JP5552126B2 - 新規フェニルアミドまたはピリジルアミド誘導体、およびgpbar1アゴニストとしてのそれらの使用 - Google Patents
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A1は、CR12またはNであり;
A2は、CR13またはNであり;
R1およびR2は、互いに独立して水素、C1−7−アルキル、ハロゲン、シアノおよびC1−7−アルコキシからなる群から選択され;
R12およびR13は、互いに独立して水素、C1−7−アルキル、ハロゲン、シアノ、C1−7−アルコキシ、アミノおよびC1−7−アルキルスルファニルからなる群から選択され;
R3は、水素、C1−7−アルキル、ハロゲン、C1−7−アルコキシ、シアノ、C3−7−シクロアルキル、N−ヘテロシクリル、5員ヘテロアリールおよびフェニルからなる群から選択され;
R4は、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルおよびオキセタニルからなる群から選択され;あるいは、
R3およびR4は、一緒になって、−X−(CR14R15)n−となり、環の一部を形成し;
Xは、−CR16R17−、O、S、C=OおよびNR18からなる群から選択され;
R14およびR15は、互いに独立して水素またはC1−7−アルキルから選択され;
R16およびR17は、互いに独立して水素、C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシカルボニル、非置換ヘテロシクリル、およびC1−7−アルキルまたはハロゲンから選択される1個または2個の基で置換されているヘテロシクリルからなる群から選択され、
あるいは、R16およびR17は、それらが結合しているC原子と一緒になって、シクロプロピルもしくはオキセタニル環を形成するか、または一緒になって、=CH2もしくは=CF2基を形成し;
R18は、水素、C1−7−アルキル、ハロゲン−C1−7−アルキル、C3−7−シクロアルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−7−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−7−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−7−アルキル、カルボキシル−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキル、C1−7−アルキルカルボニルオキシ−C1−7−アルキル、フェニル(ここで、フェニルは非置換であるかまたはカルボキシル−C1−7−アルキルもしくはC1−7−アルコキシカルボニルで置換されている)、フェニルカルボニル(ここで、フェニルは非置換であるかまたはカルボキシル−C1−7−アルキルもしくはC1−7−アルコキシカルボニルで置換されている)、およびフェニルスルホニル(ここで、フェニルは非置換であるかまたはカルボキシル−C1−7−アルキルもしくはC1−7−アルコキシカルボニルで置換されている)からなる群から選択され、
あるいは、R18およびR14は、一緒になって、−(CH2)3−となり、環の一部を形成し、あるいは、R18は、R14およびR15の対と一緒になって、−CH=CH−CH=となり、環の一部を形成し;
nは、1、2または3であり;
B1は、NまたはCR19であり、B2は、NまたはCR20であり、但し、B1およびB2の多くとも1つはNであり;
R19およびR20は、互いに独立して水素、C1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン−C1−7−アルコキシおよびシアノからなる群から選択され;
R5およびR6は、互いに独立して水素、ハロゲン、C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン−C1−7−アルキル、ハロゲン−C1−7−アルコキシおよびシアノからなる群から選択され;
R7、R8、R9、R10およびR11の少なくとも1つは、またはR4がメチルもしくはエチルである場合、少なくとも2つは、C1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン−C1−7−アルコキシ、シアノ、カルボキシル、C1−7−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、ヒドロキシ−C3−7−アルケニル、ヒドロキシ−C3−7−アルキニル、カルボキシル−C1−7−アルキル、カルボキシル−C2−7−アルケニル、カルボキシル−C2−7−アルキニル、C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシカルボニル−C2−7−アルケニル、C1−7−アルコキシカルボニル−C2−7−アルキニル、カルボキシル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル−C1−7−アルキル、カルボキシル−C1−7−アルキル−(C1−7−アルキルアミノ)−カルボニル−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキル−(C1−7−アルキルアミノ)−カルボニル−C1−7−アルキル、フェニル(ここで、フェニルは非置換であるかまたはハロゲン、C1−7−アルコキシ、カルボキシルもしくはC1−7−アルコキシカルボニルから選択される1〜3個の基で置換されている)、フェニルカルボニル(ここで、フェニルは非置換であるかまたはハロゲン、C1−7−アルコキシ、カルボキシルもしくはC1−7−アルコキシカルボニルから選択される1〜3個の基で置換されている)、フェニル−C1−7−アルキル(ここで、フェニルは非置換であるかまたはハロゲン、C1−7−アルコキシ、カルボキシルもしくはC1−7−アルコキシカルボニルから選択される1〜3個の基で置換されている)、フェニル−C2−7−アルキニル(ここで、フェニルは非置換であるかまたはハロゲン、C1−7−アルコキシ、カルボキシルもしくはC1−7−アルコキシカルボニルから選択される1〜3個の基で置換されている)、およびピロリジニル−カルボニル−C1−7−アルキル(ここで、ピロリジニルはカルボキシルで置換されている)からなる群から選択され、
R7、R8、R9、R10およびR11の残りのものは、水素である]で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
[式中、
A1は、CR12またはNであり;
A2は、CR13またはNであり;
R1およびR2は、互いに独立して水素、C1−7−アルキル、ハロゲン、シアノおよびC1−7−アルコキシからなる群から選択され;
R12およびR13は、互いに独立して水素、C1−7−アルキル、ハロゲン、シアノ、C1−7−アルコキシ、アミノおよびC1−7−アルキルスルファニルからなる群から選択され;
R3は、水素、C1−7−アルキル、ハロゲン、C1−7−アルコキシ、シアノ、C3−7−シクロアルキル、N−ヘテロシクリル、5員ヘテロアリールおよびフェニルからなる群から選択され;
R4は、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルおよびオキセタニルからなる群から選択され;あるいは、
R3およびR4は、一緒になって、−X−(CR14R15)n−となり、環の一部を形成し;
Xは、−CR16R17−、O、S、C=OおよびNR18からなる群から選択され;
R14およびR15は、互いに独立して水素またはC1−7−アルキルから選択され;
R16およびR17は、互いに独立して水素、C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシカルボニル、非置換ヘテロシクリル、およびC1−7−アルキルまたはハロゲンから選択される1個または2個の基で置換されているヘテロシクリルからなる群から選択され、
あるいは、R16およびR17は、それらが結合しているC原子と一緒になって、シクロプロピルもしくはオキセタニル環を形成するか、または一緒になって、=CH2もしくは=CF2基を形成し;
R18は、水素、C1−7−アルキル、ハロゲン−C1−7−アルキル、C3−7−シクロアルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−7−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−7−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−7−アルキル、カルボキシル−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキル、C1−7−アルキルカルボニルオキシ−C1−7−アルキル、フェニル(ここで、フェニルは非置換であるかまたはカルボキシル−C1−7−アルキルもしくはC1−7−アルコキシカルボニルで置換されている)、フェニルカルボニル(ここで、フェニルは非置換であるかまたはカルボキシル−C1−7−アルキルもしくはC1−7−アルコキシカルボニルで置換されている)、およびフェニルスルホニル(ここで、フェニルは非置換であるかまたはカルボキシル−C1−7−アルキルもしくはC1−7−アルコキシカルボニルで置換されている)からなる群から選択され、
あるいは、R18およびR14は、一緒になって、−(CH2)3−となり、環の一部を形成し、あるいは、R18は、R14およびR15の対と一緒になって、−CH=CH−CH=となり、環の一部を形成し;
nは、1、2または3であり;
B1は、NまたはCR19であり、B2は、NまたはCR20であり、但し、B1およびB2の多くとも1つはNであり;
R19およびR20は、互いに独立して水素、C1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン−C1−7−アルコキシおよびシアノからなる群から選択され;
R5およびR6は、互いに独立して水素、ハロゲン、C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン−C1−7−アルキル、ハロゲン−C1−7−アルコキシおよびシアノからなる群から選択され;
R7、R8、R9、R10およびR11の少なくとも1つは、またはR4がメチルもしくはエチルである場合、少なくとも2つは、C1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン−C1−7−アルコキシ、シアノ、カルボキシル、C1−7−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、ヒドロキシ−C3−7−アルケニル、ヒドロキシ−C3−7−アルキニル、カルボキシル−C1−7−アルキル、カルボキシル−C2−7−アルケニル、カルボキシル−C2−7−アルキニル、C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシカルボニル−C2−7−アルケニル、C1−7−アルコキシカルボニル−C2−7−アルキニル、カルボキシル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル−C1−7−アルキル、カルボキシル−C1−7−アルキル−(C1−7−アルキルアミノ)−カルボニル−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキル−(C1−7−アルキルアミノ)−カルボニル−C1−7−アルキル、フェニル(ここで、フェニルは非置換であるかまたはハロゲン、C1−7−アルコキシ、カルボキシルもしくはC1−7−アルコキシカルボニルから選択される1〜3個の基で置換されている)、フェニルカルボニル(ここで、フェニルは非置換であるかまたはハロゲン、C1−7−アルコキシ、カルボキシルもしくはC1−7−アルコキシカルボニルから選択される1〜3個の基で置換されている)、フェニル−C1−7−アルキル(ここで、フェニルは非置換であるかまたはハロゲン、C1−7−アルコキシ、カルボキシルもしくはC1−7−アルコキシカルボニルから選択される1〜3個の基で置換されている)、フェニル−C2−7−アルキニル(ここで、フェニルは非置換であるかまたはハロゲン、C1−7−アルコキシ、カルボキシルもしくはC1−7−アルコキシカルボニルから選択される1〜3個の基で置換されている)、およびピロリジニル−カルボニル−C1−7−アルキル(ここで、ピロリジニルはカルボキシルで置換されている)からなる群から選択され、
R7、R8、R9、R10およびR11の残りのものは、水素である]で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
Xが、−CR16R17−、O、S、C=OおよびNR18からなる群から選択され;
R14およびR15が、互いに独立して水素またはC1−7−アルキルから選択され;
R16およびR17が、互いに独立して水素、C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシカルボニル、非置換ヘテロシクリル、およびC1−7−アルキルまたはハロゲンから選択される1個または2個の基で置換されているヘテロシクリルからなる群から選択され、
あるいは、R16およびR17が、それらが結合しているC原子と一緒になって、シクロプロピルもしくはオキセタニル環を形成するか、または一緒になって、=CH2もしくは=CF2基を形成し;
R18が、水素、C1−7−アルキル、ハロゲン−C1−7−アルキル、C3−7−シクロアルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−7−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−7−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−7−アルキル、カルボキシル−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキル、C1−7−アルキルカルボニルオキシ−C1−7−アルキル、フェニル(ここで、フェニルは非置換であるかまたはカルボキシル−C1−7−アルキルもしくはC1−7−アルコキシカルボニルで置換されている)、フェニルカルボニル(ここで、フェニルは非置換であるかまたはカルボキシル−C1−7−アルキルもしくはC1−7−アルコキシカルボニルで置換されている)、およびフェニルスルホニル(ここで、フェニルは非置換であるかまたはカルボキシル−C1−7−アルキルもしくはC1−7−アルコキシカルボニルで置換されている)からなる群から選択され、
あるいは、R18およびR14が、一緒になって、−(CH2)3−となり、環の一部を形成し、あるいは、R18が、R14およびR15の対と一緒になって、−CH=CH−CH=となり、環の一部を形成し;
nが、1、2または3である、式Iで示される化合物がさらに好ましい。
A1は、CR12またはNであり;
A2は、CR13またはNであり;
R1およびR2は、互いに独立して水素、C1−7−アルキル、ハロゲン、シアノおよびC1−7−アルコキシからなる群から選択され;
R12およびR13は、互いに独立して水素、C1−7−アルキル、ハロゲン、シアノおよびC1−7−アルコキシからなる群から選択され;
R3は、水素、C1−7−アルキル、ハロゲン、C1−7−アルコキシ、シアノ、N−ヘテロシクリル、5員ヘテロアリールおよびフェニルからなる群から選択され;
R4は、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルおよびオキセタニルからなる群から選択され;あるいは、
R3およびR4は、一緒になって、−X−(CR14R15)n−となり、環の一部を形成し;
Xは、−CR16R17−、O、S、C=OおよびNR18からなる群から選択され;
R14およびR15は、互いに独立して水素またはC1−7−アルキルから選択され、
R16およびR17は、互いに独立して水素またはC1−7−アルキルから選択され、あるいは、それらが結合しているC原子と一緒になって、シクロプロピルもしくはオキセタニル環を形成するか、または一緒になって、=CH2もしくは=CF2基を形成し、
R18は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニルおよびピリジルからなる群から選択され、
nは、1、2または3であり;
B1は、NまたはCR19であり、B2は、NまたはCR20であり、但し、B1およびB2の多くとも1つはNであり;
R19およびR20は、互いに独立して水素、C1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン−C1−7−アルコキシおよびシアノからなる群から選択され;
R5およびR6は、互いに独立して水素、ハロゲン、C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシおよびハロゲン−C1−7−アルコキシからなる群から選択され、
R7、R8、R9、R10およびR11の少なくとも1つは、またはR4がメチルもしくはエチルである場合、少なくとも2つは、C1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン−C1−7−アルコキシ、シアノ、フェニルおよびフェニルカルボニルからなる群から選択され、
R7、R8、R9、R10およびR11の残りのものは、水素である]で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩が好ましい。
(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−[2−(3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン、
[2−(2−クロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[2−(3−クロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
(6−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−[2−(3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン、
[2−(3−クロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(6−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[2−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
3−[3−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−ベンゾニトリル、
(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−(2−m−トリルオキシ−ピリジン−3−イル)−メタノン、
[2−(3−クロロ−4−メチル−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[2−(5−クロロ−2−メチル−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[2−(2,3−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[2−(3−クロロ−5−フルオロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−[2−(2,4,5−トリクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン、
[2−(3−ベンゾイル−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−[2−(3−トリフルオロメトキシ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン、
[2−(3,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−[2−(3−フルオロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン、
(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−[2−(3−イソプロピル−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン、
(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−[2−(3−エチル−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン、
(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−[2−(3−ヨード−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン、
[2−(3−クロロ−2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[2−(3−ブロモ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[2−(3−クロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[2−(2,5−ジフルオロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[5−クロロ−2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[5−クロロ−2−(2,5−ジフルオロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[2−(3−クロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(6−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−エチル−N−フェニル−ニコチンアミド、
(7−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−メチル−N−フェニル−ニコチンアミド、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(6,7−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]チアジン−4−イル)−メタノン、
N−(2−クロロ−フェニル)−2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−メチル−ニコチンアミド、
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−メチル−N−o−トリル−ニコチンアミド、
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−ニコチンアミド、
N−ビフェニル−2−イル−2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−メチル−ニコチンアミド、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(6,8−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−(2−エチル−フェニル)−N−メチル−ニコチンアミド
N−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−メチル−ニコチンアミド、
N−(4−クロロ−ピリジン−3−イル)−2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−メチル−ニコチンアミド、
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−N−メチル−ニコチンアミド、
N−(3−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−メチル−ニコチンアミド、
N−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−メチル−ニコチンアミド、
N−(2−クロロ−6−メチル−フェニル)−2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−メチル−ニコチンアミド、
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−(2,6−ジメチル−フェニル)−N−メチル−ニコチンアミド、
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−(2−メトキシ−6−メチル−フェニル)−N−メチル−ニコチンアミド、
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−ニコチンアミド、
N−(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−メチル−ニコチンアミド、
N−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−メチル−ニコチンアミド、
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−(2,3−ジメチル−フェニル)−N−メチル−ニコチンアミド、
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−(2,4−ジメチル−フェニル)−N−メチル−ニコチンアミド、
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−(2−メトキシ−5−メチル−フェニル)−N−メチル−ニコチンアミド、
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−(2,6−ジメトキシ−フェニル)−N−メチル−ニコチンアミド、
N−(6−クロロ−4−メチル−ピリジン−3−イル)−2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−メチル−ニコチンアミド、
N−(2−シアノ−フェニル)−2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−メチル−ニコチンアミド、
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−(2−フルオロ−フェニル)−N−メチル−ニコチンアミド、
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−N−メチル−ニコチンアミド、
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−メチル−N−(2−ピロール−1−イル−フェニル)−ニコチンアミド、
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−N−メチル−ニコチンアミド、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(8−フルオロ−6−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
N−(2−クロロ−4−メチル−ピリジン−3−イル)−2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−メチル−ニコチンアミド、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(8−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(6,8−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(4−フェニル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−メタノン、
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−(4−メトキシ−ピリジン−3−イル)−N−メチル−ニコチンアミド、
[2−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(6−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−[1,5]ナフチリジン−1−イル)−メタノン、
[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(6,7−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−イル]−(2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−イル]−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
1−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−5−オン、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−エチル−5−フルオロ−N−フェニル−ニコチンアミド、
[2−(3−クロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−イル]−(6,7−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−イル]−(6,7−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−イル]−(8−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[3−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−4−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[3−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−4−イル]−(7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[3−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−4−イル]−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[3−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−4−イル]−(6,8−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
3−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−メチル−N−o−トリル−イソニコチンアミド、
N−(2−クロロ−フェニル)−3−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−メチル−イソニコチンアミド、
3−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−イソニコチンアミド、
[3−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−4−イル]−(7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[3−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−4−イル]−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[3−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−4−イル]−(6,8−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
3−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−N−メチル−N−o−トリル−イソニコチンアミド、
N−(2−クロロ−フェニル)−3−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−N−メチル−イソニコチンアミド、
3−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−イソニコチンアミド、
3−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−N−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−N−メチル−イソニコチンアミド、
[3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−ピリジン−4−イル]−(7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−ピリジン−4−イル]−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−ピリジン−4−イル]−(6,8−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−N−メチル−N−o−トリル−イソニコチンアミド、
3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−N−(2−クロロ−フェニル)−N−メチル−イソニコチンアミド、
3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−イソニコチンアミド、
3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−N−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−N−メチル−イソニコチンアミド、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−フェニル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−フェニル]−(6,7−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−フェニル]−(2−メチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−メタノン、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−フェニル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−フェニル]−(2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−フェニル]−(8−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−フェニル]−(6−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−フェニル]−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−N−メチル−N−フェニル−ベンズアミド、
4−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−3−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル)−ベンゾニトリル、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−フェニル]−(8−フルオロ−6−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−フェニル]−(6,8−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
またはその薬学的に許容される塩である。
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−メタノン、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−メタノン、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(4−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−メタノン、
(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン、
(4−シクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(4−オキセタン−3−イル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−メタノン、
1−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(4−メチレン−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−[4−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル]−メタノン、
N−(2−シクロプロピル−フェニル)−2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−メチル−ニコチンアミド、
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−メチル−N−(2−メチルスルファニル−フェニル)−ニコチンアミド、
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−メチル−N−[2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−ニコチンアミド、
N−(2−アミノ−フェニル)−2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−メチル−ニコチンアミド、
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−(2,5−ジクロロ−フェニル)−N−メチル−ニコチンアミド、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(2,3,3a,4−テトラヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]キノキサリン−5−イル)−メタノン、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(4−イソブチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−メタノン、
(4−シクロプロピルメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン、
(4−シクロブチルメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン、
酢酸2−{4−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル}−エチルエステル、
{4−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル}−酢酸エチルエステル、
{4−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル}−酢酸、
3−(4−{4−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−スルホニル}−フェニル)−プロピオン酸、
(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−[2−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン、
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−N−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−N−メチル−ニコチンアミド、
N−(2,6−ジクロロ−3−メトキシ−フェニル)−2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−N−メチル−ニコチンアミド、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−メタノン、
1−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−カルボン酸メチルエステル、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−イル]−(4H−ピロロ[1,2−a]キノキサリン−5−イル)−メタノン、
(4−シクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−イル]−メタノン、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−イル]−(4−フラン−3−イルメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−メタノン、
(4−シクロブチルメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−イル]−メタノン、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−イル]−[4−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル]−メタノン、
{4−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル}−酢酸エチルエステル、
{4−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル}−酢酸、
3−{4−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル}−プロピオン酸エチルエステル、
3−{4−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル}−2−メチル−プロピオン酸、
4−{4−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル}−酪酸エチルエステル、
5−{4−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル}−ペンタン酸エチルエステル、
6−{4−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル}−ヘキサン酸メチルエステル、
6−{4−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル}−ヘキサン酸、
4−{4−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−カルボニル}−安息香酸メチルエステル、
[2−(4−ブロモ−2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−メタノン、
(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−{2−[2,5−ジクロロ−4−(3−ヒドロキシ−プロパ−1−イニル)−フェノキシ]−ピリジン−3−イル}−メタノン、
[2−(4−ブロモ−2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
5−{2,5−ジクロロ−4−[3−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−フェニル}−ペンタ−4−イン酸メチルエステル、
2−クロロ−4−{2,5−ジクロロ−4−[3−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−フェニルエチニル}−安息香酸メチルエステル、
2−クロロ−4−{2,5−ジクロロ−4−[3−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−フェニルエチニル}−安息香酸、
2−クロロ−4−(2−{2,5−ジクロロ−4−[3−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−フェニル}−エチル)−安息香酸、
4−(2−{2,5−ジクロロ−4−[3−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−フェニル}−エチル)−安息香酸、
4−(2−{2,5−ジクロロ−4−[3−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−フェニル}−エチル)−3−メトキシ−安息香酸、
3−{2,5−ジクロロ−4−[3−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−フェニル}−アクリル酸、
3−{2,5−ジクロロ−4−[3−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−フェニル}−プロピオン酸、
4−{2,5−ジクロロ−4−[3−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−フェニル}−ブタ−3−エン酸メチルエステル、
4−{2,5−ジクロロ−4−[3−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−フェニル}−ブタ−3−エン酸、
4−{2,5−ジクロロ−4−[3−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−フェニル}−酪酸、
(3−{2,5−ジクロロ−4−[3−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−フェニル}−プロピオニルアミノ)−酢酸、
[(3−{2,5−ジクロロ−4−[3−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−フェニル}−プロピオニル)−メチル−アミノ]−酢酸、
3−(3−{2,5−ジクロロ−4−[3−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−フェニル}−プロピオニルアミノ)−プロピオン酸、
1−(3−{2,5−ジクロロ−4−[3−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−フェニル}−プロピオニル)−ピロリジン−2−カルボン酸、
3−(4−{2,5−ジクロロ−4−[3−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−フェニル}−ブチリルアミノ)−プロピオン酸、
2,5−ジクロロ−4−[3−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−安息香酸メチルエステル、
{2,5−ジクロロ−4−[3−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−ベンゾイルアミノ}−酢酸メチルエステル、
(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−フェニル]−メタノン、
[3−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−4−イル]−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
またはその薬学的に許容される塩である。
[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−エチル−N−フェニル−ニコチンアミド、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(6,7−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]チアジン−4−イル)−メタノン、
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−メチル−N−o−トリル−ニコチンアミド、
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−ニコチンアミド、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(6,8−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
N−(2−クロロ−6−メチル−フェニル)−2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−メチル−ニコチンアミド、
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−ニコチンアミド、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[3−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−4−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[3−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−4−イル]−(7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[3−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−4−イル]−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[3−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−4−イル]−(6,8−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
3−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−メチル−N−o−トリル−イソニコチンアミド、
3−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−イソニコチンアミド、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−フェニル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−メタノン、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−メタノン、
(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン、
(4−シクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(4−オキセタン−3−イル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−メタノン、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(4−メチレン−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−メチル−N−(2−メチルスルファニル−フェニル)−ニコチンアミド、
(4−シクロプロピルメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−メタノン、
(4−シクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−イル]−メタノン、
{4−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル}−酢酸エチルエステル、
[2−(4−ブロモ−2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−メタノン、
(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−{2−[2,5−ジクロロ−4−(3−ヒドロキシ−プロパ−1−イニル)−フェノキシ]−ピリジン−3−イル}−メタノン、
4−(2−{2,5−ジクロロ−4−[3−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−フェニル}−エチル)−安息香酸、
3−{2,5−ジクロロ−4−[3−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−フェニル}−プロピオン酸、
4−{2,5−ジクロロ−4−[3−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−フェニル}−ブタ−3−エン酸メチルエステル、
(3−{2,5−ジクロロ−4−[3−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−フェニル}−プロピオニルアミノ)−酢酸、
[(3−{2,5−ジクロロ−4−[3−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−フェニル}−プロピオニル)−メチル−アミノ]−酢酸、
3−(3−{2,5−ジクロロ−4−[3−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−フェニル}−プロピオニルアミノ)−プロピオン酸、
1−(3−{2,5−ジクロロ−4−[3−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−フェニル}−プロピオニル)−ピロリジン−2−カルボン酸、
3−(4−{2,5−ジクロロ−4−[3−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−フェニル}−ブチリルアミノ)−プロピオン酸、
(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−フェニル]−メタノン、
[3−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−4−イル]−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
またはその薬学的に許容される塩である。
a)式II:
[式中、A1、A2、B1、B2およびR1〜R11は、上記定義の通りである]で示される化合物を得る工程、および、所望であれば、
得られた化合物を薬学的に許容される塩に変換する工程、
あるいは、
b)式IV:
(a)ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)γアゴニスト(例えばチアゾリジンジオンおよびグリタゾン、例えばロシグリタゾン、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、バラグリタゾンおよびネトグリタゾン)、
(b)ビグアナイド、例えばメトホルミン、メトホルミン塩酸塩、ブホルミンおよびフェンホルミン、
(c)ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−4)阻害薬、例えばシタグリプチン、シタグリプチンリン酸塩、サクサグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、カルメグリプチン(carmegliptin)、デナグリプチン、シタグリプチン、サクサグリプチンおよびSYR−322、
(d)インクレチン、例えばグルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)受容体アゴニスト(例えばエクセナチド(バイエッタ(商標))、NN2211(リラグルチド)、GLP−1(7−36)アミドおよびその類似体、GLP−1(7−37)およびその類似体、AVE−0010(ZP−10)、R1583(タスポグルチド)、GSK−716155(アルビグルチド、GSK/Human Genome Sciences)、BRX−0585(Pfizer/Biorexis)およびCJC−1134−PC(エキセンディン−4:PC−DAC(商標))またはグルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド(GIP)、
(e)インスリンまたはインスリン類似体、例えばLysProインスリン、またはインスリンを含む吸入用製剤、
(f)スルホニル尿素、例えばトラザミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリメピリド、グリブリド、グリベンクラミド、トルブタミド、アセトヘキサミドまたはグリピジド、
(g)αグルコシダーゼ阻害薬、例えばミグリトール、アカルボース、エパルレスタットまたはボグリボース、
(h)コレステロール生合成阻害薬、例えばHMG CoA還元酵素阻害薬、例えばロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、イタバスチン、ニスバスタチン(nisvastatin)およびリバスタチン、またはスクアレンエポキシダーゼ阻害薬、例えばテルビナフィン、
(i)血漿HDL上昇薬、例えばCETP阻害薬、例えばアナセトラピブ、トルセトラピブおよびダルセトラピブ、またはPPARαアゴニスト、例えばゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラートおよびベザフィブラート、
(j)PPAR二重α/γアゴニスト、例えばムラグリタザル、ナベグリタザル(naveglitazar)、アレグリタザル(aleglitazar)、テサグリタザル、ペリグリタザル(peliglitazar)、ファルグリタザルおよびJT−501、
(k)胆汁酸捕捉剤、例えばアニオン交換樹脂、または第四級アミン(例えばコレスチラミンもしくはコレスチポール)、または回腸胆汁酸トランスポーター阻害薬(BATi);
(l)ニコチニルアルコール、ニコチン酸、ナイアシンアミドまたはその塩、
(m)コレステロール吸収阻害薬、例えば、エゼチミブ、またはアバシミブなどのアシルコエンザイムA:コレステロールO−アシルトランスフェラーゼ(ACAT)阻害薬、
(n)選択的エストロゲン受容体モジュレーター、例えば、ラロキシフェンまたはタモキシフェン、あるいはLXRαまたはβアゴニスト、アンタゴニストまたは部分アゴニスト(例えば22(R)−ヒドロキシコレステロール、24(S)−ヒドロキシコレステロール、T0901317またはGW3965);
(o)ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質(MTP)阻害薬、α2アンタゴニストおよびイミダゾリン(例えばミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エファロキサン、フルパロキサン)、
(p)インスリン分泌促進物質、例えばリノグリリド、ナテグリニド、レパグリニド、ミチグリニドカルシウム水和物またはメグリチニド;
(q)SGLT−2阻害薬(例えばダパグリフロジン、セルグリグロジン(sergliflozin)およびAVE 2268)、
(s)国際公開公報第00/58293A1号に開示されている化合物などのグルコキナーゼ活性化因子;
(t)タンパク質チロシンホスファターゼ1B(PTP−1B)阻害薬、
(u)グルカゴン受容体アンタゴニスト、
(v)抗肥満薬、例えば、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェニラミン、シブトラミン、オルリスタット、ニューロペプチドY1またはY5アンタゴニスト、ニューロペプチドY2アゴニスト、MC4R(メラノコルチン4受容体)アゴニスト、カンナビノイド受容体1(CB−1)アンタゴニスト/インバースアゴニスト、およびβ3アドレナリン受容体アゴニスト(例えばGW−320659)、神経成長因子アゴニスト(例えばアキソカイン(axokine))、成長ホルモンアゴニスト(例えばAOD−9604)、5−HT(セロトニン)再取り込み/トランスポーター阻害薬(例えばプロザック)、DA(ドーパミン)再取り込み阻害薬(例えばブプロピオン)、5−HT、NAおよびDA再取り込み遮断薬、ステロイド性植物抽出物(例えばP57)、CCK−A(コレシストキニンA)アゴニスト、GHSR1a(成長ホルモン分泌促進物質受容体)アンタゴニスト/インバースアゴニスト、グレリン抗体、MCH1R(メラニン凝集ホルモン1R)アンタゴニスト(例えばSNAP 7941)、MCH2R(メラニン凝集ホルモン2R)アゴニスト/アンタゴニスト、H3(ヒスタミン受容体3)インバースアゴニストまたはアンタゴニスト、H1(ヒスタミン1受容体)アゴニスト、FAS(脂肪酸合成酵素)阻害薬、ACC−2(アセチル−CoAカルボキシラーゼ1)阻害薬、DGAT−2(ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ2)阻害薬、DGAT−1(ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1)阻害薬、CRF(副腎皮質刺激ホルモン放出因子)アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、UCP−1(脱共役タンパク質1)、2または3活性化因子、レプチンまたはレプチン誘導体、オピオイドアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、BRS3アゴニスト、GLP−1(グルカゴン様ペプチド1)アゴニスト、IL−6アゴニスト、a−MSHアゴニスト、AgRPアンタゴニスト、BRS3(ボンベシン受容体サブタイプ3)アゴニスト、5−HT1Bアゴニスト、POMCアンタゴニスト、CNTF(毛様体神経栄養因子またはCNTF誘導体)、NN2211、トピラマート、グルココルチコイドアンタゴニスト、エキセンディン−4アゴニスト、5−HT2C(セロトニン受容体2C)アゴニスト(例えばロルカセリン(Lorcaserin))、PDE(ホスホジエステラーゼ)阻害薬、脂肪酸トランスポーター阻害薬、ジカルボン酸トランスポーター阻害薬、グルコーストランスポーター阻害薬、
(w)抗炎症薬、例えば、シクロオキシゲナーゼ2(COX−2)阻害薬(例えばロフェコキシブおよびセレコキシブ);グルココルチコイド、アザルフィジン、トロンビン阻害薬(例えばヘパリン、アルガトロバン、メラガトラン、ダビガトラン)、ならびに血小板凝集阻害薬(例えば糖タンパク質Ilb/IIIaフィブリノーゲン受容体アンタゴニストまたはアスピリン)、ならびに
(y)降圧薬、例えば、β遮断薬(例えば、ロサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、テルミサルタンまたはバルサルタンなどのアンジオテンシンII受容体アンタゴニスト);エナラプリル、カプトプリル、シラザプリル、ラミプリル、ゾフェノプリル、リシノプリルおよびホシノプリルなどのアンジオテンシン変換酵素阻害薬;ニフェジピンおよびジルチアザムなどのカルシウムチャネル遮断薬、ならびに内皮アンタゴニスト。
ヒトGPBAR1受容体を発現させるCHO−dhfr(−)細胞を、実験の17〜24時間前、平坦な透明底面を有する黒色96ウェルプレート(Corning Costar # 3904)において、1xHTを補充した、10%ウシ胎仔血清を有するDMEM(Invitrogen No. 31331)中に、ウェル当たり細胞50,000個で播種し、加湿インキュベーター中にて5%CO2および37℃でインキュベートした。成長培地を、1mM IBMXを有するクレブスリンガー炭酸水素緩衝液に交換し、30℃で30分間インキュベートした。化合物を最終アッセイ体積100μlに加え、30℃で30分間インキュベートした。溶解試薬(トリス、NaCl、1.5% Triton X100、2.5% NP40、10% NaN3)50μlおよび検出溶液(20μM mAb Alexa700−cAMP 1:1および48μM ルテニウム−2−AHA−cAMP)50μlの添加によりアッセイを停止させ、室温で2時間振盪した。ND:YAGレーザーを励起源として備えたTRFリーダー(ドイツ・ハンブルク、Evotec Technologies GmbH)により、時間分解エネルギー移動を測定した。355nmでの励起、ならびに遅延100ナノ秒およびゲート100ナノ秒での発光において、730nm(帯域幅30nm)または645nm(帯域幅75nm)でそれぞれ合計露光時間10秒として、プレートを2回測定した。730nmで測定したシグナルは、ルテニウムバックグラウンド、Alexaの直接励起、および対照緩衝液に関して補正する必要があった。FRETシグナルは以下のように計算した:FRET=T730−Alexa730−P(T645−B645)、但しP=Ru730−B730/Ru645−B645[式中、T730は、730nMで測定した試験ウェルであり、T645は、645nmで測定した試験ウェルであり、B730およびB645は、それぞれ730nmおよび645nmでの対照緩衝液である]。10μM〜0.13nM cAMPに及ぶ標準曲線の関数からcAMP含有量を決定した。
略語:
CAS RN=chemical abstracts registration number、Celite(登録商標)=濾過助剤、DMAc=ジメチルアセトアミド、DMAP=4−ジメチルアミノピリジン、DMF=N,N−ジメチルホルムアミド、DMSO=ジメチルスルホキシド、EI=電子衝撃、h=時間、HATU=1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム−3−オキシドへキサフルオロホスファート、HCl=塩化水素、HPLC=高速液体クロマトグラフィー、ISP=イオンスプレー陽性(モード)、ISN=イオンスプレー陰性(モード)、min=分間、LiOH=水酸化リチウム、MgSO4=硫酸マグネシウム、MPLC=中圧液体クロマトグラフィー、MS=質量スペクトル、NaHCO3=炭酸水素ナトリウム、NaOH=水酸化ナトリウム、Na2SO4=硫酸ナトリウム、NH4Cl=塩化アンモニウム、NMR=核磁気共鳴、KOH=水酸化カリウム、P=保護基、R=任意の基、rt=室温、SiO2=シリカゲル、THF=テトラヒドロフラン、X=ハロゲン。
(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−[2−(3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン
2−(3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ニコチン酸
2−クロロ−ニコチン酸(1.0g、6.35mmol、1.0当量;[CAS RN 2942−59−8])および3−トリフルオロメチル−フェノール(1.03g、6.35mmol、1.0当量;[CAS RN 98−17−9])の無水DMF(5mL)溶液に、炭酸カリウム(1.75g、12.69mmol、2.0当量;[CAS RN 584−08−7])、ヨウ化銅(I)(0.12g、0.64mmol、0.1当量;[CAS RN 7681−65−4])および100nmの平均粒径を有する銅(0)ナノ粉末(0.12g、1.90mmol、0.3当量;[CAS RN 7440−50−8])を加えた。反応混合物をマイクロ波照射により140℃に30分間加熱した。溶媒を減圧蒸発させ、粗反応生成物を水(25mL)中に取り込み、濾過した。酢酸の添加により溶液をpH4に調整し、形成された白色析出物を濾過し、少量の冷水で洗浄し、高真空乾燥させて標記化合物0.53g(28%)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 7.26-7.30 (m, 1H), 7.43-7.50 (m, 2H), 7.57-7.66 (m, 2H), 8.26-8.29 (m, 2H). 19F NMR (282 MHz, DMSO): δ -61.0. MS (ISN): 282.1 [M-H]-.
2−(3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ニコチン酸(200mg、0.71mmol、1.0当量)の無水DMF(3mL)溶液に、1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン(113mg、107μL、0.85mmol、1.2当量;[CAS RN 635−46−1])、N−エチルジイソプロピルアミン(457mg、617μL、3.53mmol、5.0当量;[CAS RN 7087−68−5])およびHATU(322mg、0.85mmol、1.2当量;[CAS RN 148893−10−1])を加えた。反応混合物をマイクロ波照射により100℃に5分間加熱した。溶媒混合物の減圧除去、ならびにアセトニトリル/水の勾配で溶出する逆相上での分取HPLC(Xterra(登録商標)PrepMSC 18、5μm、Gilson Liquid Handler 215オートサンプラー、2個のRainin Dynamax(登録商標)SD-300ポンプ、Sedex ELSD 75光散乱装置およびDionex UVD 340S紫外線検出器を備えた19x50mmカラム)による精製により、標記化合物157mg(56%)を得た。MS (ISP): 399.2 [M+H]+.
[2−(2−クロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン
2−(2−クロロ−フェノキシ)−ニコチン酸
3−トリフルオロメチル−フェノールを2−クロロ−フェノール([CAS RN 95−57−8])で代替することで、実施例1、工程1と類似して、2−(2−クロロ−フェノキシ)−ニコチン酸を調製した。MS (ISN): 248.1 [M-H]-.
2−(3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ニコチン酸を2−(2−クロロ−フェノキシ)−ニコチン酸で代替することで、実施例1、工程2と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 365.1 [M+H]+.
[2−(3−クロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン
2−(3−クロロ−フェノキシ)−ニコチン酸
3−トリフルオロメチル−フェノールを3−クロロ−フェノール([CAS RN 108−43−0])で代替することで、実施例1、工程1と類似して、2−(3−クロロ−フェノキシ)−ニコチン酸を調製した。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 7.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.25-7.30 (m, 3H), 7.44 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 8.29-8.31 (m, 1H), 13.28 (br s, 1H). MS (ISN): 248.1 [M-H]-.
2−(3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ニコチン酸を2−(3−クロロ−フェノキシ)−ニコチン酸で代替することで、実施例1、工程2と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 365.1 [M+H]+.
(6−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−[2−(3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン
[2−(3−クロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(6−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン
[2−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン
(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン
2−クロロ−ニコチン酸(1.0g、6.35mmol、1.0当量;[CAS RN 2942−59−8])のジクロロメタン(40mL)溶液に、1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン(0.93g、0.88mL、6.98mmol、1.1当量;[CAS RN 635−46−1])、トリエチルアミン(1.28g、1.77mL、12.69mmol、2.0当量;[CAS RN 121−44−8])および2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨージド(1.96g、6.98mmol、1.1当量;[CAS RN 14338−32−0])を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。残渣にNaHCO3の飽和溶液(100mL)を加え、溶液をジクロロメタン(3x50mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、ヘプタン/酢酸エチルの勾配で溶出するMPLCシステム(CombiFlash Companion、Isco Inc.)を使用するシリカカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製して、標記化合物1.52g(88%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.07 (quint, J = 6.6 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 6.64 (br s, 1H), 6.93 (br t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.04 (br d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 8.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H). MS (ISP): 273.1 [M+H]+.
(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン(50mg、0.18mmol、1.0当量)および3,4−ジクロロ−フェノール(29.9mg、0.18mmol、1.0当量;[CAS RN 95−77−2])の無水DMF(1mL)溶液に、炭酸カリウム(50.7mg、0.37mmol、2.0当量;[CAS RN 584−08−7])、ヨウ化銅(I)(3.5mg、0.018mmol、0.1当量;[CAS RN 7681−65−4])および100nmの平均粒径を有する銅(0)ナノ粒子(3.5mg、0.055mmol、0.3当量;[CAS RN 7440−50−8])を加えた。反応混合物をマイクロ波照射により200℃に30分間加熱した。アセトニトリル/水の勾配で溶出する逆相上での分取HPLC(Xterra(登録商標)PrepMSC 18、5μm、Gilson Liquid Handler 215オートサンプラー、2個のRainin Dynamax(登録商標)SD-300ポンプ、Sedex ELSD 75光散乱装置およびDionex UVD 340S紫外線検出器を備えた19x50mmカラム)による精製により、標記化合物2.2mg(3%)を得た。MS (ISP): 399.2 [M+H]+.
3−[3−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−ベンゾニトリル
(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−(2−m−トリルオキシ−ピリジン−3−イル)−メタノン
[2−(3−クロロ−4−メチル−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン
[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン
[2−(5−クロロ−2−メチル−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン
[2−(2,3−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン
[2−(3−クロロ−5−フルオロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン
(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−[2−(2,4,5−トリクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン
[2−(3−ベンゾイル−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン
(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−[2−(3−トリフルオロメトキシ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン
[2−(3,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン
(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−[2−(3−フルオロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン
(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−[2−(3−イソプロピル−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン
(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−[2−(3−エチル−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン
(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−[2−(3−ヨード−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン
[2−(3−クロロ−2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン
[2−(3−ブロモ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン
[2−(3−クロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン
(2−クロロ−5−フルオロ−ピリジン−3−イル)−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン
2−クロロ−5−フルオロ−ニコチン酸(0.60g、3.42mmol、1.0当量;[CAS RN 38186−88−8])の無水DMF(5mL)溶液に、1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン(0.55g、0.52mL、4.10mmol、1.2当量;[CAS RN 635−46−1])、N−エチルジイソプロピルアミン(2.21g、2.91mL、17.09mmol、5.0当量;[CAS RN 7087−68−5])およびHATU(1.56g、4.10mmol、1.2当量;[CAS RN 148893−10−1])を加えた。反応混合物をマイクロ波照射により100℃に10分間加熱した。残渣にNaHCO3の飽和溶液(50mL)を加え、溶液を酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、ヘプタン/酢酸エチルの勾配で溶出するMPLCシステム(CombiFlash Companion、Isco Inc.)を使用するシリカカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製して、標記化合物0.51g(52%)を淡黄色固体として得た。MS (ISP): 291.1 [M+H]+.
(2−クロロ−5−フルオロ−ピリジン−3−イル)−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン(53.2mg、0.18mmol、1.0当量)および3−クロロ−フェノール(23.5mg、0.18mmol、1.0当量;[CAS RN 108−43−0])のアセトニトリル(1mL)溶液に、炭酸カリウム(50.7mg、0.37mmol、2.0当量;[CAS RN 584−08−7])、ヨウ化銅(I)(3.5mg、0.018mmol、0.1当量;[CAS RN 7681−65−4])および100nmの平均粒径を有する銅(0)ナノ粒子(3.5mg、0.055mmol、0.3当量;[CAS RN 7440−50−8])を加えた。反応混合物をマイクロ波照射により200℃に90分間加熱した。溶媒の減圧除去、ならびにアセトニトリル/水の勾配で溶出する逆相上での分取HPLC(Xterra(登録商標)PrepMSC 18、5μm、Gilson Liquid Handler 215オートサンプラー、2個のRainin Dynamax(登録商標)SD-300ポンプ、Sedex ELSD 75光散乱装置およびDionex UVD 340S紫外線検出器を備えた19x50mmカラム)による精製により、標記化合物4.3mg(6%)を得た。MS (ISP): 383.2 [M+H]+.
[2−(2,5−ジフルオロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン
[5−クロロ−2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン
(2,5−ジクロロ−ピリジン−3−イル)−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン
2−クロロ−5−フルオロ−ニコチン酸を2,5−ジクロロ−ニコチン酸([CAS RN 59782−85−3])で代替することで、実施例25、工程1と類似して、(2,5−ジクロロ−ピリジン−3−イル)−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノンを調製した。MS (ISP): 307.2 [M+H]+.
(2−クロロ−5−フルオロ−ピリジン−3−イル)−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノンを(2,5−ジクロロ−ピリジン−3−イル)−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノンで代替し、3−クロロ−フェノールを2,5−ジクロロ−フェノール([CAS RN 583−78−8])で代替することで、実施例25、工程2と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 433.2 [M+H]+.
[5−クロロ−2−(2,5−ジフルオロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン
(2−クロロ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン
2−クロロ−5−フルオロ−ニコチン酸を2−クロロ−6−トリフルオロメチル−ニコチン酸([CAS RN 280566−45−2])で代替することで、実施例25、工程1と類似して、(2−クロロ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノンを調製した。MS (ISP): 341.1 [M+H]+.
(2−クロロ−5−フルオロ−ピリジン−3−イル)−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノンを(2−クロロ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノンで代替し、3−クロロ−フェノールを2,5−ジクロロ−フェノール([CAS RN 583−78−8])で代替することで、実施例25、工程2と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 467.1 [M+H]+.
[2−(3−クロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(6−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ニコチン酸
3−トリフルオロメチル−フェノールを2,5−ジクロロ−フェノール([CAS RN 583−78−8])で代替することで、実施例1、工程1と類似して、2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ニコチン酸を調製した。MS (ISP): 284.0 [M+H]+.
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ニコチン酸(42.6mg、0.15mmol、1.0当量)の無水DMF(1mL)溶液に、6−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン(26.5mg、0.18mmol、1.2当量;[CAS RN 91−61−2])、N−エチルジイソプロピルアミン(97.0mg、131μL、0.75mmol、5.0当量;[CAS RN 7087−68−5])およびHATU(68.4mg、0.18mmol、1.2当量;[CAS RN 148893−10−1])を加えた。反応混合物をマイクロ波照射により100℃に10分間加熱した。溶媒混合物の減圧除去、ならびにアセトニトリル/水の勾配で溶出する逆相上での分取(Xterra(登録商標)PrepMSC 18、5μm、Gilson Liquid Handler 215オートサンプラー、2個のRainin Dynamax(登録商標)SD-300ポンプ、Sedex ELSD 75光散乱装置およびDionex UVD 340S紫外線検出器を備えた19x50mmカラム)による精製により、標記化合物30mg(49%)を得た。MS (ISP): 413.2 [M+H]+.
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−エチル−N−フェニル−ニコチンアミド
(7−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−メチル−N−フェニル−ニコチンアミド
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(6,7−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]チアジン−4−イル)−メタノン
N−(2−クロロ−フェニル)−2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−メチル−ニコチンアミド
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−メチル−N−o−トリル−ニコチンアミド
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−ニコチンアミド
N−ビフェニル−2−イル−2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−メチル−ニコチンアミド
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(6,8−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−(2−エチル−フェニル)−N−メチル−ニコチンアミド
N−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−メチル−ニコチンアミド
N−(4−クロロ−ピリジン−3−イル)−2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−メチル−ニコチンアミド
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−N−メチル−ニコチンアミド
N−(3−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−メチル−ニコチンアミド
N−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−メチル−ニコチンアミド
N−(2−クロロ−6−メチル−フェニル)−2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−メチル−ニコチンアミド
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−(2,6−ジメチル−フェニル)−N−メチル−ニコチンアミド
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−(2−メトキシ−6−メチル−フェニル)−N−メチル−ニコチンアミド
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−ニコチンアミド
N−(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−メチル−ニコチンアミド
N−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−メチル−ニコチンアミド
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−(2,3−ジメチル−フェニル)−N−メチル−ニコチンアミド
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−(2,4−ジメチル−フェニル)−N−メチル−ニコチンアミド
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−(2−メトキシ−5−メチル−フェニル)−N−メチル−ニコチンアミド
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−(2,6−ジメトキシ−フェニル)−N−メチル−ニコチンアミド
N−(6−クロロ−4−メチル−ピリジン−3−イル)−2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−メチル−ニコチンアミド
N−(2−シアノ−フェニル)−2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−メチル−ニコチンアミド
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−(2−フルオロ−フェニル)−N−メチル−ニコチンアミド
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−N−メチル−ニコチンアミド
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−メチル−N−(2−ピロール−1−イル−フェニル)−ニコチンアミド
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−N−メチル−ニコチンアミド
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(8−フルオロ−6−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン
N−(2−クロロ−4−メチル−ピリジン−3−イル)−2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−メチル−ニコチンアミド
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(8−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン
(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(6,8−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(4−フェニル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−メタノン
1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノキサリン
水素化アルミニウムリチウム(3.99g、105.0mmol、5.0当量)のTHF(30mL)懸濁液に、1−フェニル−1,4−ジヒドロ−キノキサリン−2,3−ジオン(5.00g、21.0mmol、1.0当量;S.-K. Lin Molecules 1996, 1, 37-40に記載のように調製)のTHF(50mL)溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を16時間加熱還流後、1M NaOH溶液(100mL)を加えた。反応混合物を数分間攪拌し、MgSO4を加えた後、セライト濾過した。酢酸エチル(3x100mL)でのフィルターケーキの抽出、および溶媒の減圧蒸発により得られた粗反応生成物を、ヘプタン/酢酸エチルの勾配で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物3.23g(73%)を橙色固体として得た。MS (EI): 210.0 [M]+.
8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリンを1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノキサリンで代替することで、実施例70と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 476.0 [M+H]+.
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−(4−メトキシ−ピリジン−3−イル)−N−メチル−ニコチンアミド
[2−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン
2−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−ニコチン酸
2−クロロ−ニコチン酸(2.15g、13.65mmol、1.0当量;[CAS RN 2942−59−8])および2,4−ジクロロ−フェノール(2.22g、13.65mmol、1.0当量;[CAS RN 120−83−2])のトルエン(40mL)溶液に、炭酸セシウム(8.89g、27.29mmol、2.0当量;[CAS RN 534−17−8])およびテトラキス(アセトニトリル)銅(I)ヘキサフルオロホスフェート(1.02g、2.73mmol、0.2当量;[CAS RN 64443−05−6])を加えた。反応混合物を終夜加熱還流させた。溶媒を減圧蒸発させ、粗反応生成物を水(100mL)中に取り込み、1M HCl溶液の添加によりpH1に酸性化し、酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、ジクロロメタン/メタノールの勾配で溶出するMPLCシステム(CombiFlash Companion、Isco Inc.)を使用するシリカカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製して、標記化合物1.69g(44%)をオフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.26 (dd, J = 7.6 Hz, J = 4.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.7 Hz, J = 2.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 4.8 Hz, J = 2.2 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 7.5 Hz, J = 2.2 Hz, 1H), 13.33 (s, 1H). MS (ISN): 282.3 [M-H]-.
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ニコチン酸を2−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−ニコチン酸で代替し、6−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリンを1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン([CAS RN 635−46−1])で代替することで、実施例37と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 399.0 [M+H]+.
[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(6−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン
2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−ニコチン酸
3−トリフルオロメチル−フェノールを3−クロロ−4−フルオロ−フェノール([CAS RN 2613−23−2])で代替することで、実施例1、工程1と類似して、2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−ニコチン酸を調製した。MS (ISN): 265.9 [M-H]-.
2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−ニコチン酸(32.1mg、0.12mmol、1.0当量)の塩化チオニル(57mg、35μL、0.48mmol、4.0当量;[CAS RN 7719−09−7])溶液を室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留塩化チオニルをトルエンとの共沸蒸留により除去し、残渣を無水DMF(1mL)に溶解させた。この溶液にN−エチルジイソプロピルアミン(77.6mg、102μL、0.60mmol、5.0当量;[CAS RN 7087−68−5])および6−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン(21.2mg、0.14mmol、1.2当量;[CAS RN 91−61−2])を加え、反応混合物をマイクロ波照射により140℃に15分間加熱した。溶媒混合物の減圧除去、ならびにアセトニトリル/水の勾配で溶出する逆相上での分取HPLC(Xterra(登録商標)PrepMSC 18、5μm、Gilson Liquid Handler 215オートサンプラー、2個のRainin Dynamax(登録商標)SD-300ポンプ、Sedex ELSD 75光散乱装置およびDionex UVD 340S紫外線検出器を備えた19x50mmカラム)による精製により、標記化合物3.7mg(8%)を得た。MS (ISP): 397.0 [M+H]+.
[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−[1,5]ナフチリジン−1−イル)−メタノン
[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(6,7−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−イル]−(2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ニコチン酸
2−クロロ−ニコチン酸を2−クロロ−5−フルオロ−ニコチン酸([CAS RN 38186−88−8])で代替し、3−トリフルオロメチル−フェノールを2,5−ジクロロ−フェノール([CAS RN 583−78−8])で代替することで、実施例1、工程1と類似して、2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ニコチン酸を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.38 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.1 Hz, J = 3.2 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 13.65 (s, 1H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO): -134.6. MS (ISN): 302.0 [M-H]-.
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ニコチン酸(36.3mg、0.12mmol、1.0当量)の塩化チオニル(492mg、300μL、4.14mmol、34.5当量;[CAS RN 7719−09−7])溶液を100℃に終夜加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、残留塩化チオニルをトルエンとの共沸蒸留により除去し、残渣を無水DMF(1mL)に溶解させた。この溶液にN−エチルジイソプロピルアミン(155mg、204μL、1.20mmol、10.0当量;[CAS RN 7087−68−5])および2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン(22.1mg、0.15mmol、1.25当量;[CAS RN 1780−19−4])を加え、反応混合物をマイクロ波照射により120℃に15分間加熱した。溶媒混合物の減圧除去、ならびにアセトニトリル/水の勾配で溶出する逆相上での分取HPLC(Xterra(登録商標)PrepMSC 18、5μm、Gilson Liquid Handler 215オートサンプラー、2個のRainin Dynamax(登録商標)SD-300ポンプ、Sedex ELSD 75光散乱装置およびDionex UVD 340S紫外線検出器を備えた19x50mmカラム)による精製により、標記化合物11.5mg(22%)を得た。MS (ISP): 430.8 [M+H]+.
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−イル]−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン
1−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−5−オン
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−エチル−5−フルオロ−N−フェニル−ニコチンアミド
[2−(3−クロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−イル]−(6,7−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン
2−(3−クロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ニコチン酸
2−クロロ−ニコチン酸を2−クロロ−5−フルオロ−ニコチン酸([CAS RN 38186−88−8])で代替し、3−トリフルオロメチル−フェノールを3−クロロ−フェノール([CAS RN 108−43−0])で代替することで、実施例1、工程1と類似して、2−(3−クロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ニコチン酸を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.09 (dd, J = 8.4 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 7.24-7.25 (m, 2H), 7.44 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.1 Hz, J = 3.2 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 13.60 (s, 1H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO): -134.4. MS (ISN): 266.0 [M-H]-.
2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−ニコチン酸を2−(3−クロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ニコチン酸で代替することで、実施例79と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 419.3 [M+H]+.
[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン
2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ニコチン酸
2−クロロ−ニコチン酸を2−クロロ−5−フルオロ−ニコチン酸([CAS RN 38186−88−8])で代替し、3−トリフルオロメチル−フェノールを3−クロロ−4−フルオロ−フェノール([CAS RN 2613−23−2])で代替することで、実施例1、工程1と類似して、2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ニコチン酸を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.16-7.19 (m, 1H), 7.44-7.48 (m, 2H), 8.19 (dd, J = 8.1 Hz, J = 3.2 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 13.60 (s, 1H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO): -121.6, -134.8. MS (ISN): 283.8 [M-H]-.
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ニコチン酸を2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ニコチン酸で代替し、6−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリンを1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン([CAS RN 635−46−1])で代替することで、実施例31、工程2と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 401.0 [M+H]+.
[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−イル]−(6,7−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン
[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−イル]−(8−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン
[3−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−4−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン
(3−ブロモ−ピリジン−4−イル)−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン
2−クロロ−ニコチン酸を3−ブロモ−イソニコチン酸([CAS RN 13959−02−9])で代替することで、実施例6、工程1と類似して、(3−ブロモ−ピリジン−4−イル)−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノンを調製した。MS (ISP): 319.1 [M+H]+.
(3−ブロモ−ピリジン−4−イル)−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン(41.2mg、0.13mmol、1.0当量)および2,5−ジクロロ−フェノール(21.2mg、0.13mmol、1.0当量;[CAS RN 583−78−8])のDMAc(1mL)溶液に、炭酸カリウム(35.9mg、0.26mmol、2.0当量;[CAS RN 584−08−7])およびヨウ化銅(I)(5.0mg、0.026mmol、0.2当量;[CAS RN 7681−65−4])を加えた。反応混合物をマイクロ波照射により180℃に8時間加熱した。アセトニトリル/水の勾配で溶出する逆相上での分取HPLC(Xterra(登録商標)PrepMSC 18、5μm、Gilson Liquid Handler 215オートサンプラー、2個のRainin Dynamax(登録商標)SD-300ポンプ、Sedex ELSD 75光散乱装置およびDionex UVD 340S紫外線検出器を備えた19x50mmカラム)による精製により、標記化合物5mg(10%)を得た。MS (ISP): 399.1 [M+H]+.
[3−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−4−イル]−(7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン
[3−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−4−イル]−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン
[3−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−4−イル]−(6,8−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン
3−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−メチル−N−o−トリル−イソニコチンアミド
N−(2−クロロ−フェニル)−3−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−メチル−イソニコチンアミド
3−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−イソニコチンアミド
[3−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−4−イル]−(7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン
[3−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−4−イル]−(7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン
[3−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−4−イル]−(6,8−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン
3−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−N−メチル−N−o−トリル−イソニコチンアミド
N−(2−クロロ−フェニル)−3−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−N−メチル−イソニコチンアミド
3−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−イソニコチンアミド
3−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−N−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−N−メチル−イソニコチンアミド
[3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−ピリジン−4−イル]−(7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン
[3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−ピリジン−4−イル]−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン
[3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−ピリジン−4−イル]−(6,8−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン
3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−N−メチル−N−o−トリル−イソニコチンアミド
3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−N−(2−クロロ−フェニル)−N−メチル−イソニコチンアミド
3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−イソニコチンアミド
3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−N−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−N−メチル−イソニコチンアミド
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−フェニル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−安息香酸
2−ヨード−安息香酸(3.0g、12.10mmol、1.0当量;[CAS RN 88−67−5])および2,5−ジクロロ−フェノール(1.97g、12.10mmol、1.0当量;[CAS RN 583−78−8])のトルエン(50mL)溶液に、炭酸セシウム(7.88g、24.20mmol、2.0当量;[CAS RN 534−17−8])およびテトラキス(アセトニトリル)銅(I)ヘキサフルオロホスフェート(1.13g、3.02mmol、0.25当量;[CAS RN 64443−05−6])を加えた。反応混合物を終夜加熱還流させた。溶媒を減圧蒸発させ、粗反応生成物を水(100mL)中に取り込み、1M HCl溶液の添加によりpH1に酸性化し、酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、ヘプタン(+1%酢酸)/酢酸エチルの勾配で溶出するMPLCシステム(CombiFlash Companion、Isco Inc.)を使用するシリカカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製して、標記化合物2.78g(81%)を白色固体として得た。MS (ISN): 281.1 [M-H]-.
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−安息香酸(50.0mg、0.177mmol、1.0当量)の無水DMF(1mL)溶液に、N−エチルジイソプロピルアミン(114.4mg、151μL、0.89mmol、5.0当量;[CAS RN 7087−68−5])およびHATU(80.8mg、0.21mmol、1.2当量;[CAS RN 148893−10−1])を加えた。反応混合物を50℃で1時間攪拌後、1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン(28.3mg、27μL、0.21mmol、1.2当量;[CAS RN 635−46−1])を加え、攪拌を50℃で終夜続けた。溶媒混合物の減圧除去、ならびにアセトニトリル/水の勾配で溶出する逆相上での分取HPLC(Xterra(登録商標)PrepMSC 18、5μm、Gilson Liquid Handler 215オートサンプラー、2個のRainin Dynamax(登録商標)SD-300ポンプ、Sedex ELSD 75光散乱装置およびDionex UVD 340S紫外線検出器を備えた19x50mmカラム)による精製により、標記化合物12.9mg(18%)を得た。MS (ISP): 398.2 [M+H]+.
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−フェニル]−(6,7−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−フェニル]−(2−メチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−メタノン
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−フェニル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−安息香酸
2−クロロ−ニコチン酸を2−ブロモ−5−フルオロ−安息香酸([CAS RN 394−28−5])で代替することで、実施例76、工程1と類似して、2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−安息香酸を調製した。MS (ISN): 299.0 [M-H]-.
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−安息香酸(実施例110、工程1)を2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−安息香酸で代替し、6−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリンを1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン([CAS RN 635−46−1])で代替することで、実施例110、工程2と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 416.1 [M+H]+.
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−フェニル]−(2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−フェニル]−(8−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−フェニル]−(6−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−フェニル]−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−N−メチル−N−フェニル−ベンズアミド
4−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−3−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル)−ベンゾニトリル
4−ブロモ−3−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル)−ベンゾニトリル
2−ブロモ−5−シアノ−安息香酸(0.50g、2.12mmol、1.0当量;[CAS RN 845616−12−8])のジクロロメタン(5mL)溶液に、1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン(0.35g、330μL、2.66mmol、1.2当量;[CAS RN 635−46−1])、N−エチルジイソプロピルアミン(1.43g、1.88mL、11.06mmol、5.0当量;[CAS RN 7087−68−5])および2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨージド(0.68g、2.66mmol、1.2当量;[CAS RN 14338−32−0])を加えた。反応混合物を室温で週末にかけて攪拌した。残渣にNaHCO3の飽和溶液(100mL)を加え、溶液をジクロロメタン(3x50mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、トルエン/アセトンの勾配で溶出するMPLCシステム(CombiFlash Companion、Isco Inc.)を使用するシリカカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製して、標記化合物0.35g(46%)を淡黄色固体として得た。MS (ISP): 341.1 [M+H]+.
4−ブロモ−3−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル)−ベンゾニトリル(100mg、0.44mmol、1.0当量)および2,4−ジクロロ−フェノール(72mg、0.44mmol、1.0当量;[CAS RN 120−83−2])のトルエン(1mL)溶液に、炭酸セシウム(289mg、0.89mmol、2.0当量;[CAS RN 534−17−8])およびテトラキス(アセトニトリル)銅(I)ヘキサフルオロホスフェート(41mg、0.11mmol、0.25当量;[CAS RN 64443−05−6])を加えた。反応混合物をマイクロ波照射により120℃に3時間加熱した。溶媒の減圧除去、ならびにアセトニトリル/水の勾配で溶出する逆相上での分取HPLC(Xterra(登録商標)PrepMSC 18、5μm、Gilson Liquid Handler 215オートサンプラー、2個のRainin Dynamax(登録商標)SD-300ポンプ、Sedex ELSD 75光散乱装置およびDionex UVD 340S紫外線検出器を備えた19x50mmカラム)による精製により、標記化合物11.5mg(6%)を得た。MS (ISP): 423.0 [M+H]+.
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−フェニル]−(8−フルオロ−6−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−フェニル]−(6,8−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−メタノン
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−メタノン
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(4−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−メタノン
(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン
シクロプロピル−(2−ニトロ−フェニル)−アミン
シクロプロピルアミン(27.3g、33.1mL、0.48mol、2.25当量;[CAS RN 765−30−0])に2−フルオロニトロベンゼン(30.0g、0.21mol、1.0当量;[CAS RN 1493−27−2])を30℃で1時間かけて滴下し、反応混合物の攪拌を室温で18時間続けた。飽和NaHCO3溶液(500mL)から反応混合物を酢酸エチル(3x300mL)で抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥させた。ヘプタン/酢酸エチル(9:1)の混合物で溶出するMPLCシステム(CombiFlash Companion、Isco Inc.)を使用するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物32.4g(86%)を黄色油状物として得た。MS (ISP): 178.0 [M+H]+.
N−シクロプロピル−N−(2−ニトロ−フェニル)−オキサラム酸メチルエステル
シクロプロピル−(2−ニトロ−フェニル)−アミン(32.0g、0.18mol、1.0当量)のジクロロメタン(320mL)溶液に、トリエチルアミン(18.2g、25.0mL、0.18mol、1.0当量;[CAS RN 121−44−8])および塩化メチルオキサリル(22.0g、16.5mL、0.18mol、1.0当量;[CAS RN 5781−53−3])を0℃でゆっくりと加えた。添加が完了した後、反応混合物を室温で72時間攪拌した。飽和NaHCO3溶液(300mL)から反応混合物をジクロロメタン(3x200mL)で抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥させた。ヘプタン/酢酸エチル(2:1)の混合物で溶出するMPLCシステム(CombiFlash Companion、Isco Inc.)を使用するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物45.2g(95%)を白色固体として得た。MS (ISP): 265.1 [M+H]+.
1−シクロプロピル−4−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロ−キノキサリン−2,3−ジオン
N−シクロプロピル−N−(2−ニトロ−フェニル)−オキサラム酸メチルエステル(45.0g、0.17mol、1.0当量)のメタノール(400mL)溶液に、炭素上パラジウム(4.52g、0.0043mol、0.025当量;10% Pd/C;[CAS RN 7440−05−3])を加え、反応混合物を水素雰囲気(1.2バール)下、室温で2時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(400mL)で希釈し、セライト(登録商標)上で濾過し、溶媒混合物を減圧蒸発により除去して標記化合物31.2g(84%)を淡黄色固体として得た。MS (ISN): 219.1 [M+H]+.
1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−キノキサリン−2,3−ジオン
1−シクロプロピル−4−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロ−キノキサリン−2,3−ジオン(31.0g、0.14mol、1.0当量)のDMF(250mL)溶液にトリフェニルホスフィン(55.9g、0.21mol、1.5当量;[CAS RN 603−35−0])を加え、反応混合物を135℃で4時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、ジクロロメタン(400mL)を加えた。懸濁液を30分間攪拌し、濾過し、ジクロロメタン(200mL)で洗浄して、標記化合物23.8g(83%)を白色固体として得た。MS (ISN): 203.1 [M+H]+.
1−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノキサリン
1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−キノキサリン−2,3−ジオン(10.0g、49.45mmol、1.0当量)のTHF(500mL)中攪拌懸濁液に、1Mボラン−テトラヒドロフラン錯体溶液(108.8mL、108.8mmol、2.2当量;[CAS RN 14044−65−6])を滴下し、反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧蒸発により除去し、飽和NaHCO3溶液(100mL)から粗反応混合物を酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、ヘプタン/酢酸エチルの勾配で溶出するMPLCシステム(CombiFlash Companion、Isco Inc.)を使用するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物4.2g(49%)を淡黄色固体として得た。MS (ISP): 175.4 [M+H]+.
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ニコチン酸(70mg、0.25mmol、1.0当量;実施例31、工程1)の無水DMF(1.4mL)溶液に、N−エチルジイソプロピルアミン(96mg、126μL、0.74mmol、3.0当量;[CAS RN 7087−68−5])およびHATU(112mg、0.30mmol、1.2当量;[CAS RN 148893−10−1])を加え、反応混合物を室温で攪拌した。15分後、1−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノキサリン(52mg、0.30mmol、1.2当量)を加え、室温での攪拌を終夜続けた。アセトニトリル/水の勾配で溶出する逆相上での分取HPLC(Xterra(登録商標)PrepMSC 18、5μm、Gilson Liquid Handler 215オートサンプラー、2個のRainin Dynamax(登録商標)SD-300ポンプ、Sedex ELSD 75光散乱装置およびDionex UVD 340S紫外線検出器を備えた19x50mmカラム)による精製により、標記化合物38mg(35%)を得た。MS (ISP): 440.1 [M+H]+.
(4−シクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(4−オキセタン−3−イル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−メタノン
1−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(4−メチレン−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン
4−メチレン−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(1.92g、5.38mmol、1.1当量;[CAS RN 1779−49−3])およびカリウムtert−ブトキシド(0.60g、5.38mmol、1.1当量;[CAS RN 865−47−4])のトルエン(20mL)溶液を加熱還流させた。1時間後、トルエン(10mL)に溶解させた4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.21g、4.89mmol、1.0当量;[CAS RN 179898−00−1])を加え、加熱をさらに1時間続けた。飽和NH4Cl溶液(100mL)から反応混合物を酢酸エチル(3x50mL)で抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥させた。ヘプタン/酢酸エチルの勾配で溶出するMPLCシステム(CombiFlash Companion、Isco Inc.)を使用するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物0.87g(73%)を無色油状物として得た。MS (ISP): 246.4 [M+H]+.
4−メチレン−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(44.2mg、0.18mmol、1.2当量)のジオキサン中4M HCl(4mL)溶液を室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、粗生成物を無水DMF(1mL)に再溶解させた。この溶液に2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ニコチン酸(42.6mg、0.15mmol、1.0当量;実施例31、工程1)、N-エチルジイソプロピルアミン(97mg、131μL、0.75mmol、5.0当量;[CAS RN 7087−68−5])およびHATU(68mg、0.18mmol、1.2当量;[CAS RN 148893−10−1])を加え、反応混合物をマイクロ波照射により100℃に30分間加熱した。溶媒混合物の減圧除去、ならびにアセトニトリル/水の勾配で溶出する逆相上での分取HPLC(Xterra(登録商標)PrepMSC 18、5μm、Gilson Liquid Handler 215オートサンプラー、2個のRainin Dynamax(登録商標)SD-300ポンプ、Sedex ELSD 75光散乱装置およびDionex UVD 340S紫外線検出器を備えた19x50mmカラム)による精製により、標記化合物4.1mg(7%)を得た。MS (ISP): 410.7 [M+H]+.
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−[4−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル]−メタノン
N−(2−シクロプロピル−フェニル)−2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−メチル−ニコチンアミド
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−メチル−N−(2−メチルスルファニル−フェニル)−ニコチンアミド
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−メチル−N−[2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−ニコチンアミド
N−(2−アミノ−フェニル)−2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−メチル−ニコチンアミド
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−(2,5−ジクロロ−フェニル)−N−メチル−ニコチンアミド
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(2,3,3a,4−テトラヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]キノキサリン−5−イル)−メタノン
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(4−イソブチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−メタノン
(4−シクロプロピルメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン
(4−シクロブチルメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン
酢酸2−{4−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル}−エチルエステル
{4−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル}−酢酸エチルエステル
{4−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル}−酢酸
3−(4−{4−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−スルホニル}−フェニル)−プロピオン酸
3−(4−{4−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−スルホニル}−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−メタノン(80mg、0.2mmol、1.0当量;実施例122)の無水ジクロロメタン(2mL)溶液に、N−エチルジイソプロピルアミン(51.3mg、69μL、0.4mmol、2.0当量;[CAS RN 7087−68−5])およびメチル3−(4−クロロスルホニル)フェニルプロピオネート(57.8mg、0.22mmol、1.1当量;[CAS RN 374537−95−8])を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒の減圧除去、ならびにアセトニトリル/水の勾配で溶出する逆相上での分取HPLC(Xterra(登録商標)PrepMSC 18、5μm、Gilson Liquid Handler 215オートサンプラー、2個のRainin Dynamax(登録商標)SD-300ポンプ、Sedex ELSD 75光散乱装置およびDionex UVD 340S紫外線検出器を備えた19x50mmカラム)による精製により、標記化合物44mg(35%)を淡いオフホワイト色の粉末として得た。MS (ISP): 626.2 [M+H]+.
3−(4−{4−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−スルホニル}−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル(36mg、0.058mmol、1.0当量)のエタノール(1mL)懸濁液に、1M水酸化ナトリウム溶液(120μL、0.12mmol、2.0当量;[CAS RN 1310−73−2])を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒の減圧除去、ならびにアセトニトリル/水の勾配で溶出する逆相上での分取HPLC(Xterra(登録商標)PrepMSC 18、5μm、Gilson Liquid Handler 215オートサンプラー、2個のRainin Dynamax(登録商標)SD-300ポンプ、Sedex ELSD 75光散乱装置およびDionex UVD 340S紫外線検出器を備えた19x50mmカラム)による精製により、標記化合物4.5mg(13%)を淡黄色粉末として得た。MS (ISP): 612.1 [M+H]+.
(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−[2−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−N−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−N−メチル−ニコチンアミド
N−(2,6−ジクロロ−3−メトキシ−フェニル)−2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−N−メチル−ニコチンアミド
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ニコチノイルクロリド
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ニコチン酸(2.14g、7.08mmol、1.0当量;実施例80、工程1)のジクロロメタン(15mL)溶液に、塩化チオニル(16.4g、10mL、138mmol、19.5当量;[CAS RN 7719−09−7])を加え、反応混合物を2時間加熱還流させた。反応混合物を減圧濃縮し、残留塩化チオニルをトルエンとの共沸蒸留により除去した。粗材料をさらに精製せずに引き続く反応工程に使用した。
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ニコチノイルクロリド(76.6mg、0.24mmol、1.0当量)の無水DMF(1mL)溶液に、N−エチルジイソプロピルアミン(155mg、205μL、1.2mmol、5.0当量;[CAS RN 7087−68−5])および2,6−ジクロロ−3−メトキシ−フェニルアミン(50.7mg、0.264mmol、1.1当量;[CAS RN 55285−43−3])を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。この溶液に水素化ナトリウム(20.6mg、0.48mmol、2.0当量;油状物で湿潤させた55%易流動性粉末;[CAS RN 7646−69−7])およびヨードメタン(68.2mg、29μL、0.48mmol、2.0当量;[CAS RN 74−88−4])を加え、室温での反応混合物の攪拌を2時間続けた。溶媒混合物の減圧除去、ならびにアセトニトリル/水の勾配で溶出する逆相上での分取HPLC(Xterra(登録商標)PrepMSC 18、5μm、Gilson Liquid Handler 215オートサンプラー、2個のRainin Dynamax(登録商標)SD-300ポンプ、Sedex ELSD 75光散乱装置およびDionex UVD 340S紫外線検出器を備えた19x50mmカラム)による精製により、標記化合物8.1mg(7%)をオフホワイト粉末として得た。MS (ISP): 490.9 [M+H]+.
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−メタノン
1−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−カルボン酸メチルエステル
1−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−カルボン酸メチルエステル
(4−シクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−イル]−メタノン
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−イル]−(4−フラン−3−イルメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−メタノン
(4−シクロブチルメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−イル]−メタノン
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−イル]−[4−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル]−メタノン
{4−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル}−酢酸エチルエステル
{4−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル}−酢酸
3−{4−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル}−プロピオン酸エチルエステル
3−{4−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル}−2−メチル−プロピオン酸
4−{4−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル}−酪酸エチルエステル
5−{4−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル}−ペンタン酸エチルエステル
6−{4−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル}−ヘキサン酸メチルエステル
6−{4−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル}−ヘキサン酸
4−{4−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−カルボニル}−安息香酸メチルエステル
[2−(4−ブロモ−2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−メタノン
2−(4−ブロモ−2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ニコチン酸
2−クロロ−ニコチン酸(100mg、0.64mmol、1.0当量;[CAS RN 2942−59−8])および4−ブロモ−2,5−ジクロロ−フェノール(184mg、0.76mmol、1.2当量;[CAS RN 1940−42−7])のトルエン(1mL)溶液に、炭酸セシウム(517mg、1.59mmol、2.5当量;[CAS RN 534−17−8])およびテトラキス(アセトニトリル)銅(I)ヘキサフルオロホスフェート(47mg、0.13mmol、0.2当量;[CAS RN 64443−05−6])を加えた。反応混合物をマイクロ波照射により140℃に1時間加熱した。溶媒を減圧蒸発させ、粗反応生成物を水(100mL)中に取り込み、1M HCl溶液の添加によりpH1に酸性化し、酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、ジクロロメタン/メタノールの勾配で溶出するMPLCシステム(CombiFlash Companion、Isco Inc.)を使用するシリカカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製して、標記化合物170mg(73%)をオフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.21 (dd, J = 7.6 Hz, J = 4.8 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 4.8 Hz, J = 1.9 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 7.7 Hz, J = 2.0 Hz, 1H). MS (ISN): 362.0 [M-H]-.
2−(4−ブロモ−2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ニコチン酸(50mg、0.14mmol、1.0当量)の無水ジクロロメタン(1.5mL)溶液に、N−エチルジイソプロピルアミン(36mg、47μL、0.28mmol、2.0当量;[CAS RN 7087−68−5])およびHATU(68mg、0.18mmol、1.3当量;[CAS RN 148893−10−1])を加え、反応混合物を室温で攪拌した。10分後、1−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノキサリン(29mg、0.17mmol、1.2当量;実施例125、工程5)を加え、室温での攪拌を終夜続けた。反応液にNaHCO3の飽和溶液(20mL)を加え、溶液をジクロロメタン(3x20mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、ヘプタン/酢酸エチルの勾配で溶出するMPLCシステム(CombiFlash Companion、Isco Inc.)を使用するシリカカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製して、標記化合物45mg(63%)をオフホワイト粉末として得た。MS (ISP): 520.3 [M+H]+.
(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−{2−[2,5−ジクロロ−4−(3−ヒドロキシ−プロパ−1−イニル)−フェノキシ]−ピリジン−3−イル}−メタノン
[2−(4−ブロモ−2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン
5−{2,5−ジクロロ−4−[3−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−フェニル}−ペンタ−4−イン酸メチルエステル
2−クロロ−4−{2,5−ジクロロ−4−[3−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−フェニルエチニル}−安息香酸メチルエステル
2−クロロ−4−トリメチルシラニルエチニル−安息香酸メチルエステル
4−ブロモ−2−クロロ−安息香酸メチルエステル(3.0g、12.0mmol、1.0当量;[CAS RN 185312−82−7])のトリエチルアミン(24.3g、33.5mL、240.5mmol、20.0当量;[CAS RN 121−44−8])中脱気溶液に、エチニル−トリメチル−シラン(1.24g、1.78mL、12.63mmol、1.05当量;[CAS RN 1066−54−2])、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.70g、0.60mmol、0.05当量;[CAS RN 14221−01−3])およびヨウ化銅(I)(0.23g、1.20mmol、0.1当量;[CAS RN 7681−65−4])をAr下で加え、反応混合物を70℃に18時間加熱した。粗反応液をセライト(登録商標)上で濾過し、飽和NaCl溶液(50mL)を加え、酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、生成物をさらに精製せずに引き続く工程で使用した。収率:標記化合物4.52g(99%)、純度約70%、微褐色油状物として。MS (ISN): 267.0 [M+H]+.
2−クロロ−4−エチニル−安息香酸メチルエステル
2−クロロ−4−トリメチルシラニルエチニル−安息香酸メチルエステル(4.52g、12.0mmol、1.0当量;純度70%)のTHF(50mL)溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウムのTHF中1M溶液(14.4mL、14.40mmol、1.20当量;[CAS RN 429−41−4])を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。飽和NH4Cl溶液(50mL)から粗反応液を酢酸エチル(3x50mL)で抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。ジクロロメタン/メタノール(4:1)の混合物で溶出するMPLCシステム(CombiFlash Companion、Isco Inc.)を使用するシリカカラムクロマトグラフィーにより粗反応生成物を精製して、標記化合物1.12g(48%)を微橙色固体として得た。MS (ISN): 195.1 [M+H]+.
[2−(4−ブロモ−2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−メタノン(100mg、0.19mmol、1.0当量;実施例163)のトリエチルアミン(0.73g、1.0mL、7.21mmol、38.0当量;[CAS RN 121−44−8])中脱気懸濁液に、2−クロロ−4−エチニル−安息香酸メチルエステル(120mg、0.62mmol、3.2当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(22mg、0.02mmol、0.1当量;[CAS RN 14221−01−3])およびヨウ化銅(I)(3.7mg、0.02mmol、0.1当量;[CAS RN 7681−65−4])をAr下で加えた。反応混合物をマイクロ波照射により100℃に40分間加熱した。溶媒混合物の減圧除去、ならびにアセトニトリル/水の勾配で溶出する逆相上での分取HPLC(Xterra(登録商標)PrepMSC 18、5μm、Gilson Liquid Handler 215オートサンプラー、2個のRainin Dynamax(登録商標)SD-300ポンプ、Sedex ELSD 75光散乱装置およびDionex UVD 340S紫外線検出器を備えた19x50mmカラム)による精製により、標記化合物40mg(33%)を淡褐色粉末として得た。MS (ISP): 634.2 [M+H]+.
2−クロロ−4−{2,5−ジクロロ−4−[3−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−フェニルエチニル}−安息香酸
2−クロロ−4−(2−{2,5−ジクロロ−4−[3−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−フェニル}−エチル)−安息香酸
4−(2−{2,5−ジクロロ−4−[3−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−フェニル}−エチル)−安息香酸
4−{2,5−ジクロロ−4−[3−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−フェニルエチニル}−安息香酸メチルエステル
2−クロロ−4−エチニル−安息香酸メチルエステルを4−エチニル−安息香酸メチルエステル([CAS RN 3034−86−4])で代替することで、実施例167、工程3と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 598.2 [M+H]+.
4−{2,5−ジクロロ−4−[3−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−フェニルエチニル}−安息香酸メチルエステル
2−クロロ−4−{2,5−ジクロロ−4−[3−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−フェニルエチニル}−安息香酸を4−{2,5−ジクロロ−4−[3−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−フェニルエチニル}−安息香酸メチルエステルで代替することで、実施例169と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 602.2 [M+H]+.
2−クロロ−4−{2,5−ジクロロ−4−[3−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−フェニルエチニル}−安息香酸メチルエステルを4−{2,5−ジクロロ−4−[3−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−フェニルエチニル}−安息香酸メチルエステルで代替することで、実施例168と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 588.2 [M+H]+.
4−(2−{2,5−ジクロロ−4−[3−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−フェニル}−エチル)−3−メトキシ−安息香酸
3−{2,5−ジクロロ−4−[3−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−フェニル}−アクリル酸
3−{2,5−ジクロロ−4−[3−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−フェニル}−アクリル酸エチルエステル
[2−(4−ブロモ−2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−メタノン(500mg、0.96mmol、1.0当量;実施例163)のプロピオニトリル(10mL)中脱気溶液に、N−エチルジイソプロピルアミン(373mg、491μL、2.89mmol、3.0当量;[CAS RN 7087−68−5])、アクリル酸エチル(0.58g、0.63mL、5.78mmol、6.0当量;[CAS RN 140−88−5])、酢酸パラジウム(II)(22mg、0.10mmol、0.1当量;[CAS RN 3375−31−3])およびトリ−o−トリル-ホスファン(59mg、0.19mmol、0.2当量;[CAS RN 6163−58−2])をAr下で加えた。反応混合物を95℃に終夜加熱した。粗反応液をセライト(登録商標)上で濾過し、飽和NaCl溶液(50mL)を加え、酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、ヘプタン/酢酸エチルの勾配で溶出するMPLCシステム(CombiFlash Companion、Isco Inc.)を使用するシリカカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製して、標記化合物320mg(62%)を黄色泡状物として得た。MS (ISN): 538.3 [M+H]+.
3−{2,5−ジクロロ−4−[3−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−フェニル}−アクリル酸エチルエステル(74mg、0.14mmol、1.0当量)のTHFおよび水の1:1混合物(2mL)溶液に、水酸化ナトリウム(11mg、0.28mmol、2.0当量;[CAS RN 1310−73−2])を加え、反応混合物をマイクロ波照射により100℃に10分間加熱した。粗反応生成物を水(50mL)中に取り込み、1M HCl溶液の添加によりpH1に酸性化し、酢酸エチル(3x40mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、アセトニトリル/水の勾配で溶出する逆相上での分取HPLC(Xterra(登録商標)PrepMSC 18、5μm、Gilson Liquid Handler 215オートサンプラー、2個のRainin Dynamax(登録商標)SD-300ポンプ、Sedex ELSD 75光散乱装置およびDionex UVD 340S紫外線検出器を備えた19x50mmカラム)により生成物を精製して、標記化合物21mg(30%)を黄色粘稠油状物として得た。MS (ISP): 509.9 [M+H]+.
3−{2,5−ジクロロ−4−[3−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−フェニル}−プロピオン酸
4−{2,5−ジクロロ−4−[3−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−フェニル}−ブタ−3−エン酸メチルエステル
4−{2,5−ジクロロ−4−[3−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−フェニル}−ブタ−3−エン酸
4−{2,5−ジクロロ−4−[3−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−フェニル}−酪酸
(3−{2,5−ジクロロ−4−[3−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−フェニル}−プロピオニルアミノ)−酢酸
[(3−{2,5−ジクロロ−4−[3−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−フェニル}−プロピオニル)−メチル−アミノ]−酢酸
3−(3−{2,5−ジクロロ−4−[3−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−フェニル}−プロピオニルアミノ)−プロピオン酸
1−(3−{2,5−ジクロロ−4−[3−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−フェニル}−プロピオニル)−ピロリジン−2−カルボン酸
3−(4−{2,5−ジクロロ−4−[3−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−フェニル}−ブチリルアミノ)−プロピオン酸
2,5−ジクロロ−4−[3−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−安息香酸メチルエステル
{2,5−ジクロロ−4−[3−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−ベンゾイルアミノ}−酢酸メチルエステル
2,5−ジクロロ−4−[3−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−安息香酸
2,5−ジクロロ−4−[3−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−安息香酸メチルエステル(50mg、0.10mmol、1.0当量;実施例182)のTHF、メタノールおよび水の2:2:1混合物(2mL)溶液に、水酸化リチウム(4.8mg、0.20mmol、2.0当量;[CAS RN 1310−65−2])を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。粗反応生成物を水(50mL)中に取り込み、1M HCl溶液の添加によりpH1に酸性化し、酢酸エチル(3x40mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、ヘプタン/酢酸エチルの勾配で溶出するMPLCシステム(CombiFlash Companion、Isco Inc.)を使用するシリカカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製して、標記化合物40mg(82%)を淡黄色固体として得た。MS (ISN): 482.0 [M-H]-.
2,5−ジクロロ−4−[3−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−安息香酸(38mg、0.079mmol、1.0当量)のジクロロメタン(1.5mL)溶液に、HATU(38.8mg、0.10mmol、1.3当量;[CAS RN 148893−10−1])およびトリエチルアミン(16mg、22μL、0.16mmol、2.0当量;[CAS RN 121−44−8])を加えた。反応混合物を15分間攪拌後、グリシンメチルエステル塩酸塩(12.8mg、0.10mmol、1.3当量;[CAS RN 5680−79−5])を加え、攪拌を室温で4時間続けた。粗反応生成物を飽和NaHCO3溶液(50mL)中に取り込み、ジクロロメタン(3x40mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、ヘプタン/酢酸エチルの勾配で溶出するMPLCシステム(CombiFlash Companion、Isco Inc.)を使用するシリカカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製して、標記化合物43mg(99%)を淡黄色粘稠油状物として得た。MS (ISN): 555.3 [M+H]+.
(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−フェニル]−メタノン
[3−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−4−イル]−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン
(3−ブロモ−ピリジン−4−イル)−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン
2−クロロ−ニコチン酸を3−ブロモ−イソニコチン酸[CAS RN 13959−02−9])で代替し、1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリンを3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン([CAS RN 5735−53−5])で代替することで、実施例6、工程1と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 319.0 [M+H]+.
(3−ブロモ−ピリジン−4−イル)−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン(80mg、0.25mmol、1.0当量)および2,5−ジクロロ−フェノール(49mg、0.30mmol、1.2当量;[CAS RN 583−78−8])の無水トルエン(1.5mL)溶液に、炭酸セシウム(204mg、0.63mmol、2.5当量;[CAS RN 534−17−8])およびテトラキス(アセトニトリル)銅(I)ヘキサフルオロホスフェート(18.7mg、0.050mmol、0.2当量;[CAS RN 64443−05−6])を加えた。反応混合物をマイクロ波照射により160℃に2時間加熱した。アセトニトリル/水の勾配で溶出する逆相上での分取HPLC(Xterra(登録商標)PrepMSC 18、5μm、Gilson Liquid Handler 215オートサンプラー、2個のRainin Dynamax(登録商標)SD-300ポンプ、Sedex ELSD 75光散乱装置およびDionex UVD 340S紫外線検出器を備えた19x50mmカラム)による精製により、標記化合物17mg(17%)を淡褐色固体として得た。MS (ISP): 400.9 [M+H]+.
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠を、常法により製造することができる:
下記の成分を含有するカプセル剤を、常法により製造することができる:
注射液は下記の組成を有することができる:
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤を、常法により製造することができる:
下記の成分を含有するサッシェを、常法により製造することができる:
Claims (25)
- 式:
[式中、
A1は、CR12またはNであり;
A2は、CR13またはNであり;
R1およびR2は、互いに独立して水素、C1−7−アルキル、ハロゲン、シアノおよびC1−7−アルコキシからなる群から選択され;
R12およびR13は、互いに独立して水素、C1−7−アルキル、ハロゲン、シアノ、C1−7−アルコキシ、アミノおよびC1−7−アルキルスルファニルからなる群から選択され;
R3は、水素、C1−7−アルキル、ハロゲン、C1−7−アルコキシ、シアノ、C3−7−シクロアルキル、N−ヘテロシクリル、5員ヘテロアリールおよびフェニルからなる群から選択され;
R4は、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルおよびオキセタニルからなる群から選択され;あるいは、
R3およびR4は、一緒になって、−X−(CR14R15)n−となり、環の一部を形成し;
Xは、−CR16R17−、O、S、C=Oからなる群から選択され;
R14およびR15は、互いに独立して水素またはC1−7−アルキルから選択され;
R16およびR17は、互いに独立して水素、C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシカルボニル、非置換ヘテロシクリル、およびC1−7−アルキルまたはハロゲンから選択される1個または2個の基で置換されているヘテロシクリルからなる群から選択され、
あるいは、R16およびR17は、それらが結合しているC原子と一緒になって、シクロプロピルもしくはオキセタニル環を形成するか、または一緒になって、=CH2もしくは=CF2基を形成し;あるいは、
Xは、基NR18から選択され;
R14およびR15は水素であり;
R18は、水素、C1−7−アルキル、ハロゲン−C1−7−アルキル、C3−7−シクロアルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−7−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−7−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−7−アルキル、カルボキシル−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキル、C1−7−アルキルカルボニルオキシ−C1−7−アルキル、フェニル(ここで、フェニルは非置換であるかまたはカルボキシル−C1−7−アルキルもしくはC1−7−アルコキシカルボニルで置換されている)、フェニルカルボニル(ここで、フェニルは非置換であるかまたはカルボキシル−C1−7−アルキルもしくはC1−7−アルコキシカルボニルで置換されている)、およびフェニルスルホニル(ここで、フェニルは非置換であるかまたはカルボキシル−C1−7−アルキルもしくはC1−7−アルコキシカルボニルで置換されている)からなる群から選択され、
あるいは、R 3 およびR 4 は、一緒になって、−X−(CR 14 R 15 ) n −となり、環の一部を形成し;
Xは、基NR 18 であり;
R 15 は水素であり、R 18 およびR 14 は、一緒になって、−(CH 2 ) 3 −となり、環の一部を形成し、または
R 18 は、R 14 およびR 15 の対と一緒になって、−CH=CH−CH=となり、環の一部を形成し;
nは、1、2または3であり;
B1は、NまたはCR19であり、B2は、NまたはCR20であり、但し、B1およびB2の多くとも1つはNであり;
R19およびR20は、互いに独立して水素、C1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン−C1−7−アルコキシおよびシアノからなる群から選択され;
R5およびR6は、互いに独立して水素、ハロゲン、C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン−C1−7−アルキル、ハロゲン−C1−7−アルコキシおよびシアノからなる群から選択され;
R7、R8、R9、R10およびR11の少なくとも1つは、またはR4がメチルもしくはエチルである場合、少なくとも2つは、C1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン−C1−7−アルコキシ、シアノ、カルボキシル、C1−7−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、ヒドロキシ−C3−7−アルケニル、ヒドロキシ−C3−7−アルキニル、カルボキシル−C1−7−アルキル、カルボキシル−C2−7−アルケニル、カルボキシル−C2−7−アルキニル、C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシカルボニル−C2−7−アルケニル、C1−7−アルコキシカルボニル−C2−7−アルキニル、カルボキシル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル−C1−7−アルキル、カルボキシル−C1−7−アルキル−(C1−7−アルキルアミノ)−カルボニル−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキル−(C1−7−アルキルアミノ)−カルボニル−C1−7−アルキル、フェニル(ここで、フェニルは非置換であるかまたはハロゲン、C1−7−アルコキシ、カルボキシルもしくはC1−7−アルコキシカルボニルから選択される1〜3個の基で置換されている)、フェニルカルボニル(ここで、フェニルは非置換であるかまたはハロゲン、C1−7−アルコキシ、カルボキシルもしくはC1−7−アルコキシカルボニルから選択される1〜3個の基で置換されている)、フェニル−C1−7−アルキル(ここで、フェニルは非置換であるかまたはハロゲン、C1−7−アルコキシ、カルボキシルもしくはC1−7−アルコキシカルボニルから選択される1〜3個の基で置換されている)、フェニル−C2−7−アルキニル(ここで、フェニルは非置換であるかまたはハロゲン、C1−7−アルコキシ、カルボキシルもしくはC1−7−アルコキシカルボニルから選択される1〜3個の基で置換されている)、およびピロリジニル−カルボニル−C1−7−アルキル(ここで、ピロリジニルはカルボキシルで置換されている)からなる群から選択され、
R7、R8、R9、R10およびR11の残りのものは、水素である]で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - A1が、CR12であり、A2が、CR13であり、R12およびR13が、互いに独立して水素、C1−7−アルキル、ハロゲン、シアノ、C1−7−アルコキシ、アミノおよびC1−7−アルキルスルファニルからなる群から選択される、請求項1記載の式Iで示される化合物。
- A1が、Nであり、A2が、CR12であり、あるいは、A1が、CR13であり、A2が、Nであり、R12およびR13が、互いに独立して水素、C1−7−アルキル、ハロゲン、シアノ、C1−7−アルコキシ、アミノおよびC1−7−アルキルスルファニルからなる群から選択される、請求項1記載の式Iで示される化合物。
- R1およびR2が、互いに独立して水素、C1−7−アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される、請求項1〜3のいずれか一項記載の式Iで示される化合物。
- R3およびR4が一緒になって、−X−(CR14R15)n−となり、環の一部を形成し;
Xが、−CR16R17−、O、S、C=Oからなる群から選択され;
R14およびR15が、互いに独立して水素またはC1−7−アルキルから選択され;
R16およびR17が、互いに独立して水素、C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシカルボニル、非置換ヘテロシクリル、およびC1−7−アルキルまたはハロゲンから選択される1個または2個の基で置換されているヘテロシクリルからなる群から選択され、
あるいは、R16およびR17が、それらが結合しているC原子と一緒になって、シクロプロピルもしくはオキセタニル環を形成するか、または一緒になって、=CH2もしくは=CF2基を形成し;あるいは、
Xが、基NR18から選択され;
R14およびR15が水素であり;
R18が、水素、C1−7−アルキル、ハロゲン−C1−7−アルキル、C3−7−シクロアルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−7−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−7−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−7−アルキル、カルボキシル−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキル、C1−7−アルキルカルボニルオキシ−C1−7−アルキル、フェニル(ここで、フェニルは非置換であるかまたはカルボキシル−C1−7−アルキルもしくはC1−7−アルコキシカルボニルで置換されている)、フェニルカルボニル(ここで、フェニルは非置換であるかまたはカルボキシル−C1−7−アルキルもしくはC1−7−アルコキシカルボニルで置換されている)、およびフェニルスルホニル(ここで、フェニルは非置換であるかまたはカルボキシル−C1−7−アルキルもしくはC1−7−アルコキシカルボニルで置換されている)からなる群から選択され、
あるいは、R 3 およびR 4 が、一緒になって、−X−(CR 14 R 15 ) n −となり、環の一部を形成し;
Xが、基NR 18 であり;
R 15 が水素であり、R 18 およびR 14 は、一緒になって、−(CH 2 ) 3 −となり、環の一部を形成し、または
R 18 が、R 14 およびR 15 の対と一緒になって、−CH=CH−CH=となり、環の一部を形成し;
nが、1、2または3である、請求項1〜4のいずれか一項記載の式Iで示される化合物。 - Xが、−CH2−であり、R14およびR15が、互いに独立して水素またはメチルから選択され、nが、2である、請求項5記載の式Iで示される化合物。
- R18が、水素、C1−7−アルキル、ハロゲン−C1−7−アルキル、C3−7−シクロアルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−7−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−7−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−7−アルキル、カルボキシル−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキル、C1−7−アルキルカルボニルオキシ−C1−7−アルキル、フェニル(ここで、フェニルは非置換であるかまたはカルボキシル−C1−7−アルキルもしくはC1−7−アルコキシカルボニルで置換されている)、フェニルカルボニル(ここで、フェニルは非置換であるかまたはカルボキシル−C1−7−アルキルもしくはC1−7−アルコキシカルボニルで置換されている)、およびフェニルスルホニル(ここで、フェニルは非置換であるかまたはカルボキシル−C1−7−アルキルもしくはC1−7−アルコキシカルボニルで置換されている)からなる群から選択される、請求項5記載の式Iで示される化合物。
- R3が、水素、C1−7−アルキル、ハロゲン、C1−7−アルコキシ、シアノ、C3−7−シクロアルキル、N−ヘテロシクリル、5員ヘテロアリール環およびフェニルからなる群から選択され、R4が、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルおよびオキセタニルからなる群から選択される、請求項1〜4のいずれか一項記載の式Iで示される化合物。
- B1が、Nであり、B2が、CR20であり、R20が、水素、C1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン−C1−7−アルコキシおよびシアノからなる群から選択される、請求項1〜8のいずれか一項記載の式Iで示される化合物。
- B1が、CR19であり、B2が、Nであり、R19が、水素、C1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン−C1−7−アルコキシおよびシアノからなる群から選択される、請求項1〜8のいずれか一項記載の式Iで示される化合物。
- B1が、CR19であり、B2が、CR20であり、R19およびR20が、互いに独立して水素、C1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン−C1−7−アルコキシおよびシアノからなる群から選択される、請求項1〜8のいずれか一項記載の式Iで示される化合物。
- R5およびR6が、互いに独立して水素またはハロゲンである、請求項1〜11のいずれか一項記載の式Iで示される化合物。
- R7、R8、R9、R10およびR11の少なくとも2つが、C1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン−C1−7−アルコキシ、シアノ、カルボキシル、C1−7−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、ヒドロキシ−C3−7−アルケニル、ヒドロキシ−C3−7−アルキニル、カルボキシル−C1−7−アルキル、カルボキシル−C2−7−アルケニル、カルボキシル−C2−7−アルキニル、C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシカルボニル−C2−7−アルケニル、C1−7−アルコキシカルボニル−C2−7−アルキニル、カルボキシル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキル−アミノカルボニル−C1−7−アルキル、カルボキシル−C1−7−アルキル−(C1−7−アルキルアミノ)−カルボニル−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシカルボニル−C1−7−アルキル−(C1−7−アルキルアミノ)−カルボニル−C1−7−アルキル、フェニル(ここで、フェニルは非置換であるかまたはハロゲン、C1−7−アルコキシ、カルボキシルもしくはC1−7−アルコキシカルボニルから選択される1〜3個の基で置換されている)、フェニルカルボニル(ここで、フェニルは非置換であるかまたはハロゲン、C1−7−アルコキシ、カルボキシルもしくはC1−7−アルコキシカルボニルから選択される1〜3個の基で置換されている)、フェニル−C1−7−アルキル(ここで、フェニルは非置換であるかまたはハロゲン、C1−7−アルコキシ、カルボキシルもしくはC1−7−アルコキシカルボニルから選択される1〜3個の基で置換されている)、フェニル−C2−7−アルキニル(ここで、フェニルは非置換であるかまたはハロゲン、C1−7−アルコキシ、カルボキシルもしくはC1−7−アルコキシカルボニルから選択される1〜3個の基で置換されている)、およびピロリジニル−カルボニル−C1−7−アルキル(ここで、ピロリジニルはカルボキシルで置換されている)からなる群から選択され、R7、R8、R9、R10およびR11の残りのものが、水素である、請求項1〜12のいずれか一項記載の式Iで示される化合物。
- R7およびR10が、ハロゲンである、請求項1〜13のいずれか一項記載の式Iで示される化合物。
- A1が、CR12またはNであり;
A2が、CR13またはNであり;
R1およびR2が、互いに独立して水素、C1−7−アルキル、ハロゲン、シアノおよびC1−7−アルコキシからなる群から選択され;
R12およびR13が、互いに独立して水素、C1−7−アルキル、ハロゲン、シアノおよびC1−7−アルコキシからなる群から選択され;
R3が、水素、C1−7−アルキル、ハロゲン、C1−7−アルコキシ、シアノ、N−ヘテロシクリル、5員ヘテロアリール環およびフェニルからなる群から選択され;
R4が、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルおよびオキセタニルからなる群から選択され;あるいは、
R3およびR4が一緒になって、−X−(CR14R15)n−となり、環の一部を形成し;
Xが、−CR16R17−、O、S、C=Oからなる群から選択され;
R14およびR15が、互いに独立して水素またはC1−7−アルキルから選択され、
R16およびR17が、互いに独立して水素またはC1−7−アルキルから選択され、あるいは、それらが結合しているC原子と一緒になって、シクロプロピルもしくはオキセタニル環を形成するか、または一緒になって、=CH2もしくは=CF2基を形成し、あるいは
Xが、基NR18から選択され;
R14およびR15が水素であり;
R18が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニルおよびピリジルからなる群から選択され、
nが、1、2または3であり;
B1が、NまたはCR19であり、B2が、NまたはCR20であり、但し、B1およびB2の多くとも1つがNであり;
R19およびR20が、互いに独立して水素、C1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン−C1−7−アルコキシおよびシアノからなる群から選択され;
R5およびR6が、互いに独立して水素、ハロゲン、C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシおよびハロゲン−C1−7−アルコキシからなる群から選択され、
R7、R8、R9、R10およびR11の少なくとも1つが、またはR4がメチルもしくはエチルである場合、少なくとも2つが、C1−7−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン−C1−7−アルコキシ、シアノ、フェニルおよびフェニルカルボニルからなる群から選択され、
R7、R8、R9、R10およびR11の残りのものが、水素である、請求項1記載の式Iで示される化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - (3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−[2−(3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン、
[2−(2−クロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[2−(3−クロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
(6−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−[2−(3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン、
[2−(3−クロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(6−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[2−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
3−[3−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−ベンゾニトリル、
(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−(2−m−トリルオキシ−ピリジン−3−イル)−メタノン、
[2−(3−クロロ−4−メチル−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[2−(5−クロロ−2−メチル−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[2−(2,3−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[2−(3−クロロ−5−フルオロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−[2−(2,4,5−トリクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン、
[2−(3−ベンゾイル−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−[2−(3−トリフルオロメトキシ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン、
[2−(3,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−[2−(3−フルオロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン、
(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−[2−(3−イソプロピル−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン、
(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−[2−(3−エチル−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン、
(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−[2−(3−ヨード−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン、
[2−(3−クロロ−2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[2−(3−ブロモ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[2−(3−クロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[2−(2,5−ジフルオロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[5−クロロ−2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[5−クロロ−2−(2,5−ジフルオロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[2−(3−クロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(6−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−エチル−N−フェニル−ニコチンアミド、
(7−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−メチル−N−フェニル−ニコチンアミド、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(6,7−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]チアジン−4−イル)−メタノン、
N−(2−クロロ−フェニル)−2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−メチル−ニコチンアミド、
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−メチル−N−o−トリル−ニコチンアミド、
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−ニコチンアミド、
N−ビフェニル−2−イル−2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−メチル−ニコチンアミド、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(6,8−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−(2−エチル−フェニル)−N−メチル−ニコチンアミド、
N−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−メチル−ニコチンアミド、
N−(4−クロロ−ピリジン−3−イル)−2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−メチル−ニコチンアミド、
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−N−メチル−ニコチンアミド、
N−(3−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−メチル−ニコチンアミド、
N−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−メチル−ニコチンアミド、
N−(2−クロロ−6−メチル−フェニル)−2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−メチル−ニコチンアミド、
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−(2,6−ジメチル−フェニル)−N−メチル−ニコチンアミド、
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−(2−メトキシ−6−メチル−フェニル)−N−メチル−ニコチンアミド、
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−ニコチンアミド、
N−(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−メチル−ニコチンアミド、
N−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−メチル−ニコチンアミド、
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−(2,3−ジメチル−フェニル)−N−メチル−ニコチンアミド、
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−(2,4−ジメチル−フェニル)−N−メチル−ニコチンアミド、
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−(2−メトキシ−5−メチル−フェニル)−N−メチル−ニコチンアミド、
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−(2,6−ジメトキシ−フェニル)−N−メチル−ニコチンアミド、
N−(6−クロロ−4−メチル−ピリジン−3−イル)−2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−メチル−ニコチンアミド、
N−(2−シアノ−フェニル)−2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−メチル−ニコチンアミド、
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−(2−フルオロ−フェニル)−N−メチル−ニコチンアミド、
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−N−メチル−ニコチンアミド、
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−メチル−N−(2−ピロール−1−イル−フェニル)−ニコチンアミド、
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−N−メチル−ニコチンアミド、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(8−フルオロ−6−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
N−(2−クロロ−4−メチル−ピリジン−3−イル)−2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−メチル−ニコチンアミド、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(8−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(6,8−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(4−フェニル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−メタノン、
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−(4−メトキシ−ピリジン−3−イル)−N−メチル−ニコチンアミド、
[2−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(6−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−[1,5]ナフチリジン−1−イル)−メタノン、
[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(6,7−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−イル]−(2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−イル]−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
1−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−5−オン、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−エチル−5−フルオロ−N−フェニル−ニコチンアミド、
[2−(3−クロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−イル]−(6,7−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−イル]−(6,7−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−イル]−(8−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[3−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−4−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[3−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−4−イル]−(7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[3−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−4−イル]−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[3−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−4−イル]−(6,8−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
3−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−メチル−N−o−トリル−イソニコチンアミド、
N−(2−クロロ−フェニル)−3−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−メチル−イソニコチンアミド、
3−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−イソニコチンアミド、
[3−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−4−イル]−(7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[3−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−4−イル]−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[3−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−4−イル]−(6,8−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
3−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−N−メチル−N−o−トリル−イソニコチンアミド、
N−(2−クロロ−フェニル)−3−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−N−メチル−イソニコチンアミド、
3−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−イソニコチンアミド、
3−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−N−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−N−メチル−イソニコチンアミド、
[3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−ピリジン−4−イル]−(7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−ピリジン−4−イル]−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−ピリジン−4−イル]−(6,8−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−N−メチル−N−o−トリル−イソニコチンアミド、
3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−N−(2−クロロ−フェニル)−N−メチル−イソニコチンアミド、
3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−イソニコチンアミド、
3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−N−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−N−メチル−イソニコチンアミド、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−フェニル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−フェニル]−(6,7−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−フェニル]−(2−メチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−メタノン、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−フェニル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−フェニル]−(2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−フェニル]−(8−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−フェニル]−(6−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−フェニル]−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−N−メチル−N−フェニル−ベンズアミド、
4−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−3−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル)−ベンゾニトリル、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−フェニル]−(8−フルオロ−6−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−フェニル]−(6,8−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
からなる群から選択される、請求項1または14記載の式Iで示される化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - [2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−メタノン、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−メタノン、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(4−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−メタノン、
(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン、
(4−シクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(4−オキセタン−3−イル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−メタノン、
1−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−2,3−ジヒドロ−1H−キノリン−4−オン、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(4−メチレン−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−[4−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル]−メタノン、
N−(2−シクロプロピル−フェニル)−2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−メチル−ニコチンアミド、
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−メチル−N−(2−メチルスルファニル−フェニル)−ニコチンアミド、
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−メチル−N−[2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−ニコチンアミド、
N−(2−アミノ−フェニル)−2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−メチル−ニコチンアミド、
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−(2,5−ジクロロ−フェニル)−N−メチル−ニコチンアミド、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(2,3,3a,4−テトラヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]キノキサリン−5−イル)−メタノン、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(4−イソブチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−メタノン、
(4−シクロプロピルメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン、
(4−シクロブチルメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン、
酢酸2−{4−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル}−エチルエステル、
{4−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル}−酢酸エチルエステル、
{4−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル}−酢酸、
3−(4−{4−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−スルホニル}−フェニル)−プロピオン酸、
(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−[2−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン、
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−N−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−N−メチル−ニコチンアミド、
N−(2,6−ジクロロ−3−メトキシ−フェニル)−2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−N−メチル−ニコチンアミド、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−メタノン、
1−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−カルボン酸メチルエステル、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−イル]−(4H−ピロロ[1,2−a]キノキサリン−5−イル)−メタノン、
(4−シクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−イル]−メタノン、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−イル]−(4−フラン−3−イルメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−メタノン、
(4−シクロブチルメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−イル]−メタノン、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−イル]−[4−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル]−メタノン、
{4−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル}−酢酸エチルエステル、
{4−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル}−酢酸、
3−{4−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル}−プロピオン酸エチルエステル、
3−{4−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル}−2−メチル−プロピオン酸、
4−{4−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル}−酪酸エチルエステル、
5−{4−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル}−ペンタン酸エチルエステル、
6−{4−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル}−ヘキサン酸メチルエステル、
6−{4−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル}−ヘキサン酸、
4−{4−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−カルボニル}−安息香酸メチルエステル、
[2−(4−ブロモ−2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−メタノン、
(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−{2−[2,5−ジクロロ−4−(3−ヒドロキシ−プロパ−1−イニル)−フェノキシ]−ピリジン−3−イル}−メタノン、
[2−(4−ブロモ−2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
5−{2,5−ジクロロ−4−[3−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−フェニル}−ペンタ−4−イン酸メチルエステル、
2−クロロ−4−{2,5−ジクロロ−4−[3−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−フェニルエチニル}−安息香酸メチルエステル、
2−クロロ−4−{2,5−ジクロロ−4−[3−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−フェニルエチニル}−安息香酸、
2−クロロ−4−(2−{2,5−ジクロロ−4−[3−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−フェニル}−エチル)−安息香酸、
4−(2−{2,5−ジクロロ−4−[3−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−フェニル}−エチル)−安息香酸、
4−(2−{2,5−ジクロロ−4−[3−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−フェニル}−エチル)−3−メトキシ−安息香酸、
3−{2,5−ジクロロ−4−[3−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−フェニル}−アクリル酸、
3−{2,5−ジクロロ−4−[3−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−フェニル}−プロピオン酸、
4−{2,5−ジクロロ−4−[3−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−フェニル}−ブタ−3−エン酸メチルエステル、
4−{2,5−ジクロロ−4−[3−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−フェニル}−ブタ−3−エン酸、
4−{2,5−ジクロロ−4−[3−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−フェニル}−酪酸、
(3−{2,5−ジクロロ−4−[3−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−フェニル}−プロピオニルアミノ)−酢酸、
[(3−{2,5−ジクロロ−4−[3−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−フェニル}−プロピオニル)−メチル−アミノ]−酢酸、
3−(3−{2,5−ジクロロ−4−[3−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−フェニル}−プロピオニルアミノ)−プロピオン酸、
1−(3−{2,5−ジクロロ−4−[3−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−フェニル}−プロピオニル)−ピロリジン−2−カルボン酸、
3−(4−{2,5−ジクロロ−4−[3−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−フェニル}−ブチリルアミノ)−プロピオン酸、
2,5−ジクロロ−4−[3−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−安息香酸メチルエステル、
{2,5−ジクロロ−4−[3−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−ベンゾイルアミノ}−酢酸メチルエステル、
(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−フェニル]−メタノン、
[3−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−4−イル]−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
からなる群から選択される、請求項1記載の式で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - [2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−エチル−N−フェニル−ニコチンアミド、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(6,7−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]チアジン−4−イル)−メタノン、
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−メチル−N−o−トリル−ニコチンアミド、
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−ニコチンアミド、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(6,8−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
N−(2−クロロ−6−メチル−フェニル)−2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−メチル−ニコチンアミド、
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−ニコチンアミド、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[3−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−4−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[3−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−4−イル]−(7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[3−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−4−イル]−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[3−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−4−イル]−(6,8−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
3−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−メチル−N−o−トリル−イソニコチンアミド、
3−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−(2−メトキシ−フェニル)−N−メチル−イソニコチンアミド、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−フェニル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−メタノン、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−メタノン、
(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン、
(4−シクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(4−オキセタン−3−イル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−メタノン、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(4−メチレン−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン、
2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−N−メチル−N−(2−メチルスルファニル−フェニル)−ニコチンアミド、
(4−シクロプロピルメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン、
[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−イル]−(3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−メタノン、
(4−シクロブチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−イル]−メタノン、
{4−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ピリジン−3−カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル}−酢酸エチルエステル、
[2−(4−ブロモ−2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−メタノン、
(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−{2−[2,5−ジクロロ−4−(3−ヒドロキシ−プロパ−1−イニル)−フェノキシ]−ピリジン−3−イル}−メタノン、
4−(2−{2,5−ジクロロ−4−[3−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−フェニル}−エチル)−安息香酸、
3−{2,5−ジクロロ−4−[3−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−フェニル}−プロピオン酸、
4−{2,5−ジクロロ−4−[3−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−フェニル}−ブタ−3−エン酸メチルエステル、
(3−{2,5−ジクロロ−4−[3−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−フェニル}−プロピオニルアミノ)−酢酸、
[(3−{2,5−ジクロロ−4−[3−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−フェニル}−プロピオニル)−メチル−アミノ]−酢酸、
3−(3−{2,5−ジクロロ−4−[3−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−フェニル}−プロピオニルアミノ)−プロピオン酸、
1−(3−{2,5−ジクロロ−4−[3−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−フェニル}−プロピオニル)−ピロリジン−2−カルボン酸、
3−(4−{2,5−ジクロロ−4−[3−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルオキシ]−フェニル}−ブチリルアミノ)−プロピオン酸、
(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−[2−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−フェニル]−メタノン、
[3−(2,5−ジクロロ−フェノキシ)−ピリジン−4−イル]−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−メタノン、
からなる群から選択される、請求項1記載の式Iで示される化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項1記載の式Iで示される化合物の製造のための方法であって、以下の工程を含む方法:
a)式II:
[式中、B1、B2およびR5〜R11は、請求項1で定義した通りである]で示されるカルボン酸と、式III:
[式中、A1、A2およびR1〜R4は、請求項1で定義した通りである]で示されるアミンとを、塩基性条件下、カップリング試薬の存在下で反応させて、式I:
[式中、A1、A2、B1、B2およびR1〜R11は、請求項1で定義した通りである]で示される化合物を得る工程、および、所望であれば、
得られた化合物を薬学的に許容される塩に変換する工程、
あるいは、
b)式IV:
[式中、A1、A2、B1、B2およびR1〜R6は、請求項1で定義した通りであり、Halは、ハロゲン原子またはスルホナートを意味する]で示される化合物と、式V:
[式中、R7〜R11は、請求項1で定義した通りである]で示されるフェノールとを、銅(I)源の存在下でカップリングして、式I:
[式中、A1、A2、B1、B2およびR1〜R11は、請求項1で定義した通りである]で示される化合物を得る工程、および、所望であれば、
得られた化合物を薬学的に許容される塩に変換する工程。 - 請求項1〜18のいずれか一項記載の式Iで示される化合物、ならびに薬学的に許容される担体および/または補助剤を含む、薬学的組成物。
- 治療活性物質として使用される、請求項1〜18のいずれか一項記載の式Iで示される化合物。
- GPBAR1活性の調節に関連する疾患の処置のための治療活性物質として使用される、請求項1〜18のいずれか一項記載の式Iで示される化合物。
- GPBAR1活性の調節に関連する疾患の処置のための医薬の調製のための、請求項1〜18のいずれか一項記載の式Iで示される化合物の使用。
- 糖尿病、2型糖尿病または妊娠糖尿病、空腹時血中ブドウ糖不良、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高血糖、肥満、メタボリックシンドローム、虚血、心筋梗塞、網膜症、血管再狭窄、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症または高脂血症、低HDLコレステロールまたは高LDLコレステロールなどの脂質障害、高血圧、狭心症、冠動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、心肥大、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、乾癬、潰瘍性大腸炎、過敏性腸疾患(IBS)、アレルギー疾患、脂肪肝、肝線維症、肝硬変、肝胆汁うっ滞、腎線維症、神経性食欲不振症、神経性過食症、ならびにアルツハイマー病、多発性硬化症、統合失調症および認知障害などの神経障害の処置のための医薬の調製のための、請求項23記載の使用。
- 糖尿病、2型糖尿病または妊娠糖尿病の処置のための医薬の調製のための、請求項24記載の使用。
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