JP5552126B2 - 新規フェニルアミドまたはピリジルアミド誘導体、およびｇｐｂａｒ１アゴニストとしてのそれらの使用 - Google Patents

新規フェニルアミドまたはピリジルアミド誘導体、およびｇｐｂａｒ１アゴニストとしてのそれらの使用 Download PDF

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Description

本発明は、新規フェニルアミドまたはピリジルアミド誘導体、それらの製造、それらを含有する薬学的組成物、および医薬としてのそれらの使用に関する。
特に、本発明は、式：
Figure 0005552126
［式中、
Ａ１は、ＣＲ１２またはＮであり；
Ａ２は、ＣＲ１３またはＮであり；
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、シアノおよびＣ１−７−アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ１２およびＲ１３は、互いに独立して水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７−アルコキシ、アミノおよびＣ１−７−アルキルスルファニルからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｎ−ヘテロシクリル、５員ヘテロアリールおよびフェニルからなる群から選択され；
Ｒ４は、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルおよびオキセタニルからなる群から選択され；あるいは、
Ｒ３およびＲ４は、一緒になって、−Ｘ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−となり、環の一部を形成し；
Ｘは、−ＣＲ１６Ｒ１７−、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝ＯおよびＮＲ１８からなる群から選択され；
Ｒ１４およびＲ１５は、互いに独立して水素またはＣ１−７−アルキルから選択され；
Ｒ１６およびＲ１７は、互いに独立して水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、非置換ヘテロシクリル、およびＣ１−７−アルキルまたはハロゲンから選択される１個または２個の基で置換されているヘテロシクリルからなる群から選択され、
あるいは、Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、シクロプロピルもしくはオキセタニル環を形成するか、または一緒になって、＝ＣＨ２もしくは＝ＣＦ２基を形成し；
Ｒ１８は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−７−アルキル、フェニル（ここで、フェニルは非置換であるかまたはカルボキシル−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルで置換されている）、フェニルカルボニル（ここで、フェニルは非置換であるかまたはカルボキシル−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルで置換されている）、およびフェニルスルホニル（ここで、フェニルは非置換であるかまたはカルボキシル−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルで置換されている）からなる群から選択され、
あるいは、Ｒ１８およびＲ１４は、一緒になって、−（ＣＨ２）３−となり、環の一部を形成し、あるいは、Ｒ１８は、Ｒ１４およびＲ１５の対と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝となり、環の一部を形成し；
ｎは、１、２または３であり；
Ｂ１は、ＮまたはＣＲ１９であり、Ｂ２は、ＮまたはＣＲ２０であり、但し、Ｂ１およびＢ２の多くとも１つはＮであり；
Ｒ１９およびＲ２０は、互いに独立して水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシおよびシアノからなる群から選択され；
Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシおよびシアノからなる群から選択され；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも１つは、またはＲ４がメチルもしくはエチルである場合、少なくとも２つは、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルキニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ２−７−アルケニル、カルボキシル−Ｃ２−７−アルキニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ２−７−アルケニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ２−７−アルキニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキルアミノ）−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキルアミノ）−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル、フェニル（ここで、フェニルは非置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基で置換されている）、フェニルカルボニル（ここで、フェニルは非置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基で置換されている）、フェニル−Ｃ１−７−アルキル（ここで、フェニルは非置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基で置換されている）、フェニル−Ｃ２−７−アルキニル（ここで、フェニルは非置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基で置換されている）、およびピロリジニル−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル（ここで、ピロリジニルはカルボキシルで置換されている）からなる群から選択され、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の残りのものは、水素である］で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
式Ｉで示される化合物は、薬学活性を有し、特にそれらは、ＧＰＢＡＲ１受容体のモジュレーターまたはリガンドである。より特別には、本化合物は、強力なＧＰＢＡＲ１アゴニストである。
糖尿病のヒトの健康に対する脅威はますます増大している。例えば米国において、現在の推定値は、約１６００万人が糖尿病に罹患しているとしている。インスリン非依存性糖尿病としても知られるＩＩ型糖尿病は、糖尿病の症例の約９０〜９５％を占めており、毎年約１９３，０００人の米国居住者が死亡している。ＩＩ型糖尿病は、全死亡件数の７番目の原因である。西側諸国では現在、ＩＩ型糖尿病は、成人人口の６％が発症しており、世界的な発生数は１年当たり６％増大すると予測されている。特定の個人においてＩＩ型糖尿病を発生させることがある、ある種の遺伝性の体質が存在するが、この疾患の発生率の現在の増加の原動力は、先進国において現在広く認められる、座位中心の生活様式、食事および肥満の増大である。ＩＩ型糖尿病を有する糖尿病患者の約８０％が著しく過体重である。また、この疾患を発生させる若年者の数は増加している。現在、ＩＩ型糖尿病は、２１世紀のヒトの健康に対する主要な脅威の１つとして国際的に認識されている。
ＩＩ型糖尿病は、血中グルコースレベルを適切に制御する能力の欠如として現れるものであり、インスリン分泌異常またはインスリン抵抗性を特徴とし得る。すなわち、ＩＩ型糖尿病に罹患する人々は、インスリンが少なすぎるか、またはインスリンを有効に使用することができない。インスリン抵抗性とは、内在性インスリンに適切に応答する体組織の能力の欠如を意味する。インスリン抵抗性は、遺伝、肥満、年齢増加、および長期間にわたる高血糖を含む複数の要因により発生する。成熟発症と呼ばれることがあるＩＩ型糖尿病は、任意の年齢で発生し得るが、最も一般的には成人期中に現れる。しかし、子どもにおけるＩＩ型糖尿病の発生率は上昇している。糖尿病患者において、グルコースレベルが血液および尿中で上昇することにより、過剰な排尿、口渇、空腹、ならびに脂肪およびタンパク質の代謝に関する問題が引き起こされる。未処置のままであれば、糖尿病は、失明、腎不全および心疾患を含む、生命を脅かす合併症を引き起こすことがある。
現在、ＩＩ型糖尿病は、いくつかのレベルで処置されている。第１のレベルの治療は、単独または治療薬との組み合わせでの、食事および／または運動を通じてのものである。そのような薬剤は、インスリン、または血中グルコースレベルを低下させる医薬品を含み得る。ＩＩ型糖尿病を有する個人の約４９％が経口薬を必要とし、約４０％がインスリン注射薬またはインスリン注射薬と経口薬との組み合わせを必要とし、１０％が食事および運動のみを使用する。
現行の治療薬は、膵臓β細胞からのインスリン産生を増加させる、スルホニル尿素などのインスリン分泌促進物質；肝臓からのグルコース産生を減少させる、メトホルミンなどのグルコース低下エフェクター；インスリン作用を増強する、チアゾリジンジオンなどのペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲγ）の活性化薬；および腸内グルコース産生に干渉するα−グルコシダーゼ阻害薬を含む。しかし、現在利用可能な治療薬に関連する欠陥が存在する。例えば、スルホニル尿素およびインスリン注射薬は、低血糖発作および体重増加に関連することがある。さらに、患者は、経時的なスルホニル尿素への応答性をしばしば失う。メトホルミンおよびα−グルコシダーゼ阻害薬は、胃腸の問題をしばしば導き、ＰＰＡＲγアゴニストは、体重増加および浮腫を引き起こす傾向がある。
胆汁酸（ＢＡ）は、肝臓内でコレステロールから合成され、十二指腸および腸への分泌まで胆嚢内に貯蔵される両親媒性分子であって、食事性脂肪および脂質に可溶性のビタミンの可溶化および吸収に重要な役割を果たす分子である。ＢＡの約９９％は、受動拡散および能動輸送により末梢回腸内に再度吸収され、門脈を経由して肝臓に逆輸送される（腸肝循環）。肝臓内で、ＢＡは、ファルネソイドＸ受容体α（ＦＸＲα）および小ヘテロダイマーパートナー（ＳＨＰ）の活性化を通じて、コレステロールからのそれら自身の生合成を減少させることで、コレステロールからのＢＡ生合成の律速段階であるコレステロール７α−ヒドロキシラーゼの転写抑制を導く。
文献ではＴＧＲ５、Ｍ−ＢＡＲまたはＢＧ３７とも呼ばれるＧＰＢＡＲ１が、ＢＡに応答性のＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）として最近同定された(Kawamata et al., J. Biol. Chem. 2003, 278, 9435-9440; Maruyama et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002, 298, 714-719)。ＧＰＢＡＲ１は、Ｇ（α）共役ＧＰＣＲであり、リガンド結合による刺激は、アデニリルシクラーゼの活性化を引き起こすことで、細胞内ｃＡＭＰの上昇、および引き続く下流シグナル伝達回路の活性化を導く。ヒト受容体は、ウシ、ウサギ、ラットおよびマウスの受容体とそれぞれ８６、９０、８２および８３％のアミノ酸相同性を共有している。ＧＰＢＡＲ１は、腸管、単球およびマクロファージ、肺、脾臓、胎盤中で大量に発現する(Kawamata et al., J. Biol. Chem. 2003, 278, 9435-9440)。ＧＰＢＡＲ１を発現するＨＥＫ２９３およびＣＨＯ細胞において、ＢＡは、受容体インターナリゼーション、細胞内ｃＡＭＰ産生、および細胞外シグナル制御キナーゼの活性化を誘導した。
ＧＰＢＡＲ１は、ヒトおよびウサギの単球／マクロファージ中で大量に発現することがわかり(Kawamata et al., J. Biol. Chem. 2003, 278, 9435-9440)、ＢＡ処置は、ＧＰＢＡＲ１を発現するウサギ肺胞マクロファージおよびヒトＴＨＰ−１細胞中でＬＰＳ誘導性のサイトカイン産生を抑制した。これらのデータは、胆汁酸がＧＰＢＡＲ１の活性化を経由してマクロファージ機能を抑制し得ることを示唆している。肝臓内で、機能的ＧＰＢＡＲ１は、ＬＰＳ誘導性のサイトカイン発現の阻害を媒介するクッパー細胞(Keitel, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2008, 372, 78-84)、ならびに胆汁酸塩が細胞内ｃＡＭＰの増加と内皮一酸化窒素（ＮＯ）合成酵素の活性化および発現増強とを導く類洞内皮細胞(Keitel, Hepatology 2007, 45, 695-704)の形質膜において発見された。さらに、ＧＰＢＡＲ１は、ラット肝臓の胆管細胞中で検出された(Keitel, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2008, 372, 78-84)。タウロリソコール酸などの疎水性胆汁酸は、胆管細胞中のｃＡＭＰを増加させ、これは、ＧＰＢＡＲ１が管分泌および胆汁流を調節可能であることを示唆している。要するに、ＧＰＢＡＲ１アゴニストは、胆汁うっ滞性の肝臓において保護および薬効機構の引き金を引くことができる。
ＧＰＢＡＲ１は、ヒト（ＮＣＩ−Ｈ７１６）およびマウス（ＳＴＣ−１、ＧＬＵＴａｇ）起源の腸内分泌細胞系において発現する(Maruyama et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002, 298, 714-719)。ＢＡによるＧＰＢＡＲ１の刺激は、ＮＣＩ−Ｈ７１６細胞中でのｃＡＭＰ産生を刺激した。ｃＡＭＰの細胞内増加は、ＢＡがグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）の分泌を誘導し得ることを示唆した。実際、ＢＡによるＧＰＢＡＲ１の活性化は、ＳＴＣ−１細胞中でのＧＬＰ−１分泌を促進した(Katsuma et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005, 329, 386-390)。ＧＰＢＡＲ１の発現減少によりＧＬＰ−１の分泌低減が生じることを明らかにしたＲＮＡ干渉実験により、受容体特異性が実証された。ＧＰＢＡＲ１媒介性のＧＬＰ−１放出がインビボに及ぶという説得力のある証拠が存在する。単離された血管灌流ラット結腸内で、ＢＡはＧＬＰ−１分泌の引き金を引くことがわかった(Plaisancie et al., J. Endocrin. 1995, 145, 521-526)。ヒトにおいて、デオキシコール酸の結腸内投与は、ＧＬＰ−１および共分泌ＰＹＹの血漿中レベルの著しい増加を示した(Adrian et al., Gut 1993, 34, 1219-1224)。
ＧＬＰ−１は、腸内分泌Ｌ細胞から分泌されるペプチドであり、ヒトにおいてグルコース依存的にインスリン放出を刺激することがわかっており(Kreymann et al., Lancet 1987, 2, 1300-1304)、実験動物における試験は、このインクレチンホルモンが正常なグルコース恒常性に必要であることを実証した。さらに、ＧＬＰ−１は、１）グルコース廃棄の増加、２）グルコース産生の抑制、３）胃内容排出の減少、４）食物摂取の減少および５）体重減少を含む、糖尿病および肥満におけるいくつかの有益な作用を発揮し得る。最近、糖尿病、ストレス、肥満、食欲制御および満腹、アルツハイマー病、炎症ならびに中枢神経系疾患などの状態および障害の処置におけるＧＬＰ−１の使用に、多くの研究が着目した(例えばBojanowska et al., Med. Sci. Monit. 2005, 8, RA271-8; Perry et al., Current Alzheimer Res. 2005, 3, 377-385; およびMeier et al., Diabetes Metab. Res. Rev. 2005, 2, 91-117を参照)。しかし、臨床的処置におけるペプチドの使用は、投与およびインビボ安定性の困難が理由で限定されている。したがって、ＧＬＰ−１の作用を直接模倣するかまたはＧＬＰ−１分泌を増加させる小分子が、先に記載の各種の状態または障害、すなわち糖尿病の処置に有用であり得る。
さらに、ＧＰＢＡＲ１の活性化が、肥満およびメタボリックシンドロームの処置に有益である可能性がある。０．５％コール酸を含有する高脂肪食餌（ＨＦＤ）を摂食したマウスは、食物摂取とは無関係に、ＨＦＤ単独の対照マウスよりも低い体重を得た(Watanabe et al., Nature 2006, 439, 484-489)。これらの作用は、ＦＸＲ−αとは無関係であり、ＢＡのＧＰＢＡＲ１への結合により得られる可能性が高い。提案されたＧＰＢＡＲ１媒介性機構は、ｃＡＭＰ依存性甲状腺ホルモン活性化酵素２型（Ｄ２）の引き続く誘導を導くものであり、この酵素は不活性Ｔ３を活性Ｔ４に変換することで、甲状腺ホルモン受容体の刺激を生じさせ、エネルギー消費を促進する。Ｄ２遺伝子を欠くマウスは、コール酸誘導性の体重減少に抵抗性があった。げっ歯類とヒトとの両方において、この機構は、最も熱発生的に重要な組織（褐色脂肪および骨格筋）を、それらがＤ２およびＧＰＢＡＲ１を共発現させることを理由として特異的に標的化する。したがって、ＢＡ−ＧＰＢＡＲ１−ｃＡＭＰ−Ｄ２シグナル伝達経路が、代謝制御を改善するために標的化可能である、エネルギー恒常性の微調整に決定的な機構である。
したがって、本発明の目的は、選択的な直接作用性のＧＰＢＡＲ１アゴニストを提供することにある。そのようなアゴニストは、特にＧＰＢＡＲ１の活性化に関連する疾患の処置および／または予防における治療活性物質として有用である。
本発明の新規化合物は、小分子であり、非常に効率的にＧＰＢＡＲ１に結合しかつそれを選択的に活性化することから、当技術分野で公知の化合物よりも優れている。それらは、当技術分野で既知の化合物に比べて増強された治療可能性を有することが予測され、糖尿病、肥満、メタボリックシンドローム、高コレステロール血症、脂質異常症、ならびに広範囲の急性および慢性炎症性疾患の処置に使用することができる。
特に断りのない限り、本発明を記述するために使用される各種用語の意味および範囲を例示および定義するために、以下の定義を記載する。
「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味し、フルオロ、クロロおよびブロモが好ましく、フルオロおよびクロロがより好ましい。
単独または他の基との組み合わせでの「アルキル」という用語は、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、より好ましくは１〜１０個の炭素原子の、分岐鎖または直鎖の、一価の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。「Ｃ１−１０−アルキル」という用語は、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、１，１，３，３−テトラメチル−ブチルなどの、１〜１０個の炭素原子の、分岐鎖または直鎖の、一価の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。また、以下に記載の低級アルキル基が、好ましいアルキル基である。
単独または組み合わせでの「低級アルキル」または「Ｃ１−７−アルキル」という用語は、１〜７個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基、特に好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。直鎖または分岐鎖のＣ１−７アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、異性体のペンチル、異性体のヘキシルおよび異性体のヘプチルであり、好ましくはメチルおよびエチルであり、最も好ましくはメチルである。
「低級アルケニル」または「Ｃ２−７−アルケニル」という用語は、オレフィン結合、および２〜７個、好ましくは３〜６個、特に好ましくは３〜４個の炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖の炭化水素残基を意味する。アルケニル基の例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニルおよびイソブテニルである。好ましい一例は２−プロペニル（アリル）である。
「低級アルキニル」または「Ｃ２−７−アルキニル」という用語は、三重結合、および３〜７個、好ましくは３〜６個、特に好ましくは３〜４個の炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖の炭化水素残基を意味する。好ましいアルキニル基は、エチニルおよび１−プロピニル（−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２）である。
「シクロアルキル」または「Ｃ３−７−シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルなどの、３〜７個の炭素原子を含む飽和炭素環式基を意味する。シクロプロピルが特に好ましい。
「低級シクロアルキルアルキル」または「Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル」という用語は、低級アルキル基の水素原子のうち１個がシクロアルキルに置き換えられている、本明細書において上記定義の低級アルキル基を意味する。好ましい低級シクロアルキルアルキル基は、−ＣＨ２−シクロプロピルまたは−ＣＨ２−シクロブチルである。
「低級アルコキシ」または「Ｃ１−７−アルコキシ」という用語は、Ｒが低級アルキルであり、「低級アルキル」という用語が既に示した意味を有する、−Ｏ−Ｒ基を意味する。低級アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシおよびtert−ブトキシであり、好ましくはメトキシおよびエトキシである。
「低級アルキルスルファニル」または「Ｃ１−７−アルキルスルファニル」という用語は、Ｒが低級アルキルであり、「低級アルキル」という用語が既に示した意味を有する、−Ｓ−Ｒ基を定義する。低級アルキルスルホニル基の例は、メチルスルファニル（−ＳＣＨ３）またはエチルスルファニル（−ＳＣ２Ｈ５）である。
「低級ハロゲンアルキル」または「ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル」という用語は、低級アルキル基の水素原子のうち少なくとも１個がハロゲン原子、好ましくはフルオロまたはクロロ、最も好ましくはフルオロに置き換えられている、上記定義の低級アルキル基を意味する。好ましいハロゲン化低級アルキル基としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、フルオロメチルおよびクロロメチルがあり、トリフルオロメチルまたはジフルオロメチルが特に好ましい。
「低級ハロゲンアルコキシ」または「ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ」という用語は、低級アルコキシ基の水素原子のうち少なくとも１個がハロゲン原子、好ましくはフルオロまたはクロロ、最も好ましくはフルオロに置き換えられている、上記定義の低級アルコキシ基を意味する。好ましいハロゲン化低級アルコキシ基としては、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシおよびクロロメトキシがあり、トリフルオロメトキシが特に好ましい。
「低級ヒドロキシアルキル」または「ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル」という用語は、低級アルキル基の水素原子のうち少なくとも１個がヒドロキシ基に置き換えられている、上記定義の低級アルキル基を意味する。好ましい低級ヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルがある。
「低級ヒドロキシアルケニル」または「ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルケニル」という用語は、低級アルケニル基の水素原子のうち少なくとも１個がヒドロキシ基に置き換えられている、上記定義の通りであるが少なくとも３個の炭素原子を有する低級アルケニル基を意味する。好ましい低級ヒドロキシアルケニル基としては、ヒドロキシアリルがある。
「低級ヒドロキシアルキニル」または「ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルキニル」という用語は、低級アルキニル基の水素原子のうち少なくとも１個がヒドロキシ基に置き換えられている、上記定義の通りであるが少なくとも３個の炭素原子を有する低級アルキニル基を意味する。好ましい低級ヒドロキシアルキニル基としては、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＯＨがある。
「アミノ」とは、−ＮＨ２基を意味する。「Ｃ１−７−アルキルアミノ」という用語は、Ｒが低級アルキルであり、「低級アルキル」という用語が既に示した意味を有する、−ＮＨＲ基を意味する。
「カルボキシル」という用語は、−ＣＯＯＨ基を意味する。
「低級カルボキシルアルキル」または「カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル」という用語は、低級アルキル基の水素原子のうち１個がカルボキシルに置き換えられている、本明細書において上記定義の低級アルキル基を意味する。好ましい低級カルボキシルアルキル基は、−ＣＨ２−ＣＯＯＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨである。
「低級カルボキシルアルケニル」または「カルボキシル−Ｃ２−７−アルケニル」という用語は、低級アルケニル基の水素原子のうち１個がカルボキシルに置き換えられている、本明細書において上記定義の低級アルケニル基を意味する。好ましい低級カルボキシルアルケニル基は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＯＯＨである。
「低級カルボキシルアルキニル」または「カルボキシル−Ｃ２−７−アルキニル」という用語は、低級アルキニル基の水素原子のうち１個がカルボキシルに置き換えられている、本明細書において上記定義の低級アルキニル基を意味する。好ましい低級カルボキシルアルキニル基は、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＯＯＨである。
「アミノカルボニル」という用語は、−ＣＯ−ＮＨ２基を意味する。
「低級カルボキシルアルキルアミノカルボニル」または「カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル」という用語は、アミノ基の水素原子のうち１個がカルボキシル−Ｃ１−７−アルキルに置き換えられている、上記定義のアミノカルボニルを意味する。好ましい低級カルボキシルアルキルアミノカルボニル基は、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯＯＨである。
「低級カルボキシルアルキルアミノカルボニルアルキル」または「カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルアミノ−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル」という用語は、低級アルキル基の水素原子のうち１個が上記定義の「カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル」に置き換えられている、低級アルキル基を意味する。好ましい低級カルボキシルアルキルアミノカルボニルアルキル基は、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯＯＨである。
「カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキルアミノ）−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル」という用語は、低級アルキル基の水素原子のうち１個が「カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキルアミノ）−カルボニル」に置き換えられている低級アルキル基、例えば、Ｒが低級アルキルである式−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＲ−ＣＨ２−ＣＯＯＨで示される基を意味する。
「低級アルコキシカルボニル」または「Ｃ１−７−アルコキシカルボニル」とは、Ｒが低級アルキルであり、「低級アルキル」という用語が既に示した意味を有する、−ＣＯ−ＯＲ基を意味する。好ましい低級アルコキシカルボニル基は、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルである。
「低級アルコキシカルボニルアルキル」または「Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル」という用語は、低級アルキル基の水素原子のうち１個がＣ１−７−アルコキシカルボニルに置き換えられている、上記定義の低級アルキル基を意味する。好ましい低級アルコキシカルボニルアルキル基は、−ＣＨ２−ＣＯＯＣＨ３および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＣＨ３である。
「低級アルコキシカルボニルアルケニル」または「Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ２−７−アルケニル」という用語は、低級アルケニル基の水素原子のうち１個がＣ１−７−アルコキシカルボニルに置き換えられている、上記定義の低級アルケニル基を意味する。好ましい低級アルコキシカルボニルアルケニル基は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＯＯＣＨ３である。
「低級アルコキシカルボニルアルキニル」または「Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ２−７−アルキニル」という用語は、低級アルキニル基の水素原子のうち１個がＣ１−７−アルコキシカルボニルに置き換えられている、上記定義の低級アルキニル基を意味する。好ましい低級アルコキシカルボニルアルキニル基は、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＯＯＣＨ３である。
「低級アルコキシカルボニルアルキルアミノカルボニル」または「Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル」という用語は、アミノ基の水素原子のうち１個がＣ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルに置き換えられている、上記定義のアミノカルボニルを意味する。好ましい低級カルボキシルアルキルアミノカルボニル基は、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯＯＣＨ３である。
「低級アルコキシカルボニルアルキルアミノカルボニルアルキル」または「Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルアミノ−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル」という用語は、低級アルキル基の水素原子のうち１個が上記定義の「Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル」に置き換えられている、低級アルキル基を意味する。好ましい低級アルコキシカルボニルアルキルアミノカルボニルアルキル基は、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯＯＣＨ３である。
「Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキルアミノ）−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル」という用語は、低級アルキル基の水素原子のうち１個が「Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキルアミノ）−カルボニル」に置き換えられている、低級アルキル基を意味する。好ましい基は、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＣＨ３−ＣＨ２−ＣＯＯＣＨ３である。
「Ｃ１−７−アルキルカルボニル」という用語は、Ｒが上記定義の低級アルキルである、−ＣＯ−Ｒ基を意味する。
「Ｃ１−７−アルキルカルボニルオキシ」という用語は、Ｒが本明細書において上記定義の低級アルキルである、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ基を意味する。
「低級アルキルカルボニルオキシアルキル」または「Ｃ１−７−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−７−アルキル」という用語は、低級アルキル基の水素原子のうち１個がＣ１−７−アルキルカルボニルオキシに置き換えられている、上記定義の低級アルキル基を意味する。好ましい低級アルキルカルボニルオキシアルキル基は、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ３である。
「フェニルカルボニル」という用語は、Ｒ’がフェニルである、−ＣＯ−Ｒ’基を意味する。
「フェニルスルホニル」という用語は、Ｒ’がフェニルである、−ＳＯ２−Ｒ’基を意味する。
「低級フェニルアルキル」または「フェニル−Ｃ１−７−アルキル」という用語は、低級アルキル基の水素原子のうち少なくとも１個がフェニル基に置き換えられている、上記定義の低級アルキル基を意味する。フェニル基は、さらに置換されていてもよい。好ましい低級フェニルアルキル基は、ベンジルまたはフェネチルである。
「低級フェニルアルキニル」または「フェニル−Ｃ２−７−アルキニル」という用語は、低級アルキニル基の水素原子のうち１個がフェニル基に置き換えられている、上記定義の低級アルキニル基を意味する。フェニル基は、さらに置換されていてもよい。好ましい低級フェニルアルキニル基は、フェニルエチニルである。
「ピロリジニル−カルボニル」という用語は、以下の基を意味する。
Figure 0005552126
一般に、「ヘテロシクリル」という用語は、窒素、酸素および／または硫黄から選択される１個、２個または３個の原子を含むことができる、飽和または部分不飽和の３員、４員、５員、６員または７員環を意味する。ヘテロシクリル環の例は、アジリニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルおよびチオモルホリニルを含む。好ましいヘテロシクリル基はオキセタニルである。
「低級ヘテロシクリルアルキル」または「ヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルキル」という用語は、低級アルキル基の水素原子のうち少なくとも１個が上記定義のヘテロシクリル基に置き換えられている、上記定義の低級アルキル基を意味する。
「Ｎ−ヘテロシクリル」とは、窒素原子（「Ｎ」）を含有し、場合により窒素、酸素または硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を含有していてもよい、３員、４員、５員、６員または７員の飽和複素環を意味する。好ましくは、Ｎ−ヘテロシクリル環は、窒素原子によって、その環が結合している炭素原子に結合している。好ましいＮ−ヘテロシクリル環は、アジリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびアゼパニルからなる群から選択される。
一般に、「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素および／または硫黄から選択される１個、２個また３個の原子を含む、芳香族５員または６員環、例えばピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フリル、チアゾリルおよびチエニルを意味する。「ヘテロアリール」という用語は、一方または両方の環が窒素、酸素または硫黄から選択される１個、２個または３個の原子を含有し得る２個の５員または６員環を含む、二環式芳香族基、例えばキノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリルおよびインダゾリルをさらに意味する。好ましいヘテロアリール基は、フリルである。
「低級ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアリール−Ｃ１−７−アルキル」という用語は、低級アルキル基の水素原子のうち少なくとも１個が上記定義のヘテロアリール基に置き換えられている、上記定義の低級アルキル基を意味する。
「５員Ｎ−ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１個の窒素原子を含み、窒素、酸素および／または硫黄から選択される１〜３個の原子をさらに含み得る、芳香族５員環を意味する。好ましい５員ヘテロアリール環は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリルおよびチアゾリルからなる群から選択される。好ましくは、５員ヘテロアリール環は、窒素原子によって、その環が結合している炭素原子に結合している。最も好ましくは、５員ヘテロアリール基は、ピロリルである。
式Ｉで示される化合物は、薬学的に許容される塩を形成し得る。「薬学的に許容される塩」という用語は、生物学的にまたはその他の面で望ましくないということがない、遊離塩基または遊離酸の生物学的な有効性および特性を保持したそれらの塩を意味する。例えば、この塩は、式Ｉで示される化合物の、塩酸、硫酸、亜硫酸もしくはリン酸などの生理学的に適合性のある鉱酸との；またはメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、酒石酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、コハク酸もしくはサリチル酸などの有機酸との酸付加塩である。さらに、薬学的に許容される塩は、遊離酸に無機塩基または有機塩基を加えることで調製することができる。無機塩基から誘導される塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などを含むが、それだけに限定されない。有機塩基から誘導される塩は、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリミン樹脂などの、第一級、第二級および第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂の塩を含むが、それだけに限定されない。式Ｉで示される化合物は、双性イオンの形態でも存在し得る。式Ｉで示される化合物の特に好ましい薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。
式Ｉで示される化合物は、溶媒和、例えば水和させることもできる。溶媒和は、製造プロセスの途中で行うことができ、あるいは、例えば当初は無水である式Ｉで示される化合物の吸湿性の結果として起こり得る（水和）。「薬学的に許容される塩」という用語は、生理学的に許容される溶媒和物も含む。
「異性体」とは、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは配列、またはそれらの原子の空間配置が異なる、化合物のことである。それらの原子の空間配置が異なる異性体を「立体異性体」と呼ぶ。互いの鏡像ではない立体異性体を「ジアステレオ異性体」と呼び、重ね合わせられない鏡像である立体異性体を「鏡像異性体」、または時々光学異性体と呼ぶ。４個の同一ではない置換基に結合している炭素原子を「キラル中心」と呼ぶ。
詳しくは、本発明は、式：
Figure 0005552126
［式中、
Ａ１は、ＣＲ１２またはＮであり；
Ａ２は、ＣＲ１３またはＮであり；
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、シアノおよびＣ１−７−アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ１２およびＲ１３は、互いに独立して水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７−アルコキシ、アミノおよびＣ１−７−アルキルスルファニルからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｎ−ヘテロシクリル、５員ヘテロアリールおよびフェニルからなる群から選択され；
Ｒ４は、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルおよびオキセタニルからなる群から選択され；あるいは、
Ｒ３およびＲ４は、一緒になって、−Ｘ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−となり、環の一部を形成し；
Ｘは、−ＣＲ１６Ｒ１７−、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝ＯおよびＮＲ１８からなる群から選択され；
Ｒ１４およびＲ１５は、互いに独立して水素またはＣ１−７−アルキルから選択され；
Ｒ１６およびＲ１７は、互いに独立して水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、非置換ヘテロシクリル、およびＣ１−７−アルキルまたはハロゲンから選択される１個または２個の基で置換されているヘテロシクリルからなる群から選択され、
あるいは、Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、シクロプロピルもしくはオキセタニル環を形成するか、または一緒になって、＝ＣＨ２もしくは＝ＣＦ２基を形成し；
Ｒ１８は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−７−アルキル、フェニル（ここで、フェニルは非置換であるかまたはカルボキシル−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルで置換されている）、フェニルカルボニル（ここで、フェニルは非置換であるかまたはカルボキシル−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルで置換されている）、およびフェニルスルホニル（ここで、フェニルは非置換であるかまたはカルボキシル−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルで置換されている）からなる群から選択され、
あるいは、Ｒ１８およびＲ１４は、一緒になって、−（ＣＨ２）３−となり、環の一部を形成し、あるいは、Ｒ１８は、Ｒ１４およびＲ１５の対と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝となり、環の一部を形成し；
ｎは、１、２または３であり；
Ｂ１は、ＮまたはＣＲ１９であり、Ｂ２は、ＮまたはＣＲ２０であり、但し、Ｂ１およびＢ２の多くとも１つはＮであり；
Ｒ１９およびＲ２０は、互いに独立して水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシおよびシアノからなる群から選択され；
Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシおよびシアノからなる群から選択され；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも１つは、またはＲ４がメチルもしくはエチルである場合、少なくとも２つは、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルキニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ２−７−アルケニル、カルボキシル−Ｃ２−７−アルキニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ２−７−アルケニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ２−７−アルキニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキルアミノ）−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキルアミノ）−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル、フェニル（ここで、フェニルは非置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基で置換されている）、フェニルカルボニル（ここで、フェニルは非置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基で置換されている）、フェニル−Ｃ１−７−アルキル（ここで、フェニルは非置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基で置換されている）、フェニル−Ｃ２−７−アルキニル（ここで、フェニルは非置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基で置換されている）、およびピロリジニル−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル（ここで、ピロリジニルはカルボキシルで置換されている）からなる群から選択され、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の残りのものは、水素である］で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
本発明に係る式Ｉで示される好ましい化合物は、Ａ１が、ＣＲ１２であり、Ａ２が、ＣＲ１３であり、あるいは、Ａ１が、ＣＲ１２であり、Ａ２が、Ｎであり、あるいは、Ａ１が、Ｎであり、Ａ２が、ＣＲ１３であり、Ｒ１２およびＲ１３が、互いに独立して水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７−アルコキシ、アミノおよびＣ１−７−アルキルスルファニルからなる群から選択される、化合物である。
Ａ１が、ＣＲ１２であり、Ａ２が、ＣＲ１３であり、Ｒ１２およびＲ１３が、互いに独立して水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７−アルコキシ、アミノおよびＣ１−７−アルキルスルファニルからなる群から選択される、本発明に係る式Ｉで示される化合物が特に好ましい。これらは下記式で示される化合物である。
Figure 0005552126
さらに、Ａ１が、Ｎであり、Ａ２が、ＣＲ１２であり、あるいは、Ａ１が、ＣＲ１３であり、Ａ２が、Ｎであり、Ｒ１２およびＲ１３が、互いに独立して水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７−アルコキシ、アミノおよびＣ１−７−アルキルスルファニルからなる群から選択される、式Ｉで示される化合物が好ましい。
Ａ１が、ＣＲ１３であり、Ａ２が、Ｎであり、Ｒ１２およびＲ１３が、互いに独立して水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７−アルコキシ、アミノおよびＣ１−７−アルキルスルファニルからなる群から選択される、式Ｉで示される化合物が特に好ましい。
さらに、Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、シアノおよびＣ１−７−アルコキシからなる群、より好ましくは水素、Ｃ１−７−アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される、式Ｉで示される化合物が好ましい。
Ｒ３およびＲ４が一緒になって、−Ｘ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−となり、環の一部を形成し；
Ｘが、−ＣＲ１６Ｒ１７−、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝ＯおよびＮＲ１８からなる群から選択され；
Ｒ１４およびＲ１５が、互いに独立して水素またはＣ１−７−アルキルから選択され；
Ｒ１６およびＲ１７が、互いに独立して水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、非置換ヘテロシクリル、およびＣ１−７−アルキルまたはハロゲンから選択される１個または２個の基で置換されているヘテロシクリルからなる群から選択され、
あるいは、Ｒ１６およびＲ１７が、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、シクロプロピルもしくはオキセタニル環を形成するか、または一緒になって、＝ＣＨ２もしくは＝ＣＦ２基を形成し；
Ｒ１８が、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−７−アルキル、フェニル（ここで、フェニルは非置換であるかまたはカルボキシル−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルで置換されている）、フェニルカルボニル（ここで、フェニルは非置換であるかまたはカルボキシル−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルで置換されている）、およびフェニルスルホニル（ここで、フェニルは非置換であるかまたはカルボキシル−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルで置換されている）からなる群から選択され、
あるいは、Ｒ１８およびＲ１４が、一緒になって、−（ＣＨ２）３−となり、環の一部を形成し、あるいは、Ｒ１８が、Ｒ１４およびＲ１５の対と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝となり、環の一部を形成し；
ｎが、１、２または３である、式Ｉで示される化合物がさらに好ましい。
この群のなかで、Ｘが、−ＣＲ１６Ｒ１７−、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝ＯおよびＮＲ１８からなる群から選択され；Ｒ１４およびＲ１５が、互いに独立して水素またはＣ１−７−アルキルから選択され；Ｒ１６およびＲ１７が、互いに独立して水素またはＣ１−７−アルキルから選択され、あるいは、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、シクロプロピルもしくはオキセタニル環を形成するか、または一緒になって、＝ＣＨ２もしくは＝ＣＦ２基を形成し；Ｒ１８が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニルおよびピリジルからなる群から選択され、ｎが、１、２または３である、式Ｉで示される化合物が特に好ましい。
さらに、Ｘが、−ＣＨ２−であり、Ｒ１４およびＲ１５が、互いに独立して水素またはメチルから選択され、ｎが、２である、式Ｉで示される化合物が特に好ましい。Ｒ１４およびＲ１５が、水素である、化合物がさらに好ましい。これらは下記式で示される化合物である。
Figure 0005552126
また、Ｘが、Ｏであり、Ｒ１４およびＲ１５が、水素であり、ｎが、２である、式Ｉで示される化合物が特に好ましい。これらは下記式で示される化合物である。
Figure 0005552126
さらに、Ｒ１４およびＲ１５が、水素であり、ｎが、２であり、Ｘが、ＮＲ１８であり、Ｒ１８が、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−７−アルキル、フェニル（ここで、フェニルは非置換であるかまたはカルボキシル−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルで置換されている）、フェニルカルボニル（ここで、フェニルは非置換であるかまたはカルボキシル−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルで置換されている）、およびフェニルスルホニル（ここで、フェニルは非置換であるかまたはカルボキシル−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルで置換されている）からなる群から選択される、式Ｉで示される化合物が特に好ましい。これらは下記式を有する化合物である。
Figure 0005552126
また、Ｒ１８およびＲ１４が、一緒になって−（ＣＨ２）３−となり、環の一部を形成する、式Ｉで示される化合物が、本発明に含まれる。これらの化合物は下記式を有する。
Figure 0005552126
さらに、Ｒ１８が、Ｒ１４およびＲ１５の対と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝となり、環の一部を形成する、式Ｉで示される化合物が、本発明に含まれる。これらは下記式を有する化合物である。
Figure 0005552126
式Ｉで示される好ましい化合物の別の群は、Ｒ３が、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｎ−ヘテロシクリル、５員ヘテロアリール環およびフェニルからなる群から選択され；Ｒ４が、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルおよびオキセタニルからなる群から選択される、化合物である。Ｒ４が、メチルまたはエチルである、式Ｉで示される化合物が特に好ましい。好ましくは、Ｒ３は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、シクロプロピル、ピロリルおよびフェニルからなる群から選択される。
さらに、Ｂ１が、Ｎであり、Ｂ２が、ＣＲ２０であり、Ｒ２０が、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシおよびシアノからなる群から選択される、式Ｉで示される化合物が好ましい。これらは下記式で示される化合物である。
Figure 0005552126
Ｂ１が、ＣＲ１９であり、Ｂ２が、Ｎであり、Ｒ１９が、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシおよびシアノからなる群から選択される、本発明の式Ｉで示される化合物も好ましい。これらは下記式で示される化合物である。
Figure 0005552126
Ｂ１が、ＣＲ１９であり、Ｂ２が、ＣＲ２０であり、Ｒ１９およびＲ２０が、互いに独立して水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシおよびシアノからなる群から選択される、式Ｉで示される化合物がさらに好ましい。これらは下記式で示される化合物である。
Figure 0005552126
Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシおよびハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシからなる群から選択される。Ｒ５およびＲ６が、互いに独立して水素またはハロゲンである、式Ｉで示される化合物が好ましい。
本発明の化合物はさらに、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも１つが、またはＲ４がメチルまたはエチルである場合、少なくとも２つが、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルキニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ２−７−アルケニル、カルボキシル−Ｃ２−７−アルキニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ２−７−アルケニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ２−７−アルキニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキルアミノ）−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキルアミノ）−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル、フェニル（ここで、フェニルは非置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基で置換されている）、フェニルカルボニル（ここで、フェニルは非置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基で置換されている）、フェニル−Ｃ１−７−アルキル（ここで、フェニルは非置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基で置換されている）、フェニル−Ｃ２−７−アルキニル（ここで、フェニルは非置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基で置換されている）、およびピロリジニル−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル（ここで、ピロリジニルはカルボキシルで置換されている）からなる群から選択され、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の残りのものが、水素である、化合物である。
より好ましくは、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも２つは、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルキニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ２−７−アルケニル、カルボキシル−Ｃ２−７−アルキニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ２−７−アルケニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ２−７−アルキニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキルアミノ）−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキルアミノ）−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル、フェニル（ここで、フェニルは非置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基で置換されている）、フェニルカルボニル（ここで、フェニルは非置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基で置換されている）、フェニル−Ｃ１−７−アルキル（ここで、フェニルは非置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基で置換されている）、フェニル−Ｃ２−７−アルキニル（ここで、フェニルは非置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基で置換されている）、およびピロリジニル−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル（ここで、ピロリジニルがカルボキシルで置換されている）からなる群から選択され、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の残りのものは、水素である。
Ｒ７およびＲ１０が、ハロゲンである、式Ｉで示される化合物が特に好ましい。もっとも好ましくは、Ｒ７およびＲ１０が、ハロゲンであり、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１１が、水素である。
さらに、式：
Figure 0005552126
［式中、
Ａ１は、ＣＲ１２またはＮであり；
Ａ２は、ＣＲ１３またはＮであり；
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、シアノおよびＣ１−７−アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ１２およびＲ１３は、互いに独立して水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、シアノおよびＣ１−７−アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、Ｎ−ヘテロシクリル、５員ヘテロアリールおよびフェニルからなる群から選択され；
Ｒ４は、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルおよびオキセタニルからなる群から選択され；あるいは、
Ｒ３およびＲ４は、一緒になって、−Ｘ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−となり、環の一部を形成し；
Ｘは、−ＣＲ１６Ｒ１７−、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝ＯおよびＮＲ１８からなる群から選択され；
Ｒ１４およびＲ１５は、互いに独立して水素またはＣ１−７−アルキルから選択され、
Ｒ１６およびＲ１７は、互いに独立して水素またはＣ１−７−アルキルから選択され、あるいは、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、シクロプロピルもしくはオキセタニル環を形成するか、または一緒になって、＝ＣＨ２もしくは＝ＣＦ２基を形成し、
Ｒ１８は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニルおよびピリジルからなる群から選択され、
ｎは、１、２または３であり；
Ｂ１は、ＮまたはＣＲ１９であり、Ｂ２は、ＮまたはＣＲ２０であり、但し、Ｂ１およびＢ２の多くとも１つはＮであり；
Ｒ１９およびＲ２０は、互いに独立して水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシおよびシアノからなる群から選択され；
Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシおよびハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも１つは、またはＲ４がメチルもしくはエチルである場合、少なくとも２つは、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、フェニルおよびフェニルカルボニルからなる群から選択され、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の残りのものは、水素である］で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩が好ましい。
式Ｉで示される好ましい化合物の例は、以下の化合物：
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
［２−（２−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［２−（３−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
［２−（３−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
３−［３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾニトリル、
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−（２−ｍ−トリルオキシ−ピリジン−３−イル）−メタノン、
［２−（３−クロロ−４−メチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［２−（５−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［２−（２，３−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［２−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［２−（２，４，５−トリクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
［２−（３−ベンゾイル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［２−（３−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
［２−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［２−（３−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［２−（３−イソプロピル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［２−（３−エチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［２−（３−ヨード−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
［２−（３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［２−（３−ブロモ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［２−（３−クロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［２−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［５−クロロ−２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［２−（３−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−ニコチンアミド、
（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−ニコチンアミド、
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（６，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）−メタノン、
Ｎ−（２−クロロ−フェニル）−２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
Ｎ−ビフェニル−２−イル−２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２−エチル−フェニル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
Ｎ−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
Ｎ−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２，６−ジメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２，３−ジメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２，４−ジメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
Ｎ−（６−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
Ｎ−（２−シアノ−フェニル）−２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロール−１−イル−フェニル）−ニコチンアミド、
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（８−フルオロ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
Ｎ−（２−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（６，８−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン、
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（４−メトキシ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−イル）−メタノン、
［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（６，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−イル］−（２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−イル］−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
１−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−オン、
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−エチル−５−フルオロ−Ｎ−フェニル−ニコチンアミド、
［２−（３−クロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−イル］−（６，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−イル］−（６，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−イル］−（８−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［３−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［３−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［３−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［３−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−（６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
３−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−ｏ−トリル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（２−クロロ−フェニル）−３−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−イソニコチンアミド、
３−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−イソニコチンアミド、
［３−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［３−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［３−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−（６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
３−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−ｏ−トリル−イソニコチンアミド、
Ｎ−（２−クロロ−フェニル）−３−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−イソニコチンアミド、
３−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−イソニコチンアミド、
３−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−イソニコチンアミド、
［３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−（６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−ｏ−トリル−イソニコチンアミド、
３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ−メチル−イソニコチンアミド、
３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−イソニコチンアミド、
３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−イソニコチンアミド、
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−（６，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン、
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−フェニル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−フェニル］−（２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−フェニル］−（８−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−フェニル］−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−フェニル］−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−ベンズアミド、
４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル）−ベンゾニトリル、
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−（８−フルオロ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−（６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
またはその薬学的に許容される塩である。
式Ｉで示されるさらなる好ましい化合物は、以下の化合物：
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン、
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン、
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン、
（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
（４−シクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−オキセタン−３−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン、
１−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−メチレン−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−［４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−メタノン、
Ｎ−（２−シクロプロピル−フェニル）−２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルスルファニル−フェニル）−ニコチンアミド、
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ニコチンアミド、
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−５−イル）−メタノン、
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−イソブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン、
（４−シクロプロピルメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
（４−シクロブチルメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
酢酸２−｛４−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝−エチルエステル、
｛４−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝−酢酸エチルエステル、
｛４−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝−酢酸、
３−（４−｛４−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−スルホニル｝−フェニル）−プロピオン酸、
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［２−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
Ｎ−（２，６−ジクロロ−３−メトキシ−フェニル）−２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン、
１−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸メチルエステル、
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−イル］−（４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−５−イル）−メタノン、
（４−シクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−イル］−メタノン、
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−イル］−（４−フラン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン、
（４−シクロブチルメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−イル］−メタノン、
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−イル］−［４−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］−メタノン、
｛４−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝−酢酸エチルエステル、
｛４−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝−酢酸、
３−｛４−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステル、
３−｛４−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝−２−メチル−プロピオン酸、
４−｛４−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝−酪酸エチルエステル、
５−｛４−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝−ペンタン酸エチルエステル、
６−｛４−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝−ヘキサン酸メチルエステル、
６−｛４−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝−ヘキサン酸、
４−｛４−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル｝−安息香酸メチルエステル、
［２−（４−ブロモ−２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン、
（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−｛２−［２，５−ジクロロ−４−（３−ヒドロキシ−プロパ−１−イニル）−フェノキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン、
［２−（４−ブロモ−２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
５−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニル｝−ペンタ−４−イン酸メチルエステル、
２−クロロ−４−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニルエチニル｝−安息香酸メチルエステル、
２−クロロ−４−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニルエチニル｝−安息香酸、
２−クロロ−４−（２−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニル｝−エチル）−安息香酸、
４−（２−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニル｝−エチル）−安息香酸、
４−（２−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニル｝−エチル）−３−メトキシ−安息香酸、
３−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニル｝−アクリル酸、
３−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニル｝−プロピオン酸、
４−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニル｝−ブタ−３−エン酸メチルエステル、
４−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニル｝−ブタ−３−エン酸、
４−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニル｝−酪酸、
（３−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニル｝−プロピオニルアミノ）−酢酸、
［（３−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニル｝−プロピオニル）−メチル−アミノ］−酢酸、
３−（３−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニル｝−プロピオニルアミノ）−プロピオン酸、
１−（３−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニル｝−プロピオニル）−ピロリジン−２−カルボン酸、
３−（４−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニル｝−ブチリルアミノ）−プロピオン酸、
２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−安息香酸メチルエステル、
｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸メチルエステル、
（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−メタノン、
［３−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
またはその薬学的に許容される塩である。
本発明の式Ｉで示される特に好ましい化合物は、以下の化合物：
［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−ニコチンアミド、
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（６，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）−メタノン、
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
Ｎ−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［３−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［３−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［３−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［３−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−（６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
３−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−ｏ−トリル−イソニコチンアミド、
３−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−イソニコチンアミド、
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン、
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン、
（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
（４−シクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−オキセタン−３−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン、
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−メチレン−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルスルファニル−フェニル）−ニコチンアミド、
（４−シクロプロピルメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン、
（４−シクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−イル］−メタノン、
｛４−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝−酢酸エチルエステル、
［２−（４−ブロモ−２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン、
（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−｛２−［２，５−ジクロロ−４−（３−ヒドロキシ−プロパ−１−イニル）−フェノキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン、
４−（２−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニル｝−エチル）−安息香酸、
３−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニル｝−プロピオン酸、
４−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニル｝−ブタ−３−エン酸メチルエステル、
（３−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニル｝−プロピオニルアミノ）−酢酸、
［（３−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニル｝−プロピオニル）−メチル−アミノ］−酢酸、
３−（３−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニル｝−プロピオニルアミノ）−プロピオン酸、
１−（３−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニル｝−プロピオニル）−ピロリジン−２−カルボン酸、
３−（４−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニル｝−ブチリルアミノ）−プロピオン酸、
（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−メタノン、
［３−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
またはその薬学的に許容される塩である。
式Ｉで示される化合物の薬学的に許容される塩も、本発明の好ましい化合物を個々に構成する。
式Ｉの化合物は、１個または複数の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋な鏡像異性体、例えばラセミ体などの鏡像異性体の混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体、またはジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ体の分割、不斉合成、または不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤もしくは溶離液を用いたクロマトグラフィー）により得ることができる。本発明は、これらの形態のすべてを包含する。
本発明における一般式Ｉで示される化合物を、官能基において誘導体化させることで、インビボで親化合物に逆変換可能な誘導体を与えることができることが認識されるであろう。一般式Ｉで示される親化合物をインビボで生成可能な、生理学的に許容され、代謝的に不安定な誘導体も、本発明の範囲内である。
本発明のさらなる局面は、上記定義の式Iで示される化合物の製造のための方法であって、以下の工程を含む方法である：
ａ）式ＩＩ：
Figure 0005552126
［式中、Ｂ１、Ｂ２およびＲ５〜Ｒ１１は、上記定義の通りである］で示されるカルボン酸と、式ＩＩＩ：
Figure 0005552126
［式中、Ａ１、Ａ２およびＲ１〜Ｒ４は、上記定義の通りである］で示されるアミンとを、塩基性条件下、カップリング試薬の存在下で反応させて、式Ｉ：
Figure 0005552126
［式中、Ａ１、Ａ２、Ｂ１、Ｂ２およびＲ１〜Ｒ１１は、上記定義の通りである］で示される化合物を得る工程、および、所望であれば、
得られた化合物を薬学的に許容される塩に変換する工程、
あるいは、
ｂ）式ＩＶ：
Figure 0005552126
［式中、Ａ１、Ａ２、Ｂ１、Ｂ２およびＲ１〜Ｒ６は、上記定義の通りであり、Ｈａｌは、ハロゲン原子またはスルホナートを意味する］で示される化合物と、式Ｖ：
Figure 0005552126
［式中、Ｒ７〜Ｒ１１は、上記定義の通りである］で示されるフェノールとを、銅（Ｉ）源の存在下でカップリングして、式Ｉ：
Figure 0005552126
［式中、Ａ１、Ａ２、Ｂ１、Ｂ２およびＲ１〜Ｒ１１は、上記定義の通りである］で示される化合物を得る工程、および、所望であれば、
得られた化合物を薬学的に許容される塩に変換する工程。
適切なカップリング剤は、例えばＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージドまたはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）である。「塩基性条件下」とは、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたは４−（ジメチルアミノ）−ピリジンなどの塩基の存在を意味する。反応は、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、ジクロロメタンまたはジオキサンなどの好適な溶媒中、０℃〜１００℃の温度で行い、ここで加熱は、従来の加熱、またはマイクロ波照射により実現することができる。
銅（Ｉ）源とは、臭化銅（Ｉ）もしくはヨウ化銅（Ｉ）などの銅（Ｉ）塩、または、テトラキス（アセトニトリル）銅（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェートなどの、典型的には有機溶媒中での可溶性がより高い銅（Ｉ）錯体を意味する。さらに、カップリングを銅金属粉末の存在下で行うことができる。カップリングは、加熱またはマイクロ波補助加熱下（典型的には１００〜２００℃の温度、または溶媒の沸点まで）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、スルホラン、エチレングリコール、アセトニトリルおよびＴＨＦ、またはその混合物などの非プロトン性溶媒中で行うことが好ましい。トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（ヒューニッヒ塩基）またはピリジンなどの第三級アミンもまた存在していてもよい。
本発明はさらに、上記定義の方法に従って得ることができる、上記定義の式Ｉで示される化合物に関する。
より詳しくは、本発明に係る式Ｉで示される化合物は、以下に示す方法および手順により調製することができる。式Ｉで示される化合物の調製のための典型的な手順をスキーム１に図示する。
Figure 0005552126
一般構造式１で示されるハロアリール−カルボン酸とフェノール２との、室温および高温での銅媒介Ｃ（アリール）−Ｏカップリング（古典的ウルマン・ゴルトベルク反応およびその変形；概説はS. V. Ley and A. W. Thomas Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 5400-5449を参照）によりジアリールエーテル３が得られ（スキーム１、工程ａ）、ここでＸは通常、ヨウ素、臭素または塩素などのハロゲンである（チャン・エヴァンス・ラム反応の場合、Ｘは、アリールボロン酸誘導体である可能性もある）。変換速度を高めるために、加熱を適用する可能性があり、ここで従来の加熱、または好適なマイクロ波照射装置を使用するマイクロ波補助加熱を使用する可能性がある。さらに、反応を、溶媒（典型的にはＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＭＡｃ（ジメチルアセトアミド）、ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリドン）、エチレングリコール、アセトニトリルおよびＴＨＦ、またはその混合物などの非プロトン性極性溶媒；いくつかの場合ではトルエンなどの低極性溶媒も適切である可能性がある）の存在下または非存在下、ならびにトリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（ヒューニッヒ塩基）またはピリジンなどの第三級アミン塩基の存在下または非存在下、ならびに臭化銅（Ｉ）またはヨウ化銅（Ｉ）などの銅（Ｉ）源の存在下または非存在下で、行うことができる。いくつかの場合では、テトラキス（アセトニトリル）銅（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェートなどの、より高い可溶性を有する銅（Ｉ）錯体の存在下で、反応を行うことが推奨される可能性がある（例えば米国特許出願第０６／０２８７２９７Ａ１号（Johnson & Johnson））。前記反応は、銅金属（例えば銅（０）ナノ粉末）有りまたは無しで行う可能性がある。あるいは、銅媒介Ｃ（アリール）−Ｏカップリング反応を、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＫＯＨ、ＮａＯＣＨ３、ＫＯtert−ＢｕまたはＮａＨを使用することにより塩基性条件下で実行することもでき（求核芳香族置換型反応）、ここでＸは、塩素、臭素、ヨウ素、ＳＯ２アルキル、ＳＯ２フルオロアルキル、ＳＯ２アリール、メシレート（メタンスルホネート）またはトリフレート（トリフルオロ−メタンスルホネート）などの好適な脱離基である。一般構造式１で示される出発原料（例えば２−クロロ−ニコチン酸、２−ブロモ−ニコチン酸または３−ブロモ−イソニコチン酸）は公知の化合物であり、市販されているか、または当技術分野で一般に知られている従来の反応手順を使用する数多くの方法により調製することができる。例えば、当業者に公知の種類の変換に使用される標準的な反応条件を適用することにより、例えば、酸触媒加水分解（例えばＨ２ＳＯ４、ＨＣｌ）により、またはＴＨＦおよび水から典型的になる混合溶媒中にて、任意的にはメタノールもしくはエタノールなどのアルコールの存在下でアルカリ水酸化物（例えばＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ）と共に攪拌することにより、アリール１中のカルボン酸官能基を、対応するベンゾニトリルまたは対応するカルボン酸エステルから調製する可能性があり、ここで従来の加熱またはマイクロ波照射による加熱を適用する可能性がある。これらの反応は、周囲温度から使用される溶媒の還流温度に及ぶ広範囲の温度にわたって起こり得る。式２で示されるフェノールもまた公知の化合物であり、市販されているか、または当技術分野で一般に知られている従来の反応手順を使用する数多くの方法により調製することができる。
アリールエーテル中間体３と置換されていてもよいシクロアルキル／アリールアミン４（市販されているか、または参考文献に記載の方法もしくは当技術分野で公知の方法により入手可能である）とのアミドカップリングにより、一般構造式（Ｉ）で示される標的構造を得る（スキーム１、工程ｂ）。この種類のアミドカップリングは、文献（例えばComprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, NY. 1999）に広く記載されており、例えばＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）または２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（向山試薬；E. Bald, K. Saigo and T. Mukaiyama Chem. Lett. 1975, 4, 1163-1166）などのカップリング試薬を、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、ジクロロメタンまたはジオキサンのような好適な溶媒中にて、任意的には塩基（例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたは４−（ジメチルアミノ）ピリジン）の存在下で使用することで達成することができる。あるいは、例えば塩化チオニルを用いて、純粋にまたは任意的には例えばジクロロメタンなどの溶媒中で処理し、かつ例えばジクロロメタンまたはＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）などの適切な溶媒および例えばトリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（ヒューニッヒ塩基）、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンまたは４−（ジメチルアミノ）ピリジンなどの塩基中にて酸塩化物とアミン４とを反応させることで、中間体３をそれらの酸塩化物に変換することにより、標的構造（Ｉ）を得ることもでき、ここでこれらの反応は、周囲温度から使用される溶媒の還流温度に及ぶ広範囲の温度にわたって起こり得る。アニリン４が、第二級アミドを導く第一級アミンである場合、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＴＨＦまたはその混合物のような適切な溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、室温〜高温でハロゲン化アルキル（例えばヨウ化メチルまたは臭化メチル）と反応させることで、アミド結合のアルキル化（例えばメチル化）を実現することができる（スキーム１、工程ｃ）。
式Ｉで示される標的構造は、逆転した反応順序を使用して、すなわち、アリールカルボン酸１とシクロアルキル／アリールアミン４との間のアミド結合を最初に形成し（スキーム２、工程ａ）、続いて中間体５とフェノール２との銅媒介Ｃ（アリール）−Ｏカップリング（スキーム２、工程ｂ）を行うことで、達成することもできる。これにより標的構造（Ｉ）が得られ、これを第二級アミドの場合は最終的にさらにアルキル化する（スキーム２、工程ｃ）。アミン部分が所望の変動対象の基である場合、スキーム１で概略される戦略が特に関心の対象となる。対照的に、スキーム２で図示される戦略は、構造のフェノール部分を急速にかつ並行的に変動させる。
Figure 0005552126
本明細書において先に記載のように、本発明の式Ｉで示される化合物は、ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患の処置のための医薬として使用することができる。
本発明の式Ｉで示される化合物は、ＧＰＢＡＲ１受容体のアゴニストであるため、本化合物は、糖尿病患者、および耐糖能障害を有するかまたは前糖尿病状態にある非糖尿病患者において、グルコース、脂質およびインスリン抵抗性を低下させるために有用である。さらに、式Ｉで示される化合物は、糖尿病患者または前糖尿病患者においてしばしば生じる高インスリン血症を、これらの患者においてしばしば生じる血清グルコースレベルの振幅を調節することで寛解させるために有用である。式Ｉで示される化合物はまた、メタボリックシンドロームに関連する危険性を減少させる上で、アテローム性動脈硬化症を発症させる危険性を減少させるかまたはアテローム性動脈硬化症の発症を遅延させる上で、かつアンギナ、跛行、心発作、脳卒中および冠動脈疾患の危険性を減少させる上で有用である。高血糖を制御下に維持することにより、本化合物は、血管再狭窄および糖尿病性網膜症を遅延させるかまたは予防するために有用である。
本発明の式Ｉで示される化合物は、β細胞機能を改善または修復する上で有用であり、したがって、１型糖尿病を処置するか、または２型糖尿病を有する患者がインスリン治療を必要とすることを遅延させるかもしくは予防する上で有用であり得る。本化合物は、肥満対象において食欲および体重を減少させるために有用であり得るものであり、したがって、高血圧、アテローム性動脈硬化症、糖尿病および脂質異常症などの、肥満に関連する併存症の危険性を減少させる上で有用であり得る。活性ＧＬＰ−１のレベルをインビボで上昇させることにより、本化合物は、アルツハイマー病、多発性硬化症および統合失調症などの神経障害を処置する上で有用である。
したがって、「ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患」という表現は、代謝疾患、心血管疾患および炎症性疾患などの疾患、例えば、糖尿病、特に２型糖尿病または妊娠糖尿病、空腹時血中ブドウ糖不良、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高血糖、肥満、メタボリックシンドローム、虚血、心筋梗塞、網膜症、血管再狭窄、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症または高脂血症、低ＨＤＬコレステロールまたは高ＬＤＬコレステロールなどの脂質障害、高血圧、狭心症、冠動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、心肥大、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬、潰瘍性大腸炎、過敏性腸疾患（ＩＢＳ）、アレルギー疾患、脂肪肝、肝線維症、肝硬変、肝胆汁うっ滞、腎線維症、神経性食欲不振症、神経性過食症、ならびにアルツハイマー病、多発性硬化症、統合失調症および認知障害などの神経障害を意味する。
好ましい局面では、「ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患」という表現は、糖尿病、特にＩＩ型糖尿病、空腹時血中ブドウ糖不良、耐糖能障害、高血糖、メタボリックシンドローム、肥満、高コレステロール血症および脂質異常症に関する。より好ましくは、「グルココルチコイド受容体調節に関連する疾患」という表現は、糖尿病、特にＩＩ型糖尿病、および高血糖に関する。
本発明はまた、上記定義の化合物、ならびに薬学的に許容される担体および／または補助剤を含む薬学的組成物に関する。より具体的には、本発明は、ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患の処置に有用な薬学的組成物に関する。
さらに、本発明は、治療活性物質、特にＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患の処置のための治療活性物質として使用される、上記定義の式Ｉで示される化合物に関する。糖尿病、好ましくはＩＩ型糖尿病、または高血糖において使用される、式Ｉで示される化合物が特に好ましい。
別の局面では、本発明は、ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患の処置のための方法であって、治療有効量の式Ｉで示される化合物をヒトまたは動物に投与する段階を含む方法に関する。糖尿病、好ましくはＩＩ型糖尿病、または高血糖の処置のための方法が好ましい。
本発明はさらに、ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患の処置のための、上記定義の式Ｉで示される化合物の使用に関する。
さらに、本発明は、ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患の処置のための医薬の調製のための、上記定義の式Ｉで示される化合物の使用に関する。糖尿病、好ましくはＩＩ型糖尿病、または高血糖の処置のための医薬の調製のための、上記定義の式Ｉで示される化合物の使用が特に好ましい。
本発明の１種もしくは複数の式Ｉで示される化合物もしくは組成物、またはその薬学的に許容される塩と、以下からなる群から独立して選択される１種もしくは複数の他の薬学活性化合物との組み合わせを使用する併用療法も、本明細書において想定される：
（ａ）ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）γアゴニスト（例えばチアゾリジンジオンおよびグリタゾン、例えばロシグリタゾン、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、バラグリタゾンおよびネトグリタゾン）、
（ｂ）ビグアナイド、例えばメトホルミン、メトホルミン塩酸塩、ブホルミンおよびフェンホルミン、
（ｃ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害薬、例えばシタグリプチン、シタグリプチンリン酸塩、サクサグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、カルメグリプチン(carmegliptin)、デナグリプチン、シタグリプチン、サクサグリプチンおよびＳＹＲ−３２２、
（ｄ）インクレチン、例えばグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）受容体アゴニスト（例えばエクセナチド（バイエッタ（商標））、ＮＮ２２１１（リラグルチド）、ＧＬＰ−１（７−３６）アミドおよびその類似体、ＧＬＰ−１（７−３７）およびその類似体、ＡＶＥ−００１０（ＺＰ−１０）、Ｒ１５８３（タスポグルチド）、ＧＳＫ−７１６１５５（アルビグルチド、GSK/Human Genome Sciences）、ＢＲＸ−０５８５（Pfizer/Biorexis）およびＣＪＣ−１１３４−ＰＣ（エキセンディン−４：ＰＣ−ＤＡＣ（商標））またはグルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド（ＧＩＰ）、
（ｅ）インスリンまたはインスリン類似体、例えばＬｙｓＰｒｏインスリン、またはインスリンを含む吸入用製剤、
（ｆ）スルホニル尿素、例えばトラザミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリメピリド、グリブリド、グリベンクラミド、トルブタミド、アセトヘキサミドまたはグリピジド、
（ｇ）αグルコシダーゼ阻害薬、例えばミグリトール、アカルボース、エパルレスタットまたはボグリボース、
（ｈ）コレステロール生合成阻害薬、例えばＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害薬、例えばロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、イタバスチン、ニスバスタチン(nisvastatin)およびリバスタチン、またはスクアレンエポキシダーゼ阻害薬、例えばテルビナフィン、
（ｉ）血漿ＨＤＬ上昇薬、例えばＣＥＴＰ阻害薬、例えばアナセトラピブ、トルセトラピブおよびダルセトラピブ、またはＰＰＡＲαアゴニスト、例えばゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラートおよびベザフィブラート、
（ｊ）ＰＰＡＲ二重α／γアゴニスト、例えばムラグリタザル、ナベグリタザル(naveglitazar)、アレグリタザル(aleglitazar)、テサグリタザル、ペリグリタザル(peliglitazar)、ファルグリタザルおよびＪＴ−５０１、
（ｋ）胆汁酸捕捉剤、例えばアニオン交換樹脂、または第四級アミン（例えばコレスチラミンもしくはコレスチポール）、または回腸胆汁酸トランスポーター阻害薬（ＢＡＴｉ）；
（ｌ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸、ナイアシンアミドまたはその塩、
（ｍ）コレステロール吸収阻害薬、例えば、エゼチミブ、またはアバシミブなどのアシルコエンザイムＡ：コレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害薬、
（ｎ）選択的エストロゲン受容体モジュレーター、例えば、ラロキシフェンまたはタモキシフェン、あるいはＬＸＲαまたはβアゴニスト、アンタゴニストまたは部分アゴニスト（例えば２２（Ｒ）−ヒドロキシコレステロール、２４（Ｓ）−ヒドロキシコレステロール、Ｔ０９０１３１７またはＧＷ３９６５）；
（ｏ）ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）阻害薬、α２アンタゴニストおよびイミダゾリン（例えばミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エファロキサン、フルパロキサン）、
（ｐ）インスリン分泌促進物質、例えばリノグリリド、ナテグリニド、レパグリニド、ミチグリニドカルシウム水和物またはメグリチニド；
（ｑ）ＳＧＬＴ−２阻害薬（例えばダパグリフロジン、セルグリグロジン(sergliflozin)およびＡＶＥ ２２６８）、
（ｓ）国際公開公報第００／５８２９３Ａ１号に開示されている化合物などのグルコキナーゼ活性化因子；
（ｔ）タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬、
（ｕ）グルカゴン受容体アンタゴニスト、
（ｖ）抗肥満薬、例えば、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェニラミン、シブトラミン、オルリスタット、ニューロペプチドＹ１またはＹ５アンタゴニスト、ニューロペプチドＹ２アゴニスト、ＭＣ４Ｒ（メラノコルチン４受容体）アゴニスト、カンナビノイド受容体１（ＣＢ−１）アンタゴニスト／インバースアゴニスト、およびβ３アドレナリン受容体アゴニスト（例えばＧＷ−３２０６５９）、神経成長因子アゴニスト（例えばアキソカイン(axokine)）、成長ホルモンアゴニスト（例えばＡＯＤ−９６０４）、５−ＨＴ（セロトニン）再取り込み／トランスポーター阻害薬（例えばプロザック）、ＤＡ（ドーパミン）再取り込み阻害薬（例えばブプロピオン）、５−ＨＴ、ＮＡおよびＤＡ再取り込み遮断薬、ステロイド性植物抽出物（例えばＰ５７）、ＣＣＫ−Ａ（コレシストキニンＡ）アゴニスト、ＧＨＳＲ１ａ（成長ホルモン分泌促進物質受容体）アンタゴニスト／インバースアゴニスト、グレリン抗体、ＭＣＨ１Ｒ（メラニン凝集ホルモン１Ｒ）アンタゴニスト（例えばＳＮＡＰ ７９４１）、ＭＣＨ２Ｒ（メラニン凝集ホルモン２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニスト、Ｈ３（ヒスタミン受容体３）インバースアゴニストまたはアンタゴニスト、Ｈ１（ヒスタミン１受容体）アゴニスト、ＦＡＳ（脂肪酸合成酵素）阻害薬、ＡＣＣ−２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ１）阻害薬、ＤＧＡＴ−２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）阻害薬、ＤＧＡＴ−１（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）阻害薬、ＣＲＦ（副腎皮質刺激ホルモン放出因子）アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、ＵＣＰ−１（脱共役タンパク質１）、２または３活性化因子、レプチンまたはレプチン誘導体、オピオイドアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、ＢＲＳ３アゴニスト、ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド１）アゴニスト、ＩＬ−６アゴニスト、ａ−ＭＳＨアゴニスト、ＡｇＲＰアンタゴニスト、ＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）アゴニスト、５−ＨＴ１Ｂアゴニスト、ＰＯＭＣアンタゴニスト、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子またはＣＮＴＦ誘導体）、ＮＮ２２１１、トピラマート、グルココルチコイドアンタゴニスト、エキセンディン−４アゴニスト、５−ＨＴ２Ｃ（セロトニン受容体２Ｃ）アゴニスト（例えばロルカセリン(Lorcaserin)）、ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害薬、脂肪酸トランスポーター阻害薬、ジカルボン酸トランスポーター阻害薬、グルコーストランスポーター阻害薬、
（ｗ）抗炎症薬、例えば、シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）阻害薬（例えばロフェコキシブおよびセレコキシブ）；グルココルチコイド、アザルフィジン、トロンビン阻害薬（例えばヘパリン、アルガトロバン、メラガトラン、ダビガトラン）、ならびに血小板凝集阻害薬（例えば糖タンパク質Ｉｌｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体アンタゴニストまたはアスピリン）、ならびに
（ｙ）降圧薬、例えば、β遮断薬（例えば、ロサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、テルミサルタンまたはバルサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト）；エナラプリル、カプトプリル、シラザプリル、ラミプリル、ゾフェノプリル、リシノプリルおよびホシノプリルなどのアンジオテンシン変換酵素阻害薬；ニフェジピンおよびジルチアザムなどのカルシウムチャネル遮断薬、ならびに内皮アンタゴニスト。
したがって、そのような他の薬学活性化合物は、一般的に使用される量で、式Ｉで示される化合物またはその薬学的に許容される塩と同時にまたは連続して、投与することができる。２型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、メタボリックシンドローム、神経障害、およびこれらの疾患に伴う併存症を有する患者の処置において、２種以上の薬学活性化合物を一般的に投与する。一般に、本発明の式Ｉで示される化合物は、これらの状態用に１種または複数の他の薬物を既に服用している患者に投与することができる。式Ｉで示される化合物を１種または複数の他の薬学活性化合物と同時に使用する場合、そのような他の薬学活性化合物および式Ｉで示される化合物を含有する単位剤形中の薬学的組成物が好ましい。したがって、本発明はまた、式Ｉで示される化合物と上記定義の１種または複数の他の薬学活性化合物との組み合わせを含有する、薬学的組成物に関する。１種または複数の他の有効成分との組み合わせで使用する場合、本発明の式Ｉで示される化合物および他の薬学活性化合物を、各々を単独で使用する場合よりも少ない用量で使用することができる。これらの種類の薬学的組成物も本発明に含まれる。
しかし、併用療法はまた、式Ｉで示される化合物および１種または複数の他の薬学活性化合物を、異なる剤形で、但し重複するスケジュールで投与する、治療を含む。したがって、本発明はまた、ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患の処置のための方法であって、治療有効量の式Ｉで示される化合物と１種または複数の他の薬学活性化合物との組み合わせをヒトまたは動物に投与する段階を含む方法に関する。
式Ｉで示される化合物の活性を測定するために、以下の試験を行った。
ヒトＧＰＢＡＲ１受容体（Ｇｅｎｂａｎｋ：ＮＭ＿１７０６９９、但し開始コドンから３３９位のサイレントＣ：Ｇ変異を例外とする）のｃＤＮＡを、ヒトｃＤＮＡからポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）で増幅し、標準的方法（Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, ed. Ausubel et al.）でpCineo（Promega）に挿入した。最終クローンをＤＮＡ配列解析で検証した。Lipofectamine plus（Invitrogen）を使用して、ジヒドロ葉酸還元酵素活性を欠くＣＨＯ細胞（ＣＨＯ−ｄｈｆｒ−）にプラスミドを形質移入した。クローンを、限定希釈条件下で単離し、リトコール酸をアゴニストとして使用するｃＡＭＰアッセイにおける活性により同定した。ｃＡＭＰ増加において最大の活性を示すクローン細胞系を選択し、最大で少なくとも２０継代において一貫して良好な応答を与えるものとして同定した。
ｃＡＭＰアッセイ
ヒトＧＰＢＡＲ１受容体を発現させるＣＨＯ−ｄｈｆｒ（−）細胞を、実験の１７〜２４時間前、平坦な透明底面を有する黒色９６ウェルプレート（Corning Costar # 3904）において、１ｘＨＴを補充した、１０％ウシ胎仔血清を有するＤＭＥＭ（Invitrogen No. 31331）中に、ウェル当たり細胞５０，０００個で播種し、加湿インキュベーター中にて５％ＣＯ２および３７℃でインキュベートした。成長培地を、１mM ＩＢＭＸを有するクレブスリンガー炭酸水素緩衝液に交換し、３０℃で３０分間インキュベートした。化合物を最終アッセイ体積１００μlに加え、３０℃で３０分間インキュベートした。溶解試薬（トリス、ＮａＣｌ、１．５％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ１００、２．５％ ＮＰ４０、１０％ ＮａＮ３）５０μlおよび検出溶液（２０μM ｍＡｂ Ａｌｅｘａ７００−ｃＡＭＰ １：１および４８μM ルテニウム−２−ＡＨＡ−ｃＡＭＰ）５０μlの添加によりアッセイを停止させ、室温で２時間振盪した。ＮＤ：ＹＡＧレーザーを励起源として備えたＴＲＦリーダー（ドイツ・ハンブルク、Evotec Technologies GmbH）により、時間分解エネルギー移動を測定した。３５５nmでの励起、ならびに遅延１００ナノ秒およびゲート１００ナノ秒での発光において、７３０nm（帯域幅３０nm）または６４５nm（帯域幅７５nm）でそれぞれ合計露光時間１０秒として、プレートを２回測定した。７３０nmで測定したシグナルは、ルテニウムバックグラウンド、Ａｌｅｘａの直接励起、および対照緩衝液に関して補正する必要があった。ＦＲＥＴシグナルは以下のように計算した：ＦＲＥＴ＝Ｔ７３０−Ａｌｅｘａ７３０−Ｐ（Ｔ６４５−Ｂ６４５）、但しＰ＝Ｒｕ７３０−Ｂ７３０／Ｒｕ６４５−Ｂ６４５［式中、Ｔ７３０は、７３０nMで測定した試験ウェルであり、Ｔ６４５は、６４５nmで測定した試験ウェルであり、Ｂ７３０およびＢ６４５は、それぞれ７３０nmおよび６４５nmでの対照緩衝液である］。１０μM〜０．１３nM ｃＡＭＰに及ぶ標準曲線の関数からｃＡＭＰ含有量を決定した。
Activity Base解析（ID Business Solution, Limited）を使用してＥＣ５０値を決定した。このアッセイにより生成された広範な胆汁酸のＥＣ５０値は、科学文献に発表された値と一致した。上記と同一のアッセイにおいて、非形質移入ＣＨＯ細胞でのＧＰＢＡＲ１に関する特異性を試験した。
式Ｉに係る化合物は、好ましくは０．５nM〜１０μM、より好ましくは０．５nM〜２μM、さらに好ましくは、０．５nM〜１μM、最も好ましくは０．５nM〜１００nMの、上記アッセイにおける活性（ＥＣ５０）を有する。
例えば、先に記載の機能的ｃＡＭＰアッセイにおいて、以下の化合物は以下のヒトＥＣ５０値を示した。
Figure 0005552126
Figure 0005552126

Figure 0005552126
式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば、経腸、非経口又は局所投与の医薬製剤の形態で使用することができる。これらは、例えば、経口的に、例としては錠剤、コーティング剤、糖衣剤、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経腸的に、例としては坐剤の剤形で、非経口的に、例としては注射用液剤又は輸液の剤形で、或いは局所的に、例としては軟膏剤、クリーム剤又は油剤の剤形で投与することができる。経口投与が好ましい。
医薬製剤の製造は、記載された式Ｉ及びそれらの薬学的に許容されうる塩を、場合により他の治療上価値のある物質と組み合わせて、適切な非毒性で不活性な治療上適合性のある固体又は液体担体材料、及び所望であれば通常の医薬佐剤と一緒に調製する、当業者に周知である方法により実施できる。
適切な担体材料は、無機担体材料のみならず、有機担体材料でもある。したがって、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の担体材料として使用できる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、ならびに半固形及び液状ポリオールである（しかし活性物質の性質によっては、軟ゼラチンカプセル剤の場合には、担体を必要としないこともある）。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖等である。注射剤に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然油又は硬化油、ロウ、脂肪、及び半液体又は液体ポリオールである。局所用製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤及び乳化剤、稠度向上剤、風味向上剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤、ならびに酸化防止剤が医薬佐剤として考慮される。
式Ｉの化合物の用量は、制御されるべき疾患、患者の年齢及び個別の状態、ならびに投与形態に応じて広範囲に変更でき、当然それぞれの特定の症例における個別の要件に適合されるであろう。成人患者では、約１〜約１０００mg、特に約１〜約３００mgの１日量が考慮される。疾患の重篤度および正確な薬物動態学的プロフィールに応じて、化合物を、単回または複数回の一日投与量、例えば、１〜３の投与単位で投与することができる。
医薬製剤は、好都合には、式Ｉの化合物を約１〜５００mg、好ましくは１〜１００mg含有する。
下記の実施例は、本発明を更に詳細に説明するために役立つ。しかし、これらは本発明の範囲をどのようにも制限することを意図しない。
実施例
略語：
ＣＡＳ ＲＮ＝chemical abstracts registration number、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）＝濾過助剤、ＤＭＡｃ＝ジメチルアセトアミド、ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＥＩ＝電子衝撃、ｈ＝時間、ＨＡＴＵ＝１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドへキサフルオロホスファート、ＨＣｌ＝塩化水素、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、ＩＳＰ＝イオンスプレー陽性（モード）、ＩＳＮ＝イオンスプレー陰性（モード）、ｍｉｎ＝分間、ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム、ＭｇＳＯ４＝硫酸マグネシウム、ＭＰＬＣ＝中圧液体クロマトグラフィー、ＭＳ＝質量スペクトル、ＮａＨＣＯ３＝炭酸水素ナトリウム、ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム、Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム、ＮＨ４Ｃｌ＝塩化アンモニウム、ＮＭＲ＝核磁気共鳴、ＫＯＨ＝水酸化カリウム、Ｐ＝保護基、Ｒ＝任意の基、ｒｔ＝室温、ＳｉＯ２＝シリカゲル、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、Ｘ＝ハロゲン。
実施例１
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
Figure 0005552126
工程１：
２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ニコチン酸
２−クロロ−ニコチン酸（１．０ｇ、６．３５mmol、１．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ ２９４２−５９−８］）および３−トリフルオロメチル−フェノール（１．０３g、６．３５mmol、１．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ ９８−１７−９］）の無水ＤＭＦ（５mL）溶液に、炭酸カリウム（１．７５g、１２．６９mmol、２．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ ５８４−０８−７］）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１２g、０．６４mmol、０．１当量；［ＣＡＳ ＲＮ ７６８１−６５−４］）および１００nmの平均粒径を有する銅（０）ナノ粉末（０．１２g、１．９０mmol、０．３当量；［ＣＡＳ ＲＮ ７４４０−５０−８］）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射により１４０℃に３０分間加熱した。溶媒を減圧蒸発させ、粗反応生成物を水（２５mL）中に取り込み、濾過した。酢酸の添加により溶液をｐＨ４に調整し、形成された白色析出物を濾過し、少量の冷水で洗浄し、高真空乾燥させて標記化合物０．５３g（２８％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 7.26-7.30 (m, 1H), 7.43-7.50 (m, 2H), 7.57-7.66 (m, 2H), 8.26-8.29 (m, 2H). 19F NMR (282 MHz, DMSO): δ -61.0. MS (ISN): 282.1 [M-H]-.
工程２：
２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ニコチン酸（２００mg、０．７１mmol、１．０当量）の無水ＤＭＦ（３mL）溶液に、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（１１３mg、１０７μL、０．８５mmol、１．２当量；［ＣＡＳ ＲＮ ６３５−４６−１］）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（４５７mg、６１７μL、３．５３mmol、５．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ ７０８７−６８−５］）およびＨＡＴＵ（３２２mg、０．８５mmol、１．２当量；［ＣＡＳ ＲＮ １４８８９３−１０−１］）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射により１００℃に５分間加熱した。溶媒混合物の減圧除去、ならびにアセトニトリル／水の勾配で溶出する逆相上での分取ＨＰＬＣ（Xterra（登録商標）PrepMSC 18、5μm、Gilson Liquid Handler 215オートサンプラー、２個のRainin Dynamax（登録商標）SD-300ポンプ、Sedex ELSD 75光散乱装置およびDionex UVD 340S紫外線検出器を備えた１９ｘ５０mmカラム）による精製により、標記化合物１５７mg（５６％）を得た。MS (ISP): 399.2 [M+H]+.
実施例２
［２−（２−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン
Figure 0005552126
工程１：
２−（２−クロロ−フェノキシ）−ニコチン酸
３−トリフルオロメチル−フェノールを２−クロロ−フェノール（［ＣＡＳ ＲＮ ９５−５７−８］）で代替することで、実施例１、工程１と類似して、２−（２−クロロ−フェノキシ）−ニコチン酸を調製した。MS (ISN): 248.1 [M-H]-.
工程２：
２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ニコチン酸を２−（２−クロロ−フェノキシ）−ニコチン酸で代替することで、実施例１、工程２と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 365.1 [M+H]+.
実施例３
［２−（３−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン
Figure 0005552126
工程１：
２−（３−クロロ−フェノキシ）−ニコチン酸
３−トリフルオロメチル−フェノールを３−クロロ−フェノール（［ＣＡＳ ＲＮ １０８−４３−０］）で代替することで、実施例１、工程１と類似して、２−（３−クロロ−フェノキシ）−ニコチン酸を調製した。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 7.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.25-7.30 (m, 3H), 7.44 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 8.29-8.31 (m, 1H), 13.28 (br s, 1H). MS (ISN): 248.1 [M-H]-.
工程２：
２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ニコチン酸を２−（３−クロロ−フェノキシ）−ニコチン酸で代替することで、実施例１、工程２と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 365.1 [M+H]+.
実施例４
（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
Figure 0005552126
１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンを６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（［ＣＡＳ ＲＮ ９１−６１−２］）で代替することで、実施例１、工程２と類似して、２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ニコチン酸から標記化合物を調製した。MS (ISP): 413.2 [M+H]+.
実施例５
［２−（３−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン
Figure 0005552126
２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ニコチン酸を２−（３−クロロ−フェノキシ）−ニコチン酸（実施例３、工程１）で代替し、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンを６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（［ＣＡＳ ＲＮ ９１−６１−２］）で代替することで、実施例１、工程２と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 379.1 [M+H]+.
実施例６
［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン
Figure 0005552126
工程１：
（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン
２−クロロ−ニコチン酸（１．０g、６．３５mmol、１．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ ２９４２−５９−８］）のジクロロメタン（４０mL）溶液に、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（０．９３g、０．８８mL、６．９８mmol、１．１当量；［ＣＡＳ ＲＮ ６３５−４６−１］）、トリエチルアミン（１．２８g、１．７７mL、１２．６９mmol、２．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ １２１−４４−８］）および２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（１．９６g、６．９８mmol、１．１当量；［ＣＡＳ ＲＮ １４３３８−３２−０］）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。残渣にＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１００mL）を加え、溶液をジクロロメタン（３ｘ５０mL）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶出するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion、Isco Inc.）を使用するシリカカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製して、標記化合物１．５２g（８８％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.07 (quint, J = 6.6 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 6.64 (br s, 1H), 6.93 (br t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.04 (br d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 8.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H). MS (ISP): 273.1 [M+H]+.
工程２：
（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン（５０mg、０．１８mmol、１．０当量）および３，４−ジクロロ−フェノール（２９．９mg、０．１８mmol、１．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ ９５−７７−２］）の無水ＤＭＦ（１mL）溶液に、炭酸カリウム（５０．７mg、０．３７mmol、２．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ ５８４−０８−７］）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．５mg、０．０１８mmol、０．１当量；［ＣＡＳ ＲＮ ７６８１−６５−４］）および１００nmの平均粒径を有する銅（０）ナノ粒子（３．５mg、０．０５５mmol、０．３当量；［ＣＡＳ ＲＮ ７４４０−５０−８］）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射により２００℃に３０分間加熱した。アセトニトリル／水の勾配で溶出する逆相上での分取ＨＰＬＣ（Xterra（登録商標）PrepMSC 18、５μm、Gilson Liquid Handler 215オートサンプラー、２個のRainin Dynamax（登録商標）SD-300ポンプ、Sedex ELSD 75光散乱装置およびDionex UVD 340S紫外線検出器を備えた１９ｘ５０mmカラム）による精製により、標記化合物２．２mg（３％）を得た。MS (ISP): 399.2 [M+H]+.
実施例７
３−［３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾニトリル
Figure 0005552126
３，４−ジクロロ−フェノールを３−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（［ＣＡＳ ＲＮ ８７３−６２−１］）で代替することで、実施例６、工程２と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 356.1 [M+H]+.
実施例８
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−（２−ｍ−トリルオキシ−ピリジン−３−イル）−メタノン
Figure 0005552126
３，４−ジクロロ−フェノールを３−メチル−フェノール（［ＣＡＳ ＲＮ １０８−３９−４］）で代替することで、実施例６、工程２と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 345.4 [M+H]+.
実施例９
［２−（３−クロロ−４−メチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン
Figure 0005552126
３，４−ジクロロ−フェノールを３−クロロ−４−メチル−フェノール（［ＣＡＳ ＲＮ ６１５−６２−３］）で代替することで、実施例６、工程２と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 379.3 [M+H]+.
実施例１０
［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン
Figure 0005552126
３，４−ジクロロ−フェノールを３−クロロ−４−フルオロ−フェノール（［ＣＡＳ ＲＮ ２６１３−２３−２］）で代替することで、実施例６、工程２と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 383.3 [M+H]+.
実施例１１
［２−（５−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン
Figure 0005552126
３，４−ジクロロ−フェノールを５−クロロ−２−メチル−フェノール（［ＣＡＳ ＲＮ ５３０６−９８−９］）で代替することで、実施例６、工程２と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 379.3 [M+H]+.
実施例１２
［２−（２，３−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン
Figure 0005552126
３，４−ジクロロ−フェノールを２，３−ジクロロ−フェノール（［ＣＡＳ ＲＮ ５７６−２４−９］）で代替することで、実施例６、工程２と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 399.2 [M+H]+.
実施例１３
［２−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン
Figure 0005552126
３，４−ジクロロ−フェノールを３−クロロ−５−フルオロ−フェノール（［ＣＡＳ ＲＮ ２０２９８２−７０−５］）で代替することで、実施例６、工程２と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 383.3 [M+H]+.
実施例１４
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［２−（２，４，５−トリクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
Figure 0005552126
３，４−ジクロロ−フェノールを２，４，５−トリクロロ−フェノール（［ＣＡＳ ＲＮ ９５−９５−４］）で代替することで、実施例６、工程２と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 435.1 [M+H]+.
実施例１５
［２−（３−ベンゾイル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン
Figure 0005552126
３，４−ジクロロ−フェノールを（３−ヒドロキシ−フェニル）−フェニル−メタノン（［ＣＡＳ ＲＮ １３０２０−５７−０］）で代替することで、実施例６、工程２と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 435.2 [M+H]+.
実施例１６
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［２−（３−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
Figure 0005552126
３，４−ジクロロ−フェノールを３−トリフルオロメトキシ−フェノール（［ＣＡＳ ＲＮ ８２７−９９−６］）で代替することで、実施例６、工程２と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 415.3 [M+H]+.
実施例１７
［２−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン
Figure 0005552126
３，４−ジクロロ−フェノールを３，５−ジクロロ−フェノール（［ＣＡＳ ＲＮ ５９１−３５−５］）で代替することで、実施例６、工程２と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 399.2 [M+H]+.
実施例１８
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［２−（３−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
Figure 0005552126
３，４−ジクロロ−フェノールを３−フルオロ−フェノール（［ＣＡＳ ＲＮ ３７２−２０−３］）で代替することで、実施例６、工程２と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 349.3 [M+H]+.
実施例１９
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［２−（３−イソプロピル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
Figure 0005552126
３，４−ジクロロ−フェノールを３−イソプロピル−フェノール（［ＣＡＳ ＲＮ ６１８−４５−１］）で代替することで、実施例６、工程２と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 373.4 [M+H]+.
実施例２０
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［２−（３−エチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
Figure 0005552126
３，４−ジクロロ−フェノールを３−エチル−フェノール（［ＣＡＳ ＲＮ ６２０−１７−７］）で代替することで、実施例６、工程２と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 359.2 [M+H]+.
実施例２１
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［２−（３−ヨード−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
Figure 0005552126
３，４−ジクロロ−フェノールを３−ヨード−フェノール（［ＣＡＳ ＲＮ ６２６−０２−８］）で代替することで、実施例６、工程２と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 457.1 [M+H]+.
実施例２２
［２−（３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン
Figure 0005552126
３，４−ジクロロ−フェノールを３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノール（［ＣＡＳ ＲＮ ２６１７６３−１２−６］）で代替することで、実施例６、工程２と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 451.2 [M+H]+.
実施例２３
［２−（３−ブロモ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン
Figure 0005552126
３，４−ジクロロ−フェノールを３−ブロモ−フェノール（［ＣＡＳ ＲＮ ５９１−２０−８］）で代替することで、実施例６、工程２と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 409.2 [M+H]+.
実施例２４
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン
Figure 0005552126
３，４−ジクロロ−フェノールを２，５−ジクロロ−フェノール（［ＣＡＳ ＲＮ ５８３−７８−８］）で代替することで、実施例６、工程２と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 399.2 [M+H]+.
実施例２５
［２−（３−クロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン
Figure 0005552126
工程１：
（２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン
２−クロロ−５−フルオロ−ニコチン酸（０．６０g、３．４２mmol、１．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ ３８１８６−８８−８］）の無水ＤＭＦ（５mL）溶液に、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（０．５５g、０．５２mL、４．１０mmol、１．２当量；［ＣＡＳ ＲＮ ６３５−４６−１］）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（２．２１g、２．９１mL、１７．０９mmol、５．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ ７０８７−６８−５］）およびＨＡＴＵ（１．５６g、４．１０mmol、１．２当量；［ＣＡＳ ＲＮ １４８８９３−１０−１］）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射により１００℃に１０分間加熱した。残渣にＮａＨＣＯ３の飽和溶液（５０mL）を加え、溶液を酢酸エチル（３ｘ５０mL）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶出するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion、Isco Inc.）を使用するシリカカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製して、標記化合物０．５１g（５２％）を淡黄色固体として得た。MS (ISP): 291.1 [M+H]+.
工程２：
（２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン（５３．２mg、０．１８mmol、１．０当量）および３−クロロ−フェノール（２３．５mg、０．１８mmol、１．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ １０８−４３−０］）のアセトニトリル（１mL）溶液に、炭酸カリウム（５０．７mg、０．３７mmol、２．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ ５８４−０８−７］）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．５mg、０．０１８mmol、０．１当量；［ＣＡＳ ＲＮ ７６８１−６５−４］）および１００nmの平均粒径を有する銅（０）ナノ粒子（３．５mg、０．０５５mmol、０．３当量；［ＣＡＳ ＲＮ ７４４０−５０−８］）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射により２００℃に９０分間加熱した。溶媒の減圧除去、ならびにアセトニトリル／水の勾配で溶出する逆相上での分取ＨＰＬＣ（Xterra（登録商標）PrepMSC 18、５μm、Gilson Liquid Handler 215オートサンプラー、２個のRainin Dynamax（登録商標）SD-300ポンプ、Sedex ELSD 75光散乱装置およびDionex UVD 340S紫外線検出器を備えた１９ｘ５０mmカラム）による精製により、標記化合物４．３mg（６％）を得た。MS (ISP): 383.2 [M+H]+.
実施例２６
［２−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン
Figure 0005552126
３−クロロ−フェノールを２，５−ジフルオロ−フェノール（［ＣＡＳ ＲＮ ２７１３−３１−７］）で代替することで、実施例２５、工程２と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 385.3 [M+H]+.
実施例２７
［５−クロロ−２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン
Figure 0005552126
工程１：
（２，５−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン
２−クロロ−５−フルオロ−ニコチン酸を２，５−ジクロロ−ニコチン酸（［ＣＡＳ ＲＮ ５９７８２−８５−３］）で代替することで、実施例２５、工程１と類似して、（２，５−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノンを調製した。MS (ISP): 307.2 [M+H]+.
工程２：
（２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノンを（２，５−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノンで代替し、３−クロロ−フェノールを２，５−ジクロロ−フェノール（［ＣＡＳ ＲＮ ５８３−７８−８］）で代替することで、実施例２５、工程２と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 433.2 [M+H]+.
実施例２８
［５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン
Figure 0005552126
２，５−ジクロロ−フェノールを２，５−ジフルオロ−フェノール（［ＣＡＳ ＲＮ ２７１３−３１−７］）で代替することで、実施例２７、工程２と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 401.3 [M+H]+.
実施例２９
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン
Figure 0005552126
工程１：
（２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン
２−クロロ−５−フルオロ−ニコチン酸を２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ニコチン酸（［ＣＡＳ ＲＮ ２８０５６６−４５−２］）で代替することで、実施例２５、工程１と類似して、（２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノンを調製した。MS (ISP): 341.1 [M+H]+.
工程２：
（２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノンを（２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノンで代替し、３−クロロ−フェノールを２，５−ジクロロ−フェノール（［ＣＡＳ ＲＮ ５８３−７８−８］）で代替することで、実施例２５、工程２と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 467.1 [M+H]+.
実施例３０
［２−（３−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン
Figure 0005552126
１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンを３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（［ＣＡＳ ＲＮ ５７３５−５３−５］）で代替することで、実施例３、工程２と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 367.2 [M+H]+.
実施例３１
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン
Figure 0005552126
工程１：
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ニコチン酸
３−トリフルオロメチル−フェノールを２，５−ジクロロ−フェノール（［ＣＡＳ ＲＮ ５８３−７８−８］）で代替することで、実施例１、工程１と類似して、２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ニコチン酸を調製した。MS (ISP): 284.0 [M+H]+.
工程２：
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ニコチン酸（４２．６mg、０．１５mmol、１．０当量）の無水ＤＭＦ（１mL）溶液に、６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（２６．５mg、０．１８mmol、１．２当量；［ＣＡＳ ＲＮ ９１−６１−２］）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（９７．０mg、１３１μL、０．７５mmol、５．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ ７０８７−６８−５］）およびＨＡＴＵ（６８．４mg、０．１８mmol、１．２当量；［ＣＡＳ ＲＮ １４８８９３−１０−１］）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射により１００℃に１０分間加熱した。溶媒混合物の減圧除去、ならびにアセトニトリル／水の勾配で溶出する逆相上での分取（Xterra（登録商標）PrepMSC 18、５μm、Gilson Liquid Handler 215オートサンプラー、２個のRainin Dynamax（登録商標）SD-300ポンプ、Sedex ELSD 75光散乱装置およびDionex UVD 340S紫外線検出器を備えた１９ｘ５０mmカラム）による精製により、標記化合物３０mg（４９％）を得た。MS (ISP): 413.2 [M+H]+.
実施例３２
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−ニコチンアミド
Figure 0005552126
６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンをエチル−フェニル−アミン（［ＣＡＳ ＲＮ １０３−６９−５］）で代替することで、実施例３１、工程２と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 387.2 [M+H]+.
実施例３３
（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
Figure 0005552126
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ニコチン酸（４２．６mg、０．１５mmol、１．０当量；実施例３１、工程１）の無水ＤＭＦ（１．５mL）溶液に、７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン塩酸塩（３３．７mg、０．１７mmol、１．１当量；［ＣＡＳ ＲＮ ９０５６２−３４−８］）、トリエチルアミン（３０．４mg、４２μL、０．３mmol、２．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ １２１−４４−８］）およびＨＡＴＵ（６２．７mg、０．１７mmol、１．１当量；［ＣＡＳ ＲＮ １４８８９３−１０−１］）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射により１１０℃に３０分間加熱した。溶媒混合物の減圧除去、ならびにアセトニトリル／水の勾配で溶出する逆相上での分取ＨＰＬＣ（Xterra（登録商標）PrepMSC 18、５μm、Gilson Liquid Handler 215オートサンプラー、２個のRainin Dynamax（登録商標）SD-300ポンプ、Sedex ELSD 75光散乱装置およびDionex UVD 340S紫外線検出器を備えた１９ｘ５０mmカラム）による精製により、標記化合物６mg（１０％）を得た。MS (ISP): 435.0 [M+H]+.
実施例３４
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン
Figure 0005552126
７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン塩酸塩を７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン塩酸塩（Zannan Pharma Ltdから市販）で代替することで、実施例３３と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 417.0 [M+H]+.
実施例３５
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−ニコチンアミド
Figure 0005552126
７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン塩酸塩をメチル−フェニル−アミン（［ＣＡＳ ＲＮ １００−６１−８］）で代替することで、実施例３３と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 373.0 [M+H]+.
実施例３６
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン
Figure 0005552126
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ニコチン酸（４２．６mg、０．１５mmol、１．０当量；実施例３１、工程１）のジクロロメタン（１．５mL）溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（２２．９mg、０．１７mmol、１．１当量；［ＣＡＳ ＲＮ ５７３５−５３−５］）、トリエチルアミン（３０．４mg、４２μL、０．３mmol、２．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ １２１−４４−８］）および２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（４２．２mg、０．１７mmol、１．１当量；［ＣＡＳ ＲＮ １４３３８−３２−０］）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒混合物の減圧除去、ならびにアセトニトリル／水の勾配で溶出する逆相上での分取ＨＰＬＣ（Xterra（登録商標）PrepMSC 18、５μm、Gilson Liquid Handler 215オートサンプラー、２個のRainin Dynamax（登録商標）SD-300ポンプ、Sedex ELSD 75光散乱装置およびDionex UVD 340S紫外線検出器を備えた１９ｘ５０mmカラム）による精製により、標記化合物１１mg（１８％）を得た。MS (ISP): 401.0 [M+H]+.
実施例３７
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン
Figure 0005552126
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ニコチン酸（５９．７mg、０．２１mmol、１．０当量；実施例３１、工程１）のジクロロメタン（２mL）溶液に、６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（３４．９mg、０．２３mmol、１．１当量；［ＣＡＳ ＲＮ ５９６１１−５２−８］）、トリエチルアミン（４２．５mg、５９μL、０．４２mmol、２．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ １２１−４４−８］）および２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（５９．０mg、０．２３mmol、１．１当量；［ＣＡＳ ＲＮ １４３３８−３２−０］）を加えた。反応混合物を４０℃で終夜攪拌した。溶媒混合物の減圧除去、ならびにアセトニトリル／水の勾配で溶出する逆相上での分取ＨＰＬＣ（Xterra（登録商標）PrepMSC 18、５μm、Gilson Liquid Handler 215オートサンプラー、２個のRainin Dynamax（登録商標）SD-300ポンプ、Sedex ELSD 75光散乱装置およびDionex UVD 340S紫外線検出器を備えた１９ｘ５０mmカラム）による精製により、標記化合物２７mg（３１％）を得た。MS (ISP): 417.4 [M+H]+.
実施例３８
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（６，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン
Figure 0005552126
６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンを６，７−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（［ＣＡＳ ＲＮ ９５３７１７−６４−１］）で代替することで、実施例３７と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 435.1 [M+H]+.
実施例３９
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）−メタノン
Figure 0005552126
６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンを３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン（［ＣＡＳ ＲＮ ３０８０−９９−７］）で代替することで、実施例３７と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 417.1 [M+H]+.
実施例４０
Ｎ−（２−クロロ−フェニル）−２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
Figure 0005552126
６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンを（２−クロロ−フェニル）−メチル−アミン（［ＣＡＳ ＲＮ ９３２−３２−１］）で代替することで、実施例３７と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 407.1 [M+H]+.
実施例４１
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−ｏ−トリル−ニコチンアミド
Figure 0005552126
６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンをメチル−ｏ−トリル−アミン（［ＣＡＳ ＲＮ ６１１−２１−２］）で代替することで、実施例３７と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 387.1 [M+H]+.
実施例４２
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
Figure 0005552126
６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンを（２−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン（［ＣＡＳ ＲＮ １０５４１−７８−３］）で代替することで、実施例３７と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 403.1 [M+H]+.
実施例４３
Ｎ−ビフェニル−２−イル−２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
Figure 0005552126
６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンをビフェニル−２−イル−メチル−アミン（［ＣＡＳ ＲＮ １４９２５−０９−８］）で代替することで、実施例３７と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 448.9 [M+H]+.
実施例４４
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン
Figure 0005552126
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンを６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（［ＣＡＳ ＲＮ ９２６２１８−７２−６］）で代替することで、実施例３６と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 434.9 [M+H]+.
実施例４５
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２−エチル−フェニル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
Figure 0005552126
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ニコチン酸（５９．７mg、０．２１mmol、１．０当量；実施例３１、工程１）のジクロロメタン（２．０mL）溶液に、２−エチル−フェニルアミン（２７．９mg、０．２３mmol、１．１当量；［ＣＡＳ ＲＮ ５７８−５４−１］）、トリエチルアミン（４２．５mg、５９μL、０．４２mmol、２．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ １２１−４４−８］）および２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（５９．０mg、０．２３mmol、１．１当量；［ＣＡＳ ＲＮ １４３３８−３２−０］）を加え、反応混合物を４０℃で終夜攪拌した。溶媒を減圧蒸発により除去し、粗反応混合物をＤＭＦ（１mL）に再溶解させた。この溶液に水素化ナトリウム（１３．８mg、０．３２mmol、１．５当量；油状物で湿潤させた５５％易流動性粉末；［ＣＡＳ ＲＮ ７６４６−６９−７］）およびヨードメタン（５９．６mg、２６μL、０．４２mmol、２．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ ７４−８８−４］）を加え、反応混合物を３５℃で１時間攪拌した。アセトニトリル／水の勾配で溶出する逆相上での分取ＨＰＬＣ（Xterra（登録商標）PrepMSC 18、５μm、Gilson Liquid Handler 215オートサンプラー、２個のRainin Dynamax（登録商標）SD-300ポンプ、Sedex ELSD 75光散乱装置およびDionex UVD 340S紫外線検出器を備えた１９ｘ５０mmカラム）による精製により、標記化合物６．９mg（８％）を得た。MS (ISP): 401.2 [M+H]+.
実施例４６
Ｎ−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
Figure 0005552126
２−エチル−フェニルアミンを３−クロロ−ピリジン−２−イルアミン（［ＣＡＳ ＲＮ ３９６２０−０４−７］）で代替することで、実施例４５と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 407.8 [M+H]+.
実施例４７
Ｎ−（４−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
Figure 0005552126
２−エチル−フェニルアミンを４−クロロ−ピリジン−３−イルアミン（［ＣＡＳ ＲＮ ２０５１１−１５−３］）で代替することで、実施例４５と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 409.4 [M+H]+.
実施例４８
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
Figure 0005552126
２−エチル−フェニルアミンを２−メトキシ−ピリジン−３−イルアミン（［ＣＡＳ ＲＮ ２０２６５−３８−７］）で代替することで、実施例４５と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 403.6 [M+H]+.
実施例４９
Ｎ−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
Figure 0005552126
２−エチル−フェニルアミンを３−クロロ−２−メチル−フェニルアミン（［ＣＡＳ ＲＮ ２０２６５−３８−７］）で代替することで、実施例４５と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 420.8 [M+H]+.
実施例５０
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
Figure 0005552126
２−エチル−フェニルアミンを５−クロロ−２−メチル−フェニルアミン（［ＣＡＳ ＲＮ ９５−７９−４］）で代替することで、実施例４５と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 420.8 [M+H]+.
実施例５１
Ｎ−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
Figure 0005552126
２−エチル−フェニルアミンを２−クロロ−６−メチル−フェニルアミン（［ＣＡＳ ＲＮ ８７−６３−８］）で代替することで、実施例４５と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 420.8 [M+H]+.
実施例５２
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２，６−ジメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
Figure 0005552126
２−エチル−フェニルアミンを２，６−ジメチル−フェニルアミン（［ＣＡＳ ＲＮ ８７−６２−７］）で代替することで、実施例４５と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 401.1 [M+H]+.
実施例５３
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
Figure 0005552126
２−エチル−フェニルアミンを２−メトキシ−６−メチル−フェニルアミン（［ＣＡＳ ＲＮ ５０８６８−７３−０］）で代替することで、実施例４５と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 417.1 [M+H]+.
実施例５４
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
Figure 0005552126
２−エチル−フェニルアミンを５−フルオロ−２−メトキシ−フェニルアミン（［ＣＡＳ ＲＮ ４３７−８３−２］）で代替することで、実施例４５と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 420.9 [M+H]+.
実施例５５
Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
Figure 0005552126
２−エチル−フェニルアミンを５−クロロ−２−メトキシ−フェニルアミン（［ＣＡＳ ＲＮ ９５−０３−４］）で代替することで、実施例４５と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 436.8 [M+H]+.
実施例５６
Ｎ−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
Figure 0005552126
２−エチル−フェニルアミンを４−クロロ−２−メチル−フェニルアミン（［ＣＡＳ ＲＮ ９５−６９−２］）で代替することで、実施例４５と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 420.9 [M+H]+.
実施例５７
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２，３−ジメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
Figure 0005552126
２−エチル−フェニルアミンを２，３−ジメチル−フェニルアミン（［ＣＡＳ ＲＮ ８７−５９−２］）で代替することで、実施例４５と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 402.6 [M+H]+.
実施例５８
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２，４−ジメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
Figure 0005552126
２−エチル−フェニルアミンを２，４−ジメチル−フェニルアミン（［ＣＡＳ ＲＮ ９５−６８−１］）で代替することで、実施例４５と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 401.0 [M+H]+.
実施例５９
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
Figure 0005552126
２−エチル−フェニルアミンを２−メトキシ−５−メチル−フェニルアミン（［ＣＡＳ ＲＮ １２０−７１−８］）で代替することで、実施例４５と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 416.7 [M+H]+.
実施例６０
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
Figure 0005552126
２−エチル−フェニルアミンを２，６−ジメトキシ−フェニルアミン（［ＣＡＳ ＲＮ ２７３４−７０−５］）で代替することで、実施例４５と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 433.1 [M+H]+.
実施例６１
Ｎ−（６−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
Figure 0005552126
２−エチル−フェニルアミンを６−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−イルアミン（［ＣＡＳ ＲＮ ６６９０９−３８−４］）で代替することで、実施例４５と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 422.1 [M+H]+.
実施例６２
Ｎ−（２−シアノ−フェニル）−２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
Figure 0005552126
２−エチル−フェニルアミンを２−アミノ−ベンゾニトリル（［ＣＡＳ ＲＮ １８８５−２９−６］）で代替することで、実施例４５と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 398.1 [M+H]+.
実施例６３
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
Figure 0005552126
２−エチル−フェニルアミンを２−フルオロ−フェニルアミン（［ＣＡＳ ＲＮ ３４８−５４−９］）で代替することで、実施例４５と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 391.1 [M+H]+.
実施例６４
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
Figure 0005552126
２−エチル−フェニルアミンを２，６−ジフルオロ−フェニルアミン（［ＣＡＳ ＲＮ ５５０９−６５−９］）で代替することで、実施例４５と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 409.1 [M+H]+.
実施例６５
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロール−１−イル−フェニル）−ニコチンアミド
Figure 0005552126
２−エチル−フェニルアミンを２−ピロール−１−イル−フェニルアミン（［ＣＡＳ ＲＮ ６０２５−６０−１］）で代替することで、実施例４５と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 438.2 [M+H]+.
実施例６６
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
Figure 0005552126
２−エチル−フェニルアミンを２，４−ジフルオロ−フェニルアミン（［ＣＡＳ ＲＮ ３６７−２５−９］）で代替することで、実施例４５と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 409.1 [M+H]+.
実施例６７
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン
Figure 0005552126
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ニコチン酸（３４．１mg、０．１２mmol、１．０当量；実施例３１、工程１）の塩化チオニル（４９２mg、３００μL、４．１４mmol、３４．５当量；［ＣＡＳ ＲＮ ７７１９−０９−７］）溶液を１００℃に終夜加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、残留塩化チオニルをトルエンとの共沸蒸留により除去し、残渣を無水ＤＭＦ（１mL）に溶解させた。この溶液にＮ−エチルジイソプロピルアミン（１５５mg、２０４μL、１．２０mmol、１０．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ ７０８７−６８−５］）および２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（２２．１mg、０．１５mmol、１．２５当量；［ＣＡＳ ＲＮ １７８０−１９−４］）を加え、反応混合物をマイクロ波照射により１００℃に１５分間加熱した。溶媒混合物の減圧除去、ならびにアセトニトリル／水の勾配で溶出する逆相上での分取ＨＰＬＣ（Xterra（登録商標）PrepMSC 18、５μm、Gilson Liquid Handler 215オートサンプラー、２個のRainin Dynamax（登録商標）SD-300ポンプ、Sedex ELSD 75光散乱装置およびDionex UVD 340S紫外線検出器を備えた１９ｘ５０mmカラム）による精製により、標記化合物９mg（１８％）を得た。MS (ISP): 412.9 [M+H]+.
実施例６８
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（８−フルオロ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン
Figure 0005552126
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンを８−フルオロ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（［ＣＡＳ ＲＮ ９５４２６０−８０−１］）で代替することで、実施例３６と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 431.2 [M+H]+.
実施例６９
Ｎ−（２−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
Figure 0005552126
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ニコチン酸（５６．６mg、０．２mmol、１．０当量；実施例３１、工程１）の無水ＤＭＦ（１mL）溶液に、２−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−イルアミン（３４．２mg、０．２４mmol、１．２当量；［ＣＡＳ ＲＮ １３３６２７−４５−９］）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１２９．０mg、１７５μL、１．０mmol、５．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ ７０８７−６８−５］）およびＨＡＴＵ（９１．２mg、０．２４mmol、１．２当量；［ＣＡＳ ＲＮ １４８８９３−１０−１］）を加え、反応混合物を室温で攪拌した。１８時間後、水素化ナトリウム（１３．０mg、０．３mmol、１．５当量；油状物で湿潤させた５５％易流動性粉末；［ＣＡＳ ＲＮ ７６４６−６９−７］）およびヨードメタン（５６．８mg、２５μL、０．４mmol、２．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ ７４−８８−４］）を加え、攪拌を４０℃で２時間続けた。溶媒混合物の減圧除去、ならびにアセトニトリル／水の勾配で溶出する逆相上での分取ＨＰＬＣ（Xterra（登録商標）PrepMSC 18、５μm、Gilson Liquid Handler 215オートサンプラー、２個のRainin Dynamax（登録商標）SD-300ポンプ、Sedex ELSD 75光散乱装置およびDionex UVD 340S紫外線検出器を備えた１９ｘ５０mmカラム）による精製により、標記化合物２．９mg（３％）を得た。MS (ISP): 424.1 [M+H]+.
実施例７０
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン
Figure 0005552126
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ニコチン酸（５６．６mg、０．２mmol、１．０当量；実施例３１、工程１）の無水ＤＭＦ（１mL）溶液に、８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（３９．２mg、０．２４mmol、１．２当量；［ＣＡＳ ＲＮ ５３８９９−１７−５］）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１２９．０mg、１７５μL、１．０mmol、５．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ ７０８７−６８−５］）およびＨＡＴＵ（９１．２mg、０．２４mmol、１．２当量；［ＣＡＳ ＲＮ １４８８９３−１０−１］）を加え、反応混合物を５０℃で終夜攪拌した。溶媒混合物の減圧除去、ならびにアセトニトリル／水の勾配で溶出する逆相上での分取ＨＰＬＣ（Xterra（登録商標）PrepMSC 18、５μm、Gilson Liquid Handler 215オートサンプラー、２個のRainin Dynamax（登録商標）SD-300ポンプ、Sedex ELSD 75光散乱装置およびDionex UVD 340S紫外線検出器を備えた１９ｘ５０mmカラム）による精製により、標記化合物１０．６mg（１２％）を得た。MS (ISP): 429.3 [M+H]+.
実施例７１
（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
Figure 0005552126
８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンを６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（［ＣＡＳ ＲＮ ４９７１６−１８−９］）で代替することで、実施例７０と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 435.0 [M+H]+.
実施例７２
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン
Figure 0005552126
８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンを６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン塩酸塩（［ＣＡＳ ＲＮ １０５６５５−００−３］）で代替することで、実施例７０と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 419.3 [M+H]+.
実施例７３
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（６，８−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン
Figure 0005552126
８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンを６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（［ＣＡＳ ＲＮ ９３９７５９−１０−１］）で代替することで、実施例７０と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 437.0 [M+H]+.
実施例７４
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン
Figure 0005552126
工程１：
１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン
水素化アルミニウムリチウム（３．９９g、１０５．０mmol、５．０当量）のＴＨＦ（３０mL）懸濁液に、１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン（５．００g、２１．０mmol、１．０当量；S.-K. Lin Molecules 1996, 1, 37-40に記載のように調製）のＴＨＦ（５０mL）溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を１６時間加熱還流後、１Ｍ ＮａＯＨ溶液（１００mL）を加えた。反応混合物を数分間攪拌し、ＭｇＳＯ４を加えた後、セライト濾過した。酢酸エチル（３ｘ１００mL）でのフィルターケーキの抽出、および溶媒の減圧蒸発により得られた粗反応生成物を、ヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物３．２３g（７３％）を橙色固体として得た。MS (EI): 210.0 [M]+.
工程２：
８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンを１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリンで代替することで、実施例７０と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 476.0 [M+H]+.
実施例７５
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（４−メトキシ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
Figure 0005552126
２−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−イルアミンを４−メトキシ−ピリジン−３−イルアミン（［ＣＡＳ ＲＮ ３３６３１−０９−３］）で代替することで、実施例６９と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 405.9 [M+H]+.
実施例７６
［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン
Figure 0005552126
工程１：
２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−ニコチン酸
２−クロロ−ニコチン酸（２．１５g、１３．６５mmol、１．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ ２９４２−５９−８］）および２，４−ジクロロ−フェノール（２．２２g、１３．６５mmol、１．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ １２０−８３−２］）のトルエン（４０mL）溶液に、炭酸セシウム（８．８９g、２７．２９mmol、２．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ ５３４−１７−８］）およびテトラキス（アセトニトリル）銅（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート（１．０２g、２．７３mmol、０．２当量；［ＣＡＳ ＲＮ ６４４４３−０５−６］）を加えた。反応混合物を終夜加熱還流させた。溶媒を減圧蒸発させ、粗反応生成物を水（１００mL）中に取り込み、１Ｍ ＨＣｌ溶液の添加によりｐＨ１に酸性化し、酢酸エチル（３ｘ１００mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ジクロロメタン／メタノールの勾配で溶出するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion、Isco Inc.）を使用するシリカカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製して、標記化合物１．６９g（４４％）をオフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.26 (dd, J = 7.6 Hz, J = 4.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.7 Hz, J = 2.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 4.8 Hz, J = 2.2 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 7.5 Hz, J = 2.2 Hz, 1H), 13.33 (s, 1H). MS (ISN): 282.3 [M-H]-.
工程２：
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ニコチン酸を２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−ニコチン酸で代替し、６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンを１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（［ＣＡＳ ＲＮ ６３５−４６−１］）で代替することで、実施例３７と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 399.0 [M+H]+.
実施例７７
［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン
Figure 0005552126
工程１：
２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチン酸
３−トリフルオロメチル−フェノールを３−クロロ−４−フルオロ−フェノール（［ＣＡＳ ＲＮ ２６１３−２３−２］）で代替することで、実施例１、工程１と類似して、２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチン酸を調製した。MS (ISN): 265.9 [M-H]-.
工程２：
２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチン酸（３２．１mg、０．１２mmol、１．０当量）の塩化チオニル（５７mg、３５μL、０．４８mmol、４．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ ７７１９−０９−７］）溶液を室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留塩化チオニルをトルエンとの共沸蒸留により除去し、残渣を無水ＤＭＦ（１mL）に溶解させた。この溶液にＮ−エチルジイソプロピルアミン（７７．６mg、１０２μL、０．６０mmol、５．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ ７０８７−６８−５］）および６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（２１．２mg、０．１４mmol、１．２当量；［ＣＡＳ ＲＮ ９１−６１−２］）を加え、反応混合物をマイクロ波照射により１４０℃に１５分間加熱した。溶媒混合物の減圧除去、ならびにアセトニトリル／水の勾配で溶出する逆相上での分取ＨＰＬＣ（Xterra（登録商標）PrepMSC 18、５μm、Gilson Liquid Handler 215オートサンプラー、２個のRainin Dynamax（登録商標）SD-300ポンプ、Sedex ELSD 75光散乱装置およびDionex UVD 340S紫外線検出器を備えた１９ｘ５０mmカラム）による精製により、標記化合物３．７mg（８％）を得た。MS (ISP): 397.0 [M+H]+.
実施例７８
［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−イル）−メタノン
Figure 0005552126
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ニコチン酸を２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチン酸（実施例７７、工程１）で代替し、２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンを１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン（［ＣＡＳ ＲＮ １３９９３−６１−８］）で代替することで、実施例６７と類似して標記化合物を調製した。MS (ISN): 383.9 [M+H]+.
実施例７９
［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（６，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン
Figure 0005552126
２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチン酸（３２．１mg、０．１２mmol、１．０当量；実施例７７、工程１）のジクロロメタン（１mL）溶液に、６，７−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（２４．４mg、０．１４mmol、１．２当量；［ＣＡＳ ＲＮ ９５３７１７−６４−１］）、トリ−ｎ−ブチルアミン（１１１．２mg、１４３μL、０．６０mmol、５．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ １０２−８２−９］）および２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（３６．８mg、０．１４mmol、１．２当量；［ＣＡＳ ＲＮ １４３３８−３２−０］）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射により６０℃に１５分間加熱した。溶媒混合物の減圧除去、ならびにアセトニトリル／水の勾配で溶出する逆相上での分取ＨＰＬＣ（Xterra（登録商標）PrepMSC 18、５μm、Gilson Liquid Handler 215オートサンプラー、２個のRainin Dynamax（登録商標）SD-300ポンプ、Sedex ELSD 75光散乱装置およびDionex UVD 340S紫外線検出器を備えた１９ｘ５０mmカラム）による精製により、標記化合物４．７mg（９％）を得た。MS (ISP): 419.0 [M+H]+.
実施例８０
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−イル］−（２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン
Figure 0005552126
工程１：
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ニコチン酸
２−クロロ−ニコチン酸を２−クロロ−５−フルオロ−ニコチン酸（［ＣＡＳ ＲＮ ３８１８６−８８−８］）で代替し、３−トリフルオロメチル−フェノールを２，５−ジクロロ−フェノール（［ＣＡＳ ＲＮ ５８３−７８−８］）で代替することで、実施例１、工程１と類似して、２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ニコチン酸を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.38 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.1 Hz, J = 3.2 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 13.65 (s, 1H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO): -134.6. MS (ISN): 302.0 [M-H]-.
工程２：
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ニコチン酸（３６．３mg、０．１２mmol、１．０当量）の塩化チオニル（４９２mg、３００μL、４．１４mmol、３４．５当量；［ＣＡＳ ＲＮ ７７１９−０９−７］）溶液を１００℃に終夜加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、残留塩化チオニルをトルエンとの共沸蒸留により除去し、残渣を無水ＤＭＦ（１mL）に溶解させた。この溶液にＮ−エチルジイソプロピルアミン（１５５mg、２０４μL、１．２０mmol、１０．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ ７０８７−６８−５］）および２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（２２．１mg、０．１５mmol、１．２５当量；［ＣＡＳ ＲＮ １７８０−１９−４］）を加え、反応混合物をマイクロ波照射により１２０℃に１５分間加熱した。溶媒混合物の減圧除去、ならびにアセトニトリル／水の勾配で溶出する逆相上での分取ＨＰＬＣ（Xterra（登録商標）PrepMSC 18、５μm、Gilson Liquid Handler 215オートサンプラー、２個のRainin Dynamax（登録商標）SD-300ポンプ、Sedex ELSD 75光散乱装置およびDionex UVD 340S紫外線検出器を備えた１９ｘ５０mmカラム）による精製により、標記化合物１１．５mg（２２％）を得た。MS (ISP): 430.8 [M+H]+.
実施例８１
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−イル］−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン
Figure 0005552126
２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンを３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（［ＣＡＳ ＲＮ ５７３５−５３−５］）で代替することで、実施例８０、工程２と類似して標記化合物を調製した。MS (ISN): 419.3 [M+H]+.
実施例８２
１−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−オン
Figure 0005552126
２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンを１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−オン（［ＣＡＳ ＲＮ １１２７−７４−８］）で代替することで、実施例８０、工程２と類似して標記化合物を調製した。MS (ISN): 444.7 [M+H]+.
実施例８３
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン
Figure 0005552126
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ニコチン酸を２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ニコチン酸（実施例８０、工程１）で代替し、６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンを１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（［ＣＡＳ ＲＮ ６３５−４６−１］）で代替することで、実施例３１、工程２と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 417.0 [M+H]+.
実施例８４
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−エチル−５−フルオロ−Ｎ−フェニル−ニコチンアミド
Figure 0005552126
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ニコチン酸を２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ニコチン酸（実施例８０、工程１）で代替し、６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンをエチル−フェニル−アミン（［ＣＡＳ ＲＮ １０３−６９−５］）で代替することで、実施例３１、工程２と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 405.0 [M+H]+.
実施例８５
［２−（３−クロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−イル］−（６，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン
Figure 0005552126
工程１：
２−（３−クロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ニコチン酸
２−クロロ−ニコチン酸を２−クロロ−５−フルオロ−ニコチン酸（［ＣＡＳ ＲＮ ３８１８６−８８−８］）で代替し、３−トリフルオロメチル−フェノールを３−クロロ−フェノール（［ＣＡＳ ＲＮ １０８−４３−０］）で代替することで、実施例１、工程１と類似して、２−（３−クロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ニコチン酸を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.09 (dd, J = 8.4 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 7.24-7.25 (m, 2H), 7.44 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.1 Hz, J = 3.2 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 13.60 (s, 1H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO): -134.4. MS (ISN): 266.0 [M-H]-.
工程２：
２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチン酸を２−（３−クロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ニコチン酸で代替することで、実施例７９と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 419.3 [M+H]+.
実施例８６
［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン
Figure 0005552126
工程１：
２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ニコチン酸
２−クロロ−ニコチン酸を２−クロロ−５−フルオロ−ニコチン酸（［ＣＡＳ ＲＮ ３８１８６−８８−８］）で代替し、３−トリフルオロメチル−フェノールを３−クロロ−４−フルオロ−フェノール（［ＣＡＳ ＲＮ ２６１３−２３−２］）で代替することで、実施例１、工程１と類似して、２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ニコチン酸を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.16-7.19 (m, 1H), 7.44-7.48 (m, 2H), 8.19 (dd, J = 8.1 Hz, J = 3.2 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 13.60 (s, 1H). 19F NMR (376.5 MHz, DMSO): -121.6, -134.8. MS (ISN): 283.8 [M-H]-.
工程２：
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ニコチン酸を２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ニコチン酸で代替し、６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンを１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（［ＣＡＳ ＲＮ ６３５−４６−１］）で代替することで、実施例３１、工程２と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 401.0 [M+H]+.
実施例８７
［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−イル］−（６，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン
Figure 0005552126
２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチン酸を２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ニコチン酸（実施例８６、工程１）で代替することで、実施例７９と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 437.0 [M+H]+.
実施例８８
［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−イル］−（８−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン
Figure 0005552126
２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ニコチン酸（３４．３mg、０．１２mmol、１．０当量；実施例８６、工程１）の塩化チオニル（４９２mg、３００μL、４．１４mmol、３４．５当量；［ＣＡＳ ＲＮ ７７１９−０９−７］）溶液を１００℃に終夜加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、残留塩化チオニルをトルエンとの共沸蒸留により除去し、残渣を無水ＤＭＦ（１mL）に溶解させた。この溶液にＮ−エチルジイソプロピルアミン（１５５mg、２０４μL、１．２０mmol、１０．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ ７０８７−６８−５］）および２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（２２．１mg、０．１５mmol、１．２５当量；［ＣＡＳ ＲＮ １７８０−１９−４］）を加え、反応混合物をマイクロ波照射により１００℃に２０分間加熱した。溶媒混合物の減圧除去、ならびにアセトニトリル／水の勾配で溶出する逆相上での分取ＨＰＬＣ（Xterra（登録商標）PrepMSC 18、５μm、Gilson Liquid Handler 215オートサンプラー、２個のRainin Dynamax（登録商標）SD-300ポンプ、Sedex ELSD 75光散乱装置およびDionex UVD 340S紫外線検出器を備えた１９ｘ５０mmカラム）による精製により、標記化合物１０．６mg（２１％）を得た。MS (ISP): 414.9 [M+H]+.
実施例８９
［3−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン
Figure 0005552126
工程１：
（３−ブロモ−ピリジン−４−イル）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン
２−クロロ−ニコチン酸を３−ブロモ−イソニコチン酸（［ＣＡＳ ＲＮ １３９５９−０２−９］）で代替することで、実施例６、工程１と類似して、（３−ブロモ−ピリジン−４−イル）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノンを調製した。MS (ISP): 319.1 [M+H]+.
工程２：
（３−ブロモ−ピリジン−４−イル）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン（４１．２mg、０．１３mmol、１．０当量）および２，５−ジクロロ−フェノール（２１．２mg、０．１３mmol、１．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ ５８３−７８−８］）のＤＭＡｃ（１mL）溶液に、炭酸カリウム（３５．９mg、０．２６mmol、２．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ ５８４−０８−７］）およびヨウ化銅（Ｉ）（５．０mg、０．０２６mmol、０．２当量；［ＣＡＳ ＲＮ ７６８１−６５−４］）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射により１８０℃に８時間加熱した。アセトニトリル／水の勾配で溶出する逆相上での分取ＨＰＬＣ（Xterra（登録商標）PrepMSC 18、５μm、Gilson Liquid Handler 215オートサンプラー、２個のRainin Dynamax（登録商標）SD-300ポンプ、Sedex ELSD 75光散乱装置およびDionex UVD 340S紫外線検出器を備えた１９ｘ５０mmカラム）による精製により、標記化合物５mg（１０％）を得た。MS (ISP): 399.1 [M+H]+.
実施例９０
［３−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン
Figure 0005552126
１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンを７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン塩酸塩（Zannan Pharma Ltdから市販）で代替することで、実施例８９、工程１と類似して標記化合物を調製した。工程２のマイクロ波加熱を、１８０℃で１時間、続いて１５０℃で３時間行った。MS (ISP): 416.7 [M+H]+.
実施例９１
［３−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン
Figure 0005552126
１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンを６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（［ＣＡＳ ＲＮ ５９６１１−５２−８］）で代替することで、実施例８９、工程１と類似して標記化合物を調製した。工程２のマイクロ波加熱を、１８０℃で１時間、続いて１５０℃で３時間行った。MS (ISP): 416.8 [M+H]+.
実施例９２
［３−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−（６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン
Figure 0005552126
１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンを６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（［ＣＡＳ ＲＮ ９２６２１８−７２−６］）で代替することで、実施例８９、工程１と類似して標記化合物を調製した。工程２のマイクロ波加熱を、１８０℃で１時間、続いて１５０℃で３時間行った。MS (ISP): 434.8 [M+H]+.
実施例９３
３−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−ｏ−トリル−イソニコチンアミド
Figure 0005552126
１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンをメチル−ｏ−トリル−アミン（［ＣＡＳ ＲＮ ６１１−２１−２］）で代替することで、実施例８９、工程１と類似して標記化合物を調製した。工程２のマイクロ波加熱を、１８０℃で２時間、続いて１５０℃で８時間行った。MS (ISP): 387.2 [M+H]+.
実施例９４
Ｎ−（２−クロロ−フェニル）−３−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−イソニコチンアミド
Figure 0005552126
１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンを（２−クロロ−フェニル）−メチル−アミン（［ＣＡＳ ＲＮ ９３２−３２−１］）で代替することで、実施例８９、工程１と類似して標記化合物を調製した。工程２のマイクロ波加熱を、１８０℃で１時間、続いて１５０℃で３時間行った。MS (ISP): 408.6 [M+H]+.
実施例９５
３−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−イソニコチンアミド
Figure 0005552126
１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンを（２−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン（［ＣＡＳ ＲＮ １０５４１−７８−３］）で代替することで、実施例８９、工程１と類似して標記化合物を調製した。工程２のマイクロ波加熱を、１８０℃で１１時間、続いて１５０℃で１時間行った。MS (ISP): 403.2 [M+H]+.
実施例９６
［３−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン
Figure 0005552126
１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンを７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン塩酸塩（Zannan Pharma Ltdから市販）で代替することで、実施例８９、工程１と類似して標記化合物を調製した。２，５−ジクロロ−フェノールを２，４−ジクロロ−フェノール（［ＣＡＳ ＲＮ １２０−８３−２］）で代替し、マイクロ波加熱を１８０℃で１時間、続いて１５０℃で３時間行うことで、工程２を行った。MS (ISP): 416.8 [M+H]+.
実施例９７
［３−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン
Figure 0005552126
１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンを６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（［ＣＡＳ ＲＮ ５９６１１−５２−８］）で代替することで、実施例８９、工程１と類似して標記化合物を調製した。２，５−ジクロロ−フェノールを２，４−ジクロロ−フェノール（［ＣＡＳ ＲＮ １２０−８３−２］）で代替し、マイクロ波加熱を１８０℃で１時間、続いて１５０℃で３時間行うことで、工程２を行った。MS (ISP): 416.7 [M+H]+.
実施例９８
［３−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−（６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン
Figure 0005552126
１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンを６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（［ＣＡＳ ＲＮ ９２６２１８−７２−６］）で代替することで、実施例８９、工程１と類似して標記化合物を調製した。２，５−ジクロロ−フェノールを２，４−ジクロロ−フェノール（［ＣＡＳ ＲＮ １２０−８３−２］）で代替し、マイクロ波加熱を１８０℃で１時間行うことで、工程２を行った。MS (ISP): 435.1 [M+H]+.
実施例９９
３−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−ｏ−トリル−イソニコチンアミド
Figure 0005552126
１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンをメチル−ｏ−トリル−アミン（［ＣＡＳ ＲＮ ６１１−２１−２］）で代替することで、実施例８９、工程１と類似して標記化合物を調製した。２，５−ジクロロ−フェノールを２，４−ジクロロ−フェノール（［ＣＡＳ ＲＮ １２０−８３−２］）で代替し、マイクロ波加熱を１８０℃で１時間、続いて１５０℃で３時間行うことで、工程２を行った。MS (ISP): 386.7 [M+H]+.
実施例１００
Ｎ−（２−クロロ−フェニル）−３−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−イソニコチンアミド
Figure 0005552126
１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンを（２−クロロ−フェニル）−メチル−アミン（［ＣＡＳ ＲＮ ９３２−３２−１］）で代替することで、実施例８９、工程１と類似して標記化合物を調製した。２，５−ジクロロ−フェノールを２，４−ジクロロ−フェノール（［ＣＡＳ ＲＮ １２０−８３−２］）で代替し、マイクロ波加熱を１８０℃で１時間、続いて１５０℃で３時間行うことで、工程２を行った。MS (ISP): 408.6 [M+H]+.
実施例１０１
３−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−イソニコチンアミド
Figure 0005552126
１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンを（２−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン（［ＣＡＳ ＲＮ １０５４１−７８−３］）で代替することで、実施例８９、工程１と類似して標記化合物を調製した。２，５−ジクロロ−フェノールを２，４−ジクロロ−フェノール（［ＣＡＳ ＲＮ １２０−８３−２］）で代替し、マイクロ波加熱を１８０℃で２時間、続いて１５０℃で８時間行うことで、工程２を行った。MS (ISP): 403.1 [M+H]+.
実施例１０２
３−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−イソニコチンアミド
Figure 0005552126
１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンを２−メトキシ−ピリジン−３−イルアミン（［ＣＡＳ ＲＮ ２０２６５−３８−７］）で代替することで、実施例８９、工程１と類似して標記化合物を調製した。２，５−ジクロロ−フェノールを２，４−ジクロロ−フェノール（［ＣＡＳ ＲＮ １２０−８３−２］）で代替し、マイクロ波加熱を１８０℃で２時間、続いて１５０℃で８時間行うことで、工程２を行った。MS (ISP): 403.8 [M+H]+.
実施例１０３
［３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン
Figure 0005552126
１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンを７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン塩酸塩（Zannan Pharma Ltdから市販）で代替することで、実施例８９、工程１と類似して標記化合物を調製した。２，５−ジクロロ−フェノールを３−クロロ−４−フルオロ−フェノール（［ＣＡＳ ＲＮ ２６１３−２３−２］）で代替し、マイクロ波加熱を１８０℃で１時間、続いて１５０℃で３時間行うことで、工程２を行った。MS (ISP): 400.7 [M+H]+.
実施例１０４
［３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン
Figure 0005552126
１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンを６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（［ＣＡＳ ＲＮ ５９６１１−５２−８］）で代替することで、実施例８９、工程１と類似して標記化合物を調製した。２，５−ジクロロ−フェノールを３−クロロ−４−フルオロ−フェノール（［ＣＡＳ ＲＮ ２６１３−２３−２］）で代替し、マイクロ波加熱を１８０℃で１時間、続いて１５０℃で３時間行うことで、工程２を行った。MS (ISP): 400.7 [M+H]+.
実施例１０５
［３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−（６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン
Figure 0005552126
１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンを６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（［ＣＡＳ ＲＮ ９２６２１８−７２−６］）で代替することで、実施例８９、工程１と類似して標記化合物を調製した。２，５−ジクロロ−フェノールを３−クロロ−４−フルオロ−フェノール（［ＣＡＳ ＲＮ ２６１３−２３−２］）で代替し、マイクロ波加熱を１８０℃で１時間、続いて１５０℃で３時間行うことで、工程２を行った。MS (ISP): 418.7 [M+H]+.
実施例１０６
３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−ｏ−トリル−イソニコチンアミド
Figure 0005552126
１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンをメチル−ｏ−トリル−アミン（［ＣＡＳ ＲＮ ６１１−２１−２］）で代替することで、実施例８９、工程１と類似して標記化合物を調製した。２，５−ジクロロ−フェノールを３−クロロ−４−フルオロ−フェノール（［ＣＡＳ ＲＮ ２６１３−２３−２］）で代替し、マイクロ波加熱を１８０℃で１時間、続いて１５０℃で３時間行うことで、工程２を行った。MS (ISP): 370.8 [M+H]+.
実施例１０７
３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ−メチル−イソニコチンアミド
Figure 0005552126
１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンを（２−クロロ−フェニル）−メチル−アミン（［ＣＡＳ ＲＮ ９３２−３２−１］）で代替することで、実施例８９、工程１と類似して標記化合物を調製した。２，５−ジクロロ−フェノールを３−クロロ−４−フルオロ−フェノール（［ＣＡＳ ＲＮ ２６１３−２３−２］）で代替し、マイクロ波加熱を１８０℃で１時間、続いて１５０℃で３時間行うことで、工程２を行った。MS (ISP): 390.7 [M+H]+.
実施例１０８
３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−イソニコチンアミド
Figure 0005552126
１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンを（２−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン（［ＣＡＳ ＲＮ １０５４１−７８−３］）で代替することで、実施例８９、工程１と類似して標記化合物を調製した。２，５−ジクロロ−フェノールを３−クロロ−４−フルオロ−フェノール（［ＣＡＳ ＲＮ ２６１３−２３−２］）で代替し、マイクロ波加熱を１８０℃で１時間、続いて１５０℃で３時間行うことで、工程２を行った。MS (ISP): 386.7 [M+H]+.
実施例１０９
３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−イソニコチンアミド
Figure 0005552126
１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンを２−メトキシ−ピリジン−３−イルアミン（［ＣＡＳ ＲＮ ２０２６５−３８−７］）で代替することで、実施例８９、工程１と類似して標記化合物を調製した。２，５−ジクロロ−フェノールを３−クロロ−４−フルオロ−フェノール（［ＣＡＳ ＲＮ ２６１３−２３−２］）で代替し、マイクロ波加熱を１８０℃で１時間、続いて１５０℃で３時間行うことで、工程２を行った。MS (ISP): 387.7 [M+H]+.
実施例１１０
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン
Figure 0005552126
工程１：
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−安息香酸
２−ヨード−安息香酸（３．０g、１２．１０mmol、１．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ ８８−６７−５］）および２，５−ジクロロ−フェノール（１．９７g、１２．１０mmol、１．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ ５８３−７８−８］）のトルエン（５０mL）溶液に、炭酸セシウム（７．８８g、２４．２０mmol、２．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ ５３４−１７−８］）およびテトラキス（アセトニトリル）銅（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート（１．１３g、３．０２mmol、０．２５当量；［ＣＡＳ ＲＮ ６４４４３−０５−６］）を加えた。反応混合物を終夜加熱還流させた。溶媒を減圧蒸発させ、粗反応生成物を水（１００mL）中に取り込み、１Ｍ ＨＣｌ溶液の添加によりｐＨ１に酸性化し、酢酸エチル（３ｘ１００mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ヘプタン（＋１％酢酸）／酢酸エチルの勾配で溶出するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion、Isco Inc.）を使用するシリカカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製して、標記化合物２．７８g（８１％）を白色固体として得た。MS (ISN): 281.1 [M-H]-.
工程２：
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−安息香酸（５０．０mg、０．１７７mmol、１．０当量）の無水ＤＭＦ（１mL）溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１１４．４mg、１５１μL、０．８９mmol、５．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ ７０８７−６８−５］）およびＨＡＴＵ（８０．８mg、０．２１mmol、１．２当量；［ＣＡＳ ＲＮ １４８８９３−１０−１］）を加えた。反応混合物を５０℃で１時間攪拌後、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（２８．３mg、２７μL、０．２１mmol、１．２当量；［ＣＡＳ ＲＮ ６３５−４６−１］）を加え、攪拌を５０℃で終夜続けた。溶媒混合物の減圧除去、ならびにアセトニトリル／水の勾配で溶出する逆相上での分取ＨＰＬＣ（Xterra（登録商標）PrepMSC 18、５μm、Gilson Liquid Handler 215オートサンプラー、２個のRainin Dynamax（登録商標）SD-300ポンプ、Sedex ELSD 75光散乱装置およびDionex UVD 340S紫外線検出器を備えた１９ｘ５０mmカラム）による精製により、標記化合物１２．９mg（１８％）を得た。MS (ISP): 398.2 [M+H]+.
実施例１１１
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−（６，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン
Figure 0005552126
２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチン酸を２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−安息香酸（実施例１１０、工程１）で代替することで、実施例７９と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 434.1 [M+H]+.
実施例１１２
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン
Figure 0005552126
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ニコチン酸を２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−安息香酸（実施例１１０、工程１）で代替し、６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンを２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（［ＣＡＳ ＲＮ ６８７２−０６−６］）で代替することで、実施例３１、工程２と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 398.2 [M+H]+.
実施例１１３
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−フェニル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン
Figure 0005552126
工程１：
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−安息香酸
２−クロロ−ニコチン酸を２−ブロモ−５−フルオロ−安息香酸（［ＣＡＳ ＲＮ ３９４−２８−５］）で代替することで、実施例７６、工程１と類似して、２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−安息香酸を調製した。MS (ISN): 299.0 [M-H]-.
工程２：
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−安息香酸（実施例１１０、工程１）を２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−安息香酸で代替し、６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンを１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（［ＣＡＳ ＲＮ ６３５−４６−１］）で代替することで、実施例１１０、工程２と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 416.1 [M+H]+.
実施例１１４
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−フェニル］−（２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン
Figure 0005552126
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−安息香酸（３６．１mg、０．１２mmol、１．０当量；実施例１１３、工程１）のジクロロメタン（１mL）溶液に、２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（２１．２mg、０．１４mmol、１．２当量；［ＣＡＳ ＲＮ １７８０−１９−４］）、トリ−ｎ−ブチルアミン（１１１．２mg、１４３μL、０．６０mmol、５．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ １０２−８２−９］）および２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（３６．８mg、０．１４mmol、１．２当量；［ＣＡＳ ＲＮ １４３３８−３２−０］）を加えた。反応混合物を４０℃に終夜加熱した。溶媒混合物の減圧除去、ならびにアセトニトリル／水の勾配で溶出する逆相上での分取ＨＰＬＣ（Xterra（登録商標）PrepMSC 18、５μm、Gilson Liquid Handler 215オートサンプラー、２個のRainin Dynamax（登録商標）SD-300ポンプ、Sedex ELSD 75光散乱装置およびDionex UVD 340S紫外線検出器を備えた１９ｘ５０mmカラム）による精製により、標記化合物７．８mg（１５％）を得た。MS (ISP): 430.1 [M+H]+.
実施例１１５
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−フェニル］−（８−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン
Figure 0005552126
２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンを８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（［ＣＡＳ ＲＮ ５２６０１−７０−４］）で代替することで、実施例１１４と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 430.0 [M+H]+.
実施例１１６
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−フェニル］−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン
Figure 0005552126
２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンを６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（［ＣＡＳ ＲＮ ９１−６１−２］）で代替することで、実施例１１４と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 430.1 [M+H]+.
実施例１１７
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−フェニル］−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン
Figure 0005552126
２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンを３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（［ＣＡＳ ＲＮ ５７３５−５３−５］）で代替することで、実施例１１４と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 418.0 [M+H]+.
実施例１１８
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−ベンズアミド
Figure 0005552126
２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンをメチル−フェニル−アミン（［ＣＡＳ ＲＮ １００−６１−８］）で代替することで、実施例１１４と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 390.0 [M+H]+.
実施例１１９
４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル）−ベンゾニトリル
Figure 0005552126
工程１：
４−ブロモ−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル）−ベンゾニトリル
２−ブロモ−５−シアノ−安息香酸（０．５０g、２．１２mmol、１．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ ８４５６１６−１２−８］）のジクロロメタン（５mL）溶液に、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（０．３５g、３３０μL、２．６６mmol、１．２当量；［ＣＡＳ ＲＮ ６３５−４６−１］）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１．４３g、１．８８mL、１１．０６mmol、５．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ ７０８７−６８−５］）および２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（０．６８g、２．６６mmol、１．２当量；［ＣＡＳ ＲＮ １４３３８−３２−０］）を加えた。反応混合物を室温で週末にかけて攪拌した。残渣にＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１００mL）を加え、溶液をジクロロメタン（３ｘ５０mL）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、トルエン／アセトンの勾配で溶出するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion、Isco Inc.）を使用するシリカカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製して、標記化合物０．３５g（４６％）を淡黄色固体として得た。MS (ISP): 341.1 [M+H]+.
工程２：
４−ブロモ−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル）−ベンゾニトリル（１００mg、０．４４mmol、１．０当量）および２，４−ジクロロ−フェノール（７２mg、０．４４mmol、１．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ １２０−８３−２］）のトルエン（１mL）溶液に、炭酸セシウム（２８９mg、０．８９mmol、２．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ ５３４−１７−８］）およびテトラキス（アセトニトリル）銅（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート（４１mg、０．１１mmol、０．２５当量；［ＣＡＳ ＲＮ ６４４４３−０５−６］）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射により１２０℃に３時間加熱した。溶媒の減圧除去、ならびにアセトニトリル／水の勾配で溶出する逆相上での分取ＨＰＬＣ（Xterra（登録商標）PrepMSC 18、５μm、Gilson Liquid Handler 215オートサンプラー、２個のRainin Dynamax（登録商標）SD-300ポンプ、Sedex ELSD 75光散乱装置およびDionex UVD 340S紫外線検出器を備えた１９ｘ５０mmカラム）による精製により、標記化合物１１．５mg（６％）を得た。MS (ISP): 423.0 [M+H]+.
実施例１２０
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−（８−フルオロ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン
Figure 0005552126
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−安息香酸（５１．０mg、０．１８mmol、１．０当量；実施例１１０、工程１）のジクロロメタン（２mL）溶液に、８−フルオロ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（３５．７mg、０．２２mmol、１．２当量；［ＣＡＳ ＲＮ ９５４２６０−８０−１］）、トリエチルアミン（３６．５mg、５０μL、０．３６mmol、２．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ １２１−４４−８］）および２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（５７．８mg、０．２２mmol、１．２当量；［ＣＡＳ ＲＮ １４３３８−３２−０］）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒混合物の減圧除去、ならびにアセトニトリル／水の勾配で溶出する逆相上での分取ＨＰＬＣ（Xterra（登録商標）PrepMSC 18、５μm、Gilson Liquid Handler 215オートサンプラー、２個のRainin Dynamax（登録商標）SD-300ポンプ、Sedex ELSD 75光散乱装置およびDionex UVD 340S紫外線検出器を備えた１９ｘ５０mmカラム）による精製により、標記化合物２０．７mg（２７％）を得た。MS (ISP): 430.2 [M+H]+.
実施例１２１
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−（６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン
Figure 0005552126
８−フルオロ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンを６，８−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（［ＣＡＳ ＲＮ ９２６２１８−７２−６］）で代替することで、実施例１２０と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 434.2 [M+H]+.
実施例１２２
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン
Figure 0005552126
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ニコチン酸（１００mg、０．３５mmol、１．０当量；実施例３１、工程１）の塩化チオニル（３．２８g、２ml、２７．６mmol、２３０当量；［ＣＡＳ ＲＮ ７７１９−０９−７］）溶液を１００℃に１時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、残留塩化チオニルをトルエンとの共沸蒸留により除去し、残渣を無水ＤＭＦ（１mL）に溶解させた。この溶液にＮ−エチルジイソプロピルアミン（４５２mg、５９５μL、３．５mmol、１０．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ ７０８７−６８−５］）および１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン（５６mg、０．４２mmol、１．２当量；［ＣＡＳ ＲＮ ３４７６−８９−９］）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒混合物の減圧除去、ならびにアセトニトリル／水の勾配で溶出する逆相上での分取ＨＰＬＣ（Xterra（登録商標）PrepMSC 18、５μm、Gilson Liquid Handler 215オートサンプラー、２個のRainin Dynamax（登録商標）SD-300ポンプ、Sedex ELSD 75光散乱装置およびDionex UVD 340S紫外線検出器を備えた１９ｘ５０mmカラム）による精製により、標記化合物１７．３mg（１２％）を得た。MS (ISP): 400.0 [M+H]+.
実施例１２３
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン
Figure 0005552126
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ニコチン酸（４２．６mg、０．１５mmol、１．０当量；実施例３１、工程１）の無水ＤＭＦ（１mL）溶液に、１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン（２６．７mg、０．１８mmol、１．２当量；［ＣＡＳ ＲＮ ３６４３８−９７−８］）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（９７mg、１３１μL、０．７５mmol、５．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ ７０８７−６８−５］）およびＨＡＴＵ（６８mg、０．１８mmol、１．２当量；［ＣＡＳ ＲＮ １４８８９３−１０−１］）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射により１００℃に３０分間加熱した。溶媒混合物の減圧除去、ならびにアセトニトリル／水の勾配で溶出する逆相上での分取ＨＰＬＣ（Xterra（登録商標）PrepMSC 18、５μm、Gilson Liquid Handler 215オートサンプラー、２個のRainin Dynamax（登録商標）SD-300ポンプ、Sedex ELSD 75光散乱装置およびDionex UVD 340S紫外線検出器を備えた１９ｘ５０mmカラム）による精製により、標記化合物１５．６mg（２５％）を得た。MS (ISP): 413.9 [M+H]+.
実施例１２４
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン
Figure 0005552126
８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンを１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリンシュウ酸塩（Zannan Pharma Ltdから市販）で代替することで、実施例７０と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 442.0 [M+H]+.
実施例１２５
（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
Figure 0005552126
工程１：
シクロプロピル−（２−ニトロ−フェニル）−アミン
シクロプロピルアミン（２７．３g、３３．１mL、０．４８mol、２．２５当量；［ＣＡＳ ＲＮ ７６５−３０−０］）に２−フルオロニトロベンゼン（３０．０g、０．２１mol、１．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ １４９３−２７−２］）を３０℃で１時間かけて滴下し、反応混合物の攪拌を室温で１８時間続けた。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５００mL）から反応混合物を酢酸エチル（３ｘ３００mL）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。ヘプタン／酢酸エチル（９：１）の混合物で溶出するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion、Isco Inc.）を使用するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物３２．４g（８６％）を黄色油状物として得た。MS (ISP): 178.0 [M+H]+.
工程２：
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−ニトロ−フェニル）−オキサラム酸メチルエステル
シクロプロピル−（２−ニトロ−フェニル）−アミン（３２．０g、０．１８mol、１．０当量）のジクロロメタン（３２０mL）溶液に、トリエチルアミン（１８．２g、２５．０mL、０．１８mol、１．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ １２１−４４−８］）および塩化メチルオキサリル（２２．０g、１６．５mL、０．１８mol、１．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ ５７８１−５３−３］）を０℃でゆっくりと加えた。添加が完了した後、反応混合物を室温で７２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３００mL）から反応混合物をジクロロメタン（３ｘ２００mL）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。ヘプタン／酢酸エチル（２：１）の混合物で溶出するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion、Isco Inc.）を使用するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物４５．２g（９５％）を白色固体として得た。MS (ISP): 265.1 [M+H]+.
工程３：
１−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−ニトロ−フェニル）−オキサラム酸メチルエステル（４５．０g、０．１７mol、１．０当量）のメタノール（４００mL）溶液に、炭素上パラジウム(４．５２g、０．００４３mol、０．０２５当量；１０％ Ｐｄ／Ｃ；［ＣＡＳ ＲＮ ７４４０−０５−３］）を加え、反応混合物を水素雰囲気（１．２バール）下、室温で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（４００mL）で希釈し、セライト（登録商標）上で濾過し、溶媒混合物を減圧蒸発により除去して標記化合物３１．２g（８４％）を淡黄色固体として得た。MS (ISN): 219.1 [M+H]+.
工程４：
１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン
１−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン（３１．０g、０．１４mol、１．０当量）のＤＭＦ（２５０mL）溶液にトリフェニルホスフィン（５５．９g、０．２１mol、１．５当量；［ＣＡＳ ＲＮ ６０３−３５−０］）を加え、反応混合物を１３５℃で４時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ジクロロメタン（４００mL）を加えた。懸濁液を３０分間攪拌し、濾過し、ジクロロメタン（２００mL）で洗浄して、標記化合物２３．８g（８３％）を白色固体として得た。MS (ISN): 203.1 [M+H]+.
工程５：
１−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン
１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン（１０．０g、４９．４５mmol、１．０当量）のＴＨＦ（５００mL）中攪拌懸濁液に、１Ｍボラン−テトラヒドロフラン錯体溶液（１０８．８mL、１０８．８mmol、２．２当量；［ＣＡＳ ＲＮ １４０４４−６５−６］）を滴下し、反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧蒸発により除去し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００mL）から粗反応混合物を酢酸エチル（３ｘ１００mL）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶出するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion、Isco Inc.）を使用するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物４．２g（４９％）を淡黄色固体として得た。MS (ISP): 175.4 [M+H]+.
工程６：
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ニコチン酸（７０mg、０．２５mmol、１．０当量；実施例３１、工程１）の無水ＤＭＦ（１．４mL）溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（９６mg、１２６μL、０．７４mmol、３．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ ７０８７−６８−５］）およびＨＡＴＵ（１１２mg、０．３０mmol、１．２当量；［ＣＡＳ ＲＮ １４８８９３−１０−１］）を加え、反応混合物を室温で攪拌した。１５分後、１−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン（５２mg、０．３０mmol、１．２当量）を加え、室温での攪拌を終夜続けた。アセトニトリル／水の勾配で溶出する逆相上での分取ＨＰＬＣ（Xterra（登録商標）PrepMSC 18、５μm、Gilson Liquid Handler 215オートサンプラー、２個のRainin Dynamax（登録商標）SD-300ポンプ、Sedex ELSD 75光散乱装置およびDionex UVD 340S紫外線検出器を備えた１９ｘ５０mmカラム）による精製により、標記化合物３８mg（３５％）を得た。MS (ISP): 440.1 [M+H]+.
実施例１２６
（４−シクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
Figure 0005552126
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン（５０mg、０．１２５mmol、１．０当量；実施例１２２）のシクロブタノン（４６９mg、０．５mL、６．６９mmol、５３．５当量；［ＣＡＳ ＲＮ １１９１−９５−３］）溶液に酢酸（２８mg、２７μL、０．５mmol、４．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ ６４−１９−７］）を加え、反応混合物を室温で攪拌した。９０分後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１５．７mg、０．２５mmol、２．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ ２５８９５−６０−７］）を加え、室温での攪拌を２時間続けた。溶媒混合物の減圧除去、ならびにアセトニトリル／水の勾配で溶出する逆相上での分取ＨＰＬＣ（Xterra（登録商標）PrepMSC 18、５μm、Gilson Liquid Handler 215オートサンプラー、２個のRainin Dynamax（登録商標）SD-300ポンプ、Sedex ELSD 75光散乱装置およびDionex UVD 340S紫外線検出器を備えた１９ｘ５０mmカラム）による精製により、標記化合物１２．５mg（２２％）を得た。MS (ISP): 454.2 [M+H]+.
実施例１２７
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−オキセタン−３−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン
Figure 0005552126
シクロブタノンをオキセタン−３−オン（［ＣＡＳ ＲＮ ６７０４−３１−０］）で代替することで、実施例１２６と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 456.2 [M+H]+.
実施例１２８
１−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン
Figure 0005552126
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン（１００mg、０．２５mmol、１．０当量；実施例２４）の無水１，２−ジクロロエタン（２mL）溶液に、炭酸水素ナトリウム（１１mg、０．１２５mmol、０．５当量；［ＣＡＳ ＲＮ １４４−５５−８］）、tert−ブチルヒドロペルオキシド（１８９mg、２２７μL、１．２５mmol、５．０当量、デカン中５．５Ｍ溶液；［ＣＡＳ ＲＮ ７５−９１−２］、ＴＢＨＰ）およびジロジウムカプロラクタメート（１．７mg、０．００２５mmol、０．０１当量；［ＣＡＳ ＲＮ １３８９８４−２６−６］；M. P. Doyle, L. J. Westrum, W. N. E. Wolthuis, M. M. See, W. P. Boone, V. Bagheri, M. M. Pearson, J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 958-964に従って調製）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒混合物の減圧除去、ならびに、ヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶出するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion、Isco Inc.）を使用するシリカカラムクロマトグラフィー、続いてアセトニトリル／水の勾配で溶出する逆相上での分取ＨＰＬＣ（Xterra（登録商標）PrepMSC 18、５μm、Gilson Liquid Handler 215オートサンプラー、２個のRainin Dynamax（登録商標）SD-300ポンプ、Sedex ELSD 75光散乱装置およびDionex UVD 340S紫外線検出器を備えた１９ｘ５０mmカラム）による精製により、標記化合物５９mg（５７％）を白色固体として得た。MS (ISP): 413.1 [M+H]+.
実施例１２９
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−メチレン−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン
Figure 0005552126
工程１：
４−メチレン−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１．９２g、５．３８mmol、１．１当量；［ＣＡＳ ＲＮ １７７９−４９−３］）およびカリウムtert−ブトキシド（０．６０g、５．３８mmol、１．１当量；［ＣＡＳ ＲＮ ８６５−４７−４］）のトルエン（２０mL）溶液を加熱還流させた。１時間後、トルエン（１０mL）に溶解させた４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．２１g、４．８９mmol、１．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ １７９８９８−００−１］）を加え、加熱をさらに１時間続けた。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００mL）から反応混合物を酢酸エチル（３ｘ５０mL）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。ヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶出するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion、Isco Inc.）を使用するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．８７g（７３％）を無色油状物として得た。MS (ISP): 246.4 [M+H]+.
工程２：
４−メチレン−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４４．２mg、０．１８mmol、１．２当量）のジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（４mL）溶液を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、粗生成物を無水ＤＭＦ（１mL）に再溶解させた。この溶液に２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ニコチン酸（４２．６mg、０．１５mmol、１．０当量；実施例３１、工程１）、N-エチルジイソプロピルアミン（９７mg、１３１μL、０．７５mmol、５．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ ７０８７−６８−５］）およびＨＡＴＵ（６８mg、０．１８mmol、１．２当量；［ＣＡＳ ＲＮ １４８８９３−１０−１］）を加え、反応混合物をマイクロ波照射により１００℃に３０分間加熱した。溶媒混合物の減圧除去、ならびにアセトニトリル／水の勾配で溶出する逆相上での分取ＨＰＬＣ（Xterra（登録商標）PrepMSC 18、５μm、Gilson Liquid Handler 215オートサンプラー、２個のRainin Dynamax（登録商標）SD-300ポンプ、Sedex ELSD 75光散乱装置およびDionex UVD 340S紫外線検出器を備えた１９ｘ５０mmカラム）による精製により、標記化合物４．１mg（７％）を得た。MS (ISP): 410.7 [M+H]+.
実施例１３０
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−［４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−メタノン
Figure 0005552126
１−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン（５０mg、０．１２mmol、１．０当量；実施例１２８）のエタノール（１．２mL）懸濁液に、３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（３１mg、０．２４mmol、２．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ ２８８３１５−０３−７］）、酢酸（２７mg、２６μL、０．４８mmol、４．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ ６４−１９−７］）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（３１mg、４２μL、０．２４mmol、２．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ ７０８７−６８−５］）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射により１００℃に１０分間加熱した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３３mg、０．１６mmol、１．３当量；［ＣＡＳ ＲＮ ５６５５３−６０−７］）を加え、１００℃での加熱を１５分間続けた。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０mL）から反応混合物を酢酸エチル（３ｘ５０mL）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。ヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶出するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion、Isco Inc.）を使用するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．０４g（７％）を淡黄色固体として得た。MS (ISP): 490.0 [M+H]+.
実施例１３１
Ｎ−（２−シクロプロピル−フェニル）−２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
Figure 0005552126
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ニコチン酸（４２．６mg、０．１５mmol、１．０当量；実施例３１、工程１）の無水ＤＭＦ（１mL）溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（９７mg、１２８μL、０．７５mmol、５．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ ７０８７−６８−５］）およびＨＡＴＵ（６７mg、０．１８mmol、１．２当量；［ＣＡＳ ＲＮ １４８８９３−１０−１］）を加え、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。２−シクロプロピル−フェニルアミン（２４mg、０．１８mmol、１．２当量；［ＣＡＳ ＲＮ ３１５８−７３−４］）の添加後、反応混合物をマイクロ波照射により１００℃に加熱した。３０分後、水素化ナトリウム（８．６mg、０．２mmol、２．０当量；油状物で湿潤させた５５％易流動性粉末；［ＣＡＳ ＲＮ ７６４６−６９−７］）およびヨードメタン（２８．４mg、１２μL、０．２mmol、２．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ ７４−８８−４］）を加え、室温での反応混合物の攪拌を２時間続けた。溶媒混合物の減圧除去、ならびにアセトニトリル／水の勾配で溶出する逆相上での分取ＨＰＬＣ（Xterra（登録商標）PrepMSC 18、５μm、Gilson Liquid Handler 215オートサンプラー、２個のRainin Dynamax（登録商標）SD-300ポンプ、Sedex ELSD 75光散乱装置およびDionex UVD 340S紫外線検出器を備えた１９ｘ５０mmカラム）による精製により、標記化合物１２．６mg（２０％）を得た。MS (ISP): 412.9 [M+H]+.
実施例１３２
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルスルファニル−フェニル）−ニコチンアミド
Figure 0005552126
２−シクロプロピル−フェニルアミンを２−メチルスルファニル−フェニルアミン（［ＣＡＳ ＲＮ ２９８７−５３−３］）で代替することで、実施例１３１と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 418.9 [M+H]+.
実施例１３３
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ニコチンアミド
Figure 0005552126
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ニコチン酸（２８．４mg、０．１mmol、１．０当量；実施例３１、工程１）の塩化チオニル（９８４mg、８００μL、１１．０mmol、１１０当量；［ＣＡＳ ＲＮ ７７１９−０９−７］）溶液を１００℃に１時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、残留塩化チオニルをトルエンとの共沸蒸留により除去し、残渣を無水ＤＭＦ（１mL）に溶解させた。この溶液にＮ−エチルジイソプロピルアミン（１２９mg、１７０μL、１．０mmol、１０．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ ７０８７−６８−５］）および２−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニルアミン（１９mg、０．１２mmol、１．２当量；［ＣＡＳ ＲＮ １１１５６２−３２−４］）を加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。この溶液に水素化ナトリウム（８．６mg、０．２mmol、２．０当量；油状物で湿潤させた５５％易流動性粉末；［ＣＡＳ ＲＮ ７６４６−６９−７］）およびヨードメタン（２８．４mg、１２μL、０．２mmol、２．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ ７４−８８−４］）を加え、室温での反応混合物の攪拌を２時間続けた。溶媒混合物の減圧除去、ならびにアセトニトリル／水の勾配で溶出する逆相上での分取ＨＰＬＣ（Xterra（登録商標）PrepMSC 18、５μm、Gilson Liquid Handler 215オートサンプラー、２個のRainin Dynamax（登録商標）SD-300ポンプ、Sedex ELSD 75光散乱装置およびDionex UVD 340S紫外線検出器を備えた１９ｘ５０mmカラム）による精製により、標記化合物１．０mg（２％）を得た。MS (ISP): 453.1 [M+H]+.
実施例１３４
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
Figure 0005552126
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ニコチン酸（５０mg、０．１８mmol、１．０当量；実施例３１、工程１）の無水ＤＭＦ（２mL）溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１１６mg、１５４μL、０．９０mmol、５．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ ７０８７−６８−５］）およびＨＡＴＵ（８２mg、０．２２mmol、１．２当量；［ＣＡＳ ＲＮ １４８８９３−１０−１］）を加え、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。Ｎ−メチル−ベンゼン−１，２−ジアミン（２６．９mg、０．２２mmol、１．２当量；［ＣＡＳ ＲＮ ４７６０−３４−３］）の添加後、攪拌を室温で９０分間続けた。溶媒の減圧除去、およびヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶出するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion、Isco Inc.）を使用するシリカカラムクロマトグラフィーによる精製により、標記化合物３３mg（４７％）を白色固体として得た。MS (ISP): 388.0 [M+H]+.
実施例１３５
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
Figure 0005552126
２−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニルアミンを２，５−ジクロロ−フェニルアミン（［ＣＡＳ ＲＮ ９５−８２−９］）で代替することで、実施例１３３と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 443.1 [M+H]+.
実施例１３６
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−５−イル）−メタノン
Figure 0005552126
４，５−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン（３０．６mg、０．１８mmol、１．２当量；［ＣＡＳ ＲＮ ５６７２１−８６−９］）のエタノール（５mL）溶液に、炭素上パラジウム（３．２mg、０．００３mmol、０．０２当量；１０％ Ｐｄ／Ｃ；［ＣＡＳ ＲＮ ７４４０−０５−３］）を加え、反応混合物を水素雰囲気（３バール）下、室温で４時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、セライト（登録商標）上で濾過し、残留する残渣を無水ＤＭＦ（１mL）に再溶解させた。この溶液にＮ−エチルジイソプロピルアミン（６４mg、８６μL、０．５０mmol、５．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ ７０８７−６８−５］）および２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ニコチノイルクロリド（４５．４mg、０．１５mmol、１．０当量；実施例１２２に従って調製）を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒混合物の減圧除去、ならびにアセトニトリル／水の勾配で溶出する逆相上での分取ＨＰＬＣ（Xterra（登録商標）PrepMSC 18、５μm、Gilson Liquid Handler 215オートサンプラー、２個のRainin Dynamax（登録商標）SD-300ポンプ、Sedex ELSD 75光散乱装置およびDionex UVD 340S紫外線検出器を備えた１９ｘ５０mmカラム）による精製により、標記化合物２１．４mg（３２％）を得た。MS (ISP): 440.1 [M+H]+.
実施例１３７
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−イソブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン
Figure 0005552126
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン（２４mg、０．０６mmol、１．０当量；実施例１２２）の無水ＤＭＦ（１mL）溶液に、２−メチル−プロピオンアルデヒド（１７．３mg、２２μL、０．２４mmol、４．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ ７８−８４−２］）、ジブチルスズジクロリド（１．８mg、０．００６mmol、０．１当量；［ＣＡＳ ＲＮ ６８３−１８−１］）およびフェニルシラン（１３．０mg、１５μL、０．１２mmol、２．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ ６９４−５３−１］）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射により１５０℃に１５分間加熱した。溶媒混合物の減圧除去、ならびにアセトニトリル／水の勾配で溶出する逆相上での分取ＨＰＬＣ（Xterra（登録商標）PrepMSC 18、５μm、Gilson Liquid Handler 215オートサンプラー、２個のRainin Dynamax（登録商標）SD-300ポンプ、Sedex ELSD 75光散乱装置およびDionex UVD 340S紫外線検出器を備えた１９ｘ５０mmカラム）による精製により、標記化合物１０．３mg（３８％）を淡黄色粉末として得た。MS (ISP): 456.4 [M+H]+.
実施例１３８
（４−シクロプロピルメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
Figure 0005552126
２−メチル−プロピオンアルデヒドをシクロプロパンカルボアルデヒド（［ＣＡＳ ＲＮ １４８９−６９−６］）で代替することで、実施例１３７と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 454.0 [M+H]+.
実施例１３９
（４−シクロブチルメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
Figure 0005552126
２−メチル−プロピオンアルデヒドをシクロブタンカルボアルデヒド（［ＣＡＳ ＲＮ ２９８７−１７−９］）で代替することで、実施例１３７と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 468.3 [M+H]+.
実施例１４０
酢酸２−｛４−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝−エチルエステル
Figure 0005552126
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン（２４mg、０．０６mmol、１．０当量；実施例１２２）の無水ＤＭＦ（１mL）溶液に、水素化アルミニウムリチウム（２．３mg、０．０６mmol、１．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ １６８５３−８５−３］）を加え、反応混合物を室温で攪拌した。３０分後、酢酸２−ブロモ−エチルエステル（１２．０mg、８μL、０．０７２mmol、１．２当量；［ＣＡＳ ＲＮ ９２７−６８−４］）を加え、反応混合物をマイクロ波照射により１８０℃に６０分間加熱した。溶媒混合物の減圧除去、ならびにアセトニトリル／水の勾配で溶出する逆相上での分取ＨＰＬＣ（Xterra（登録商標）PrepMSC 18、５μm、Gilson Liquid Handler 215オートサンプラー、２個のRainin Dynamax（登録商標）SD-300ポンプ、Sedex ELSD 75光散乱装置およびDionex UVD 340S紫外線検出器を備えた１９ｘ５０mmカラム）による精製により、標記化合物８．９mg（３１％）を淡黄色粉末として得た。MS (ISP): 486.1 [M+H]+.
実施例１４１
｛４−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝−酢酸エチルエステル
Figure 0005552126
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン（６０mg、０．１５mmol、１．０当量；実施例１２２）の無水ＤＭＦ（０．５mL）溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（９６mg、１２９μL、０．７５mmol、５．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ ７０８７−６８−５］）およびブロモ酢酸エチル（５５．１mg、３７μL、０．３３mmol、２．２当量；［ＣＡＳ ＲＮ １０５−３６−２］）を加え、反応混合物をマイクロ波照射により１００℃に２時間加熱した。溶媒の減圧除去、ならびにアセトニトリル／水の勾配で溶出する逆相上での分取ＨＰＬＣ（Xterra（登録商標）PrepMSC 18、５μm、Gilson Liquid Handler 215オートサンプラー、２個のRainin Dynamax（登録商標）SD-300ポンプ、Sedex ELSD 75光散乱装置およびDionex UVD 340S紫外線検出器を備えた１９ｘ５０mmカラム）による精製により、標記化合物４２．７mg（６２％）を淡黄色粉末として得た。MS (ISP): 486.1 [M+H]+.
実施例１４２
｛４−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝−酢酸
Figure 0005552126
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン（３０mg、０．０７５mmol、１．０当量；実施例１２２）の無水ＤＭＦ（０．５mL）溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（４８mg、６５μL、０．３７５mmol、５．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ ７０８７−６８−５］）およびブロモ酢酸エチル（２７．６mg、１９μL、０．１６５mmol、２．２当量；［ＣＡＳ ＲＮ １０５−３６−２］）を加え、反応混合物をマイクロ波照射により１００℃に加熱した。２時間後、５Ｍ水酸化ナトリウム溶液（０．５mL、２．５mmol、３３当量；［ＣＡＳ ＲＮ １３１０−７３−２］）を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒の減圧除去、ならびにアセトニトリル／水の勾配で溶出する逆相上での分取ＨＰＬＣ（Xterra（登録商標）PrepMSC 18、５μm、Gilson Liquid Handler 215オートサンプラー、２個のRainin Dynamax（登録商標）SD-300ポンプ、Sedex ELSD 75光散乱装置およびDionex UVD 340S紫外線検出器を備えた１９ｘ５０mmカラム）による精製により、標記化合物７．５mg（２２％）を淡黄色粉末として得た。MS (ISP): 458.1 [M+H]+.
実施例１４３
３−（４−｛４−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−スルホニル｝−フェニル）−プロピオン酸
Figure 0005552126
工程１：
３−（４−｛４−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−スルホニル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン（８０mg、０．２mmol、１．０当量；実施例１２２）の無水ジクロロメタン（２mL）溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（５１．３mg、６９μL、０．４mmol、２．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ ７０８７−６８−５］）およびメチル３−（４−クロロスルホニル）フェニルプロピオネート（５７．８mg、０．２２mmol、１．１当量；［ＣＡＳ ＲＮ ３７４５３７−９５−８］）を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒の減圧除去、ならびにアセトニトリル／水の勾配で溶出する逆相上での分取ＨＰＬＣ（Xterra（登録商標）PrepMSC 18、５μm、Gilson Liquid Handler 215オートサンプラー、２個のRainin Dynamax（登録商標）SD-300ポンプ、Sedex ELSD 75光散乱装置およびDionex UVD 340S紫外線検出器を備えた１９ｘ５０mmカラム）による精製により、標記化合物４４mg（３５％）を淡いオフホワイト色の粉末として得た。MS (ISP): 626.2 [M+H]+.
工程２：
３−（４−｛４−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−スルホニル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（３６mg、０．０５８mmol、１．０当量）のエタノール（１mL）懸濁液に、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１２０μL、０．１２mmol、２．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ １３１０−７３−２］）を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒の減圧除去、ならびにアセトニトリル／水の勾配で溶出する逆相上での分取ＨＰＬＣ（Xterra（登録商標）PrepMSC 18、５μm、Gilson Liquid Handler 215オートサンプラー、２個のRainin Dynamax（登録商標）SD-300ポンプ、Sedex ELSD 75光散乱装置およびDionex UVD 340S紫外線検出器を備えた１９ｘ５０mmカラム）による精製により、標記化合物４．５mg（１３％）を淡黄色粉末として得た。MS (ISP): 612.1 [M+H]+.
実施例１４４
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［２−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
Figure 0005552126
（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン（５０mg、０．１８mmol、１．０当量；実施例６、工程１）および２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノール（４２．１mg、０．２３mmol、１．３当量；［ＣＡＳ ＲＮ １４１４８３−１５−０］）の無水トルエン（０．５mL）溶液に、炭酸セシウム（１７６mg、０．５４mmol、３．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ ５３４−１７−８］）およびテトラキス（アセトニトリル）銅（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート（２０．１mg、０．０５４mmol、０．３当量；［ＣＡＳ ＲＮ ６４４４３−０５−６］）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射により１５０℃に１時間加熱した。アセトニトリル／水の勾配で溶出する逆相上での分取ＨＰＬＣ（Xterra（登録商標）PrepMSC 18、５μm、Gilson Liquid Handler 215オートサンプラー、２個のRainin Dynamax（登録商標）SD-300ポンプ、Sedex ELSD 75光散乱装置およびDionex UVD 340S紫外線検出器を備えた１９ｘ５０mmカラム）による精製により、標記化合物５０mg（６７％）を淡黄色固体として得た。MS (ISP): 417.4 [M+H]+.
実施例１４５
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
Figure 0005552126
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ニコチン酸（１００mg、０．３３mmol、１．０当量；実施例８０，工程１）の無水ＤＭＦ（１mL）溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（２１３mg、２８２μL、１．６５mmol、５．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ ７０８７−６８−５］）およびＨＡＴＵ（１５１mg、０．４０mmol、１．２当量；［ＣＡＳ ＲＮ １４８８９３−１０−１］）を加え、反応混合物を室温で攪拌した。１時間後、３−アミノ−２−メトキシピリジン（４９mg、０．４０mmol、１．２当量；［ＣＡＳ ＲＮ ２０２６５−３８−７］）を加え、室温での攪拌を終夜続けた。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００mL）から反応混合物をジクロロメタン（３ｘ５０mL）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧蒸発により除去し、粗反応混合物をＤＭＦ（１．５mL）に再溶解させた。この溶液に水素化ナトリウム（２８．６mg、０．６６mmol、２．０当量；油状物で湿潤させた５５％易流動性粉末；［ＣＡＳ ＲＮ ７６４６−６９−７］）およびヨードメタン（９３．７mg、４１μL、０．６６mmol、２．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ ７４−８８−４］）を加え、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。アセトニトリル／水の勾配で溶出する逆相上での分取ＨＰＬＣ（Xterra（登録商標）PrepMSC 18、５μm、Gilson Liquid Handler 215オートサンプラー、２個のRainin Dynamax（登録商標）SD-300ポンプ、Sedex ELSD 75光散乱装置およびDionex UVD 340S紫外線検出器を備えた１９ｘ５０mmカラム）による精製により、標記化合物２８．５mg（２０％）を得た。MS (ISP): 422.0 [M+H]+.
実施例１４６
Ｎ−（２，６−ジクロロ−３−メトキシ−フェニル）−２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
Figure 0005552126
工程１：
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ニコチノイルクロリド
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ニコチン酸（２．１４g、７．０８mmol、１．０当量；実施例８０、工程１）のジクロロメタン（１５mL）溶液に、塩化チオニル（１６．４g、１０mL、１３８mmol、１９．５当量；［ＣＡＳ ＲＮ ７７１９−０９−７］）を加え、反応混合物を２時間加熱還流させた。反応混合物を減圧濃縮し、残留塩化チオニルをトルエンとの共沸蒸留により除去した。粗材料をさらに精製せずに引き続く反応工程に使用した。
工程２：
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ニコチノイルクロリド（７６．６mg、０．２４mmol、１．０当量）の無水ＤＭＦ（１mL）溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１５５mg、２０５μL、１．２mmol、５．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ ７０８７−６８−５］）および２，６−ジクロロ−３−メトキシ−フェニルアミン（５０．７mg、０．２６４mmol、１．１当量；［ＣＡＳ ＲＮ ５５２８５−４３−３］）を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。この溶液に水素化ナトリウム（２０．６mg、０．４８mmol、２．０当量；油状物で湿潤させた５５％易流動性粉末；［ＣＡＳ ＲＮ ７６４６−６９−７］）およびヨードメタン（６８．２mg、２９μL、０．４８mmol、２．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ ７４−８８−４］）を加え、室温での反応混合物の攪拌を２時間続けた。溶媒混合物の減圧除去、ならびにアセトニトリル／水の勾配で溶出する逆相上での分取ＨＰＬＣ（Xterra（登録商標）PrepMSC 18、５μm、Gilson Liquid Handler 215オートサンプラー、２個のRainin Dynamax（登録商標）SD-300ポンプ、Sedex ELSD 75光散乱装置およびDionex UVD 340S紫外線検出器を備えた１９ｘ５０mmカラム）による精製により、標記化合物８．１mg（７％）をオフホワイト粉末として得た。MS (ISP): 490.9 [M+H]+.
実施例１４７
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン
Figure 0005552126
２，６−ジクロロ−３−メトキシ−フェニルアミンを１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン（［ＣＡＳ ＲＮ ３４７６−８９−９］）で代替することで、実施例１４６、工程２と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 418.3 [M+H]+.
実施例１４８
１−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005552126
２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ニコチノイルクロリド（４８．１mg、０．１５mmol、１．０当量；実施例１４６、工程１）の無水ＤＭＦ（１mL）溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（９７mg、１２８μL、０．７５mmol、５．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ ７０８７−６８−５］）および１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸メチルエステル（３１．６mg、０．１６５mmol、１．１当量；［ＣＡＳ ＲＮ ６８０６６−８５−３］）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒混合物の減圧除去、ならびにアセトニトリル／水の勾配で溶出する逆相上での分取ＨＰＬＣ（Xterra（登録商標）PrepMSC 18、５μm、Gilson Liquid Handler 215オートサンプラー、２個のRainin Dynamax（登録商標）SD-300ポンプ、Sedex ELSD 75光散乱装置およびDionex UVD 340S紫外線検出器を備えた１９ｘ５０mmカラム）による精製により、標記化合物９．１mg（１３％）を淡黄色固体として得た。MS (ISP): 475.1 [M+H]+.
実施例１４９
１−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005552126
１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸メチルエステルを４，５−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン（［ＣＡＳ ＲＮ ５６７２１−８６−９］）で代替することで、実施例１４８と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 454.0 [M+H]+.
実施例１５０
（４−シクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−イル］−メタノン
Figure 0005552126
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン（５２．３mg、０．１２５mmol、１．０当量；実施例１４７）のメタノール（０．５mL）溶液に、シクロブタノン（１８８mg、０．２mL、２．６８mmol、２１．４当量；［ＣＡＳ ＲＮ １１９１−９５−３］）、酢酸（２８mg、２７μＬ、０．５mmol、４．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ ６４−１９−７］）を加え、反応混合物を室温で攪拌した。９０分後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１５．７mg、０．２５mmol、２．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ ２５８９５−６０−７］）を加え、室温での攪拌を１８時間続けた。溶媒混合物の減圧除去、ならびにアセトニトリル／水の勾配で溶出する逆相上での分取ＨＰＬＣ（Xterra（登録商標）PrepMSC 18、５μm、Gilson Liquid Handler 215オートサンプラー、２個のRainin Dynamax（登録商標）SD-300ポンプ、Sedex ELSD 75光散乱装置およびDionex UVD 340S紫外線検出器を備えた１９ｘ５０mmカラム）による精製により、標記化合物３．３mg（６％）を得た。MS (ISP): 474.1 [M+H]+.
実施例１５１
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−イル］−（４−フラン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン
Figure 0005552126
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン（２５．１mg、０．０６mmol、１．０当量；実施例１４８）の無水ＤＭＦ（１mL）溶液に、フラン−３−カルボアルデヒド（２３．１mg、２０μL、０．２４mmol、４．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ ４９８−６０−２］）、ジブチルスズジクロリド（１．８mg、０．００６mmol、０．１当量；［ＣＡＳ ＲＮ ６８３−１８−１］）およびフェニルシラン（１３．０mg、１５μL、０．１２mmol、２．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ ６９４−５３−１］）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射により１５０℃に１５分間加熱した。溶媒混合物の減圧除去、ならびにアセトニトリル／水の勾配で溶出する逆相上での分取ＨＰＬＣ（Xterra（登録商標）PrepMSC 18、５μm、Gilson Liquid Handler 215オートサンプラー、２個のRainin Dynamax（登録商標）SD-300ポンプ、Sedex ELSD 75光散乱装置およびDionex UVD 340S紫外線検出器を備えた１９ｘ５０mmカラム）による精製により、標記化合物５．４mg（１８％）を淡黄色固体として得た。MS (ISP): 498.3 [M+H]+.
実施例１５２
（４−シクロブチルメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−イル］−メタノン
Figure 0005552126
フラン−３−カルボアルデヒドをシクロブタンカルボアルデヒド（［ＣＡＳ ＲＮ ２９８７−１７−９］）で代替することで、実施例１５１と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 486.3 [M+H]+.
実施例１５３
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−イル］−［４−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］−メタノン
Figure 0005552126
フラン−３−カルボアルデヒドを３，３，３−トリフルオロ−プロピオンアルデヒド（［ＣＡＳ ＲＮ ４６０−４０−２］）で代替することで、実施例１５１と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 486.3 [M+H]+.
実施例１５４
｛４−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝−酢酸エチルエステル
Figure 0005552126
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン（２００mg、０．４７８mmol、１．０当量；実施例１４７）に、グリオキシル酸エチルエステルのトルエン中５０％溶液（１．０３g、１mL、１．９１３mmol、４．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ ９２４−４４−７］）、ジブチルスズジクロリド（１４．６mg、０．０４８mmol、０．１当量；［ＣＡＳ ＲＮ ６８３−１８−１］）およびフェニルシラン（１０３．８mg、１１８μL、０．９５６mmol、２．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ ６９４−５３−１］）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射により１００℃に３０分間加熱した。溶媒混合物の減圧除去、ならびにアセトニトリル／水の勾配で溶出する逆相上での分取ＨＰＬＣ（Xterra（登録商標）PrepMSC 18、５μm、Gilson Liquid Handler 215オートサンプラー、２個のRainin Dynamax（登録商標）SD-300ポンプ、Sedex ELSD 75光散乱装置およびDionex UVD 340S紫外線検出器を備えた１９ｘ５０mmカラム）による精製により、標記化合物８２．７mg（３４％）を淡黄色固体として得た。MS (ISP): 504.3 [M+H]+.
実施例１５５
｛４−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝−酢酸
Figure 0005552126
｛４−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝−酢酸エチルエステル（８２mg、０．１６３mmol、１．０当量；実施例１５４）のＴＨＦ（１mL）溶液に５Ｍ水酸化ナトリウム溶液（０．５mL、２．５mmol、１５当量；［ＣＡＳ ＲＮ １３１０−７３−２］）を加え、反応混合物をマイクロ波照射により１２０℃に３０分間加熱した。溶媒の減圧除去、ならびにアセトニトリル／水の勾配で溶出する逆相上での分取ＨＰＬＣ（Xterra（登録商標）PrepMSC 18、５μm、Gilson Liquid Handler 215オートサンプラー、２個のRainin Dynamax（登録商標）SD-300ポンプ、Sedex ELSD 75光散乱装置およびDionex UVD 340S紫外線検出器を備えた１９ｘ５０mmカラム）による精製により、標記化合物７．５mg（１０％）を淡黄色粉末として得た。MS (ISP): 476.0 [M+H]+.
実施例１５６
３−｛４−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステル
Figure 0005552126
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン（２５．１mg、０．０６mmol、１．０当量；実施例１４７）の無水ＤＭＦ（１mL）溶液に、水素化アルミニウムリチウム（２．３mg、０．０６mmol、１．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ １６８５３−８５−３］）を加え、反応混合物を室温で攪拌した。３０分後、３−ブロモ−プロピオン酸エチルエステル（１３．０mg、１０μL、０．０７２mmol、１．２当量；［ＣＡＳ ＲＮ ５３９−７４−２］）を加え、反応混合物をマイクロ波照射により１５０℃に３０分間加熱した。溶媒混合物の減圧除去、ならびにアセトニトリル／水の勾配で溶出する逆相上での分取ＨＰＬＣ（Xterra（登録商標）PrepMSC 18、５μm、Gilson Liquid Handler 215オートサンプラー、２個のRainin Dynamax（登録商標）SD-300ポンプ、Sedex ELSD 75光散乱装置およびDionex UVD 340S紫外線検出器を備えた１９ｘ５０mmカラム）による精製により、標記化合物２．４mg（８％）を淡褐色油状物として得た。MS (ISP): 518.3 [M+H]+.
実施例１５７
３−｛４−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝−２−メチル−プロピオン酸
Figure 0005552126
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン（２５．１mg、０．０６mmol、１．０当量；実施例１４７）のＴＨＦおよび水の１：１混合物（１mL）溶液に、２−メチル−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル（２７．９mg、０．２４mmol、４．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ ５１６７３−６４−４］）、ジブチルスズジクロリド（１．８mg、０．００６mmol、０．１当量；［ＣＡＳ ＲＮ ６８３−１８−１］）およびフェニルシラン（１３．０mg、１５μL、０．１２mmol、２．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ ６９４−５３−１］）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射により１５０℃に１．５時間加熱した。溶媒混合物の減圧除去、ならびにアセトニトリル／水の勾配で溶出する逆相上での分取ＨＰＬＣ（Xterra（登録商標）PrepMSC 18、５μm、Gilson Liquid Handler 215オートサンプラー、２個のRainin Dynamax（登録商標）SD-300ポンプ、Sedex ELSD 75光散乱装置およびDionex UVD 340S紫外線検出器を備えた１９ｘ５０mmカラム）による精製により、標記化合物２．２mg（７％）を淡黄色固体として得た。MS (ISP): 504.0 [M+H]+.
実施例１５８
４−｛４−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝−酪酸エチルエステル
Figure 0005552126
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン（５０．２mg、０．１２mmol、１．０当量；実施例１４７）の無水ＤＭＦ（１mL）溶液に、水素化ナトリウム（１０．３mg、０．２４mmol、２．０当量；油状物で湿潤させた５５％易流動性粉末；［ＣＡＳ ＲＮ ７６４６−６９−７］）を加え、反応混合物を室温で攪拌した。１時間後、４−ブロモ−酪酸エチルエステル（５４５mg、４００μL、２．８０mmol、２３．３当量；［ＣＡＳ ＲＮ ２９６９−８１−５］）を加え、１２０℃へのマイクロ波加熱下、３０分間攪拌を続けた。溶媒混合物の減圧除去、ならびにアセトニトリル／水の勾配で溶出する逆相上での分取ＨＰＬＣ（Xterra（登録商標）PrepMSC 18、５μm、Gilson Liquid Handler 215オートサンプラー、２個のRainin Dynamax（登録商標）SD-300ポンプ、Sedex ELSD 75光散乱装置およびDionex UVD 340S紫外線検出器を備えた１９ｘ５０mmカラム）による精製により、標記化合物５．５mg（９％）を淡黄色油状物として得た。MS (ISP): 532.2 [M+H]+.
実施例１５９
５−｛４−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝−ペンタン酸エチルエステル
Figure 0005552126
４−ブロモ−酪酸エチルエステルを５−ブロモ−ペンタン酸エチルエステル（［ＣＡＳ ＲＮ １４６６０−５２−７］）で代替することで、実施例１５８と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 546.3 [M+H]+.
実施例１６０
６−｛４−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝−ヘキサン酸メチルエステル
Figure 0005552126
フラン−３−カルボアルデヒドをアジピン酸セミアルデヒドメチルエステル（［ＣＡＳ ＲＮ ６６５４−３６−０］）で代替することで、実施例１５１と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 546.3 [M+H]+.
実施例１６１
６−｛４−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝−ヘキサン酸
Figure 0005552126
２−メチル−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステルをアジピン酸セミアルデヒドメチルエステル（［ＣＡＳ ＲＮ ６６５４−３６−０］）で代替することで、実施例１５７と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 532.2 [M+H]+.
実施例１６２
４−｛４−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル｝−安息香酸メチルエステル
Figure 0005552126
［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン（５２．３mg、０．１２５mmol、１．０当量；実施例１４７）の無水ＤＭＦ（１mL）溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（６５mg、８５μL、０．５mmol、４．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ ７０８７−６８−５］）および４−クロロカルボニル−安息香酸メチルエステル（２９．８mg、０．１５mmol、１．２当量；［ＣＡＳ ＲＮ ７３７７−２６−６］）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射により１２０℃に１５分間加熱した。溶媒混合物の減圧除去、ならびにアセトニトリル／水の勾配で溶出する逆相上での分取ＨＰＬＣ（Xterra（登録商標）PrepMSC 18、５μm、Gilson Liquid Handler 215オートサンプラー、２個のRainin Dynamax（登録商標）SD-300ポンプ、Sedex ELSD 75光散乱装置およびDionex UVD 340S紫外線検出器を備えた１９ｘ５０mmカラム）による精製により、標記化合物７．８mg（１１％）を白色粉末として得た。MS (ISP): 580.0 [M+H]+.
実施例１６３
［２−（４−ブロモ−２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン
Figure 0005552126
工程１：
２−（４−ブロモ−２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ニコチン酸
２−クロロ−ニコチン酸（１００mg、０．６４mmol、１．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ ２９４２−５９−８］）および４−ブロモ−２，５−ジクロロ−フェノール（１８４mg、０．７６mmol、１．２当量；［ＣＡＳ ＲＮ １９４０−４２−７］）のトルエン（１mL）溶液に、炭酸セシウム（５１７mg、１．５９mmol、２．５当量；［ＣＡＳ ＲＮ ５３４−１７−８］）およびテトラキス（アセトニトリル）銅（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート（４７mg、０．１３mmol、０．２当量；［ＣＡＳ ＲＮ ６４４４３−０５−６］）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射により１４０℃に1時間加熱した。溶媒を減圧蒸発させ、粗反応生成物を水（１００mL）中に取り込み、１Ｍ ＨＣｌ溶液の添加によりｐＨ１に酸性化し、酢酸エチル（３ｘ１００mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ジクロロメタン／メタノールの勾配で溶出するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion、Isco Inc.）を使用するシリカカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製して、標記化合物１７０mg（７３％）をオフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.21 (dd, J = 7.6 Hz, J = 4.8 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 4.8 Hz, J = 1.9 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 7.7 Hz, J = 2.0 Hz, 1H). MS (ISN): 362.0 [M-H]-.
工程２：
２−（４−ブロモ−２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ニコチン酸（５０mg、０．１４mmol、１．０当量）の無水ジクロロメタン（１．５mL）溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（３６mg、４７μL、０．２８mmol、２．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ ７０８７−６８−５］）およびＨＡＴＵ（６８mg、０．１８mmol、１．３当量；［ＣＡＳ ＲＮ １４８８９３−１０−１］）を加え、反応混合物を室温で攪拌した。１０分後、１−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン（２９mg、０．１７mmol、１．２当量；実施例１２５、工程５）を加え、室温での攪拌を終夜続けた。反応液にＮａＨＣＯ３の飽和溶液（２０mL）を加え、溶液をジクロロメタン（３ｘ２０mL）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶出するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion、Isco Inc.）を使用するシリカカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製して、標記化合物４５mg（６３％）をオフホワイト粉末として得た。MS (ISP): 520.3 [M+H]+.
実施例１６４
（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−｛２−［２，５−ジクロロ−４−（３−ヒドロキシ−プロパ−１−イニル）−フェノキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン
Figure 0005552126
［２−（４−ブロモ−２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン（１００mg、０．１９mmol、１．０当量；実施例１６３）のトリエチルアミン（０．８mL）中脱気懸濁液に、２−プロピン−１−オール（２１６mg、２２０μL、３．８５mmol、２０当量；［ＣＡＳ ＲＮ １０７−１９−７］）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２２mg、０．０２mmol、０．１当量；［ＣＡＳ ＲＮ １４２２１−０１−３］）およびヨウ化銅（Ｉ）（３．７mg、０．０２mmol、０．１当量；［ＣＡＳ ＲＮ ７６８１−６５−４］）をＡｒ下で加えた。反応混合物をマイクロ波照射により１００℃に1時間加熱した。溶媒混合物の減圧除去、ならびにアセトニトリル／水の勾配で溶出する逆相上での分取ＨＰＬＣ（Xterra（登録商標）PrepMSC 18、５μm、Gilson Liquid Handler 215オートサンプラー、２個のRainin Dynamax（登録商標）SD-300ポンプ、Sedex ELSD 75光散乱装置およびDionex UVD 340S紫外線検出器を備えた１９ｘ５０mmカラム）による精製により、標記化合物４９mg（５２％）をオフホワイト粉末として得た。MS (ISP): 494.3 [M+H]+.
実施例１６５
［２−（４−ブロモ−２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン
Figure 0005552126
２−（４−ブロモ−２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ニコチン酸（５０mg、０．１４mmol、１．０当量；実施例１６３、工程１）の無水ジクロロメタン（１．５mL）溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１５２mg、２００μL、１．１８mmol、８．４当量；［ＣＡＳ ＲＮ ７０８７−６８−５］）および２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（４２mg、０．１７mmol、１．２当量；［ＣＡＳ ＲＮ １４３３８−３２−０］）を加え、反応混合物を室温で攪拌した。１時間後、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（２２mg、２１μL、０．１７mmol、１．２当量；［ＣＡＳ ＲＮ ６３５−４６−１］）を加え、室温での攪拌を終夜続けた。溶媒混合物の減圧除去、ならびにアセトニトリル／水の勾配で溶出する逆相上での分取ＨＰＬＣ（Xterra（登録商標）PrepMSC 18、５μm、Gilson Liquid Handler 215オートサンプラー、２個のRainin Dynamax（登録商標）SD-300ポンプ、Sedex ELSD 75光散乱装置およびDionex UVD 340S紫外線検出器を備えた１９ｘ５０mmカラム）による精製により、標記化合物４１mg（６１％）を白色粉末として得た。MS (ISP): 476.9 [M+H]+.
実施例１６６
５−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニル｝−ペンタ−４−イン酸メチルエステル
Figure 0005552126
［２−（４−ブロモ−２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン（５０mg、０．１０mmol、１．０当量；実施例１６５）のＴＨＦ（２mL）中脱気懸濁液に、ペンタ−４−イン酸メチルエステル（３４mg、０．３０mmol、３当量；［ＣＡＳ ＲＮ ２１５６５−８２−２］）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加体（１mg、０．００１mmol、０．０１当量；［ＣＡＳ ＲＮ ５２５２２−４０−４］）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２mg、０．００１mmol、０．０１当量；［ＣＡＳ ＲＮ ７６８１−６５−４］）およびトリエチルアミン（２０mg、２８μL、０．２０mmol、２．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ １２１−４４−８］）をＡｒ下で加えた。反応混合物を６０℃で週末にかけて攪拌した。溶媒混合物の減圧除去、ならびにアセトニトリル／水の勾配で溶出する逆相上での分取ＨＰＬＣ（Xterra（登録商標）PrepMSC 18、５μm、Gilson Liquid Handler 215オートサンプラー、２個のRainin Dynamax（登録商標）SD-300ポンプ、Sedex ELSD 75光散乱装置およびDionex UVD 340S紫外線検出器を備えた１９ｘ５０mmカラム）による精製により、標記化合物３mg（６％）を淡褐色油状物として得た。MS (ISP): 509.1 [M+H]+.
実施例１６７
２−クロロ−４−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニルエチニル｝−安息香酸メチルエステル
Figure 0005552126
工程１：
２−クロロ−４−トリメチルシラニルエチニル−安息香酸メチルエステル
４−ブロモ−２−クロロ−安息香酸メチルエステル（３．０g、１２．０mmol、１．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ １８５３１２−８２−７］）のトリエチルアミン（２４．３g、３３．５mL、２４０．５mmol、２０．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ １２１−４４−８］）中脱気溶液に、エチニル−トリメチル−シラン（１．２４g、１．７８mL、１２．６３mmol、１．０５当量；［ＣＡＳ ＲＮ １０６６−５４−２］）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．７０g、０．６０mmol、０．０５当量；［ＣＡＳ ＲＮ １４２２１−０１−３］）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．２３g、１．２０mmol、０．１当量；［ＣＡＳ ＲＮ ７６８１−６５−４］）をＡｒ下で加え、反応混合物を７０℃に１８時間加熱した。粗反応液をセライト（登録商標）上で濾過し、飽和ＮａＣｌ溶液（５０mL）を加え、酢酸エチル（３ｘ５０mL）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、生成物をさらに精製せずに引き続く工程で使用した。収率：標記化合物４．５２g（９９％）、純度約７０％、微褐色油状物として。MS (ISN): 267.0 [M+H]+.
工程２：
２−クロロ−４−エチニル−安息香酸メチルエステル
２−クロロ−４−トリメチルシラニルエチニル−安息香酸メチルエステル（４．５２g、１２．０mmol、１．０当量；純度７０％）のＴＨＦ（５０mL）溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ中１Ｍ溶液（１４．４mL、１４．４０mmol、１．２０当量；［ＣＡＳ ＲＮ ４２９−４１−４］）を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０mL）から粗反応液を酢酸エチル（３ｘ５０mL）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。ジクロロメタン／メタノール（４：１）の混合物で溶出するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion、Isco Inc.）を使用するシリカカラムクロマトグラフィーにより粗反応生成物を精製して、標記化合物１．１２g（４８％）を微橙色固体として得た。MS (ISN): 195.1 [M+H]+.
工程３：
［２−（４−ブロモ−２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン（１００mg、０．１９mmol、１．０当量；実施例１６３）のトリエチルアミン（０．７３g、１．０mL、７．２１mmol、３８．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ １２１−４４−８］）中脱気懸濁液に、２−クロロ−４−エチニル−安息香酸メチルエステル（１２０mg、０．６２mmol、３．２当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２２mg、０．０２mmol、０．１当量；［ＣＡＳ ＲＮ １４２２１−０１−３］）およびヨウ化銅（Ｉ）（３．７mg、０．０２mmol、０．１当量；［ＣＡＳ ＲＮ ７６８１−６５−４］）をＡｒ下で加えた。反応混合物をマイクロ波照射により１００℃に４０分間加熱した。溶媒混合物の減圧除去、ならびにアセトニトリル／水の勾配で溶出する逆相上での分取ＨＰＬＣ（Xterra（登録商標）PrepMSC 18、５μm、Gilson Liquid Handler 215オートサンプラー、２個のRainin Dynamax（登録商標）SD-300ポンプ、Sedex ELSD 75光散乱装置およびDionex UVD 340S紫外線検出器を備えた１９ｘ５０mmカラム）による精製により、標記化合物４０mg（３３％）を淡褐色粉末として得た。MS (ISP): 634.2 [M+H]+.
実施例１６８
２−クロロ−４−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニルエチニル｝−安息香酸
Figure 0005552126
２−クロロ−４−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニルエチニル｝−安息香酸メチルエステル（１５０mg、０．２４mmol、１．０当量；実施例１６７）のＴＨＦ、メタノールおよび水の２：２：１混合物（２mL）中溶液に、水酸化リチウム（１１．４mg、０．４７mmol、２．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ １３１０−６５−２］）を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。粗反応生成物を水（５０mL）中に取り込み、１Ｍ ＨＣｌ溶液の添加によりｐＨ１に酸性化し、酢酸エチル（３ｘ４０mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ジクロロメタン／メタノールの勾配で溶出するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion、Isco Inc.）を使用するシリカカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製して、標記化合物１１０mg（７５％）を淡褐色固体として得た。MS (ISN): 616.1 [M-H]-.
実施例１６９
２−クロロ−４−（２−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニル｝−エチル）−安息香酸
Figure 0005552126
２−クロロ−４−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニルエチニル｝−安息香酸（１００mg、０．１６mmol、１．０当量；実施例１６８）のエタノール（１．５mL）懸濁液に炭素上パラジウム（３．２mg、０．００３mmol、０．０２当量；１０％ Ｐｄ／Ｃ；［ＣＡＳ ＲＮ ７４４０−０５−３］）を加え、反応混合物を水素雰囲気（３バール）下、室温で終夜攪拌した。溶媒混合物を減圧除去し、セライト（登録商標）上で濾過し、ジオキサンから凍結乾燥させて、標記化合物１００mg（９６％）をオフホワイト固体として得た。MS (ISP): 620.3 [M-H]-.
実施例１７０
４−（２−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニル｝−エチル）−安息香酸
Figure 0005552126
工程１：
４−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニルエチニル｝−安息香酸メチルエステル
２−クロロ−４−エチニル−安息香酸メチルエステルを４−エチニル−安息香酸メチルエステル（［ＣＡＳ ＲＮ ３０３４−８６−４］）で代替することで、実施例１６７、工程３と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 598.2 [M+H]+.
工程２：
４−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニルエチニル｝−安息香酸メチルエステル
２−クロロ−４−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニルエチニル｝−安息香酸を４−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニルエチニル｝−安息香酸メチルエステルで代替することで、実施例１６９と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 602.2 [M+H]+.
工程３：
２−クロロ−４−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニルエチニル｝−安息香酸メチルエステルを４−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニルエチニル｝−安息香酸メチルエステルで代替することで、実施例１６８と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 588.2 [M+H]+.
実施例１７１
４−（２−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニル｝−エチル）−３−メトキシ−安息香酸
Figure 0005552126
４−エチニル−安息香酸メチルエステルを４−エチニル−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル（４−ブロモ−２−クロロ−安息香酸メチルエステルを４−ブロモ−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル（［ＣＡＳ ＲＮ １７１００−６３−９］）で代替することで、実施例１６７、工程１〜２と類似して調製）で代替することで、実施例１７０、工程１〜３と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 616.3 [M-H]-.
実施例１７２
３−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニル｝−アクリル酸
Figure 0005552126
工程１：
３−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニル｝−アクリル酸エチルエステル
［２−（４−ブロモ−２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン（５００mg、０．９６mmol、１．０当量；実施例１６３）のプロピオニトリル（１０mL）中脱気溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（３７３mg、４９１μL、２．８９mmol、３．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ ７０８７−６８−５］）、アクリル酸エチル（０．５８g、０．６３mL、５．７８mmol、６．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ １４０−８８−５］）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２２mg、０．１０mmol、０．１当量；［ＣＡＳ ＲＮ ３３７５−３１−３］）およびトリ−ｏ−トリル-ホスファン（５９mg、０．１９mmol、０．２当量；［ＣＡＳ ＲＮ ６１６３−５８−２］）をＡｒ下で加えた。反応混合物を９５℃に終夜加熱した。粗反応液をセライト（登録商標）上で濾過し、飽和ＮａＣｌ溶液（５０mL）を加え、酢酸エチル（３ｘ５０mL）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶出するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion、Isco Inc.）を使用するシリカカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製して、標記化合物３２０mg（６２％）を黄色泡状物として得た。MS (ISN): 538.3 [M+H]+.
工程２：
３−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニル｝−アクリル酸エチルエステル（７４mg、０．１４mmol、１．０当量）のＴＨＦおよび水の１：１混合物（２mL）溶液に、水酸化ナトリウム（１１mg、０．２８mmol、２．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ １３１０−７３−２］）を加え、反応混合物をマイクロ波照射により１００℃に１０分間加熱した。粗反応生成物を水（５０mL）中に取り込み、１Ｍ ＨＣｌ溶液の添加によりｐＨ１に酸性化し、酢酸エチル（３ｘ４０mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、アセトニトリル／水の勾配で溶出する逆相上での分取ＨＰＬＣ（Xterra（登録商標）PrepMSC 18、５μm、Gilson Liquid Handler 215オートサンプラー、２個のRainin Dynamax（登録商標）SD-300ポンプ、Sedex ELSD 75光散乱装置およびDionex UVD 340S紫外線検出器を備えた１９ｘ５０mmカラム）により生成物を精製して、標記化合物２１mg（３０％）を黄色粘稠油状物として得た。MS (ISP): 509.9 [M+H]+.
実施例１７３
３−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 0005552126
３−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニル｝−アクリル酸（３６mg、０．０７mmol、１．０当量；実施例１７２）のエタノール（１．５mL）懸濁液に炭素上パラジウム（１．５mg、０．００１mmol、０．０２当量；１０％ Ｐｄ／Ｃ；［ＣＡＳ ＲＮ ７４４０−０５−３］）を加え、反応混合物を水素雰囲気（３バール）下、室温で終夜攪拌した。溶媒混合物の減圧除去、セライト（登録商標）上での濾過、ならびにアセトニトリル／水の勾配で溶出する逆相上での分取ＨＰＬＣ（Xterra（登録商標）PrepMSC 18、５μm、Gilson Liquid Handler 215オートサンプラー、２個のRainin Dynamax（登録商標）SD-300ポンプ、Sedex ELSD 75光散乱装置およびDionex UVD 340S紫外線検出器を備えた１９ｘ５０mmカラム）による精製により、標記化合物１２mg（３３％）を微黄色粘稠油状物として得た。MS (ISP): 513.8 [M+H]+.
実施例１７４
４−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニル｝−ブタ−３−エン酸メチルエステル
Figure 0005552126
アクリル酸エチルをブタ−３−エン酸メチルエステル（［ＣＡＳ ＲＮ ３７２４−５５−８］）で代替することで、実施例１７２、工程1と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 538.3 [M+H]+.
実施例１７５
４−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニル｝−ブタ−３−エン酸
Figure 0005552126
３−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニル｝−アクリル酸エチルエステルを４−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニル｝−ブタ−３−エン酸メチルエステル（実施例１７４）で代替することで、実施例１７２、工程２と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 524.5 [M+H]+.
実施例１７６
４−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニル｝−酪酸
Figure 0005552126
３−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニル｝−アクリル酸を４−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニル｝−ブタ−３−エン酸（実施例１７５）で代替することで、実施例１７３と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 526.3 [M+H]+.
実施例１７７
（３−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニル｝−プロピオニルアミノ）−酢酸
Figure 0005552126
３−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（５０mg、０．０９８mmol、１．０当量；実施例１７３）の無水ＤＭＦ（１mL）溶液に、ＨＡＴＵ（４４．５mg、０．１２mmol、１．２当量；［ＣＡＳ ＲＮ １４８８９３−１０−１］）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（２５mg、３３μL、０．２０mmol、２．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ ７０８７−６８−５］）を加えた。反応混合物を１０分間攪拌後、グリシン（８．１mg、０．１１mmol、１．１当量；［ＣＡＳ ＲＮ ５６−４０−６］）を加え、攪拌を室温で終夜続けた。溶媒混合物の減圧除去、ならびにアセトニトリル／水の勾配で溶出する逆相上での分取ＨＰＬＣ（Xterra（登録商標）PrepMSC 18、５μm、Gilson Liquid Handler 215オートサンプラー、２個のRainin Dynamax（登録商標）SD-300ポンプ、Sedex ELSD 75光散乱装置およびDionex UVD 340S紫外線検出器を備えた１９ｘ５０mmカラム）による精製により、標記化合物９mg（１６％）を淡黄色油状物として得た。MS (ISP): 569.2 [M+H]+.
実施例１７８
［（３−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニル｝−プロピオニル）−メチル−アミノ］−酢酸
Figure 0005552126
グリシンをサルコシン（［ＣＡＳ ＲＮ １０７−９７−１］）で代替することで、実施例１７７と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 583.0 [M+H]+.
実施例１７９
３−（３−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニル｝−プロピオニルアミノ）−プロピオン酸
Figure 0005552126
グリシンをβ−アラニン（［ＣＡＳ ＲＮ １０７−９５−９］）で代替することで、実施例１７７と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 583.2 [M+H]+.
実施例１８０
１−（３−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニル｝−プロピオニル）−ピロリジン−２−カルボン酸
Figure 0005552126
グリシンをＤＬ−プロリン（［ＣＡＳ ＲＮ ６０９−３６−９］）で代替することで、実施例１７７と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 607.3 [M+H]+.
実施例１８１
３−（４−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニル｝−ブチリルアミノ）−プロピオン酸
Figure 0005552126
３−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニル｝−プロピオン酸を４−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニル｝−酪酸（実施例１７６）で代替することで、実施例１７９と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 597.3 [M+H]+.
実施例１８２
２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−安息香酸メチルエステル
Figure 0005552126
［２−（４−ブロモ−２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン（１００mg、０．１９mmol、１．０当量；実施例１６３）のメタノールおよび酢酸エチルの１：１混合物（４mL）溶液に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド（１０．１mg、０．０１２mmol、０．０６４当量；［ＣＡＳ ＲＮ ９５４６４−０５−４］）を加え、反応混合物を一酸化炭素雰囲気（７０バール）下、１００℃で２０時間攪拌した。粗反応混合物をセライト（登録商標）上で濾過し、ヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶出するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion、Isco Inc.）を使用するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物５０mg（５２％）をオフホワイト固体として得た。MS (ISN): 498.3 [M+H]+.
実施例１８３
｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸メチルエステル
Figure 0005552126
工程１：
２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−安息香酸
２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−安息香酸メチルエステル（５０mg、０．１０mmol、１．０当量；実施例１８２）のＴＨＦ、メタノールおよび水の２：２：１混合物（２mL）溶液に、水酸化リチウム（４．８mg、０．２０mmol、２．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ １３１０−６５−２］）を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。粗反応生成物を水（５０mL）中に取り込み、１Ｍ ＨＣｌ溶液の添加によりｐＨ１に酸性化し、酢酸エチル（３ｘ４０mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶出するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion、Isco Inc.）を使用するシリカカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製して、標記化合物４０mg（８２％）を淡黄色固体として得た。MS (ISN): 482.0 [M-H]-.
工程２：
２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−安息香酸（３８mg、０．０７９mmol、１．０当量）のジクロロメタン（１．５mL）溶液に、ＨＡＴＵ（３８．８mg、０．１０mmol、１．３当量；［ＣＡＳ ＲＮ １４８８９３−１０−１］）およびトリエチルアミン（１６mg、２２μL、０．１６mmol、２．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ １２１−４４−８］）を加えた。反応混合物を１５分間攪拌後、グリシンメチルエステル塩酸塩（１２．８mg、０．１０mmol、１．３当量；［ＣＡＳ ＲＮ ５６８０−７９−５］）を加え、攪拌を室温で４時間続けた。粗反応生成物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０mL）中に取り込み、ジクロロメタン（３ｘ４０mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶出するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion、Isco Inc.）を使用するシリカカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製して、標記化合物４３mg（９９％）を淡黄色粘稠油状物として得た。MS (ISN): 555.3 [M+H]+.
実施例１８４
（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−メタノン
Figure 0005552126
１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンを１−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン（実施例１２５、工程１〜５）で代替することで、実施例１１０、工程２と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 439.1 [M+H]+.
実施例１８５
［３−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン
Figure 0005552126
工程１：
（３−ブロモ−ピリジン−４−イル）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン
２−クロロ−ニコチン酸を３−ブロモ−イソニコチン酸［ＣＡＳ ＲＮ １３９５９−０２−９］）で代替し、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンを３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（［ＣＡＳ ＲＮ ５７３５−５３−５］）で代替することで、実施例６、工程１と類似して標記化合物を調製した。MS (ISP): 319.0 [M+H]+.
工程２：
（３−ブロモ−ピリジン−４−イル）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（８０mg、０．２５mmol、１．０当量）および２，５−ジクロロ−フェノール（４９mg、０．３０mmol、１．２当量；［ＣＡＳ ＲＮ ５８３−７８−８］）の無水トルエン（１．５mL）溶液に、炭酸セシウム（２０４mg、０．６３mmol、２．５当量；［ＣＡＳ ＲＮ ５３４−１７−８］）およびテトラキス（アセトニトリル）銅（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート（１８．７mg、０．０５０mmol、０．２当量；［ＣＡＳ ＲＮ ６４４４３−０５−６］）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射により１６０℃に２時間加熱した。アセトニトリル／水の勾配で溶出する逆相上での分取ＨＰＬＣ（Xterra（登録商標）PrepMSC 18、５μm、Gilson Liquid Handler 215オートサンプラー、２個のRainin Dynamax（登録商標）SD-300ポンプ、Sedex ELSD 75光散乱装置およびDionex UVD 340S紫外線検出器を備えた１９ｘ５０mmカラム）による精製により、標記化合物１７mg（１７％）を淡褐色固体として得た。MS (ISP): 400.9 [M+H]+.
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠を、常法により製造することができる：
Figure 0005552126
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、そして混合物をポリビニルピロリドンの水溶液と共に造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水性溶液／懸濁液を核に塗布する。
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤を、常法により製造することができる：
Figure 0005552126
成分を篩にかけ、混合し、そしてサイズ２のカプセルに充填する。
実施例Ｃ
注射液は下記の組成を有することができる：
Figure 0005552126
活性成分を、ポリエチレングリコール400と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸を加えることによりｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤を、常法により製造することができる：
Figure 0005552126
活性成分を、他の成分の加温溶融物に溶解し、そして混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、当該技術で使用される通常の手順に従って処理する。
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェを、常法により製造することができる：
Figure 0005552126
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、そして水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び調味添加剤と混合し、そしてサッシェに充填する。

Claims (25)

  1. 式：
    Figure 0005552126
    ［式中、
    Ａ１は、ＣＲ１２またはＮであり；
    Ａ２は、ＣＲ１３またはＮであり；
    Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、シアノおよびＣ１−７−アルコキシからなる群から選択され；
    Ｒ１２およびＲ１３は、互いに独立して水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７−アルコキシ、アミノおよびＣ１−７−アルキルスルファニルからなる群から選択され；
    Ｒ３は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｎ−ヘテロシクリル、５員ヘテロアリールおよびフェニルからなる群から選択され；
    Ｒ４は、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルおよびオキセタニルからなる群から選択され；あるいは、
    Ｒ３およびＲ４は、一緒になって、−Ｘ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−となり、環の一部を形成し；
    Ｘは、−ＣＲ１６Ｒ１７−、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏからなる群から選択され；
    Ｒ１４およびＲ１５は、互いに独立して水素またはＣ１−７−アルキルから選択され；
    Ｒ１６およびＲ１７は、互いに独立して水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、非置換ヘテロシクリル、およびＣ１−７−アルキルまたはハロゲンから選択される１個または２個の基で置換されているヘテロシクリルからなる群から選択され、
    あるいは、Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、シクロプロピルもしくはオキセタニル環を形成するか、または一緒になって、＝ＣＨ２もしくは＝ＣＦ２基を形成し；あるいは、
    Ｘは、基ＮＲ１８から選択され；
    Ｒ１４およびＲ１５は水素であり；
    Ｒ１８は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−７−アルキル、フェニル（ここで、フェニルは非置換であるかまたはカルボキシル−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルで置換されている）、フェニルカルボニル（ここで、フェニルは非置換であるかまたはカルボキシル−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルで置換されている）、およびフェニルスルホニル（ここで、フェニルは非置換であるかまたはカルボキシル−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルで置換されている）からなる群から選択され、
    あるいは、Ｒ ３ およびＲ ４ は、一緒になって、−Ｘ−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｎ −となり、環の一部を形成し；
    Ｘは、基ＮＲ １８ であり；
    Ｒ １５ は水素であり、Ｒ １８ およびＲ １４ は、一緒になって、−（ＣＨ ２ ） ３ −となり、環の一部を形成し、または
    Ｒ １８ は、Ｒ １４ およびＲ １５ の対と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝となり、環の一部を形成し；
    ｎは、１、２または３であり；
    Ｂ１は、ＮまたはＣＲ１９であり、Ｂ２は、ＮまたはＣＲ２０であり、但し、Ｂ１およびＢ２の多くとも１つはＮであり；
    Ｒ１９およびＲ２０は、互いに独立して水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシおよびシアノからなる群から選択され；
    Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシおよびシアノからなる群から選択され；
    Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも１つは、またはＲ４がメチルもしくはエチルである場合、少なくとも２つは、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルキニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ２−７−アルケニル、カルボキシル−Ｃ２−７−アルキニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ２−７−アルケニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ２−７−アルキニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキルアミノ）−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキルアミノ）−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル、フェニル（ここで、フェニルは非置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基で置換されている）、フェニルカルボニル（ここで、フェニルは非置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基で置換されている）、フェニル−Ｃ１−７−アルキル（ここで、フェニルは非置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基で置換されている）、フェニル−Ｃ２−７−アルキニル（ここで、フェニルは非置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基で置換されている）、およびピロリジニル−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル（ここで、ピロリジニルはカルボキシルで置換されている）からなる群から選択され、
    Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の残りのものは、水素である］で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ａ１が、ＣＲ１２であり、Ａ２が、ＣＲ１３であり、Ｒ１２およびＲ１３が、互いに独立して水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７−アルコキシ、アミノおよびＣ１−７−アルキルスルファニルからなる群から選択される、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
  3. Ａ１が、Ｎであり、Ａ２が、ＣＲ１２であり、あるいは、Ａ１が、ＣＲ１３であり、Ａ２が、Ｎであり、Ｒ１２およびＲ１３が、互いに独立して水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７−アルコキシ、アミノおよびＣ１−７−アルキルスルファニルからなる群から選択される、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
  4. Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して水素、Ｃ１−７−アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
  5. Ｒ３およびＲ４が一緒になって、−Ｘ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−となり、環の一部を形成し；
    Ｘが、−ＣＲ１６Ｒ１７−、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏからなる群から選択され；
    Ｒ１４およびＲ１５が、互いに独立して水素またはＣ１−７−アルキルから選択され；
    Ｒ１６およびＲ１７が、互いに独立して水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、非置換ヘテロシクリル、およびＣ１−７−アルキルまたはハロゲンから選択される１個または２個の基で置換されているヘテロシクリルからなる群から選択され、
    あるいは、Ｒ１６およびＲ１７が、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、シクロプロピルもしくはオキセタニル環を形成するか、または一緒になって、＝ＣＨ２もしくは＝ＣＦ２基を形成し；あるいは、
    Ｘが、基ＮＲ１８から選択され；
    Ｒ１４およびＲ１５が水素であり；
    Ｒ１８が、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−７−アルキル、フェニル（ここで、フェニルは非置換であるかまたはカルボキシル−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルで置換されている）、フェニルカルボニル（ここで、フェニルは非置換であるかまたはカルボキシル−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルで置換されている）、およびフェニルスルホニル（ここで、フェニルは非置換であるかまたはカルボキシル−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルで置換されている）からなる群から選択され、
    あるいは、Ｒ ３ およびＲ ４ が、一緒になって、−Ｘ−（ＣＲ １４ Ｒ １５ ） ｎ −となり、環の一部を形成し；
    Ｘが、基ＮＲ １８ であり；
    Ｒ １５ が水素であり、Ｒ １８ およびＲ １４ は、一緒になって、−（ＣＨ ２ ） ３ −となり、環の一部を形成し、または
    Ｒ １８ が、Ｒ １４ およびＲ １５ の対と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝となり、環の一部を形成し；
    ｎが、１、２または３である、請求項１〜４のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
  6. Ｘが、−ＣＨ２−であり、Ｒ１４およびＲ１５が、互いに独立して水素またはメチルから選択され、ｎが、２である、請求項５記載の式Ｉで示される化合物。
  7. Ｒ１８が、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−７−アルキル、フェニル（ここで、フェニルは非置換であるかまたはカルボキシル−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルで置換されている）、フェニルカルボニル（ここで、フェニルは非置換であるかまたはカルボキシル−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルで置換されている）、およびフェニルスルホニル（ここで、フェニルは非置換であるかまたはカルボキシル−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルで置換されている）からなる群から選択される、請求項５記載の式Ｉで示される化合物。
  8. Ｒ３が、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｎ−ヘテロシクリル、５員ヘテロアリール環およびフェニルからなる群から選択され、Ｒ４が、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルおよびオキセタニルからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
  9. Ｂ１が、Ｎであり、Ｂ２が、ＣＲ２０であり、Ｒ２０が、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシおよびシアノからなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
  10. Ｂ１が、ＣＲ１９であり、Ｂ２が、Ｎであり、Ｒ１９が、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシおよびシアノからなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
  11. Ｂ１が、ＣＲ１９であり、Ｂ２が、ＣＲ２０であり、Ｒ１９およびＲ２０が、互いに独立して水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシおよびシアノからなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
  12. Ｒ５およびＲ６が、互いに独立して水素またはハロゲンである、請求項１〜１１のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
  13. Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも２つが、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルキニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ２−７−アルケニル、カルボキシル−Ｃ２−７−アルキニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ２−７−アルケニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ２−７−アルキニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキルアミノ）−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキルアミノ）−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル、フェニル（ここで、フェニルは非置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基で置換されている）、フェニルカルボニル（ここで、フェニルは非置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基で置換されている）、フェニル−Ｃ１−７−アルキル（ここで、フェニルは非置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基で置換されている）、フェニル−Ｃ２−７−アルキニル（ここで、フェニルは非置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基で置換されている）、およびピロリジニル−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル（ここで、ピロリジニルはカルボキシルで置換されている）からなる群から選択され、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の残りのものが、水素である、請求項１〜１２のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
  14. Ｒ７およびＲ１０が、ハロゲンである、請求項１〜１３のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
  15. Ａ１が、ＣＲ１２またはＮであり；
    Ａ２が、ＣＲ１３またはＮであり；
    Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、シアノおよびＣ１−７−アルコキシからなる群から選択され；
    Ｒ１２およびＲ１３が、互いに独立して水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、シアノおよびＣ１−７−アルコキシからなる群から選択され；
    Ｒ３が、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、Ｎ−ヘテロシクリル、５員ヘテロアリール環およびフェニルからなる群から選択され；
    Ｒ４が、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルおよびオキセタニルからなる群から選択され；あるいは、
    Ｒ３およびＲ４が一緒になって、−Ｘ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ−となり、環の一部を形成し；
    Ｘが、−ＣＲ１６Ｒ１７−、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏからなる群から選択され；
    Ｒ１４およびＲ１５が、互いに独立して水素またはＣ１−７−アルキルから選択され、
    Ｒ１６およびＲ１７が、互いに独立して水素またはＣ１−７−アルキルから選択され、あるいは、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、シクロプロピルもしくはオキセタニル環を形成するか、または一緒になって、＝ＣＨ２もしくは＝ＣＦ２基を形成し、あるいは
    Ｘが、基ＮＲ１８から選択され；
    Ｒ１４およびＲ１５が水素であり；
    Ｒ１８が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニルおよびピリジルからなる群から選択され、
    ｎが、１、２または３であり；
    Ｂ１が、ＮまたはＣＲ１９であり、Ｂ２が、ＮまたはＣＲ２０であり、但し、Ｂ１およびＢ２の多くとも１つがＮであり；
    Ｒ１９およびＲ２０が、互いに独立して水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシおよびシアノからなる群から選択され；
    Ｒ５およびＲ６が、互いに独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシおよびハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシからなる群から選択され、
    Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも１つが、またはＲ４がメチルもしくはエチルである場合、少なくとも２つが、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、フェニルおよびフェニルカルボニルからなる群から選択され、
    Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の残りのものが、水素である、請求項１記載の式Ｉで示される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  16. （３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
    ［２−（２−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［２−（３−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    （６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
    ［２−（３−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ３−［３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾニトリル、
    （３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−（２−ｍ−トリルオキシ−ピリジン−３−イル）−メタノン、
    ［２−（３−クロロ−４−メチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［２−（５−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［２−（２，３−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［２−（３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    （３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［２−（２，４，５−トリクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
    ［２−（３−ベンゾイル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    （３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［２−（３−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
    ［２−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    （３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［２−（３−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
    （３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［２−（３−イソプロピル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
    （３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［２−（３−エチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
    （３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［２−（３−ヨード−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
    ［２−（３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［２−（３−ブロモ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［２−（３−クロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［２−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［５−クロロ−２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［２−（３−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
    ［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−ニコチンアミド、
    （７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
    ［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−ニコチンアミド、
    ［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
    ［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（６，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）−メタノン、
    Ｎ−（２−クロロ−フェニル）−２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
    ２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
    ２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
    Ｎ−ビフェニル−２−イル−２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
    ［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２−エチル−フェニル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
    Ｎ−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
    Ｎ−（４−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
    ２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
    Ｎ−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
    Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
    Ｎ−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
    ２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２，６−ジメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
    ２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
    ２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
    Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
    Ｎ−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
    ２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２，３−ジメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
    ２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２，４−ジメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
    ２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
    ２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
    Ｎ−（６−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
    Ｎ−（２−シアノ−フェニル）−２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
    ２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
    ２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
    ２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロール−１−イル−フェニル）−ニコチンアミド、
    ２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
    ［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（８−フルオロ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    Ｎ−（２−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−イル）−２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
    ［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    （６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
    ［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
    ［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（６，８−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
    ［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン、
    ２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（４−メトキシ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
    ［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−イル）−メタノン、
    ［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（６，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−イル］−（２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−イル］−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
    １−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−５−オン、
    ［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−エチル−５−フルオロ−Ｎ−フェニル−ニコチンアミド、
    ［２−（３−クロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−イル］−（６，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−イル］−（６，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−イル］−（８−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［３−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［３−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［３−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［３−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−（６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ３−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−ｏ−トリル−イソニコチンアミド、
    Ｎ−（２−クロロ−フェニル）−３−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−イソニコチンアミド、
    ３−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−イソニコチンアミド、
    ［３−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［３−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［３−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−（６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ３−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−ｏ−トリル−イソニコチンアミド、
    Ｎ−（２−クロロ−フェニル）−３−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−イソニコチンアミド、
    ３−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−イソニコチンアミド、
    ３−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−イソニコチンアミド、
    ［３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−（６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−ｏ−トリル−イソニコチンアミド、
    ３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ−メチル−イソニコチンアミド、
    ３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−イソニコチンアミド、
    ３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−イソニコチンアミド、
    ［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−（６，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン、
    ［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−フェニル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−フェニル］−（２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−フェニル］−（８−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−フェニル］−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−フェニル］−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
    ２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−ベンズアミド、
    ４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル）−ベンゾニトリル、
    ［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−（８−フルオロ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−（６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    からなる群から選択される、請求項１または１４記載の式Ｉで示される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  17. ［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン、
    ［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン、
    ［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン、
    （４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
    （４−シクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
    ［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−オキセタン−３−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン、
    １−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
    ［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−メチレン−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−［４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−メタノン、
    Ｎ−（２−シクロプロピル−フェニル）−２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
    ２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルスルファニル−フェニル）−ニコチンアミド、
    ２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ニコチンアミド、
    Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
    ２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
    ［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−５−イル）−メタノン、
    ［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−イソブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン、
    （４−シクロプロピルメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
    （４−シクロブチルメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
    酢酸２−｛４−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝−エチルエステル、
    ｛４−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝−酢酸エチルエステル、
    ｛４−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝−酢酸、
    ３−（４−｛４−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−スルホニル｝−フェニル）−プロピオン酸、
    （３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［２−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
    ２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
    Ｎ−（２，６−ジクロロ−３−メトキシ−フェニル）−２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
    ［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン、
    １−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸メチルエステル、
    ［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−イル］−（４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−５−イル）−メタノン、
    （４−シクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−イル］−メタノン、
    ［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−イル］−（４−フラン−３−イルメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン、
    （４−シクロブチルメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−イル］−メタノン、
    ［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−イル］−［４−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル］−メタノン、
    ｛４−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝−酢酸エチルエステル、
    ｛４−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝−酢酸、
    ３−｛４−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステル、
    ３−｛４−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝−２−メチル−プロピオン酸、
    ４−｛４−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝−酪酸エチルエステル、
    ５−｛４−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝−ペンタン酸エチルエステル、
    ６−｛４−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝−ヘキサン酸メチルエステル、
    ６−｛４−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝−ヘキサン酸、
    ４−｛４−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル｝−安息香酸メチルエステル、
    ［２−（４−ブロモ−２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン、
    （４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−｛２−［２，５−ジクロロ−４−（３−ヒドロキシ−プロパ−１−イニル）−フェノキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン、
    ［２−（４−ブロモ−２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ５−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニル｝−ペンタ−４−イン酸メチルエステル、
    ２−クロロ−４−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニルエチニル｝−安息香酸メチルエステル、
    ２−クロロ−４−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニルエチニル｝−安息香酸、
    ２−クロロ−４−（２−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニル｝−エチル）−安息香酸、
    ４−（２−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニル｝−エチル）−安息香酸、
    ４−（２−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニル｝−エチル）−３−メトキシ−安息香酸、
    ３−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニル｝−アクリル酸、
    ３−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニル｝−プロピオン酸、
    ４−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニル｝−ブタ−３−エン酸メチルエステル、
    ４−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニル｝−ブタ−３−エン酸、
    ４−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニル｝−酪酸、
    （３−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニル｝−プロピオニルアミノ）−酢酸、
    ［（３−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニル｝−プロピオニル）−メチル−アミノ］−酢酸、
    ３−（３−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニル｝−プロピオニルアミノ）−プロピオン酸、
    １−（３−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニル｝−プロピオニル）−ピロリジン−２−カルボン酸、
    ３−（４−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニル｝−ブチリルアミノ）−プロピオン酸、
    ２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−安息香酸メチルエステル、
    ｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸メチルエステル、
    （４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−メタノン、
    ［３−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
    からなる群から選択される、請求項１記載の式で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  18. ［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−ニコチンアミド、
    ［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（６，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）−メタノン、
    ２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
    ２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
    ［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    Ｎ−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
    ２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
    ［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［３−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［３−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［３−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［３−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−（６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ３−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−ｏ−トリル−イソニコチンアミド、
    ３−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−イソニコチンアミド、
    ［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン、
    ［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン、
    （４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
    （４−シクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
    ［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−オキセタン−３−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン、
    ［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−メチレン−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルスルファニル−フェニル）−ニコチンアミド、
    （４−シクロプロピルメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
    ［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン、
    （４−シクロブチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−イル］−メタノン、
    ｛４−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル｝−酢酸エチルエステル、
    ［２−（４−ブロモ−２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン、
    （４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−｛２−［２，５−ジクロロ−４−（３−ヒドロキシ−プロパ−１−イニル）−フェノキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン、
    ４−（２−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニル｝−エチル）−安息香酸、
    ３−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニル｝−プロピオン酸、
    ４−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニル｝−ブタ−３−エン酸メチルエステル、
    （３−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニル｝−プロピオニルアミノ）−酢酸、
    ［（３−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニル｝−プロピオニル）−メチル−アミノ］−酢酸、
    ３−（３−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニル｝−プロピオニルアミノ）−プロピオン酸、
    １−（３−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニル｝−プロピオニル）−ピロリジン−２−カルボン酸、
    ３−（４−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−フェニル｝−ブチリルアミノ）−プロピオン酸、
    （４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−［２−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル］−メタノン、
    ［３−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン、
    からなる群から選択される、請求項１記載の式Ｉで示される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  19. 請求項１記載の式Ｉで示される化合物の製造のための方法であって、以下の工程を含む方法：
    ａ）式ＩＩ：
    Figure 0005552126
    ［式中、Ｂ１、Ｂ２およびＲ５〜Ｒ１１は、請求項１で定義した通りである］で示されるカルボン酸と、式ＩＩＩ：
    Figure 0005552126
    ［式中、Ａ１、Ａ２およびＲ１〜Ｒ４は、請求項１で定義した通りである］で示されるアミンとを、塩基性条件下、カップリング試薬の存在下で反応させて、式Ｉ：
    Figure 0005552126
    ［式中、Ａ１、Ａ２、Ｂ１、Ｂ２およびＲ１〜Ｒ１１は、請求項１で定義した通りである］で示される化合物を得る工程、および、所望であれば、
    得られた化合物を薬学的に許容される塩に変換する工程、
    あるいは、
    ｂ）式ＩＶ：
    Figure 0005552126
    ［式中、Ａ１、Ａ２、Ｂ１、Ｂ２およびＲ１〜Ｒ６は、請求項１で定義した通りであり、Ｈａｌは、ハロゲン原子またはスルホナートを意味する］で示される化合物と、式Ｖ：
    Figure 0005552126
    ［式中、Ｒ７〜Ｒ１１は、請求項１で定義した通りである］で示されるフェノールとを、銅（Ｉ）源の存在下でカップリングして、式Ｉ：
    Figure 0005552126
    ［式中、Ａ１、Ａ２、Ｂ１、Ｂ２およびＲ１〜Ｒ１１は、請求項１で定義した通りである］で示される化合物を得る工程、および、所望であれば、
    得られた化合物を薬学的に許容される塩に変換する工程。
  20. 請求項１〜１８のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物、ならびに薬学的に許容される担体および／または補助剤を含む、薬学的組成物。
  21. 治療活性物質として使用される、請求項１〜１８のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
  22. ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患の処置のための治療活性物質として使用される、請求項１〜１８のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
  23. ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患の処置のための医薬の調製のための、請求項１〜１８のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物の使用。
  24. 糖尿病、２型糖尿病または妊娠糖尿病、空腹時血中ブドウ糖不良、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高血糖、肥満、メタボリックシンドローム、虚血、心筋梗塞、網膜症、血管再狭窄、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症または高脂血症、低ＨＤＬコレステロールまたは高ＬＤＬコレステロールなどの脂質障害、高血圧、狭心症、冠動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、心肥大、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬、潰瘍性大腸炎、過敏性腸疾患（ＩＢＳ）、アレルギー疾患、脂肪肝、肝線維症、肝硬変、肝胆汁うっ滞、腎線維症、神経性食欲不振症、神経性過食症、ならびにアルツハイマー病、多発性硬化症、統合失調症および認知障害などの神経障害の処置のための医薬の調製のための、請求項２３記載の使用。
  25. 糖尿病、２型糖尿病または妊娠糖尿病の処置のための医薬の調製のための、請求項２４記載の使用。
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