na 0 °C. Vyloučená sraženina se odfiltruje, vyjme se 5 ml dioxanu a 5 ml kyseliny octové, a 1,5 hodiny se zahřívá na 90 °C. Roztok se ochladí, přidá se к němu 10 ml vody, vyloučená sraženina se odfiltruje a chromatografuje se na silikagelu za použití dichlormethanu jako elučního činidla. Příslušné frakce se spojí a odpaří se ve vakuu na pevný zbytek o hmotnosti 0,537 g. Malý vzorek tohoto pevného materiálu poskytne po překrystalování z ethylacetátu 2-methoxy-6-(l,2,4-oxadiazol-5-yl) chinolin o teplotě tání 150 až 152 °C.
Analýza: pro C12H9N3O2 vypočteno:
63,4 % C, 4,0 % H, 18,5 % N;
63,3 % C, 4,0 % H, 18,6 % N.
Příprava 124
6- [ 1-methyl- (1H) -imidazol-2-yl ] -2-methoxychinolin
/tetrahydrofuran
К roztoku 1,03 ml l-methyl-(lH)-imidazolu ve 30 ml tetrahydrofuranu se pod dusíkem za míchání při teplotě —45 °C přidá 9 ml 1,6 M roztoku n-butyllithia v hexanu. Po 1,25 hodiny se během 5 minut přikape roztok 1,95 g bezvodého chloridu zinečnatého ve 30 ml tetrahydrofuranu, přičemž se vyloučí bílá sraženina. Směs se zahřeje na teplotu místnosti, přidá se к ní roztok 3 g 6-brom-2-methoxychinolinu a 0,2 g tetrakis(trifenylfosfin)paládia(O) ve 20 ml tetrahydrofuranu a směs se 16 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Po přidání 2 mililitrů nasyceného roztoku chloridu amonného se reakční směs zahustí ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi 100 ml chloroformu a roztok 10 g dvojsodné soli ethylendiamintetraoctové kyseliny ve 100 ml vody. Vodná fáze se extrahuje ještě dvakrát vždy 50 ml chloroformu, organické vrstvy se spojí a po vysušení síranem hořečnatým se odpaří ve vakuu na pevný odparek, který se podrobí chromatografli na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu (19:1 objemově) jako elučního činidla. Příslušné frakce se spojí a odpaří se ve vakuu, čímž se získá pěnovitý odparek, který po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu poskytne 0,517 g 6-[l-methyl-(lH)-imidazol-2-yl]-2-methoxychinolinu o teplotě tání 116,5 až 118,5 °C.
Analýza: pro C14H13N3O vypočteno:
70,3 % C, 5,5 % H, 17,5 % N;
П Д ]ρ7ΠΤΊ Л *
70.3 % C, 5,5 % H, 17,4 % N.
Příprava 125
Analogickým postupem jako v předcházející přípravě se za použití l-methyl-(lH)-imidazolu, tetrakis (trifenylfosfin jpaládia(O) a 6-brom-2-methoxy-8-methylchinolinu jako výchozích látek připraví 6-[l-methyl- (1H) -imidazol-2-yl ] -2-methoxy-8-methylchinolin-hemihydrát o teplotě tání 158 až 161 °C.
Analýza: pro C15H15N3O 1/2 H2iO vypočteno:
68,7 % C, 6,1 % H, 16,0 % N;
ΤΊίϊΙρ'ΖΡ'ΠΟ·
68.4 % C, 5,8 % H, 15,8 % N.
Příprava 126
6- [ 1-methyl- (1H) -imidazol-5-yl ] -2-methoxy-8-methylchinolin
оснъ
CiZn '^ZnCl
Pd. (PPh-fo tetrahydrofuran
K roztoku 0,95 ml 1-methyl-(lH)-imidazolu v 8 ml tetrahydrofuranu se za míchání pod dusíkem při teplotě —70 °C přidá 11,9 mililitrů 2,0M roztoku terc.butyllithia v pentanu. Po 10 minutách se směs ohřeje na 0 °C a v míchání se pokračuje ještě 1 hodinu. Po přidání roztoku 6,25 g bezvodého chloridu zinečnatého ve 45 ml .tetrahydrofuranu se směs další hodinu míchá, načež se k ní přidá 1,0 g 6-brom-2-methoxy-8-methylchinolinu a 0,04 g tetrakis^rifenylfosfin)-paládia(O) a reakční směs se 18 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Ochlazená směs se zahustí ve vakuu a odparek se roztřepe mezi 200 ml chloroformu a roztok 50 g dvojsodné soli ethylendiamintetraoctové kyseliny ve 250 ml vody. Vodná fáze se ještě dvakrát extrahuje vždy 100 ml chloroformu, organické vrstvy se spojí a po vysušení síranem hořečnatým se odpaří na pevný zbytek, který se podrobí chromatografii na silikagelu za použití chloroformu jako elučního činidla. Příslušné frakce se vždy spojí a odpaří, čímž se získá nejprve 6- [ 1-methyl- (1H) -imidazol-2-yl ] -2-methoxy-8-methylchinolin o teplotě tání 160 až 162 °C a Rf 0,32 (chloroform), identický s produktem připraveným v přípravě 125 (výtěžek 0,37 g), a potom ve výtěžku 0,05 g 6- [ 1-methyl- (1H )-imidazol-5-yl ]-2-methoxy-8-methylchinolin o teplotě tání 174 až 175 °C a Rí 0,26 (chloroform).
Analýza: pro C15H15N3 vypočteno:
71.1 % C, 6,0 % H, 16,6 % N;
nalezeno:
71.2 % C, 6,0 0/0 H, 16,2 % N.

Claims (11)

1. Způsob výroby derivátů chinolonu 0becného vzorce I ve kterém ,
Het znamená pyridylový zbytek, pyrazinylový zbytek, pyrimidinylový zbytek, pyridazinylový zbytek, lmidazolylový zbytek, pyrazolový zbytek, oxazolylový zbytek, isoxazolylový zbytek, thiazolylový zbytek, isothiazolylový zbytek, triazolylový zbytek, tetrazolylový zbytek, iurylový zbytek, thienylový zbytek, oxadiazolylový zbytek a, pokud tyto zbytky obsahují dusík, jejich N-oxidy, přičemž všechny shora uvedené zbytky jsou popřípadě substituovány jedním nebo dvěma substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, a tomy halogenů, zbytky — NR3r4 nebo —CONR3R4, kde R3 a R4 mají níže uvedený význam, dále hydroxymethylovou skupinu a alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, přičemž zbytek ve významu symbolu Het je navázán na uhlíkový atom v poloze 5, 6, 7 nebo 8 chinolonového jádra, symbol R, navázaný v poloze 5, 6, 7 nebo 8, znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsuliinylovou skupinu s 1 až 4 atomy . uhlíku, alkylsulionylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, hydroxymethylovou skupinu . nebo kyanoskupinu,
R1 představuje atom vodíku, kyanoskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, atom halogenu, skupinu —NR3r4 nebo —CONR3R4,' kde R3 a R4 buď nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří nasycený pěti- nebo šestičlenný heterocyklický zbytek obsahující popřípadě další heteroatom nebo zbytek vybraný ze skupiny zahrnující kyslík, síru a zbytek N—R5, kde Rs znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a
Y znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a přerušovaná čára mezi polohami 3 a 4 představuje případně přítomnou vazbu, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se demethyluje sloučenina obecného vzorce II
R Y 1 R1 H a.t | -осн. (II) ve kterém
R, R1, Het, Y a přerušovaná čára mají shora uvedený význam, a výsledná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě reakcí s vhodnou kyselinou převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou, nebo reakci s vhodnou bází na kovovou sůl.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se demethylace provádí za použití minerální kyseliny.
3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se demethylace provádí za použití vodné kyseliny bromovodíkové, vodné kyseliny chlorovodíkové nebo ethanolu obsahujícího 5 až 15 % objemových vodné kyseliny bromovodíkové.
4. Způsob podle libovolného z bodů 1 až
3, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě pohybující se od teploty místnosti do teploty varu reakčního roztoku pod zpětným chladičem.
5. Způsob podle libovolného z bodů 1 až
4, vyznačující se tím, že se používají odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu nebo hydroxymethylovou skupinu a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam.
6. Způsob podle bodu 5, vyznačující se tím, že se používají odpovídající výchozí látky za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém symbol R je navázán v poloze 7 nebo 8 a znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methoxyskupinu, methylthioskupinu, methylsulfinylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu, atom bromu, hydroxylovou skupinu nebo hydroxymethylovou skupinu, R1 představuje atom vodíku, kyanoskupinu, methoxykarbonylovou skupinu, nitroskupinu, atom bromu nebo aminoskupinu, symbol Het, který je navázaný v poloze 5, 6 nebo 7, znamená pyridylový zbytek, pyrimidinylový zbytek, pyridazinylový zbytek, pyrazinylový zbytek, imidazolylový zbytek, triazolylový zbytek, tetrazolylový zbytek, thiazolylový zbytek, oxadiazolylový zbytek, thienylový zbytek nebo furylový zbytek, z nichž každý může být substituován jedním nebo dvěma substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, aminoskupinu a karbamoylovou skupinu, dvojná vazba je přítomna mezi polohami 3 a 4 a Y znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu.
7. Způsob podle bodu 6, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž Het je vybrán ze skupiny zahrnující (a) pyridylový zbytek, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma methylovými skupinami nebo jednou methoxyskupinou, kyanoskupinou, aminoskupinou nebo karbamoylovou skupinou, (b) pyridyl-N-oxidový zbytek, [ c) pyrimidinylový zbytek, (d) pyridazinylový zbytek, (ej pyrazinylový zbytek, (f) triazolylový nebo N-methyltriazolylový zbytek, (g) tetrazolylový nebo N-(n-butyl)tetrazolylový zbytek, (h) N-methylimidazolylový zbytek, (i) oxadiazolylový zbytek, (j) thiazolylový zbytek, (k) thienylový zbytek a (l) furylový zbytek.
8. Způsob podle bodu 7, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce IA ve kterém
Hel má význam jako v bodu 7 a.
R má význam jako v bodu 6.
9. Způsob podle libovolného z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
Het znamená heterocyklický zbytek obsahující dusík, definovaný v bodu 1, symbol R, který je navázaný v poloze 5, 6, 7 nebo 8, znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R1 představuje atom vodíku, kyanoskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zbytek —NR3R4 nebo —CONR3R4, kde R3 a R4 buď nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří nasycený pěti- nebo šestičlenný heterocyklický zbytek obsahující popřípadě další heteroatom nebo zbytek vybraný ze skupiny zahrnující kyslík, síru a zbytky N—R5, kde R5 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
Y znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a přerušovaná čára mezi polohami 3 a 4 představuje případně přítomnou vazbu, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí.
10. Způsob podle libovolného z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se použijí odpoví dající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
R1 a Y znamenají atomy vodíku,
R představuje methylovou skupinu v poloze 8, mezi polohami 3 a 4 je přítomna dvojná vazba a zbytek Het je navázán v poloze 6 a znamená 2,6-dimethylpyrid-3-ylovou skupinu nebo 1-methyl- (1H) -l,2,4-triazol-5-ylovou skupinu.
11. Způsob podle bodu 10, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Het znamená 2,6-dimethylpyrld-3-ylovou skupinu a zbývající obecné symboly mají význam jako v bodu 10 a výsledný produkt se reakcí s hydroxidem sodným převede na sodnou sůl.
CS8410000A 1983-12-22 1984-12-19 Method of quinolones's derivatives production CS249533B2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB838334282A GB8334282D0 (en) 1983-12-22 1983-12-22 Quinolone inotropic agents
GB848417340A GB8417340D0 (en) 1984-07-06 1984-07-06 Quinoline inotropic agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS249533B2 true CS249533B2 (en) 1987-03-12

Family

ID=26287130

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS8410000A CS249533B2 (en) 1983-12-22 1984-12-19 Method of quinolones's derivatives production

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4710507A (cs)
EP (1) EP0148623A3 (cs)
KR (1) KR870000911B1 (cs)
AU (1) AU556494B2 (cs)
CA (1) CA1253497A (cs)
CS (1) CS249533B2 (cs)
DK (1) DK619584A (cs)
ES (1) ES538805A0 (cs)
FI (1) FI845036L (cs)
GR (1) GR82511B (cs)
HU (1) HUT36472A (cs)
IL (1) IL73877A (cs)
NO (1) NO845228L (cs)
NZ (1) NZ210670A (cs)
PL (1) PL144816B1 (cs)
PT (1) PT79699B (cs)
SU (1) SU1407397A3 (cs)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES8608874A1 (es) * 1984-05-29 1986-09-01 Pfizer Un procedimiento para la preparacion de una 2-(1h)-quinolona
US4567186A (en) * 1985-01-14 1986-01-28 Sterling Drug Inc. 5-Heteryl-1,6-naphthyridin-2(1H)-ones, cardiotonic use thereof and intermediates therefor
NZ214837A (en) * 1985-01-28 1988-10-28 Sterling Drug Inc 5-substituted 1,6 naphthyridin-2(1h)-ones
GB8502267D0 (en) * 1985-01-30 1985-02-27 Pfizer Ltd Quinolone inotropic agents
FR2580646A1 (fr) * 1985-04-19 1986-10-24 Synthelabo Derives de 2(1h)-quinolinone, leur preparation et leur application en therapeutique
GB8516573D0 (en) * 1985-07-01 1985-08-07 Janssen Pharmaceuticaa Nv Controlling weeds
US4666913A (en) * 1985-11-22 1987-05-19 William H. Rorer, Inc. Hydroxy and aminothiazolyl-benzodiazinone compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses
GB8529362D0 (en) * 1985-11-28 1986-01-02 Pfizer Ltd Quinolone cardiac stimulants
DK111387A (da) * 1986-03-05 1987-09-06 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyrilderivater og salte deraf, laegemiddel indeholdende saadanne derivater samt fremgangsmaade til fremstilling af derivaterne
US5358949A (en) * 1986-03-05 1994-10-25 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives and salts thereof and anti-arrhythmic agents containing the carbostyril derivatives
US4921862A (en) * 1986-05-29 1990-05-01 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbostyril derivatives as combined thromboxane synthetase and cyclic-amp phosphodiesterase inhibitors
US4792561A (en) * 1986-05-29 1988-12-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbostyril derivatives as combined thromboxane synthetase and cyclic-AMP phosphodiesterase inhibitors
US4785005A (en) * 1986-06-25 1988-11-15 Rorer Pharmaceutical Corporation 6-(6-alkylpyridone)-carbostyril compounds and their cardiotonic uses
GB8619902D0 (en) * 1986-08-15 1986-09-24 Pfizer Ltd Quinolone cardiac stimulants
US4859672A (en) * 1986-10-29 1989-08-22 Rorer Pharmaceutical Corporation Pyrido[2,3-d]pyrimidinone and imidazo[4,5-b]pyrimidinone
US5002944A (en) * 1986-10-29 1991-03-26 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Compounds having cardiotonic activity
US5166160A (en) * 1986-12-23 1992-11-24 Burroughs Wellcome Co. Quinoline compound
GB8630702D0 (en) * 1986-12-23 1987-02-04 Wellcome Found Quinoline compound
GB8709448D0 (en) * 1987-04-21 1987-05-28 Pfizer Ltd Heterobicyclic quinoline derivatives
DE3935514A1 (de) * 1989-10-25 1991-05-02 Boehringer Mannheim Gmbh Neue bicyclo-imidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE69128481T2 (de) * 1990-09-07 1998-04-09 Schering Corp Antivirale und antihypertensive verbindungen
HU207308B (en) * 1990-11-09 1993-03-29 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing 1- /2-/5-/dimethyl-amino-methyl/-2-/furyl-methyl-thio/-ethyl//- -amino-1-/methyl-amino-2-nitro-ethylene
US5141931A (en) * 1991-01-03 1992-08-25 Sterling Winthrop Inc. 5-Quinolinylpyridinones, cardiotonic compositions and methods
GB9200781D0 (en) * 1992-01-15 1992-03-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JP2686887B2 (ja) * 1992-08-11 1997-12-08 キッセイ薬品工業株式会社 ピペリジノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体
FR2703681B1 (fr) * 1993-04-08 1995-05-12 Bellon Labor Sa Roger Procede de preparation de fluoro-6-halogeno-2 quinoleine
JP2000256323A (ja) * 1999-01-08 2000-09-19 Japan Tobacco Inc ２−オキソキノリン化合物及びその医薬用途
TR200200507T2 (tr) * 1999-08-27 2002-10-21 Ligand Pharmaceuticals Inc Androjen reseptörü modülatör bileşikleri ve metotları
US6566372B1 (en) 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
WO2001016133A2 (en) 1999-08-27 2001-03-08 Ligand Pharmaceuticals Incorporated 8-substituted-6-trifluoromethyl-9-pyrido[3,2-g]quinoline compounds as androgen receptor modulators
WO2001019770A2 (en) 1999-09-14 2001-03-22 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Rxr modulators with improved pharmacologic profile
AU2002256085A1 (en) * 2001-04-06 2002-10-21 Smithkline Beecham Corporation Quinoline inhibitors of hyak1 and hyak3 kinases
UA79293C2 (en) * 2002-07-03 2007-06-11 Univ Wayne State 4-(7'-halo-2-quino (xa-) linyloxy)phenoxy propionic acid derivatives as antineoplastic agents
WO2004065379A1 (en) * 2003-01-17 2004-08-05 Warner-Lambert Company Llc Androgen receptor antagonists
WO2004073628A2 (en) * 2003-02-14 2004-09-02 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
US7816372B2 (en) * 2003-08-22 2010-10-19 Ligand Pharmaceuticals Incorporated 6-cycloamino-2-quinolinone derivatives as androgen receptor modulator compounds
TWI417099B (zh) 2007-03-23 2013-12-01 Neuraxon Inc 具抑制一氧化氮合成酶活性之喹諾酮、四氫喹啉及其相關化合物
DE102008022221A1 (de) 2008-05-06 2009-11-12 Universität des Saarlandes Inhibitoren der humanen Aldosteronsynthase CYP11B2
US8541404B2 (en) 2009-11-09 2013-09-24 Elexopharm Gmbh Inhibitors of the human aldosterone synthase CYP11B2
SG11201400679WA (en) * 2011-09-15 2014-04-28 Hoffmann La Roche New dihydroquinoline-2-one derivatives
BR112014013136B1 (pt) 2011-11-30 2020-05-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Novos derivados de dihidroisoquinolina-1-ona biciclicos
EA026415B1 (ru) 2012-10-16 2017-04-28 Янссен Фармацевтика Нв Связанные с метиленом хинолиниловые модуляторы ror-гамма-t
EP2909189B8 (en) 2012-10-16 2017-04-19 Janssen Pharmaceutica NV Heteroaryl linked quinolinyl modulators of ror-gamma-t
US9309222B2 (en) 2012-10-16 2016-04-12 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt
JP6574705B2 (ja) * 2013-03-08 2019-09-11 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ アルドステロン合成酵素（ｃｙｐ１１ｂ２又はｃｙｐ１１ｂ１）阻害剤としての新規ジヒドロキノリン−２−オン誘導体
JP6416229B2 (ja) * 2013-05-27 2018-10-31 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 新しい３，４−ジヒドロ−２ｈ−イソキノリン−１−オン及び２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン化合物
KR20160068956A (ko) 2013-10-15 2016-06-15 얀센 파마슈티카 엔.브이. RORyT의 퀴놀리닐 조절제
US9328095B2 (en) 2013-10-15 2016-05-03 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORgammat
US9284308B2 (en) 2013-10-15 2016-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt
US9221804B2 (en) 2013-10-15 2015-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt
US10555941B2 (en) 2013-10-15 2020-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt
JP6423423B2 (ja) 2013-10-15 2018-11-14 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ｒｏｒγｔのアルキル結合キノリニルモジュレーター
US9403816B2 (en) 2013-10-15 2016-08-02 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt
CN115504933A (zh) * 2022-10-13 2022-12-23 广东工业大学 一种多取代喹啉酮化合物的制备方法及其应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3907808A (en) * 1971-05-17 1975-09-23 Sterling Drug Inc 1,4-Dihydro-4-oxo-7-pyridyl-3-quinolinecarboxylic acid derivatives
US3962445A (en) * 1973-05-19 1976-06-08 Beecham Group Limited Anti-allergenic carbostyril derivatives
US3993656A (en) * 1974-11-19 1976-11-23 Merck & Co., Inc. 1,8-Naphthyridine compounds
JPS5473783A (en) * 1977-11-15 1979-06-13 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Pyridine derivative
FR2439196A1 (fr) * 1978-10-17 1980-05-16 Yoshitomi Pharmaceutical Nouveaux derives de la pyridazinone utilisables en therapeutique comme agents anti-thrombotiques et anti-hypertenseurs
US4258185A (en) * 1978-10-17 1981-03-24 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Pyridazinone compounds
JPS5777676A (en) * 1980-10-31 1982-05-15 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyril derivative
CA1164459A (en) * 1980-11-11 1984-03-27 Yung-Hsiung Yang Process for preparing (imidazo¬1,2-a|pyridine- 2-yl)-carbostyril or -3,4-dihydrocarbostyryl derivatives
EP0102046A1 (en) * 1982-08-26 1984-03-07 Schering Corporation Tricyclic lactams, method for making them, pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
CA1253497A (en) 1989-05-02
DK619584D0 (da) 1984-12-21
ES8603863A1 (es) 1986-01-01
NO845228L (no) 1985-06-24
AU3701784A (en) 1985-07-04
NZ210670A (en) 1987-03-31
ES538805A0 (es) 1986-01-01
SU1407397A3 (ru) 1988-06-30
PL251092A1 (en) 1985-12-17
PT79699B (en) 1986-12-10
PL144816B1 (en) 1988-07-30
IL73877A0 (en) 1985-03-31
IL73877A (en) 1988-10-31
KR850004478A (ko) 1985-07-15
GR82511B (en) 1985-04-22
US4710507A (en) 1987-12-01
EP0148623A2 (en) 1985-07-17
DK619584A (da) 1985-06-23
AU556494B2 (en) 1986-11-06
HUT36472A (en) 1985-09-30
FI845036L (fi) 1985-06-23
EP0148623A3 (en) 1986-06-04
KR870000911B1 (ko) 1987-05-06
PT79699A (en) 1985-01-01
FI845036A0 (fi) 1984-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS249533B2 (en) Method of quinolones&#39;s derivatives production
KR100441362B1 (ko) 혈관 형성 억제 활성을 갖는 프탈라진
US6200975B1 (en) Substituted 1,2,4-triazolo[3,4-a]phthalazine derivatives as GABA alpha 5 ligands
US10022374B2 (en) Certain protein kinase inhibitors
AU2006330072B2 (en) Selective benzylamine derivatives and their utility as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
KR20070095986A (ko) Ｐｄｅ2 억제제로서의 트리아졸로프탈라진
CZ303808B6 (cs) Nové pyrazolové deriváty jako farmaceutická cinidla
HU204797B (en) Process for producing oxo derivatives of pyridazine, triazine, oxodiazine and thiadiazine
SK50496A3 (en) Pyridazindiones, producing method thereof and pharmaceutical compositions containing them
KR20170118688A (ko) 브로모도메인 및 추가 말단 단백질의 저해를 위한 방법 및 조성물
AU1719901A (en) Pyrazolo-pyridine derivatives as ligands for gaba receptors
EP3270926A1 (en) Triazolyl pyrimidinone compounds as pde2 inhibitors
WO1997032858A1 (en) Quinoxaline derivatives as glutamate receptor antagonists
WO2017186148A1 (en) Novel heterocyclic compounds as tyrosine kinase bcr-abl inhibitors
JP2006517976A (ja) 新規化合物
JP2993316B2 (ja) アリール基又は複素芳香環基置換アミノキノロン誘導体及びエイズ治療剤
AU5435599A (en) Triazolopyridazine derivatives for enhancing cognition
JP2024526096A (ja) タンパク質キナーゼ阻害剤としての新規な化合物
US6613766B1 (en) Pentaaza-cyclopental[a]naphthalene derivatives as ligands for GABAa α5 receptors
CZ20021813A3 (cs) Pyrazolo [1,5-d][1,2,4] triaziny
JP4294469B2 (ja) Ｐｄｅｉｖ阻害剤
WO2023183470A1 (en) Modulators of protein kinases
TW202345813A (zh) 㗁二唑ｈｄａｃ６抑制劑及其用途
JP2024526197A (ja) Ｒｏｎ阻害剤としての新規なウレア誘導体化合物
JP2024526196A (ja) Ｒｏｎ阻害剤としての新規なピリジン誘導体化合物