KR20120097425A - 4-페녹시-니코틴아미드 또는 4-페녹시-피리미딘-5-카복스아미드 화합물 - Google Patents

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한스 리히터
크리스토프 울머
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 페닐 아미드 또는 피리딜 아미드 유도체 및 이들의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 이들 화합물은 GPBAR1 작용제이고 제 2형 당뇨병과 같은 질병의 치료용 약제로서 사용될 수 있다:
화학식 I
Figure pct00108

상기 식에서,
A1, A2, B1, B2 및 R1 내지 R12는 명세서 및 청구범위에 정의된 바와 같다.

Description

4-페녹시-니코틴아미드 또는 4-페녹시-피리미딘-5-카복스아미드 화합물{4-PHENOXY-NICOTINAMIDE OR 4-PHENOXY-PYRIMIDINE-5-CARBOXAMIDE COMPOUNDS}
본 발명은 신규한 4-페녹시-니코틴아미드 또는 4-페녹시-피리미딘-5-카복스아미드 유도체, 이들의 제조 방법, 이들을 포함하는 약학 조성물 및 약제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명의 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
A1은 CR13 또는 N이고;
A2는 CR14 또는 N이고;
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, C1 -7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, 시아노 및 C1 -7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13 및 R14는 서로 독립적으로 수소, C1 -7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, 시아노, C1 -7-알콕시, 아미노 및 C1 -7-알킬설파닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R3은 수소, C1 -7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 시아노, C3 -7-사이클로알킬, N-헤테로사이클릴, 5-원 헤테로아릴, 페닐 및 -NR15R16으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R15 및 R16은 서로 독립적으로 수소, C1 -7-알킬 및 C3 -7-사이클로알킬로부터 선택되고,
R4는 수소, C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알킬 및 C3 -7-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
R3 및 R4 또는 R3 및 R14는 함께 -X-(CR17R18)n-이고 고리의 부분을 형성하고;
X는 -CR19R20-, O, S, C=O 및 NR21로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R17 및 R18은 서로 독립적으로 수소 또는 C1 -7-알킬로부터 선택되고,
R19 및 R20은 서로 독립적으로 수소, C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시카보닐, 치환되지 않은 헤테로사이클릴, 및 C1 -7-알킬 또는 할로겐으로부터 선택된 2개 이상의 기에 의해 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R19 및 R20은 이들이 부착된 C 원자와 함께 사이클로프로필 또는 옥세타닐 고리를 형성하거나, 함께 =CH2 또는 =CF2 기를 형성하고,
R21은 수소, C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알킬; C3 -7-사이클로알킬 또는 C3 -7-사이클로알킬-C1 -7-알킬(상기 C3 -7-사이클로알킬은 카복실-C1 -7-알킬 또는 C1 -7-알콕시카보닐에 의해 치환되거나 치환되지 않음); 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1 -7-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1 -7-알킬, 카복실-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알킬, C1-7-알킬카보닐옥시-C1 -7-알킬, C1 -7-알킬설포닐; 페닐(상기 페닐은 카복실-C1 -7-알킬 또는 C1 -7-알콕시카보닐에 의해 치환되거나 치환되지 않음); 페닐카보닐(상기 페닐은 카복실-C1 -7-알킬 또는 C1 -7-알콕시카보닐에 의해 치환되거나 치환되지 않음); 및 페닐설포닐(상기 페닐은 카복실-C1 -7-알킬 또는 C1 -7-알콕시카보닐에 의해 치환되거나 치환되지 않음)로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
R21 및 R17은 함께 -(CH2)3-이고 고리의 부분을 형성하거나, R21은 R17 및 R18의 쌍과 함께 -CH=CH-CH=이고 고리의 부분을 형성하고;
n은 1, 2 또는 3이고;
B1은 N 또는 N+-O-이고;
B2는 CR7 또는 N이고;
R5, R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8, R9, R10, R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, C1 -7-알킬, C2 -7-알케닐, C2 -7-알키닐, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알콕시, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알콕시, 하이드록시-C1 -7-알킬, 하이드록시-C3 -7-알케닐, 하이드록시-C3-7-알키닐, 시아노, 카복실, C1 -7-알콕시카보닐, 아미노카보닐, 카복실-C1 -7-알킬, 카복실-C2 -7-알케닐, 카복실-C2 -7-알키닐, C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시카보닐-C2 -7-알케닐, C1 -7-알콕시카보닐-C2 -7-알키닐, 카복실-C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알콕시, 카복실-C1 -7-알킬아미노카보닐, 카복실-C1 -7-알킬-(C1 -7-알킬아미노)-카보닐, C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알킬아미노카보닐, C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알킬-(C1-7-알킬아미노)-카보닐, 카복실-C1 -7-알킬아미노카보닐-C1 -7-알킬, 카복실-C1 -7-알킬-(C1 -7-알킬아미노)-카보닐-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알킬아미노카보닐-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알킬-(C1 -7-알킬아미노)-카보닐-C1 -7-알킬, 하이드록시-C1-7-알킬아미노카보닐, 다이-(하이드록시-C1 -7-알킬)-아미노카보닐, 아미노카보닐-C1-7-알킬아미노카보닐, 하이드록시설포닐-C1 -7-알킬아미노카보닐, 하이드록시설포닐-C1 -7-알킬-(C1 -7-알킬아미노)-카보닐, 다이-(C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알킬)-메틸아미노카보닐; 페닐(상기 페닐은 할로겐, C1 -7-알콕시, 카복실 및 C1 -7-알콕시카보닐로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않음); 페닐카보닐(상기 페닐은 할로겐, C1 -7-알콕시, 카복실 및 C1 -7-알콕시카보닐로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않음); 페닐아미노카보닐(상기 페닐은 할로겐, C1 -7-알콕시, 카복실 및 C1 -7-알콕시카보닐로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않음); 페닐-C1 -7-알킬(상기 페닐은 할로겐, C1 -7-알콕시, 카복실 및 C1 -7-알콕시카보닐로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않음); 페닐-C2 -7-알키닐(상기 페닐은 할로겐, C1 -7-알콕시, 카복실 및 C1 -7-알콕시카보닐로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않음); 헤테로아릴(상기 헤테로아릴은 할로겐, C1 -7-알콕시, 카복실 및 C1 -7-알콕시카보닐로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않음); 헤테로아릴카보닐(상기 헤테로아릴은 할로겐, C1 -7-알콕시, 카복실 및 C1 -7-알콕시카보닐로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않음); 헤테로아릴아미노카보닐(상기 헤테로아릴은 할로겐, C1 -7-알콕시, 카복실 및 C1 -7-알콕시카보닐로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않음); 헤테로아릴-C1 -7-알킬(상기 헤테로아릴은 할로겐, C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 카복실 및 C1 -7-알콕시카보닐로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않음); 헤테로아릴-C1 -7-알킬아미노카보닐(상기 헤테로아릴은 할로겐, C1 -7-알콕시, 카복실 및 C1 -7-알콕시카보닐로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않음); 헤테로아릴카보닐-C1 -7-알킬(상기 헤테로아릴은 할로겐, C1 -7-알콕시, 카복실 및 C1 -7-알콕시카보닐로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되거나 치환되지 않음)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물은 약학적 활성을 갖고, 특히 이들은 GPBAR1 수용체의 조절자 또는 리간드이다. 더욱 구체적으로, 상기 화합물은 강력한 GPBAR1 작용제이다.
진성 당뇨병은 인간의 건강에 대한 더욱 늘어나는 위협이다. 예를 들어, 미국에서는 현재 약 1600만 명의 사람들이 진성 당뇨병을 계속 앓고 있다고 추정한다. 제 2형 당뇨병은 또한 인슐린 비의존성 진성 당뇨병으로서 공지되어 있고, 매년 약 193,000명의 미국 시민을 죽이고, 전체 당뇨병의 약 90 내지 95%를 이룬다. 제 2형 당뇨병은 모든 사망의 7번째 주요 원인이다. 서구 사회에서, 제 2형 당뇨병은 현재 전 세계적으로 매년 6%씩 성장하는 것으로 종종 기대되고, 6%의 성인 인구에게 영향을 준다. 비록 특정 개인에 대한 제 2형 당뇨병을 발병시킬 수 있는 특정한 유전적인 특성이 있을지라도, 현재 증가하는 질병의 발생의 원동력은 선진국에서 현재 일반적으로 증가한 정착 생활 방식, 식이요법 및 비만이 있다. 제 2형 당뇨병을 앓는 당뇨병 환자의 약 80%가 매우 과체중이다. 또한, 증가하는 수의 젊은 사람에서 질병이 발생하고 있다. 제 2형 당뇨병은 이제 21세기에서 인간 건강에 대한 주요 위협 중의 하나로서 국제적으로 인식된다.
제 2형 당뇨병은 혈당치를 적절하게 조절할 수 없고 인슐린 분비 중 결함 또는 인슐린 내성에 의해 특정될 수 있다. 즉, 제 2형 당뇨병으로부터 고통받는 사람들은 너무 적은 인슐린을 갖거나, 인슐린을 효율적으로 사용할 수 없다. 인슐린 내성은 내인성 인슐린에 적절하게 반응하는 체조직의 불능을 나타낸다. 인슐린 내성은 유전학, 비만, 노화를 포함하고 장기간에 걸쳐서 고혈당을 갖는 다양한 인자 때문에 발생한다. 때때로 성숙 개시라 불리는, 제 2형 당뇨병은 임의의 나이에서 발생할 수 있지만, 대부분 주로 성인기 동안 나타난다. 그러나, 어린이의 제 2형 당뇨병의 발생이 증가하고 있다. 당뇨병 환자의 혈액 및 소변에서 당 수치의 증가는 과도한 배뇨, 갈증, 굶주림 및 지방 및 단백질 대사 문제를 야기하고 있다. 치료되지 않고 남은 경우, 진성 당뇨병은 실명, 신부전 및 심장 질병을 포함하는 생명을 위협하는 합병증을 야기할 수 있다.
제 2형 당뇨병은 현재 여러 단계로 치료된다. 치료의 제 1 단계는 식이요법 및/또는 운동 단독 또는 치료제와의 조합이다. 이러한 약품은 인슐린 또는 혈당을 더욱 낮추는 제약을 포함할 수 있다. 제 2형 당뇨병을 가진 약 49%의 개인은 경구 투여를 필요로 하고, 약 40%는 인슐린 주사 또는 인슐린 주사와 경구 투약의 조합을 필요로 하고, 10%는 식이요법 및 운동만을 사용한다.
현재의 치료법은 췌장의 β-세포로부터 인슐린 생성을 증가시키는 인슐린 분비 촉진제, 예컨대 설포닐우레아; 글루코스 저해 작용제, 예컨대 간으로부터 글루코스 생성을 감소시키는 메트포민; 인슐린 작용을 강화하는, 퍼옥시좀 증식-활성화된 수용체 γ(PPARγ)의 활성제, 예컨대 티아졸리딘다이온; 및 소화관 글루코스 생성을 방해하는 α-글루코시다제 억제제를 포함한다. 그러나, 현재의 이용가능한 치료와 연관된 단점이 있다. 예를 들어, 설포닐우레아 및 인슐린 주사는 저혈당증 에피소드 및 체중 증가와 연관될 수 있다. 또한, 환자는 종종 시간이 지나면서 설포닐우레아에 대한 반응성을 손실하게 된다. 메트포민 및 α-글루코시다제 억제제는 종종 위장 문제로 야기하고, PPARγ 작용제는 증가된 체중 증가 및 부종을 야기하는 경향이 있다.
담즙산(BA)은 식이 지방 및 지질 수용성 비타민의 가용화 및 흡수에 중요한 역할을 하는 십이지장 및 소장으로 분비될 때까지 콜레스테롤로부터 간에서 합성되고 담낭에서 저장되는 양극성 분자이다. 약 99%의 BA가 회장 말단에서의 수동 확산 및 활성적인 이동에 의해 다시 흡수되고, 간문맥을 통해 간에 다시 이동된다(장간 순환). 간에서, BA는 파네소이드 X 수용체 알파(FXRα) 및 작은 헤테로다이머 파트너(SHP)의 활성화를 통해 콜레스테롤로부터 그들 자체의 생합성을 감소시켜, 콜레스테롤 7α-하이드록실라제의 전사 억제 및 콜레스테롤로부터 BA 생합성의 율속 단계를 야기한다.
G 단백질-커플링된 담즙산 수용체 1(GPBAR1)(또는 문헌에서 TGR5, M-BAR 또는 BG37로도 지칭됨)은 최근에 BA에 반응하는 G-단백질 커플링된 수용체(GPCR)로서 확인되었다(문헌[Kawamata et al ., J. Biol . Chem . 2003, 278, 9435-9440]; 문헌[Maruyama et al ., Biochem . Biophys . Res . Commun. 2002, 298, 714-719]). GPBAR1은 G(알파)-커플링된 GPCR이고 리간드 결합에 의한 자극은 세포 내의 cAMP의 증가 및 이어서 하류부 신호 경로의 활성을 야기하는 아데닐일 사이클라제의 활성화를 야기한다. 인간 수용체는 소, 토끼, 랫 및 마우스 수용체와 각각 86, 90, 82 및 83%의 아미노산 동일성을 공유한다. GPBAR1은 장관, 단핵구 및 대식세포, 폐, 비장, 태반에서 다량으로 발현된다(문헌[Kawamata et al ., J. Biol . Chem . 2003, 278, 9435-9440]). BA는 GPBAR1-발현 HEK293 및 CHO 세포에서 수용체 내재화, 세포 내의 cAMP 생성 및 세포 외 신호-조절 키나아제의 활성화를 유도한다.
GPBAR1이 인간 및 토끼로부터의 단핵/대식세포에서 충분히 발현되는 것을 발견했고(문헌[Kawamata et al ., J. Biol . Chem . 2003, 278, 9435-9440]), BA 처리는 토끼 치조 대식세포 및 인간 THP-1 세포 발현 GPBAR1에서 LPS-유래된 사이토카인 생성을 억제한다. 이러한 데이타는 담즙산이 GPBAR1의 활성화를 통한 대식세포 작용을 억제할 수 있음을 제안한다. 간에서 작용성 GPBAR1은 LPS-유래된 사이토카인 발현(문헌[Keitel, Biochem . Biophys . Res . Commun . 2008, 372, 78-84]) 및 유동 내피 세포의 억제를 매개하는, 쿠퍼(Kupffer) 세포의 원형질막에서 발견되었고, 여기에서 담즙산은 세포 내의 cAMP를 증가시키고, 내피의 산화 질소(NO) 합성의 활성화 및 강화된 발현을 야기한다(문헌[Keitel, Hepatology 2007, 45, 695-704]). 또한, GPBAR1은 랫의 간의 담도 상피 세포에서 검출되었다(문헌[Keitel, Biochem . Biophys. Res . Commun . 2008, 372, 78-84]). 소수성 담즙산, 예를 들어 타우로리토콜산은, CPBAR1이 췌담관 분비 및 담즙 흐름을 조절할 수 있다고 제안되는 담도 상피 세포에서 cAMP를 증가시킨다. 실제로, 사이클릭 아데노신 모노포스페이트와 공-국한된 GPBAR1 스테이닝은 클로라이드 채널 시스틱 섬유 막관통 전도 조절자(CFTR) 및 정단 나트륨-의존 담즙염 흡수 운반체(ASBT)를 조절한다. 클로라이드 분비 및 담즙 흐름에 대한 GPBAR1의 작용성 커플링은 GPBAR1 작용제를 사용하여 제시되었다(문헌[Keitel et al ., Hepatology 2009 50, 861-870; Pellicciari et al ., J Med Chem 2009, 52(24), 7958-7961]). 요약하면, GPBAR1 작용제는 담즙정체성 간에서 보호 및 치료 기작을 촉발할 수 있다.
GPBAR1은 인간(NCI-H716) 및 뮤린(STC-1, GLU태그)으로부터 유래된 장내 분비 세포주에서 발현되었다(문헌[Maruyama et al., Biochem . Biophys . Res . Commun . 2002, 298, 714-719]). BA에 의한 GPBAR1의 자극은 NCI-H716 세포에서 cAMP 생성을 자극하였다. cAMP 중 세포 내 증가는 BA가 글루카곤형 펩티드-1(GLP-1)의 분비를 유도할 수 있음을 제안하였다. 실제로, BA에 의한 GPBAR1의 활성화는 STC-1 세포에서 GLP-1의 분비를 촉진하였다(문헌[Katsuma et al ., Biochem . Biophys . Res . Commun . 2005, 329, 386-390]). 수용체-특이성은 감소된 GPBAR1의 발현이 약화된 GLP-1의 분비를 초래하였음을 밝히는 RNA 간섭 실험에 의해 증명되었다. GPBAR1-매개된 GLP-1 및 PYY 방출이 장내 L-세포로부터 생체 내로 확장되는 주목할만한 증거가 있다. 단리된 혈관으로 관류된 랫의 결장에서, BA가 GLP-1 분비를 촉발함을 나타냈다(문헌[Plaisancie et al ., J. Endocrin . 1995, 145, 521-526]). 생체 내 약리학적 조합 및 유전적 작용 수득 및 작용 손실 연구를 사용하여, GPBAR1 신호는 비만 마우스에서 개선된 간 및 췌장의 작용 및 강화된 글루코스 내성을 이끄는, GPL-1 방출을 유도하는 것으로 나타났다(문헌[Thomas et al ., Cell Metabolism , 2009, 10, 167-177]). 인간에서, 데옥시 콜레이트의 장관 내 투여는 GLP-1의 플라스마 수준 및 공분비된 PYY에서의 뚜렷한 증가를 나타냈다(문헌[Adrian et al ., Gut 1993, 34, 1219-1224]).
GLP-1은 장내 분비 L 세포로부터 분비된 펩티드이고 인간에서 글루코스 의존 방식으로 인슐린 방출을 자극하는 것으로 나타났고(문헌[Kreymann et al ., Lancet 1987, 2, 1300-1304]), 실험 동물에서의 연구는 이 인크레틴 호르몬이 정상 글루코스 항상성을 위해 필수적임을 증명하였다. 또한, GLP-1은 당뇨병 및 비만에서 (1) 증가된 글루코스 처리, (2) 글루코스 생성의 억제, (3) 감소된 위 내 정체, (4) 식품 흡수에서의 감소 및 (5) 체중 감소를 포함하는 여러 유익한 효과를 발휘할 수 있다. 더욱 최근에, 많은 연구가 병태 및 질환, 예를 들어, 진성 당뇨병, 스트레스, 비만, 식욕 조절 및 포만, 알츠하이머병, 염증 및 중추 신경계 질환의 치료에서 GLP-1의 사용에 주목하고 있다(예를 들어, 문헌[Bojanowska et al., Med . Sci. Monit . 2005, 8, RA271-8]; 문헌[Perry et al ., Current Alzheimer Res . 2005, 3, 377-385]; 및 문헌[Meier et al ., Diabetes Metab . Res . Rev . 2005, 2, 91-117] 참조). 그러나, 임상 치료에서 펩티드의 사용은 투여가 어렵고, 생체 내 안정성 때문에 제한되었다. 따라서, GLP-1의 효과를 직접적으로 모방하거나, GLP-1 분비를 증가시키는 작은 분자가 상기 기재된 다양한 병태 또는 질환, 즉, 진성 당뇨병의 치료에서 유용할 수 있다.
PYY는 식사 후 장내 L-세포로부터 GLP-1과 공분비된다. PYY의 다이펩티딜 펩티다제-IV(DPP4) 분열 생성물은 PYY[3-36]이다(문헌[Eberlein et al . Peptides 1989,10, 797-803], 문헌[Grandt et al . Regul Pept 1994, 51, 151-159]). 이 분획은 인간 및 개의 장내 추출물에서 전체 PYY형 면역반응성의 약 40%를 구성하고, 약간의 금식 상태에서 전체 플라스마 PYY 면역반응성의 약 36%로부터 식사 후 50% 약간 초과를 구성한다. PYY[3-36]은 전하는 바에 따르면 Y2 및 Y5 수용체에서 선택적인 리간드이다. PYY의 말초의 투여는 전하는 바에 따르면 위산 분비, 위 운동, 외인성 췌장 분비(문헌[Yoshinaga et al . Am J Physiol 1992, 263, G695-701]), 담낭 수축 및 장내 운동(문헌[Savage et al . Gut 1987, 28, 166-170])을 감소시킨다. PYY3-36의 궁상내(IC) 또는 복강내(IP) 접종이 만성 치료로서 랫에서 섭식을 감소시켰고, 체중 증가를 감소시켰다. PYY3-36의 90분 동안 정맥내(IV) 주입(0.8 pmol/kg/분)은 비만인 및 정상인 대상에서 24시간에 걸쳐서 33%의 식품 흡수를 감소시켰다. 이러한 발견은 PYY 시스템이 비만 치료를 위한 치료적 표적일 수 있다는 것을 제안한다(문헌[Bloom et . al . Nature 2002, 418, 650-654]).
또한, GPBAR1의 활성화는 비만 및 대사 증후군의 치료를 위해 이로울 수 있다. 0.5% 콜산이 함유된 고지방 식이요법(HFD)을 섭취한 마우스는 섭식에 독립적인 HFD만의 대조군 마우스보다 체중이 덜 증가했다(문헌[Watanabe et al ., Nature 2006, 439, 484-489]). 이러한 효과는 FXR-알파에 독립적이고, GPBAR1로의 BA의 결합으로부터 초래될 수 있다. 제안된 GPBAR1-매개된 기작은 이어서 갑상선 호르몬 수용체의 자극을 초래하고, 에너지 소비를 촉진하는, 비활성 T3을 활성 T4로 전환하는 cAMP-의존성 갑상선 호르몬 활성화 효소 유형 2(D2)의 후속 유도를 야기한다. D2 유전자 결핍 마우스는 콜산-유래된 체중 감소에 내성이 있다. 설치류 및 인간 모두에서, 대부분의 열 발생적으로 중요한 조직(갈색 지방질 및 골격근)은 이들이 D2 및 GPBAR1을 공-발현하기 때문에 이 기작에 의해 특이적으로 표적화된다. 따라서 BA-GPBAR1-cAMP-D2 신호 경로는 대사적 조절을 향상시키기 위해 표적화될 수 있는 미세조정 에너지 항상성을 위한 중요한 기작이다.
따라서, 본 발명의 목적은 선택적이고 직접적으로 작용하는 GPBAR1 작용제를 제공하는 것이다. 이러한 작용제는 치료적 활성 물질로서, 특히 GPBAR1의 활성화와 관련된 질병의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
본 발명의 신규한 화합물은, 이들이 작은 분자이고 이들이 매우 효율적으로 GPBAR1에 결합하고 이를 선택적으로 활성화시키므로 당해 분야에 공지된 화합물을 능가한다. 이들이 당해 분야에 이미 공지된 화합물과 비교하여 강화된 치료적 효능을 갖는 것으로 기대되고, 당뇨병, 비만, 대사 증후군, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증 및 다양한 범위의 급성 및 만성 염증 질환의 치료에 사용될 수 있다.
달리 명시하지 않으면, 하기의 정의는 예시를 나타내고 본 발명을 설명하기 위해 사용된 다양한 용어의 의미 및 범주를 설명하고 정의한다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드, 바람직하게는 불소, 염소 및 브롬, 더욱 바람직하게는 불소 및 염소를 나타낸다.
단독 또는 다른 기와 조합으로, 용어 "알킬"은, 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 16개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자의 분지쇄 또는 직쇄 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 용어 "C1 -10-알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자의 분지쇄 또는 직쇄 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 1,1,3,3-테트라메틸-부틸 등을 나타낸다. 하기 기재된 바와 같은 저급 알킬 기가 또한 바람직하게 알킬 기이다.
단독 또는 조합으로, 용어 "저급 알킬" 또는 "C1 -7-알킬"은 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 특히 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 나타낸다. 직쇄 및 분지쇄 C1 -7 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 이성질체, 헥실 이성질체 및 헵틸 이성질체, 바람직하게는 메틸 및 에틸, 가장 바람직하게는 메틸이다.
용어 "저급 알케닐" 또는 "C2 -7-알케닐"은 올레핀 결합 및 2 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자, 특히 바람직하게는 3 또는 4개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 의미한다. 알케닐 기의 예는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐 및 이소부테닐이다. 바람직한 예는 2-프로페닐(알릴)이다.
용어 "저급 알키닐" 또는 "C2 -7-알키닐"은 3중 결합 및 2 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 7개의 탄소 원자, 특히 바람직하게는 3 또는 4개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 의미한다. 바람직한 알키닐 기는 에틸 및 1-프로피닐(-C≡C-CH2)이다.
용어 "사이클로알킬" 또는 "C3 -7-사이클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소 원자를 포함하는 포화 탄소환 기, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸을 나타낸다. 특히 바람직한 것은 사이클로프로필이다.
용어 "저급 사이클로알킬알킬" 또는 "C3 -7-사이클로알킬-C1 -7-알킬"은 저급 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 사이클로알킬 기에 의해 대체되는 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 나타낸다. 바람직한 저급 사이클로알킬알킬 기는 사이클로프로필메틸이다.
용어 "저급 알콕시" 또는 "C1 -7-알콕시"는 기 R'-O-를 나타내고, 상기 R'는 저급 알킬이고, 용어 "저급 알킬"은 상기 의미를 갖는다. 저급 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시, 바람직하게는 메톡시이다.
용어 "저급 알킬설파닐" 또는 "C1 -7-알킬설파닐"은 기 -S-R을 정의하고, 상기 R은 저급 알킬이고, 용어 "저급 알킬"은 상기 의미를 갖는다. 저급 알킬설포닐 기의 예는 메틸설파닐(-SCH3) 또는 에틸설파닐(-SC2H5)이다.
용어 "저급 알콕시카보닐" 또는 "C1 -7-알콕시카보닐"은 기 -CO-OR'를 나타내고, 상기 R'는 저급 알킬이고, 용어 "저급 알킬"은 상기 의미를 갖는다. 바람직한 저급 알콕시카보닐 기는 메톡시카보닐 또는 에톡시카보닐이다.
용어 "저급 알콕시카보닐알킬" 또는 "C3 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알킬"은 저급 알킬 기의 1개의 수소 원자가 C1 -7-알콕시카보닐에 의해 대체되는 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 의미한다. 바람직한 저급 알콕시카보닐알킬 기는 -CH2-COOCH3이다.
용어 "저급 알콕시카보닐알케닐" 또는 "C1 -7-알콕시카보닐-C3 -7-알케닐"은 저급 알케닐 기의 하나 이상의 수소 원자가 C1 -7-알콕시카보닐에 의해 대체되는, 3개 초과의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 저급 알케닐 기를 지칭한다.
용어 "저급 알콕시카보닐알키닐" 또는 "C1 -7-알콕시카보닐-C3 -7-알키닐"은 저급 알키닐 기의 1개 이상의 수소 원자가 C1 -7-알콕시카보닐에 의해 대체되는, 3개 초과의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 저급 알키닐 기를 지칭한다.
용어 "저급 알콕시카보닐알킬아미노카보닐" 또는 "C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알킬아미노카보닐"은 아미노 기의 1개의 수소 원자가 C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알킬에 의해 대체되는 상기 정의된 바와 같은 아미노카보닐을 나타낸다. 바람직한 저급 카복실알킬아미노카보닐 기는 -CO-NH-CH2-COOCH3이다.
용어 "C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알킬-(C1 -7-알킬아미노)-카보닐"은 아미노 기의 1개의 수소 원자가 C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알킬에 의해 대체되는 C1 -7-알킬아미노카보닐 기(-CO-NR-, 이때 R은 C1 -7-알킬임)를 나타낸다.
용어 "저급 알콕시카보닐알킬아미노카보닐알킬" 또는 "C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알킬아미노-카보닐-C1 -7-알킬"은 저급 알킬 기의 1개의 수소 원자가 상기 정의된 바와 같은 "C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알킬아미노카보닐"에 의해 대체되는 저급 알킬 기를 나타낸다. 바람직한 저급 알콕시카보닐알킬아미노카보닐알킬 기는 -CH2-CO-NH-CH2-COOCH3이다.
용어 "C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알킬-(C1 -7-알킬아미노)-카보닐-C1 -7-알킬"은 저급 알킬 기의 1개의 수소 원자가 "C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알킬-(C1 -7-알킬아미노)-카보닐"에 의해 대체되는 저급 알킬 기를 나타낸다. 바람직한 기는 -CH2-CO-NCH3-CH2-COOCH3이다.
용어 "저급 할로겐알킬" 또는 "할로겐-C1 -7-알킬"은 저급 알길 기의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로, 가장 바람직하게는 플루오로에 의해 대체되는 상기 기재된 바와 같은 저급 알킬 기를 나타낸다. 할로겐화된 저급 알킬 기 중에서 바람직한 것은 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로에틸, 2,2-다이플루오로에틸, 플루오로메틸 및 클로로메틸이고, 트라이플루오로메틸 또는 다이플루오로메틸이 특히 바람직하다.
용어 "저급 할로겐알콕시" 또는 "할로겐-C1 -7-알콕시"는 저급 알콕시 기의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로, 가장 바람직하게는 플루오로에 의해 대체되는 상기 기재된 바와 같은 저급 알콕시 기를 나타낸다. 할로겐화된 저급 알콕시 기 중에서 바람직한 것은 트라이플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 플루오로메톡시 및 클로로메톡시이고, 특히 바람직하게는 트라이플루오로메톡시이다.
용어 "하이드록시"는 -OH 기를 의미한다.
용어 "저급 하이드록시알킬" 또는 "하이드록시-C1 -7-알킬"은 저급 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 하이드록시 기에 의해 대체되는 상기 기재된 바와 같은 저급 알킬 기를 나타낸다. 저급 하이드록실알킬 기 중에서 바람직한 것은 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸이다.
용어 "저급 하이드록시알케닐" 또는 "하이드록시-C3 -7-알케닐"은 저급 알케닐 기의 하나 이상의 수소 원자가 하이드록시 기로 대체된, 3개 이상의 탄소 원자를 갖는 상기 기재된 바와 같은 저급 알케닐 기를 나타낸다. 저급 하이드록실알케닐 기 중에서 바람직한 것은 하이드록실알릴이다.
용어 "저급 하이드록시알키닐" 또는 "하이드록시-C3 -7-알키닐"은 저급 알키닐 기의 하나 이상의 수소 원자가 하이드록시 기로 대체된, 3개 이상의 탄소 원자를 갖는 상기 기재된 바와 같은 저급 알키닐 기를 나타낸다. 저급 하이드록실알키닐 기 중에서 바람직한 것은 -C≡C-CH2OH이다.
용어 "저급 하이드록시알콕시" 또는 "하이드록시-C1 -7-알콕시"는 저급 알콕시 기의 하나 이상의 수소 원자가 하이드록시 기에 의해 대체되는 상기 기재된 바와 같은 저급 알콕시 기를 나타낸다. 바람직한 저급 하이드록시알콕시 기는 2-하이드록시에톡시이다.
"아미노"는 -NH2 기를 나타낸다. 용어 "C1 -7-알킬아미노"는 -NHR 기를 의미하고, 상기 R은 저급 알킬이고, 용어 "저급 알킬"은 상기 의미를 갖는다.
용어 "아미노카보닐"은 -CO-NH2 기를 나타낸다.
용어 "카복실"은 -COOH 기를 의미한다.
용어 "저급 카복실알킬" 또는 "카복실-C1 -7-알킬"은 저급 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 카복실 기에 의해 대체되는 상기 기재된 바와 같은 저급 알킬 기를 나타낸다. 저급 카복실알킬 기 중에서 바람직한 것은 카복실메틸(-CH2-COOH) 및 카복실에틸(-CH2-CH2-COOH)이고, 특히 바람직하게는 카복실메틸이다.
용어 "저급 카복실알케닐" 또는 "카복실-C2 -7-알케닐"은 저급 알케닐 기의 1개의 수소 원자가 카복실에 의해 대체되는 상기 본원에 정의된 바와 같은 저급 알케닐 기를 의미한다. 바람직한 저급 카복실알케닐 기는 -CH=CH-CH2-COOH이다.
용어 "저급 카복실알키닐" 또는 "카복실-C2 -7-알키닐"은 저급 알키닐 기의 1개의 수소 원자가 카복실에 의해 대체되는 상기 본원에 정의된 바와 같은 저급 알키닐 기를 의미한다. 바람직한 저급 카복실알키닐 기는 -C≡C-CH2-COOH이다.
용어 "저급 카복실알콕시" 또는 "카복실-C1 -7-알콕시"는 저급 알콕시 기의 하나 이상의 수소 원자가 카복실 기에 의해 대체되는 상기 정의된 바와 같은 저급 알콕시 기를 나타낸다. 저급 카복실알콕시 기 중에서 바람직한 것은 2-카복실-2-메틸에톡시(-O-C(CH3)2-COOH)이다.
용어 "저급 카복실알킬아미노카보닐" 또는 "카복실-C1 -7-알킬아미노카보닐"은 아미노 기의 1개의 수소 원자가 카복실-C1 -7-알킬에 의해 대체되는 상기 정의된 바와 같은 아미노카보닐을 나타낸다. 바람직한 저급 카복실알킬아미노카보닐 기는 -CO-NH-CH2-COOH이다.
용어 "저급 카복실알킬(알킬아미노)카보닐" 또는 "카복실-C1 -7-알킬-(C1 -7-알킬아미노)-카보닐"은 알킬 아미노 기의 수소 원자가 카복실-C1 -7-알킬에 의해 대체되는 상기 정의된 바와 같은 C1 -7-알킬아미노카보닐을 나타낸다. 바람직한 저급 카복실알킬(알킬아미노)카보닐 기는 -CO-N(CH3)-CH2-COOH이다.
용어 "저급 카복실알킬아미노카보닐알킬" 또는 "카복실-C1 -7-알킬아미노-카보닐-C1 -7-알킬"은 저급 알킬 기의 1개의 수소 원자가 상기 정의된 바와 같은 "카복실-C1-7-알킬아미노카보닐"에 의해 대체되는 저급 알킬 기를 나타낸다. 바람직한 저급 카복실알킬아미노카보닐알킬 기는 -CH2-CO-NH-CH2-COOH이다.
용어 "카복실-C1 -7-알킬-(C1 -7-알킬아미노)-카보닐-C1 -7-알킬"은 저급 알킬 기의 1개의 수소 원자가 "카복실-C1 -7-알킬-(C1 -7-알킬아미노)-카보닐"에 의해 대체되는 저급 알킬 기를 나타내고, 예를 들어 화학식 -CH2-CO-NR-CH2-COOH의 기이고, 이때 R은 저급 알킬이다.
용어 "저급 하이드록시알킬아미노카보닐" 또는 "하이드록시-C1 -7-알킬아미노카보닐"은 아미노 기 중 1개의 수소 원자가 하이드록시-C1 -7-알킬에 의해 대체되는 상기 기재된 바와 같은 아미노카보닐을 나타낸다. 바람직한 저급 하이드록시알킬아미노카보닐 기는 -CO-NH-CH2-CH2-OH 또는 -CO-NH-CH-(CH2-OH)2이다.
용어 "다이-(하이드록시-C1 -7-알킬)-아미노카보닐"은 아미노 기의 수소 원자 둘다 하이드록시-C1 -7-알킬에 의해 대체되는 상기 정의된 바와 같은 아미노카보닐을 나타낸다. 바람직한 다이-(하이드록시-C1 -7-알킬)-아미노카보닐 기는 -CO-N(CH2-CH2-OH)2이다.
용어 "저급 아미노카보닐알킬아미노카보닐" 또는 "아미노카보닐-C1 -7-알킬아미노카보닐"은 아미노 기의 1개의 수소 원자가 아미노카보닐-C1 -7-알킬에 의해 대체되는 상기 정의된 바와 같은 아미노카보닐을 나타낸다. 바람직한 아미노카보닐-C1 -7-알킬아미노카보닐기는 -CO-NH-CH2-CH2-CO-NH2이다.
용어 "하이드록시설포닐"은 -SO2-OH 기를 의미한다.
용어 "저급 하이드록시설포닐알킬아미노카보닐" 또는 "하이드록시설포닐-C1 -7-알킬아미노카보닐"은 아미노 기의 1개의 수소 원자가 하이드록시설포닐-C1 -7-알킬에 의해 대체되는 상기 정의된 바와 같은 아미노카보닐을 나타낸다. 바람직한 하이드록시설포닐-C1 -7-알킬아미노카보닐 기는 -CO-NH-CH2-CH2-SO2-OH이다.
용어 "저급 하이드록시설포닐알킬(알킬아미노)카보닐" 또는 "하이드록시설포닐-C1 -7-알킬-(C1 -7-알킬아미노)-카보닐"은 아미노 기의 수소 원자가 하이드록시설포닐-C1 -7-알킬에 의해 대체되는 C1 -7-알킬아미노카보닐을 나타낸다.
바람직한 "다이-(C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알킬)-메틸아미노카보닐" 기는 -CO-NH-CH(-CH2-CH2-CO-OCH3)2이다.
용어 "페닐카보닐"은 -CO-R' 기를 나타내고, 이때 R'는 페닐이다.
용어 "페닐아미노카보닐"은 -CO-NHR' 기를 나타내고, 이때 R'는 페닐이다.
용어 "저급 페닐알킬" 또는 "페닐-C1 -7-알킬"은 저급 알킬 기의 1개의 수소 원자가 선택적으로 치환된 페닐 기에 의해 대체되는 상기 정의된 바와 같은 저급 알길 기를 의미한다.
용어 "저급 페닐알키닐" 또는 "페닐-C2 -7-알키닐"은 저급 알키닐 기의 하나 이상의 수소 원자가 선택적으로 치환된 페닐에 의해 대체되는 상기 정의된 바와 같은 저급 알키닐 기를 나타낸다.
용어 "헤테로사이클릴"은 질소, 산소 및/또는 황으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 원자를 포함할 수 있는 포화되거나 부분적으로 포화되지 않은 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 일반적으로 나타낸다. 헤테로사이클릴 고리의 예는 아지리닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제피닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피리디닐, 피리디지닐, 피리미디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 티아다이아졸릴리디닐, 다이하이드로푸릴, 테트라하이드로푸릴, 다이하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐 및 티아모폴리닐이다. 바람직한 헤테로사이클릴 기는 옥세타닐이다.
용어 "저급 헤테로사이클릴알킬" 또는 "헤테로사이클릴-C1 -7-알킬"은 저급 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 기에 의해 대체되는 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 나타낸다.
"N-헤테로사이클릴"은 질소 원자(이하 "N")를 포함하고 선택적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자를 추가로 포함하는 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화된 헤테로사이클릭 고리를 의미한다. 바람직하게는, N-헤테로사이클릴 고리는 질소 원자에 의해 고리가 부착되는 탄소 원자로 연결되었다. 바람직한 N-헤테로사이클릴 고리는 아지리닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐 및 아제파닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및/또는 황으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개 원자를 포함하는 방향족 5- 또는 6-원 고리, 예를 들어 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리디지닐, 2-옥소-1,2-다이하이드로피리디닐, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 이속사졸릴, 티아다이아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸릴, 티아졸릴 및 티에닐을 일반적으로 나타낸다. 용어 "헤테로아릴"은 2개의 5- 또는 6-원 고리를 포함하는 이환형 방향족 기를 또한 나타내고, 이때 1개 또는 2개의 고리는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개 원자를 포함할 수 있고, 예를 들어 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 시놀리닐, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 퀴녹살리닐, 벤조티아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 인돌릴 및 인다졸릴을 포함할 수 있다. 바람직한 헤테로아릴 기는 푸릴이다.
용어 "저급 헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아릴-C1 -7-알킬"은 저급 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기에 의해 대체되는 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 나타낸다.
용어 "헤테로아릴카보닐"은 -CO-R" 기를 나타내고, 이때 R"는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴이다.
용어 "저급 헤테로아릴카보닐알킬" 또는 "헤테로아릴카보닐-C1 -7-알킬"은 저급 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴카보닐 기에 의해 대체되는 상기 기재된 바와 같은 저급 알킬 기를 나타낸다.
용어 "헤테로아릴아미노카보닐"은 -CO-NH-R" 기를 나타내고, 이때 R"는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴이다.
용어 "저급 헤테로아릴알킬아미노카보닐" 또는 "헤테로아릴-C1 -7-알킬아미노카보닐"은 -CO-NH-Rx 기를 나타내고, 이때 Rx는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴-C1-7-알킬이다.
용어 "5-원 헤테로아릴"은 하나 이상의 질소 원자를 포함하고, 질소, 산소 및/또는 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 원자를 추가로 포함할 수 있는 방향족 5-원 고리를 나타낸다. 바람직한 5-원 헤테로아릴 고리는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 이속사졸릴, 티아다이아졸릴 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 5-원 헤테로아릴 고리는 질소 원자에 의해 고리가 부착되는 탄소 원자로 연결된다. 가장 바람직하게는, 5-원 헤테로아릴 기는 피롤릴이다.
화학식 I의 화합물은 약학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 생물학적 유효성 및 자유 염기 또는 자유 산의 성질을 유지하는 염을 나타내고, 이는 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않을 수 있다. 염은 예를 들어 생리학적으로 상용되는 무기산, 예컨대 염산, 황산, 아황산 또는 인산; 또는 유기산, 예컨대 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥실산, 젖산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 말론산, 타르타르산, 벤조산, 시남산, 만델산, 숙신산 또는 살리실산과 화학식 I의 화합물의 산 부가 염이다. 또한, 약학적으로 허용되는 염은 자유 산으로의 무기 염기 또는 유기 염기의 첨가로부터 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유래된 염은, 비제한적으로 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등을 포함한다. 유기 염기로부터 유래된 염은, 비제한적으로, 1차, 2차 및 3차 아민, 자연적으로 발생하는 치환된 아민, 환형 아민 및 염기 이온 교환 수지를 포함하는 치환된 아민, 예컨대 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 라이신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리아민 수지 등을 포함한다. 화학식 I의 화합물을 또한 양쪽성 이온의 형태에 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 특히 바람직한 약학적으로 허용되는 염은 하이드로클로라이드 염이다.
화학식 I의 화합물은 또한 용매화, 예컨대 수화될 수 있다. 용매화는 제조 공정의 과정에서 수행될 수 있거나 화학식 I의 초기 무수 화합물의 흡습성의 결과로서 수행될 수 있다(수화). 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 또한 생리학적으로 허용되는 용매화를 포함한다.
"이성질체"는 동일한 분자식을 갖지만 천연적으로 상이하거나, 그들의 원자의 결합 순서, 또는 공간에서 그들의 원자의 배열이 상이한 화합물이다. 공간에서 그들의 원자의 배열이 상이한 이성질체를 "입체 이성질체"라 지칭한다. 서로의 거울상이 아닌 입체 이성질체는 "부분입체 이성질체"라 지칭하고, 포개질 수 없는 거울상 입체 이성질체를 "거울상 이성질체"라 지칭하거나 때때로 광학 이성질체라 지칭한다. 4개의 다른 치환기에 결합된 탄소 원자를 "키랄 중심"이라 지칭한다.
상세하게, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00002
상기 식에서,
A1은 CR13 또는 N이고;
A2는 CR14 또는 N이고;
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, C1 -7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, 시아노 및 C1 -7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13 및 R14는 서로 독립적으로 수소, C1 -7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, 시아노, C1 -7-알콕시, 아미노 및 C1 -7-알킬설파닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R3은 수소, C1 -7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 시아노, C3 -7-사이클로알킬, N-헤테로사이클릴, 5-원 헤테로아릴, 페닐 및 -NR15R16으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R15 및 R16은 서로 독립적으로 수소, C1 -7-알킬 및 C3 -7-사이클로알킬로부터 선택되고,
R4는 수소, C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알킬 및 C3 -7-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
R3 및 R4 또는 R3 및 R14는 함께 -X-(CR17R18)n-이고 고리의 부분을 형성하고;
X는 -CR19R20-, O, S, C=O 및 NR21로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R17 및 R18은 서로 독립적으로 수소 및 C1 -7-알킬로부터 선택되고;
R19 및 R20은 서로 독립적으로 수소, C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시카보닐, 치환되지 않은 헤테로사이클릴, 및 C1 -7-알킬 또는 할로겐으로부터 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
R19 및 R20은 이들이 부착된 C 원자와 함께 사이클로프로필 또는 옥세타닐 고리를 형성하거나, 함께 =CH2 및 =CF2 기를 형성하고,
R21은 수소, C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알킬; C3 -7-사이클로알킬 또는 C3 -7-사이클로알킬-C1 -7-알킬(상기 C3 -7-사이클로알킬은 카복실-C1 -7-알킬 또는 C1 -7-알콕시카보닐에 의해 치환되거나 치환되지 않음); 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1 -7-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1 -7-알킬, 카복실-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알킬, C1-7-알킬카보닐옥시-C1 -7-알킬, C1 -7-알킬설포닐; 페닐(상기 페닐은 카복실-C1 -7-알킬 또는 C1 -7-알콕시카보닐에 의해 치환되거나 치환되지 않음); 페닐카보닐(상기 페닐은 카복실-C1 -7-알킬 또는 C1 -7-알콕시카보닐에 의해 치환되거나 치환되지 않음); 및 페닐설포닐(상기 페닐은 카복실-C1 -7-알킬 또는 C1 -7-알콕시카보닐에 의해 치환되거나 치환되지 않음)로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
R21 및 R17은 함께 -(CH2)3-이고 고리의 부분을 형성하거나, R21은 R17 및 R18의 쌍과 함께 -CH=CH-CH=이고 고리의 부분을 형성하고;
n은 1, 2 또는 3이고;
B1은 N 또는 N+-O-이고;
B2는 CR7 또는 N이고;
R5, R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8, R9, R10, R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, C1 -7-알킬, C2 -7-알케닐, C2 -7-알키닐, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알콕시, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알콕시, 하이드록시-C1 -7-알킬, 하이드록시-C3 -7-알케닐, 하이드록시-C3-7-알키닐, 시아노, 카복실, C1 -7-알콕시카보닐, 아미노카보닐, 카복실-C1 -7-알킬, 카복실-C2 -7-알케닐, 카복실-C2 -7-알키닐, C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시카보닐-C2 -7-알케닐, C1 -7-알콕시카보닐-C2 -7-알키닐, 카복실-C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알콕시, 카복실-C1 -7-알킬아미노카보닐, 카복실-C1 -7-알킬-(C1 -7-알킬아미노)-카보닐, C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알킬아미노카보닐, C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알킬-(C1-7-알킬아미노)-카보닐, 카복실-C1 -7-알킬아미노카보닐-C1 -7-알킬, 카복실-C1 -7-알킬-(C1 -7-알킬아미노)-카보닐-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알킬아미노카보닐-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알킬-(C1 -7-알킬아미노)-카보닐-C1 -7-알킬, 하이드록시-C1-7-알킬아미노카보닐, 다이-(하이드록시-C1 -7-알킬)-아미노카보닐, 아미노카보닐-C1-7-알킬아미노카보닐, 하이드록시설포닐-C1 -7-알킬아미노카보닐, 하이드록시설포닐-C1 -7-알킬-(C1 -7-알킬아미노)-카보닐, 다이-(C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알킬)-메틸아미노카보닐; 페닐(상기 페닐은 할로겐, C1 -7-알콕시, 카복실 및 C1 -7-알콕시카보닐로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않음); 페닐카보닐(상기 페닐은 할로겐, C1 -7-알콕시, 카복실 및 C1 -7-알콕시카보닐로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않음); 페닐아미노카보닐(상기 페닐은 할로겐, C1 -7-알콕시, 카복실 및 C1 -7-알콕시카보닐로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않음); 페닐-C1 -7-알킬(상기 페닐은 할로겐, C1 -7-알콕시, 카복실 및 C1 -7-알콕시카보닐로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않음); 페닐-C2 -7-알키닐(상기 페닐은 할로겐, C1 -7-알콕시, 카복실 및 C1 -7-알콕시카보닐로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않음); 헤테로아릴(상기 헤테로아릴은 할로겐, C1 -7-알콕시, 카복실 및 C1 -7-알콕시카보닐로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않음); 헤테로아릴카보닐(상기 헤테로아릴은 할로겐, C1 -7-알콕시, 카복실 및 C1 -7-알콕시카보닐로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않음); 헤테로아릴아미노카보닐(상기 헤테로아릴은 할로겐, C1 -7-알콕시, 카복실 및 C1 -7-알콕시카보닐로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않음); 헤테로아릴-C1 -7-알킬(상기 헤테로아릴은 할로겐, C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 카복실 및 C1 -7-알콕시카보닐로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않음); 헤테로아릴-C1 -7-알킬아미노카보닐(상기 헤테로아릴은 할로겐, C1 -7-알콕시, 카복실 및 C1 -7-알콕시카보닐로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않음); 및 헤테로아릴카보닐-C1-7-알킬(상기 헤테로아릴은 할로겐, C1 -7-알콕시, 카복실 및 C1 -7-알콕시카보닐로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않음)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은, A1이 CR13이고, A2가 CR14이거나, A1이 CR13이고, A2가 N이고, R13 및 R14가 서로 독립적으로 수소, C1 -7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, 시아노, C1 -7-알콕시, 아미노 및 C1 -7-알킬설파닐로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 포함한다.
A1이 CR13이고, A2가 CR14이고, R13 및 R14가 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬 및 C1 -7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 이는 하기 화학식 I-a의 화합물이다:
[화학식 I-a]
Figure pct00003
또한, A1이 CR13이고 A2가 N이고, R13이 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬 및 C1 -7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 이는 하기 화학식 I-b의 화합물이다:
[화학식 I-b]
Figure pct00004
또한, R1 및 R2가 서로 독립적으로 수소, 할로겐 및 할로겐-C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
R3 및 R4가 함께 -X-(CR17R18)n-이고 고리의 부분을 형성하고;
X가 -CR19R20- 및 -NR21-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R17 및 R18이 서로 독립적으로 수소 및 C1 -7-알킬로부터 선택되고,
R19 및 R20이 서로 독립적으로 수소, C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시카보닐, 치환되지 않은 헤테로사이클릴, 및 C1 -7-알킬 또는 할로겐으로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
R19 및 R20이 이들이 부착된 C 원자와 함께 사이클로프로필 또는 옥세타닐 고리를 형성하거나, 함께 =CH2 또는 =CF2 기를 형성하고;
R21이 수소, C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알킬; C3 -7-사이클로알킬 또는 C3 -7-사이클로알킬-C1 -7-알킬(상기 C3 -7-사이클로알킬은 카복실-C1 -7-알킬 또는 C1 -7-알콕시카보닐에 의해 치환되거나 치환되지 않음); 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1 -7-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1 -7-알킬, 카복실-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알킬, C1-7-알킬카보닐옥시-C1 -7-알킬, C1 -7-알킬설포닐; 페닐(상기 페닐은 카복실-C1 -7-알킬 또는 C1 -7-알콕시카보닐에 의해 치환되거나 치환되지 않음); 페닐카보닐(상기 페닐은 카복실-C1 -7-알킬 또는 C1 -7-알콕시카보닐에 의해 치환되거나 치환되지 않음); 및 페닐설포닐(상기 페닐은 카복실-C1 -7-알킬 또는 C1 -7-알콕시카보닐에 의해 치환되거나 치환되지 않음)로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
R21 및 R17이 함께 -(CH2)3-이고 고리의 부분을 형성하거나, R21이 R17 및 R18의 쌍과 함께 -CH=CH-CH=이고 고리의 부분을 형성하고;
n은 1, 2 또는 3인
화학식 I의 화합물이 더욱 바람직하다.
이러한 군에서, X가 -NR21-이고, R21이 수소, C1 -7-알킬; C3 -7-사이클로알킬 및 C3-7-사이클로알킬-C1 -7-알킬(상기 C3 -7-사이클로알킬은 카복실-C1 -7-알킬 또는 C1 -7-알콕시카보닐에 의해 치환되거나 치환되지 않음); 및 C1 -7-알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; R17 및 R18이 수소이고, n은 2인 화합물이 바람직하다. 이는 하기 화학식 I-c의 화합물이다:
[화학식 Ic]
Figure pct00005
또한, X가 -CH2-이고, R17 및 R18이 수소이고, n이 2인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다. 이는 하기 화학식 I-d의 화합물이다:
[화학식 I-d]
Figure pct00006
또한, R3 및 R14가 함께 -X-(CR17R18)n-이고 고리의 부분을 형성하고, X가 -NR21-이고, R21이 수소, C1 -7-알킬 및 C3 -7-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R17 및 R18이 수소이고, n이 2인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 이는 하기 화학식 I-e의 화합물이다:
[화학식 I-e]
Figure pct00007
R4는 바람직하게 수소 또는 C1 -7-알킬이다. 더욱 바람직하게는, R4는 메틸이다.
본 발명의 화학식 I의 다른 바람직한 화합물은, R3이 수소, C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, N-헤테로사이클릴 및 -NR15R16으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R15 및 R16이 서로 독립적으로 수소, C1 -7-알킬 및 C3 -7-사이클로알킬로부터 선택되고, R4가 수소 또는 메틸, 더욱 바람직하게는 메틸인 화합물이다.
또한, B1이 N 또는 N+-O-이고, B2가 CR7이고, R7이 수소, 할로겐 및 C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, B1은 N이다. 이는 하기 화학식 I-f의 화합물이다:
[화학식 I-f]
Figure pct00008
또한, B1이 N이고, B2가 N인 본 발명의 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 이는 하기 화학식 I-g의 화합물이다:
[화학식 I-g]
Figure pct00009
R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1-7-알킬, 할로겐-C1 -7-알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된다. R5 및 R6이 서로 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
R8, R9, R10, R11 및 R12 중 하나 이상, 또는 R4가 수소 또는 C1 -7-알킬인 경우에 2개 이상이 C1 -7-알킬, C2 -7-알케닐, C2 -7-알키닐, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알콕시, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알콕시, 하이드록시-C1 -7-알킬, 하이드록시-C3 -7-알케닐, 하이드록시-C3 -7-알키닐, 시아노, 카복실, C1 -7-알콕시카보닐, 아미노카보닐, 카복실-C1 -7-알킬, 카복실-C2 -7-알케닐, 카복실-C2 -7-알키닐, C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시카보닐-C2 -7-알케닐, C1 -7-알콕시카보닐-C2 -7-알키닐, 카복실-C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알콕시, 카복실-C1 -7-알킬아미노카보닐, 카복실-C1 -7-알킬-(C1 -7-알킬아미노)-카보닐, C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알킬아미노카보닐, C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알킬-(C1 -7-알킬아미노)-카보닐, 카복실-C1 -7-알킬아미노카보닐-C1 -7-알킬, 카복실-C1 -7-알킬-(C1 -7-알킬아미노)-카보닐-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알킬아미노카보닐-C1-7-알킬, C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알킬-(C1 -7-알킬아미노)-카보닐-C1 -7-알킬, 하이드록시-C1 -7-알킬아미노카보닐, 다이-(하이드록시-C1 -7-알킬)-아미노카보닐, 아미노카보닐-C1-7-알킬아미노카보닐, 하이드록시설포닐-C1 -7-알킬아미노카보닐, 하이드록시설포닐-C1 -7-알킬-(C1 -7-알킬아미노)-카보닐, 다이-(C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알킬)-메틸아미노카보닐; 페닐(상기 페닐은 할로겐, C1 -7-알콕시, 카복실 및 C1 -7-알콕시카보닐로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않음); 페닐카보닐(상기 페닐은 할로겐, C1 -7-알콕시, 카복실 및 C1 -7-알콕시카보닐로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않음); 페닐아미노카보닐(상기 페닐은 할로겐, C1 -7-알콕시, 카복실 및 C1 -7-알콕시카보닐로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않음); 페닐-C1 -7-알킬(상기 페닐은 할로겐, C1 -7-알콕시, 카복실 및 C1 -7-알콕시카보닐로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않음); 페닐-C2 -7-알키닐(상기 페닐은 할로겐, C1 -7-알콕시, 카복실 및 C1 -7-알콕시카보닐로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않음); 헤테로아릴(상기 헤테로아릴은 할로겐, C1 -7-알콕시, 카복실 및 C1 -7-알콕시카보닐로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않음); 헤테로아릴카보닐(상기 헤테로아릴은 할로겐, C1 -7-알콕시, 카복실 및 C1 -7-알콕시카보닐로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않음); 헤테로아릴아미노카보닐(상기 헤테로아릴은 할로겐, C1 -7-알콕시, 카복실 및 C1 -7-알콕시카보닐로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않음); 헤테로아릴-C1 -7-알킬(상기 헤테로아릴은 할로겐, C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 카복실 및 C1 -7-알콕시카보닐로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않음); 헤테로아릴-C1 -7-알킬아미노카보닐(상기 헤테로아릴은 할로겐, C1 -7-알콕시, 카복실 및 C1 -7-알콕시카보닐로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않음); 및 헤테로아릴카보닐-C1-7-알킬(상기 헤테로아릴은 할로겐, C1 -7-알콕시, 카복실 및 C1 -7-알콕시카보닐로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않음)로 이루어진 군으로부터 선택되고, R8, R9, R10, R11 및 R12 중 나머지가 수소인 본 발명의 화합물이 더욱 바람직하다.
더욱 바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 R8, R9, R10, R11 및 R12 중 2개 이상이 할로겐, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알콕시, 하이드록시-C1 -7-알킬, 시아노, 카복실, C1 -7-알콕시카보닐, 아미노카보닐, 카복실-C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알콕시, 카복실-C1 -7-알킬아미노카보닐, 카복실-C1 -7-알킬-(C1 -7-알킬아미노)-카보닐, C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알킬아미노카보닐, 하이드록시-C1 -7-알킬아미노카보닐, 다이-(하이드록시-C1 -7-알킬)-아미노카보닐, 아미노카보닐-C1 -7-알킬아미노카보닐, 하이드록시설포닐-C1 -7-알킬아미노카보닐, 하이드록시설포닐-C1 -7-알킬-(C1 -7-알킬아미노)-카보닐, 다이-(C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알킬)-메틸아미노카보닐; 페닐아미노카보닐(상기 페닐은 할로겐, C1 -7-알콕시, 카복실 및 C1 -7-알콕시카보닐로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않음); 헤테로아릴아미노카보닐(상기 헤테로아릴은 할로겐, C1 -7-알콕시, 카복실 및 C1 -7-알콕시카보닐로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않음); 헤테로아릴-C1 -7-알킬(상기 헤테로아릴은 할로겐, C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 카복실 및 C1 -7-알콕시카보닐로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않음); 헤테로아릴-C1 -7-알킬아미노카보닐(상기 헤테로아릴은 할로겐, C1 -7-알콕시, 카복실 및 C1 -7-알콕시카보닐로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않음); 및 헤테로아릴카보닐-C1 -7-알킬(상기 헤테로아릴은 할로겐, C1 -7-알콕시, 카복실 및 C1 -7-알콕시카보닐로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않음)로 이루어진 군으로부터 선택되고, R8, R9, R10, R11 및 R12 중 나머지가 수소인 화합물이다.
R8 및 R11이 할로겐이고, R9, R10 및 R12가 수소인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
화학식 I의 바람직한 화합물의 예는 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[4-(2,5-다이클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-(3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-메탄온,
[4-(2,5-다이클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-(6,7-다이플루오로-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-메탄온,
[4-(2,5-다이클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-(3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)-메탄온,
[4-(2,5-다이클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)-메탄온,
2-{4-[4-(2,5-다이클로로-페녹시)-피리딘-3-카보닐]-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-일메틸}-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터,
(4-사이클로프로필메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)-[4-(2,5-다이클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온,
[4-(2,5-다이클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-메탄설포닐-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)-메탄온,
(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)-[4-(2,5-다이클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온,
(6-클로로-4-사이클로프로필-7-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)-[4-(2,5-다이클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온,
[4-(2,5-다이클로로-페녹시)-1-옥시-피리딘-3-일]-(3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-메탄온,
(6-클로로-4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)-[4-(2,5-다이클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온,
4-(2,5-다이클로로-페녹시)-N-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-N-메틸-니코틴아미드,
4-(2,5-다이클로로-페녹시)-N-메틸-N-o-톨릴-니코틴아미드,
4-(2,5-다이클로로-페녹시)-N-(2-메톡시-페닐)-N-메틸-니코틴아미드,
4-(2,5-다이클로로-페녹시)-N-(2-메톡시-피리딘-3-일)-N-메틸-니코틴아미드,
4-(2,5-다이클로로-페녹시)-N-(2-다이메틸아미노-페닐)-N-메틸-니코틴아미드,
4-(2,5-다이클로로-페녹시)-N-메틸-N-(2-피페리딘-1-일-페닐)-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-4-(2,5-다이클로로-페녹시)-N-메틸-니코틴아미드,
4-(2,5-다이클로로-페녹시)-N-(4,5-다이플루오로-2-메톡시-페닐)-N-메틸-니코틴아미드,
N-(5-클로로-2-다이메틸아미노-페닐)-4-(2,5-다이클로로-페녹시)-N-메틸-니코틴아미드,
4-(2,5-다이클로로-페녹시)-N-(4,5-다이플루오로-2-메틸아미노-페닐)-N-메틸-니코틴아미드,
4-(2,5-다이클로로-페녹시)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-니코틴아미드,
4-(2,5-다이클로로-페녹시)-N-(2-다이메틸아미노-피리딘-3-일)-N-메틸-니코틴아미드,
4-(2,5-다이클로로-페녹시)-N-메틸-N-(1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-니코틴아미드,
N-[4-클로로-2-(사이클로프로필-메틸-아미노)-5-플루오로-페닐]-4-(2,5-다이클로로-페녹시)-N-메틸-니코틴아미드,
[4-(4-브로모-2,5-다이클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)-메탄온,
2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조산 메틸 에스터,
4-클로로-5-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-프탈산 다이메틸 에스터,
{2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조일아미노}-아세트산 메틸 에스터,
{2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조일아미노}-아세트산,
({2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조일}-메틸-아미노)-아세트산 메틸 에스터,
({2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조일}-메틸-아미노)-아세트산,
3-{2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조일아미노}-프로피온산 에틸 에스터,
3-{2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조일아미노}-프로피온산,
2-{2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조일아미노}-에탄설폰산,
2-({2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조일}-메틸-아미노)-에탄설폰산,
3-{2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조일아미노}-프로판-1-설폰산,
2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-N-(1H-테트라졸-5-일)-벤즈아미드,
2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-N-(1H-테트라졸-5-일메틸)-벤즈아미드,
4-{2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조일아미노}-부티르산,
4-{2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조일아미노}-1-메틸-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스터,
4-{2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조일아미노}-1-메틸-1H-피롤-2-카복실산,
4-{2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조일아미노}-벤조산 메틸 에스터,
4-{2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조일아미노}-벤조산,
2-{2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조일아미노}-4-메틸-티아졸-5-카복실산 에틸 에스터,
2-{2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조일아미노}-4-메틸-티아졸-5-카복실산,
5-{2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조일아미노}-[1,3,4]티아다이아졸-2-카복실산 에틸 에스터,
2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-N-[1,3,4]티아다이아졸-2-일-벤즈아미드,
2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-N-(2-하이드록시-에틸)-벤즈아미드,
2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-N,N-비스-(2-하이드록시-에틸)-벤즈아미드,
2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-N-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-벤즈아미드,
2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤즈아미드,
N-(2-카바모일-에틸)-2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤즈아미드,
4-{2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조일아미노}-헵탄이산 다이메틸 에스터,
(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)-[4-(2,5-다이클로로-4-하이드록시메틸-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온,
2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조니트릴,
(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)-[4-(2,5-다이클로로-4-하이드록시-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온,
{2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-페녹시}-아세트산 에틸 에스터,
{2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-페녹시}-아세트산,
2-{2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-페녹시}-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터,
2-{2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-페녹시}-2-메틸-프로피온산,
(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)-{4-[2,5-다이클로로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페녹시]-피리딘-3-일}-메탄온,
(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)-[4-(2,5-다이클로로-페녹시)-6-메틸-피리딘-3-일]-메탄온,
[4-(4-브로모-2,5-다이클로로-페녹시)-6-메틸-피리딘-3-일]-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)-메탄온,
2,5-다이클로로-4-[5-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-2-메틸-피리딘-4-일옥시]-벤조산 메틸 에스터,
2,5-다이클로로-4-[5-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-2-메틸-피리딘-4-일옥시]-벤조산,
3-{2,5-다이클로로-4-[5-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-2-메틸-피리딘-4-일옥시]-벤조일아미노}-프로피온산 에틸 에스터,
3-{2,5-다이클로로-4-[5-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-2-메틸-피리딘-4-일옥시]-벤조일아미노}-프로피온산,
{2,5-다이클로로-4-[5-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-2-메틸-피리딘-4-일옥시]-벤조일아미노}-아세트산 메틸 에스터,
{2,5-다이클로로-4-[5-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-2-메틸-피리딘-4-일옥시]-벤조일아미노}-아세트산,
2,5-다이클로로-4-[5-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-2-메틸-피리딘-4-일옥시]-N-(1H-테트라졸-5-일)-벤즈아미드,
2,5-다이클로로-4-[5-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-2-메틸-피리딘-4-일옥시]-N-(1H-테트라졸-5-일메틸)-벤즈아미드,
[2-클로로-4-(2,5-다이클로로-페녹시)-6-메틸-피리딘-3-일]-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)-메탄온,
[6-클로로-4-(2,5-다이클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-(3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-메탄온,
(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)-[4-(2,5-다이클로로-페녹시)-1-옥시-피리딘-3-일]-메탄온,
[4-(2,5-다이클로로-페녹시)-피리미딘-5-일]-(3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-메탄온,
[4-(2,5-다이클로로-페녹시)-피리미딘-5-일]-(6-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-메탄온,
[4-(2,5-다이클로로-페녹시)-피리미딘-5-일]-(3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)-메탄온,
[4-(2,5-다이클로로-페녹시)-피리미딘-5-일]-(4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)-메탄온, 또는
4-(2,5-다이클로로-페녹시)-피리미딘-5-카복실산 (2-메톡시-피리딘-3-일)-메틸-아미드.
본 발명의 화학식 I의 특히 유리한 화합물은 하기 화합물 또는 이의 약학적을 허용되는 염이다:
[4-(2,5-다이클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)-메탄온,
(4-사이클로프로필메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)-[4-(2,5-다이클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온,
(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)-[4-(2,5-다이클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온,
(6-클로로-4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)-[4-(2,5-다이클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온,
[4-(4-브로모-2,5-다이클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)-메탄온,
{2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조일아미노}-아세트산,
3-{2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조일아미노}-프로피온산,
2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-N-(1H-테트라졸-5-일)-벤즈아미드,
2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-N-(1H-테트라졸-5-일메틸)-벤즈아미드,
4-{2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조일아미노}-1-메틸-1H-피롤-2-카복실산,
4-{2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조일아미노}-벤조산,
2-{2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조일아미노}-4-메틸-티아졸-5-카복실산,
2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조니트릴,
(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)-[4-(2,5-다이클로로-페녹시)-6-메틸-피리딘-3-일]-메탄온,
3-{2,5-다이클로로-4-[5-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-2-메틸-피리딘-4-일옥시]-벤조일아미노}-프로피온산,
2,5-다이클로로-4-[5-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-2-메틸-피리딘-4-일옥시]-N-(1H-테트라졸-5-일)-벤즈아미드,
(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)-[4-(2,5-다이클로로-페녹시)-1-옥시-피리딘-3-일]-메탄온, 또는
[4-(2,5-다이클로로-페녹시)-피리미딘-5-일]-(4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)-메탄온.
또한 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염이 개별적으로 본 발명의 유리한 화합물을 구성한다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭의 탄소 원자를 갖고 광학적으로 순수 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 예를 들어 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체 이성질체, 부분입체 이성질체의 혼합물, 부분입체 이성질체성 라세미체 또는 부분입체 이성질체성 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 광학적인 활성 형태는 예를 들어 라세미체의 용해에 의해, 비대칭 합성에 의해 또는 비대칭의 크로마토그래피(키랄 흡착제 또는 용리제를 사용한 크로마토그래피)에 의해 수득될 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 형태를 포괄한다.
본 발명에서 화학식 I의 화합물이 작용기에서 유도체화되어 생체내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있음이 인정될 수 있다. 생체내에서 화학식 I의 모 화합물을 생성할 수 있는 생리학적으로 허용되고 대사적으로 불안정한 유도체가 또한 본 발명의 범주 내에 있다.
본 발명의 또 다른 양상은 (a) 하기 화학식 II의 카복실산을 염기성 조건하에 커플링제의 존재하에 하기 화학식 III의 아민과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제조하고, 필요에 따라 제조된 화합물을 약학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 단계; 또는, 다르게는 (b) 하기 화학식 IV의 화합물을 구리(I) 공급원의 존재하에 하기 화학식 V의 페놀과 커플링시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제조하고, 필요에 따라 제조된 화합물을 약학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 제조 방법이다:
[화학식 II]
Figure pct00010
[화학식 III]
Figure pct00011
화학식 I
Figure pct00012
[화학식 IV]
Figure pct00013
[화학식 V]
Figure pct00014
상기 식에서,
A1, A2, B1, B2 및 R1 내지 R12는 상기 정의된 바와 같고;
X는 할로겐 또는 설포네이트이다.
적합한 커플링제는 예를 들어 N,N'-카보닐다이이미다졸(CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보다이이미드-하이드로클로라이드(EDCI), O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT), 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드 또는 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP)이다. "염기성 조건하에"는 염기, 예를 들어 다이이소프로필에틸아민, 트라이에틸아민, N-메틸모폴린 또는 4-(다이메틸아미노)-피리딘의 존재를 의미한다. 반응을 적합한 용매, 예를 들어 N,N-다이메틸포름아미드(DMF), 다이메틸아세트아미드(DMAc), 다이클로로메탄 또는 다이옥산에서, 0℃ 내지 상온에서 수행하였다.
구리(I) 공급원은 구리(I) 염 예를 들어 구리(I) 브로마이드 또는 구리(I) 요오다이드 또는 구리(I) 착물, 예컨대 테트라키스(아세토니트릴)구리(I) 헥사플루오로포스페이트를 의미한다. 커플링은 바람직하게는 비양성자성 용매, 예를 들어 N,N-다이메틸포름아미드(DMF), 다이메틸아세트아미드(DMAc), N-메틸피롤리돈(NMP), 에틸렌 글리콜, 아세토니트릴 및 THF 또는 이들의 혼합물에서, 가열 또는 마이크로파 지원된 가열(전형적으로 100 내지 200℃ 온도, 또는 용매의 비등점 이하) 하에서 수행하였다. 선택적으로, 3차 아민 예를 들어 트라이에틸아민, N-에틸 다이이소프로필아민(휘니히(Hunig) 염기) 또는 피리딘이 또한 존재한다.
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 방법에 따라 수득가능한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
더욱 자세하게, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 하기 주어진 방법 및 과정에 의해 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 전형적인 과정은 하기 반응식 1에서 설명된다.
[반응식 1]
Figure pct00015
화학식 IA 및 IB의 화합물은 예를 들어, X가 통상적으로 할로겐, 예컨대 요오드, 브롬 또는 염소를 나타내는 화학식 1의 니코틴산을 페놀 2와 반응시켜 바이-아릴 에터 3(단계 a)을 제공함으로써 반응식 1에 서술된 바와 같이 제조될 수 있다. 전환율을 강화하기 위해 가열이 적용될 수 있고, 이에 의해 통상적인 가열 또는 마이크로파 지원된 가열이 적합한 마이크로파 조사 장치를 사용하여 적용될 수 있다. 또한 반응은 용매(전형적으로 비양성자성 극성 용매, 예컨대 DMF(N,N-다이메틸포름아미드), DMAc(다이메틸아세트아미드), NMP(N-메틸피롤리돈), 에틸렌 글리콜, 아세토니트릴 및 THF 또는 이들의 혼합물; 또한 일부 경우에서 적은 극성 용매, 예컨대 톨루엔이 적합할 수 있음)의 존재 또는 부재하에 수행될 수 있고, 3차 아민 염기, 예를 들어 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민(휘니히 염기) 또는 피리딘의 존재 또는 부재하에 수행될 수 있고, 구리(I) 공급원, 예컨대 구리(I) 브로마이드 또는 구리(I) 요오다이드의 존재 또는 부재하에 수행될 수 있다. 일부 경우에서, 높은 용해도를 갖는 구리(I) 착물, 예컨대 테트라키스(아세토니트릴)구리(I) 헥사플루오로포스페이트의 존재하에 반응을 수행하는 것이 추천될 수 있다(예를 들어, 미국특허출원공개 제06/028 7297 A1호(존슨 앤드 존슨(Johnson & Johnson))). 상기 반응은 구리 금속(예를 들어, 구리(0) 나노분말)이 존재 또는 부재하에 수행될 수 있다. 다르게는, 구리-매개된 C(아릴)-O 커플링 반응이 염기성 조건하에 칼륨- 또는 세슘 카보네이트, 칼륨 하이드록사이드, 나트륨 메톡사이드, 칼륨 tert-부틸레이트 또는 나트륨 하이드리드를 사용하여 실행될 수 있고(친핵성 방향족 치환 유형 반응), 이때 X는 적합한 이탈기, 예를 들어 염소, 브롬, 요오드, OSO2알킬, OSO2플루오로알킬, OSO2아릴, 메실레이트(메탄설포네이트) 또는 트라이플레이트(트라이플루오로메탄설포네이트)이다. 화학식 1의 출발 물질(예를 들어, 4-클로로- 또는 4-브로모-니코틴산)은 공지된 화합물이고 시판중이거나 당해 분야에 일반적으로 공지된 통상적인 반응 과정을 사용하는 많은 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 피리미딘 유도체 1 중 카복실산의 작용기는 당해 분야의 숙련자에게 공지된 이러한 유형의 전환을 위해 사용된 표준 반응 조건을 적용함으로써, 예를 들어 산 촉진된 가수분해(예컨대, 황산 또는 염산)에 의해, 또는 선택적으로 알코올, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올의 존재하에, 테트라하이드로푸란 및 물로 전형적으로 이루어진 용매 혼합물 중에서 알칼리 하이드록사이드(예컨대, 리튬 하이드록사이드, 나트륨 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드)와의 교반에 의해 상응하는 벤조니트릴 또는 상응하는 카복실산 에스터로부터 제조될 수 있고, 이때 통상적인 가열 또는 마이크로파 조사에 의한 가열이 적용될 수 있다. 이러한 반응은 상온 내지 사용된 용매의 환류 온도의 넓은 범위의 온도에 걸쳐서 발생할 수 있다. 화학식 2의 페놀도 공지된 화합물이고 시판중이거나 당해 분야에 일반적으로 공지된 통상적인 반응 과정을 사용하는 많은 방법에 의해 제조될 수 있다.
바이-아릴 에터 중간체 3과 선택적으로 치환된 아릴- 또는 헤테로아릴-아민 4(시판중이거나 참고문헌에 기술된 방법 또는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 입수될 수 있음)의 아미드 커플링은 화학식 IA의 표적 화학식에 접근하도록 한다(단계 b). 이러한 유형의 아미드 커플링은 문헌에서 광범위하게 기재되어 있고(예컨대, 문헌[Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, NY. 1999]), 선택적으로 염기(예컨대, 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민(휘니히 염기) 또는 4-(다이메틸아미노)피리딘)의 존재하에, 예를 들어, N,N-다이메틸포름아미드(DMF), 다이메틸아세트아미드(DMAc), 다이클로로메탄 또는 다이옥산과 같은 적합한 용매 중에서 커플링제, 예를 들어 N,N-카보닐다이이미다졸(CDI), N,N-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N,N-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 또는 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드(문헌[Mukaiyama reagent; E. Bald, K. Saigo and T. Mukaiyama Chem . Lett . 1975, 4, 1163-1166])를 사용함으로써 수행될 수 있다. 다르게는, 표적 화학식 IA는 예를 들어, 티오닐 클로라이드(순수하거나, 선택적으로 예컨대 다이클로로메탄과 같은 용매 중)에 의한 처리, 및 예를 들어, 다이클로로메탄 또는 DMF(N,N-다이메틸포름아미드)와 같은 적합한 용매 및 예를 들어 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민(휘니히 염기), 피리딘 다이이소프로필에틸아민, 4-(다이메틸아미노)피리딘 또는 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드와 같은 염기 중에서의 산 클로라이드와 아민 4의 반응에 의해 중간체 3을 그들의 산 클로라이드로 전환함으로써 수득될 수 있고, 이때 이러한 반응은 상온 내지 사용된 용매의 환류 온도의 넓은 범위의 온도에 걸쳐서 발생할 수 있다.
아닐린 4가 2차 아미드를 유발하는 1차 아민(R4 = H)인 경우, 아미드 결합의 알킬화(예컨대, 메틸화, R4 = Me)는 실온 내지 고온에서 DMF(N,N-다이메틸포름아미드), THF 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에서 염기, 예컨대 나트륨 하이드리드 또는 칼륨 tert-부톡사이드의 존재하에 알킬 할라이드(예컨대, 메틸 요오다이드 또는 메틸 브로마이드)와의 반응에 의해 달성될 수 있다(단계 c).
다르게는, R4가 저급 알킬 기를 나타내는 화합물 IA가 이전에 기재된 조건을 적용하는, 중간체 3과 2차 아릴- 또는 헤테로아릴-아민 4(R4는 이전에 기재된 바와 같음)의 아미드 커플링에 의해 수득될 수 있다. 이 유형의 아민은 시판중이거나 문헌에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 IA의 화합물 중 치환기 R10이 카복실산 에스터 작용기(예를 들어, 메틸, 에틸 또는 tert-부틸과 같은 알킬 에스터)를 나타내거나 가지는 경우에, 에스터 작용기는 염기(예를 들어 극성 용매 예를 들어 메탄올, 물 또는 테트라하이드로푸란 또는 상기 용매의 혼합물 중 리튬 또는 나트륨 하이드록사이드를 갖는 메틸 또는 에틸 에스터) 또는 산성 조건(예를 들어 테트라하이드로푸란 중 농축된 염산 또는 적합한 용매 예를 들어 이소프로판올과 같은 알코올 중 포름을 사용하는 tert-부틸 에스터)하에서 분열되어 화합물 IB를 수득할 수 있다(단계 d). 또한 에스터는 비제한적으로, 예를 들어 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법, 및 예를 들어 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.]에 개시된 바에 의해 분열될 수 있는 알릴 또는 벤질 에스터를 포함한다. 선택적으로 화학식 IA의 화합물 중 치환기 R10은 염기성(예를 들어, 수성 나트륨 또는 리튬 하이드록사이드) 또는 산성(예를 들어, 염산 또는 황산) 조건하에 카복실 산으로 가수분해될 수 있는 시아노 기를 나타낼 수 있거나, 가질 수 있거나, 표준 방법에 의해, 예를 들어 물, 또는 다이클로로메탄 또는 N,N-다이메틸포름아미드와 같은 유기 용매 중에서 루이스(Lewis) 산(예컨대 아연(II) 브로마이드) 또는 암모늄 클로라이드의 존재하에 0℃ 내지 용매의 비등점의 온도에서 나트륨 아지드로 처리함으로써 상응하는 테트라졸로 전환되어 화합물 IB를 수득할 수 있다(단계 d). R10이 테트라졸 기를 갖는 화합물 IB는 또한 중간체 3과 시판중이거나 문헌의 방법에 의해 제조될 수 있는 아미노- 또는 아미노-알킬-치환된 테트라졸의 아미드 커플링에 의해 제조될 수 있다. 아미노- 또는 아미노-알킬 치환된 테트라졸 중 테트라졸 기는, 예를 들어 당해 분야의 숙련자에게 공지되고 문헌에 기재된 방법을 적용하는 반응 단계 후에 분열될 수 있는 트라이페닐메틸(트라이틸) 보호기에 의해 선택적으로 보호될 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00016
화학식 IA 및 IB의 구조의 합성은 또한 도치된 반응 순서를 사용하여, 즉 먼저 피리딜 카복실산 1 및 아릴- 또는 헤테로아릴-아민 4 사이에 아미드 결합을 형성하고(단계 a), 이어서 페놀 2와 생성된 중간체 5의 구리-매개된 C(피리딜)-O 커플링(단계 b)에 의해 반응식 2에 서술된 바와 같이 수행될 수 있다. 이어서 이는 표적 화학식 IA로의 접근을 제공하고, 2차 아미드의 경우(1차 아민 4가 사용된 경우)에서 선택적으로 이전에 기재된 방법을 적용하여 추가로 알킬화될 수 있다(단계 c). 아민 잔기가 변형의 목적한 기인 경우에, 반응식 1이 서술된 전략이 특히 흥미롭다. 반대로, 반응식 2에 도시된 전략은 빠르고 유사한 방식으로 화학식의 페놀 부분을 변경시킬 수 있다. 반응식 1에 기재된 바와 같이, 화학식 IA의 화합물은 이전에 기술된 방법을 적용하여 화학식 IB로 추가로 전환될 수 있다.
[반응식 3]
Figure pct00017
B2가 CR7을 나타내는 화학식 IC 및 ID의 화합물을 반응식 3 및 4에 따라 제조할 수 있다. 상응하는 피리딘의 산화를 통한 피리딘 N-옥사이드의 합성은 문헌에서 광범위하게 기재되어 있고 다양한 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 아세트산 중 수소 퍼옥사이드의 수용액을 사용하거나 적합한 용매, 예컨대 다이클로로메탄 중 다이메틸 다이옥시란 또는 메타-클로로퍼벤조산을 사용한다.
화합물 I이 반응성이거나 적용된 반응 조건하에 산화될 수 있는 다른 작용기를 함유하는 경우, 이는 제 1 합성 단계로서 니코틴산 중간체 1의 산화(반응식 4, 단계 a)를 아릴- 또는 헤테로아릴-아민 4와 생성된 N-옥사이드 중간체 6의 후속 아미드 커플링(단계 b), 및 화합물 IC를 수득하기 위한 상기 조건하의 생성된 중간체 7과 페놀 2의 반응과 함께 수행하는데 유리할 수 있다. 화학식 IC의 화합물은 상기 기재된 방법을 적용하여 화학식 ID로 추가로 전환될 수 있다.
[반응식 4]
Figure pct00018
목적하거나 필요한 경우, 화학식 I에 존재하는 작용기(예를 들어, -CO2알킬, 아미노 기, 시아노 기 및 다른 기)는 당해 분야의 숙련자에게 공지된 전형적인 표준 과정을 사용하여 다른 작용기로 유도체화될 수 있다(예를 들어, LiAlH4에 의한 -CH2OH로의 -CO2알킬의 환원, CO2H로의 -CO2알킬의 가수분해 및 이어서 아미드로의 선택적인 전환, 아미노 기의 아실화 등).
본원에 상기 기재된 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 GPBAR1 활성의 조절과 관련된 질병의 치료를 위한 약제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물이 GPBAR1 수용체의 조절제이므로, 화합물을 당뇨병 환자 및 손상된 글루코스 내성을 갖거나 당뇨병 전증의 상태에 있는 비당뇨병 환자에서 글루코스, 지질 및 인슐린 내성을 저하시키는데 유용할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 추가로 당뇨병 또는 당뇨병 전증의 환자에서 종종 발생하는 고인슐린혈증을 개선하기 위해 유용하고, 이러한 환자에게 종종 발생하는 혈청 글루코스 수준의 변동을 조절함으로써 유용하다. 화학식 I의 화합물은 또한 대사 증후군과 관련된 위험을 감소시키거나, 아테롬성 동맥경화증 발병의 위험을 감소하거나 개시를 지연시키고, 협심증, 파행증, 심근 경색증, 뇌졸중 및 관상 동맥 질환의 위험을 감소시키는데 유용하다. 고혈당을 유지하는 조건에 의해, 화합물은 혈관 재협착 및 당뇨병성 망막증의 지연 또는 예방에 유용하다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 β-세포 작용을 개선하거나 복원하는데 유용하고, 이에 따라 그들은 제 1형 당뇨병을 치료하거나, 인슐린 치료를 필요로 하는 제 2형 당뇨병을 갖는 환자를 지연시키거나 예방하는데 유용할 수 있다. 화합물은 비만인에게서 식욕 및 체중을 감소시키는데 유용할 수 있고, 따라서 비만과 관련된 중복이환, 예를 들어 고혈압, 아테롬성 동맥경화증, 당뇨병 및 이상지지혈증의 위험을 감소시키기에 유용할 수 있다. 생체 내 활성 GLP-1의 수준을 상승시킴으로써, 화합물이 신경 질환, 예를 들어 알츠하이머 병, 다발성 경화증 및 정신 분열증을 치료하는데 유용하다.
따라서, 표현 "GPBAR1 활성의 조절과 관련된 질병"은, 예를 들어 대사 질환, 심혈관 질환 및 염증 질환, 예를 들어 당뇨병, 특히 제 2형 당뇨병 또는 임신성 당뇨병, 공복 혈당 장애, 내당능 장애, 인슐린 내성, 고혈당증, 비만, 대사 증후군, 허혈, 심근 경색, 망막증, 혈관 재협착증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 이상지질혈증, 고지질혈증, 지질 장애, 예를 들어 저 HDL 콜레스테롤 또는 고 LDL 콜레스테롤, 고혈압, 협심증, 관상 동맥 질환, 아테롬성 동맥 경화증, 심장 비대증, 류마티스성 관절염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 건선, 궤양성 대장염, 크론병, 특히 소장 증후군 동안 비경구 영양법과 관련된 질환, 과민성 대장 증후군(IBS), 알러지 병, 지방간, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 간 섬유화, 비알코올성 지방간염(NASH), 원발 경화성 담관염(PSC), 간경변증, 원발성 담도 경화증(PBC), 신장 섬유화, 신경성 식욕 부진, 신경성 폭식증, 또는 신경성 질환, 예를 들어 알츠하이머 병, 다발성 경화증, 정신 분열증 또는 인지 기능 손상을 의미한다.
바람직한 양태에서, 표현 "GPBAR1 활성의 조절과 관련된 질병"은 당뇨병, 특히 제 2형 당뇨병, 공복 혈당 장애, 내당능 장애, 고혈당증, 대사 증후군, 비만, 고콜레스테롤혈증 및 이상지질혈증에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로는, 본 발명은 GPBAR1 활성의 조절과 관련된 질병의 치료에 유용한 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 특히 GPBAR1 활성의 조절과 관련된 질병의 치료를 위한 치료적 활성 물질로서 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 특히 바람직한 것은 당뇨병, 바람직하게는 제 2형 당뇨병 또는 고혈당증에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 GPBAR1 활성의 조절과 관련된 질병의 치료를 위한 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 인간 또는 동물에게 화학식 I의 화합물의 치료 활성량을 투여함을 포함한다. 당뇨병, 바람직하게는 제 2형 당뇨병 또는 고혈당증의 치료를 위한 방법이 바람직하다.
본 발명은 추가로 GPBAR1 활성의 조절과 관련된 질병의 치료를 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 GPBAR1 활성의 조절과 관련된 질병의 치료용 약제의 제조를 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 당뇨병, 바람직하게는 제 2형 당뇨병 또는 고혈당증의 치료용 약제의 제조를 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도가 특히 바람직하다.
또한 본원에서 고려된 것은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 본 발명의 조성물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 하나 이상의 약학적 활성 화합물과 조합하여 사용하는 조합 치료이고, 독립적으로 하기의 약물로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(a) 인간 퍼옥시좀 증식자 활성화된 수용체(PPAR) 감마 작용제(예를 들어, 티아졸리딘다이온온 및 글리타존, 예컨대 로시글리타존, 트로글리타존, 피오글리타존, 엔글리타존, 발라글리타존 및 네토글리타존);
(b) 바이구아나이드, 예를 들어 메트포민, 메트포민 하이드로클로라이드, 부포민 및 펜포민;
(c) 다이펩티딜 펩티다아제 IV(DPP-4) 억제제, 예를 들어 시타글립틴, 시타글립틴 포스페이트, 삭사글립틴, 빌다글립틴, 알로글립틴, 카메글립틴, 데나글립틴 시타글립틴, 삭사글립틴 및 SYR-322;
(d) 인크레틴, 예컨대 글루카곤형 펩티드-1(GLP-1) 수용체 작용제(예를 들어 엑세나티드(바이에타(Byetta)(상표)), NN2211(리라글루티드(Liraglutide)), GLP-1(7-36) 아미드 및 그것의 유사체, GLP-1(7-37) 및 그것의 유사체, AVE-0010(ZP-10), R1583(타스포글루티드(Taspoglutide)), GSK-716155(알비글루티드, GSK/휴먼 게놈 사이언시스), BRX-0585(화이자/바이오렉시스(Pfizer/Biorexis)) 및 CJC-1134-PC(엑센딘(Exendin)-4: PC-DAC(상표)) 또는 글루코스 의존성 인슐린 분비 자극 펩티드(GIP);
(e) 인슐린 또는 인슐린 유사체, 예를 들어 LysPro 인슐린 또는 인슐린을 포함하는 흡입 제형;
(f) 설포닐우레아, 예를 들어 톨라즈아미드, 클로르프로프아미드, 글리피지드, 글리메피리드, 글리부리드, 글리벤클아미드, 톨부트아미드, 아세토헥스아미드 또는 글리피지드;
(g) α-글루코시다아제 억제제, 예를 들어 미글리톨, 아카보즈, 에팔레스타트 또는 보글리보즈;
(h) 콜레스테롤 생합성 억제제, 예를 들어 HMG CoA 환원 효소 억제제, 예컨대 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 이타바스틴, 니스바스타틴 및 리바스타틴, 또는 스쿠알렌 에폭시다아제 억제제, 예컨대 터비나핀;
(i) 플라스마 HDL-상승제, 예를 들어 CETP 억제제, 예컨대 아나세트라피브, 토르세트라피브 및 달세트라피브, 또는 PPAR 알파 작용제, 예컨대 겜피브론질, 클로피브레이트, 페노피브레이트 및 베자피브레이트;
(j) PPAR 이중 알파/감마 작용제, 예를 들어 무라글리타자르, 나베글리타자르, 알레글리타자르, 테사글리타자르, 펠리글리타자르, 파르글리타자르 및 JT-501;
(k) 담즙산 격리제, 예를 들어 음이온 교환 수지 또는 4차 아민(예컨대 콜레스티르아민 또는 콜레스티폴), 또는 회장 담즙산 이동 억제제(BATi);
(l) 니코티닐 알코올, 니코틴산, 니아신아미드 또는 이들의 염;
(m) 콜레스테롤 흡수 억제제, 예를 들어 에제티미브 또는 아실-코엔자임 A:콜레스테롤 O-아실 전이 효소(ACAT) 억제제, 예컨대 아비시미브;
(n) 선택적인 에스트로겐 수용체 조절제, 예를 들어 랄옥시펜 또는 타목시펜 또는 LXR 알파 또는 베타 작용제, 길항제 또는 부분 작용제(예를 들어, 22(R)-하이드록시콜레스테롤, 24(S)-하이드록시콜레스테롤, T0901317 또는 GW3965);
(o) 미세소체 중성지방 운반 단백질(MTP) 억제제, 알파2-길항제 및 이미다졸린(예를 들어, 미다글리졸, 이사글리돌, 데리글리돌, 이다족산, 에파록산, 플루파록산);
(p) 인슐린 분비 촉진제, 예를 들어 리노글리리드, 나테글리니드, 레파글리니드, 미티글리니드 칼슘 하이드레이트 또는 메글리티니드;
(q) SGLT-2 억제제(예를 들어, 다파글리플로진, 세르글리플로진 및 AVE 2268);
(s) 글루코키나아제 활성제, 예를 들어 국제특허출원공개 제00/58293 A1호에 기재된 화합물;
(t) 단백질 타이로신 포스파타아제-1B(PTP-1B) 억제제;
(u) 글루카곤 수용체 길항제;
(v) 비만 치료제, 예컨대 펜플루아민, 덱스펜플루아민, 펜티르아민, 시부트르아민, 올리스타트, 뉴로펩티드 Y1 또는 Y5 길항제, 뉴로펩티드 Y2 작용제, MC4R(멜라노코르틴 4 수용체) 작용제, 카나바이노이드 수용체 1(CB-l) 길항제/역 작용제 및 β3 아드레날린 수용체 작용제(예를 들어 GW-320659), 신경 성장 인자 작용제(예를 들어 악코킨), 성장 호르몬 작용제(예를 들어 AOD-9604), 5-HT(세포토닌) 재흡수/이동 억제제(예를 들어 프로자크), DA(도파민) 재흡수 억제제(예를 들어 부프로프리온), 5-HT, NA 및 DA 재흡수 차단제, 스테로이드 식물 추출물(예를 들어, P57), CCK-A(콜레시스토키닌-A) 작용제, GHSR1a(성장 호르몬 세크리타고그 수용체) 길항제/역 작용제, 그렐린 항체, MCH1R(멜라닌 농축 호르몬 1R) 길항제(예를 들어 SNAP 7941), MCH2R(멜라닌 농축 호르몬 2R) 작용제/길항제, H3(히스타민 수용체 3) 역 작용제 또는 길항제, H1(히스타민 1 수용체) 작용제, FAS(지방산 합성 효소) 억제제, ACC-2(아세틸-CoA 카복실라아제-1) 억제제, DGAT-2(다이아실글리세롤 아실 전이 효소 2) 억제제, DGAT-1(다이아실글리세롤 아실 전이 효소 1) 억제제, CRF(코르티코트로핀 배출 인자) 작용제, 갈라닌 길항제, UCP-1(탈커플링 단백질-1), 2 또는 3 활성제, 렙틴 또는 렙틴 유도체, 오피오이드 길항제, 오렉신 길항제, BRS3 작용제, GLP-1(글루카곤형 펩티드-1) 작용제, IL-6 작용제, a-MSH 작용제, AgRP 길항제, BRS3(봄베신 수용체 아형 3) 작용제, 5-HT1B 작용제, POMC 길항제, CNTF(섬모 신경 영양성 인자 또는 CNTF 유도체), NN2211, 토피라메이트, 글루코코르티코이드 길항제, 엑센딘-4 작용제, 5-HT2C(세로토닌 수용체 2C) 작용제(예를 들어 로르카세린), PDE(포스포다이에스터라아제) 억제제, 지방산 이동 억제제, 다이카복실레이트 이동 억제제, 글루코즈 이동 억제제;
(w) 항염증제, 예컨대 사이클로옥시게나아제-2(COX-2) 억제제(예를 들어 로페콕시브 및 셀레콕시브), 글루코코르티코이드, 아줄피딘, 트롬빈 억제제(예를 들어 헤파린, 아르가트로반, 멜라가트란, 다비가트란), 혈소판 응집 억제제(예를 들어 당단백질 Ilb/IIIa 피브리노겐 수용체 길항제 또는 아스피린), 우르소데옥시콜산(UDCA) 및 노르우르소데옥시콜산(norUDCA); 및
(y) 혈압강하제, 예컨대 베타 차단제(예를 들어 안지오텐신 II 수용체 길항제, 예컨대 로사르탄, 에포로사르탄, 이르베사르탄, 타소사르탄, 텔미사르탄 또는 발사르탄; 안지오텐신 전환 효소 억제제, 예컨대 에날라프릴, 카프토프릴, 실라자프릴, 라마프릴, 조페노프릴, 리시노프릴 및 포시노프릴; 칼슘 채널 차단제, 예컨대 니페다이핀, 다일티아잠 및 엔도테리안 길항제.
따라서, 이러한 다른 약학적 활성 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 동시에 또는 순차적으로 통상적으로 사용되는 양으로 투여될 수 있다. 제 2형 당뇨병, 인슐린 내성, 비만, 대사 증후군, 신경성 질환, 및 이러한 질병을 수반하는 중복 이환을 가진 환자의 치료에서, 하나 초과의 약학적 활성 화합물이 통상적으로 투여된다. 본 발명의 화학식 I의 화합물은 일반적으로 이러한 병태를 위한 하나 이상의 다른 약물을 이미 취하고 있는 환자에게 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물이 하나 이상의 다른 약학적 활성 화합물과 동시에 사용되었을 때, 이러한 다른 약학적 활성 화합물 및 화학식 I의 화합물을 함유하는 단위 투여 형태의 약학 조성물이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물과 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 다른 약학적 활성 화합물의 조합을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 하나 이상의 다른 활성 성분과 조합하여 사용되었을 때, 본 발명의 화학식 I의 화합물 및 다른 약학적 활성 화합물은 각각 단독으로 사용되었을 때보다 더 적은 복용량이 사용될 수 있다. 이러한 종류의 약학 조성물이 또한 본 발명에 포함되었다.
그러나, 조합 치료는 또한 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 다른 약학적 활성 화합물이 상이한 투여 형태에서 투여되었지만 일정이 중복되는 치료법을 포함한다. 따라서 본 발명은 또한 GPBAR1 활성의 조절과 관련된 질병의 치료를 위한 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 인간 또는 동물에게 화학식 I의 화합물의 치료적 활성량을 하나 이상의 다른 약학적 활성 화합물과 조합하여 투여함을 포함한다.
하기 시험을 화학식 I의 화합물의 활성을 결정하기 위해 수행하였다:
인간 GPBAR1 수용체의 cDNA(젠뱅크(Genbank): 시작 코돈으로부터 339 위치에 C:G 잠재성 돌연변이의 예외를 갖는 NM_170699)를 인간 cDNA로부터의 중합효소 연쇄 반응(PCR)에 의해 증폭시켰고, 표준 방법에 의해 pCineo(프로메가(Promega))내로 삽입하였다(문헌[Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, ed. Ausubel et al .]). 최종 클론을 DNA 서열 분석에 의해 확인하였다. 플라스미드를 리포펙타민 플러스(Lipofectamin plus(인비트로젠(Invitrogen))를 사용하여 다이하이드로폴레이트 환원효소 활성(CHO-dhfr-)이 결핍된 CHO 세포 내로 형질감염시켰다. 클론을 제한된 희석 조건에서 단리하였고, 작용제로서 리토콜산을 사용하여 cAMP 어세이에서 활성화에 의해 확인하였다. cAMP 증가 중 가장 큰 활성을 보이는 클론의 세포주를 선택하였고, 20계대 이상까지 좋은 반응을 유지하도록 함으로써 확인하였다.
cAMP 어세이
인간 GPBAR1 수용체를 발현하는 CHO-dhfr(마이너스) 세포를 DMEM(인비트로젠 번호 31331), 10% 소 태아 혈청을 갖는 1x HT 보충물 중 편편하고 투명한 바닥을 갖는 흑색 96웰 플레이트(코닝 코스타(Corning Costar) 번호 3904)에서 웰당 50,000 세포를 실험 전 17 내지 24시간 시딩(seeding)하였고, 5% CO2 및 37℃에서 습식 인큐베이터에서 항온처리하였다. 성장 배지를 1 mM IBMX를 갖는 크렙스 링거 바이오카보네이트(Krebs Ringer Bicarbonate) 완충액으로 교체하였고, 30℃에서 30분 동안 항온처리하였다. 화합물을 100 ㎕의 최종 어세이 부피까지 첨가하였고, 30분 동안 30℃에서 항온처리하였다. 어세이를 50 ㎕의 용해제(트리스(Tris), NaCl, 1.5% 트리톤(Triton) X100, 2.5% NP40, 10% NaN3) 및 50 ㎕의 검출 용액(20 μM mAb 알렉사(Alexa)700-cAMP 1:1, 및 48 μM 루테늄(Ruthenium)-2-AHA-cAMP)을 첨가함으로써 중단시키고, 2시간 동안 실온에서 진탕하였다. 시간-용해된 에너지 이동을 여기 공급원으로서 ND:YAG 레이터를 장착한 TRF 판독기(에보텍 테크놀로지스 게엠베하(Evotec Technologies GmbH), 독일 함부르크 소재)에 의해 측정하였다. 플레이트를 355 nm에서 여기 및 100 ns의 딜레이 및 100 ns의 게이트, 730 nm(대역폭 30 nm) 또는 645 nm(대역폭 75 nm) 각각에서의 전체 노출 시간 10초를 갖는 방출에서 2회 측정하였다. 730 nm에서 측정된 신호는 루테늄 배경, 알렉사 및 완충액 대조군의 직접 여기에 대해 정확히 보정하였다. FRET 신호는 하기와 같이 계산되었다: FRET는 P가 Ru730-B730/Ru645-B645인 T730-알렉사730-P(T645-B645)이고, 상기 T730은 730 nM에서 측정된 시험 웰이고, T645는 645 nm에서 측정된 시험 웰이고, B730 및 B645는 각각 730 nm 및 645 nm에서의 완충액 대조군이다. cAMP 함량은 10 μM 내지 0.13 nM의 cAMP의 표준 곡선의 함수로부터 결정된다.
EC50 값은 액티버티 베이스 분석(ID 비스니스 솔루션 리미티드(Business Solution Limited))을 사용하여 결정하였다. 이 어세이로부터 생성된 광범위한 담즙산의 EC50 값은 과학적인 문헌에서 공개된 값과 일치하였다. GPBAR1에 대한 특이성은 상기와 같은 동일한 어세이에서 비감염된 CHO 세포에서 시험되었다.
화학식 I에 따른 화합물은 바람직하게는 0.5 nM 내지 10 μM, 더욱 바람직하게는 0.5 nM 내지 1 μM, 가장 바람직하게는 0.5 nM 내지 100 nM의 상기 어세이 중 활성(EC50)을 갖는다.
예를 들어, 하기 화합물은 상기 기재된 작용성 cAMP 어세이에서 하기 인간 EC50 값을 나타낸다:
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염이 약제로서, 예를 들어 경구, 비경구 또는 국부 투여를 위한 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 예를 들어, 그들이 경구적으로, 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있고, 직장으로, 예컨대 좌약의 형태에서 투여될 수 있고, 비경구적으로, 예컨대 주사액 또는 현탁액 또는 수액의 형태에서 투여될 수 있고, 또는 국부적으로, 예컨대 연고, 크림 또는 오일의 형태에서 투여될 수 있다. 구강 투여가 바람직하다.
약학 제제의 생산은 기재된 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 생약 투여로 선택적으로 다른 치료적으로 가치있는 물질과 조합하여, 적합하고, 비독성이고, 불활성이고, 치료적으로 상용가능한 고체 또는 액체 담체 물질 및, 필요에 따라 통상적인 약학 보조제와 함께 생약 투여 형태로 제조함으로써 당해 분야의 숙련자에게 익숙한 방식으로 수행될 수 있다.
적합한 담체 물질은 무기 담체 물질 및 유기 담체 물질이다. 따라서, 예를 들어, 락토즈, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염은 정제, 코팅된 정제, 당제 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체 물질로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체 물질은, 예를 들어, 식물성 오일, 왁스, 지방 및 반고체 폴리올 및 액체 폴리올(그러나, 활성 성분의 성질에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에 요구되는 담체가 없을 수 있음)이다. 용액 및 시럽의 생산에 적합한 담체 물질은, 예를 들어 물, 폴리올, 수크로즈, 전화당 등이다. 예를 들어, 주사액에 적합한 담체 물질은 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤 및 식물성 오일이다. 좌약에 적합한 담체 물질은, 예를 들어 천연유 또는 경화유, 왁스, 지방 및 반고체 폴리올 또는 액체 폴리올이다. 국소용 제제에 적합한 담체 물질은 글리세리드, 반합성 글리세리드 및 합성 글리세리드, 경화유, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알코올, 스테롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 셀룰로즈 유도체이다.
통상적인 안정화제, 방부제, 습윤제 및 에멀젼화제, 농도 개질제, 향미 개질제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충 물질, 가용화제, 착색제 및 맛 가리움제 및 산화 방지제가 약학 보조제로서 고려된다.
화학식 I의 화합물의 복용량은 제어되는 질병, 환자의 연령 및 개별적인 상태 및 투여 방식에 따라 넓은 한계 내에서 변할 수 있고, 당연히, 각각의 구체적인 경우의 개별적인 요구에 적합하게 조절될 수 있다. 성인 환자의 경우 약 1 내지 1000 mg, 특히 약 1 내지 300 mg의 1일 복용량이 고려된다. 질병의 중증도 및 정확한 약물 동력학의 프로필에 따라, 화합물은 1회 또는 수회의 일일 복용량 단위, 예를 들어 1 내지 3회 복용량 단위로 투여될 수 있다.
약학 제제는 편리하게는 약 1 내지 500 mg, 바람직하게는 1 내지 100 mg의 화학식 I의 화합물을 함유한다.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 자세히 설명한다. 그러나, 그들은 임의의 수단으로 이의 범주를 제한하도록 의도되지 않는다.
실시예
약어:
CAS RN = 화학 초록 등록 번호, DMAc = 다이메틸아세트아미드, DMAP = 4-다이메틸아미노피리딘, DMF = N,N-다이메틸포름아미드, DMSO = 다이메틸 설폭사이드, EI = 전자 충격, ESI = 전기 분무 이온화법, h = 시간, HATU = 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트, HCl = 염화수소, HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피, ISP = 이온 분무 양성 (모드), ISN = 이온 분무 음성 (모드), min = 분, LiOH = 리튬 하이드록사이드, MgSO4 = 마그네슘 설페이트, MPLC = 중간 성능 액체 크로마토그래피, MS = 질량 스펙트럼, NaHCO3 = 나트륨 수소 카보네이트, NaOH = 나트륨 하이드록사이드, Na2SO4 = 나트륨 설페이트, NH4Cl = 암모늄 클로라이드, NMR = 핵 자기 공명, KOH = 칼륨 하이드록사이드, P = 보호기, R = 임의의 기, rt = 실온, SiO2 = 실리카 겔, THF = 테트라하이드로푸란, X = 할로겐.
실시예 1
[4-(2,5-다이클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-(3,4-다이하이드로-2 H -퀴놀린-1-일)-메탄온
Figure pct00022
0.225 g(0.59 mmol)의 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N' , N' -테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 시판 중임, CAS RN 148893-10-1) 및 0.29 mL(1.69 mmol)의 N,N-다이이소프로필에틸아민을 3 mL의 N,N-다이메틸포름아미드 중 0.16 g(0.56 mmol)의 4-(2,5-다이클로로-페녹시)-니코틴산의 용액에 첨가하였다. 0.07 mL(0.59 mmol)의 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(시판 중임; CAS RN 635-46-1)을 연황색 용액에 첨가하였고, 생성된 연황색 용액을 실온에서 23시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 부었고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하였고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하였고, 여과하였고, 실리카 겔로 처리하였고, 증발시켰다. 생성된 분말을 n-헵탄 : 에틸 아세테이트의 구배(100 : 0 → 50 : 50)로 용리하는 MPLC 시스템(20 g 실리카 겔 컬럼, 콤비플래시 콤파니온 이스코 인코포레이티드(CombiFlash Companion, Isco Inc.))을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하였고, 증발시켜 연갈색 고체로서 165 mg(73%)의 목적 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 399.06 [M+H]+.
중간체
4-(2,5-다이클로로-페녹시)-니코틴산
17.55 g(126.94 mmol)의 칼륨 카보네이트, 1.21 g(6.35 mmol)의 구리(I) 요오다이드 및 1.21 g(19.04 mmol) 구리 나노분말을 50 mL의 무수 N,N-다이메틸포름아미드 중 10 g(63.47 mmol)의 4-클로로니코틴산(시판 중임; CAS RN 10177-29-4) 및 11.38 g(69.81 mmol)의 2,5-다이클로로페놀(시판 중임 CAS RN 583-78-8)의 현탁액에 첨가하였다. 녹색 현탁액을 120℃(오일 욕 온도)에서 3시간 동안 교반시켰고, 이어서 80℃까지 냉각시켰다. 그 온도에서, 400 mL의 물을 첨가하였고, 현탁액을 80℃에서 5분 동안 교반시켰고, 다이칼라이트(Dicalite)(등록상표) 스피드 플러스(아크로스(Acros)) 상에서 여과하였고, 여과 케이크를 50 mL의 물로 2회 세척하였다. 생성된 여과액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였고, 이어서 pH를 140 mL의 1M 염산 용액을 사용하여 4 내지 5로 조정하였다. 생성된 녹색의 탁한 용액을 에틸 아세테이트로 처리하였고, 5분 동안 교반시켰고, 여과하였다. 형성된 청색 고체를 여과하여 제거하였고, 여과액의 층을 분리하였다. 수층을 고체 나트륨 클로라이드로 포화시켰고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하였고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하였고, 여과하였고, 증발시켰다. 200 mL의 포화된 칼륨 카보네이트 수용액 및 200 mL의 에틸 아세테이트를 생성된 고체에 첨가하였다. 수층을 200 mL의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였고, pH를 25%의 염산 용액을 사용하여 4로 조정하였다. 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 물로 3회 및 염수로 1회 세척하였고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하였고, 여과하였고, 증발시켜 연갈색 고체(7.29 g, 40%)로서 목적 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 281.8 [M-H]-.
실시예 2
[4-(2,5-다이클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-(6,7-다이플루오로-3,4-다이하이드로-2 H -퀴놀린-1-일)-메탄온
Figure pct00023
표제 화합물을 6,7-다이플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린(시판 중임; CAS RN 953717-64-1) 및 4-(2,5-다이클로로-페녹시)-니코틴산(실시예 1, 중간체)으로부터 실시예 1과 유사하게 제조하였다. 연갈색 검(28%). MS(ESI): m/z = 435.04 [M+H]+.
실시예 3
[4-(2,5- 다이클로로 - 페녹시 )-피리딘-3-일]-(3,4- 다이하이드로 -2 H- 퀴녹살린 -1-일)- 메탄온
Figure pct00024
표제 화합물을 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴녹살린(시판 중임; CAS RN 3476-89-9) 및 4-(2,5-다이클로로-페녹시)-니코틴산(실시예 1, 중간체)로부터 실시예 1과 유사하게 제조하였다. 연황색 포말(99%). MS(ESI): m/z = 400.06 [M+H]+.
실시예 4
[4-(2,5-다이클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-메틸-3,4-다이하이드로-2 H- 퀴녹살린-1-일)-메탄온
Figure pct00025
1 mL N,N-다이메틸포름아미드 중 0.12 g(0.30 mmol)의 [4-(2,5-다이클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-(3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)-메탄온(실시예 3)의 용액을 0.014 g(0.32 mmol)의 나트륨 하이드리드(미네랄 오일 중 60% 현탁액)로 처리하였을 시, 기체 발생이 시작되었고, 색 변화가 발생하였다. 30분 동안 교반 후, 0.022 mL(0.36 mmol)의 요오도메탄을 첨가하였다. 7시간 동안 실온에서 교반 후, 반응 혼합물을 물에 부었고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하였고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하였고, 여과하였고, 실리카 겔로 처리하였고, 증발하여 건조시켰다. 생성된 분말을 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 → 50 : 50)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템(20 g 실리카 겔 컬럼, 콤비플래시 콤파니온 이스코 인코포레이티드)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 주황색 고체(32 mg, 26%)로서 목적 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 414.077 [M+H]+.
실시예 5
2-{4-[4-(2,5- 다이클로로 - 페녹시 )-피리딘-3- 카보닐 ]-3,4- 다이하이드로 -2 H- 퀴녹살린 -1- 일메틸 }- 사이클로프로판카복실산 에틸 에스터
Figure pct00026
0.036 g(0.25 mmol)의 에틸 2-포름일-1-사이클로프로판-카복실레이트(시판 중임, CAS RN 20417-61-2), 0.008 g(0.026 mmol)의 다이부틸틴 다이클로라이드 및 0.06 mL(0.50 mmol)의 페닐실란을 0.10 g(0.25 mmol)의 [4-(2,5-다이클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-(3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)-메탄온(실시예 3)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 10분 동안 150℃의 마이크로파 오븐에서 가열하였다. 연황색 용액을 증발시켰고, N,N-다이메틸포름아미드를 몇 방울 함유하는 아세토니트릴에 용해시켰다. 현탁액을 주사기를 사용하여 여과하였고, 아세토니트릴 : 물(0.05% 포름산 함유)(10 : 90 → 98 : 2)의 구배를 사용하는 분취용 HPLC 시스템(페노메넥스 게미니 컬럼(Phenomenex Gemini Column)으로 정제하여 연갈색 포말로서 60 mg(46%)의 목적 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 526.13 [M+H]+.
실시예 6
(4- 사이클로프로필메틸 -3,4- 다이하이드로 -2 H- 퀴녹살린 -1-일)-[4-(2,5- 다이클로로 - 페녹시 )-피리딘-3-일]- 메탄온
Figure pct00027
표제 화합물을 [4-(2,5-다이클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-(3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)-메탄온(실시예 3), 사이클로프로판카복스알데하이드(시판 중임; CAS RN 1489-69-6), 다이부틸틴 다이클로라이드 및 페닐실란으로부터 실시예 5와 유사하게 제조하였다. 연갈색 고체(53%). MS(ESI): m/z = 454.109 [M+H]+.
실시예 7
[4-(2,5- 다이클로로 - 페녹시 )-피리딘-3-일]-(4-메탄 설포닐 -3,4- 다이하이드로 -2 H- 퀴녹살린-1-일)- 메탄온
Figure pct00028
0.08 mL(0.50 mmol)의 N,N-다이이소프로필에틸아민을 0.10 g(0.25 mmol)의 [4-(2,5-다이클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-(3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)-메탄온(실시예 3)의 용액에 첨가하였고, 이어서 0.02 mL(0.27 mmol)의 메탄설포닐클로라이드의 첨가물을 적가하였다. 16시간 후 또 다른 0.08 mL(0.50 mmol)의 N,N-다이이소프로필에틸아민 및 0.02 mL(0.27 mmol)의 메탄설포닐클로라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 물에 부었고, 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 추출하였고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하였고, 여과하였고, 실리카 겔로 처리하였고, 증발시켰다. 생성된 분말을 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 → 50 : 50)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템(10 g 실리카 겔 컬럼, 콤비플래시 콤파니온 이스코 인코포레이티드)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였고, 이어서 n-헵탄 : tert -부틸 메틸 에터(100 : 0 → 25 : 75)의 구배를 사용하는 10 g의 실리카 겔 컬럼 상 두번째 크로마토그래피에 의해 정제하여 연갈색 포말로서 31 mg(26%)의 목적 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/ z = 478.039 [M+H]+.
실시예 8
(4- 사이클로프로필 -3,4- 다이하이드로 -2 H- 퀴녹살린 -1-일)-[4-(2,5- 다이클로로 -페 녹시 )-피리딘-3-일]- 메탄온
Figure pct00029
표제 화합물을 4-(2,5-다이클로로-페녹시)-니코틴산(실시예 1, 중간체) 및 1-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴녹살린으로부터 실시예 1과 유사하게 제조하였다. 연황색 포말(72%). MS(ESI): m/z = 440.092 [M+H]+.
중간체
a) 1-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴녹살린
1M 보란-테트라하이드로푸란 착물(108.8 mL, 108.8 mmol, 2.2 당량; [CAS RN 14044-65-6])의 용액을 테트라하이드로푸란(500 mL) 중 1-사이클로프로필-1,4-다이하이드로-퀴녹살린-2,3-다이온(10.0 g, 49.45 mmol, 1.0 당량)의 교반된 현탁액에 적가하였고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 제거하였고, 조질 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL로 3회)로 포화된 나트륨 바이카보네이트(100 mL) 수용액으로부터 추출하였다. 합한 유기상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰고, n-헵탄 : 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 MPLC 시스템(콤비플래시 콤파니온 이스코 인코포레이티드)을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 연황색 고체로서 4.2 g(49%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(ISP): m/z = 175.4 [M+H]+.
b) 1-사이클로프로필-1,4-다이하이드로-퀴녹살린-2,3-다이온
트라이페닐포스핀(55.9 g, 0.21 mol, 1.5 당량; [CAS RN 603-35-0])을 N,N-다이메틸포름아미드(250 mL) 중 1-사이클로프로필-4-하이드록시-1,4-다이하이드로-퀴녹살린-2,3-다이온(31.0 g, 0.14 mol, 1.0 당량)의 용액에 첨가하였고, 반응 혼합물을 135℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시켰고, 다이클로로메탄(400 mL)을 첨가하였다. 현탁액을 30분 동안 교반시켰고, 여과하였고, 다이클로로메탄(200 mL)으로 세척하여 백색 고체로서 23.8 g(83%)의 표제 화합물을 제공하였다. MS(ISN): m/z = 203.1 [M+H]+.
c) 1-사이클로프로필-4-하이드록시-1,4-다이하이드로-퀴녹살린-2,3-다이온
탄소(4.52 g, 0.0043 mol, 0.025 당량; 10% Pd/C; [CAS RN 7440-05-3]) 상 팔라듐을 메탄올(400 mL) 중 N-사이클로프로필-N-(2-니트로-페닐)-옥살람산 메틸 에스터(45.0 g, 0.17 mol, 1.0 당량)의 용액에 첨가하였고, 반응 혼합물을 수소 대기 하에(1.2 bar) 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(400 mL)로 희석하였고, 셀라이트(Celite)(등록상표) 상에서 여과하였고, 용매 혼합물을 감압 하에 증발 제거하여 연황색 고체로서 31.2 g(84%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(ISN): m/z = 219.1 [M+H]+.
d) N- 사이클로프로필 - N- (2-니트로- 페닐 )- 옥살람산 메틸 에스터
트라이에틸아민(18.2 g, 25.0 mL, 0.18 mol, 1.0 당량; [CAS RN 121-44-8]) 및 메틸 옥살릴 클로라이드(22.0 g, 16.5 mL, 0.18 mol, 1.0 당량; [CAS RN 5781-53-3])를 다이클로로메탄(320 mL) 중 사이클로프로필-(2-니트로-페닐)-아민(32.0 g, 0.18 mol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 천천히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄(200 mL로 3회)으로 포화된 나트륨 바이카보네이트 수용액(300 mL)으로부터 추출하였고, 합한 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. n-헵탄 : 에틸 아세테이트(2 : 1)의 혼합물로 용리하는 MPLC 시스템(콤비플래시 콤파니온 이스코 인코포레이티드)을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 45.2 g(95%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(ISP): m/z = 265.1 [M+H]+.
e) 사이클로프로필 -(2-니트로- 페닐 )-아민
2-플루오로니트로벤젠(30.0 g, 0.21 mol, 1.0 당량; [CAS RN 1493-27-2])을 사이클로프로필아민(27.3 g, 33.1 mL, 0.48 mol, 2.25 당량; [CAS RN 765-30-0])에 1시간에 걸쳐 30℃에서 적가하였고, 반응 혼합물의 교반을 실온에서 18시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(300 mL로 3회)로 포화된 나트륨 바이카보네이트의 수용액(500 mL)으로부터 추출하였고, 합한 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하였다. n-헵탄 : 에틸 아세테이트(9 : 1)의 혼합물로 용리하는 MPLC 시스템(콤비플래시 콤파니온 이스코 인코포레이티드)을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 32.4 g(86%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(ISP): m/z = 178.0 [M+H]+.
실시예 9
(6-클로로-4-사이클로프로필-7-플루오로-3,4-다이하이드로-2 H- 퀴녹살린-1-일)-[4-(2,5-다이클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온
Figure pct00030
표제 화합물을 4-(2,5-다이클로로-페녹시)-니코틴산(실시예 1, 중간체) 및 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴녹살린으로부터 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 → 0 : 100)의 구배를 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다. 연황색 고체(19%). MS(ESI): m/z = 494.041 [M+H]+.
중간체
a) 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴녹살린
3.37 mL(3.369 mmol)의 1M 보란 테트라하이드로푸란 착물을 20 mL의 테트라하이드로푸란 중 390 mg(1.532 mmol)의 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-다이하이드로-퀴녹살린-2,3-다이온의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 30 mL의 10% 나트륨 바이카보네이트 수용액 및 30 mL의 에틸 아세테이트에 부었다. 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반시켰고, 층을 분리하였다. 수층을 30 mL의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 30 mL의 염수로 세척하였고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하였고, 여과하였고, 진공 하에서 농축하였다. 화합물을 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 → 40 : 60)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템(콤비플래시 콤파니온 이스코 인코포레이티드)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 211 mg(61%)의 목적 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 225.0 [M+H]+.
b) 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-다이하이드로-퀴녹살린-2,3-다이온
996 mg(3.796 mmol)의 트라이페닐포스핀을 10 mL의 N,N-다이메틸포름아미드 중 685 mg(2.531 mmol)의 6-클로로-4-사이클로프로필-7-플루오로-1-하이드록시-1,4-다이하이드로-퀴녹살린-2,3-다이온의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 135℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다(15 mbar / 55℃). 잔사를 20 mL의 다이클로로메탄에 현탁하였다. 현탁액을 30분 동안 0℃에서 교반하였고, 여과하였고, 20 mL의 다이클로로메탄으로 세척하였다. 백색 고체(63%). MS(ESI): m/z = 255.034 [M+H]+.
c) 6-클로로-4-사이클로프로필-7-플루오로-1-하이드록시-1,4-다이하이드로-퀴녹살린-2,3-다이온
챠콜 상 120 mg의 Pd(C) 10%를 15 mL의 MeOH 중 1.2 g(3.789 mmol)의 N-(5-클로로-4-플루오로-2-니트로-페닐)-N-사이클로프로필-옥살람산 메틸 에스터의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 수소 대기 하에 1.2 bar에서 실온에서 교반하였다. 30 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하였고, 반응 혼합물을 디칼라이트(등록상표) 스피드 플러스(아크로스) 상에서 여과하였고, 진공 하에 농축하였다. 연황색 고체(68%). MS(ESI): m/z = 269.014 [M+H]+.
d) N- (5-클로로-4- 플루오로 -2-니트로- 페닐 )- N- 사이클로프로필 - 옥살람산 메틸 에스터
439 mg(4.336 mmol)의 트라이에틸아민 및 531 mg(4.336 mmol)의 모노-메틸 옥살릴 클로라이드를 15 mL의 다이클로로메탄 중 1.0 g(4.336 mmol)의 (5-클로로-4-플루오로-2-니트로-페닐)-사이클로프로필-아민(문헌[J. Med. Chem. 1992, 35(8), 1385])의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 72시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 및 30 mL의 다이클로로메탄 중 30 mL 나트륨 바이카보네이트 10%에 부었다. 층을 분리하였다. 수층을 30 mL의 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기층을 30 mL의 염수로 세척하였고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하였고, 여과하였고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 → 40 : 60)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템(콤비플래시 콤파니온 이스코 인코포레이티드)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 연황색 고체(90%)로서 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 316.0 [M+H]+.
실시예 10
[4-(2,5-다이클로로-페녹시)-1-옥시-피리딘-3- 일 ]-(3,4-다이하이드로-2 H- 퀴놀린-1- 일 )-메탄온
Figure pct00031
0.189 g(0.84 mmol)의 m-클로로퍼벤조산(알드리치, CAS RN 937-14-4)을 3 mL의 다이클로로메탄 중 0.27 g(0.68 mmol)의 [4-(2,5-다이클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-(3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-메탄온(실시예 1)의 빙냉 용액에 첨가하였다. 연황색 용액을 실온에서 2.75시간 동안 교반하였고, 이어서 포화된 나트륨 바이카보네이트 수용액을 부었고, 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하였고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하였고, 여과하였고, 실리카 겔로 처리하였고, 증발시켰다. 생성된 분말을 n-헵탄 : 에틸 아세테이트 : 메탄올(100 : 0 : 0 → 0 : 100 : 0 → 0 : 0 : 100)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템(콤비플래시 콤파니온 이스코 인코포레이티드)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 연갈색 포말로서 279 mg(99%)의 목적 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 415.061 [M+H]+.
실시예 11
(6-클로로-4- 사이클로프로필 -3,4- 다이하이드로 -2 H- 퀴녹살린 -1-일)-[4-(2,5-다이클로로- 페녹시 )-피리딘-3-일]- 메탄온
Figure pct00032
0.388g(1.73 mmol)의 m-클로로퍼벤조산(알드리치, CAS RN 937-14-4)을 3 mL의 다이클로로메탄 중 0.61 g(1.39 mmol)의 (4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)-[4-(2,5-다이클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온(실시예 8)의 빙냉 현탁액에 첨가하였다. 냉각 욕을 제거하였고, 반응물을 실온에서 45분 동안 교반시켰고, 포화된 나트륨 바이카보네이트 수용액 상에 부었고, 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기층을 포화된 나트륨 바이카보네이트 수용액 및 염수로 세척하였고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하였고, 여과하였고, 실리카 겔로 처리하였고, 증발시켰다. 생성된 분말을 n-헵탄 : 에틸 아세테이트 : 메탄올(100:0:0 → 0 : 100 : 0 → 0 : 0 : 100)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템(20 g 실리카 겔 컬럼, 콤비플래시 콤파니온 이스코 인코포레이티드)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성된 연갈색 포말(0.51 g; MS(ESI): m/z = 456.087 [M+H]+)로부터, 0.20 g(0.44 mmol)을 8 mL의 테트라하이드로푸란에 용해시켰고, 0.09 mL(0.44 mmol)의 헥사메틸다이실라잔 및 0.08 mL(1.1 mmol)의 메틸 클로로포름에이트를 첨가하였다. 생성된 갈색의 탁한 용액을 1.5시간 동안 실온에서 교반시켰고, 포화된 나트륨 바이카보네이트 수용액 상에 부었고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하였고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰고, 여과하였고, 실리카 겔로 처리하였고, 증발시켰다. 생성된 분말을 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 → 25 : 75)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템(10 g 실리카 겔 컬럼, 콤비플래시 콤파니온 이스코 인코포레이티드)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성된 주황색 고체(0.13 g)를 아세토니트릴 및 몇 방울의 N,N-다이메틸포름아미드에 용해시켰고, 마이크로 필터 주사기를 사용하여 여과하였고, 아세토니트릴 : 물(0.05% 포름산 함유)(10 : 90 → 98 : 2)의 구배를 사용하는 분취용 HPLC 시스템(페노메넥스 게미니 컬럼) 상에서 2회 정제하여 연갈색 포말로서 65 mg(31%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 474.054 [M+H]+.
실시예 12
4-(2,5- 다이클로로 - 페녹시 )- N- (5- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )- N- 메틸 - 니코틴아미드
Figure pct00033
0.019 g(0.17 mmol)의 칼륨 tert -부톡사이드를 1 mL의 테트라하이드로푸란 중 0.07 g(0.17 mmol)의 4-(2,5-다이클로로-페녹시)-N-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-니코틴아미드의 빙냉 현탁액에 첨가하였고, 이어서 10 μL(0.18 mmol)의 요오도메탄을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반시켰고, 10% 시트르산 수용액 상에 부었고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하였고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하였고, 여과하였고, 실리카 겔로 처리하였고, 증발시켜 건조하였다. 생성된 분말을 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 → 50 : 50)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템(콤비플래시 콤파니온 이스코 인코포레이티드)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 32 mg(44%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 421.052 [M+H]+.
중간체
4-(2,5-다이클로로-페녹시)-N-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-니코틴아미드
표제 화합물을 4-(2,5-다이클로로-페녹시)-니코틴산(실시예 1, 중간체) 및 5-플루오로-2-메톡시-페닐아민(시판 중임; CAS RN 1978-39-8)으로부터 실시예 1과 유사하게 제조하였다. 백색 고체(74%). MS(ESI): m/z = 407.036 [M+H]+.
실시예 13
4-(2,5- 다이클로로 - 페녹시 )- N- 메틸 - N- o- 톨릴 - 니코틴아미드
Figure pct00034
표제 화합물을 4-(2,5-다이클로로-페녹시)-니코틴산(실시예 1, 중간체) 및 N-메틸-o-톨루이딘(시판 중임; CAS RN 611-21-2)으로부터 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 → 40 : 60)의 구배를 사용하는 실시예 1과 유사하게 제조하였다. 화합물을 아세토니트릴 : 물(0.05% 포름산 함유)(10:90 → 98:2)의 구배를 사용하는 두번째 분취용 HPLC 크로마토그래피(페노메넥스 게미니 컬럼)를 통해 추가로 정제하였다. 백색 고체(35%). MS(ESI): m/z = 387.066 [M+H]+.
실시예 14
4-(2,5-다이클로로-페녹시)- N- (2-메톡시-페닐)- N- 메틸-니코틴아미드
Figure pct00035
표제 화합물을 4-(2,5-다이클로로-페녹시)-니코틴산(실시예 1, 중간체) 및 2-메톡시-N-메틸아닐린(시판 중임; CAS RN 10541-78-3)으로부터 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 → 40 : 60)의 구배를 사용하는 실시예 1과 유사하게 제조하였다. 화합물을 아세토니트릴 : 물(0.05% 포름산 함유)(50:50 → 95:5)의 구배를 사용하는 두번째 분취용 HPLC 크로마토그래피(페노메넥스 게미니 컬럼)를 통해 추가로 정제하였다. 백색 고체(57%). MS(ESI): m/z = 403.062 [M+H]+.
실시예 15
4-(2,5-다이클로로-페녹시)- N- (2-메톡시-피리딘-3- 일 )- N- 메틸- 니코틴아미드
Figure pct00036
표제 화합물을 4-(2,5-다이클로로-페녹시)-N-(2-메톡시-피리딘-3-일)-니코틴아미드로부터 실시예 12와 유사하게 제조하였다. 화합물을 아세토니트릴 : 물(50 : 50 → 95 : 5)의 구배를 사용하는 분취용 HPLC(페노메넥스 게미니 컬럼)에 의해 정제하였다. 연황색 고체(37%). MS(ESI): m/z = 404.057 [M+H]+.
중간체
4-(2,5-다이클로로-페녹시)-N-(2-메톡시-피리딘-3-일)-니코틴아미드
표제 화합물을 4-(2,5-다이클로로-페녹시)-니코틴산(실시예 1, 중간체) 및 3-아미노-2-메톡시피리딘(시판 중임, CAS RN 20265-38-7)으로부터 실시예 1과 유사하게 제조하였다. 화합물을 아세토니트릴 : 물(10 : 90 → 95 : 5)의 구배를 사용하는 분취용 HPLC(페노메넥스 게미니 컬럼)에 의해 정제하였다. 연갈색 고체(28%). MS(ESI): m/z = 390.040 [M+H]+.
실시예 16
4-(2,5-다이클로로-페녹시)- N- (2-다이메틸아미노-페닐)- N- 메틸-니코틴아미드
Figure pct00037
표제 화합물을 4-(2,5-다이클로로-페녹시)-N-(2-다이메틸아미노-페닐)-니코틴아미드로부터 실시예 12와 유사하게 제조하였다. 화합물을 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 → 50 : 50)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템(콤비플래시 콤파니온 이스코 인코포레이티드)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였고, 이어서, 아세토니트릴 : 물(0.05% 포름산 함유)(10 : 90 → 98 : 2)의 구배로 용리하는 분취용 HPLC 시스템(페노메넥스 게미니 컬럼) 상 두번째 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 무색 오일(47%). MS(ESI): m/z = 416.092 [M+H]+.
중간체
4-(2,5-다이클로로-페녹시)-N-(2- 다이메틸아미노 -페닐)- 니코틴아미드
표제 화합물을 4-(2,5-다이클로로-페녹시)-니코틴산(실시예 1, 중간체) 및 N,N-다이메틸벤젠-1,2-다이아민(시판 중임, CAS RN 2836-03-5)으로부터 실시예 1과 유사하게 제조하였다. 화합물을 아세토니트릴 : 물(0.05% 포름산 함유)(10 : 90 → 98 : 2)의 구배를 사용하는 분취용 HPLC(페노메넥스 게미니 컬럼)에 의해 정제하였다. 연갈색 포말(71%). MS(ESI): m/z = 402.078 [M+H]+.
실시예 17
4-(2,5-다이클로로-페녹시)- N- 메틸- N- (2-피페리딘-1-일-페닐)-니코틴아미드
Figure pct00038
표제 화합물을 4-(2,5-다이클로로-페녹시)-N-(2-피페리딘-1-일-페닐)-니코틴아미드로부터 실시예 12와 유사하게 제조하였다. 화합물을 아세토니트릴 : 물(0.05% 포름산 함유)(10 : 90 → 98 : 2)의 구배를 사용하는 분취용 HPLC(페노메넥스 게미니 컬럼)에 의해 정제하였다. 백색 포말(88%). MS(ESI): 456.125 [M+H]+.
중간체
4-(2,5-다이클로로-페녹시)-N-(2-피페리딘-1- 일 -페닐)- 니코틴아미드
표제 화합물을 4-(2,5-다이클로로-페녹시)-니코틴산(실시예 1, 중간체) 및 2-피페리딘-1-일-페닐아민(시판 중임; CAS RN 39643-31-7)으로부터 실시예 1과 유사하게 제조하였다. 백색 포말(90%). MS(ESI): 442.108 [M+H]+.
실시예 18
N- (3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-4-(2,5-다이클로로-페녹시)- N- 메틸-니코틴아미드
Figure pct00039
표제 화합물을 N-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-4-(2,5-다이클로로-페녹시)-니코틴아미드로부터 실시예 12와 유사하게 제조하였다. 화합물을 아세토니트릴 : 물(0.05% 포름산 함유)(10 : 90 → 98 : 2)의 구배를 사용하는 분취용 HPLC(페노메넥스 게미니 컬럼)에 의해 정제하였다. 백색 포말(35%). MS(ESI): m/z = 509.025 [M+H]+.
중간체
N-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-4-(2,5- 다이클로로 -페녹시)- 니코틴아미드
표제 화합물을 4-(2,5-다이클로로-페녹시)-니코틴산(실시예 1, 중간체) 및 3,5-비스(트라이플루오로메틸)아닐린(시판 중임; CAS RN 328-74-5)으로부터 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 → 40 : 60)의 구배를 사용하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다. 연황색 포말(44%). MS(ESI): m/z = 495.010 [M+H]+.
실시예 19
4-(2,5-다이클로로-페녹시)- N- (4,5-다이플루오로-2-메톡시-페닐)- N- 메틸-니코틴아미드
Figure pct00040
표제 화합물을 4-(2,5-다이클로로-페녹시)-N-(4,5-다이플루오로-2-메톡시-페닐)-니코틴아미드로부터 실시예 12와 유사하게 제조하였다. 잔사를 아세토니트릴 : 물(0.05% 포름산 함유)(10 : 90 → 98 : 2)의 구배를 사용하는 분취용 HPLC(페노메넥스 게미니 컬럼)에 의해 정제하였다. 백색 고체(51%). MS(ESI): m/z = 439.042 [M+H]+.
중간체
4-(2,5- 다이클로로 - 페녹시 )-N-(4,5- 다이플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )- 니코틴아미드
표제 화합물을 4-(2,5-다이클로로-페녹시)-니코틴산(실시예 1, 중간체) 및 4,5-다이플루오로-2-메톡시아닐린(시판 중임; CAS RN 1017779-71-3)으로부터 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 → 40 : 60)의 구배를 사용하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다. 백색 고체(80%). MS(ESI): m/z = 425.027 [M+H]+.
실시예 20
N- (5-클로로-2- 다이메틸아미노 - 페닐 )-4-(2,5- 다이클로로 - 페녹시 )- N- 메틸-니코틴아미드
Figure pct00041
표제 화합물을 N-(5-클로로-2-다이메틸아미노-페닐)-4-(2,5-다이클로로-페녹시)-니코틴아미드로부터 실시예 12와 유사하게 제조하였다. 백색 포말(85%). MS(ESI): m/z = 450.054 [M+H]+.
중간체
N-(5-클로로-2-다이메틸아미노-페닐)-4-(2,5-다이클로로-페녹시)-니코틴아미드
표제 화합물을 5 몰 당량의 염기를 사용하는, 4-(2,5-다이클로로-페녹시)-니코틴산(실시예 1, 중간체), (2-아미노-4-클로로페닐)다이메틸아민 다이하이드로클로라이드(시판 중임, CAS RN 183251-88-9)로부터, 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 → 50 : 50)의 구배를 사용하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다. 백색 고체(72%). MS(ESI): m/z = 436.038 [M+H]+.
실시예 21
4-(2,5- 다이클로로 - 페녹시 )- N- (4,5- 다이플루오로 -2- 메틸아미노 - 페닐 )- N- 메틸 -니 코틴아미드
Figure pct00042
1.5 mL의 1M 염산 용액 중 100 mg(0.186 mmol)의 (2-{[4-(2,5-다이클로로-페녹시)-피리딘-3-카보닐]-메틸-아미노}-4,5-다이플루오로-페닐)-메틸-카밤산 tert -부틸 에스터의 용액을 4시간 동안 90℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰고, 2 mL의 1M 나트륨 하이드록사이드 수용액 및 1 mL 아세토니트릴을 첨가하였다. 연황색 용액을 아세토니트릴 : 물(0.05% 포름산 함유)(10 : 90 → 98 : 2)의 구배로 용리하는 분취용 HPLC(페노메넥스 게미니 컬럼)에 의해 직접적으로 정제하여 무색 고체로서 18 mg(22%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 438.058 [M+H]+.
중간체
a) (2-{[4-(2,5- 다이클로로 - 페녹시 )-피리딘-3- 카보닐 ]- 메틸 -아미노}-4,5- 다이플루오로 - 페닐 )- 메틸 - 카밤산 tert - 부틸 에스터
표제 화합물을 (2-{[4-(2,5-다이클로로-페녹시)-피리딘-3-카보닐]-아미노}-4,5-다이플루오로-페닐)-카밤산 tert -부틸 에스터로부터 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 → 0 : 100)의 구배를 사용하여 실시예 12와 유사하게 제조하였다. 무색 포말(63%). MS(ESI): m/z = 538.111 [M+H]+.
b) (2-{[4-(2,5- 다이클로로 - 페녹시 )-피리딘-3- 카보닐 ]-아미노}-4,5- 다이플루오로 - 페닐 )- 카밤산 tert - 부틸 에스터
표제 화합물을 4-(2,5-다이클로로-페녹시)-니코틴산(실시예 1, 중간체) 및 (2-아미노-4,5-다이플루오로-페닐)-카밤산 tert -부틸 에스터(국제특허출원공개 제2008/000643A1호)로부터 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 → 40 : 60)의 구배를 사용하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다. 연황색 고체(73%). MS(ESI): m/z = 510.080 [M+H]+.
실시예 22
4-(2,5- 다이클로로 - 페녹시 )- N- (1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-8- 일 )- 니코틴아미드
Figure pct00043
표제 화합물을 4-(2,5-다이클로로-페녹시)-니코틴산(실시예 1, 중간체) 및 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-8-일아민(시판 중임; CAS RN 54012-92-9)으로부터 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 → 0 : 100)의 구배를 사용하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다. 연황색 고체(88%). MS(ESI): m/z = 414.077 [M+H]+.
실시예 23
4-(2,5-다이클로로-페녹시)- N- (2-다이메틸아미노-피리딘-3-일)- N- 메틸-니코틴아미드
Figure pct00044
표제 화합물을 4-(2,5-다이클로로-페녹시)-N-(2-다이메틸아미노-피리딘-3-일)-니코틴아미드로부터 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 → 0 : 100)의 구배를 사용하여 실시예 12와 유사하게 제조하였다. 무색 오일(67%). MS(ESI): m/z = 417.088 [M+H]+.
중간체
4-(2,5-다이클로로-페녹시)- N- (2-다이메틸아미노-피리딘-3-일)-니코틴아미드
표제 화합물을 4-(2,5-다이클로로-페녹시)-니코틴산(실시예 1, 중간체), 3-아미노-2-(다이메틸아미노)피리딘(시판 중임, CAS RN 5028-25-1)으로부터 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 → 0 : 100)의 구배를 사용하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다. 연황색 고체(73%). MS(ESI): m/z = 403.072 [M+H]+.
실시예 24
4-(2,5-다이클로로-페녹시)- N- 메틸- N- (1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-니코틴아미드
Figure pct00045
표제 화합물을 4-(2,5-다이클로로-페녹시)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-니코틴아미드(실시예 22)로부터 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 → 0 : 100)의 구배를 사용하여 실시예 12와 유사하게 제조하였다. 무색 포말(42%). MS(ESI): m/z = 428.092 [M+H]+.
실시예 25
N- [4-클로로-2-( 사이클로프로필 - 메틸 -아미노)-5- 플루오로 - 페닐 ]-4-(2,5- 다이 클로로- 페녹시 )- N- 메틸 - 니코틴아미드
Figure pct00046
표제 화합물을 N-[4-클로로-2-(사이클로프로필-메틸-아미노)-5-플루오로-페닐]-4-(2,5-다이클로로-페녹시)-니코틴아미드로부터 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 → 0 : 100)의 구배를 사용하여 실시예 12와 유사하게 제조하였다. 무색 고체(79%). MS(ESI): m/z = 496.058 [M+H]+.
중간체
a) N-[4-클로로-2-( 사이클로프로필 - 메틸 -아미노)-5- 플루오로 - 페닐 ]-4-(2,5-다이클로로- 페녹시 )- 니코틴아미드
표제 화합물을 4-(2,5-다이클로로-페녹시)-니코틴산(실시예 1, 중간체) 및 4-클로로-N2-사이클로프로필-5-플루오로-N2-메틸-벤젠-1,2-다이아민으로부터 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 → 30 : 70)의 구배를 사용하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다. 무색 고체(70%). MS(ESI): m/z = 446.083 [M+H]+.
b) 4-클로로-N2-사이클로프로필-5-플루오로-N2-메틸-벤젠-1,2-다이아민
활성화된 챠콜 상 40 mg의 10% 팔라듐(플루카)을 4 mL의 메탄올 중 400 mg(16.35 mmol)의 (5-클로로-4-플루오로-2-니트로-페닐)-사이클로프로필-메틸-아민의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.7 bar의 수소 대기 하에 2시간 동안 교반시켰다. 에틸 아세테이트(10 mL)를 첨가하였고, 반응 혼합물을 디칼라이트(등록상표) 스피드 플러스(아크로스) 상에서 여과하였고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 → 60 : 40)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템(콤비플래시 콤파니온 이스코 인코포레이티드)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 액체로서 240 mg(68%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 215.075 [M+H]+.
c) (5- 클로로 -4- 플루오로 -2-니트로- 페닐 )- 사이클로프로필 - 메틸 -아민
104 mg(2.385 mmol)의 나트륨 하이드리드(미네랄 오일 중 60% 분산액) 및 339 mg(2.385 mmol)의 메틸 요오다이드를 5 mL의 N,N-다이메틸포름아미드 중 500 mg(2.17 mmol)의 (5-클로로-4-플루오로-2-니트로-페닐)-사이클로프로필-아민(문헌[J. Med. Chem. 1992, 35(8), 1385])의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반시켰고, 이어서 30 mL의 10% 나트륨 바이카보네이트 수용액 및 30 mL의 에틸 아세테이트 상에 부었다. 층을 분리하였고, 수층을 30 mL의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 30 mL의 염수로 세척하였고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하였고, 여과하였고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 n-헵탄 : 에틸 아세테이트 100 : 0 → 80 : 20)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템(콤비플래시 콤파니온 이스코 인코포레이티드)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 433 mg(82%)의 목적 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 245.049 [M+H]+.
실시예 26
[4-(4- 브로모 -2,5- 다이클로로 - 페녹시 )-피리딘-3-일]-(4- 사이클로프로필 -3,4-다이하이드로-2 H - 퀴녹살린 -1-일)- 메탄온
Figure pct00047
5.50 g(14.46 mmol)의 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N' , N' -테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 시판 중임, CAS RN 148893-10-1) 및 7.03 mL(41.32 mmol)의 N,N-다이이소프로필에틸아민을 30 mL의 N,N-다이메틸포름아미드 중 5.0 g(13.77 mmol)의 4-(4-브로모-2,5-다이클로로-페녹시)-니코틴산의 용액에 첨가하였다. 2.52 g(14.46 mmol)의 1-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴녹살린(실시예 8, 중간체 a)을 이 갈색 용액에 첨가하였고, 생성된 투명한 갈색 용액을 실온에서 17시간 동안 교반시켰고, 이어서 120 mL의 물 및 120 mL의 에틸 아세테이트 상에 부었다. 생성된 혼합물을 여과하였고, 여과 케이크를 물 및 매우 소량의 에틸 아세테이트로 완전히 세척하여 건조 후 갈색 고체로서 6.55 g(92%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 520.1 [M+H]+.
중간체
4-(4- 브로모 -2,5- 다이클로로 - 페녹시 )-니코틴산
10.13 g(41.89 mmol)의 4-브로모-2,5-다이클로로페놀(시판 중임; CAS RN 1940-42-7) 및 2.84 g(7.62 mmol)의 테트라키스-(아세토니트릴)-구리 헥사플루오로포스페이트(시판 중임; CAS RN 64443-05-6)를 200 mL의 o-자일렌 중 6.0 g(38.08 mmol)의 4-클로로니코틴산(시판 중임; CAS RN 10177-29-4)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 이어서 31.31 g(95.20 mmol)의 세슘 카보네이트를 첨가하였고, 생성된 짙은 갈색 현탁액을 120℃까지 16시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각 후, 용매를 증발시켰고, 잔사를 1.25 L의 물에 용해시켰고, 250 mL의 에틸 아세테이트로 4회 추출하였고, 여과하였다. 녹색 여과액의 pH를 25% 염산 용액을 사용하여 6으로 조정하였다. 형성된 침전물을 여과 제거하여 1회 분의 목적 화합물을 수득하였다. 여과액의 pH를 25% 염산 용액을 사용하여 pH 3으로 조정하였고, 현탁액을 0.25시간 동안 실온에서 교반시켰고, 이어서 64시간 동안 냉장고에서 유지시켰다. 현탁액을 여과하였고, 물로 세척하여 또 다른 회분의 화합물을 수득하였다. 갈색 고체(전체 수율 5.63 g(41%)). MS(ESI): m/z = 363.9 [M+H]+.
실시예 27 및 28
2,5- 다이클로로 -4-[3-(4- 사이클로프로필 -3,4- 다이하이드로 -2 H - 퀴녹살린 -1- 카보닐 )-피리딘-4- 일옥시 ]-벤조산 메틸 에스터 및
4- 클로로 -5-[3-(4- 사이클로프로필 -3,4- 다이하이드로 -2 H - 퀴녹살린 -1- 카보닐 )-피리딘-4- 일옥시 ]-프탈산 다이메틸 에스터
Figure pct00048
및
Figure pct00049
0.40 mL(2.89 mmol)의 트라이에틸아민 및 0.094 g(0.12 mmol)의 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 부가물(시판 중임, CAS RN 851232-71-8)을 25 mL의 메탄올 중 1.0 g(1.93 mmol)의 [4-(4-브로모-2,5-다이클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)-메탄온의 용액 및 25 mL의 에틸 아세테이트에 첨가하였다. 이어서, 70 bar의 일산화탄소 대기를 설치하였고, 반응 혼합물을 120℃에서 20시간 동안 교반시켰다. 냉각 후, 반응 혼합물을 여과하였고, 여과액을 실리카 겔로 처리하였고, 증발시켰다. 이어서 생성된 분말을 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 → 50 : 50)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템(50 g 실리카 겔 컬럼, 콤비플래시 콤파니온 이스코 인코포레이티드)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 각각의 화합물의 제 1회분을 수득하였다. 불순물을 함유하는 남아있는 분획을 합하였고, 다시 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 → 40 : 60)의 구배를 사용하여 크로마토그래피(20 g 실리카 겔 컬럼, 콤비플래시 콤파니온 이스코 인코포레이티드)로 정제하여 제 2회분의 목적 화합물을 수득하였다.
2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조산 메틸 에스터(실시예 27): 0.413 g(43%)의 연갈색 포말. MS(ESI): m/z = 498.3 [M+H]+.
4-클로로-5-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-프탈산 다이메틸 에스터(실시예 28): 0.278 g(27%)의 연갈색 포말. MS(ESI): m/z = 522.142 [M+H]+.
실시예 29
{2,5- 다이클로로 -4-[3-(4- 사이클로프로필 -3,4- 다이하이드로 -2 H - 퀴녹살린 -1-카보닐)-피리딘-4- 일옥시 ]-벤조일아미노}-아세트산 메틸 에스터
Figure pct00050
0.148 g(0.39 mmol)의 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N' , N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 시판 중임, CAS RN 148893-10-1) 및 0.25 mL(1.49 mmol)의 N,N-다이이소프로필에틸아민을 2 mL의 N,N-다이메틸포름아미드 중 0.18 g(0.37 mmol)의 2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조산의 용액에 첨가하였다. 0.049 g(0.39 mmol)의 글리신 메틸 에스터 하이드로클로라이드(시판 중임, CAS RN 5680-79-5)를 연갈색 용액에 첨가하였고, 용액을 실온에서 2.5시간 동안 교반시켰다. 용액을 물에 부었고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 2회 세척하였고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하였고, 여과하였고, 실리카 겔로 처리하였고, 증발시켰다. n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 → 0 : 100)의 구배로 MPLC 시스템(10 g 실리카 겔 컬럼, 콤비플래시 콤파니온 이스코 인코포레이티드)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 연갈색 고체로서 0.169 g(82%)의 목적 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 555.12 [M+H]+.
중간체
2,5- 다이클로로 -4-[3-(4- 사이클로프로필 -3,4- 다이하이드로 -2H- 퀴녹살린 -1- 카보닐 )-피리딘-4- 일옥시 ]-벤조산
0.387g(9.22 mmol)의 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트를 40 mL의 다이옥산 중 3.68 g(7.38 mmol)의 2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조산 메틸 에스터(실시예 27)의 용액 및 40 mL의 물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반 시 황색 용액이 형성되었다. 다이옥산을 증발시켜 제거하였고, 생성된 현탁액을 50 mL의 물에 희석하였고, pH를 10 mL의 25% 염산 용액을 사용하여 1로 조정하였다. 생성된 현탁액을 약 2시간 동안 실온에서 교반시켰고, 여과하였고, 물로 세척하였고, 고진공하에 건조시켜 연갈색 고체로서 3.49 g(97%)의 목적 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 484.3 [M+H]+.
실시예 30
{2,5- 다이클로로 -4-[3-(4- 사이클로프로필 -3,4- 다이하이드로 -2 H - 퀴녹살린 -1-카보닐)-피리딘-4- 일옥시 ]- 벤조일아미노 }-아세트산
Figure pct00051
0.014 g(0.33 mmol)의 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트를 1.5 mL의 다이옥산 중 0.148 g(0.27 mmol)의 {2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조일아미노}-아세트산 메틸 에스터(실시예 29)의 용액 및 1.5 mL의 물에 첨가하였다. 2시간 동안 실온에서 교반 후 유기 용매를 증발시켰다. 생성된 황색 용액의 pH를 1M 염산 용액으로 1로 조정하였고, 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하였고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하였고, 여과하였고, 증발시켜 황색 포말로서 0.091 g(63%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 541.104 [M+H]+.
실시예 31
({2,5- 다이클로로 -4-[3-(4- 사이클로프로필 -3,4- 다이하이드로 -2 H - 퀴녹살린 -1-카보닐)-피리딘-4- 일옥시 ]- 벤조일 }- 메틸 -아미노)-아세트산 메틸 에스터
Figure pct00052
표제 화합물을 2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조산(실시예 29, 중간체) 및 사르코신 메틸에스터 하이드로클로라이드(시판 중임, CAS RN 945218-53-1)로부터 용리액으로서 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 → 0 : 100)의 구배를 사용하여 실시예 29와 유사하게 제조하였다. 연갈색 포말(33%). MS(ESI): m/z = 569.135 [M+H]+.
실시예 32
({2,5- 다이클로로 -4-[3-(4- 사이클로프로필 -3,4- 다이하이드로 -2 H - 퀴녹살린 -1-카보닐)-피리딘-4- 일옥시 ]- 벤조일 }- 메틸 -아미노)-아세트산
Figure pct00053
0.005 g(0.12 mmol)의 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트를 1 mL의 다이옥산 중 0.057 g(0.10 mmol)의 ({2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조일}-메틸-아미노)-아세트산 메틸 에스터(실시예 31)의 용액 및 1 mL의 물에 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반 후, 다이옥산을 증발시켜 제거하였다. 형성된 황색 용액의 pH를 1M 염산 용액으로 1로 조정하였다. 수용액을 고체 나트륨 클로라이드로 포화시켰고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하였고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하였고, 여과하였고, 증발시켜 황색 고체로서 0.053 g(95%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 555.12 [M+H]+.
실시예 33
3-{2,5- 다이클로로 -4-[3-(4- 사이클로프로필 -3,4- 다이하이드로 -2 H - 퀴녹살린 -1-카 보 닐)-피리딘-4- 일옥시 ]- 벤조일아미노 }-프로피온산 에틸 에스터
Figure pct00054
0.148 g(0.39 mmol)의 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N, N' , N' -테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 시판 중임, CAS RN 148893-10-1) 및 0.25 mL(1.49 mmol)의 N,N-다이이소프로필에틸아민을 2 mL의 N,N-다이메틸포름아미드 중 0.18 g(0.37 mmol)의 2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조산(실시예 29, 중간체)의 용액에 첨가하였다. 0.060 g(0.39 mmol)의 베타-알라닌 에틸에스터 하이드로클로라이드(시판 중임, CAS RN 4244-84-2)를 연갈색 용액에 첨가하였고, 용액을 실온에서 3.5시간 동안 교반시켰다. 용액을 물에 부었고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 2회 세척하였고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하였고, 여과하였고, 실리카 겔로 처리하였고, 증발시켰다. 생성된 분말을 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 → 0 : 100)의 구배로 MPLC 시스템(10 g 실리카 겔 컬럼, 콤비플래시 콤파니온 이스코 인코포레이티드)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 연갈색 포말로서 0.185 g(85%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 583.15 [M+H]+.
실시예 34
3-{2,5- 다이클로로 -4-[3-(4- 사이클로프로필 -3,4- 다이하이드로 -2 H - 퀴녹살린 -1-카 보 닐)-피리딘-4- 일옥시 ]- 벤조일아미노 }-프로피온산
Figure pct00055
7.5 mL의 물 및 0.076 g(1.81 mmol)의 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트를 7.5 mL의 다이옥산 중 0.85 g(1.46 mmol)의 3-{2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조일아미노}-프로피온산 에틸 에스터(실시예 33)의 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 2.25시간 동안 실온에서 교반시켰고, 다이옥산을 증발에 의해 제거하였다. 용액의 pH를 1.9 mL의 1M 염산 용액을 첨가함으로써 2.5로 조정하였고, 현탁액을 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 현탁액을 여과하였고, 여과 케이크를 물로 세척하였고, 고진공하에 건조하여 회백색 고체로서 0.70 g(86%)의 목적 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 555.12 [M+H]+.
실시예 35
2-{2,5- 다이클로로 -4-[3-(4- 사이클로프로필 -3,4- 다이하이드로 -2 H - 퀴녹살린 -1-카 보 닐)-피리딘-4- 일옥시 ]- 벤조일아미노 }-에탄설폰산
Figure pct00056
0.10 g(0.26 mmol)의 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N' , N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 시판 중임, CAS RN 148893-10-1) 및 0.13 mL(0.79 mmol)의 N,N-다이이소프로필에틸아민을 1.5 mL의 N,N-다이메틸포름아미드 중 0.127 g(0.26 mmol)의 2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조산(실시예 29, 중간체)의 용액에 첨가하였다. 0.036 g(0.29 mmol)의 타우린(시판 중임, CAS RN 107-35-7)을 황색 용액에 첨가하였고, 반응 혼합물 실온에서 4.5시간 동안 교반시켰다. 용액을 마이크로 필터 주사기를 사용하여 여과하였고, 아세토니트릴 : 물(0.05% 포름산 함유)(10 : 90 → 98 : 2)의 구배로 용리하는 분취용 HPLC 시스템(페노메넥스 게미니 컬럼) 상에서 정제하여 갈색 고체로서 0.092 g(59%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 591.086 [M+H]+.
실시예 36
2-({2,5- 다이클로로 -4-[3-(4- 사이클로프로필 -3,4- 다이하이드로 -2 H - 퀴녹살린 -1-카 보 닐)-피리딘-4- 일옥시 ]- 벤조일 }- 메틸 -아미노)- 에탄설폰산
Figure pct00057
표제 화합물을 2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조산(실시예 29, 중간체) 및 N-메틸 타우린(시판 중임, CAS RN 107-68-6)으로부터 실시예 35와 유사하게 제조하였다. 갈색 고체(27%). MS(ESI): m/z = 605.2 [M+H]+.
실시예 37
3-{2,5- 다이클로로 -4-[3-(4- 사이클로프로필 -3,4- 다이하이드로 -2 H - 퀴녹살린 -1-카 보 닐)-피리딘-4- 일옥시 ]- 벤조일아미노 }-프로판-1- 설폰산
Figure pct00058
표제 화합물을 2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조산(실시예 29, 중간체) 및 3-아미노-1-프로판설폰산(시판 중임, CAS RN 3687-18-1)으로부터 실시예 35와 유사하게 제조하였다. 갈색 고체(18%). MS(ESI): m/z = 605.102 [M+H]+.
실시예 38
2,5- 다이클로로 -4-[3-(4- 사이클로프로필 -3,4- 다이하이드로 -2 H - 퀴녹살린 -1- 카보닐 )-피리딘-4- 일옥시 ]- N- (1 H - 테트라졸 -5-일)- 벤즈아미드
Figure pct00059
0.165 g(0.43 mmol)의 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N, N' , N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 시판 중임, CAS RN 148893-10-1) 및 0.21 mL(1.24 mmol)의 N,N-다이이소프로필에틸아민을 2 mL의 N,N-다이메틸포름아미드 중 0.20 g(0.41 mmol)의 2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조산(실시예 29, 중간체)의 용액에 첨가하였다. 0.037 g(0.43 mmol)의 5-아미노-1H-테트라졸(시판 중임, CAS RN 4418-61-5)을 황색 용액에 첨가하였고, 용액을 실온에서 3.25시간 동안 교반시켰다. 이어서 용액을 60℃까지 가열하였고, 이 온도에서 88시간 동안 교반시켰다. 마이크로 필터 주사기 상에서 여과 후, 반응 혼합물을 아세토니트릴 : 물(0.05% 포름산 함유)(10: 90 → 98 : 2)의 구배로 용리하는 분취용 HPLC(페노메넥스 게미니 컬럼)에 의해 정제하여 연갈색 고체(0.051 g, 22%)로서 목적 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 551.11 [M+H]+.
실시예 39
2,5- 다이클로로 -4-[3-(4- 사이클로프로필 -3,4- 다이하이드로 -2 H - 퀴녹살린 -1- 카보닐 )-피리딘-4- 일옥시 ]- N- (1 H - 테트라졸 -5- 일메틸 )- 벤즈아미드
Figure pct00060
표제 화합물을 2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조산(실시예 29, 중간체) 및 5-(아미노메틸)-테트라졸(시판 중임, CAS RN 31602-63-8)로부터 실시예 38과 유사하게 제조하여 연황색 고체로서 0.078 g(58%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 565.126 [M+H]+.
실시예 40
4-{2,5- 다이클로로 -4-[3-(4- 사이클로프로필 -3,4- 다이하이드로 -2 H - 퀴녹살린 -1-카 보 닐)-피리딘-4- 일옥시 ]- 벤조일아미노 }-부티르산
Figure pct00061
표제 화합물을 4-{2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조일아미노}-부티르산 메틸 에스터로부터 실시예 30과 유사하게 제조하였다. 연갈색 고체(62%). MS(ESI): m/z = 569.136 [M+H]+.
중간체
4-{2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조일아미노}-부티르산 메틸 에스터
표제 화합물을 2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조산(실시예 29, 중간체) 및 메틸 4-아미노부티레이트(시판 중임, CAS RN 3251-07-8)로부터 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 → 0 : 100)의 구배를 사용하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다. 연갈색 포말(42%). MS(ESI): m/z = 583.150 [M+H]+.
실시예 41
4-{2,5- 다이클로로 -4-[3-(4- 사이클로프로필 -3,4- 다이하이드로 -2 H - 퀴녹살린 -1-카 보 닐)-피리딘-4- 일옥시 ]- 벤조일아미노 }-1- 메틸 -1 H -피롤-2- 카복실산 메틸 에스 터
Figure pct00062
표제 화합물을 2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조산(실시예 29, 중간체) 및 4-아미노-1-메틸-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스터(시판 중임, CAS RN 180258-45-1)로부터 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 → 0 : 100)의 구배를 사용하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다. 연갈색 포말(70%). MS(ESI): m/z = 620.147 [M+H]+.
실시예 42
4-{2,5- 다이클로로 -4-[3-(4- 사이클로프로필 -3,4- 다이하이드로 -2 H - 퀴녹살린 -1-카 보 닐)-피리딘-4- 일옥시 ]- 벤조일아미노 }-1- 메틸 -1 H -피롤-2- 카복실산
Figure pct00063
1 mL의 물 및 0.008 g(0.19 mmol)의 리튬하이드록사이드 모노하이드레이트를 1 mL의 다이옥산 중 0.10 g(0.16 mmol)의 4-{2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조일아미노}-1-메틸-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 41)의 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 2시간 동안 실온에서 교반시켰고, 이어서 80℃까지 5.5시간 동안 가열하였다. 또다른 0.001 g(0.024 mmol)의 리튬하이드록사이드 모노하이드레이트를 첨가하였고, 반응 혼합물을 또 다른 1.5시간 동안 80℃에서 가열하였다. 실온에서 64시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 1M 염산 용액에 부었고, 에틸 아세테이트 및 층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하였고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하였고, 여과하였고, 증발시켰다. 잔사를 N,N-다이메틸포름아미드에 용해시켰고, 마이크로 필터 주사기 상에서 여과하였고, 아세토니트릴 : 물(0.05% 포름산 함유)(10: 90 → 98 : 2)의 구배로 분취용 HPLC(페노메넥스 게미니 컬럼)에 의해 정제하여 연갈색 고체(0.034 g, 35%)로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 606.13 [M+H]+.
실시예 43
4-{2,5- 다이클로로 -4-[3-(4- 사이클로프로필 -3,4- 다이하이드로 -2 H - 퀴녹살린 -1-카 보 닐)-피리딘-4- 일옥시 ]- 벤조일아미노 }-벤조산 메틸 에스터
Figure pct00064
표제 화합물을 2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조산(실시예 29, 중간체) 및 4-아미노-벤조산 메틸 에스터(시판 중임, CAS RN 619-45-4)로부터 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 → 0 : 100)의 구배를 사용하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다. 연갈색 포말(29%). MS(ESI): m/z = 617.136 [M+H]+.
실시예 44
4-{2,5- 다이클로로 -4-[3-(4- 사이클로프로필 -3,4- 다이하이드로 -2 H- 퀴녹살린 -1-카 보 닐)-피리딘-4- 일옥시 ]- 벤조일아미노 }-벤조산
Figure pct00065
0.5 mL의 물 및 0.003 g(0.071 mmol)의 리튬하이드록사이드 모노하이드레이트를 0.5 mL의 다이옥산 중 0.040 g(0.065 mmol)의 4-{2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조일아미노}-벤조산 메틸 에스터(실시예 43)의 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰고, 이어서 80℃까지 1시간 동안 가열하였다. 유기 용매를 증발시켜 제거하였고, 생성된 용액의 pH를 1M 염산 용액을 사용하여 1 내지 2로 조정하였다. 현탁액을 2시간 동안 실온에서 교반시켰고, 여과하였고, 물로 세척하여 연갈색 고체(0.020 g, 51%)로서 목적 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 603.12 [M+H]+.
실시예 45
2-{2,5- 다이클로로 -4-[3-(4- 사이클로프로필 -3,4- 다이하이드로 -2 H- 퀴녹살린 -1-카 보 닐)-피리딘-4- 일옥시 ]- 벤조일아미노 }-4- 메틸 -티아졸-5- 카복실산 에틸 에스터
Figure pct00066
표제 화합물을 2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조산(실시예 29, 중간체) 및 2-아미노-4-메틸-티아졸-5-카복실산 에틸 에스터(시판 중임, CAS RN 7210-76-6)로부터 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 → 0 : 100)의 구배를 사용하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다. 황색 고체(0.182 g; 67%). MS(ESI): m/z = 652.12 [M+H]+.
실시예 46
2-{2,5- 다이클로로 -4-[3-(4- 사이클로프로필 -3,4- 다이하이드로 -2 H - 퀴녹살린 -1-카 보 닐)-피리딘-4- 일옥시 ]- 벤조일아미노 }-4- 메틸 -티아졸-5- 카복실산
Figure pct00067
2 mL의 물 및 0.013 g(0.31 mmol)의 리튬하이드록사이드 모노하이드레이트를 2 mL의 다이옥산 중 0.16 g(0.25 mmol)의 2-{2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조일아미노}-4-메틸-티아졸-5-카복실산 에틸 에스터(실시예 45)의 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰고, 이어서 환류 온도에서 5.5시간 동안 교반시켰다. 추가로 0.013 g(0.31 mmol)의 리튬하이드록사이드 모노하이드레이트를 첨가하였고, 추가로 8시간 동안 가열을 지속하였다. 오일 욕을 제거하였고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 유기 용매를 증발시킨 후, 생성된 용액의 pH를 1M 염산 용액을 사용하여 2 내지 3으로 조정하였고, 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하였고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하였고, 여과하였고, 증발시켰다. 생성물을 아세토니트릴 : 물(0.05% 포름산 함유)(10 : 90 → 98 : 2)의 구배로 분취용 HPLC(페노메넥스 게미니 컬럼)에 의해 정제하여 연갈색 고체로서 0.058 g(37%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 624.1[M+H]+.
실시예 47
5-{2,5- 다이클로로 -4-[3-(4- 사이클로프로필 -3,4- 다이하이드로 -2 H - 퀴녹살린 -1-카 보 닐)-피리딘-4- 일옥시 ]- 벤조일아미노 }-[1,3,4] 티아다이아졸 -2- 카복실산 에틸 에스터
Figure pct00068
표제 화합물을 2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조산(실시예 29, 중간체) 및 5-아미노-[1,3,4]티아다이아졸-2-카복실산 에틸 에스터(시판 중임, CAS RN 64837-53-2)로부터 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 → 0 : 100)의 구배를 사용하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다. 황색 고체(67%). MS(ESI): m/z = 652.12 [M+H]+.
실시예 48
2,5- 다이클로로 -4-[3-(4- 사이클로프로필 -3,4- 다이하이드로 -2 H - 퀴녹살린 -1- 카보닐 )-피리딘-4- 일옥시 ]- N- [1,3,4] 티아다이아졸 -2-일- 벤즈아미드
Figure pct00069
1 mL의 물 및 0.008 g(0.19 mmol)의 리튬하이드록사이드 모노하이드레이트를 1 mL의 다이옥산 중 0.10 g(0.16 mmol)의 5-{2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조일아미노}-[1,3,4]티아다이아졸-2-카복실산 에틸 에스터(실시예 47)의 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 2시간 동안 실온에서 교반시켰고, 이어서 80℃에서 5.5시간 동안 교반시켰다. 추가로 0.001 g(0.024 mmol)의 리튬하이드록사이드 모노하이드레이트를 첨가하였고, 반응 혼합물을 추가로 1.5시간 동안 80℃에서 가열하였다. 실온에서 64시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 1M 염산 용액 및 에틸 아세테이트에 부었고, 층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하였고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하였고, 여과하였고, 증발시켰다. 잔사를 N,N-다이메틸포름아미드에 용해시켰고, 마이크로 필터 주사기 상에서 여과하였고, 아세토니트릴 : 물(0.05% 포름산 함유)(10 : 90 → 98 : 2)의 구배로 용리하는 분취용 HPLC(페노메넥스 게미니 컬럼)에 의해 정제하여 연황색 고체로서 0.030 g(33%)의 생성물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 567.08 [M+H]+.
실시예 49
2,5- 다이클로로 -4-[3-(4- 사이클로프로필 -3,4- 다이하이드로 -2 H- 퀴녹살린 -1- 카보닐 )-피리딘-4- 일옥시 ]- N- (2- 하이드록시 -에틸)- 벤즈아미드
Figure pct00070
표제 화합물을 2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조산(실시예 29, 중간체) 및 2-아미노-에탄올(시판 중임, CAS RN 141-43-5)로부터 실시예 1과 유사하게 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴 : 물(0.05% 포름산 함유)(10 : 90 → 98 : 2)의 구배를 사용하는 분취용 HPLC 시스템(페노메넥스 게미니 컬럼)에서 정제하여 연갈색 포말(60%)로서 목적 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 527.124 [M+H]+.
실시예 50
2,5- 다이클로로 -4-[3-(4- 사이클로프로필 -3,4- 다이하이드로 -2 H- 퀴녹살린 -1- 카보닐 )-피리딘-4- 일옥시 ]- N,N- 비스 -(2- 하이드록시 -에틸)- 벤즈아미드
Figure pct00071
표제 화합물을 2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조산(실시예 29, 중간체) 및 2-(2-하이드록시-에틸아미노)-에탄올(시판 중임, CAS RN 111-42-2)로부터 실시예 1과 유사하게 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴 : 물(0.05% 포름산 함유)(10 : 90 → 98 : 2)의 구배를 사용하는 분취용 HPLC 시스템(페노메넥스 게미니 컬럼)에서 정제하여 연갈색 고체(71%)로서 목적 화합물 수득하였다. MS(ESI): m/z = 571.150 [M+H]+.
실시예 51
2,5- 다이클로로 -4-[3-(4- 사이클로프로필 -3,4- 다이하이드로 -2 H- 퀴녹살린 -1- 카보닐 )-피리딘-4- 일옥시 ]- N- (2- 하이드록시 -1- 하이드록시메틸 -에틸)- 벤즈아미드
Figure pct00072
표제 화합물을 2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조산(실시예 29, 중간체) 및 2-아미노-프로판-1,3-다이올(시판 중임, CAS RN 534-03-2)로부터 실시예 1과 유사하게 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴 : 물(0.05% 포름산 함유)(10 : 90 → 98 : 2)의 구배를 사용하는 분취용 HPLC 시스템(페노메넥스 게미니 컬럼)에서 정제하여 연갈색 포말(72%)로서 목적 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 559.2 [M+H]+.
실시예 52
2,5- 다이클로로 -4-[3-(4- 사이클로프로필 -3,4- 다이하이드로 -2 H- 퀴녹살린 -1- 카보닐 )-피리딘-4- 일옥시 ]- 벤즈아미드
Figure pct00073
0.022 g(0.41 mmol)의 암모늄 클로라이드, 0.028 g(0.21 mmol)의 1-하이드록시벤조트라이아졸, 0.07 mL의 N,N-다이이소프로필에틸아민 및 0.040 g(0.21 mmol)의 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N' -에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드를 1 mL의 N,N-다이메틸포름아미드 중 0.10 g(0.21 mmol)의 2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조산(실시예 29, 중간체)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰고, 마이크로 필터 주사기 상에서 여과하였고, 아세토니트릴 : 물(0.05% 포름산 함유)(10 : 90 → 98 : 2)의 구배를 사용하는 분취용 HPLC 시스템(페노메넥스 게미니 컬럼)에서 정제하여 연갈색 고체로서 80 mg(80%)의 목적 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 483.098 [M+H]+.
실시예 53
N- (2- 카바모일 -에틸)-2,5- 다이클로로 -4-[3-(4- 사이클로프로필 -3,4- 다이하이드로 -2 H- 퀴녹살린 -1- 카보닐 )-피리딘-4- 일옥시 ]- 벤즈아미드
Figure pct00074
표제 화합물을 3-{2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조일아미노}-프로피온산(실시예 34) 및 3-아미노-프로피온아미드(시판 중임, CAS RN 4726-85-6)로부터 실시예 52와 유사하게 제조하였다. 연갈색 포말(74%). MS(ESI): m/z = 554.136 [M+H]+.
실시예 54
4-{2,5- 다이클로로 -4-[3-(4- 사이클로프로필 -3,4- 다이하이드로 -2 H- 퀴녹살린 -1-카 보 닐)-피리딘-4- 일옥시 ]- 벤조일아미노 }-헵탄이산 다이메틸 에스터
Figure pct00075
표제 화합물을 2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조산(실시예 29, 중간체) 및 4-아미노-헵탄이산 다이메틸 에스터(문헌[J. Am. Chem. Soc. 2005, 127(50), 17877-17887])로부터 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 → 0 : 100)의 구배를 사용하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다. 연갈색 포말(69%). MS(ESI): m/z = 669.19 [M+H]+.
실시예 55
(4- 사이클로프로필 -3,4- 다이하이드로 -2 H- 퀴녹살린 -1-일)-[4-(2,5- 다이클로로 -4-하 이드록시메 틸- 페녹시 )-피리딘-3-일]- 메탄온
Figure pct00076
0.008 g(0.21 mmol)의 리튬 알루미늄 하이드리드를 1 mL의 테트라하이드로푸란 중 0.10 g(0.20 mmol)의 2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조산 메틸 에스터(실시예 27)의 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 2.5시간 동안 교반시켰고, 포화된 나트륨 바이카보네이트 수용액에 부었고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하였고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하였고, 여과하였고, 실리카 겔로 처리하였고, 증발시켜 건조하였다. 생성된 분말을 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 → 50 : 50)의 구배로 MPLC 시스템(10 g 실리카 겔 컬럼, 콤비플래시 콤파니온 이스코 인코포레이티드)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 연갈색 오일로서 0.025 g(26%)의 목적 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 470.103 [M+H]+.
실시예 56
2,5- 다이클로로 -4-[3-(4- 사이클로프로필 -3,4- 다이하이드로 -2 H- 퀴녹살린 -1- 카보닐 )-피리딘-4- 일옥시 ]- 벤조니트릴
Figure pct00077
0.044 g(0.38 mmol)의 L-프롤린(시판 중임, CAS RN 147-85-3)을 0.2 mL의 N,N-다이메틸포름아미드 중 0.20 g(0.43 mmol)의 [4-(4-브로모-2,5-다이클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)-메탄온(실시예 26)의 현탁액에 첨가하였고, 이어서 0.068 g(0.76 mmol)의 구리(I) 시아니드를 첨가하였다. 생성된 탁한 갈색 현탁액을 120℃에서 17시간 동안 교반시켰다. 이어서 또 다른 0.2 mL의 N,N-다이메틸포름아미드를 첨가하였고, 교반을 추가로 7시간 동안 120℃에서 지속하였다. 반응물을 실온까지 냉각시켰고, 추가로 64시간 동안 교반시켰고, 이어서 물 및 아세테이트에 분배하였다. 생성된 탁한 혼합물을 여과하였고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액의 층을 분리하였고, 수층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하였고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하였고, 여과하였고, 증발시켜 건조하였다. 생성된 연갈색 오일을 다이클로로메탄에 용해시켰고, 실리카 겔로 처리하였고, 이어서 증발시켰다. 생성된 분말을 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 → 40 : 60)의 구배로 MPLC 시스템(10 g 실리카 겔 컬럼, 콤비플래시 콤파니온 이스코 인코포레이티드)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 고체로서 0.045 g(25%)의 표제 화합물을 수득하였다 . MS(ESI): m/z = 465.1 [M+H]+.
실시예 57
(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2 H- 퀴녹살린-1-일)-[4-(2,5-다이클로로-4-하이드록시-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온
Figure pct00078
0.85 mL(3.72 mmol)의 트라이이소프로필보레이트(시판 중임, CAS RN 5419-55-6)를 20 mL의 무수 테트라하이드로푸란 중 1.0 g(1.93 mmol)의 [4-(4-브로모-2,5-다이클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)-메탄온(실시예 26)의 용액에 첨가하였다. 용액을 무수 빙욕을 사용하여 -75℃까지 냉각하였고, 1.50 mL(2.4 mmol)의 n-부틸리튬 용액(n-핵산 중 1.6M)을 3분에 걸쳐서 반응 혼합물에 첨가하였다. 교반을 추가로 1.5시간 동안 지속하였다. 무수-빙욕은 빙욕에 의해 대체됐고, 0.98 g(8.17 mmol)의 아세트산(물 중 50% 용액) 및 0.28 g(2.89 mmol)의 수소 퍼옥사이드(물 중 35% 용액)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰고, 냉각 회분을 제거하였고, 교반을 실온에서 20시간 동안 지속하였다. 용액을 10% 나트륨 티오설페이트 수용액에 부었고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하였고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하였고, 여과하였고, 실리카 겔로 처리하였고, 증발시켜 건조시켰다. 생성된 분말을 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 → 40 : 60)의 구배로 MPLC 시스템(20 g 실리카 겔 컬럼, 콤비플래시 콤파니온 이스코 인코포레이티드)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 연갈색 고체로서 0.575 g(65%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 456.2 [M+H]+.
실시예 58
{2,5- 다이클로로 -4-[3-(4- 사이클로프로필 -3,4- 다이하이드로 -2 H- 퀴녹살린 -1-카보닐)-피리딘-4- 일옥시 ]- 페녹시 }-아세트산 에틸 에스터
Figure pct00079
0.016 g(0.37 mmol)의 나트륨 하이드리드(미네랄 오일 중 60% 분산, 알드리치(Aldrich), CAS RN 7646-69-7)를 2 mL의 N,N-다이메틸포름아미드 중 0.15 g(0.33 mmol)의 (4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)-[4-(2,5-다이클로로-4-하이드록시-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온(실시예 57)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.04 mL(0.36 mmol)의 에틸 브로모아세테이트(시판 중임, CAS RN 105-36-2)를 첨가하기 전에 15분 동안 실온에서 교반시켰다. 실온에서 3시간 동안 교반 후, 용액을 물에 부었고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하였고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하였고, 여과하였고, 실리카 겔로 처리하였고, 증발시켰다. 생성된 분말을 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 → 30 : 70)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템(10 g 실리카 겔 컬럼, 콤비플래시 콤파니온 이스코 인코포레이티드)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 연황색 포말로서 0.144 g(81%)의 목적 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 542.123 [M+H]+.
실시예 59
{2,5- 다이클로로 -4-[3-(4- 사이클로프로필 -3,4- 다이하이드로 -2 H- 퀴녹살린 -1-카보닐)-피리딘-4- 일옥시 ]- 페녹시 }-아세트산
Figure pct00080
표제 화합물을 실온에서 4시간 동안 반응시킨 후 {2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-페녹시}-아세트산 에틸 에스터 및 실온에서 2시간 동안 산화시킨 후 수득한 현탁액을 교반하여, 실시예 30과 유사하게 제조하였다. 연갈색 고체(72%). MS(ESI): m/z = 514.092 [M+H]+.
실시예 60
2-{2,5- 다이클로로 -4-[3-(4- 사이클로프로필 -3,4- 다이하이드로 -2 H- 퀴녹살린 -1-카 보 닐)-피리딘-4- 일옥시 ]- 페녹시 }-2- 메틸 -프로피온산 에틸 에스터
Figure pct00081
표제 화합물을 실온에서 23시간 동안 반응시킨 후 (4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)-[4-(2,5-다이클로로-4-하이드록시-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온(실시예 57) 및 2-브로모-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(시판 중임, CAS RN 600-00-0)로부터 크로마토그래피 정제를 위해 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 → 40 : 60)의 구배를 사용하여 실시예 58과 유사하게 제조하였다. 연갈색 포말(30%). MS(ESI): m/z = 570.156 [M+H]+.
실시예 61
2-{2,5- 다이클로로 -4-[3-(4- 사이클로프로필 -3,4- 다이하이드로 -2 H- 퀴녹살린 -1-카 보 닐)-피리딘-4- 일옥시 ]- 페녹시 }-2- 메틸 -프로피온산
Figure pct00082
표제 화합물을 2-{2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-페녹시}-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터로부터 실시예 30과 유사하게 제조하였다. 연갈색 고체(61%). MS(ESI): m/z = 542.124 [M+H]+.
실시예 62
(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2 H- 퀴녹살린-1-일)-{4-[2,5-다이클로로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페녹시]-피리딘-3-일}-메탄온
Figure pct00083
0.016 g(0.37 mmol)의 나트륨 하이드리드(미네랄 오일 중 60% 분산액, 알드리치)를 2 mL의 N,N-다이메틸포름아미드 중 0.15 g(0.33 mmol)의 (4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)-[4-(2,5-다이클로로-4-하이드록시-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온(실시예 57)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.03 mL(0.36 mmol)의 2-브로모에탄올(시판 중임, CAS RN 540-51-2)을 첨가하기 전에 15분 동안 실온에서 교반시켰다. 3시간 동안 실온에서 교반 후, 추가로 0.03 mL(0.36 mmol)의 2-브로모에탄올을 첨가하였다. 72시간 후, 반응 혼합물을 물에 부었고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하였고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하였고, 여과하였고, 실리카 겔로 처리하였고, 증발시켰다. 생성된 분말을 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 → 25 : 75)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템(20 g 실리카 겔 컬럼, 콤비플래시 콤파니온 이스코 인코포레이티드)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 연갈색 포말로서 0.075 g(46%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 500.113 [M+H]+.
실시예 63
(4- 사이클로프로필 -3,4- 다이하이드로 -2 H- 퀴녹살린 -1-일)-[4-(2,5- 다이클로로 -페 녹시 )-6- 메틸 -피리딘-3-일]- 메탄온
Figure pct00084
1.17 mL(6.907 mmol)의 N-에틸다이이소프로필아민, 635 mg(1.658 mmol)의 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N' , N' -테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 시판 중임, CAS RN 148893-10-1) 및 289 mg(1.658 mmol)의 1-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴녹살린(실시예 8, 중간체 a)을 6 mL의 무수 N,N-다이메틸포름아미드 중 420 mg(1.381 mmol)의 리튬 4-(2,5-다이클로로-페녹시)-6-메틸-니코티네이트의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반시켰고, 이어서 30 mL의 10% 나트륨 바이카보네이트 수용액 및 30 mL의 에틸 아세테이트에 부었다. 층을 분리하였고, 수층을 30 mL의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 30 mL의 염수로 세척하였고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하였고, 여과하였고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 → 0 : 100)의 구배로 MPLC 시스템(20 g 실리카 겔 컬럼, 콤비플래시 콤파니온 이스코 인코포레이티드)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 연황색 고체로서 375 mg(60%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 454.108 [M+H]+.
중간체
a) 리튬 4-(2,5-다이클로로-페녹시)-6-메틸-니코티네이트
5 mL의 물 및 85 mg(2.018 mmol)의 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트를 5 mL의 다이옥산 중 420 mg(1.345 mmol)의 4-(2,5-다이클로로-페녹시)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스터의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반시켰고, 이어서 진공 하에 농축하였다. 이렇게 수득된 연황색 고체는 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 충분히 순수하다. MS(ESI): m/z = 298.004 [M+H]+.
b) 4-(2,5-다이클로로-페녹시)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스터
489 mg(2.998 mmol)의 2,5-다이클로로페놀, 789 mg(5.711 mmol)의 칼륨 카보네이트, 54 mg(0.286 mmol)의 구리(I) 요오다이드 및 54 mg(0.857 mmol)의 구리 나노분말(평균 입자 크기 100 nm)을 7.5 mL의 무수 N,N-다이메틸포름아미드 중 0.53 g(2.855 mmol)의 4-클로로-6-메틸-니코틴산 메틸 에스터(시판 중임, CAS RN 886372-05-0)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 교반시켰고, 이어서 30 mL의 1M 염산 용액 및 30 mL의 에틸 아세테이트에 부었다. 층을 분리하였고, 수층을 30 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 30 mL의 염수로 세척하였고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하였고, 여과하였고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 → 0 : 100)의 구배로 MPLC 시스템(20g 실리카 겔 컬럼, 콤비플래시 콤파니온 이스코 인코포레이티드)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 연황색 고체로서 432 mg(48%)의 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 312.019 [M+H]+.
실시예 64
[4-(4- 브로모 -2,5- 다이클로로 - 페녹시 )-6- 메틸 -피리딘-3-일]-(4- 사이클로프로필 -3,4- 다이하이드로 -2 H- 퀴녹살린 -1-일)- 메탄온
Figure pct00085
0.38 mL(2.225 mmol)의 N-에틸다이이소프로필아민 및 207 mg(0.541 mmol)의 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N' , N' -테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 시판 중임, CAS RN 148893-10-1) 및 94 mg(0.541 mmol)의 1-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴녹살린(실시예 8, 중간체 a)을 3 mL의 무수 N,N-다이메틸포름아미드 중 0.17 g(0.451 mmol)의 4-(4-브로모-2,5-다이클로로-페녹시)-6-메틸-니코틴산의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰고, 이어서 30 mL의 10% 나트륨 바이카보네이트 수용액 및 30 mL의 에틸 아세테이트에 부었다. 층을 분리하였다. 수층을 30 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였고, 합한 유기층을 30 mL 염수로 세척하였고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하였고, 여과하였고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 → 40 : 60)의 구배로 MPLC 시스템(20 g 실리카 겔 컬럼, 콤비플래시 콤파니온 이스코 인코포레이티드)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 연황색 고체로서 55 mg(23%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 534.018 [M+H]+.
중간체
a) 4-(4- 브로모 -2,5- 다이클로로 - 페녹시 )-6- 메틸 -니코틴산
3 mL의 물 및 30 mg(0.710 mmol)의 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트를 3 mL의 다이옥산 중 185 mg(0.473 mmol)의 4-(4-브로모-2,5-다이클로로-페녹시)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스터의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반시켰고, 30 mL의 1M 염산 용액 및 30 mL의 다이클로로메탄에 부었고, 이어서 층을 분리하였다. 수층을 30 mL의 다이클로로메탄으로 추출하였고, 합한 유기층을 30 mL의 염수로 세척하였고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하였고, 여과하였고, 진공 하에 농축하여 무색 고체로서 178 mg(100%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 377.912 [M+H]+.
b) 4-(4-브로모-2,5-다이클로로-페녹시)-6-메틸-니코틴산 메틸 에스터
1.792 g(7.408 mmol)의 4-브로모-2,5-다이클로로페놀(시판 중임, CAS RN 1940-42-7), 0.502 g(1.347 mmol)의 테트라키스(아세토니트릴)구리(I) 헥사플루오로포스페이트(시판 중임, CAS RN 64443-05-6) 및 5.536 g(16.836 mmol)의 세슘 카보네이트를 30 mL의 o-자일렌 중 1.25 g(6.734 mmol)의 4-클로로-6-메틸-니코틴산 메틸 에스터(시판 중임, CAS RN 886372-05-0)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 20시간 동안 교반시켰고, 이어서 실온까지 냉각시켰다. 에틸 아세테이트(50 mL) 및 물(50 mL)을 첨가하였고, 교반을 추가로 10분 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 디칼라이드(등록상표) 스피드 플러스(아크로스) 상에서 여과하였고, 이어서 층을 분리하였다. 수층을 200 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였고, 합한 유기층을 200 mL의 염수로 세척하였고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하였고, 여과하였고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 → 40 : 60)의 구배로 MPLC 시스템(50 g 실리카 겔 컬럼, 콤비플래시 콤파니온 이스코 인코포레이티드)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 연황색 고체로서 200 mg(8%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(터보 분무): m/z = 391.9 [M+H]+.
실시예 65
2,5- 다이클로로 -4-[5-(4- 사이클로프로필 -3,4- 다이하이드로 -2 H- 퀴녹살린 -1- 카보닐 )-2- 메틸 -피리딘-4- 일옥시 ]-벤조산 메틸 에스터
Figure pct00086
23 mg(0.028 mmol)의 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 다이클로라이드 다이클로로메탄 착물(시판 중임, CAS RN 851232-71-8) 및 90 mg(0.647 mmol)의 트라이에틸아민을 5 mL의 메탄올 및 5 mL의 에틸 아세테이트 중 0.23 g(0.431 mmol)의 [4-(4-브로모-2,5-다이클로로-페녹시)-6-메틸-피리딘-3-일]-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)-메탄온(실시예 64)의 용액에 첨가하였다. 용액을 일산화탄소로 100℃에서 90 bar에서 카보닐화하였다. 반응 혼합물을 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 → 0 : 100)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템(콤비플래시 콤파니온 이스코 인코포레이티드)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 연황색 고체(142 mg, 64.3%)로서 목적 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 512.114 [M+H]+.
실시예 66
2,5- 다이클로로 -4-[5-(4- 사이클로프로필 -3,4- 다이하이드로 -2 H- 퀴녹살린 -1- 카보닐 )-2- 메틸 -피리딘-4- 일옥시 ]-벤조산
Figure pct00087
2 mL의 물 및 13 mg(0.317 mmol)의 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트를 2 mL의 다이옥산 중 130 mg(0.254 mmol)의 2,5-다이클로로-4-[5-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-2-메틸-피리딘-4-일옥시]-벤조산 메틸 에스터(실시예 65)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰고, 이어서 20 mL의 1N 염산 용액 및 20 mL의 에틸 아세테이트에 부었고, 층을 분리하였고, 수층을 20 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 30 mL의 염수로 세척하였고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하였고, 여과하였고, 진공 하에 농축하여 연황색 고체로서 125 mg(98.9%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 498.098 [M+H]+.
실시예 67
3-{2,5- 다이클로로 -4-[5-(4- 사이클로프로필 -3,4- 다이하이드로 -2 H- 퀴녹살린 -1-카 보 닐)-2- 메틸 -피리딘-4- 일옥시 ]- 벤조일아미노 }-프로피온산 에틸 에스터
Figure pct00088
표제 화합물을 2,5-다이클로로-4-[5-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-2-메틸-피리딘-4-일옥시]-벤조산 및 베타-알라닌 에틸 에스터 하이드로클로라이드(시판 중임, CAS RN 4244-84-2)로부터 실시예 29와 유사하게 제조하였다. 무색 포말(73%). MS(ESI): m/z = 597.169 [M+H]+.
실시예 68
3-{2,5- 다이클로로 -4-[5-(4- 사이클로프로필 -3,4- 다이하이드로 -2 H- 퀴녹살린 -1-카 보 닐)-2- 메틸 -피리딘-4- 일옥시 ]- 벤조일아미노 }-프로피온산
Figure pct00089
2 mL의 물 및 7 mg(0.174 mmol)의 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트를 2 mL의 다이옥산 중 83 mg(0.139 mmol)의 3-{2,5-다이클로로-4-[5-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-2-메틸-피리딘-4-일옥시]-벤조일아미노}-프로피온산 에틸 에스터의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 20 mL의 1N 염산 용액 및 20 mL의 에틸 아세테이트에 부었고, 이어서 층을 분리하였다. 수층을 20 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였고, 유기층을 30 mL의 염수로 세척하였고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하였고, 여과하였고, 진공 하에 농축하여 연황색 고체(100%)로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 569.136 [M+H]+.
실시예 69
{2,5- 다이클로로 -4-[5-(4- 사이클로프로필 -3,4- 다이하이드로 -2 H- 퀴녹살린 -1-카보닐)-2- 메틸 -피리딘-4- 일옥시 ]- 벤조일아미노 }-아세트산 메틸 에스터
Figure pct00090
표제 화합물을 2,5-다이클로로-4-[5-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-2-메틸-피리딘-4-일옥시]-벤조산 및 글리신 메틸 에스터 하이드로클로라이드(시판 중임, CAS RN 5680-79-5)로부터 실시예 29와 유사하게 제조하였다. 화합물을 아세토니트릴 : 물(0.05% 포름산 함유)(50 : 50 → 95 : 5)의 구배로 용리하는 분취용 HPLC 시스템(페노메넥스 게미니 컬럼)상에서 정제하여 연황색 고체로서 44 mg(39%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 569.136 [M+H]+.
실시예 70
{2,5- 다이클로로 -4-[5-(4- 사이클로프로필 -3,4- 다이하이드로 -2 H- 퀴녹살린 -1-카보닐)-2- 메틸 -피리딘-4- 일옥시 ]- 벤조일아미노 }-아세트산
Figure pct00091
2 mL의 물 및 4 mg(0.083 mmol)의 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트를 2 mL의 다이옥산 중 38 mg(0.067 mmol)의 {2,5-다이클로로-4-[5-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-2-메틸-피리딘-4-일옥시]-벤조일아미노}-아세트산 메틸 에스터(실시예 69)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰고, 이어서 20 mL의 1N 염산 용액 및 20 mL의 에틸 아세테이트에 부었다. 층을 분리하였고, 수층을 20 mL의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 30 mL의 염수로 세척하였고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하였고, 여과하였고, 진공 하에 농축하여 연황색 고체로서 10 mg(27%)의 목적 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 555.119 [M+H]+.
실시예 71
2,5- 다이클로로 -4-[5-(4- 사이클로프로필 -3,4- 다이하이드로 -2 H- 퀴녹살린 -1- 카보닐 )-2- 메틸 -피리딘-4- 일옥시 ]- N- (1 H- 테트라졸 -5-일)- 벤즈아미드
Figure pct00092
표제 화합물을 2,5-다이클로로-4-[5-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-2-메틸-피리딘-4-일옥시]-벤조산(실시예 66) 및 5-아미노-1H-테트라졸(시판 중임, CAS RN 4418-61-5)로부터 실시예 39와 유사하게 제조하였다. 화합물을 아세토니트릴 : 물(0.05% 포름산 함유)(50 : 50 → 95 : 5)의 구배로 용리하는 분취용 HPLC(페노메넥스 게미니 컬럼)에 의해 2회 정제하여 백색 고체로서 17 mg(15%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 563.109 [M+H]+.
실시예 72
2,5- 다이클로로 -4-[5-(4- 사이클로프로필 -3,4- 다이하이드로 -2 H- 퀴녹살린 -1- 카보닐 )-2- 메틸 -피리딘-4- 일옥시 ]- N- (1 H- 테트라졸 -5- 일메틸 )- 벤즈아미드
Figure pct00093
표제 화합물을 2,5-다이클로로-4-[5-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-2-메틸-피리딘-4-일옥시]-벤조산(실시예 66) 및 5-(아미노메틸)-테트라졸(시판 중임, CAS RN 31602-63-8)로부터 실시예 38과 유사하게 제조하여 연황색 고체로서 47 mg(40%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 579.142 [M+H]+.
실시예 73
[2-클로로-4-(2,5- 다이클로로 - 페녹시 )-6- 메틸 -피리딘-3-일]-(4- 사이클로프로필 -3,4- 다이하이드로 -2 H- 퀴녹살린 -1-일)- 메탄온
Figure pct00094
0.30 mL(1.773 mmol)의 N-에틸다이이소프로필아민, 163 mg(0.425 mmol)의 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N' , N' -테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 시판 중임, CAS RN 148893-10-1) 및 74 mg(0.425 mmol)의 1-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴녹살린(실시예 8, 중간체 a)을 3 mL의 무수 N,N-다이메틸포름아미드 중 120 mg(0.355 mmol)의 리튬 2-클로로-4-(2,5-다이클로로-페녹시)-6-메틸-니코티네이트의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반시켰고, 증발시켰다. 잔사를 아세토니트릴 : 물(0.05% 포름산 함유)(50 : 50 → 100 : 0)의 구배를 사용하는 분취용 HPLC 시스템(페노메넥스 게미니 컬럼)에서 정제하여 연황색 포말(30%)로서 45 mg(26%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 488.07 [M+H]+.
중간체
a) 리튬 2-클로로-4-(2,5-다이클로로-페녹시)-6-메틸-니코티네이트
2 mL의 물 및 23 mg(0.541 mmol)의 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트를 2 mL의 다이옥산 중 130 mg(0.36 mmol)의 2-클로로-4-(2,5-다이클로로-페녹시)-6-메틸-니코틴산 에틸 에스터의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰고, 고진공 하에 농축하였다. 이렇게 수득된 연황색 고체는 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 충분히 순수하다. MS(ESI): 331.965 [M+H]+.
b) 2-클로로-4-(2,5-다이클로로-페녹시)-6-메틸-니코틴산 에틸 에스터
366 mg(2.243 mmol)의 2,5-다이클로로페놀, 590 mg(4.272 mmol)의 칼륨 카보네이트, 41 mg(0.214 mmol)의 구리(I) 요오다이드 및 41 mg(0.641 mmol)의 구리 나노분말(평균 입자 크기 100 nm)을 7.5 mL의 무수 N,N-다이메틸포름아미드 중 500 mg(2.136 mmol)의 에틸 2,4-다이클로로-6-메틸피리딘-3-카복실레이트(시판 중임, CAS RN 86129-63-7)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 18시간 동안 교반시켰고, 이어서 30 mL의 1N 염산 용액 및 30 mL의 에틸 아세테이트에 부었다. 층을 분리하였고, 수층을 30 mL의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 30 mL의 염수로 세척하였고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하였고, 여과하였고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 아세토니트릴 : 물(50 : 50 → 100 : 0)의 구배로 용리하는 분취용 HPLC(페노메넥스 게미니 컬럼)에 의해 정제하여 연황색 오일로서 35 mg(18%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI): 359.995 [M+H]+.
실시예 74
[6- 클로로 -4-(2,5- 다이클로로 - 페녹시 )-피리딘-3-일]-(3,4- 다이하이드로 -2 H- 퀴놀린-1-일)- 메탄온
Figure pct00095
0.11 mL(1.15 mmol)의 인 옥시클로라이드를 1 mL의 톨루엔 중 0.12 g(0.29 mmol)의 [4-(2,5-다이클로로-페녹시)-1-옥시-피리딘-3-일]-(3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-메탄온(실시예 10)의 용액에 첨가하였고, 생성된 현탁액을 100℃까지 가열하였다. 빠르게 형성된 용액을 이 온도에서 2.5시간 동안 교반시켰고, 그 후, 0.11 mL(1.15 mmol)의 인 옥시클로라이드를 첨가하였다. 추가로 2.5시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰고, 포화된 나트륨 바이카보네이트 수용액에 부었고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하였고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하였고, 여과하였고, 실리카 겔로 처리하였고, 증발시켜 건조시켰다. 생성된 분말을 n-헵탄 : 에틸 아세테이트(100 : 0 → 50 : 50)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템(10 g 실리카 겔 컬럼, 콤비플래시 콤파니온 이스코 인코포레이티드)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2- 및 4-클로로-치환된 화합물의 혼합물을 포함하는 연갈색 고체를 수득하였다. 2개의 이성질체를 두번째로 용리하는 목적 화합물과 용리액으로서 에탄올 : n-헵탄(30 : 70)의 혼합물을 사용하는 분취용 HPLC(Chiralpak AD 컬럼)에 의해 분리하였다. 백색 고체(0.026 g, 82%). MS(ESI): m/z = 433.03 [M+H]+.
실시예 75
(4- 사이클로프로필 -3,4- 다이하이드로 -2 H- 퀴녹살린 -1-일)-[4-(2,5- 다이클로로 -페 녹시 )-1- 옥시 -피리딘-3-일]- 메탄온
Figure pct00096
0.65 mL(3.832 mmol)의 N-에틸다이이소프로필아민, 352 mg(0.920 mmol)의 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N' , N' -테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 시판 중임, CAS RN 148893-10-1) 및 160 mg(0.920 mmol)의 1-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴녹살린(실시예 8, 중간체 a)을 3 mL의 무수 N,N-다이메틸포름아미드 중 230 mg(0.766 mmol)의 4-(2,5-다이클로로-페녹시)-1-옥시-니코틴산의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰고, 이어서 30 mL의 10% 나트륨 바이카보네이트 수용액 및 30 mL의 에틸 아세테이트에 부었다. 층을 분리하였고, 수층을 30 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 30 mL의 염수로 세척하였고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하였고, 여과하였고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 아세토니트릴 : 물(0.05% 포름산 함유)(10 : 90 → 98 : 2)의 구배로 용리하는 분취용 HPLC(페노메넥스 게미니 컬럼)에 의해 정제하였다. MS(ESI): m/z = 456.087 [M+H]+.
중간체
4-(2,5-다이클로로-페녹시)-1-옥시-니코틴산
0.542 g(2.200 mmol)의 m-클로로퍼벤조산(알드리치, CAS RN 937-14-4)을 7.5 mL의 다이클로로메탄 중 0.5 g(1.760 mmol)의 4-(2,5-다이클로로-페녹시)-니코틴산(실시예 1, 중간체)의 현탁액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반시켰다. 백색 현탁액을 여과하였고, 10 mL의 다이클로로메탄으로 세척하여 백색 고체로서 492 mg(86%)의 목적 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 299.983 [M+H]+.
실시예 76
[4-(2,5- 다이클로로 - 페녹시 )-피리미딘-5-일]-(3,4- 다이하이드로 -2 H- 퀴놀린-1-일)- 메탄온
Figure pct00097
197 mg(0.77 mmol)의 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드(시판 중임, CAS RN 14338-32-0), 0.2 mL(1.4 mmol)의 트라이에틸아민 및 103 mg(0.77 mmol)의 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(시판 중임, CAS RN 635-46-1)을 2 mL의 다이클로로메탄 중 200 mg(0.7 mmol)의 4-(2,5-다이클로로-페녹시)-피리미딘-5-카복실산의 용액에 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화된 나트륨 바이카보네이트 수용액에 부었고, 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하였고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 아세토니트릴 : 물(0.05% 포름산 함유)(10 : 90 → 98 : 2)의 구배를 사용하는 분취용 HPLC(페노메넥스 게미니 컬럼)에 의해 정제하여 5.6 mg(2%)의 목적 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 400.2 [M+H]+.
중간체
a) 4-(2,5- 다이클로로 - 페녹시 )-피리미딘-5- 카복실산
3.29 mL(3.28 mmol)의 1M 나트륨 하이드록사이드 수용액을 10 mL의 테트라하이드로푸란/물(2 / 1 v/v) 중 515 mg(1.64 mmol)의 4-(2,5-다이클로로-페녹시)-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터의 용액에 첨가하였고, 이어서 생성된 용액을 마이크로파 조사(엠리스 옵티마이저(Emrys Optimizer), 퍼스날 케미스트리(Personal Chemistry))에 의해 80℃에서 30분 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 증발시켰고, 이어서 잔사를 에틸 아세테이트 및 1M 염산 용액으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하였고, 여과하였고, 증발하여 회백색 분말로서 385 mg(57%)의 목적 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 238.8 [M-H]-.
b) 4-(2,5-다이클로로-페녹시)-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터
688 mg(5.17 mmol)의 세슘 카보네이트 및 168 mg(0.45 mmol)의 테트라키스(아세토니트릴) 구리(I) 헥사플루오로포스페이트(시판 중임, CAS RN 64443-05-6)를 2.5 mL의 톨루엔 중 420 mg(2.25 mmol)의 4-클로로피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터(시판 중임, CAS RN 41103-17-7) 및 440 mg(2.7 mmol)의 2,5-다이클로로페놀(시판 중임, CAS RN 583-78-8)의 용액에 첨가하였다. 반응을 2.5시간 동안 가열 환류하였다. 용매를 증발시켰고, 이어서 조질 반응 생성물을 포화된 나트륨 바이카보네이트의 수용액으로부터 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하였고, 여과하였고, 증발시켰다. 생성된 생성물을 n-헵탄 : 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 MPLC 시스템(실리카 겔 컬럼, 콤비플래시 콤파니온 이스코 인코포레이티드)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 연황색 윤활유로서 620 mg(88%)의 목적 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 313.1 [M+H]+.
실시예 77
[4-(2,5- 다이클로로 - 페녹시 )-피리미딘-5-일]-(6- 플루오로 -3,4- 다이하이드로 -2 H- 퀴놀린-1-일)- 메탄온
Figure pct00098
91 mg(0.24 mmol)의 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N' , N' -테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 시판 중임, CAS RN 148893-10-1) 및 0.102 mL(0.6 mmol)의 N,N-다이이소프로필에틸아민을 1.5 mL의 N,N-다이메틸포름아미드 중 57 mg(0.2 mmol)의 4-(2,5-다이클로로-페녹시)-피리미딘-5-카복실산(실시예 76, 중간체 a)의 용액에 첨가하였다. 용액을 45℃에서 15분 동안 교반시켰고, 이어서 36 mg(0.22 mmol)의 6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(시판 중임, CAS RN 59611-52-8)을 첨가하였다. 반응을 45℃에서 밤새 교반시켰고, 아세토니트릴 : 물(0.05% 포름산 함유)(10 : 90 → 98 : 2)의 구배를 사용하는 분취용 HPLC 시스템(페노메넥스 게미니 컬럼)상에서 정제하여 2.5 mg(3%)의 목적 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 418.1 [M+H]+.
실시예 78
[4-(2,5- 다이클로로 - 페녹시 )-피리미딘-5-일]-(3,4- 다이하이드로 -2 H- 퀴녹살린 -1-일)- 메탄온
Figure pct00099
표제 화합물을 4-(2,5-다이클로로-페녹시)-피리미딘-5-카복실산(실시예 76, 중간체 a) 및 1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린(시판 중임, CAS RN 3476-89-9)으로부터 실시예 77과 유사하게 제조하였다. 화합물을 아세토니트릴 : 물(10 : 90 → 98 : 2)의 구배를 사용하는 분취용 HPLC(페노메넥스 게미니 컬럼)에 의해 정제하여 16 mg(20%)의 목적 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 401.0 [M+H]+.
실시예 79
[4-(2,5- 다이클로로 - 페녹시 )-피리미딘-5-일]-(4- 메틸 -3,4- 다이하이드로 -2 H- 퀴녹살린-1-일)- 메탄온
Figure pct00100
표제 화합물을 4-(2,5-다이클로로-페녹시)-피리미딘-5-카복실산 및 1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린(시판 중임, 메티나(Metina), 카탈로그 번호 M-636)으로부터 실시예 77과 유사하게 제조하였다. 화합물을 아세토니트릴 : 물(10 : 90 → 98 : 2)의 구배를 사용하는 분취용 HPLC(페노메넥스 게미니 컬럼)에 의해 정제하여 6.5 mg(8%)의 목적 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 415.1 [M+H]+.
실시예 80
4-(2,5- 다이클로로 - 페녹시 )-피리미딘-5- 카복실산 (2- 메톡시 -피리딘-3-일)- 메틸 -아미드
Figure pct00101
0.05 mL(0.34 mmol)의 트라이에틸아민 및 49 mg(0.19 mmol)의 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드를 1.5 mL의 다이클로로메탄 중 50 mg(0.17 mmol)의 (4-(2,5-다이클로로-페녹시)-피리미딘-5-카복실산(실시예 76, 중간체 a)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 20분 동안 교반한 후, 24 mg(0.19 mmol)의 2-메톡시피리딘-3-아민(시판 중임, CAS RN 20265-38-7)을 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 물에 부었고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하였고, 여과하였고, 증발시켰다. 조질 생성물을 1 mL의 N,N-다이메틸포름아미드 및 14 mg(0.35 mmol)의 나트륨 하이드리드(미네랄 오일 중 60% 현탁액)에 용해시켰고, 이어서 0.02 mL(0.35 mmol)의 메틸요오다이드를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 현탁액을 마이크로 필터 주사기를 사용하여 여과하였고, 아세토니트릴 : 물(0.05% 포름산 함유)(10 : 90 → 98 : 2)의 구배를 사용하는 분취용 HPLC 시스템(페노메넥스 게미니 컬럼)상에서 정제하여 연갈색 고체로서 28 mg(39%)의 목적 화합물을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 405.0 [M+H]+.
실시예 A
하기 성분을 함유하는 필름 코팅된 정제를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
성분 정제 당
핵:
화학식 I의 화합물 10.0 mg 200.0 mg
미세결정질 셀룰로즈 23.5 mg 43.5 mg
수화 락토즈 60.0 mg 70.0 mg
포비돈(Povidone) K30 12.5 mg 15.0 mg
나트륨 전분 글리콜레이트 12.5 mg 17.0 mg
마그네슘 스테아레이트 1.5 mg 4.5 mg
(핵 중량) 120.0 mg 350.0 mg
필름 코팅층:
하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 3.5 mg 7.0 mg
폴리에틸렌 글리콜 6000 0.8 mg 1.6 mg
활석 1.3 mg 2.6 mg
산화철(황색) 0.8 mg 1.6 mg
티탄 다이옥사이드 0.8 mg 1.6 mg
활성 성분을 체로 거르고, 미세결정질 셀룰로즈와 혼합하였고, 이어서 혼합물을 물 중 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 과립화하였다. 과립을 나트륨 전분 글리콜레이트 및 마그네슘스테아레이트와 혼합하였고, 압축하여 각각 120 또는 350 mg의 핵을 수득하였다. 핵을 상기 언급된 필름 코팅층의 수용액/현탁액으로 래커 칠하였다.
실시예 B
하기 성분을 함유하는 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
성분 캡슐 당
화학식 I의 화합물 25.0 mg
락토즈 150.0 mg
옥수수 전분 20.0 mg
활석 5.0 mg
성분을 체에 거르고 크기 2의 캡슐 내에 충전하였다.
실시예 C
주사액은 하기 조성을 가질 수 있다:
화학식 I의 화합물 3.0 mg
폴리에틸렌 글리콜 400 150.0 mg
아세트산 pH 5.0이 되는 충분량
주사액을 위한 물 1.0 mL가 되는 잔량
활성 성분을 주사(부분)를 위해 폴리에틸렌 글리콜 400 및 물의 혼합물에 용해시켰다. pH를 아세트산으로 5.0으로 조정하였다. 부피를 물의 잔량을 첨가하여 1.0 mL로 조정하였다. 용액을 여과하였고, 적합한 과잉 공급으로 바이알을 충전하였고, 살균하였다.
실시예 D
하기 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
캡슐 내용물
화학식 I의 화합물 5.0 mg
황색 왁스 8.0 mg
수소화된 대두유 8.0 mg
부분적으로 수소화된 식물유 34.0 mg
대두유 110.0 mg
캡슐 내용물의 중량 165.0 mg
젤라틴 캡슐
젤라틴 75.0 mg
글리세롤 85 % 32.0 mg
카리온 83 8.0 mg(건조물)
티탄 다이옥사이드 0.4 mg
산화철(황색) 1.1 mg
활성 성분을 다른 성분의 따뜻한 용융물에 용해시켰고, 이어서 혼합물을 적합한 크기의 연질 젤라틴 캡슐 내에 충전하였다. 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 과정에 따라 처리하였다.
실시예 E
하기 성분을 함유하는 사세를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
화학식 I의 화합물 50.0 mg
락토즈, 미세 분말 1015.0 mg
미세결정질 셀룰로즈(아비셀(AVICEL) PH 102) 1400.0 mg
나트륨 카복실메틸 셀룰로즈 14.0 mg
폴리비닐피롤리돈 K 30 10.0 mg
마그네슘스테아레이트 10.0 mg
향미 첨가제 1.0 mg
활성 성분을 락토즈, 미세결정질 셀룰로즈 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈와 혼합하였고, 물 중 폴리비닐피롤리돈의 혼합물로 과립화하였다. 과립을 마그네슘스테아레이트 및 향미 첨가제와 혼합하였고, 사세 내에 충전하였다.

Claims (26)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure pct00102

    상기 식에서,
    A1은 CR13 또는 N이고;
    A2는 CR14 또는 N이고;
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, C1 -7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, 시아노 및 C1 -7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R13 및 R14는 서로 독립적으로 수소, C1 -7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, 시아노, C1 -7-알콕시, 아미노 및 C1 -7-알킬설파닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R3은 수소, C1 -7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 시아노, C3 -7-사이클로알킬, N-헤테로사이클릴, 5-원 헤테로아릴, 페닐 및 -NR15R16으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R15 및 R16은 서로 독립적으로 수소, C1 -7-알킬 및 C3 -7-사이클로알킬로부터 선택되고,
    R4는 수소, C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알킬 및 C3 -7-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
    R3 및 R4 또는 R3 및 R14는 함께 -X-(CR17R18)n-이고 고리의 부분을 형성하고;
    X는 -CR19R20-, O, S, C=O 및 NR21로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R17 및 R18은 서로 독립적으로 수소 및 C1 -7-알킬로부터 선택되고,
    R19 및 R20은 서로 독립적으로 수소, C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시카보닐, 치환되지 않은 헤테로사이클릴, 및 C1 -7-알킬 및 할로겐으로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R19 및 R20은 이들이 부착된 C 원자와 함께 사이클로프로필 또는 옥세타닐 고리를 형성하거나, 함께 =CH2 또는 =CF2 기를 형성하고,
    R21은 수소, C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알킬; 카복실-C1 -7-알킬 또는 C1 -7-알콕시카보닐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C3 -7-사이클로알킬; C3 -7-사이클로알킬이 카복실-C1 -7-알킬 또는 C1 -7-알콕시카보닐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C3 -7-사이클로알킬-C1 -7-알킬; 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1 -7-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1 -7-알킬, 카복실-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알킬, C1 -7-알킬카보닐옥시-C1 -7-알킬, C1 -7-알킬설포닐; 카복실-C1 -7-알킬 또는 C1 -7-알콕시카보닐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐; 페닐이 카복실-C1 -7-알킬 또는 C1 -7-알콕시카보닐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐카보닐; 및 페닐이 카복실-C1 -7-알킬 또는 C1-7-알콕시카보닐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
    R21 및 R17은 함께 -(CH2)3-이고 고리의 부분을 형성하거나, R21은 R17 및 R18의 쌍과 함께 -CH=CH-CH=이고 고리의 부분을 형성하고;
    n은 1, 2 또는 3이고;
    B1은 N 또는 N+-O-이고;
    B2는 CR7 또는 N이고;
    R5, R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8, R9, R10, R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, C1 -7-알킬, C2 -7-알케닐, C2 -7-알키닐, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알콕시, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알콕시, 하이드록시-C1 -7-알킬, 하이드록시-C3 -7-알케닐, 하이드록시-C3 -7-알키닐, 시아노, 카복실, C1 -7-알콕시카보닐, 아미노카보닐, 카복실-C1 -7-알킬, 카복실-C2 -7-알케닐, 카복실-C2 -7-알키닐, C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시카보닐-C2 -7-알케닐, C1 -7-알콕시카보닐-C2 -7-알키닐, 카복실-C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알콕시, 카복실-C1 -7-알킬아미노카보닐, 카복실-C1 -7-알킬-(C1 -7-알킬아미노)-카보닐, C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알킬아미노카보닐, C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알킬-(C1 -7-알킬아미노)-카보닐, 카복실-C1 -7-알킬아미노카보닐-C1 -7-알킬, 카복실-C1 -7-알킬-(C1-7-알킬아미노)-카보닐-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알킬아미노카보닐-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알킬-(C1 -7-알킬아미노)-카보닐-C1 -7-알킬, 하이드록시-C1-7-알킬아미노카보닐, 다이-(하이드록시-C1 -7-알킬)-아미노카보닐, 아미노카보닐-C1-7-알킬아미노카보닐, 하이드록시설포닐-C1 -7-알킬아미노카보닐, 하이드록시설포닐-C1 -7-알킬-(C1 -7-알킬아미노)-카보닐, 다이-(C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알킬)-메틸아미노카보닐; 할로겐, C1 -7-알콕시, 카복실 및 C1 -7-알콕시카보닐로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐; 페닐이 할로겐, C1 -7-알콕시, 카복실 및 C1 -7-알콕시카보닐로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐카보닐; 페닐이 할로겐, C1 -7-알콕시, 카복실 및 C1 -7-알콕시카보닐로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐아미노카보닐; 페닐이 할로겐, C1 -7-알콕시, 카복실 및 C1 -7-알콕시카보닐로부터 선택된 1 내기 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐-C1 -7-알킬; 페닐이 할로겐, C1 -7-알콕시, 카복실 및 C1 -7-알콕시카보닐로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐-C2 -7-알키닐; 할로겐, C1 -7-알콕시, 카복실 및 C1 -7-알콕시카보닐로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴; 헤테로아릴이 할로겐, C1 -7-알콕시, 카복실 및 C1 -7-알콕시카보닐로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴카보닐; 헤테로아릴이 할로겐, C1 -7-알콕시, 카복실 및 C1 -7-알콕시카보닐로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴아미노카보닐; 헤테로아릴이 할로겐, C1-7-알킬, C1 -7-알콕시, 카복실 및 C1 -7-알콕시카보닐로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴-C1 -7-알킬; 헤테로아릴이 할로겐, C1 -7-알콕시, 카복실 및 C1 -7-알콕시카보닐로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴-C1 -7-알킬아미노카보닐; 및 헤테로아릴이 할로겐, C1 -7-알콕시, 카복실 및 C1 -7-알콕시카보닐로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴카보닐-C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    A1이 CR13이고, A2가 CR14이고, R13 및 R14가 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬 및 C1 -7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    A1이 CR13이고, A2가 N이고, R13이 수소, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬 및 C1 -7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2가 서로 독립적으로 수소, 할로겐 및 할로겐-C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 및 R4가 함께 -X-(CR17R18)n-이고 고리의 부분을 형성하고;
    X가 -CR19R20- 및 -NR21-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R17 및 R18이 서로 독립적으로 수소 및 C1 -7-알킬로부터 선택되고,
    R19 및 R20이 서로 독립적으로 수소, C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시카보닐, 치환되지 않은 헤테로사이클릴, 및 C1 -7-알킬 및 할로겐으로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R19 및 R20이 이들이 부착된 C 원자와 함께 사이클로프로필 또는 옥세타닐 고리를 형성하거나, 함께 =CH2 또는 =CF2 기를 형성하고,
    R21이 수소, C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알킬; 카복실-C1 -7-알킬 또는 C1 -7-알콕시카보닐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C3 -7-사이클로알킬; C3 -7-사이클로알킬이 카복실-C1 -7-알킬 또는 C1 -7-알콕시카보닐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C3 -7-사이클로알킬-C1 -7-알킬; 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1 -7-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-7-알킬, 카복실-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알킬, C1 -7-알킬카보닐옥시-C1 -7-알킬, C1 -7-알킬설포닐; 카복실-C1 -7-알킬 또는 C1 -7-알콕시카보닐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐; 페닐이 카복실-C1 -7-알킬 또는 C1 -7-알콕시카보닐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐카보닐; 및 페닐이 카복실-C1 -7-알킬 또는 C1-7-알콕시카보닐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
    R21 및 R17이 함께 -(CH2)3-이고 고리의 부분을 형성하거나, R21이 R17 및 R18의 쌍과 함께 -CH=CH-CH=이고 고리의 부분을 형성하고;
    n이 1, 2 또는 3인
    화학식 I의 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    X가 -NR21-이고, R21이 수소, C1 -7-알킬; 카복실-C1 -7-알킬 또는 C1 -7-알콕시카보닐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C3 -7-사이클로알킬; C3 -7-사이클로알킬이 카복실-C1-7-알킬 또는 C1 -7-알콕시카보닐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C3 -7-사이클로알킬-C1 -7-알킬; 및 C1 -7-알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, R17 및 R18이 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이고, n이 2인 화학식 I의 화합물.
  7. 제 5 항에 있어서,
    X가 -CH2-이고, R17 및 R18이 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이고, n이 2인 화학식 I의 화합물.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R3 및 R14가 함께 -X-(CR17R18)n-이고 고리의 부분을 형성하고, X가 -NR21-이고, R21이 수소, C1 -7-알킬 및 C3 -7-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R17 및 R18이 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이고, n이 2인 화학식 I의 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 수소, C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, N-헤테로사이클릴 및 -NR15R16으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R15 및 R16이 서로 독립적으로 수소, C1 -7-알킬 및 C3 -7-사이클로알킬로부터 선택되고, R4가 수소 또는 메틸인 화학식 I의 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    B1이 N 또는 N+-O-이고, B2가 CR7이고, R7이 수소, 할로겐 및 C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    B1이 N이고, B2가 N인 화학식 I의 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5 및 R6이 서로 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1 -7-알킬인 화학식 I의 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8, R9, R10, R11 및 R12 중 2개 이상이 C1 -7-알킬, C2 -7-알케닐, C2 -7-알키닐, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알콕시, 하이드록시, 하이드록시-C1-7-알콕시, 하이드록시-C1 -7-알킬, 하이드록시-C3 -7-알케닐, 하이드록시-C3 -7-알키닐, 시아노, 카복실, C1 -7-알콕시카보닐, 아미노카보닐, 카복실-C1 -7-알킬, 카복실-C2 -7-알케닐, 카복실-C2 -7-알키닐, C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시카보닐-C2 -7-알케닐, C1 -7-알콕시카보닐-C2 -7-알키닐, 카복실-C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알콕시, 카복실-C1 -7-알킬아미노카보닐, 카복실-C1 -7-알킬-(C1 -7-알킬아미노)-카보닐, C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알킬아미노카보닐, C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알킬-(C1 -7-알킬아미노)-카보닐, 카복실-C1 -7-알킬아미노카보닐-C1 -7-알킬, 카복실-C1 -7-알킬-(C1 -7-알킬아미노)-카보닐-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알킬아미노카보닐-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알킬-(C1 -7-알킬아미노)-카보닐-C1 -7-알킬, 하이드록시-C1 -7-알킬아미노카보닐, 다이-(하이드록시-C1 -7-알킬)-아미노카보닐, 아미노카보닐-C1 -7-알킬아미노카보닐, 하이드록시설포닐-C1 -7-알킬아미노카보닐, 하이드록시설포닐-C1 -7-알킬-(C1 -7-알킬아미노)-카보닐, 다이-(C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알킬)-메틸아미노카보닐; 할로겐, C1 -7-알콕시, 카복실 및 C1 -7-알콕시카보닐로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐; 페닐이 할로겐, C1 -7-알콕시, 카복실 및 C1 -7-알콕시카보닐로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐카보닐; 페닐이 할로겐, C1 -7-알콕시, 카복실 및 C1 -7-알콕시카보닐로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐아미노카보닐; 페닐이 할로겐, C1 -7-알콕시, 카복실 및 C1 -7-알콕시카보닐로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐-C1 -7-알킬; 페닐이 할로겐, C1 -7-알콕시, 카복실 및 C1 -7-알콕시카보닐로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐-C2 -7-알키닐; 할로겐, C1 -7-알콕시, 카복실 및 C1 -7-알콕시카보닐로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴; 헤테로아릴이 할로겐, C1 -7-알콕시, 카복실 및 C1 -7-알콕시카보닐로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴카보닐; 헤테로아릴이 할로겐, C1 -7-알콕시, 카복실 및 C1 -7-알콕시카보닐로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴아미노카보닐; 헤테로아릴이 할로겐, C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 카복실 및 C1 -7-알콕시카보닐로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴-C1 -7-알킬; 헤테로아릴이 할로겐, C1 -7-알콕시, 카복실 및 C1 -7-알콕시카보닐로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴-C1 -7-알킬아미노카보닐; 및 헤테로아릴이 할로겐, C1 -7-알콕시, 카복실 및 C1 -7-알콕시카보닐로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴카보닐-C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R8, R9, R10, R11 및 R12 중 나머지가 수소인
    화학식 I의 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8, R9, R10, R11 및 R12 중 2개 이상이 할로겐, 하이드록시, 하이드록시-C1 -7-알콕시, 하이드록시-C1 -7-알킬, 시아노, 카복실, C1 -7-알콕시카보닐, 아미노카보닐, 카복실-C1 -7-알콕시, C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알콕시, 카복실-C1 -7-알킬아미노카보닐, 카복실-C1 -7-알킬-(C1 -7-알킬아미노)-카보닐, C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알킬아미노카보닐, 하이드록시-C1 -7-알킬아미노카보닐, 다이-(하이드록시-C1 -7-알킬)-아미노카보닐, 아미노카보닐-C1 -7-알킬아미노카보닐, 하이드록시설포닐-C1 -7-알킬아미노카보닐, 하이드록시설포닐-C1 -7-알킬-(C1 -7-알킬아미노)-카보닐, 다이-(C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알킬)-메틸아미노카보닐; 페닐이 할로겐, C1 -7-알콕시, 카복실 및 C1 -7-알콕시카보닐로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐아미노카보닐; 헤테로아릴이 할로겐, C1 -7-알콕시, 카복실 및 C1 -7-알콕시카보닐로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴아미노카보닐; 헤테로아릴이 할로겐, C1-7-알킬, C1 -7-알콕시, 카복실 및 C1 -7-알콕시카보닐로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴-C1 -7-알킬; 헤테로아릴이 할로겐, C1 -7-알콕시, 카복실 및 C1 -7-알콕시카보닐로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴-C1 -7-알킬아미노카보닐; 및 헤테로아릴이 할로겐, C1 -7-알콕시, 카복실 및 C1 -7-알콕시카보닐로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴카보닐-C1 -7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R8, R9, R10, R11 및 R12 중 나머지가 수소인
    화학식 I의 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8 및 R11이 할로겐이고, R9, R10 및 R12가 수소인 화학식 I의 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서,
    [4-(2,5-다이클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-(3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-메탄온,
    [4-(2,5-다이클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-(6,7-다이플루오로-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-메탄온,
    [4-(2,5-다이클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-(3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)-메탄온,
    [4-(2,5-다이클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)-메탄온,
    2-{4-[4-(2,5-다이클로로-페녹시)-피리딘-3-카보닐]-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-일메틸}-사이클로프로판카복실산 에틸 에스터,
    (4-사이클로프로필메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)-[4-(2,5-다이클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온,
    [4-(2,5-다이클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-메탄설포닐-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)-메탄온,
    (4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)-[4-(2,5-다이클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온,
    (6-클로로-4-사이클로프로필-7-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)-[4-(2,5-다이클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온,
    [4-(2,5-다이클로로-페녹시)-1-옥시-피리딘-3-일]-(3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-메탄온,
    (6-클로로-4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)-[4-(2,5-다이클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온,
    4-(2,5-다이클로로-페녹시)-N-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-N-메틸-니코틴아미드,
    4-(2,5-다이클로로-페녹시)-N-메틸-N-o-톨릴-니코틴아미드,
    4-(2,5-다이클로로-페녹시)-N-(2-메톡시-페닐)-N-메틸-니코틴아미드,
    4-(2,5-다이클로로-페녹시)-N-(2-메톡시-피리딘-3-일)-N-메틸-니코틴아미드,
    4-(2,5-다이클로로-페녹시)-N-(2-다이메틸아미노-페닐)-N-메틸-니코틴아미드,
    4-(2,5-다이클로로-페녹시)-N-메틸-N-(2-피페리딘-1-일-페닐)-니코틴아미드,
    N-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-4-(2,5-다이클로로-페녹시)-N-메틸-니코틴아미드,
    4-(2,5-다이클로로-페녹시)-N-(4,5-다이플루오로-2-메톡시-페닐)-N-메틸-니코틴아미드,
    N-(5-클로로-2-다이메틸아미노-페닐)-4-(2,5-다이클로로-페녹시)-N-메틸-니코틴아미드,
    4-(2,5-다이클로로-페녹시)-N-(4,5-다이플루오로-2-메틸아미노-페닐)-N-메틸-니코틴아미드,
    4-(2,5-다이클로로-페녹시)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-니코틴아미드,
    4-(2,5-다이클로로-페녹시)-N-(2-다이메틸아미노-피리딘-3-일)-N-메틸-니코틴아미드,
    4-(2,5-다이클로로-페녹시)-N-메틸-N-(1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-니코틴아미드,
    N-[4-클로로-2-(사이클로프로필-메틸-아미노)-5-플루오로-페닐]-4-(2,5-다이클로로-페녹시)-N-메틸-니코틴아미드,
    [4-(4-브로모-2,5-다이클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)-메탄온,
    2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조산 메틸 에스터,
    4-클로로-5-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-프탈산 다이메틸 에스터,
    {2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조일아미노}-아세트산 메틸 에스터,
    {2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조일아미노}-아세트산,
    ({2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조일}-메틸-아미노)-아세트산 메틸 에스터,
    ({2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조일}-메틸-아미노)-아세트산,
    3-{2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조일아미노}-프로피온산 에틸 에스터,
    3-{2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조일아미노}-프로피온산,
    2-{2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조일아미노}-에탄설폰산,
    2-({2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조일}-메틸-아미노)-에탄설폰산,
    3-{2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조일아미노}-프로판-1-설폰산,
    2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-N-(1H-테트라졸-5-일)-벤즈아미드,
    2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-N-(1H-테트라졸-5-일메틸)-벤즈아미드,
    4-{2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조일아미노}-부티르산,
    4-{2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조일아미노}-1-메틸-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스터,
    4-{2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조일아미노}-1-메틸-1H-피롤-2-카복실산,
    4-{2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조일아미노}-벤조산 메틸 에스터,
    4-{2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조일아미노}-벤조산,
    2-{2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조일아미노}-4-메틸-티아졸-5-카복실산 에틸 에스터,
    2-{2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조일아미노}-4-메틸-티아졸-5-카복실산,
    5-{2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조일아미노}-[1,3,4]티아다이아졸-2-카복실산 에틸 에스터,
    2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-N-[1,3,4]티아다이아졸-2-일-벤즈아미드,
    2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-N-(2-하이드록시-에틸)-벤즈아미드,
    2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-N,N-비스-(2-하이드록시-에틸)-벤즈아미드,
    2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-N-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-벤즈아미드,
    2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤즈아미드,
    N-(2-카바모일-에틸)-2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤즈아미드,
    4-{2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조일아미노}-헵탄이산 다이메틸 에스터,
    (4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)-[4-(2,5-다이클로로-4-하이드록시메틸-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온,
    2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조니트릴,
    (4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)-[4-(2,5-다이클로로-4-하이드록시-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온,
    {2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-페녹시}-아세트산 에틸 에스터,
    {2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-페녹시}-아세트산,
    2-{2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-페녹시}-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터,
    2-{2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-페녹시}-2-메틸-프로피온산,
    (4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)-{4-[2,5-다이클로로-4-(2-하이드록시-에톡시)-페녹시]-피리딘-3-일}-메탄온,
    (4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)-[4-(2,5-다이클로로-페녹시)-6-메틸-피리딘-3-일]-메탄온,
    [4-(4-브로모-2,5-다이클로로-페녹시)-6-메틸-피리딘-3-일]-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)-메탄온,
    2,5-다이클로로-4-[5-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-2-메틸-피리딘-4-일옥시]-벤조산 메틸 에스터,
    2,5-다이클로로-4-[5-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-2-메틸-피리딘-4-일옥시]-벤조산,
    3-{2,5-다이클로로-4-[5-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-2-메틸-피리딘-4-일옥시]-벤조일아미노}-프로피온산 에틸 에스터,
    3-{2,5-다이클로로-4-[5-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-2-메틸-피리딘-4-일옥시]-벤조일아미노}-프로피온산,
    {2,5-다이클로로-4-[5-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-2-메틸-피리딘-4-일옥시]-벤조일아미노}-아세트산 메틸 에스터,
    {2,5-다이클로로-4-[5-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-2-메틸-피리딘-4-일옥시]-벤조일아미노}-아세트산,
    2,5-다이클로로-4-[5-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-2-메틸-피리딘-4-일옥시]-N-(1H-테트라졸-5-일)-벤즈아미드,
    2,5-다이클로로-4-[5-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-2-메틸-피리딘-4-일옥시]-N-(1H-테트라졸-5-일메틸)-벤즈아미드,
    [2-클로로-4-(2,5-다이클로로-페녹시)-6-메틸-피리딘-3-일]-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)-메탄온,
    [6-클로로-4-(2,5-다이클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-(3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-메탄온,
    (4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)-[4-(2,5-다이클로로-페녹시)-1-옥시-피리딘-3-일]-메탄온,
    [4-(2,5-다이클로로-페녹시)-피리미딘-5-일]-(3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-메탄온,
    [4-(2,5-다이클로로-페녹시)-피리미딘-5-일]-(6-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-메탄온,
    [4-(2,5-다이클로로-페녹시)-피리미딘-5-일]-(3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)-메탄온,
    [4-(2,5-다이클로로-페녹시)-피리미딘-5-일]-(4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)-메탄온, 및
    4-(2,5-다이클로로-페녹시)-피리미딘-5-카복실산 (2-메톡시-피리딘-3-일)-메틸-아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  17. 제 1 항에 있어서,
    [4-(2,5-다이클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)-메탄온,
    (4-사이클로프로필메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)-[4-(2,5-다이클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온,
    (4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)-[4-(2,5-다이클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온,
    (6-클로로-4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)-[4-(2,5-다이클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온,
    [4-(4-브로모-2,5-다이클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)-메탄온,
    {2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조일아미노}-아세트산,
    3-{2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조일아미노}-프로피온산,
    2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-N-(1H-테트라졸-5-일)-벤즈아미드,
    2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-N-(1H-테트라졸-5-일메틸)-벤즈아미드,
    4-{2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조일아미노}-1-메틸-1H-피롤-2-카복실산,
    4-{2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조일아미노}-벤조산,
    2-{2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조일아미노}-4-메틸-티아졸-5-카복실산,
    2,5-다이클로로-4-[3-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-피리딘-4-일옥시]-벤조니트릴,
    (4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)-[4-(2,5-다이클로로-페녹시)-6-메틸-피리딘-3-일]-메탄온,
    3-{2,5-다이클로로-4-[5-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-2-메틸-피리딘-4-일옥시]-벤조일아미노}-프로피온산,
    2,5-다이클로로-4-[5-(4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카보닐)-2-메틸-피리딘-4-일옥시]-N-(1H-테트라졸-5-일)-벤즈아미드,
    (4-사이클로프로필-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)-[4-(2,5-다이클로로-페녹시)-1-옥시-피리딘-3-일]-메탄온, 및
    [4-(2,5-다이클로로-페녹시)-피리미딘-5-일]-(4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)-메탄온
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  18. (a) 하기 화학식 II의 카복실산을 염기성 조건하에 커플링제의 존재하에 하기 화학식 III의 아민과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제조하고, 필요에 따라 제조된 화합물을 약학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 단계; 또는
    (b) 하기 화학식 IV의 화합물을 구리(I) 공급원의 존재하에 하기 화학식 V의 페놀과 커플링시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제조하고, 필요에 따라 제조된 화합물을 약학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 II
    Figure pct00103

    화학식 III
    Figure pct00104

    화학식 I
    Figure pct00105

    화학식 IV
    Figure pct00106

    화학식 V
    Figure pct00107

    상기 식에서,
    A1, A2, B1, B2 및 R1 내지 R12는 상기 정의된 바와 같고;
    X는 할로겐 또는 설포네이트이다.
  19. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물.
  20. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  21. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    G 단백질-커플링된 담즙산 수용체 1(GPBAR1) 활성의 조절과 관련된 질병의 치료를 위한 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 치료 활성량을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는, GPBAR1 활성의 조절과 관련된 질병, 특히 당뇨병, 특히 제 2형 당뇨병 또는 임신성 당뇨병, 공복 혈당 장애, 내당능 장애, 인슐린 내성, 고혈당증, 비만, 대사 증후군, 허혈, 심근 경색, 망막증, 혈관 재협착증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 이상지질혈증, 고지질혈증, 지질 장애, 예컨대 저 HDL 콜레스테롤 또는 고 LDL 콜레스테롤, 고혈압, 협심증, 관상 동맥 질환, 아테롬성 동맥 경화증, 심장 비대증, 류마티스성 관절염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 건선, 궤양성 대장염, 크론병, 특히 소장 증후군 동안 비경구 영양법과 관련된 질환, 과민성 대장 증후군(IBS), 알러지 병, 지방간, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 간 섬유화, 비알코올성 지방간염(NASH), 원발 경화성 담관염(PSC), 간경변증, 원발성 담도 경화증(PBC), 신장 섬유화, 신경성 식욕 부진, 신경성 폭식증, 또는 신경성 질환, 예컨대 알츠하이머 병, 다발성 경화증, 정신 분열증 또는 인지 기능 손상의 치료 방법.
  23. GPBAR1 활성의 조절과 관련된 질병의 치료용 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  24. 제 23 항에 있어서,
    당뇨병, 특히 제 2형 당뇨병 또는 임신성 당뇨병, 공복 혈당 장애, 내당능 장애, 인슐린 내성, 고혈당증, 비만, 대사 증후군, 허혈, 심근 경색, 망막증, 혈관 재협착증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 이상지질혈증, 고지질혈증, 지질 장애, 예컨대 저 HDL 콜레스테롤 또는 고 LDL 콜레스테롤, 고혈압, 협심증, 관상 동맥 질환, 아테롬성 동맥 경화증, 심장 비대증, 류마티스성 관절염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 건선, 궤양성 대장염, 크론병, 특히 소장 증후군 동안 비경구 영양법과 관련된 질환, 과민성 대장 증후군(IBS), 알러지 병, 지방간, 간 섬유화, 간경변증, 간 담즙정체, 원발성 담도 경화증, 원발 경화성 담관염, 신장 섬유화, 신경성 식욕 부진, 신경성 폭식증, 또는 신경성 질환, 예컨대 알츠하이머 병, 다발성 경화증, 정신 분열증 또는 인지 기능 손상의 치료용 약제의 제조를 위한 용도.
  25. 당뇨병, 특히 제 2형 당뇨병 또는 임신성 당뇨병의 치료용 약제의 제조를 위한 제 22 항에 따른 용도.
  26. 상기 정의된 바와 같은 발명.

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