RU2533887C2 - Новые фениламидные или пиридиламидные производные и их применение в качестве агонистов gpbar1 - Google Patents

Новые фениламидные или пиридиламидные производные и их применение в качестве агонистов gpbar1 Download PDF

Info

Publication number
RU2533887C2
RU2533887C2 RU2011120969/04A RU2011120969A RU2533887C2 RU 2533887 C2 RU2533887 C2 RU 2533887C2 RU 2011120969/04 A RU2011120969/04 A RU 2011120969/04A RU 2011120969 A RU2011120969 A RU 2011120969A RU 2533887 C2 RU2533887 C2 RU 2533887C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
dichlorophenoxy
dihydro
methanone
pyridin
quinolin
Prior art date
Application number
RU2011120969/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2011120969A (ru
Inventor
БИССАНТЦ Катерина
ДЕМЛОУ Генриетта
Э. МАРТИН Райнер
ОБСТ-ЗАНДЕР Ульрике
Рихтер Ханс
УЛЛЬМЕР Кристоф
Original Assignee
Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41426925&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2533887(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of RU2011120969A publication Critical patent/RU2011120969A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2533887C2 publication Critical patent/RU2533887C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/64—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/08—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым фениламидным или пиридиламидным производным формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям, где Aявляется CRили N; Aявляется CRили N; Rи Rнезависимо друг от друга выбраны из водорода, C-алкила, галогена и C-алкоксигруппы; Rи Rнезависимо друг от друга выбраны из водорода, C-алкила, галогена, C-алкоксигруппы, аминогруппы и C-алкилсульфанила; Rвыбран из водорода, C-алкила, галогена, C-алкоксигруппы, цианогруппы, C-циклоалкила, пятичленного гетероарила и фенила; Rвыбран из метила и этила; или Rи Rвместе представляют собой -X-(CRR)- и образуют часть кольца, где X выбран из -CRR-, O, S, C=O; Rи Rнезависимо друг от друга выбраны из водорода или C-алкила; Rи Rнезависимо друг от друга выбраны из водорода, C-алкоксикарбонила, гетероциклила, замещенного двумя группами, выбранными из галогена, или Rи Rвместе с атомом C, к которому они присоединены, образуют =CHгруппу; или X выбран из группы NR; Rи Rявляются водородом; Rвыбран из водорода, C-алкила, галоген-C-алкила, C-циклоалкила, C-циклоалкил-C-алкила, гетероциклила, гетероарил-C-алкила, карбоксил-C-алкила, C-алкоксикарбонил-C-алкила, C-алкилкарбонилокси-C-алкила, фенила, где фенил является незамещенным, фенилкарбонила, где фенил замещен C-алкоксикарбонилом, и фенилсульфонила, где фенил замещен карбоксил-C-алкилом, или Rи Rвместе представляют собой -(CH)- и образуют часть кольца, или Rвместе с парой Rи Rпредставляют собой -CH=CH-CH= и образуют часть кольца; и n имеет значение 1, 2 или 3; Bпредставляет собой N или CRи Bпредставляет собой N или CR, при условии, что не больше чем один из Bи Bпредставляет собой N; и Rи Rнезависимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода и галоген-C-алкила; Rи Rнезависим�

Description

Изобретение относится к новым фениламидным или пиридиламидным производным, их получению, содержащим их фармацевтическим композициям и их применению в качестве лекарственных средств.
В частности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы:
Figure 00000001
где
А1 представляет собой CR12 или N;
А2 представляет собой CR13 или N;
R1 и R2 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-7-алкила, галогена, цианогруппы и С1-7-алкоксигруппы;
R12 и R13 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-7-алкила, галогена, цианогруппы, C1-7-алкоксигруппы, аминогруппы и C1-7-алкилсульфанила;
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-7-алкила, галогена, C1-7-алкоксигруппы, цианогруппы, С3-7-циклоалкила, N-гетероциклила, пятичленного гетероарила и фенила;
R4 выбран из группы, состоящей из метила, этила, изопропила, дифторметила, трифторметила, циклопропила и оксетанила; или
R3 и R4 вместе представляют собой -X-(CR14R15)n- и образуют часть кольца; где
Х выбран из группы, состоящей из -CR16R17-, О, S, С=O и NR18;
R14 и R15 независимо друг от друга выбраны из водорода или C1-7-алкила;
R16 и R17 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-7-алкила, C1-7-алкоксикарбонила, незамещенного гетероциклила и гетероциклила, замещенного одной или двумя группами, выбранными из C1-7-алкила или галогена,
или R16 и R17 вместе с атомом C, к которому они присоединены, образуют циклопропильное или оксетанильное кольцо, или вместе образуют группу =CH2 или =CF2;
R18 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-7-алкила, галоген-C1-7-алкила, C3-7-циклоалкила, C3-7-циклоалкил-C1-7-алкила, гетероциклила, гетероциклил-C1-7-алкила, гетероарила, гетероарил-C1-7-алкила, карбоксил-C1-7-алкила, C1-7-алкоксикарбонил-C1-7-алкила, C1-7-алкилкарбонилокси-C1-7-алкила, фенила, где фенил является незамещенным или замещен карбоксил-C1-7-алкилом или C1-7-алкоксикарбонилом, фенилкарбонила, где фенил является незамещенным или замещен карбоксил-C1-7-алкилом или C1-7-алкоксикарбонилом, и фенилсульфонила, где фенил является незамещенным или замещен карбоксил-C1-7-алкилом или C1-7-алкоксикарбонилом,
или R18 и R14 вместе представляют собой -(CH2)3 - и образуют часть кольца, или R18 вместе с парой R14 и R15 представляют собой -CH=CH-CH= и образуют часть кольца;
и n имеет значение 1, 2 или 3;
B1 представляет собой N или CR19, и B2 представляет собой N или CR20, при условии, что не больше чем один из B1 и B2 представляет собой N; и
R19 и R20 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-7-алкила, галогена, галоген-C1-7-алкила, C1-7-алкоксигруппы, галоген-C1-7-алкоксигруппы и цианогруппы;
R5 и R6 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-7-алкила, C1-7-алкоксигруппы, галоген-C1-7-алкила, галоген-C1-7-алкоксигруппы и цианогруппы;
и по крайней мере один, или когда R4 представляет собой метил или этил, по крайней мере два R7, R8, R9, R10 и R11 выбраны из группы, состоящей из C1-7-алкила, галогена, галоген-C1-7-алкила, C1-7-алкоксигруппы, галоген-C1-7-алкоксигруппы, цианогруппы, карбоксила, C1-7-алкоксикарбонила, гидрокси-C1-7-алкила, гидрокси-C3-7-алкенила, гидрокси-C3-7-алкинила, карбоксил-C1-7-алкила, карбоксил-С2-7-алкенила, карбоксил-С2-7-алкинила, C1-7-алкоксикарбонил-C1-7-алкила, C1-7-алкоксикарбонил-С2-7-алкенила, C1-7-алкоксикарбонил-С2-7-алкинила, карбоксил-C1-7-алкиламинокарбонила, C1-7-алкоксикарбонил-C1-7-алкиламинокарбонила, карбоксил-C1-7-алкиламинокарбонил-C1-7-алкила, C1-7-алкоксикарбонил-C1-7-алкиламинокарбонил-С1-7-алкила, карбоксил-C1-7-алкил-(C1-7-алкиламино)-карбонил-C1-7-алкила, C1-7-алкоксикарбонил-C1-7-алкил-(С1-7-алкиламино)-карбонил-C1-7-алкила, фенила, где фенил является незамещенным или замещен 1-3 группами, выбранными из галогена, C1-7-алкоксигруппы, карбоксила или C1-7-алкоксикарбонила, фенилкарбонила, где фенил является незамещенным или замещен 1-3 группами, выбранными из галогена, C1-7-алкоксигруппы, карбоксила или C1-7-алкоксикарбонила, фенил-С1-7-алкила, где фенил является незамещенным или замещен 1-3 группами, выбранными из галогена, C1-7-алкоксигруппы, карбоксила или C1-7-алкоксикарбонила, фенил-С2-7-алкинила, где фенил является незамещенным или замещен 1-3 группами, выбранными из галогена, C1-7-алкоксигруппы, карбоксила или C1-7-алкоксикарбонила, и пирролидинил-карбонил-С1-7-алкила, где пирролидинил замещен карбоксилом,
и другие R7, R8, R9, R10 и R11 представляют собой водород;
или его фармацевтически приемлемым солям.
Соединения формулы I обладают фармацевтической активностью, в частности они являются модуляторами или лигандами GPBAR1 рецептора. Более конкретно, соединения являются мощными GPBAR1 агонистами.
Сахарный диабет представляет собой возрастающую опасность для здоровья человека. Например, в США в настоящее время предположительно 16 миллионов людей страдает сахарным диабетом. Диабет II типа, также известный как инсулиннезависимый сахарный диабет, составляет около 90-95% случаев диабета, приводя к гибели 193,000 жителей США каждый год. Диабет II типа является седьмой по счету причиной гибели людей. В западных странах диабет II типа в настоящее время поражает 6% взрослого населения, и мировая частота заболевания, как предполагают, растет на 6% в год. Хотя существуют некоторые наследственные черты, которые могут обусловливать предрасположенность конкретных пациентов к развитию диабета II типа, движущей силой повышения в настоящее время случаев заболевания является повышение сидячего образа жизни, питание и ожирение, преобладающее в настоящее время в развитых странах. Около 80% больных диабетом II типа имеют существенное превышение веса. Также повышается число молодых людей, у которых развивается заболевание. Диабет II типа в настоящее время во всем мире признан одной из основных опасностей для здоровья человека в XXI веке.
Диабет II типа проявляется как неспособность адекватно регулировать уровни глюкозы в крови, и может характеризоваться нарушением секреции инсулина или инсулиновой резистентностью. А именно, пациенты с диабетом II типа имеют слишком мало инсулина, или неэффективно используют инсулин. Инсулиновая резистентность обозначает неспособность тканей организма правильно реагировать на эндогенный инсулин. Инсулиновая резистентность развивается из-за многих факторов, включая генетику, ожирение, возраст, и наличие высокого уровня сахара в течение длительного периода времени. Диабет II типа, иногда называемый зрелым диабетом, может развиваться в любом возрасте, но наиболее часто становится очевидным при совершеннолетии. Однако, случаи диабета II типа у детей возрастают. У пациентов с диабетом уровни глюкозы накапливаются в крови и моче, вызывая избыточное мочеиспускание, жажду, голод и проблемы с жировым и белковым метаболизмом. Если не лечить, сахарный диабет может вызывать угрожающие жизни осложнения, включая слепоту, почечную недостаточность и сердечные заболевания.
Диабет II типа в настоящее время лечат в несколько уровней. Первый уровень терапии включает длительную диету и/или физические упражнения, отдельно или в комбинации с терапевтическими агентами. Такие агенты могут включать инсулин или фармацевтические средства, которые снижают уровни глюкозы в крови. Около 49% пациентов с диабетом II типа нуждаются в пероральных лекарственных средствах, около 40% нуждаются в инъекциях инсулина или комбинации инъекций инсулина и пероральных лекарственных средств, и 10% используют диету и физические упражнения отдельно.
Последующие терапии включают: вещества, способствующие выработке инсулина, такие как сульфонилмочевины, которые повышают продуцирование инсулина из панкреатических 13-клеток; вещества, снижающие уровень глюкозы, такие как метформин, которые снижает продуцирование глюкозы печенью; активаторы активируемого пероксисомпролифератором рецептора γ (PPARγ), такие как тиазолидиндионы, которые повышают действие инсулина; и ингибиторы α-глюкозидазы, которые влияют на продуцирование глюкозы в кишечнике. Однако, существует дефицит доступных в настоящее время методов лечения. Например, сульфонилмочевины и инъекции инсулина могут быть связаны с гипогликемическими случаями и повышением веса. Кроме того, пациенты со временем часто теряют чувствительность к сульфонилмочевинам. Метформин и ингибиторы α-глюкозидазы часто приводят к желудочно-кишечным проблемам, и агонисты PPARγ вызывают повышение веса и отеки.
Желчные кислоты (ВА) представляют собой амфипатические молекулы, которые синтезируются в печени из холестерина, и хранятся в желчном пузыре до секреции в двенадцатиперстную кишку и кишечник, и играют важную роль в растворимости и абсорбции пищевых жиров и липидрастворимых витаминов. Около 99% ВА абсорбируются снова пассивной диффузией и активным транспортом в терминальной подвздошной кишке, и транспортируются обратно в печень через воротную вену (энтерогепатическая циркуляция). В печени ВА снижают их собственный биосинтез из холестерина путем активации фарнезоидного Х рецептора альфа (FXRα) и малого гетеродимерного партнера (SHP), приводя к транскрипционному подавлению холестерин 7α-гидроксилазы, лимитирующей скорость стадии биосинтеза ВА из холестерина.
GPBAR1, в уровне техники известный как TGR5, M-BAR или BG37, недавно идентифицирован как рецептор, связанный с G-белком (GPCR), чувствительный к ВА (статьи Kawamata и др., J. Biol. Chem., 2003, 275, сс.9435-9440; Maruyama и др., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2002, 298, сс.714-719). GPBAR1 представляет собой С(альфа)-связанный GPCR, и стимулированное лигандом связывание вызывает активацию аденилилциклазы, что приводит к повышению внутриклеточного цАМФ и повышенной активации последующих сигнальных путей. Рецептор человека проявляет 86, 90, 82 и 83% аминокислотную идентичность с рецептором быка, кролика, крысы и мыши, соответственно. GPBAR1 достаточно экспрессируется в кишечном тракте, моноцитах и макрофагах, легких, селезенке, плаценте (статья Kawamata и др., J. Biol. Chem., 2003, 278, сс.9435-9440). ВА индуцируют интернализацию рецептора, внутриклеточное продуцирование цАМФ и активацию внеклеточной сигнал-регулируемой киназы в GPBAR1-экспрессирующих НЕК293 и СНО клетках.
Было обнаружено, что GPBAR1 достаточно экспрессируется в моноцитах/макрофагах человека и кролика (статья Kawamata и др., J. Biol. Chem., 2003, 275, сс.9435-9440), и лечение ВА подавляет LPS-индуцированное продуцирование цитокинов в альвеолярных макрофагах кролика и ТНР-1 клетках человека, экспрессирующих GPBAR1. Эти данные предполагают, что желчные кислоты могут подавлять функцию макрофага путем активации GPBAR1. В печени функциональный GPBAR1 был обнаружен в плазматических мембранах клеток Капфера, медиирующих ингибирование LPS-вызванной экспрессии цитокинов (статья Keitel, Biochem. Biophys. Res. Commun., 2008, 372, сс.78-84) и синусоидальных эндотелиальных клеток, где соли желчной кислоты приводят к повышению внутриклеточного цАМФ и к активации и повышению экспрессии эндотелиальной синтазы оксида азота (NO) (статья Keitel, Hepatology, 2007, 45, сс.695-704). Кроме того, GPBAR1 определен в холангиоцитах печени крысы (статья Keitel, Biochem. Biophys. Res. Commun., 2008, 372, сс.78-84). Гидрофобные желчные кислоты, такие как тауролитохолиевая кислота, повышают цАМФ в холангиоцитах, предполагая, что GPBAR1 может модулировать проточную секрецию и поток желчи. В итоге, агонисты GPBAR1 могут запускать защитный, а также медикативный механизм в холестатической печени.
GPBAR1 экспрессируется в интестинальных энтероэндокринных клеточных линиях человека (NCI-H716) и мыши (STC-1, GLUTag) (статья Maruyama и др., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2002, 298, сс.714-719). Стимулирование GPBAR1 ВА стимулирует продуцирование цАМФ в клетках NCI-Н716. Внутриклеточные повышения цАМФ предполагают, что ВА могут индуцировать секрецию глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1). Действительно, активация GPBAR1 ВА промотирует GLP-1 секрецию STC-1 клеток (статья Katsuma и др., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2005, 329, сс.386-390). Специфичность к рецептору была продемонстрирована экспериментами с РНК, которые показывают, что пониженная экспрессия GPBAR1 приводит к ослаблению секреции GLP-1. Существует полное доказательство того, что GPBAR1 - опосредованное высвобождение GLP-1 переносится in vivo. В выделенной васкулярно перконденсированной толстой кишке крысы, ВА, как было показано, запускают секрецию GLP-1 (статья Plaisancie и др., J. Endocrin., 1995, 145, сс.521-526). У человека введение в толстую кишку дезоксихолата показало заметные повышения уровней GLP-1 в плазме и совместно секретируемого PYY (статья Adrian и др.. Gut, 1993, 34, сс.1219-1224).
GLP-1 представляет собой пептид, секретируемый из энтероэндокринных L-клеток, и как было показано, стимулирует высвобождение инсулина глюкозозависимым способом у людей (статья Kreymann и др.. Lancet, 1987, 2, сс.1300-1304), и исследования на экспериментальных животных показали, что этот вырабатываемый гормон необходим для нормального гомеостаза глюкозы. Кроме того, GLP-1 может оказывать некоторые положительные действия на диабет и ожирение, включая 1) повышенное распределение глюкозы, 2) подавление продуцирования глюкозы, 3) снижение опорожнения желудка, 4) снижение приема пищи и 5) снижение веса. Недавно обширные исследования были направлены на применение GLP-1 для лечения состояний и нарушений, таких как сахарный диабет, стресс, ожирение, контроль аппетита и насыщения, болезнь Альцгеймера, воспаление и заболевания центральной нервной системы (см., например, статьи Bojanowska и др., Med. Sci. Monit., 2005, 8, cc. RA271-8; Perry и др.. Current Alzheimer Res., 2005, 3, cc.377-385; и Meier и др.. Diabetes Metab. Res. Rev., 2005, 2, cc.91-117). Однако, применение пептида в клиническом лечении ограничено трудностью введения и стабильностью in vivo. Следовательно, низкомолекулярные соединения, которые являются миметиками действий GLP-1 непосредственно, или повышающие секрецию GLP-1, могут быть полезны для лечения описанных выше различных состояний или нарушений, а именно сахарного диабета.
Кроме того, активация GPBAR1 может быть выгодна для лечения ожирения и метаболического синдрома. Мышам давали высокожировое питание (HFD), содержащее 0,5% холиевой кислоты, обеспечивая снижение веса по сравнению с контрольным HFD отдельно независимым потреблением пищи (статья Watanabe и др., Nature, 2006. 439, cc.484-489). Эти действия не зависят от FXR-альфа, и вероятно, приводят к связыванию ВА с GPBAR1. Предлагаемый GPBAR1 - опосредованный механизм приводит к последующему индуцированию цАМФ-зависимой активации фермента тироидного гормона типа 2 (D2), который превращает неактивный ТЗ в активный Т4, что приводит к стимулированию рецептора тироидного гормона и промотированию расхода энергии. Мыши без D2 гена резистентны к вызванной холиевой кислотой потере веса. У грызунов и людей большинство термогенно важных тканей (коричневые жировые и скелетные мышцы) специфично связываются этим механизмом из-за того, что они совместно экспрессируют D2 и GPBAR1. BA-GPBAR1-цАМФ-D2 сигнальный путь, следовательно, является ключевым механизмом правильного гомеостаза энергии, который может быть связан с улучшением метаболического контроля.
Следовательно, задачей настоящего изобретения является обеспечение селективных агонистов GPBAR1 прямого действия. Такие агонисты полезны в качестве терапевтически активных веществ, особенно для лечения и/или профилактики заболеваний, которые связаны с активацией GPBAR1.
Новые соединения настоящего изобретения превосходят соединения, известные из предшествующего уровня техники, поскольку они являются низкомолекулярными соединениями, и они связываются и селективно активируют GPBAR1 очень эффективно. Предполагается, что они обладают повышенным терапевтическим потенциалом по сравнению с соединениями, известными из предшествующего уровня техники, и могут быть полезны для лечения диабета, ожирения, метаболического синдрома, гиперхолестеринемии, дислипидемии и широкого ряда острых и хронических воспалительных заболеваний.
Если не указано иное, следующие определения приведены для иллюстрации и определения значения и объема различных терминов, используемых для описания изобретения.
Термин «галоген» обозначает фтор, хлор, бром и йод, причем фтор, хлор и бром являются предпочтительными, и фтор и хлор являются более предпочтительными.
Термин «алкил», отдельно или в комбинации с другими группами, обозначает разветвленный или линейный моновалентный насыщенный алифатический углеводородный радикал, содержащий от одного до двадцати атомов углерода, предпочтительно от одного до шестнадцати атомов углерода, более предпочтительно от одного до десяти атомы углерода. Термин «C1-10-алкил» обозначает разветвленный или линейный моновалентный насыщенный алифатический углеводородный радикал, содержащий от одного до десяти атомов углерода, такой как, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, 1,1,3,3-тетраметилбутил и им подобные. Низшие алкильные группы, как описано ниже, также являются предпочтительными алкильными группами.
Термин «низший алкил» или «С1-7-алкил», отдельно или в комбинации, обозначает линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, предпочтительно линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и особенно предпочтительно линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода. Примерами линейных и разветвленных C1-7 алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, изомерные пентилы, изомерные гексилы и изомерные гептилы, предпочтительно метил и этил, и наиболее предпочтительно метил.
Термин «низший алкенил» или «С2-7-алкенил» обозначает линейный или разветвленный углеводородный остаток, содержащий олефиновую связь и от 2 до 7, предпочтительно от 3 до 6, особенно предпочтительно 3 или 4 атома углерода. Примерами алкенильных групп являются этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил и изобутенил. Предпочтительным примером является 2-пропенил (аллил).
Термин «низший алкинил» или «С2-7-алкинил» обозначает линейный или разветвленный углеводородный остаток, включающий тройную связь и от 3 до 7, предпочтительно от 3 до 6, особенно предпочтительно 3 или 4 атома углерода. Предпочтительными алкинильными группами являются этинил и 1-пропинил (-С≡С-СН2).
Термин «циклоалкил» или «С3-7-циклоалкил» обозначает насыщенную карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил. Особенно предпочтительным является циклопропил.
Термин «низший циклоалкилалкил» или «С3-7-Циклоалкил-С1-7-алкил» обозначает низшие алкильные группы как определено выше, где один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен циклоалкилом. Предпочтительными низшими циклоалкилалкильными группами являются -СН2-циклопропил или -СН2-циклобутил.
Термин «низшая алкоксигруппа» или «С1-7-алкоксигруппа» обозначает группу -O-R, где R представляет собой низший алкил, и термин «низший алкил» имеет приведенное выше значение. Примерами низших алкоксигрупп являются метоксигруппа, этоксигруппа, н-пропоксигруппа, изопропоксигруппа, н-бутоксигруппа, изобутоксигруппа, втор-бутоксигруппа и трет-бутоксигруппа, предпочтительно метоксигруппа и этоксигруппа.
Термин «низший алкилсульфанил» или «С1-7-алкилсульфанил» обозначает группу -S-R, где R представляет собой низший алкил, и термин «низший алкил» имеет приведенное выше значение. Примерами низших алкилсульфонильных групп являются метилсульфанил (-SCH3) или этилсульфанил (-SC2H5),
Термин «низший галогеналкил» или «галоген-С1-7-алкил» обозначает низшие алкильные группы как определено выше, где по крайней мере один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен атомом галогена, предпочтительно фтором или хлором, наиболее предпочтительно фтором. Хотя предпочтительными галогенированными низшими алкильными группами являются трифторметил, дифторметил, трифторэтил, 2,2-дифторэтил, фторметил и хлорметил, трифторметил или дифторметил являются особенно предпочтительными.
Термин «низшая галогеналкоксигруппа» или «галоген-С1-7-алкоксигруппа» обозначает низшие алкоксигруппы как определено выше, где по крайней мере один из атомов водорода низшей алкоксигруппы замещен атомом галогена, предпочтительно фтором или хлором, наиболее предпочтительно фтором. Хотя предпочтительными галогенированными низшими алкоксигруппами являются трифторметоксигруппа, дифторметоксигруппа, фторметоксигруппа и хлорметоксигруппа, трифторметоксигруппа является особенно предпочтительной.
Термин «низший гидроксиалкил» или «гидрокси-С1-7-алкил» обозначает низшие алкильные группы как определено выше, где по крайней мере один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен гидроксигруппой. Предпочтительными низшими гидроксиалкильными группами являются гидроксиметил или гидроксиэтил.
Термин «низший гидроксиалкенил» или «гидрокси-С3-7-алкенил» обозначает низшие алкенильные группы как определено выше, но содержащие по крайней мере 3 атома углерода, где по крайней мере один из атомов водорода низшей алкенильной группы замещен гидроксигруппой. Предпочтительной низшей гидроксиалкенильной группой является гидроксиаллил.
Термин «низший гидроксиалкинил» или «гидрокси-С3-7-алкинил» обозначает низшие алкинильные группы как определено выше, но содержащие по крайней мере 3 атома углерода, где по крайней мере один атом водород низшей алкинильной группы замещен гидроксигруппой. Предпочтительной низшей гидроксиалкинильной группой является -С≡С-СН2ОН.
«Аминогруппа» обозначает группу -NH2. Термин «С1-7-алкиламиногруппа» обозначает группу -NHR, где R представляет собой низший алкил, и термин «низший алкил» имеет приведенное выше значение.
Термин «карбоксил» обозначает группу -СООН.
Термин «низший карбоксилалкил» или «карбоксил-С1-7-алкил» обозначает низшие алкильные группы как определено выше, где один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен карбоксилом. Предпочтительными низшими карбоксилалкильными группами являются -СН2-СООН или -СН2-СН2-СООН.
Термин «низший карбоксилалкенил» или «карбоксил-С2-7-алкенил» обозначает низшие алкенильные группы как определено выше, где один из атомов водорода низшей алкенильной группы замещен карбоксилом. Предпочтительной низшей карбоксилалкенильной группой является -СН=СН-СН2-СООН.
Термин «низший карбоксилалкинил» или «карбоксил-С2-7-алкинил» обозначает низшую алкинильную группу как определено выше, где один из атомов водорода низшей алкинильной группы замещен карбоксилом. Предпочтительной низшей карбоксилалкинильной группой является -С≡С-СН2-COOH.
Термин «аминокарбонил» обозначает группу -CO-NH2.
Термин «низший карбоксилалкиламинокарбонил» или «карбоксил-С1-7-алкиламинокарбонил» обозначает аминокарбонил как определено выше, где один из атомов водорода аминогруппы замещен карбоксил-С1-7-алкилом. Предпочтительной низшей карбоксилалкиламинокарбонильной группой является -CO-NH-CH2-COOH.
Термин «низший карбоксилалкиламинокарбонилалкил» или «карбоксил-С1-7-алкиламинокарбонил-С1-7-алкил» обозначает низшую алкильную группу, где один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен «карбоксил-С1-7-алкиламинокарбонилом» как определено выше. Предпочтительной низшей карбоксилалкиламинокарбонилалкильной группой является -СН2-СО-NH-СН2-СООН.
Термин «карбоксил-С1-7-алкил-(С1-7-алкиламино)-карбонил-С1-7-алкил» обозначает низшую алкильную группу, где один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен «карбоксил-С1-7-алкил-(С1-7-алкиламино)-карбонилом», например группа формулы -CH2-CO-NR-CH2-COOH, где R представляет собой низший алкил.
«Низший алкоксикарбонил» или «С1-7-алкоксикарбонил» обозначает группу -CO-OR, где R представляет собой низший алкил, и термин «низший алкил» имеет описанное выше значение. Предпочтительными низшими алкоксикарбонильными группами являются метоксикарбонил или этоксикарбонил.
Термин «низший алкоксикарбонилалкил» или «С1-7-алкоксикарбонил-С1-7-алкил» обозначает низшие алкильные группы как определено выше, где один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен С1-7-алкоксикарбонилом. Предпочтительными низшими алкоксикарбонилалкильными группами являются -СН2-СООСН3 и -СН2-СН2-СООСН3.
Термин «низший алкоксикарбонилалкенил» или «С1-7-алкоксикарбонил-С2-7-алкенил» обозначает низшую алкенильную группу как определено выше, где один из атомов водорода низшей алкенильной группы замещен С1-7-алкоксикарбонилом. Предпочтительной низшей алкоксикарбонилалкенильной группой является -СН-СН-CH2-СООСН3.
Термин «низший алкоксикарбонилалкинил» или «С1-7-алкоксикарбонил-С2-7-алкинил» обозначает низшую алкинильную группу как определено выше, где один из атомов водорода низшей алкинильной группы замещен С1-7-алкоксикарбонилом. Предпочтительной низшей алкоксикарбонилалкинильной группой является -С=С-СН2-СООСН3.
Термин «низший алкоксикарбонилалкиламинокарбонил» или «С1-7-алкоксикарбонил-С1-7-алкиламинокарбонил» обозначает аминокарбонил как определено выше, где один из атомов водорода аминогруппы замещен С 1.7-алкоксикарбонил-С1-7-алкилом. Предпочтительной низшей карбоксилалкиламинокарбонильной группой является -CO-NH-CH2-COOCH3.
Термин «низший алкоксикарбонилалкиламинокарбонилалкил» или «С1-7-алкоксикарбонил-С1-7-алкиламинокарбонил-С1-7-алкил» обозначает низшую алкильную группу, где один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен «С1-7-алкоксикарбонил-С1-7-алкиламинокарбонилом» как определено выше. Предпочтительной низшей алкоксикарбонилалкиламинокарбонилалкильной группой является -CH2-CO-NH-СН2-СООСН3.
Термин «С1-7-алкоксикарбонил-С1-7-алкил-(С1-7-алкиламино)-карбонил-С1-7-алкил» обозначает низшую алкильную группу, где один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен «С1-7-алкоксикарбонил-С1-7-алкил-(С1-7-алкиламино)-карбонилом». Предпочтительной группой является -СН2-СО-NCH3-СН2-СООСН3.
Термин «С1-7-алкилкарбонил» обозначает группу -CO-R, где R представляет собой низший алкил, как определено выше.
Термин «С1-7-алкилкарбонилоксигруппа» обозначает группу -O-CO-R, где R представляет собой низший алкил, как определено выше.
Термин «низший алкилкарбонилоксиалкил» или «С1-7-алкилкарбонилокси-C1-7-алкил» обозначает низшие алкильные группы как определено выше, где один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен С1-7-алкилкарбонилоксигруппой. Предпочтительной низшей алкилкарбонилоксиалкильной группой является -СН2-СН2-О-СО-СН3.
Термин «фенилкарбонил» обозначает группу -CO-R', где R' представляет собой фенил.
Термин «фенилсульфонил» обозначает группу -SO2-R', где R' представляет собой фенил.
Термин «низший фенилалкил» или «фенил-С1-7-алкил» обозначает низшие алкильные группы как определено выше, где по крайней мере один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен фенильной группой. Фенильная группа может быть далее замещена. Предпочтительными низшими фенилалкильными группами являются бензил или фенэтил.
Термин «низший фенилалкинил» или «фенил-С2-7-алкинил» обозначает низшую алкинильную группу как определено выше, где один из атомов водорода низшей алкинильной группы замещен фенильной группой. Фенильная группа может быть далее замещена. Предпочтительной низшей фенилалкинильной группой является фенилэтинил.
Термин «пирролидинилкарбонил» обозначает группу:
Figure 00000002
.
Термин «гетероциклил» в целом обозначает насыщенное или частично ненасыщенное 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо, которое может включать один, два или три атома, выбранных из азота, кислорода и/или серы. Примеры гетероциклильных колец включают азиринил, азетидинил, оксетанил, пиперидинил, пиперазинил, азепинил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, тиадиазолилидинил, дигидрофурил, тетрагидрофурил, дигидропиранил, тетрагидропиранил и тиаморфолинил. Предпочтительной гетероциклильной группой является оксетанил.
Термин «низший гетероциклилалкил» или «гетероциклил-С1-7-алкил» обозначает низшие алкильные группы как определено выше, где по крайней мере один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен гетероциклильной группой, как определено выше.
«N-гетероциклил» обозначает 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее атом азота («N»), и необязательно содержащее другой гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы. Предпочтительно N-гетероциклильное кольцо связано через атом азота с атомом углерода присоединенного кольца. Предпочтительные N-гетероциклильные кольца выбраны из группы, состоящей из азиринила, азетидинила, пирролидинила, имидазолидинила, пиразолидинила, оксазолидинила, изоксазолидинила, тиазолидинила, изотиазолидинила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила и азепанила.
Термин «гетероарил» в целом обозначает ароматическое 5- или 6-членное кольцо, которое включает один, два или три атома, выбранных из азота, кислорода и/или серы, такое как пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, 2-оксо-1,2-дигидропиридинил, оксазолил, оксадиазолил, изоксазолил, тиадиазолил, тетразолил, пиразолил, имидазолил, фурил, тиазолил и тиенил. Термин «гетероарил» также обозначает бициклические ароматические группы, содержащие два 5- или 6-членных кольца, в которых одно или оба кольца могут содержать один, два или три атома, выбранных из азота, кислорода или серы, такие как хинолинил, изохинолинил, циннолинил, пиразоло[1,5-а]пиридил, имидазо[1,2-а]пиридил, хиноксалинил, бензотиазолил, бензотриазолил, индолил и индазолил. Предпочтительной гетероарильной группой является фурил.
Термин «низший гетероарилалкил» или «гетероарил-С1-7-алкил» обозначает низшие алкильные группы как определено выше, где по крайней мере один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен гетероарильной группой как определено выше.
Термин «пятичленный N-гетероарил» обозначает ароматическое 5-членное кольцо, которое включает по крайней мере один атом азота, и может дополнительно включать 1-3 атома, выбранных из азота, кислорода и/или серы. Предпочтительные пятичленные гетероарильные кольца выбраны из группы, состоящей из пирролила, пиразолила, имидазолила, триазолила, тетразолила, оксазолила, оксадиазолила, изоксазолила, тиадиазолила и тиазолила. Предпочтительно, пятичленное гетероарильное кольцо связано атомом азота с атомом углерода присоединенного кольца. Наиболее предпочтительно, пятичленной гетероарильной группой является пирролил.
Соединения формулы I могут образовывать фармацевтически приемлемые соли. Термин «фармацевтически приемлемые соли» обозначает соли, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований или свободных кислот, которые не являются биологически или иным образом нежелательными. Солями являются, например кислотные аддитивные соли соединений формулы I с физиологически совместимыми минеральными кислотами, такими как хлористоводородная кислота, серная кислота, сернистая кислота или фосфорная кислота; или с органическими кислотами, такими как метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, молочная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, винная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, янтарная кислота или салициловая кислота. Кроме того, фармацевтически приемлемые соли могут быть получены добавлением неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, полученные из неорганического основания, включают, но не ограничиваются ими, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния и им подобные. Соли, полученные из органических оснований, включают, но не ограничиваются ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, лизин, аргинин, N-этилпиперидин, пиперидин, полиминовые смолы и им подобные. Соединение формулы I также может присутствовать в форме цвиттерионов. Особенно предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями соединений формулы I являются гидрохлоридные соли.
Соединения формулы I также могут быть сольватированы, например, гидратированы. Сольватация может осуществляться в ходе способа получения, или может протекать, например, вследствие гигроскопичных свойств изначально безводного соединения формулы I (гидратация). Термин «фармацевтически приемлемые соли» также включает физиологически приемлемые сольваты.
«Изомерами» являются соединения, которые имеют одинаковую молекулярную формулу, но которые отличаются природой или последовательностью связей их атомов или расположением их атомов в пространстве. Изомеры, которые отличаются расположением их атомов в пространстве, называются «стереоизомеры». Стереоизомеры, которые не являются зеркальными отражениями друг друга, называются «диастереоизомеры», и стереоизомеры, которые являются неналоженными зеркальными отображениями, называются «энантиомеры», или иногда оптическими изомерами. Атом углерода, связанный с четырьмя различными заместителями, называется «хиральным центром».
Более подробно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы:
Figure 00000003
где
А1 представляет собой CR12 или N;
А2 представляет собой CR13 или N;
R1 и R2 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-7-алкила, галогена, цианогруппы и C1-7-алкоксигруппы;
R12 и R13 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-7-алкила, галогена, цианогруппы, C1-7-алкоксигруппы, аминогруппы и C1-7-алкилсульфанила;
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-7-алкила, галогена, C1-7-алкоксигруппы, цианогруппы, С3-7-пиклоалкила, N-гетероциклила, пятичленного гетероарила и фенила;
R4 выбран из группы, состоящей из метила, этила, изопропила, дифторметила, трифторметила, циклопропила и оксетанила; или
R3 и R4 вместе представляют собой -X-(CR14R15)n- и образуют часть кольца; где
Х выбран из группы, состоящей из -CR16R17-, О, S, С=O и NR18;
R14 и R15 независимо друг от друга выбраны из водорода или C1-7-алкила;
R16 и R17 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-7-алкила, C1-7-алкоксикарбонила, незамещенного гетероциклила и гетероциклила, замещенного одной или двумя группами, выбранными из C1-7-алкила или галогена,
или R16 и R17 вместе с атомом С, к которому они присоединены, образуют циклопропильное или оксетанильное кольцо, или вместе образуют =СН2 или =CF3 группу;
R18 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-7-алкила, галоген-C1-7-алкила, С3-7-пиклоалкила, С3-7-циклоалкил-C1-7-алкила, гетероциклила, гетероциклил-С1-7-алкила, гетероарила, гетероарил-C1-7-алкила, карбоксил-C1-7-алкила, C1-7-алкоксикарбонил-C1-7-алкила, C1-7-алкилкарбонилокси-C1-7-алкила, фенила, где фенил является незамещенным или замещен карбоксил-C1-7-алкилом или C1-7-алкоксикарбонилом, фенилкарбонила, где фенил является незамещенным или замещен карбоксил-C1-7-алкилом или C1-7-алкоксикарбонилом, и фенилсульфонила, где фенил является незамещенным или замещен карбоксил-C1-7-алкилом или C1-7-алкоксикарбонилом,
или R18 и R14 вместе представляют собой -(CH2)3- и образуют часть кольца, или R18 вместе с парой R14 и R15 представляют собой -CH=CH-CH= и образуют часть кольца;
и n имеет значение 1, 2 или 3;
B1 представляет собой N или CR19, и B2 представляет собой N или CR20, при условии, что не больше чем один из B1 и B2 представляет собой N; и
R19 и R20 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-7-алкила, галогена, галоген-C1-7-алкила, C1-7-алкоксигруппы, галоген-C1-7-алкоксигруппы и цианогруппы;
R5 и R6 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-7-алкила, C1-7-алкоксигруппы, галоген-C1-7-алкила, галоген-C1-7-алкоксигруппы и цианогруппы;
и по крайней мере один, или когда R4 представляет собой метил или этил по крайней мере два R7, R8, R9, R10 и R11 выбраны из группы, состоящей из C1-7-алкила, галогена, галоген-C1-7-алкила, C1-7-алкоксигруппы, галоген-C1-7-алкоксигруппы, цианогруппы, карбоксила, C1-7-алкоксикарбонила, гидрокси-C1-7-алкила, гидрокси-C3-7-алкенила, гидрокси-C3-7-алкинила, карбоксил-C1-7-алкила, карбоксил-C2-7-алкенила, карбоксил-C2-7-алкинила, C1-7-алкоксикарбонил-C1-7-алкила, C1-7-алкоксикарбонил-C2-7-алкенила, C1-7-алкоксикарбонил-C2-7-алкинила, карбоксил-C1-7-алкиламинокарбонила, C1-7-алкоксикарбонил-C1-7-алкиламинокарбонила, карбоксил-C1-7-алкиламинокарбонил-C1-7-алкила, C1-7-алкоксикарбонил-C1-7-алкиламинокарбонил-C1-7-алкила, карбоксил-C1-7-алкил-(C1-7-алкиламино)-карбонил-C1-7-алкила, C1-7-алкоксикарбонил-C1-7-алкил-(C1-7-алкиламино)-карбонил-C1-7-алкила, фенила, где фенил является незамещенным или замещен 1-3 группами, выбранными из галогена, C1-7-алкоксигруппы, карбоксила или C1-7-алкоксикарбонила, фенилкарбонила, где фенил является незамещенным или замещен 1-3 группами, выбранными из галогена, C1-7-алкоксигруппы, карбоксила или C1-7-алкоксикарбонила, фенил-C1-7-алкила, где фенил является незамещенным или замещен 1-3 группами, выбранными из галогена, C1-7-алкоксигруппы, карбоксила или C1-7-алкоксикарбонила, фенил-С2-7-алкинила, где фенил является незамещенным или замещен 1-3 группами, выбранными из галогена, C1-7-алкоксигруппы, карбоксила или C1-7-алкоксикарбонила, и пирролидинилкарбонил-С1-7-алкила, где пирролидинил замещен карбоксилом,
и другие R7, R8, R9, R10 и R11 представляют собой водород;
или их фармацевтически приемлемым солям.
Предпочтительными соединениями формулы I в соответствии с настоящим изобретением являются соединения, где А представляет собой CR12 и А2 представляет собой CR13, или где А1 представляет собой CR12 и А2 представляет собой N, или где А1 представляет собой N и А2 представляет собой CR13, причем R12 и R13 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-7-алкила, галогена, цианогруппы, C1-7-алкоксигруппы, аминогруппы и C1-7-алкилсульфанила.
Особенно предпочтительными являются соединения формулы I в соответствии с настоящим изобретением, где А1 представляет собой CR12 и А2 представляет собой CR13, где R12 и R13 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-7-алкила, галогена, цианогруппы, С1-7-алкоксигруппы, аминогруппы и C1-7-алкилсульфанила. Они представляют собой соединения формулы:
Figure 00000004
.
Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы I, где А представляет собой N и А2 представляет собой CR12, или где А1 представляет собой CR13 и А2 представляет собой N, причем R12 и R13 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-7-алкила, галогена, цианогруппы, C1-7-алкоксигруппы, аминогруппы и C1-7-алкилсульфанила.
Особенно предпочтительными являются соединения формулы I, где А1 представляет собой CR13 и А2 представляет собой N, причем R12 и R13 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-7-алкила, галогена, цианогруппы, C1-7-алкоксигруппы, аминогруппы и C1-7-алкилсульфанила.
Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы I, где R1 и R2 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-7-алкила, галогена, цианогруппы и C1-7-алкоксигруппы, более предпочтительно из группы, состоящей из водорода, C1-7-алкила и галогена.
Также предпочтительны соединения формулы I, где R3 и R4 вместе представляют собой -X-(CR14R15)n- и образуют часть кольца; где
Х выбран из группы, состоящей из -CR16R17-, О, S, С=O и NR18;
R14 и R15 независимо друг от друга выбраны из водорода или C1-7-алкила;
R16 и R17 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-7-алкила, C1-7-алкоксикарбонила, незамещенного гетероциклила и гетероциклила, замещенного одной или двумя группами, выбранными из C1-7-алкила или галогена,
или R16 и R17 вместе с атомом С, к которому они присоединены, образуют циклопропильное или оксетанильное кольцо, или вместе образуют группу =СН2 или =CF3;
R18 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-7-алкила, галоген-C1-7-алкила, С3-7-циклоалкила, С3-7-циклоалкил-C1-7-алкила, гетероциклила, гетероциклил-C1-7-алкила, гетероарила, гетероарил- C1-7-алкила, карбоксил-С1-7-алкила, C1-7-алкоксикарбонил-С1-7-алкила, C1-7-алкилкарбонилокси-С1-7-алкила, фенила, где фенил является незамещенным или замещен карбоксил-С1-7-алкилом или C1-7-алкоксикарбонилом, фенилкарбонила, где фенил является незамещенным или замещен карбоксил-С1-7-алкилом или C1-7-алкоксикарбонилом, и фенилсульфонила, где фенил является незамещенным или замещен карбоксил-С1-7-алкилом или C1-7-алкоксикарбонилом,
или R18 и R14 вместе представляют собой -(СН2)3- и образуют часть кольца, или R18 вместе с парой R14 и R15 представляют собой -СН=СН-СН= и образуют часть кольца;
и n имеет значение 1, 2 или 3.
В этой группе соединений формулы I особенно предпочтительными являются соединения, где Х выбран из группы, состоящей из -CR16R17-, О, S, С=O и NR18; R14 и R15 независимо друг от друга выбраны из водорода или C1-7-алкила; R16 и R17 независимо друг от друга выбраны из водорода или C1-7-алкила, или вместе с атомом С, к которому они присоединены, образуют циклопропильное или оксетанильное кольцо, или вместе образуют группу =СН2 или =CF3; R18 выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, фенила и пиридила, и n имеет значение 1, 2 или 3.
Кроме того, особенно предпочтительными являются соединения формулы I, где Х представляет собой -СН2-, R14 и R15 независимо друг от друга выбраны из водорода или метила, и n обозначает 2. Еще более предпочтительными являются соединения, где R14 и R15 представляют собой водород. Они представляют собой соединения формулы:
Figure 00000005
.
Также особенно предпочтительными являются соединения формулы I, где Х представляет собой О, R14 и R15 представляют собой водород и n обозначает 2. Эти соединения имеют формулу:
Figure 00000006
.
Кроме того, особенно предпочтительными являются соединения формулы I, где R14 и R15 представляют собой водород, n обозначает 2 и Х представляет собой NR18, причем R18 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-7-алкила, галоген-С1-7-алкила, С3-7-циклоалкила, С3-7-ииклоалкил-С1-7-алкила, гетероциклила, гетероциклил-С1-7-алкила, гетероарила, гетероарил-С1-7-алкила, карбоксил-С1-7-алкила, C1-7-алкоксикарбонил-С1-7-алкила, C1-7-алкилкарбонилокси-С1-7-алкила, фенила, где фенил является незамещенным или замещен карбоксил-С1-7-алкилом или C1-7-алкоксикарбонилом, фенилкарбонила, где фенил является незамещенным или замещен карбоксил-С1-7-алкилом или С1-7-алкоксикарбонилом, и фенилсульфонила, где фенил является незамещенным или замещен карбоксил-С1-7-алкилом или C1-7-алкоксикарбонилом. Они представляют собой соединения формулы:
Figure 00000007
.
Также включены в изобретение соединения формулы I, где R18 и R14 вместе представляют собой -(СН2)3- и образуют часть кольца. Эти соединения имеют формулу:
Figure 00000008
.
Кроме того, в настоящее изобретение включены соединения формулы I, где R18 вместе с парой R14 и R15 представляют собой -СН=СН-СН= и образуют часть кольца. Эти соединения имеют формулу:
Figure 00000009
Другая группа предпочтительных соединений формулы I включает соединения, где R3 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-7-алкила, галогена, C1-7-алкоксигруппы, цианогруппы, С3-7-циклоалкила, N-гетероциклила, пятичленного гетероарильного кольца и фенила; и R4 выбран из группы, состоящей из метила, этила, изопропила, дифторметила, трифторметила, циклопропила и оксетанила. Особенно предпочтительными являются соединения формулы I, где R4 представляет собой метил или этил. Предпочтительно, R3 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-7-алкила, галогена, C1-7-алкоксигруппы, цианогруппы, циклопропила, пирролила и фенила.
Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы I, где В1 представляет собой N и В2 представляет собой CR20, причем R20 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-7-алкила, галогена, галоген-С1-7-алкила, C1-7-алкоксигруппы, галоген-С1-7-алкоксигруппы и цианогруппы. Эти соединения имеют формулу:
Figure 00000010
Также предпочтительными являются соединения формулы I настоящего изобретения, где В1 представляет собой CR19 и В2 представляет собой N, причем R выбран из группы, состоящей из водорода, C1-7-алкила, галогена, галоген-C1-7-алкила, C1-7-алкоксигруппы, галоген-С1-7-алкоксигруппы и цианогруппы. Эти соединения имеют формулу:
Figure 00000011
Предпочтительными также являются соединения формулы I, где В1 представляет собой CR19 и В2 представляет собой CR20, причем R19 и R20 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-7-алкила, галогена, галоген-С1-7-алкила, C1-7-алкоксигруппы, галоген-С1-7-алкоксигруппы и цианогруппы. Эти соединения имеют формулу:
Figure 00000012
.
R5 и R6 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-7-алкила, C1-7-алкоксигруппы и галоген-С1-7-алкоксигруппы. Предпочтительными являются соединения формулы I, где R5 и R6 независимо друг от друга представляют собой водород или галоген.
Соединения настоящего изобретения включают также соединения, где и по крайней мере один, или когда R4 представляет собой метил или этил по крайней мере два R7, R8, R9, R10 и R11 выбраны из группы, состоящей из C1-7-алкила, галогена, галоген-С1-7-алкила, C1-7-алкоксигруппы, галоген-С1-7-алкоксигруппы, цианогруппы, карбоксила, C1-7-алкоксикарбонила, гидрокси-С1-7-алкила, гидрокси-С3-7-алкенила, гидрокси-С3-7-алкинила, карбоксил-С1-7-алкила, карбоксил-С2-7-алкенила, карбоксил-С2-7-алкинила, C1-7-алкоксикарбонил-С1-7-алкила, C1-7-алкоксикарбонил-С2-7-алкенила, C1-7-алкоксикарбонил-С2-7-алкинила, карбоксил-С1-7-алкиламинокарбонила, C1-7-алкоксикарбонил-С1-7-алкиламинокарбонила, карбоксил-С1-7-алкиламинокарбонил-С1-7-алкила, C1-7-алкоксикарбонил-С1-7-алкиламинокарбонил-С1-7-алкила, карбоксил-С1-7-алкил-(С1-7-алкиламино)-карбонил-С1-7-алкила, C1-7-алкоксикарбонил- C1-7-алкил-(С1-7-алкиламино)-карбонил-С1-7-алкила, фенила, где фенил является незамещенным или замещен 1-3 группами, выбранными из галогена, C1-7-алкоксигруппы, карбоксила или C1-7-алкоксикарбонила, фенилкарбонила, где фенил является незамещенным или замещен 1-3 группами, выбранными из галогена, C1-7-алкоксигруппы, карбоксила или C1-7-алкоксикарбонила, фенил-С1-7-алкила, где фенил является незамещенным или замещен 1-3 группами, выбранными из галогена, C1-7-алкоксигруппы, карбоксила или C1-7-алкоксикарбонила, фенил-С2-7-алкинила, где фенил является незамещенным или замещен 1-3 группами, выбранными из галогена, C1-7-алкоксигруппы, карбоксила или C1-7-алкоксикарбонила, и пирролидинилкарбонил-С1-7-алкила, где пирролидинил замещен карбоксилом, а другие R7, R8, R9, R10 и R11 представляют собой водород.
Более предпочтительно, по крайней мере два R7, R8, R9, R10 и R11 выбраны из группы, состоящей из C1-7-алкила, галогена, галоген-С1-7-алкила, C1-7-алкоксигруппы, галоген-С1-7-алкоксигруппы, цианогруппы, карбоксила, C1-7-алкоксикарбонила, гидрокси-С1-7-алкила, гидрокси-С3-7-алкенила, гидрокси-С3-7-алкинила, карбоксил-С1-7-алкила, карбоксил-С2-7-алкенила, карбоксил-С2-7-алкинила, C1-7-алкоксикарбонил-С1-7-алкила, C1-7-алкоксикарбонил-С2-7-алкенила, C1-7-алкоксикарбонил-С2-7-алкинила, карбоксил-С1-7-алкиламинокарбонила, C1-7-алкоксикарбонил-С1-7-алкиламинокарбонила, карбоксил-С1-7-алкиламинокарбонил-С1-7-алкила, C1-7-алкоксикарбонил-С1-7-алкиламинокарбонил-С1-7-алкила, карбоксил-С1-7-алкил-(С1-7-алкиламино)-карбонил-С1-7-алкила, С1-7-алкоксикарбонил-С1-7-алкил-(С1-7-алкиламино)-карбонил-С1-7-алкила, фенила, где фенил является незамещенным или замещен 1-3 группами, выбранными из галогена, C1-7-алкоксигруппы, карбоксила или C1-7-алкоксикарбонила, фенилкарбонила, где фенил является незамещенным или замещен 1-3 группами, выбранными из галогена, C1-7-алкоксигруппы, карбоксила или C1-7-алкоксикарбонила, фенил-С1-7-алкила, где фенил является незамещенным или замещен 1-3 группами, выбранными из галогена, C1-7-алкоксигруппы, карбоксила или C1-7-алкоксикарбонила, фенил-С2-7-алкинила, где фенил является незамещенным или замещен 1-3 группами, выбранными из галогена, C1-7-алкоксигруппы, карбоксила или C1-7-алкоксикарбонила, и пирролидинилкарбонил-С1-7-алкила, где пирролидинил замещен карбоксилом, а другие R7, R8, R9, R10 и R11 представляют собой водород.
Особенно предпочтительными являются соединения формулы I, где R7 и R10 представляют собой галоген. Наиболее предпочтительно, R7 и R10 представляют собой галоген, и R8, R9 и R11 представляют собой водород.
Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы:
Figure 00000013
где
А1 представляет собой CR12 или N;
А2 представляет собой CR13 или N;
R1 и R2 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-7-алкила, галогена, цианогруппы и C1-7-алкоксигруппы;
R12 и R13 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-7-алкила, галогена, цианогруппы и C1-7-алкоксигруппы;
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-7-алкила, галогена, C1-7-алкоксигруппы, цианогруппы, N-гетероциклила, пятичленного гетероарила и фенила;
R4 выбран из группы, состоящей из метила, этила, изопропила, дифторметила, трифторметила, циклопропила и оксетанила; или
R3 и R4 вместе представляют собой -X-(CR14R15)n- и образуют часть кольца; где
Х выбран из группы, состоящей из -CR16R17-, О, S, С=O и NR18;
R14 и R15 независимо друг от друга выбраны из водорода или C1-7-алкила,
R16 и R17 независимо друг от друга выбраны из водорода или C1-7-алкила, или вместе с атомом C, к которому они присоединены, образуют циклопропильное или оксетанильное кольцо, или вместе образуют группу =CH2 или =CF2,
R18 выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, фенила и пиридила,
и n имеет значение 1, 2 или 3;
B1 представляет собой N или CR19 и B2 представляет собой N или CR20, при условии, что не больше чем один из B1 и B2 представляет собой N; и
R19 и R20 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-7-алкила, галогена, галоген-C1-7-алкила, C1-7-алкоксигруппы, галоген-C1-7-алкоксигруппы и цианогруппы;
R5 и R6 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-7-алкила, C1-7-алкоксигруппы и галоген-C1-7-алкоксигруппы,
и по крайней мере один, или когда R4 представляет собой метил или этил по крайней мере два R7, R8, R9, R10 и R11 выбраны из группы, состоящей из C1-7алкила, галогена, галоген-C1-7-алкила, C1-7-алкоксигруппы, галоген-C1-7-алкоксигруппы, цианогруппы, фенила и фенилкарбонила,
и другие R7, R8, R9, R10 и R11 представляют собой водород;
или их фармацевтически приемлемые соли.
Примерами предпочтительных соединений формулы I являются следующие соединения:
(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)-[2-(3-трифторметилфенокси)пиридин-3-ил]метанон,
[2-(2-хлорфенокси)пиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[2-(3-хлорфенокси)пиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
(6-метил-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)-[2-(3-трифторметилфенокси)пиридин-3-ил]метанон,
[2-(3-хлорфенокси)пиридин-3-ил]-(6-метил-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[2-(3,4-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
3-[3-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]бензонитрил,
(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)-(2-м-толилоксипиридин-3-ил)метанон,
[2-(3-хлор-4-метилфенокси)пиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[2-(3-хлор-4-фторфенокси)пиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[2-(5-хлор-2-метилфенокси)пиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[2-(2,3-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[2-(3-хлор-5-фторфенокси)пиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)-[2-(2,4,5-трихлорфенокси)пиридин-3-ил]метанон,
[2-(3-бензоилфенокси)пиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)-[2-(3-трифторметоксифенокси)пиридин-3-ил]метанон,
[2-(3,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
(3,4-дигидро-2 H -хинолин-1-ил)-[2-(3-фторфенокси)пиридин-3-ил]метанон,
(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)-[2-(3-изопропилфенокси)пиридин-3-ил]метанон,
(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)-[2-(3-этилфенокси)пиридин-3-ил]метанон,
(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)-[2-(3-йодфенокси)пиридин-3-ил]метанон,
[2-(3-хлор-2-фтор-5-трифторметилфенокси)пиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[2-(3-бромфенокси)пиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[2-(3-хлорфенокси)-5-фторпиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[2-(2,5-дифторфенокси)-5-фторпиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[5-хлор-2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[5-хлор-2-(2,5-дифторфенокси)пиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[2-(2,5-дихлорфенокси)-6-трифторметилпиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[2-(3-хлорфенокси)пиридин-3-ил]-(2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил)метанон,
[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(6-метил-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
2-(2,5-дихлорфенокси)-N-этил-N-фенилникотинамид,
(7-хлор-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)-[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]метанон,
[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(7-фтор-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
2-(2,5-дихлорфенокси)-N-метил-N-фенилникотинамид,
[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил)метанон,
[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(6-фтор-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(6,7-дифтор-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(2,3-дигидробензо[1,4]тиазин-4-ил)метанон,
N-(2-хлорфенил)-2-(2,5-дихлорфенокси)-N-метилникотинамид,
2-(2,5-дихлорфенокси)-N-метил-N-о-толилникотинамид,
2-(2,5-дихлорфенокси)-N-(2-метоксифенил)-N-метилникотинамид,
N-бифенил-2-ил-2-(2,5-дихлорфенокси)-N-метилникотинамид,
[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(6,8-дифтор-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
2-(2,5-дихлорфенокси)-N-(2-этилфенил)-N-метилникотинамид,
N-(3-хлорпиридин-2-ил)-2-(2,5-дихлорфенокси)-N-метилникотинамид,
N-(4-хлорпиридин-3-ил)-2-(2,5-дихлорфенокси)-N-метилникотинамид,
2-(2,5-дихлорфенокси)-N-(2-метоксипиридин-3-ил)-N-метилникотинамид,
N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(2,5-дихлорфенокси)-N-метилникотинамид,
N-(5-хлор-2-метилфенил)-2-(2,5-дихлорфенокси)-N-метилникотинамид,
N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-(2,5-дихлорфенокси)-N-метилникотинамид,
2-(2,5-дихлорфенокси)-N-(2,6-диметилфенил)-N-метилникотинамид,
2-(2,5-дихлорфенокси)-N-(2-метокси-6-метилфенил)-N-метилникотинамид,
2-(2,5-дихлорфенокси)-N-(5-фтор-2-метоксифенил)-N-метилникотинамид,
N-(5-хлор-2-метоксифенил)-2-(2,5-дихлорфенокси)-N-метилникотинамид,
N-(4-хлор-2-метилфенил)-2-(2,5-дихлорфенокси)-N-метилникотинамид,
2-(2,5-дихлорфенокси)-N-(2,3-диметилфенил)-N-метилникотинамид,
2-(2,5-дихлорфенокси)-N-(2,4-диметилфенил)-N-метилникотинамид,
2-(2,5-дихлорфенокси)-N-(2-метокси-5-метилфенил)-N-метилникотинамид,
2-(2,5-дихлорфенокси)-N-(2,6-диметоксифенил)-N-метилникотинамид,
N-(6-хлор-4-метилпиридин-3-ил)-2-(2,5-дихлорфенокси)-N-метилникотинамид,
N-(2-цианофенил)-2-(2,5-дихлорфенокси)-N-метилникотинамид,
2-(2,5-дихлорфенокси)-N-(2-фторфенил)-N-метилникотинамид,
2-(2,5-дихлорфенокси)-N-(2,6-дифторфенил)-N-метилникотинамид,
2-(2,5-дихлорфенокси)-N-метил-N-(2-пиррол-1-илфенил)никотинамид,
2-(2,5-дихлорфенокси)-N-(2,4-дифторфенил)-N-метилникотинамид,
[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(2-метил-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(8-фтор-6-метил-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
N-(2-хлор-4-метилпиридин-3-ил)-2-(2,5-дихлорфенокси)-N-метилникотинамид,
[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(8-метокси-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
(6-хлор-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)-[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]метанон,
[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(6-фтор-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил)метанон,
[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(6,8-дифтор-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил)метанон,
[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(4-фенил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)метанон,
2-(2,5-дихлорфенокси)-N-(4-метоксипиридин-3-ил)-N-метилникотинамид,
[2-(2,4-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[2-(3-хлор-4-фторфенокси)пиридин-3-ил]-(6-метил-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[2-(3-хлор-4-фторфенокси)пиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-[1,5]нафтиридин-1-ил)метанон,
[2-(3-хлор-4-фторфенокси)пиридин-3-ил]-(6,7-дифтор-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторпиридин-3-ил]-(2-метил-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторпиридин-3-ил]-(2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил)метанон,
1-[2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторпиридин-3-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[b]азепин-5-он,
[2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторпиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
2-(2,5-дихлорфенокси)-N-этил-5-фтор-N-фенилникотинамид,
[2-(3-хлорфенокси)-5-фторпиридин-3-ил]-(6,7-дифтор-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[2-(3-хлор-4-фторфенокси)-5-фторпиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[2-(3-хлор-4-фторфенокси)-5-фторпиридин-3-ил]-(6,7-дифтор-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[2-(3-хлор-4-фторфенокси)-5-фторпиридин-3-ил]-(8-метил-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[3-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-4-ил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[3-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-4-ил]-(7-фтор-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[3-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-4-ил]-(6-фтор-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[3-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-4-ил]-(6,8-дифтор-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
3-(2,5-дихлорфенокси)-N-метил-N-o-толилизоникотинамид,
N-(2-хлорфенил)-3-(2,5-дихлорфенокси)-N-метилизоникотинамид,
3-(2,5-дихлорфенокси)-N-(2-метоксифенил)-N-метилизоникотинамид,
[3-(2,4-дихлорфенокси)пиридин-4-ил]-(7-фтор-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[3-(2,4-дихлорфенокси)пиридин-4-ил]-(6-фтор-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[3-(2,4-дихлорфенокси)пиридин-4-ил]-(6,8-дифтор-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
3-(2,4-дихлорфенокси)-N-метил-N-о-толилизоникотинамид,
N-(2-хлорфенил)-3-(2,4-дихлорфенокси)-N-метилизоникотинамид,
3-(2,4-дихлорфенокси)-N-(2-метоксифенил)-N-метилизоникотинамид,
3-(2,4-дихлорфенокси)-N-(2-метоксипиридин-3-ил)-N-метилизоникотинамид,
[3-(3-хлор-4-фторфенокси)пиридин-4-ил]-(7-фтор-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[3-(3-хлор-4-фторфенокси)пиридин-4-ил]-(6-фтор-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[3-(3-хлор-4-фторфенокси)пиридин-4-ил]-(6,8-дифтор-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
3-(3-хлор-4-фторфенокси)-N-метил-N-о-толилизоникотинамид,
3-(3-хлор-4-фторфенокси)-N-(2-хлорфенил)-N-метилизоникотинамид,
3-(3-хлор-4-фторфенокси)-N-(2-метоксифенил)-N-метилизоникотинамид,
3-(3-хлор-4-фторфенокси)-N-(2-метоксипиридин-3-ил)-N-метилизоникотинамид,
[2-(2,5-дихлорфенокси)фенил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[2-(2,5-дихлорфенокси)фенил]-(6,7-дифтор-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[2-(2,5-дихлорфенокси)фенил]-(2-метил-2,3-дигидроиндол-1-ил)метанон,
[2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторфенил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторфенил]-(2-метил-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторфенил]-(8-метил-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторфенил]-(6-метил-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторфенил]-(2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил)метанон,
2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фтор-N-метил-N-фенилбензамид,
4-(2,5-дихлорфенокси)-3-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-карбонил)бензонитрил,
[2-(2,5-дихлорфенокси)фенил]-(8-фтор-6-метил-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[2-(2,5-дихлорфенокси)фенил]-(6,8-дифтор-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон
или их фармацевтически приемлемые соли.
Другими предпочтительными соединениями формулы I являются следующие соединения:
[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)метанон,
[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(4-метил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)метанон,
[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(4-изопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)метанон,
(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)-[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]метанон,
(4-циклобутил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)-[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]метанон,
[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(4-оксетан-3-ил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)метанон,
1-[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-карбонил]-2,3-дигидро-1H-хинолин-4-он,
[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(4-метилен-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-[4-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил]метанон,
N-(2-циклопропилфенил)-2-(2,5-дихлорфенокси)-N-метилникотинамид,
2-(2,5-дихлорфенокси)-N-метил-N-(2-метилсульфанилфенил)никотинамид,
2-(2,5-дихлорфенокси)-N-метил-N-[2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]никотинамид,
N-(2-аминофенил)-2-(2,5-дихлорфенокси)-N-метилникотинамид,
2-(2,5-дихлорфенокси)-N-(2,5-дихлорфенил)-N-метилникотинамид,
[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(2,3,3а,4-тетрагидро-1H-пирроло[1,2-а]хиноксалин-5-ил)метанон,
[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(4-изобутил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)метанон,
(4-циклопропилметил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)-[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]метанон,
(4-циклобутилметил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)-[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]метанон,
2-{4-[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-карбонил]-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил}этиловый эфир уксусной кислоты,
этиловый эфир {4-[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-карбонил]-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил}уксусной кислоты,
{4-[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-карбонил]-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил}уксусная кислота,
3-(4-{4-[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-карбонил]-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-сульфонил}фенил)пропионовая кислота,
(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)-[2-(2-фтор-5-трифторметилфенокси)пиридин-3-ил]метанон,
2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фтор-N-(2-метоксипиридин-3-ил)-N-метилникотинамид,
N-(2,6-дихлор-3-метоксифенил)-2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фтор-N-метилникотинамид,
[2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторпиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)метанон,
метиловый эфир 1-[2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторпиридин-3-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-карбоновой кислоты,
[2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторпиридин-3-ил]-(4H-пирроло[1,2-а]хиноксалин-5-ил)метанон,
(4-циклобутил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)-[2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторпиридин-3-ил]метанон,
[2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторпиридин-3-ил]-(4-фуран-3-илметил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)метанон,
(4-циклобутилметил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)-[2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторпиридин-3-ил]метанон,
[2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторпиридин-3-ил]-[4-(3,3,3-трифторпропил)-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил]метанон,
этиловый эфир {4-[2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторпиридин-3-карбонил]-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил}уксусной кислоты,
{4-[2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторпиридин-3-карбонил]-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил}уксусная кислота,
этиловый эфир 3-{4-[2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторпиридин-3-карбонил]-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил}пропионовой кислоты,
3-{4-[2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторпиридин-3-карбонил]-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил}-2-метилпропионовая кислота,
этиловый эфир 4-{4-[2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторпиридин-3-карбонил]-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил}бутановой кислоты,
этиловый эфир 5-{4-[2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторпиридин-3-карбонил]-3,4-дигидро-2Н-хиноксалин-1-ил}пентановой кислоты,
метиловый эфир 6-{4-[2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторпиридин-3-карбонил]-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил}гексановой кислоты,
6-{4-[2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторпиридин-3-карбонил]-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил}гексановая кислота,
метиловый эфир 4-{4-[2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторпиридин-3-карбонил]-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил}бензойной кислоты,
[2-(4-бром-2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)метанон,
(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)-{2-[2,5-дихлор-4-(3-гидроксипроп-1-инил)фенокси]пиридин-3-ил}метанон,
[2-(4-бром-2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
метиловый эфир 5-{2,5-дихлор-4-[3-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]фенил}пент-4-иновой кислоты,
метиловый эфир 2-хлор-4-{2,5-дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]фенилэтинил}бензойной кислоты,
2-хлор-4-{2,5-дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]фенилэтинил}бензойная кислота,
2-хлор-4-(2-{2,5-дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]фенил}этил)бензойная кислота,
4-(2-{2,5-дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]фенил}этил)бензойная кислота,
4-(2-{2,5-дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2Н-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]фенил}этил)-3-метоксибензойная кислота,
3-{2,5-дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]фенил}акриловая кислота,
3-{2,5-дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]фенил}пропионовая кислота,
метиловый эфир 4-{2,5-дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]фенил}бут-3-еновой кислоты,
4-{2,5-дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]фенил}бут-3-еновая кислота,
4-{2,5-дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]фенил}бутановая кислота,
(3-{2,5-дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]фенил}пропиониламино)уксусная кислота,
[(3-{2,5-дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]фенил}пропионил)метиламино]уксусная кислота,
3-(3-{2,5-дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]фенил}пропиониламино)пропионовая кислота,
1-(3-{2,5-дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]фенил}пропионил)пирролидин-2-карбоновая кислота,
3-(4-{2,5-дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]фенил}бутириламино)пропионовая кислота,
метиловый эфир 2,5-дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]бензойной кислоты,
метиловый эфир {2,5-дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]бензоиламино}уксусной кислоты,
(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)-[2-(2,5-дихлорфенокси)фенил]метанон,
[3-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-4-ил]-(2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил)метанон
или их фармацевтически приемлемые соли.
Особенно предпочтительными соединениями формулы I настоящего изобретения являются следующие соединения:
[2-(3-хлор-4-фторфенокси)пиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
2-(2,5-дихлорфенокси)-N-этил-N-фенилникотинамид,
[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(7-фтор-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(б-фтор-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(6,7-дифтор-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(2,3-дигидробензо[1,4]тиазин-4-ил)метанон,
2-(2,5-дихлорфенокси)-N-метил-N-o-толилникотинамид,
2-(2,5-дихлорфенокси)-N-(2-метоксифенил)-N-метилникотинамид,
[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(6,8-дифтор-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-(2,5-дихлорфенокси)-N-метилникотинамид,
2-(2,5-дихлорфенокси)-N-(5-фтор-2-метоксифенил)-N-метилникотинамид,
[2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторпиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[3-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-4-ил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[3-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-4-ил]-(7-фтор-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[3-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-4-ил]-(6-фтор-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[3-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-4-ил]-(6,8-дифтор-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
3-(2,5-дихлорфенокси)-N-метил-N-o-толилизоникотинамид,
3-(2,5-дихлорфенокси)-N-(2-метоксифенил)-N-метилизоникотинамид,
[2-(2,5-дихлорфенокси)фенил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)метанон,
[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(4-метил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)метанон,
(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)-[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]метанон,
(4-циклобутил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)-[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]метанон,
[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(4-оксетан-3-ил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)метанон,
[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(4-метилен-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
2-(2,5-дихлорфенокси)-N-метил-N-(2-метилсульфанилфенил)никотинамид,
(4-циклопропилметил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)-[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]метанон,
[2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторпиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)метанон,
(4-циклобутил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)-[2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторпиридин-3-ил]метанон,
этиловый эфир {4-[2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторпиридин-3-карбонил]-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил} уксусной кислоты,
[2-(4-бром-2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)метанон,
(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)-{2-[2,5-дихлор-4-(3-гидроксипроп-1-инил)фенокси]пиридин-3-ил}метанон,
4-(2-{2,5-дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]фенил}этил)бензойная кислота,
3-{2,5-дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]фенил}пропионовая кислота,
метиловый эфир 4-{2,5-дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]фенил}бут-3-еновой кислоты,
(3-{2,5-дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]фенил}пропиониламино)уксусная кислота,
[(3-{2,5-дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]фенил}пропионил)метиламино]уксусная кислота,
3-(3-{2,5-дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]фенил}пропиониламино)пропионовая кислота,
1-(3-{2,5-дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]фенил}пропионил)пирролидин-2-карбоновая кислота,
3-(4-{2,5-дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]фенил}бутириламино)пропионовая кислота,
(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)-[2-(2,5-дихлорфенокси)фенил]метанон,
[3-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-4-ил]-(2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил)метанон
или их фармацевтически приемлемые соли.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I также отдельно составляют предпочтительные соединения настоящего изобретения.
Соединения формулы I могут содержать один или несколько асимметричных атомов углерода, и могут существовать в форме оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, таких как, например, рацематы, оптически чистых диастереоизомеров, смесей диастереоизомеров, диастереоизомерных рацематов или смесей диастереоизомерных рацематов. Оптически активные формы могут быть получены, например, расщеплением рацематов, асимметричным синтезом или асимметричной хроматографией (хроматография с хиральными адсорбентами или элюентом). Настоящее изобретение включает все эти формы.
Ясно, что из соединений общей формулы I настоящего изобретения могут быть получены производные по функциональным группам с получением производных, которые способны превращаться обратно в исходное соединение in vivo. Физиологически приемлемые и метаболически лабильные производные, которые способны давать исходные соединения общей формулы I in vivo, также входят в объем настоящего изобретения.
Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является способ получения соединений формулы I как определено выше, который включает:
а) реакцию карбоновой кислоты формулы II:
Figure 00000014
,
где В1, В2 и R5-R11 являются такими, как определено выше, с амином формулы III:
Figure 00000015
,
где А1, А2 и R1-R4 являются такими, как определено выше, в присутствии конденсирующего реагента в основных условиях с получением соединения формулы I:
Figure 00000016
,
где А1, А2, В1, В2 и R1-R11 являются такими, как определено выше, и при необходимости превращение полученного соединения в фармацевтически приемлемую соль;
или, альтернативно,
b) конденсацию соединения формулы IV:
Figure 00000017
,
где А1, А2, В1, В2 и R1-R6 являются такими, как определено выше, и Hal обозначает атом галогена или сульфонат, с фенолом формулы V:
Figure 00000018
,
где R7-R11 являются такими, как определено выше, в присутствии источника меди (I), с получением соединения формулы I:
Figure 00000019
,
где А1, А2, В1, В2 и R1-R11 являются такими, как определено выше, и при необходимости превращение полученного соединения в фармацевтически приемлемую соль.
Подходящими конденсирующими агентами являются, например, N,N'-карбонилдиимидазол (CDI), N,N'-дициклогексилкарбодиимид (DCC), N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида гидрохлорид (EDCI), O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония тетрафторборат (TBTU), 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксида гексафторфосфат (HATU), 1-гидрокси-1,2,3-бензотриазол (НОВТ), 2-хлор-1-метилпиридиния йодид или бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат (ВОР). «В основных условиях» обозначает наличие основания, такого как диизопропилэтиламин, триэтиламин, N-метилморфолин или 4-(диметиламино)пиридин. Реакцию осуществляют в стабильном растворителье, таком как, например, N,N-диметилформамид (ДМФА), диметилацетамид (DMAc), дихлорметан или диоксан, при температуре от 0°С до 100°С, где нагревание может достигаться обычным нагреванием или микроволновым излучением.
Источник меди (I) обозначает соль меди (I), такую как бромид меди (I) или йодид меди (I) или комплексы меди (I), которые обычно являются более растворимыми в органических растворителях, такие как гексафторфосфат тетракис(ацетонитрил)меди (I). Дополнительно, конденсация может проводиться в присутствии порошка металлический меди. Конденсацию предпочтительно осуществляют при нагревании или при микроволновом излучении (обычно при температуре от 100 до 200°С, или при температуре кипения растворителя) в апротонном растворителе, таком как N,N-диметилформамид (ДМФА), диметилацетамид (DMAc), N-метилпирролидон (NMP), сульфолан, этиленгликоль, ацетонитрил и ТГФ, или их смеси. Необязательно также присутствует третичный амин, такой как триэтиламин, N-этилдиизопропиламин (основание Хенига) или пиридин.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы I как определено выше, полученным в соответствии со способом как определено выше.
Более подробно, соединения формулы I в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены способами и методиками, приведенными выше. Обычная методика получения соединений формулы I представлена на схеме 1.
Схема 1
Figure 00000020
Опосредованная медью С(арил)-O конденсация галогенарилкарбоновых кислот общей структуры 1 с фенолами 2 (классическая реакция Ульмана и Гольдберга и ее варианты; обзор см.: S.V.Ley и A.W.Thomas, Angew. Chem. Int. Ed., 2003, 42, сс.5400-5449) при комнатной или повышенной температуре приводит к получению диарилэфиров 3 (схема 1, стадия а), где Х обычно представляет собой галоген, такой как йод, бром или хлор (для реакции Кана-Эванса-Лама Х также может представлять собой производное арилборной кислоты). Для повышения скорости превращения может использоваться нагрев, обычным нагреванием или микроволновым излучением, используя подходящее устройство для микроволнового излучения. Кроме того, реакция может проводиться в присутствии или отсутствии растворителя (обычно апротонный полярный растворитель, такой как ДМФА (N,N-диметилформамид), DMAc (диметилацетамид), NMP (N-метилпирролидон), этиленгликоль, ацетонитрил и ТГФ или их смеси; иногда также менее полярный растворитель, такой как толуол, может быть подходящим) и в присутствии или отсутствии основания третичного амина, такого как триэтиламин, N-этилдиизопропиламин (основание Хенига) или пиридин, и в присутствии или отсутствии источника меди(I), такого как бромид меди(I) или йодид меди(I). В некоторых случаях реакция может проводиться в присутствии комплексов меди (I) с более высокой растворимостью, таких как гексафторфосфат тетракис(ацетонитрил)меди(I) (например, US 06/0287297 A1 (Johnson & Johnson)). Указанная реакция может проводиться в присутствии или отсутствии металлической меди (например, нанопорошок меди(0)). Альтернативно, опосредованная медью реакция конденсации С(арил)-O может проводиться в основных условиях с помощью К2СО3, Cs2CO3, КОН, NaOCH3, KOтрет-Bu или NaH (реакция нуклеофильного ароматического замещения), где Х представляет собой подходящую уходящую группу, такую как хлор, бром, йод, SО2алкил, SО2фторалкил, SО2арил, мезилат (метансульфонат) или трифлат (трифторметансульфонат). Исходные материалы общей структуры 1 (например, 2-хлорникотиновые кислоты, 2-бромникотиновые кислоты или 3-бромизоникотиновые кислоты) являются известными соединениями, и являются коммерчески доступными или могут быть получены многочисленными способами с помощью обычных реакционных методик, известных из предшествующего уровня техники. Например, группа карбоновой кислоты в арилах 1 может быть получена из соответствующих бензонитрилов или из соответствующих сложных эфиров карбоновых кислот с помощью стандартных условий реакции, известных для превращений такого типа специалисту в данной области техники, таких как гидролиз, катализируемый кислотой (например, H2SO4, HCl) или перемешиванием с гидроксидами щелочных металлов (например, LiOH, NaOH, КОН), в смеси растворителей, содержащей обычно ТГФ и воду, необязательно в присутствии спиртов, таких как метанол или этанол), при обычном нагревании или нагревании микроволновым излучением. Эти реакции могут проводиться в широком диапазоне температур от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Фенолы формулы 2 также являются известными соединениями и являются коммерчески доступными, или могут быть получены многочисленными методами, используя обычные реакционные методики, известные специалисту в данной области техники.
Амидная конденсация промежуточных соединений арилового эфира 3 с необязательно замещенными циклоалкил/ариламинами 4 (коммерчески доступными или полученными способами, описанными в уровне техники, или известными способами) приводит к получению целевых структур общей структуры (I) (схема 1, стадия b). Амидные конденсации этого типа широко описаны в уровне техники (например, статья Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2-ое издание, Richard С.Larock, John Wiley & Sons, New York, NY. 1999), и могут осуществляться с помощью конденсирующих реагентов, таких как, например, N,N-карбонилдиимидазол (CDI), N,N-дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (EDCI), 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксида гексафторфосфат (HATU), 1-гидрокси-1,2,3-бензотриазол (НОВТ), O-бензотриазол-1-ил-N,N,N,N-тетраметилурония тетрафторборат (TBTU) или 2-хлор-1-метилпиридиния йодид (реагент Мукайама; Е.Bald, К.Saigo и Т.Mukaiyama, Chem. Lett., 1975, 4, сс.1163-1166) в подходящем растворителе, таком как, например, N,N-диметилформамид (ДМФА), диметилацетамид (DMAc), дихлорметан или диоксан, необязательно в присутствии основания (например, триэтиламина, диизопропилэтиламина или 4-(диметиламино)пиридина). Альтернативно, целевые структуры (I) могут быть получены превращением промежуточных соединений 3 в их хлорангидриды кислот обработкой, например, тионилхлоридом, без растворителя или необязательно в растворителе, таком как, например, дихлорметан, и реакцией хлорангидрида кислоты с аминами 4 в подходящем растворителе, таком как, например, дихлорметан или ДМФА (N,N-диметилформамид) и основания, такого как, например, триэтиламин, N-этилдиизопропиламин (основание Хенига), пиридиндиизопропилэтиламин или 4-(диметиламино)пиридин, причем эти реакции проводят в широком диапазоне температур от комнатной температуры до температуры кипения используемого растворителя. Когда анилин 4 представляет собой первичный амин, который приводит к алкилированию амидов (например, метилированию) амидной связи, оно может осуществляться реакцией с алкилгалогенидами (например, метилйодидом или метилбромидом) в присутствии основания, такого как гидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как ДМФА (N,N-диметилформамид), ТГФ или их смеси, при температуре от КТ до повышенных температур (схема 1, стадия с).
Целевые структуры формулы I также могут быть получены с помощью обратной реакционной последовательности, а именно, сначала образованием амидной связи между арилкарбоновыми кислотами 1 и циклоалкид/ариламинами 4 (схема 2, стадия а), с последующей опосредованной медью С(арил)-O конденсацией промежуточного соединения 5 с фенолами 2 (схема 2, стадия b). Тогда получаются целевые структуры (I), которые далее алкилируются до вторичного амида (схема 2, стадия с). Когда аминогруппа представляет собой целевую группу, вариант стратегии, приведенный на схеме 1, представляет собой особый интерес. Наоборот, стратегия, приведенная на схеме 2, позволяет изменять фенольную часть структуры быстро и параллельным образом.
Схема 2
Figure 00000021
Как описано выше, соединения формулы I настоящего изобретения могут использоваться в качестве промежуточных средств для лечения заболеваний, которые связаны с модулированием активности GPBAR1.
Поскольку соединения формулы I настоящего изобретения являются агонистами рецептора GPBAR1, соединения полезны для снижения уровня глюкозы, липидов и инсулиновой резистентности у пациентов с диабетом и у пациентов без диабета, у которых имеется ухудшенная толерантность к глюкозе или которые предрасположены к диабету. Соединения формулы I также полезны для облегчения гиперинсулинемии, которая часто встречается у пациентов с диабетом или перед появлением диабета, путем модулирования повышения уровня глюкозы в сыворотке, которое часто встречается у этих пациентов. Соединения формулы I также полезны для снижения рисков, связанных с метаболическим синдромом, для снижения риска развития атеросклероза или остановки распространения атеросклероза, и снижения риска стенокардии, хромоты, сердечного приступа, инсульта и коронарного артериального заболевания. Поддерживая гипергликемию под контролем, соединения полезны для остановки или для профилактики васкулярного рестеноза и диабетической ретинопатии.
Соединения формулы I настоящего изобретения полезны для улучшения или восстановления β-клеточной функции, так, что они могут быть полезны для лечения диабета 1 типа или остановки или профилактики пациентов с диабетом 2 типа, нуждающихся в инсулиновой терапии. Соединения могут использоваться для снижения аппетита и веса тела у пациентов с ожирением, и следовательно, могут быть полезны для снижения риска сопутствующих заболеваний, связанных с ожирением, таких как гипертензия, атеросклероз, диабет и дислипидемия. Путем повышения уровней активного GLP-1 in vivo, соединения полезны для лечения неврологических нарушений, таких как болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз и шизофрения.
Так, выражения «заболевания, которые связаны с модулированием активности GPBAR1» обозначают заболевания, такие как метаболические, сердечно-сосудистые и воспалительные заболевания, например диабет, особенно диабет 2 типа или гестационный диабет, ухудшенное усвоение глюкозы, ухудшенная толерантность к глюкозе, инсулиновая резистентность, гипергликемия, ожирение, метаболический синдром, ишемия, инфаркт миокарда, ретинопатия, васкулярный рестеноз, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, дислипидемия или гиперлипидемия, липидные нарушения, такие как низкий HDL холестерин или высокий LDL холестерин, высокое кровяное давление, стенокардия, коронарное артериальное заболевание, атеросклероз, гипертрофия сердца, ревматоидный артрит, астма, хроническое обструктивное легочное заболевание (COPD), псориаз, язвенный колит, болезнь Раздраженного кишечника (IBS), аллергические заболевания, ожирение печени, фиброз печени, цирроз печени, холестаз печени, почечный фиброз, нервная анорексия, нервная булимия и неврологические нарушения, такие как болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, шизофрения и ослабленная когнитивная способность.
В предпочтительном варианте осуществления, выражение 'заболевания, которые связаны с модулированием активности GPBAR1', относится к диабету, особенно диабету II типа, ухудшенному усвоению глюкозы, ухудшенной толерантности к глюкозе, гипергликемии, метаболическому синдрому, ожирению, гиперхолестеринемии и дислипидемии. Более предпочтительно, выражение 'заболевания, которые связаны с модулированием активности GPBAR1', относится к диабету, предпочтительно диабету II типа, и гипергликемии.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение, как определено выше, и фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант. Более конкретно, изобретение относится к фармацевтическим композициям, полезным для лечения заболеваний, которые связаны с модулированием активности GPBAR1.
Кроме того, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I как определено выше для применения в качестве терапевтически активных веществ, особенно в качестве терапевтически активных веществ для лечения заболеваний, которые связаны с модулированием активности GPBAR1. Особенно предпочтительными являются соединения формулы I для применения для лечения диабета, предпочтительно диабета II типа, или гипергликемии.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения заболеваний, которые связаны с модулированием активности GPBAR1, который включает введение терапевтически активного количества соединения формулы I человеку или животному. Способ лечения диабета, предпочтительно диабета II типа, или гипергликемии является предпочтительным.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы I как определено выше для лечения заболеваний, которые связаны с модулированием активности GPBAR1.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединений формулы I как определено выше для изготовления лекарственных средств для лечения заболеваний, которые связаны с модулированием активности GPBAR1. Применение соединений формулы I как определено выше для изготовления лекарственных средств для лечения диабета, предпочтительно диабета II типа, или гипергликемии является предпочтительным.
Также описана комбинированная терапия с одним или несколькими соединениями формулы I или композициями настоящего изобретения или их фармацевтически приемлемыми солями, в комбинации с одним или несколькими другими фармацевтически активными соединениями, независимо выбранными из группы, состоящей из следующих веществ:
(a) гамма-агонисты активированного пролифератором пероксисом рецептора (PPAR) человека (например, тиазолидиндионы и глитазоны, например, розиглитазон, троглитазон, поиглитазон, энглитазон, балаглитазон и нетоглитазон),
(b) бигуаниды, такие как метформи, гидрохлорид метформина, буформин и фенформин,
(c) ингибиторы дипептидилпептидазы IV (DPP-4), такие как ситаглиптин, ситаглиптина фосфат, саксаглиптин, вильдаглиптин, алоглиптин, кармеглиптин, денаглиптин, ситаглиптин, саксаглиптин и SYR-322,
(d) инкретины, такие как агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) (например, эксенатид (Byetta™), NN2211 (лираглутид), амид GLP-1(7-36) и его аналоги, GLP-1(7-37) и его аналоги, AVE-0010 (ZP-10), R1583 (таспоглутид), GSK-716155 (альбиглутид, GSK/Human Genome Sciences), BRX-0585 (Pfizer/Biorexis) и CJC-1134-PC (эксендин-4:РС-ПАС™) или глюкозозависимый инсулинотропный пептид (GIP),
(e) инсулин или аналоги инсулина, такие как LysPro инсулин или ингалируемые составы, содержащие инсулин,
(f) сульфонилмочевины, такие как толазамид, хлорпропамид, глипизид, глимепирид, глибурид, глибенкламид, толбутамид, ацетогексамид или глипизид,
(g) ингибиторы α-глюкозидазы, такие как миглитол, акарбоза, эпалрестат или воглибоза,
(h) ингибиторы биосинтеза холестерина, такие как ингибиторы HMG СоА редуктазы, например, ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин, церивастатин, итавастин, нисвастатин и ривастатин, или ингибиторы скваленовой эпоксидазы, например, тербинафин,
(i) агенты, повышающие уровень HDL в плазме, такие как ингибиторы СЕТР, например, анацетрапиб, торцетрапиб и дальцетрапиб, или агонисты PPAR альфа, например, гемфибронзил, клофибрат, фенофибрат и безафибрат,
(j) PPAR двойные альфа/гамма агонисты, такие как мураглитазар, навеглитазар, алеглитазар, тезаглитазар, пелиглитазар, фарглитазар и JT-501,
(k) вещества, способствующие накоплению желчной кислоты, например, анионообменные смолы, или четвертичные амины (например, холестирамин или колестипол)), или ингибиторы транспортера желчной кислоты в тонком кишечнике (BATi);
(l) никотиниловый спирт, никотиновая кислота, ниацинамид или его соли,
(m) ингибиторы абсорбции холестерина, такие как эзетимиб, или ингибиторы ацил-коэнзим А:холестерин O-ацилтрансферазы (АСАТ), такие как авасимиб,
(n) селективные модуляторы эстрогенового рецептора, такие как ралоксифен или тамоксифен) или агонисты LXR альфа или бета, антагонисты или частичные агонисты (например, 22(R)-гидроксихолестерин, 24(S)-гидроксихолестерин, Т0901317 или GW3965);
(о) ингибиторы белка микросомального триглицеридного переноса (МТР), альфа2-антагонисты и имидазолины (например, мидаглизол, изаглидол, дериглидол, идазоксан, эфароксан, флупароксан),
(р) вещества, способствующие выработке инсулина, такие как линоглирид, натеглинид, репаглинид, митиглинидкальция гидрат или меглитинид);
(q) ингибиторы SGLT-2 (например, дапаглифлозин, серглифлозин и AVE 2268),
(s) активаторы глюкокиназы, такие как соединения, описанные, например, в международной заявке на патент WO 00/58293 А1;
(t) ингибиторы протеинтирозинфосфатазы-1B (РТР-1В),
(u) антагонисты глюкагонового рецептора,
(v) агенты против ожирения, такие как фенфлурамин, дексфенфлурамин, фентирамин, сибутрамин, орлистат, антагонисты нейропептида Y1 или Y5, агонисты нейропептида Y2, агонисты MC4R (рецептор меланокортин 4), антагонисты каннабиноидного рецептора 1 (СВ-1)/обратные агонисты и агонисты В3-адренергического рецептора (например, GW-320659), агонист фактора роста нерва (например, аксокин), агонисты гормона роста (например, AOD-9604), ингибиторы 5-НТ (серотонин) перезахвата/транспорта (например, Prozac), ингибиторы перезахвата DA (допамин) (например, бупроприон), 5-НТ, NA и блокаторы перезахвата DA, стероидные растительные экстракты (например, Р57), агонисты ССК-А (холецистокинин-А), антагонист GHSR1a (рецептора, высвобождающего фактор роста)/обратные агонисты, антитела грелина, антагонисты MCH1R (меланинконцентрирующего гормона 1R) (например, SNAP 7941), агонист/антагонисты MCH2R (меланинконцентрирующего гормона 2R), обратные агонисты или антагонисты НЗ (гистаминовый рецептор 3), агинисты H1 (гистаминовый рецептор 1), ингибиторы FAS (синтаза жирных кислот), ингибиторы АСС-2 (ацетил-СоА карбоксилаза-1), ингибиторы DGAT-2 (диацилглицеринацилтрансфераза 2), ингибиторы DGAT-1 (диацилглицеринацилтрансфераза 1), агонисты CRF (кортикотропинвысвобождающий фактор), антагонисты галанина, активаторы UCP-1 (несвязанный белок-1), 2 или 3, лептин или производные лептина, опиоидные антагонисты, антагонисты орексина, агонисты BRS3, агонисты GLP-1 (глюкагоноподобный пептид-1), агонисты IL-6, агонисты a-MSH, антагонисты AgRP, агонисты BRS3 (бомбезиновый рецептор подтипа 3), агонисты 5-НТ1В, антагонисты РОМС, CNTF (цилиарный нейротрофический фактор или производное CNTF), NN2211, топирамат, глюкокортикоидный антагонист, агонисты эксендина-4, агонисты 5-HT2C (серотониновый рецептор 2С) (например, лоркасерин), ингибиторы PDE (фосфодиэстераза), ингибиторы транспорта жирных кислот, ингибиторы транспорта дикарбоксилата, ингибиторы транспорта глюкозы,
(w) противовоспалительные агенты, такие как ингибиторы циклокислородазы-2 (СОХ-2) (например, рофекоксиб и целекоксиб); глюкокортикоиды, азульфидин, ингибиторы тромбина (например, гепарин, аргатробан, мелагатран, дабигатран) и ингибиторы агрегации тромбоцитов (например, антагонисты гликопротеина IIb/IIIa фибриногенового рецептора или аспирин), и
(y) антигипертензивные средства, такие как бета-блокаторы (например, антагонисты рецептора ангиотензина II, такие как лосартан, эпросартан, ирбесартан, тазосартан, телмисартан или вальсартан; ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, такие как эналаприл, каптоприл, цилазаприл, рамиприл, зофеноприл, лизиноприл и фозиноприл; блокаторы кальциевого канала, такие как нифедипин и дилтиазам, и эндотелиальные антагонисты.
Такие другие фармацевтически активные соединения могут вводиться в обычно используемом количестве, следовательно, одновременно или последовательно с соединением формулы I или его фармацевтически приемлемой солью. При лечении пациентов с диабетом 2 типа, инсулиновой резистентностью, ожирением, метаболическим синдромом, неврологическими нарушениями и сопутствующими заболеваниями, которые сопровождают эти заболевания, обычно вводят несколько фармацевтически активных соединений. Соединения формулы I настоящего изобретения обычно могут вводиться пациенту, который уже принимает один или несколько других лекарственных препаратов для этих состояний. Когда соединение формулы I используется одновременно с одним или несколькими другими фармацевтически активными соединениями, фармацевтическая композиция в единичной дозированной форме, содержащая такие другие фармацевтически активные соединения и соединение формулы I, является предпочтительной. Так, изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I в комбинации с одним или несколькими другими фармацевтически активными соединениями, как определено выше. При использовании в комбинации с одним или несколькими другими активными ингредиентами, соединение формулы I настоящего изобретения и другие фармацевтически активные соединения могут вводиться в более низких дозах по сравнению с отдельным использованием. Эти виды фармацевтических композиций также включены в настоящее изобретение.
Однако, комбинированная терапия также включает терапии, в которых соединение формулы I и одно или несколько других фармацевтически активных соединений вводят в различных дозированных формах, но по перекрывающейся схеме. Настоящее изобретение также относится к способу лечения заболеваний, которые связаны с модулированием активности GPBAR1, который включает введение терапевтически активного количества соединения формулы I в комбинации с одним или несколькими другими фармацевтически активными соединениями человеку или животному.
Следующий тест осуществляли для определения активности соединений формулы I:
кДНК рецептора GPBAR1 человека (Genbank: NM_170699 за исключением слабой C:G мутации в положении 339 от начального кодона) амплифицировали полимеразной цепной реакцией (PCR) из кДНК человека, и встраивали в pCineo (Promega) стандартными способами (Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, под ред. Ausubel и др.). Конечный клон верифицировали анализом последовательности ДНК. Плазмиду трансфецировали в СНО клетки, отличные по активности дигидрофолатредуктазы (CHO-dhfr-), используя липофектамин плюс (Invitrogen). Клоны выделяли в условиях ограниченного разбавления, и идентифицировали по активностям в анализе с цАМФ, используя литохолевую кислоту в качестве агониста. Клонированную клеточную линию, показавшую наибольшую активность по повышениям цАМФ, отбирали и идентифицировали как дающую равно хорошие отклики вплоть до 20 проходов.
Анализ с цАМФ
Клетки СНО-dhfr (минус), экспрессирующие рецепторы GPBAR1 человека, высаживали в течение 17-24 часов до эксперимента в количестве 50,000 клеток на лунку в черную 96-луночную планшету с прозрачным дном (Corning Costar # 3904) в DMEM (Invitrogen No. 31331), добавка 1х НТ, с 10% сыворотки зародыша теленка, и инкубировали при 5% СО2 и 37°С в увлажненном инкубаторе. Среду для роста заменяли на бикарбонатный буфер Krebs Ringer с 1 мМ IBMX, и инкубировали при 30°С в течение 30 мин. Соединения добавляли в конечном объеме анализа 100 мкл, и инкубировали в течение 30 мин при 30°С. Анализ останавливали добавлением 50 мкл лизисного реагента (Tris, NaCl, 1,5% Triton X100, 2,5% NP40, 10% NaN3) и 50 мкл растворов для определения (20 мкМ mAb А1еха700-цАМФ 1:1, и 48 мкМ рутений-2-АНА-цАМФ), и встряхивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Временной перенос энергии измеряли с помощью счетчика TRF (Evotec Technologies GmbH, Hamburg Germany), оснащенного ND:YAG лазером в качестве источника возбуждения. Планшету измеряли дважды с возбуждением при 355 нм и при эмиссии с остановкой 100 не и выходом 100 не, общее время обработки 10 с при 730 (частота 30 нм) или 645 нм (частота 75 нм), соответственно. Измеренный сигнал при 730 нм соотносили с рутениевым уровнем, прямым возбуждением Alexa и контрольным буфером.
Сигнал FRET рассчитывали следующим образом: FRET=T730-Alexa730-Р(Т645-В645) с Р=Ru730-B730/Ru645-B645, где Т730 представляет собой тестируемую лунку, измеренную при 730 нМ, Т645 представляет собой тестируемую лунку, измеренную при 645 нм, В730 и В645 представляют собой буферные контроли при 730 нм и 645 нм, соответственно. Содержание цАМФ определяли по функции стандартной кривой, построенной от 10 мкМ до 0,13 нМ цАМФ.
Значения ЕС50 определяли с помощью основного анализа активности (ID Business Solution, Limited). Значения ЕС50 для широкого диапазона желчных кислот, полученных из этого анализа, согласовывались со значениями, опубликованными в научной литературе. Специфичность относительно GPBAR1 тестировали в нетрансфецированных СНО клетках тем же анализом, как описано выше.
Соединения в соответствии с формулой I имеют активность в описанной выше анализе (ЕС50) предпочтительно от 0,5 нМ до 10 мкМ, более предпочтительно от 0,5 нМ до 2 мкМ, более предпочтительно от 0,5 нМ до 1 мкМ, и наиболее предпочтительно от 0,5 нМ до 100 нМ.
Например, следующие соединения показали следующие значения ЕС50 для человека в функциональном анализе с цАМФ, описанном выше:
Пример ЕС50 для человека [мкМ] Пример ЕС50 для человека [мкМ]
1 0,396 94 0,157
2 0,989 95 0,028
3 0,192 96 0,328
4 1,398 97 0,028
5 0,649 98 0,217
6 0,996 99 0,388
7 0,575 100 1,055
8 0,644 101 0,150
9 1,014 102 0,703
10 0,053 103 0,299
11 0,153 104 0,173
12 1,152 105 0,138
13 0,149 106 0,425
14 0,236 107 0,662
15 1,692 108 0,122
16 1,923 109 0,562
17 0,176 110 0,029
Пример ЕС50 для человека [мкМ] Пример ЕС50 Для человека [мкМ]
18 0,322 111 0,102
19 0,625 112 1,714
20 0,473 113 0,149
21 0,345 114 0,946
22 0,651 115 0,920
23 0,232 116 1,160
24 0,010 117 0,572
25 0,128 118 0,771
26 0,106 119 0,165
27 0,145 120 1,654
28 1,976 121 0,231
29 0,144 122 0,062
30 0,436 123 0,002
31 0,138 124 0,607
32 0,070 125 0,004
33 0,203 126 0,010
34 0,058 127 0,014
35 0,283 128 0,918
36 0,135 129 0,024
37 0,028 130 1,829
38 0,057 131 0,321
39 0,029 132 0,066
40 0,103 133 1,974
41 0,033 134 1,652
42 0,020 135 0,473
43 0,496 136 0,246
44 0,044 137 0,201
45 0,092 138 0,035
46 0,905 139 0,926
47 1,247 140 0,259
48 0,066 141 0,324
49 0,173 142 0,307
50 0,631 143 0,745
51 0,059 144 0,286
52 0,116 145 0,029
53 0,321 146 1,967
54 0,035 147 0,015
55 0,641 148 1,964
56 1,393 149 0,155
57 0,385 150 0,058
58 0,758 151 1,071
59 1,554 152 0,689
60 1,551 153 0,565
61 1,979 154 0,053
62 0,820 155 0,788
63 0,170 156 0,841
Пример ЕС50 для человека [мкМ] Пример ЕС50 для человека [мкМ]
64 0,155 157 1,676
65 0,357 158 0,384
66 0,518 159 0,395
67 1,691 160 0,724
68 0,837 161 0,104
69 0,566 162 1,164
70 0,561 163 0,054
71 0,436 164 0,036
72 0,163 165 0,340
73 0,418 166 0,148
74 1,532 167 0,211
75 1,577 168 1,436
76 1,956 169 0,127
77 0,765 170 0,069
78 0,128 171 0,102
79 0,127 172 0,132
80 0,630 173 0,047
81 0,078 174 0,029
82 1,267 175 0,843
83 0,013 176 0,114
84 0,686 177 0,063
85 0,231 178 0,096
86 0,096 179 0,041
87 0,075 180 0,071
88 0,950 181 0,091
89 0,007 182 0,181
90 0,019 183 0,341
91 0,015 184 0,022
92 0,007 185 0,092
93 0,057    
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут использоваться в качестве лекарственных средств, например, в форме фармацевтических препаратов для энтерального, парентерального или местного введения. Они могут вводиться, например, перорально, например, в форме таблеток, оболоченных таблеток, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий, ректально, например, в форме суппозиториев, парентерально, например, в форме инъекционных растворов или суспензий или инфузионных растворов, или местно, например, в форме мазей, кремов или масел. Пероральное введение является предпочтительным.
Получение фармацевтических препаратов может осуществляться способом, который известен специалисту в данной области техники, путем введения описанных соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей, необязательно в комбинации с другими терапевтически активными веществами, в галеновую форму для введения вместе с подходящими, нетоксичными, инертными, терапевтически совместимыми твердыми или жидкими материалами носителя, и при необходимости, полезными фармацевтическими адъювантами.
Подходящими материалами носителя являются не только неорганические материалы носителя, но также органические материалы носителя. Так, например, лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли могут использоваться в качестве материалов носителя для таблеток, покрытых оболочкой таблеток, драже и твердых желатиновых капсул. Подходящими материалами носителя для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры и полужидкие и жидкие полиолы (в зависимости от природы активного ингредиента носители, однако, могут не требоваться для мягких желатиновых капсул). Подходящими материалами носителя для изготовления растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар и им подобные. Подходящими материалами носителя для инъекционных растворов являются, например, вода, спирты, полиолы, глицерин и растительные масла. Подходящими материалами носителя для суппозиториев являются, например, природные или отвержденные масла, воски, жиры и полужидкие или жидкие полиолы. Подходящими материалами носителя для местных препаратов являются глицериды, полусинтетические и синтетические глицериды, гидрированные масла, жидкие воски, жидкие парафины, жидкие жирные спирты, стеролы, полиэтиленгликоли и производные целлюлозы
Обычные стабилизаторы, консерванты, увлажняющие и эмульгирующие агенты, улучшающие консистенцию агенты, улучшающие запах агенты, соли для регулирования осмотического давления, буферные вещества, солюбилизаторы, красители и маскирующие агенты и антиоксиданты используются в качестве фармацевтических адъювантов.
Дозировка соединений формулы I может варьироваться в широких пределах в зависимости от контролируемого заболевания, возраста и индивидуального состояния пациента и способа введения, и конечно, будет подгоняться в соответствии с индивидуальными требованиями в каждом конкретном случае. Для взрослых пациентов подходит суточная дозировка от около 1 до 1000 мг, особенно от около 1 до 300 мг. В зависимости от степени тяжести заболевания и предварительно определенного фармакокинетического профиля соединение может вводиться в одной или нескольких суточных единичных дозировках, например, в 1-3 дозированных единицах.
Фармацевтические препараты обычно содержат около 1-500 мг, предпочтительно 1-100 мг соединения формулы I.
Следующие примеры служат для более подробной иллюстрации настоящего изобретения. Однако, они никаким образом не предназначены для ограничения его объема.
Примеры
Сокращения:
CAS RN = регистрационный номер в chemical abstracts. Целит® = фильтрационный материал, DMAc = диметилацетамид, ДМАП = 4-диметиламинопиридин, ДМФА = N,N-диметилформамид, ДМСО = диметилсульфоксид, EI = электронный удар, ч = час, HATU = гексафторфосфат 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксида, HCl = хлорид водорода, ВЭЖХ = высокоэффективная жидкостная хроматография, ISP = положительный ионный поток (способ), ISN=отрицательный ионный поток (способ), мин = минут, LiOH = гидроксид лития, MgSO4 = сульфат магния, MPLC = жидкостная хроматография среднего давления, MS = масс-спектр, NaHCO3 = гидрокарбонат натрия, NaOH = гидроксид натрия, Na2SO4 = сульфат натрия, NH4Cl = хлорид аммония, ЯМР = ядерный магнитный резонанс, КОН = гидроксид калия, Р = защитная группа, R = любая группа, КТ = комнатная температуре, SiO2 = силикагель, ТГФ = тетрагидрофуран, Х = галоген.
Пример 1
(3,4-Дигидро-2H-хинолин-1-ил)-[2-(3-трифторметилфенокси)пиридин-3-ил]метанон
Figure 00000022
Стадия 1: 2-(3-Трифторметилфенокси)никотиновая кислота
К раствору 2-хлорникотиновой кислоты (1,0 г, 6,35 ммоля, 1,0 эквив.; [CAS RN 2942-59-8]) и 3-трифторметилфенола (1,03 г, 6,35 ммоля, 1,0 эквив.; [CAS RN 98-17-9]) в безводном ДМФА (5 мл) добавляли карбонат калия (1,75 г, 12,69 ммоля, 2,0 эквив.; [CAS RN 584-08-7]), йодид меди (I) (0,12 г, 0,64 ммоля, 0,1 эквив.; [CAS RN 7681-65-4]) и нанопорошок меди (0) со средним размером частиц 100 нм (0,12 г, 1,90 ммоля, 0,3 эквив.; [CAS RN 7440-50-8]). Реакционную смесь нагревали при микроволновом излучении при 140°С в течение 30 мин. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и сырой реакционный продукт переносили в воду (25 мл) и отфильтровывали. Значение рН раствора доводили до 4 добавлением уксусной кислоты, и полученный белый осадок отфильтровывали, промывали небольшим количеством холодной воды и сушили в высоком вакууме с получением 0,53 г (28%) указанного в заголовке соединения. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 7,26-7,30 (m, 1Н), 7,43-7,50 (m, 2H), 7,57-7,66 (m, 2H), 8,26-8,29 (m, 2H). 19F ЯМР (282 МГц, ДМСО): δ -61,0. MS (ISN): 282,1 [M-H]-.
Стадия 2:
К раствору 2-(3-трифторметилфенокси)никотиновой кислоты (200 мг, 0,71 ммоля, 1,0 эквив.) в безводном ДМФА (3 мл) добавляли 1,2,3,4-тетрагидрохинолин (113 мг, 107 мкл, 0,85 ммоля, 1,2 эквив.; [CAS RN 635-46-1]), N-этилдиизопропиламин (457 мг, 617 мкл, 3,53 ммоля, 5,0 эквив.; [CAS RN 7087-68-5]) и HATU (322 мг, 0,85 ммоля, 1,2 эквив.; [CAS RN 148893-10-1]). Реакционную смесь нагревали при микроволновом излучении при 100°С в течение 5 мин. Удаление смеси растворителей при пониженном давлении и очистка препаративной ВЭЖХ с обратной фазой (Xterra® PrepMSC 18, 5 мкм, 19×50 мм колонка, оснащенная Gilson Liquid Handler 215 автосемплером, два насоса Rainin Dynamax® SD-300, Sedex ELSD 75 светорассеивателем и Dionx UVD 340S УФ-детектор), элюируя градиентом ацетонитрил/вода, приводили к получению 157 мг (56%) указанного в заголовке соединения. MS (ISP): 399,2 [М+Н]+.
Пример 2
[2-(2-Хлорфенокси)пиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон
Figure 00000023
Стадия 1: 2-(2-Хлорфенокси)никотиновая кислота
2-(2-Хлорфенокси)никотиновую кислоту получали аналогично примеру 1, стадия 1, заменяя 3-трифторметилфенол на 2-хлорфенол ([CAS RN 95-57-8]). MS (ISN): 248,1 [M-H]-.
Стадия 2:
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 1, стадия 2, заменяя 2-(3-трифторметилфенокси)никотиновую кислоту на 2-(2-хлорфенокси)никотиновую кислоту. MS (ISP): 365,1 [М+Н]+.
Пример 3
[2-(3-Хлорфенокси)пиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон
Figure 00000024
Стадия 1: 2-(3-Хлорфенокси)никотиновая кислота
2-(3-Хлорфенокси)никотиновую кислоту получали аналогично примеру 1, стадия 1, заменяя 3-трифторметилфенол на 3-хлорфенол ([CAS RN 108-43-0]). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 7,11 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7,25-7,30 (m, 3H), 7,44 (t, J=7,5 Гц, 1Н), 8,29-8,31 (m, 1Н), 13,28 (br s, 1Н). MS (ISN): 248.1 [M-H]-.
Стадия 2:
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 1, стадия 2, заменяя 2-(3-трифторметилфенокси)никотиновую кислоту на 2-(3-хлорфенокси)никотиновую кислоту. MS (ISP): 365,1 [М+Н]+.
Пример 4
(6-Метил-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)-[2-(3-трифторметилфенокси)пиридин-3-ил]метанон
Figure 00000025
Указанное в заголовке соединение получали из 2-(3-трифторметилфенокси)никотиновой кислоты аналогично примеру 1, стадия 2, заменяя 1,2,3,4-тетрагидрохинолин на 6-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин ([CAS RN 91-61-2]). MS (ISP): 413,2 [M+H]+.
Пример 5
[2-(3-Хлорфенокси)пиридин-3-ил1-(6-метил-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон
Figure 00000026
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 1, стадия 2, заменяя 2-(3-трифторметилфенокси)никотиновую кислоту на 2-(3-хлорфенокси)никотиновую кислоту (пример 3, стадия 1) и 1,2,3,4-тетрагидрохинолин на 6-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин ([CAS RN 91-61-2]). MS (ISP): 379,1 [М+Н]+.
Пример 6
[2-(3,4-ДихлорФенокси)пиридин-3-ил1-(3.4-дигидро-2H-хинолин-1ил)метанон
Figure 00000027
Стадия 1: (2-Хлорпиридин-3-ил)-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон
К раствору 2-хлорникотиновой кислоты (1,0 г, 6,35 ммоля, 1,0 эквив.; [CAS RN 2942-59-8]) в дихлорметане (40 мл) добавляли 1,2,3,4-тетрагидрохинолин (0,93 г, 0,88 мл, 6,98 ммоля, 1,1 эквив.; [CAS RN 635-46-1]), триэтиламин (1,28 г, 1,77 мл, 12,69 ммоля, 2,0 эквив.; [CAS RN 121-44-8]) и йодид 2-хлор-1-метилпиридиния (1,96 г, 6,98 ммоля, 1,1 эквив.; [CAS RN 14338-32-0]). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. К остатку добавляли насыщ. раствор NaHCO3 (100 мл), и раствор экстрагировали дихлорметаном (3×50 мл). Объединенные органические фазы сушили Na2SO4, и продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя систему MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), элюируя градиентом гептан/этилацетат, получая 1,52 г (88%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 2,07 (quint, J=6,6 Гц, 2Н), 2,86 (t, J=6,6 Гц, 2Н), 3,90 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 6,64 (br s, 1Н), 6,93 (br t, J=4,0 Гц, 1H), 7,04 (br d, J=4,0 Гц, 1H), 7,08 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,19 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,30 (s, 1H), 8,31 (d, J=7,6 Гц, 1H). MS (ISP): 273,1 [M+H]+.
Стадия 2:
К раствору (2-хлорпиридин-3-ил)-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанона (50 мг, 0,18 ммоля, 1,0 эквив.) и 3,4-дихлорфенола (29,9 мг, 0,18 ммоля, 1,0 эквив.; [CAS RN 95-77-2]) в безводном ДМФА (1 мл) добавляли карбонат калия (50,7 мг, 0,37 ммоля, 2,0 эквив.; [CAS RN 584-08-7]), йодид меди(I) (3,5 мг, 0,018 ммоля, 0,1 эквив.; [CAS RN 7681-65-4]) и нанопорошок меди(0) со средним размером частиц 100 нм (3,5 мг, 0,055 ммоля, 0,3 эквив.; [CAS RN 7440-50-8]). Реакционную смесь нагревали при микроволновом излучении при 200°С в течение 30 мин. Очистка препаративной ВЭЖХ с обратной фазой (Xterra® PrepMSC 18, 5 мкм, 19×50 мм колонка, оснащенная автосемплером Gilson Liquid Handler 215, два насоса Rainin Dynamax® SD-300, Sedex ELSD 75 светорассеивателем и Dionx UVD 340S УФ-детектор), элюируя градиентом ацетонитрил/вода, приводили к получению 2,2 мг (3%) указанного в заголовке соединения. MS (ISP): 399,2 [М+H]+.
Пример 7
3-[3-(3,4-Дигидро-2H-хинолин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]бензонитрил
Figure 00000028
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 6, стадия 2, заменяя 3,4-дихлорфенол на 3-гидроксибензонитрил ([CAS RN 873-62-1]). MS (ISP): 356,1 [М+H]+.
Пример 8
(3,4-Дигидро-2H-хинолин-1-ил)-(2-м-толилоксипиридин-3-ил)метанон
Figure 00000029
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 6, стадия 2, заменяя 3,4-дихлорфенол на 3-метилфенол ([CAS RN 108-39-4]). MS (ISP): 345,4 [M+H]+.
Пример 9
[2-(3-Хлор-4-метилфенокси)пиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон
Figure 00000030
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 6, стадия 2, заменяя 3,4-дихлорфенол на 3-хлор-4-метилфенол ([CAS RN 615-62-3]). MS (ISP): 379,3 [M+H]+.
Пример 10
[2-(3-Хлор-4-фторфенокси)пиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон
Figure 00000031
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 6, стадия 2, заменяя 3,4-дихлорфенол на 3-хлор-4-фторфенол ([CAS RN 2613-23-2]). MS (ISP): 383,3 [M+H]+.
Пример 11
[2-(5-Хлор-2-метилфенокси)пиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон
Figure 00000032
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 6, стадия 2, заменяя 3,4-дихлорфенол на 5-хлор-2-метилфенол ([CAS RN 5306-98-9]). MS (ISP): 379,3 [M+H]+.
Пример 12
[2-(2,3-Дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон
Figure 00000033
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 6, стадия 2, заменяя 3,4-дихлорфенол на 2,3-дихлорфенол ([CAS RN 576-24-9]). MS (ISP): 399,2 [М+Н]+.
Пример 13
[2-(3-Хлор-5-фторфенокси)пиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон
Figure 00000034
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 6, стадия 2, заменяя 3,4-дихлорфенол на 3-хлор-5-фторфенол ([CAS RN 202982-70-5]). MS (ISP): 383,3 [M+H]+.
Пример 14
(3,4-Дигидро-2H-хинолин-1-ил)-[2-(2,4,5-трихлорфенокси)пиридин-3-ил]метанон
Figure 00000035
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 6, стадия 2, заменяя 3,4-дихлорфенол на 2,4,5-трихлорфенол ([CAS RN 95-95-4]). MS (ISP): 435,1 [M+H]+.
Пример 15
[2-(3-Бензоилфенокси)пиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон
Figure 00000036
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 6, стадия 2, заменяя 3,4-дихлорфенол на (3-гидроксифенил)фенилметанон ([CAS RN 13020-57-0]). MS (ISP): 435,2 [М+Н]+.
Пример 16
(3,4-Дигидро-2H-хинолин-1-ил)-[2-(3-триФторметоксифенокси)пиридин-3-ил]метанон
Figure 00000037
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 6, стадия 2, заменяя 3,4-дихлорфенол на 3-трифторметоксифенол ([CAS RN 827-99-6]). MS (ISP): 415,3 [M+H]+.
Пример 17
[2-(3,5-Дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон
Figure 00000038
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 6, стадия 2, заменяя 3,4-дихлорфенол на 3,5-дихлорфенол ([CAS RN 591-35-5]). MS (ISP): 399,2 [M+H]+.
Пример 18
(3,4-Дигидро-2H-хинолин-1-ил)-[2-(3-фторфенокси)пиридин-3-ил]метанон
Figure 00000039
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 6, стадия 2, заменяя 3,4-дихлорфенол на 3-фторфенол ([CAS RN 372-20-3]). MS (ISP): 349,3 [M+H]+.
Пример 19
(3,4-Дигидро-2H-хинолин-1-ил)-[2-(3-изопропилфенокси)пиридин-3-ил]метанон
Figure 00000040
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 6, стадия 2, заменяя 3,4-дихлорфенол на 3-изопропилфенол ([CAS RN 618-45-1]). MS (ISP): 373,4 [M+H]+.
Пример 20
(3,4-Дигидро-2H-хинолин-1-ил)-[2-(3-этилфенокси)пиридин-3-ил]метанон
Figure 00000041
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 6, стадия 2, заменяя 3,4-дихлорфенол на 3-этилфенол ([CAS RN 620-17-7]). MS (ISP): 359,2 [M+H]+.
Пример 21
(3,4-Дигидро-2H-хинолин-1-ил)-[2-(3-йодфенокси)пиридин-3-ил]метанон
Figure 00000042
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 6, стадия 2, заменяя 3,4-дихлорфенол на 3-йодфенол ([CAS RN 626-02-8]). MS (ISP): 457,1 [M+H]+.
Пример 22
[2-(3-Хлор-2-фтор-5-трифторметилфенокси)пиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон
Figure 00000043
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 6, стадия 2, заменяя 3,4-дихлорфенол на 3-хлор-2-фтор-5-трифторметилфенол ([CAS RN 261763-12-6]). MS (ISP): 451,2 [М+H]+.
Пример 23
[2-(3-Бромфенокси)пиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон
Figure 00000044
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 6, стадия 2, заменяя 3,4-дихлорфенол на 3-бромфенол ([CAS RN 591-20-8]). MS (ISP): 409,2 [M+H]+.
Пример 24
[2-(2,5-Дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон
Figure 00000045
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 6, стадия 2, заменяя 3,4-дихлорфенол на 2,5-дихлорфенол ([CAS RN 583-78-8]). MS (ISP): 399,2 [M+H]+.
Пример 25
[2-(3-Хлорфенокси)-5-фторпиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон
Figure 00000046
Стадия 1: (2-Хлор-5-фторпиридин-3-ил)-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон
К раствору 2-хлор-5-фторникотиновой кислоты (0,60 г, 3,42 ммоля, 1,0 эквив.; [CAS RN 38186-88-8]) в безводном ДМФА (5 мл) добавляли 1,2,3,4-тетрагидрохинолин (0,55 г, 0,52 мл, 4,10 ммоля, 1,2 эквив.; [CAS RN 635-46-1]), N-этилдиизопропиламин (2,21 г, 2,91 мл, 17,09 ммоля, 5,0 эквив.; [CAS RN 7087-68-5]) и HATU (1,56 г, 4,10 ммоля, 1,2 эквив.; [CAS RN 148893-10-1]). Реакционную смесь нагревали при микроволновом излучении при 100°С в течение 10 мин. К остатку добавляли насыщ. раствором NaHCO3 (50 мл), и раствор экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические фазы сушили Na2SO4, и продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя систему MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), элюируя градиентом гептан/этилацетат, получая 0,51 г (52%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS (ISP): 291,1 [M+H]+.
Стадия 2:
К раствору (2-хлор-5-фторпиридин-3-ил)-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанона (53,2 мг, 0,18 ммоля, 1,0 эквив.) и 3-хлорфенола (23,5 мг, 0,18 ммоля, 1,0 эквив.; [CAS RN 108-43-0]) в ацетонитриле (1 мл) добавляли карбонат калия (50,7 мг, 0,37 ммоля, 2,0 эквив.; [CAS RN 584-08-7]), йодид меди (I) (3,5 мг, 0,018 ммоля, 0,1 эквив.; [CAS RN 7681-65-4]) и нанопорошок меди(0) со средним размером частиц 100 нм (3,5 мг, 0,055 ммоля, 0,3 эквив.; [CAS RN 7440-50-8]). Реакционную смесь нагревали при микроволновом излучении при 200°С в течение 90 мин. Удаление растворителя при пониженном давлении и очистка препаративной ВЭЖХ с обратной фазой (Xterra® PrepMSC 18, 5 мкм, 19х50 мм колонка, оснащенная автосемплером Gilson Liquid Handler 215, двумя насосами Rainin Dynamax® SD-300, Sedex ELSD 75 светорассеивателем и УФ-детектором Dionx UVD 340S), элюируя градиентом ацетонитрил/вода, приводили к получению 4,3 мг (6%) указанного в заголовке соединения. MS (ISP): 383,2 [М+H]+.
Пример 26
[2-(2,5-Дифторфенокси)-5-фторпиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон
Figure 00000047
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 25, стадия 2, заменяя 3-хлорфенол на 2,5-дифторфенол ([CAS RN 2713-31-7]). MS (ISP): 385,3 [M+H]+.
Пример 27
[5-Хлор-2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон
Figure 00000048
Стадия 1: (2,5-Дихлорпиридин-3-ил)-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон
(2,5-Дихлорпиридин-3-ил)-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон получали аналогично примеру 25, стадия 1, заменяя 2-хлор-5-фторникотиновую кислоту на 2,5-дихлорникотиновую кислоту ([CAS RN 59782-85-3]). MS (ISP): 307,2 [М+Н]+.
Стадия 2:
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 25, стадия 2, заменяя (2-хлор-5-фторпиридин-3-ил)-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанол на (2,5-дихлорпиридин-3-ил)-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон, и 3-хлорфенол на 2,5-дихлорфенол ([CAS RN 583-78-8]). MS (ISP): 433,2 [М+H]+.
Пример 28
[5-Хлор-2-(2,5-дифторфенокси)пиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон
Figure 00000049
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 27, стадия 2, заменяя 2,5-дихлорфенол на 2,5-дифторфенол ([CAS RN 2713-31-7]). MS (ISP): 401,3 [M+H]+.
Пример 29
[2-(2,5-Дихлорфенокси)-6-трифторметилпиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон
Figure 00000050
Стадия 1: (2-Хлор-6-трифторметилпиридин-3-ил)-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон
(2-Хлор-6-трифторметилпиридин-3-ил)-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон получали аналогично примеру 25, стадия 1, заменяя 2-хлор-5-фторникотиновую кислоту на 2-хлор-6-трифторметилникотиновую кислоту ([CAS RN 280566-45-2]). MS (ISP): 341,1 [M+H]+.
Стадия 2:
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 25, стадия 2, заменяя (2-хлор-5-фторпиридин-3-ил)-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон на (2-хлор-6-трифторметилпиридин-3-ил)-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон, и 3-хлорфенол на 2,5-дихлорфенол ([CAS RN 583-78-8]). MS (ISP): 467,1 [М+Н]+.
Пример 30
[2-(3-Хлорфенокси)пиридин-3-ил]-(2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил)метанон
Figure 00000051
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 3, стадия 2, заменяя 1,2,3,4-тетрагидрохинолин на 3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин ([CAS RN 5735-53-5]). MS (ISP): 367,2 [M+H]+.
Пример 31
[2-(2,5-Дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(6-метил-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон
Figure 00000052
Стадия 1: 2-(2,5-Дихлорфенокси)никотиновая кислота
2-(2,5-Дихлорфенокси)никотиновую кислоту получали аналогично примеру 1, стадия 1, заменяя 3-трифторметилфенол на 2,5-дихлорфенол ([CAS RN 583-78-8]). MS (ISP): 284,0 [M+H]+.
Стадия 2:
К раствору 2-(2,5-дихлорфенокси)никотиновой кислоты (42,6 мг, 0,15 ммоля, 1,0 эквив.) в безводном ДМФА (1 мл) добавляли 6-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (26,5 мг, 0,18 ммоля, 1,2 эквив.; [CAS RN 91-61-2]), N-этилдиизопропиламин (97,0 мг, 131 мкл, 0,75 ммоля, 5,0 эквив.; [CAS RN 7087-68-5]) и HATU (68,4 мг, 0,18 ммоля, 1,2 эквив.; [CAS RN 148893-10-1]). Реакционную смесь нагревали при микроволновом излучении при 100°С в течение 10 мин. Удаление смеси растворителя при пониженном давлении и препаративная очистка (Xterra® PrepMSC 18, 5 мкм, 19×50 мм колонка, оснащенная автосемплером Gilson Liquid Handler 215, двумя насосами Rainin Dynamax® SD-300, Sedex ELSD 75 светорассеивателем и УФ-детектором Dionx UVD 340S) с обратной фазой, элюируя градиентом ацетонитрил/вода, приводили к получению 30 мг (49%) указанного в заголовке соединения. MS (ISP): 413,2 [M+H]+.
Пример 32
2-(2,5-Дихлорфенокси)-N-этил-N-фенилникотинамид
Figure 00000053
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 31, стадия 2, заменяя 6-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин на этилфениламин ([CAS RN 103-69-5]). MS (ISP): 387,2 [M+H]+.
Пример 33
(7-Хлор-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)-[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]метанон
Figure 00000054
К раствору 2-(2,5-дихлорфенокси)никотиновой кислоты (42,6 мг, 0,15 ммоля, 1,0 эквив.; пример 31, стадия 1) в безводном ДМФА (1,5 мл) добавляли гидрохлорид 7-хлор-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (33,7 мг, 0,17 ммоля, 1,1 эквив.; [CAS RN 90562-34-8]), триэтиламин (30,4 мг, 42 мкл, 0,3 ммоля, 2,0 эквив.; [CAS RN 121-44-8]) и HATU (62,7 мг, 0,17 ммоля, 1,1 эквив.; [CAS RN 148893-10-1]). Реакционную смесь нагревали при микроволновом излучении при 110°С в течение 30 мин. Удаление смеси растворителя при пониженном давлении и очистка препаративной ВЭЖХ с обратной фазой (Xterra® PrepMSC 18, 5 мкм, 19×50 мм колонка, оснащенная автосемплером Gilson Liquid Handler 215, двумя насосами Rainin Dynamax® SD-300, Sedex ELSD 75 светорассеивателем и УФ-детектором Dionx UVD 340S), элюируя градиентом ацетонитрил/вода, приводили к получению 6 мг (10%) указанного в заголовке соединения. MS (ISP): 435,0 [M+H]+.
Пример 34
[2-(2,5-Дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(7-фтор-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон
Figure 00000055
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 33, заменяя гидрохлорид 7-хлор-1,2,3,4-тетрагидрохинолина на гидрохлорид 7-фтор-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (коммерчески доступный от Zannan Pharma Ltd). MS (ISP): 417,0 [M+H]+.
Пример 35
2-(2,5-Дихлорфенокси)-N-метил-N-фенилникотинамид
Figure 00000056
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 33, заменяя гидрохлорид 7-хлор-1,2,3,4-тетрагидрохинолина на метилфениламин ([CAS RN 100-61-8]). MS (ISP): 373,0 [M+H]+.
Пример 36
[2-(2,5-Дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил)метанон
Figure 00000057
К раствору 2-(2,5-дихлорфенокси)никотиновой кислоты (42,6 мг, 0,15 ммоля, 1,0 эквив.; пример 31, стадия 1) в дихлорметане (1,5 мл) добавляли 3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин (22,9 мг, 0,17 ммоля, 1,1 эквив.; [CAS RN 5735-53-5]), триэтиламин (30,4 мг, 42 мкл, 0,3 ммоля, 2,0 эквив.; [CAS RN 121-44-8]) и йодид 2-хлор-1-метилпиридиния (42,2 мг, 0,17 ммоля, 1,1 эквив.; [CAS RN 14338-32-0]). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Удаление смеси растворителя при пониженном давлении и очистка препаративной ВЭЖХ с обратной фазой (Xterra® PrepMSC 18, 5 мкм, 19×50 мм колонка, оснащенная автосемплером Gilson Liquid Handler 215, двумя насосами Rainin Dynamax® SD-300, Sedex ELSD 75 светорассеивателем и УФ-детектором Dionx UVD 340S), элюируя градиентом ацетонитрил/вода, приводили к получению 11 мг (18%) указанного в заголовке соединения. MS (ISP): 401,0 [M+H]+.
Пример 37
[2-(2,5-Дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(6-фтор-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон
Figure 00000058
К раствору 2-(2,5-дихлорфенокси)никотиновой кислоты (59,7 мг, 0,21 ммоля, 1,0 эквив.; пример 31, стадия 1) в дихлорметане (2 мл) добавляли 6-фтор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (34,9 мг, 0,23 ммоля, 1,1 эквив.; [CAS RN 59611-52-8]), триэтиламин (42,5 мг, 59 мкл, 0,42 ммоля, 2,0 эквив.; [CAS RN 121-44-8]) и йодид 2-хлор-1-метилпиридиния (59,0 мг, 0,23 ммоля, 1,1 эквив.; [CAS RN 14338-32-0]). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение ночи. Удаление смеси растворителей при пониженном давлении и очистка препаративной ВЭЖХ с обратной фазой (Xterra® PrepMSC 18, 5 мкм, 19×50 мм колонка, оснащенная автосемплером Gilson Liquid Handler 215, двумя насосами Rainin Dynamax® SD-300, Sedex ELSD 75 светорассеивателем и УФ-детектором Dionx UVD 340S), элюируя градиентом ацетонитрил/вода, приводили к получению 27 мг (31%) указанного в заголовке соединения. MS (ISP): 417,4 [М+Н]+.
Пример 38
[2-(2,5-Дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(6,7-дифтор-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон
Figure 00000059
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 37, заменяя 6-фтор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин на 6,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин ([CAS RN 953717-64-1]). MS (ISP): 435,1 [M+H]+.
Пример 39
[2-(2,5-Дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(2,3-дигидробензо[1,4]тиазин-4-ил)метанон
Figure 00000060
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 37, заменяя 6-фтор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин на 3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин ([CAS RN 3080-99-7]). MS (ISP): 417,1 [M+H]+.
Пример 40
N-(2-Хлорфенил)-2-(2,5-дихлорфенокси)-N-метилникотинамид
Figure 00000061
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 37, заменяя 6-фтор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин на (2-хлорфенил)метиламин ([CAS RN 932-32-1]). MS (ISP): 407,1 [M+H]+.
Пример 41
2-(2,5-Дихлорфенокси)-N-метил-N-о-толилникотинамид
Figure 00000062
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 37, заменяя 6-фтор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин на метил-о-толиламин ([CAS RN 611-21-2]). MS (ISP): 387,1 [M+H]+.
Пример 42
2-(2,5-Дихлорфенокси)-N-(2-метоксифенил)-N-метилникотинамид
Figure 00000063
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 37, заменяя 6-фтор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин на (2-метоксифенил)метиламин ([CAS RN 10541-78-3]). MS (ISP): 403,1 [M+H]+.
Пример 43
N-Бифенил-2-ил-2-('2,5-дихлорфенокси)-N-метилникотинамид
Figure 00000064
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 37, заменяя 6-фтор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин на бифенил-2-илметиламин ([CAS RN 14925-09-8]). MS (ISP): 448,9 [M+H]+.
Пример 44
[2-(2,5-Дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(6,8-дифтор-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон
Figure 00000065
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 36, заменяя 3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин на 6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин ([CAS RN 926218-72-6]). MS (ISP): 434,9 [M+H]+.
Пример 45
2-(2,5-Дихлорфенокси)-N-(2-этилфенил)-N-метилникотинамид
Figure 00000066
К раствору 2-(2,5-дихлорфенокси)никотиновой кислоты (59,7 мг, 0,21 ммоля, 1,0 эквив.; пример 31, стадия 1) в дихлорметане (2,0 мл) добавляли 2-этилфениламин (27,9 мг, 0,23 ммоля, 1,1 эквив.; [CAS RN 578-54-1]), триэтиламин (42,5 мг, 59 мкл, 0,42 ммоля, 2,0 эквив.; [CAS RN 121-44-8]) и йодид 2-хлор-1-метилпиридиния (59,0 мг, 0,23 ммоля, 1,1 эквив.; [CAS RN 14338-32-0]), и реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение ночи. Растворитель удаляли на испарителе при пониженном давлении, и сырую реакционную смесь растворяли в ДМФА (1 мл). К раствору добавляли гидрид натрия (13,8 мг, 0,32 ммоля, 1,5 эквив.; 55% свободно текущий порошок, смоченный маслом; [CAS RN 7646-69-7]) и йодметан (59,6 мг, 26 мкл, 0,42 ммоля, 2,0 эквив.; [CAS RN 74-88-4]), и реакционную смесь перемешивали при 35°С в течение 1 ч. Очистка препаративной ВЭЖХ с обратной фазой (Xterra® PrepMSC 18, 5 мкм, 19×50 мм колонка, оснащенная автосемплером Gilson Liquid Handler 215, двумя насосами Rainin Dynamax® SD-300, Sedex ELSD 75 светорассеивателем и УФ-детектором Dionx UVD 340S), элюируя градиентом ацетонитрил/вода, приводили к получению 6,9 мг (8%) указанного в заголовке соединения. MS (ISP): 401,2 [M+H]+.
Пример 46
N-(3-Хлорпиридин-2-ил)-2-(2,5-дихлорфенокси)-N-метилникотинамид
Figure 00000067
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 45, заменяя 2-этилфениламин на 3-хлорпиридин-2-иламин ([CAS RN 39620-04-7]). MS (ISP): 407,8 [M+H]+.
Пример 47
N-(4-Хлорпиридин-3-ил)-2-(2,5-дихлорфенокси)-N-метилникотинамид
Figure 00000068
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 45, заменяя 2-этилфениламин на 4-хлорпиридин-3-иламин ([CAS RN 20511-15-3]). MS (ISP): 409,4 [M+H]+.
Пример 48
2-(2,5-Дихлорфенокси)-N-(2-метоксипиридин-3-ил)-N-метилникотинамид
Figure 00000069
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 45, заменяя 2-этилфениламин на 2-метоксипиридин-3-иламин ([CAS RN 20265-38-7]). MS (ISP): 403,6 [М+Н]+.
Пример 49
N-(3-Хлор-2-метилфенил)-2-(2,5-дихлорфенокси)-N-метилникотинамид
Figure 00000070
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 45, заменяя 2-этилфениламин на 3-хлор-2-метилфениламин ([CAS RN 20265-38-7]). MS (ISP): 420,8 [М+Н]+.
Пример 50
N-(5-Хлор-2-метилфенил)-2-(2,5-дихлорфенокси)-N-метилникотинамид
Figure 00000071
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 45, заменяя 2-этилфениламин на 5-хлор-2-метилфениламин ([CAS RN 95-79-4]). MS (ISP): 420,8 [M+H]+.
Пример 51
N-(2-Хлор-6-метилфенил)-2-(2,5-дихлорфенокси)-N-метилникотинамид
Figure 00000072
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 45, заменяя 2-этилфениламин на 2-хлор-6-метилфениламин ([CAS RN 87-63-8]). MS (ISP): 420,8 [M+H]+.
Пример 52
2-(2,5-Дихлорфенокси)-N-(2,6-диметилфенил)-N-метилникотинамид
Figure 00000073
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 45, заменяя 2-этилфениламин на 2,6-диметилфениламин ([CAS RN 87-62-7]). MS (ISP): 401,1 [M+H]+.
Пример 53
2-(2,5-Дихлорфенокси)-N-(2-метокси-6-метилфенил)-N-метилникотинамид
Figure 00000074
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 45, заменяя 2-этилфениламин на 2-метокси-6-метилфениламин ([CAS RN 50868-73-0]). MS (ISP): 417,1 [М+Н]+.
Пример 54
2-(2,5-Дихлорфенокси)-N-(5-фтор-2-метоксифенил)-N-метилникотинамид
Figure 00000075
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 45, заменяя 2-этилфениламин на 5-фтор-2-метоксифениламин ([CAS RN 437-83-2]). MS (ISP): 420,9 [M+H]+.
Пример 55
N-(5-Хлор-2-метоксифенил)-2-(2,5-дихлорфенокси)-N-метилникотинамид
Figure 00000076
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 45, заменяя 2-этилфениламин на 5-хлор-2-метоксифениламин ([CAS RN 95-03-4]). MS (ISP): 436,8 [M+H]+.
Пример 56
N-(4-Хлор-2-метилфенил)-2-(2,5-дихлорфенокси)-N-метилникотинамид
Figure 00000077
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 45, заменяя 2-этилфениламин на 4-хлор-2-метилфениламин ([CAS RN 95-69-2]). MS (ISP): 420,9 [M+H]+.
Пример 57
2-(2,5-Дихлорфенокси)-N-(2,3-диметилфенил)-N-метилникотинамид
Figure 00000078
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 45, заменяя 2-этилфениламин на 2,3-диметилфениламин ([CAS RN 87-59-2]). MS (ISP): 402,6 [М+Н]+.
Пример 58
2-(2,5-Дихлорфенокси)-N-(2,4-диметилфенил)-N-метилникотинамид
Figure 00000079
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 45, заменяя 2-этилфениламин на 2,4-диметилфениламин ([CAS RN 95-68-1]). MS (ISP): 401,0 [M+H]+.
Пример 59
2-(2,5-Дихлорфенокси)-N-(2-метокси-5-метилфенил)-N-метилникотинамид
Figure 00000080
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 45, заменяя 2-этилфениламин на 2-метокси-5-метилфениламин ([CAS RN 120-71-8]). MS (ISP): 416,7 [M+H]+.
Пример 60
2-(2,5-Дихлорфенокси)-N-(2,6-диметоксифенил)-N-метилникотинамид
Figure 00000081
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 45, заменяя 2-этилфениламин на 2,6-диметоксифениламин ([CAS RN 2734-70-5]). MS (ISP): 433,1 [M+H]+.
Пример 61
N-(6-Хлор-4-метилпиридин-3-ил)-2-(2,5-дихлорфенокси)-N-метилникотинамид
Figure 00000082
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 45, заменяя 2-этилфениламин на 6-хлор-4-метилпиридин-3-иламин ([CAS RN 66909-38-4]). MS (ISP): 422,1 [M+H]+.
Пример 62
N-(2-Цианофенил)-2-(2.5-дихлорфенокси)-N-метилникотинамид
Figure 00000083
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 45, заменяя 2-этилфениламин на 2-аминобензонитрил ([CAS RN 1885-29-6]). MS (ISP): 398,1 [M+H]+.
Пример 63
2-(2,5-Дихлорфенокси)-N-(2-фторфенил)-N-метилникотинамид
Figure 00000084
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 45, заменяя 2-этилфениламин на 2-фторфениламин ([CAS RN 348-54-9]). MS (ISP): 391,1 [M+H]+.
Пример 64
2-(2,5-Дихлорфенокси)-N-(2,6-дифторфенил)-N-метилникотинамид
Figure 00000085
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 45, заменяя 2-этилфениламин на 2,6-дифторфениламин ([CAS RN 5509-65-9]). MS (ISP): 409,1 [M+H]+.
Пример 65
2-(2,5-Дихлорфенокси)-N-метил-N-(2-пиррол-1-илфенил)никотинамид
Figure 00000086
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 45, заменяя 2-этилфениламин на 2-пиррол-1-илфениламин ([CAS RN 6025-60-1]). MS (ISP): 438,2 [M+H]+.
Пример 66
2-(2,5-Дихлорфенокси)-N-(2,4-дифторфенил)-N-метилникотинамид
Figure 00000087
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 45, заменяя 2-этилфениламин на 2,4-дифторфениламин ([CAS RN 367-25-9]). MS (ISP): 409,1 [M+H]+.
Пример 67
[2-('2,5-Дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(2-метил-3.4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон
Figure 00000088
Раствор 2-(2,5-дихлорфенокси)никотиновой кислоты (34,1 мг, 0,12 ммоля, 1,0 эквив.; пример 31, стадия 1) в тионилхлориде (492 мг, 300 мкл, 4,14 ммоля, 34,5 эквив.; [CAS RN 7719-09-7]) нагревали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, оставшийся тионилхлорид удаляли азеотропной перегонкой с толуолом, и остаток растворяли в безводном ДМФА (1 мл). К этому раствору добавляли N-этилдиизопропиламин (155 мг, 204 мкл, 1,20 ммоля, 10,0 эквив.; [CAS RN 7087-68-5]) и 2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (22,1 мг, 0,15 ммоля, 1,25 эквив.; [CAS RN 1780-19-4]), и реакционную смесь нагревали при микроволновом излучении при 100°С в течение 15 мин. Удаление смеси растворителей при пониженном давлении и очистка препаративной ВЭЖХ с обратной фазой (Xterra® PrepMSC 18, 5 мкм, 19×50 мм колонка, оснащенная автосемплером Gilson Liquid Handler 215, двумя насосами Rainin Dynamax® SD-300, Sedex ELSD 75 светорассеивателем и УФ-детектором Dionx UVD 340S), элюируя градиентом ацетонитрил/вода, приводили к получению 9 мг (18%) указанного в заголовке соединения. MS (ISP): 412,9 [М+Н]+.
Пример 68
[2-(2,5-Дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(8-фтор-6-метил-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон
Figure 00000089
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 36, заменяя 3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин на 8-фтор-6-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин ([CAS RN 954260-80-1]). MS (ISP): 431,2 [M+H]+.
Пример 69
N-(2-Хлор-4-метилпиридин-3-ил)-2-(2,5-дихлорфенокси)-N-метилникотинамид
Figure 00000090
К раствору 2-(2,5-дихлорфенокси)никотиновой кислоты (56,6 мг, 0,2 ммоля, 1,0 эквив.; пример 31, стадия 1) в безводном ДМФА (1 мл) добавляли 2-хлор-4-метилпиридин-3-иламин (34,2 мг, 0,24 ммоля, 1,2 эквив.; [CAS RN 133627-45-9]), N-этилдиизопропиламин (129,0 мг, 175 мкл, 1,0 ммоль, 5,0 эквив.; [CAS RN 7087-68-5]) и HATU (91,2 мг, 0,24 ммоля, 1,2 эквив.; [CAS RN 148893-10-1]), и реакционную смесь перемешивали при КТ. Через 18 ч добавляли гидрид натрия (13,0 мг, 0,3 ммоля, 1,5 эквив.; 55% свободно текущий порошок, смоченный маслом; [CAS RN 7646-69-7]) и йодметан (56,8 мг, 25 мкл, 0,4 ммоля, 2,0 эквив.; [CAS RN 74-88-4]), и перемешивание продолжали при 40°С в течение 2 ч. Удаление смеси растворителей при пониженном давлении и очистка препаративной ВЭЖХ с обратной фазой (Xterra® PrepMSC 18, 5 мкм, 19×50 мм колонка, оснащенная автосемплером Gilson Liquid Handler 215, двумя насосами Rainin Dynamax® SD-300, светорассеивателем Sedex ELSD 75 и УФ-детектором Dionx UVD 340S), элюируя градиентом ацетонитрил/вода, приводили к получению 2,9 мг (3%) указанного в заголовке соединения. MS (ISP): 424,1 [M+H]+.
Пример 70
[2-(2,5-Дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(8-метокси-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон
Figure 00000091
К раствору 2-(2,5-дихлорфенокси)никотиновой кислоты (56,6 мг, 0,2 ммоля, 1,0 эквив.; пример 31, стадия 1) в безводном ДМФА (1 мл) добавляли 8-метокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (39,2 мг, 0,24 ммоля, 1,2 эквив.; [CAS RN 53899-17-5]), N-этилдиизопропиламин (129,0 мг, 175 мкл, 1,0 ммоль, 5,0 эквив.; [CAS RN 7087-68-5]) и HATU (91,2 мг, 0,24 ммоля, 1,2 эквив.; [CAS RN 148893-10-1]), и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Удаление смеси растворителей при пониженном давлении и очистка препаративной ВЭЖХ с обратной фазой (Xterra® PrepMSC 18, 5 мкм, 19×50 мм колонка, оснащенная автосемплером Gilson Liquid Handler 215, двумя насосами Rainin Dynamax® SD-300, светорассеивателем Sedex ELSD 75 и УФ-детектором Dionx UVD 340S), элюируя градиентом ацетонитрил/вода, приводили к получению 10,6 мг (12%) указанного в заголовке соединения. MS (ISP): 429,3 [М+Н]+.
Пример 71
(6-Хлор-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)-[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]метанон
Figure 00000092
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 70, заменяя 8-метокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин на 6-хлор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин ([CAS RN 49716-18-9]). MS (ISP): 435,0 [M+H]+.
Пример 72
[2-(2,5-Дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(6-фтор-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил)метанон
Figure 00000093
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 70, заменяя 8-метокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин на гидрохлорид 6-фтор-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазина ([CAS RN 105655-00-3]). MS (ISP): 419,3 [M+H]+.
Пример 73
[2-(2,5-Дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(6,8-дифтор-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил)метанон
Figure 00000094
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 70, заменяя 8-метокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин на 6,8-дифтор-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин ([CAS RN 939759-10-1]). MS (ISP): 437,0 [M+H]+.
Пример 74
[2-(2,5-Дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(4-фенил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)метанон
Figure 00000095
Стадия 1: 1-Фенил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксадин
К суспензии литийалюмогидрида (3,99 г, 105,0 ммолей, 5,0 эквив.) в ТГФ (30 мл) медленно добавляли раствор 1-фенил-1,4-дигидрохиноксалин-2,3-диона (5,00 г, 21,0 ммоль, 1,0 эквив.; полученный, как описано в статье S.-K.Lin, Molecules, 1996, 7, сс.37-40) в ТГФ (50 мл). После нагревания реакционной смеси до кипения с обратным холодильником в течение 16 ч, добавляли раствор 1 М NaOH (100 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение нескольких минут, добавляли MgSO4, и затем отфильтровывали через целит. Экстракция остатка на фильтре этилацетатом (3×100 мл) и упаривание растворителя при пониженном давлении приводили к получению сырого реакционного продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом гептан/этилацетат с получением 3,23 г (73%) указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества. MS (EI): 210,0 [M]+.
Стадия 2:
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 70, заменяя 8-метокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин на 1-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин. MS (ISP): 476,0 [М+Н]+.
Пример 75
2-(2,5-Дихлорфенокси)-N-(4-метоксипиридин-3-ил)-N-метилникотинамид
Figure 00000096
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 69, заменяя 2-хлор-4-метилпиридин-3-иламин на 4-метоксипиридин-3-иламин ([CAS RN 33631-09-3]). MS (ISP): 405,9 [M+H]+.
Пример 76
[2-(2,4-Дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон
Figure 00000097
Стадия 1: 2-(2,4-Дихлорфенокси)никотиновая кислота К раствору 2-хлорникотиновой кислоты (2,15 г, 13,65 ммоля, 1,0 эквив.; [CAS RN 2942-59-8]) и 2,4-дихлорфенола (2,22 г, 13,65 ммоля, 1,0 эквив.; [CAS RN 120-83-2]) в толуоле (40 мл) добавляли карбонат цезия (8,89 г, 27,29 ммоля, 2,0 эквив.; [CAS RN 534-17-8]) и гексафторфосфат тетракис(ацетонитрил)меди (I) (1,02 г, 2,73 ммоля, 0,2 эквив.; [CAS RN 64443-05-6]). Реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и сырой реакционный продукт переносили в воду (100 мл), подкисляли до рН 1 добавлением раствора 1 М HCl, и экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединенные органические фазы сушили MgSO4, и продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя систему MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), элюируя градиентом дихлорметан/метанол, получая 1,69 г (44%) указанного в заголовке соединения в виде беловатого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 7,26 (dd, J=7,6 Гц, J=4,8 Гц, 1Н), 7,36 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,49 (dd, J=8,7 Гц, J=2,6 Гц, 1Н), 7,76 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 8,25 (dd, J=4,8 Гц, J=2,2 Гц, 1Н), 8,30 (dd, J=7,5 Гц, J=2,2 Гц, 1Н), 13,33 (s, 1Н). MS (ISN): 282,3 [M-H]-.
Стадия 2:
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 37, заменяя 2-(2,5-дихлорфенокси)никотиновую кислоту на 2-(2,4-дихлорфенокси)никотиновую кислоту, и 6-фтор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин на 1,2,3,4-тетрагидрохинолин ([CAS RN 635-46-1]). MS (ISP): 399,0 [M+H]+.
Пример 77
[2-(3-Хлор-4-фторфенокси)пиридин-3-ил]-(6-метил-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон
Figure 00000098
Стадия 1: 2-(3-Хлор-4-фторфенокси)никотиновая кислота
2-(3-Хлор-4-фторфенокси)никотиновую кислоту получали аналогично примеру 1, стадия 1, заменяя 3-трифторметилфенол на 3-хлор-4-фторфенол ([CAS RN 2613-23-2]). MS (ISN): 265,9 [M-H]-.
Стадия 2:
Раствор 2-(3-хлор-4-фторфенокси)никотиновой кислоты (32,1 мг, 0,12 ммоля, 1,0 эквив.) в тионилхлориде (57 мг, 35 мкл, 0,48 ммоля, 4,0 эквив.; [CAS RN 7719-09-7]) перемешивали при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, оставшийся тионилхлорид удаляли азеотропной перегонкой с толуолом, и остаток растворяли в безводном ДМФА (1 мл). К этому раствору добавляли N-этилдиизопропиламин (77,6 мг, 102 мкл, 0,60 ммоля, 5,0 эквив.; [CAS RN 7087-68-5]) и 6-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (21,2 мг, 0,14 ммоля, 1,2 эквив.; [CAS RN 91-61-2]), и реакционную смесь нагревали при микроволновом излучении при 140°С в течение 15 мин. Удаление смеси растворителей при пониженном давлении и очистка препаративной ВЭЖХ с обратной фазой (Xterra® PrepMSC 18, 5 мкм, 19×50 мм колонка, оснащенная автосемплером Gilson Liquid Handler 215, двумя насосами Rainin Dynamax® SD-300, светорассеивателем Sedex ELSD 75 и УФ-детектором Dionx UVD 340S), элюируя градиентом ацетонитрил/вода, приводили к получению 3,7 мг (8%) указанного в заголовке соединения. MS (ISP): 397,0 [М+Н]+.
Пример 78
[2-(3-Хлор-4-фторфенокси)пиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-[1,5]нафтиридин-1-ил)метанон
Figure 00000099
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 67, заменяя 2-(2,5-дихлорфенокси)никотиновую кислоту на 2-(3-хлор-4-фторфенокси)никотиновую кислоту (пример 77, стадия 1), и 2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин на 1,2,3,4-тетрагидро-[1,5]нафтиридин ([CAS RN 13993-61-8]). MS (ISN): 383,9 [M+H]+.
Пример 79
[2-(3-Хлор-4-фторфенокси)пиридин-3-ил]-(6,7-дифтор-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон
Figure 00000100
К раствору 2-(3-хлор-4-фторфенокси)никотиновой кислоты (32,1 мг, 0,12 ммоля, 1,0 эквив.; пример 77, стадия 1) в дихлорметане (1 мл) добавляли 6,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (24,4 мг, 0,14 ммоля, 1,2 эквив.; [CAS RN 953717-64-1]), три-н-бутиламин (111,2 мг, 143 мкл, 0,60 ммоля, 5,0 эквив.; [CAS RN 102-82-9]) и йодид 2-хлор-1-метилпиридиния (36,8 мг, 0,14 ммоля, 1,2 эквив.; [CAS RN 14338-32-0]), Реакционную смесь нагревали при микроволновом излучении при 60°С в течение 15 мин. Удаление смеси растворителей при пониженном давлении и очистка препаративной ВЭЖХ с обратной фазой (Xterra® PrepMSC 18, 5 мкм, 19×50 мм колонка, оснащенная автосемплером Gilson Liquid Handler 215, двумя насосами Rainin Dynamax® SD-300, светорассеивателем Sedex ELSD 75 и УФ-детектором Dionx UVD 340S), элюируя градиентом ацетонитрил/вода, приводили к получению 4,7 мг (9%) указанного в заголовке соединения. MS (ISP): 419,0 [М+Н]+.
Пример 80
[2-(2,5-Дихлорфенокси)-5-фторпиридин-3-ил]-(2-метил-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон
Figure 00000101
Стадия 1: 2-(2,5-Дихлорфенокси)-5-фторникотиновая кислота 2-(2,5-Дихлорфенокси)-5-фторникотиновую кислоту получали аналогично примеру 1, стадия 1, заменяя 2-хлорникотиновую кислоту на 2-хлор-5-фторникотиновую кислоту ([CAS RN 38186-88-8]), и 3-трифторметилфенол на 2,5-дихлорфенол ([CAS RN 583-78-8]). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 7,38 (dd, J=8,4 Гц, J=2,4 Гц, 1Н), 7,51 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,62 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 8,23 (dd, J=8,1 Гц, J=3,2 Гц, 1Н), 8,34 (d, J=3,2 Гц, 1Н), 13,65 (s, 1Н). 19F ЯМР (376,5 МГц, ДМСО): -134,6. MS (ISN): 302,0 [M-H]-.
Стадия 2:
Раствор 2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторникотиновой кислоты (36,3 мг, 0,12 ммоля, 1,0 эквив.) в тионилхлориде (492 мг, 300 мкл, 4,14 ммоля, 34,5 эквив.; [CAS RN 7719-09-7]) нагревали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, оставшийся тионилхлорид удаляли азеотропной перегонкой с толуолом, и остаток растворяли в безводном ДМФА (1 мл). К этому раствору добавляли N-этилдиизопропиламин (155 мг, 204 мкл, 1,20 ммоля, 10,0 эквив.; [CAS RN 7087-68-5]) и 2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (22,1 мг, 0,15 ммоля, 1,25 эквив.; [CAS RN 1780-19-4]), и реакционную смесь нагревали при микроволновом излучении при 120°С в течение 15 мин. Удаление смеси растворителей при пониженном давлении и очистка препаративной ВЭЖХ с обратной фазой (Xterra® PrepMSC 18, 5 мкм, 19×50 мм колонка, оснащенная автосемплером Gilson Liquid Handler 215, двумя насосами Rainin Dynamax® SD-300, светорассеивателем Sedex ELSD 75 и УФ-детектором Dionx UVD 340S), элюируя градиентом ацетонитрил/вода, приводили к получению 11,5 мг (22%) указанного в заголовке соединения. MS (ISP): 430,8 [М+Н]+.
Пример 81
[2-(2,5-Дихлорфенокси)-5-фторпиридин-3-ил]-(2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил)метанон
Figure 00000102
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 80, стадия 2, заменяя 2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин на 3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин ([CAS RN 5735-53-5]). MS (ISN): 419,3 [M+H]+.
Пример 82
1-[2-(2,5-Дихлорфенокси)-5-фторпиридин-3-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[b]азепин-5-он
Figure 00000103
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 80, стадия 2, заменяя 2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин на 1,2,3,4-тетрагидробензо[b]азепин-5-он ([CAS RN 1127-74-8]). MS (ISN): 444,7 [M+H]+.
Пример 83
[2-(2,5-Дихлорфенокси)-5-фторпиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон
Figure 00000104
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 31, стадия 2, заменяя 2-(2,5-дихлорфенокси)никотиновую кислоту на 2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторникотиновую кислоту (пример 80, стадия 1), и 6-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин на 1,2,3,4-тетрагидрохинолин ([CAS RN 635-46-1]). MS (ISP): 417,0 [M+H]+.
Пример 84
2-(2,5-Дихлорфенокси)-N-этил-5-фтор-N-фенилникотинамид
Figure 00000105
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 31, стадия 2, заменяя 2-(2,5-дихлорфенокси)никотиновую кислоту на 2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторникотиновую кислоту (пример 80, стадия 1), и 6-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин на этилфениламин ([CAS RN 103-69-5]). MS (ISP): 405,0 [M+H]+.
Пример 85
[2-(3-ХлорФенокси)-5-фторпиридин-3-ил]-(6,7-дифтор-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон
Figure 00000106
Стадия 1: 2-(3-Хлорфенокси)-5-фторникотиновая кислота
2-(3-Хлорфенокси)-5-фторникотиновую кислоту получали аналогично примеру 1, стадия 1, заменяя 2-хлорникотиновую кислоту на 2-хлор-5-фторникотиновую кислоту ([CAS RN 38186-88-8]), и 3-трифторметилфенол на 3-хлорфенол ([CAS RN 108-43-0]). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 7,09 (dd, J=8,4 Гц, J=1,6 Гц, 1Н), 7,24-7,25 (m, 2H), 7,44 (t, J=8,4 Гц, 1Н), 8,19 (dd, J=8,1 Гц, J=3,2 Гц, 1Н), 8,37 (d, J=3,2 Гц, 1Н), 13,60 (s, 1Н). 19F ЯМР (376,5 МГц, ДМСО): -134,4. MS (ISN): 266,0 [M-H]-.
Стадия 2:
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 79, заменяя 2-(3-хлор-4-фторфенокси)никотиновую кислоту на 2-(3-хлорфенокси)-5-фторникотиновую кислоту. MS (ISP): 419,3 [М+Н]+.
Пример 86
[2-(3-Хлор-4-фторфенокси)-5-фторпиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон
Figure 00000107
Стадия 1: 2-(3-Хлор-4-фторфенокси)-5-фторникотиновая кислота
2-(3-Хлор-4-фторфенокси)-5-фторникотиновую кислоту получали аналогично примеру 1, стадия 1, заменяя 2-хлорникотиновую кислоту на 2-хлор-5-фторникотиновую кислоту ([CAS RN 38186-88-8]), и 3-трифторметилфенол на 3-хлор-4-фторфенол ([CAS RN 2613-23-2]). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 7,16-7,19 (m, 1Н), 7,44-7,48 (m, 2H), 8,19 (dd, J=8,1 Гц, J=3,2 Гц, 1Н), 8,35 (d, J=3,2 Гц, 1Н), 13,60 (s, 1Н). 19F ЯМР (376,5 МГц, ДМСО): -121,6, -134,8. MS (ISN): 283,8 [M-H]-.
Стадия 2:
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 31, стадия 2, заменяя 2-(2,5-дихлорфенокси)никотиновую кислоту на 2-(3-хлор-4-фторфенокси)-5-фторникотиновую кислоту, и 6-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин на 1,2,3,4-тетрагидрохинолин ([CAS RN 635-46-1]). MS (ISP): 401,0 [М+Н]+.
Пример 87
[2-(3-Хлор-4-фторфенокси)-5-фторпиридин-3-ил]-(6,7-дифтор-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон
Figure 00000108
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 79, заменяя 2-(3-хлор-4-фторфенокси)никотиновую кислоту на 2-(3-хлор-4-фторфенокси)-5-фторникотиновую кислоту (пример 86, стадия 1). MS (ISP): 437,0 [M+H]+.
Пример 88
[2-(3-Хлор-4-фторфенокси)-5-фторпиридин-3-ил]-(8-метил-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон
Figure 00000109
Раствор 2-(3-хлор-4-фторфенокси)-5-фторникотиновой кислоты (34,3 мг, 0,12 ммоля, 1,0 эквив.; пример 86, стадия 1) в тионилхлориде (492 мг, 300 мкл, 4,14 ммоля, 34,5 эквив.; [CAS RN 7719-09-7]) нагревали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, оставшийся тионилхлорид удаляли азеотропной перегонкой с толуолом, и остаток растворяли в безводном ДМФА (1 мл). К этому раствору добавляли N-этилдиизопропиламин (155 мг, 204 мкл, 1,20 ммоля, 10,0 эквив.; [CAS RN 7087-68-5]) и 2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (22,1 мг, 0,15 ммоля, 1,25 эквив.; [CAS RN 1780-19-4]), и реакционную смесь нагревали при микроволновом излучении при 100°С в течение 20 мин. Удаление смеси растворителей при пониженном давлении и очистка препаративной ВЭЖХ с обратной фазой (Xterra® PrepMSC 18, 5 мкм, 19×50 мм колонка, оснащенная автосемплером Gilson Liquid Handler 215, двумя насосами Rainin Dynamax® SD-300, светорассеивателем Sedex ELSD 75 и УФ-детектором Dionx UVD 340S), элюируя градиентом ацетонитрил/вода, приводили к получению 10,6 мг (21%) указанного в заголовке соединения. MS (ISP): 414,9 [М+Н]+.
Пример 89
[3-(2,5-Дихлорфенокси)пиридин-4-ил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон
Figure 00000110
Стадия 1: (3-Бромпиридин-4-ил)-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон
(3-Бромпиридин-4-ил)-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон получали аналогично примеру 6, стадия 1, заменяя 2-хлорникотиновую кислоту на 3-бромизоникотиновую кислоту ([CAS RN 13959-02-9]). MS (ISP): 319,1 [M+H]+.
Стадия 2:
К раствору (3-бромпиридин-4-ил)-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанона (41,2 мг, 0,13 ммоля, 1,0 эквив.) и 2,5-дихлорфенола (21,2 мг, 0,13 ммоля, 1,0 эквив.; [CAS RN 583-78-8]) в DMAc (1 мл) добавляли карбонат калия (35,9 мг, 0,26 ммоля, 2,0 эквив.; [CAS RN 584-08-7]) и йодид меди (I) (5,0 мг, 0,026 ммоля, 0,2 эквив.; [CAS RN 7681-65-4]). Реакционную смесь нагревали при микроволновом излучении при 180°С в течение 8 ч. Очистка препаративной ВЭЖХ с обратной фазой (Xterra® PrepMSC 18, 5 мкм, 19×50 мм колонка, оснащенная автосемплером Gilson Liquid Handler 215, двумя насосами Rainin Dynamax® SD-300, светорассеивателем Sedex ELSD 75 и УФ-детектором Dionx UVD 340S), элюируя градиентом ацетонитрил/вода, приводили к получению 5 мг (10%) указанного в заголовке соединения. MS (ISP): 399,1 [М+Н]+.
Пример 90
[3-(2,5-Дихлорфенокси)пиридин-4-ил]-(7-фтор-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон
Figure 00000111
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 89, стадия 1, заменяя 1,2,3,4-тетрагидрохинолин на гидрохлорид 7-фтор-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (коммерчески доступный от Zannan Pharma Ltd). Микроволновое нагревание на стадии 2 проводили при 180°С в течение 1 ч, затем при 150°С в течение 3 ч. MS (ISP): 416,7 [М+Н]+.
Пример 91
[3-(2,5-Дихлорфенокси)пиридин-4-ил]-(6-фтор-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон
Figure 00000112
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 89, стадия 1, заменяя 1,2,3,4-тетрагидрохинолин на 6-фтор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин ([CAS RN 59611-52-8]). Микроволновое нагревание на стадии 2 проводили при 180°С в течение 1 ч, затем при 150°С в течение 3 ч. MS (ISP): 416,8 [М+Н]+.
Пример 92
[3-(2,5-Дихлорфенокси)пиридин-4-ил]-(6,8-дифтор-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон
Figure 00000113
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 89, стадия 1, заменяя 1,2,3,4-тетрагидрохинолин на 6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин ([CAS RN 926218-72-6]). Микроволновое нагревание на стадии 2 проводили при 180°С в течение 1 ч, затем при 150°С в течение 3 ч. MS (ISP): 434,8 [М+Н]+.
Пример 93
3-(2,5-Дихлорфенокси)-N-метил-N-о-толилизоникотинамид
Figure 00000114
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 89, стадия 1, заменяя 1,2,3,4-тетрагидрохинолин на метил-о-толиламин ([CAS RN 611-21-2]). Микроволновое нагревание на стадии 2 проводили при 180°С в течение 2 ч, затем при 150°С в течение 8 ч. MS (ISP): 387,2 [М+H]+.
Пример 94
N-(2-Хлорфенил)-3-(2,5-дихлорфенокси)-N-метилизоникотинамид
Figure 00000115
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 89, стадия 1, заменяя 1,2,3,4-тетрагидрохинолин на (2-хлорфенил)метиламин ([CAS RN 932-32-1]). Микроволновое нагревание на стадии 2 проводили при 180°С в течение 1 ч, затем при 150°С в течение 3 ч. MS (ISP): 408,6 [М+Н]+.
Пример 95
3-(2,5-Дихлорфенокси)-N-(2-метоксифенил)-N-метилизоникотинамид
Figure 00000116
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 89, стадия 1, заменяя 1,2,3,4-тетрагидрохинолин на (2-метоксифенил)метиламин ([CAS RN 10541-78-3]). Микроволновое нагревание на стадии 2 проводили при 180°С в течение 11 ч, затем при 150°С в течение 1 ч. MS (ISP): 403,2 [М+Н]+.
Пример 96
[3-(2,4-Дихлорфенокси)пиридин-4-ил]-(7-фтор-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон
Figure 00000117
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 89, стадия 1, заменяя 1,2,3,4-тетрагидрохинолин на гидрохлорид 7-фтор-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (коммерчески доступный от Zannan Pharma Ltd). Стадию 2 осуществляли, заменяя 2,5-дихлорфенол на 2,4-дихлорфенол ([CAS RN 120-83-2]), и проводя микроволновое нагревание при 180°С в течение 1 ч, затем при 150°С в течение 3 ч. MS (ISP): 416,8 [М+Н]+.
Пример 97
[3-(2,4-Дихлорфенокси)пиридин-4-ил]-(6-фтор-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон
Figure 00000118
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 89, стадия 1, заменяя 1,2,3,4-тетрагидрохинолин на 6-фтор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин ([CAS RN 59611-52-8]). Стадию 2 осуществляли, заменяя 2,5-дихлорфенол на 2,4-дихлорфенол ([CAS RN 120-83-2]), и проводя микроволновое нагревание при 180°C в течение 1 ч, затем при 150°C в течение 3 ч. MS (ISP): 416,7 [M+H]+.
Пример 98
[3-(2,4-Дихлорфенокси)пиридин-4-ил]-(6,8-дифтор-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон
Figure 00000119
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 89, стадия 1, заменяя 1,2,3,4-тетрагидрохинолин на 6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин ([СAS RN 926218-72-6]). Стадию 2 осуществляли, заменяя 2,5-дихлорфенол на 2,4-дихлорфенол ([СAS RN 120-83-2]), и проводя микроволновое нагревание при 180°C в течение 1 ч. MS (ISP): 435,1 [M+H]+.
Пример 99
3-(2,4-Дихлорфенокси)-N-метил-N-о-толилизоникотинамид
Figure 00000120
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 89, стадия 1, заменяя 1,2,3,4-тетрагидрохинолин на метил-о-толиламин ([СAS RN 611-21--2]). Стадию 2 осуществляли, заменяя 2,5-дихлорфенол на 2,4-дихлорфенол ([CAS RN 120-83-2]), и проводя микроволновое нагревание при 180°С в течение 1 ч, затем при 150°С в течение 3 ч. MS (ISP): 386,7 [M+H]+.
Пример 100
N-(2-Хлорфенил)-3-(2,4-дихлорфенокси)-N-метилизоникотинамид
Figure 00000121
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 89, стадия 1, заменяя 1,2,3,4-тетрагидрохинолин на (2-хлорфенил)метиламин ([CAS RN 932-32-1]). Стадию 2 осуществляли, заменяя 2,5-дихлорфенол на 2,4-дихлорфенол ([CAS RN 120-83-2]), и проводя микроволновое нагревание при 180°С в течение 1 ч, затем при 150°С в течение 3 ч. MS (ISP): 408,6 [М+Н]+.
Пример 101
3-(2,4-Дихлорфенокси)-N-(2-метоксифенил)-N-метилизоникотинамид
Figure 00000122
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 89, стадия 1, заменяя 1,2,3,4-тетрагидрохинолин на (2-метоксифенил)метиламин ([CAS RN 10541-78-3]). Стадию 2 осуществляли, заменяя 2,5-дихлорфенол на 2,4-дихлорфенол ([CAS RN 120-83-2]), и проводя микроволновое нагревание при 180°С в течение 2 ч, затем при 150°С в течение 8 ч. MS (ISP): 403,1 [М+Н]+.
Пример 102
3-(2,4-Дихлорфенокси)-N-(2-метоксипиридин-3-ил)-N-метилизоникотинамид
Figure 00000123
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 89, стадия 1, заменяя 1,2,3,4-тетрагидрохинолин на 2-метоксипиридин-3-иламин ([CAS RN 20265-38-7]). Стадию 2 осуществляли, заменяя 2,5-дихлорфенол на 2,4-дихлорфенол ([CAS RN 120-83-2J), и проводя микроволновое нагревание при 180°С в течение 2 ч, затем при 150°С в течение 8 ч. MS (ISP): 403,8 [М+Н]+.
Пример 103
[3-(3-Хлор-4-фторфенокси)пиридин-4-ил]-(7-фтор-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон
Figure 00000124
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 89, стадия 1, заменяя 1,2,3,4-тетрагидрохинолин на гидрохлорид 7-фтор-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (коммерчески доступный от Zannan Pharma Ltd). Стадию 2 осуществляли, заменяя 2,5-дихлорфенол на 3-хлор-4-фторфенол ([CAS RN 2613-23-2]), и проводя микроволновое нагревание при 180°С в течение 1 ч, затем при 150°С в течение 3 ч. MS (ISP): 400,7 [М+Н]+.
Пример 104
[3-(3-Хлор-4-фторфенокси)пиридин-4-ил]-(6-фтор-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон
Figure 00000125
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 89, стадия 1, заменяя 1,2,3,4-тетрагидрохинолин на 6-фтор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин ([CAS RN 59611-52-8]). Стадию 2 осуществляли, заменяя 2,5-дихлорфенол на 3-хлор-4-фторфенол ([CAS RN 2613-23-2]), и проводя микроволновое нагревание при 180°С в течение 1 ч, затем при 150°С в течение 3 ч. MS (ISP): 400,7 [М+Н]+.
Пример 105
[3-(3-Хлор-4-фторфенокси)пиридин-4-ил]-(6,8-дифтор-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон
Figure 00000126
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 89, стадия 1, заменяя 1,2,3,4-тетрагидрохинолин на 6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин ([CAS RN 926218-72-6]). Стадию 2 осуществляли, заменяя 2,5-дихлорфенол на 3-хлор-4-фторфенол ([CAS RN 2613-23-2]), и проводя микроволновое нагревание при 180°С в течение 1 ч, затем при 150°С в течение 3 ч. MS (ISP): 418,7 [М+Н]+.
Пример 106
3-(3-Хлор-4-фторфенокси)-N-метил-N-о-толилизоникотинамид
Figure 00000127
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 89, стадия 1, заменяя 1,2,3,4-тетрагидрохинолин на метил-о-толиламин ([CAS RN 611-21-2]). Стадию 2 осуществляли, заменяя 2,5-дихлорфенол на 3-хлор-4-фторфенол ([CAS RN 2613-23-2]), и проводя микроволновое нагревание при 180°С в течение 1 ч, затем при 150°С в течение 3 ч. MS (ISP): 370,8 [М+Н]+.
Пример 107
3-(3-Хлор-4-фторфенокси)-N-(2-хлорфенил)-N-метилизоникотинамид
Figure 00000128
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 89, стадия 1, заменяя 1,2,3,4-тетрагидрохинолин на (2-хлорфенил)метиламин ([CAS RN 932-32-1]). Стадию 2 осуществляли, заменяя 2,5-дихлорфенол на 3-хлор-4-фторфенол ([CAS RN 2613-23-2]), и проводя микроволновое нагревание при 180°С в течение 1 ч, затем при 150°С в течение 3 ч. MS (ISP): 390,7 [М+Н]+.
Пример 108
3-(3-Хлор-4-фторфенокси)-N-(2-метоксифенил)-N-метилизоникотинамид
Figure 00000129
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 89, стадия 1, заменяя 1,2,3,4-тетрагидрохинолин на (2-метоксифенил)метиламин ([CAS RN 10541-78-3]). Стадию 2 осуществляли, заменяя 2,5-дихлорфенол на 3-хлор-4-фторфенол ([CAS RN 2613-23-2]), и проводя микроволновое нагревание при 180°С в течение 1 ч, затем при 150°С в течение 3 ч. MS (ISP): 386,7 [М+Н]+.
Пример 109
3-(3-Хлор-4-фторфенокси)-N-(2-метоксипиридин-3-ил)-N-метилизоникотинамид
Figure 00000130
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 89, стадия 1, заменяя 1,2,3,4-тетрагидрохинолин на 2-метоксипиридин-3-иламин ([CAS RN 20265-38-7]). Стадию 2 осуществляли, заменяя 2,5-дихлорфенол на 3-хлор-4-фторфенол ([CAS RN 2613-23-2]), и проводя микроволновое нагревание при 180°С в течение 1 ч, затем при 150°С в течение 3 ч. MS (ISP): 387,7 [М+Н]+.
Пример 110
[2-(2,5-Дихлорфенокси)фенил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон
Figure 00000131
Стадия 1: 2-(2,5-Дихлорфенокси)бензойная кислота
К раствору 2-йодбензойной кислоты (3,0 г, 12,10 ммоля, 1,0 эквив.; [CAS RN 88-67-5]) и 2,5-дихлорфенола (1,97 г, 12,10 ммоля, 1,0 эквив.; [CAS RN 583-78-8]) в толуоле (50 мл) добавляли карбонат цезия (7,88 г, 24,20 ммоля, 2,0 эквив.; [CAS RN 534-17-8]) и гексафторфосфат тетракис(ацетонитрил)меди (I) (1,13 г, 3,02 ммоля, 0,25 эквив.; [CAS RN 64443-05-6]). Реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и сырой реакционный продукт переносили в воду (100 мл), подкисляли до значения рН 1 добавлением раствора 1 М HCl и экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединенные органические фазы сушили MgSO4, и продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя систему MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), элюируя градиентом гептан (+1% уксусная кислота)/этилацетат, получая 2,78 г (81%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS (ISN): 281,1 [М-Н]-.
Стадия 2:
К раствору 2-(2,5-дихлорфенокси)бензойной кислоты (50,0 мг, 0,177 ммоля, 1,0 эквив.) в безводном ДМФА (1 мл) добавляли N-этилдиизопропиламин (114,4 мг, 151 мкл, 0,89 ммоля, 5,0 эквив.; [CAS RN 7087-68-5]) и HATU (80,8 мг, 0,21 ммоля, 1,2 эквив.; [CAS RN 148893-10-1]). После перемешивания реакционной смеси при 50°С в течение 1 ч, добавляли 1,2,3,4-тетрагидрохинолин (28,3 мг, 27 мкл, 0,21 ммоля, 1,2 эквив.; [CAS RN 635-46-1]), и перемешивание продолжали при 50°С в течение ночи. Удаление смеси растворителей при пониженном давлении и очистка препаративной ВЭЖХ с обратной фазой (Xterra® PrepMSC 18, 5 мкм, 19×50 мм колонка, оснащенная автосемплером Gilson Liquid Handler 215, двумя насосами Rainin Dynamax® SD-300, светорассеивателем Sedex ELSD 75 и УФ-детектором Dionx UVD 340S), элюируя градиентом ацетонитрил/вода, приводили к получению 12,9 мг (18%) указанного в заголовке соединения. MS (ISP): 398,2 [M+H]+.
Пример 111
[2-(2,5-Дихлорфенокси)фенил]-(6,7-дифтор-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон
Figure 00000132
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 79 заменяя 2-(3-хлор-4-фторфенокси)никотиновую кислоту на 2-(2,5-дихлорфенокси)бензойную кислоту (пример 110, стадия 1). MS (ISP): 434,1 [M+H]+.
Пример 112
[2-(2,5-Дихлорфенокси)фенил]-(2-метил-2,3-дигидроиндол-1-ил)метанон
Figure 00000133
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 31, стадия 2, заменяя 2-(2,5-дихлорфенокси)никотиновую кислоту на 2-(2,5-дихлорфенокси)бензойную кислоту (пример 110, стадия 1), и 6-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин на 2-метил-2,3-дигидро-1H-индол ([CAS RN 6872-06-6]). MS (ISP): 398,2 [М+Н]+.
Пример 113
[2-(2,5-Дихлорфенокси)-5-фторфенил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон
Figure 00000134
Стадия 1: 2-(2,5-Дихлорфенокси)-5-фторбензойная кислота
2-(2,5-Дихлорфенокси)-5-фторбензойную кислоту получали аналогично примеру 76, стадия 1, заменяя 2-хлорникотиновую кислоту на 2-бром-5-фторбензойную кислоту ([CAS RN 394-28-5]). MS (ISN): 299,0 [M-H]-.
Стадия 2:
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 110, стадия 2, заменяя 2-(2,5-дихлорфенокси)бензойную кислоту (пример 110, стадия 1) на 2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторбензойную кислоту, и 6-фтор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин на 1,2,3,4-тетрагидрохинолин ([CAS RN 635-46-1]). MS (ISP): 416,1 [M+H]+.
Пример 114
[2-(2,5-Дихлорфенокси)-5-фторфенил]-(2-метил-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон
Figure 00000135
К раствору 2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторбензойной кислоты (36,1 мг, 0,12 ммоля, 1,0 эквив.; пример 113, стадия 1) в дихлорметане (1 мл) добавляли 2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (21,2 мг, 0,14 ммоля, 1,2 эквив.; [CAS RN 1780-19-4]), три-н-бутиламин (111,2 мг, 143 мкл, 0,60 ммоля, 5,0 эквив.; [CAS RN 102-82-9]) и йодид 2-хлор-1-метилпиридиния (36,8 мг, 0,14 ммоля, 1,2 эквив.; [CAS RN 14338-32-0]). Реакционную смесь нагревали при 40°С в течение ночи. Удаление смеси растворителей при пониженном давлении и очистка препаративной ВЭЖХ с обратной фазой (Xterra® PrepMSC 18, 5 мкм, 19×50 мм колонка, оснащенная автосемплером Gilson Liquid Handler 215, двумя насосами Rainin Dynamax® SD-300, светорассеивателем Sedex ELSD 75 и УФ-детектором Dionx UVD 340S), элюируя градиентом ацетонитрил/вода, приводили к получению 7,8 мг (15%) указанного в заголовке соединения. MS (ISP): 430,1 [M+H]+.
Пример 115
[2-(2,5-Дихлорфенокси)-5-фторфенил]-(8-метил-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон
Figure 00000136
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 114, заменяя 2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин на 8-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин ([CAS RN 52601-70-4]). MS (ISP): 430,0 [М+Н]+.
Пример 116
[2-(2,5-Дихлорфенокси)-5-фторфенил]-(6-метил-3,4-дигидро-2H-хинолин-ил)метанон
Figure 00000137
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 114, заменяя 2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин на 6-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин ([CAS RN 91-61-2]). MS (ISP): 430,1 [M+H]+.
Пример 117
[2-(2,5-ДихлорФенокси)-5-фторфенил]-(2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил)метанон
Figure 00000138
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 114, заменяя 2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин на 3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин ([CAS RN 5735-53-5]). MS (ISP): 418,0 [M+H}+.
Пример 118
2-(2,5-Дихлорфенокси)-5-фтор-N-метил-N-фенилбензамид
Figure 00000139
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 114, заменяя 2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин на метилфениламин ([CAS RN 100-61-8]). MS (ISP): 390,0 [M+H]+.
Пример 119
4-(2,5-Дихлорфенокси)-3-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбонил)бензонитрил
Figure 00000140
Стадия 1: 4-Бром-3-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-карбонил)бензонитрил
К раствору 2-бром-5-цианобензойной кислоты (0,50 г, 2,12 ммоля, 1,0 эквив.; [CAS RN 845616-12-8]) в дихлорметане (5 мл) добавляли 1,2,3,4-тетрагидрохинолин (0,35 г, 330 мкл, 2,66 ммоля, 1,2 эквив.; [CAS RN 635-46-1]), N-этилдиизопропиламин (1,43 г, 1,88 мл, 11,06 ммоля, 5,0 эквив.; [CAS RN 7087-68-5]) и йодид 2-хлор-1-метилпиридиния (0,68 г, 2,66 ммоля, 1,2 эквив.; [CAS RN 14338-32-0]). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение выходных. К остатку добавляли насыщ. раствор NaHCO3 (100 мл), и раствор экстрагировали дихлорметаном (3×50 мл). Объединенные органические фазы сушили Na2SO4, и продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя систему MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), элюируя градиентом толуол/ацетон, получая 0,35 г (46%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS (ISP): 341,1 [М+Н]+.
Стадия 2:
К раствору 4-бром-3-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-карбонил)бензонитрила (100 мг, 0,44 ммоля, 1,0 эквив.) и 2,4-дихлорфенола (72 мг, 0,44 ммоля, 1,0 эквив.; [CAS RN 120-83-2]) в толуоле (1 мл) добавляли карбонат цезия (289 мг, 0,89 ммоля, 2,0 эквив.; [CAS RN 534-17-8]) и гексафторфосфат тетракис(ацетонитрил)меди (I) (41 мг, 0,11 ммоля, 0,25 эквив.; [CAS RN 64443-05-6]). Реакционную смесь нагревали при микроволновом излучении при 120°С в течение 3 ч. Удаление растворителя при пониженном давлении и очистка препаративной ВЭЖХ с обратной фазой (Xterra® PrepMSC 18, 5 мкм, 19×50 мм колонка, оснащенная автосемплером Gilson Liquid Handler 215, двумя насосами Rainin Dynamax® SD-300, светорассеивателем Sedex ELSD 75 и УФ-детектором Dionx UVD 340S), элюируя градиентом ацетонитрил/вода, приводили к получению 11,5 мг (6%) указанного в заголовке соединения. MS (ISP): 423,0 [M+H]+.
Пример 120
[2-(2,5-Дихлорфенокси)фенил]-(8-фтор-6-метил-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон
Figure 00000141
К раствору 2-(2,5-дихлорфенокси)бензойной кислоты (51,0 мг, 0,18 ммоля, 1,0 эквив.; пример 110, стадия 1) в дихлорметане (2 мл) добавляли 8-фтор-6-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (35,7 мг, 0,22 ммоля, 1,2 эквив.; [CAS RN 954260-80-1]), триэтиламин (36,5 мг, 50 мкл, 0,36 ммоля, 2,0 эквив.; [CAS RN 121-44-8]) и йодид 2-хлор-1-метилпиридиния (57,8 мг, 0,22 ммоля, 1,2 эквив.; [CAS RN 14338-32-0]). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Удаление смеси растворителей при пониженном давлении и очистка препаративной ВЭЖХ с обратной фазой (Xterra® PrepMSC 18, 5 мкм, 19×50 мм колонка, оснащенная автосемплером Gilson Liquid Handler 215, двумя насосами Rainin Dynamax® SD-300, светорассеивателем Sedex ELSD 75 и УФ-детектором Dionx UVD 340S), элюируя градиентом ацетонитрил/вода, приводили к получению 20,7 мг (27%) указанного в заголовке соединения. MS (ISP): 430,2 [M+H]+.
Пример 121
[2-(2,5-Дихлорфенокси)фенил]-(6,8-дифтор-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон
Figure 00000142
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 120, заменяя 8-фтор-6-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин на 6,8-дифтор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин ([CAS RN 926218-72-6]). MS (ISP): 434,2 [M+H]+.
Пример 122
[2-(2,5-Дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)метанон
Figure 00000143
Раствор 2-(2,5-дихлорфенокси)никотиновой кислоты (100 мг, 0,35 ммоля, 1,0 эквив.; пример 31, стадия 1) в тионилхлориде (3,28 г, 2 мл, 27,6 ммоля, 230 эквив.; [CAS RN 7719-09-7]) нагревали при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, оставшийся тионилхлорид удаляли азеотропной перегонкой с толуолом, и остаток растворяли в безводном ДМФА (1 мл). К этому раствору добавляли N-этилдиизопропиламин (452 мг, 595 мкл, 3,5 ммоля, 10,0 эквив.; [CAS RN 7087-68-5]) и 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин (56 мг, 0,42 ммоля, 1,2 эквив.; [CAS RN 3476-89-9]), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Удаление смеси растворителей при пониженном давлении и очистка препаративной ВЭЖХ с обратной фазой (Xterra® PrepMSC 18, 5 мкм, 19×50 мм колонка, оснащенная автосемплером Gilson Liquid Handler 215, двумя насосами Rainin Dynamax® SD-300, светорассеивателем Sedex ELSD 75 и УФ-детектором Dionx UVD 340S), элюируя градиентом ацетонитрил/вода, приводили к получению 17,3 мг (12%) указанного в заголовке соединения. MS (ISP): 400,0 [М+Н]+.
Пример 123
[2-(2,5-Дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(4-метил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)метанон
Figure 00000144
К раствору 2-(2,5-дихлорфенокси)никотиновой кислоты (42,6 мг, 0,15 ммоля, 1,0 эквив.; пример 31, стадия 1) в безводном ДМФА (1 мл) добавляли 1-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин (26,7 мг, 0,18 ммоля, 1,2 эквив.; [CAS RN 36438-97-8]), N-этилдиизопропиламин (97 мг, 131 мкл, 0,75 ммоля, 5,0 эквив.; [CAS RN 7087-68-5]) и HATU (68 мг, 0,18 ммоля, 1,2 эквив.; [CAS RN 148893-10-1]). Реакционную смесь нагревали при микроволновом излучении при 100°С в течение 30 мин. Удаление смеси растворителей при пониженном давлении и очистка препаративной ВЭЖХ с обратной фазой (Xterra® PrepMSC 18, 5 мкм, 19×50 мм колонка, оснащенная автосемплером Gilson Liquid Handler 215, двумя насосами Rainin Dynamax® SD-300, светорассеивателем Sedex ELSD 75 и УФ-детектором Dionx UVD 340S), элюируя градиентом ацетонитрил/вода, приводили к получению 15,6 мг (25%) указанного в заголовке соединения. MS (ISP): 413,9 [M+Н]+.
Пример 124
[2-(2,5-Дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(4-изопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)метанон
Figure 00000145
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 70, заменяя 8-метокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолин на оксалат 1-изопропил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалина (коммерчески доступный от Zannan Pharma Ltd). MS (ISP): 442,0 [M+H]+.
Пример 125
(4-Циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)-[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]метанон
Figure 00000146
Стадия 1: Циклопропил-(2-нитрофенил)амин
К циклопропиламину (27,3 г, 33,1 мл, 0,48 моля, 2,25 эквив.; [CAS RN 765-30-0]) добавляли по каплям 2-фторнитробензол (30,0 г, 0,21 моля, 1,0 эквив.; [CAS RN 1493-27-2]) в течение 1 ч при 30°С, и перемешивание реакционной смеси продолжали при КТ в течение 18 ч. Реакционную смесь экстрагировали из насыщ. раствора NaHCO3 (500 мл) этилацетатом (3×300 мл), и объединенные органические фазы сушили MgSO4. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле, используя систему MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), элюируя смесью гептан/этилацетат (9:1), приводила к получению 32,4 г (86%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS (ISP): 178,0 [M+H]+.
Стадия 2: Метиловый эфир N-циклопропил-N-(2-нитрофенил)оксаламовой кислоты
К раствору циклопропил-(2-нитрофенил)амина (32,0 г, 0,18 моля, 1,0 эквив.) в дихлорметане (320 мл) медленно добавляли триэтиламин (18,2 г, 25,0 мл, 0,18 моля, 1,0 эквив.; [CAS RN 121-44-8]) и метилоксалилхлорид (22,0 г, 16,5 мл, 0,18 моля, 1,0 эквив.; [CAS RN 5781-53-3]) при 0°С. После окончания добавления реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 72 ч. Реакционную смесь экстрагировали из насыщ. раствора NaHCO3 (300 мл) дихлорметаном (3×200 мл), и объединенные органические фазы сушили MgSO4. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле, используя систему MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), элюируя смесью гептан/этилацетат (2:1), приводила к получению 45,2 г (95%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS (ISP): 265,1 [М+Н]+.
Стадия 3: 1-Циклопропил-4-гидрокси-1,4-дигидрохиноксалин-2,3-дион
К раствору метилового эфира N-циклопропил-N-нитрофенил)оксаламовой кислоты (45,0 г, 0,17 моля, 1,0 эквив.) в метаноле (400 мл) добавляли палладий на угле (4,52 г, 0,0043 моля, 0,025 эквив.; 10% Pd/C; [CAS RN 7440-05-3]), и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода (1,2 бар) при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (400 мл), отфильтровывали через Целит, и смесь растворителей удаляли на испарителе при пониженном давлении с получением 31,2 г (84%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS (ISN): 219,1 [M+H]+.
Стадия 4: 1-Циклопропил-1,4-дигидрохиноксалин-2,3-дион
К раствору 1-циклопропил-4-гидрокси-1,4-дигидрохиноксалин-2,3-диона (31,0 г, 0,14 моля, 1,0 эквив.) в ДМФА (250 мл) добавляли трифенилфосфин (55,9 г, 0,21 моля, 1,5 эквив.; [CAS RN 603-35-0]), и реакционную смесь перемешивали при 135°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, и добавляли дихлорметан (400 мл). Суспензию перемешивали в течение 30 мин, отфильтровывали и промывали дихлорметаном (200 мл), получая 23,8 г (83%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS (ISN): 203,1 [М+Н]+.
Стадия 5: 1-Циклопропил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин
К перемешиваемой суспензии 1-циклопропил-1,4-дигидрохиноксалин-2,3-диона (10,0 г, 49,45 ммоля, 1,0 эквив.) в ТГФ (500 мл) добавляли по каплям 1 М раствор комплекса боран-тетрагидрофуран (108,8 мл, 108,8 ммоля, 2,2 эквив.; [CAS RN 14044-65-6]), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Растворитель удаляли на испарителе при пониженном давлении, и сырую реакционную смесь экстрагировали из насыщ. раствора NaHCO3 (100 мл) этилацетатом (3×100 мл). Объединенные органические фазы сушили Na2SO4 и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя систему MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), элюируя градиентом гептан/этилацетат с получением 4,2 г (49%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS (ISP): 175,4 [М+Н]+.
Стадия 6:
К раствору 2-(2,5-дихлорфенокси)никотиновой кислоты (70 мг, 0,25 ммоля, 1,0 эквив.; пример 31, стадия 1) в безводном ДМФА (1,4 мл) добавляли N-этилдиизопропиламин (96 мг, 126 мкл, 0,74 ммоля, 3,0 эквив.; [CAS RN 7087-68-5]) и HATU (112 мг, 0,30 ммоля, 1,2 эквив.; [CAS RN 148893-10-1]), и реакционную смесь перемешивали при КТ. Через 15 мин добавляли 1-циклопропил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин (52 мг, 0,30 ммоля, 1,2 эквив.), и перемешивание при КТ продолжали в течение ночи. Очистка препаративной ВЭЖХ с обратной фазой (Xterra® PrepMSC 18, 5 мкм, 19×50 мм колонка, оснащенная автосемплером Gilson Liquid Handler 215, двумя насосами Rainin Dynamax® SD-300, светорассеивателем Sedex ELSD 75 и УФ-детектором Dionx UVD 340S), элюируя градиентом ацетонитрил/вода, приводили к получению 38 мг (35%) указанного в заголовке соединения. MS (ISP): 440,1 [М+Н]+.
Пример 126
(4-Циклобутил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)-[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]метанон
Figure 00000147
К раствору [2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)метанона (50 мг, 0,125 ммоля, 1,0 эквив.; пример 122) в циклобутаноне (469 мг, 0,5 мл, 6,69 ммоля, 53,5 эквив.; [CAS RN 1191-95-3]) добавляли уксусную кислоту (28 мг, 27 мкл, 0,5 ммоля, 4,0 эквив.; [CAS RN 64-19-7]), и реакционную смесь перемешивали при КТ. Через 90 мин добавляли цианоборгидрид натрия (15,7 мг, 0,25 ммоля, 2,0 эквив.; [CAS RN 25895-60-7]), и перемешивание при КТ продолжали в течение 2 ч. Удаление смеси растворителей при пониженном давлении и очистка препаративной ВЭЖХ с обратной фазой (Xterra® PrepMSC 18, 5 мкм, 19×50 мм колонка, оснащенная автосемплером Gilson Liquid Handler 215, двумя насосами Rainin Dynamax® SD-300, светорассеивателем Sedex ELSD 75 и УФ-детектором Dionx UVD 340S), элюируя градиентом ацетонитрил/вода, приводили к получению 12,5 мг (22%) указанного в заголовке соединения. MS (ISP): 454,2 [М+Н]+.
Пример 127
[2-(2,5-Дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(4-оксетан-3-ил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)метанон
Figure 00000148
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 126, заменяя циклобутанон на оксетан-3-он ([CAS RN 6704-31-0]). MS (ISP): 456,2 [M+H]+.
Пример 128
1-[2-(2,5-ДихлорФенокси)пиридин-3-карбонил]-2,3-дигидро-1H-хинолин-4-он
Figure 00000149
К раствору [2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)метанона (100 мг, 0,25 ммоля, 1,0 эквив.; пример 24) в безводном 1,2-дихлорэтане (2 мл) добавляли гидрокарбонат натрия (11 мг, 0,125 ммоля, 0,5 эквив.; [CAS RN 144-55-8]), трет-бутилгидропероксид (189 мг, 227 мкл, 1,25 ммоля, 5,0 эквив, 5,5 М раствор в декане; [CAS RN 75-91-2], ТВНР) и капролактамат диродия (1,7 мг, 0,0025 ммоля, 0,01 эквив.; [CAS RN 138984-26-6]; полученный в соответствии со статьей М.Р.Doyle, L.J.Westrum, W. N. Е. Wolthuis, М.М.See, W.Р.Boone, V.Bagheri, М.М.Pearson, J. Am. Chem. Soc., 1993, 115, CC.958-964). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Удаление смеси растворителей при пониженном давлении и очистка колоночной хроматографией на силикагеле, используя систему MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), элюируя градиентом гептан/этилацетат, затем препаративной ВЭЖХ с обратной фазой (Xterra® PrepMSC 18, 5 мкм, 19×50 мм колонка, оснащенная автосемплером Gilson Liquid Handler 215, двумя насосами Rainin Dynamax® SD-300, светорассеивателем Sedex ELSD 75 и УФ-детектором Dionx UVD 340S), элюируя градиентом ацетонитрил/вода, приводили к получению 59 мг (57%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS (ISP): 413,1 [М+Н]+.
Пример 129
[2-(2,5-ДихлопФенокси)пиридин-3-ил]-(4-метилен-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон
Figure 00000150
Стадия 1: трет-Бутиловый эфир 4-метилен-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-карбоновой кислоты
Раствор метилтрифенилфосфонийбромида (1,92 г, 5,38 ммоля, 1,1 эквив.; [CAS RN 1779-49-3]) и трет-бутоксида калия (0,60 г, 5,38 ммоля, 1,1 эквив.; [CAS RN 865-47-4]) в толуоле (20 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником. Через 1 ч добавляли трет-бутиловъш эфир 4-оксо-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-карбоновой кислоты (1,21 г, 4,89 ммоля, 1,0 эквив.; [CAS RN 179898-00-1]), растворенный в толуоле (10 мл), и нагревание продолжали еще в течение одного часа. Реакционную смесь экстрагировали из насыщ. раствора NH4Cl (100 мл) этилацетатом (3×50 мл), и объединенные органические фазы сушили MgSO4. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле, используя систему MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), элюируя градиентом гептан/этилацетат, приводила к получению 0,87 г (73%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. MS (ISP): 246,4 [М+Н]+.
Стадия 2:
Раствор трет-бутилового эфира 4-метилен-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-карбоновой кислоты (44,2 мг, 0,18 ммоля, 1,2 эквив.) в 4 М HCl в диоксане (4 мл) перемешивали при КТ в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и сырой продукт растворяли в безводном ДМФА (1 мл). К этому раствору добавляли 2-(2,5-дихлорфенокси)никотиновую кислоту (42,6 мг, 0,15 ммоля, 1,0 эквив.; пример 31, стадия 1), N-этилдиизопропиламин (97 мг, 131 мкл, 0,75 ммоля, 5,0 эквив.; [CAS RN 7087-68-5]) и HATU (68 мг, 0,18 ммоля, 1,2 эквив.; [CAS RN 148893-10-1]), и реакционную смесь нагревали при микроволновом излучении при 100°С в течение 30 мин. Удаление смеси растворителей при пониженном давлении и очистка препаративной ВЭЖХ с обратной фазой (Xterra® PrepMSC 18, 5 мкм, 19×50 мм колонка, оснащенная автосемплером Gilson Liquid Handler 215, двумя насосами Rainin Dynamax® SD-300, светорассеивателем Sedex ELSD 75 и УФ-детектором Dionx UVD 340S), элюируя градиентом ацетонитрил/вода, приводили к получению 4,1 мг (7%) указанного в заголовке соединения. MS (ISP): 410,7 [М+Н]+.
Пример 130
[2-(2,5-ДихлорФенокси)пиридин-3-ил]-[4-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил]метанон
Figure 00000151
К суспензии 1 -[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-карбонил]-2,3-дигидро-1H-хинолин-4-она (50 мг, 0,12 ммоля, 1,0 эквив.; пример 128) в этаноле (1,2 мл) добавляли гидрохлорид 3,3-дифторазетидина (31 мг, 0,24 ммоля, 2,0 эквив.; [CAS RN 288315-03-7]), уксусную кислоту (27 мг, 26 мкл, 0,48 ммоля, 4,0 эквив.; [CAS RN 64-19-7]) и N-этилдиизопропиламин (31 мг, 42 мкл, 0,24 ммоля, 2,0 эквив.; [CAS RN 7087-68-5]). Реакционную смесь нагревали при микроволновом излучении при 100°С в течение 10 мин. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (33 мг, 0,16 ммоля, 1,3 эквив.; [CAS RN 56553-60-7]), и нагревание при 100°С продолжали в течение 15 мин. Реакционную смесь экстрагировали из насыщ. раствора NaHCO3 (50 мл) этилацетатом (3×50 мл), и объединенные органические фазы сушили MgSO4. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле, используя систему MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), элюируя градиентом гептан/этилацетат, приводила к получению 0,04 г (7%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS (ISP): 490,0 [M+H]+.
Пример 131
N-(2-Циклопропилфенил)-2-(2,5-дихлорфенокси)-N-метилникотинамид
Figure 00000152
К раствору 2-(2,5-дихлорфенокси)никотиновой кислоты (42,6 мг, 0,15 ммоля, 1,0 эквив.; пример 31, стадия 1) в безводном ДМФА (1 мл) добавляли N-этилдиизопропиламин (97 мг, 128 мкл, 0,75 ммоля, 5,0 эквив.; [CAS RN 7087-68-5]) и HATU (67 мг, 0,18 ммоля, 1,2 эквив.; [CAS RN 148893-10-1]), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. После добавления 2-циклопропилфениламина (24 мг, 0,18 ммоля, 1,2 эквив.; [CAS RN 3158-73-4]) реакционную смесь нагревали при микроволновом излучении при 100°С. Через 30 мин добавляли гидрид натрия (8,6 мг, 0,2 ммоля, 2,0 эквив.; 55% свободно сыпучий порошок, смоченный маслом; [CAS RN 7646-69-7]) и йодметан (28,4 мг, 12 мкл, 0,2 ммоля, 2,0 эквив.; [CAS RN 74-88-4]), и перемешивание реакционной смеси продолжали при КТ в течение 2 ч. Удаление смеси растворителей при пониженном давлении и очистка препаративной ВЭЖХ с обратной фазой (Xterra® PrepMSC 18, 5 мкм, 19×50 мм колонка, оснащенная автосемплером Gilson Liquid Handler 215, двумя насосами Rainin Dynamax® SD-300, светорассеивателем Sedex ELSD 75 и УФ-детектором Dionx UVD 340S), элюируя градиентом ацетонитрил/вода, приводили к получению 12,6 мг (20%) указанного в заголовке соединения. MS (ISP): 412,9 [М+Н]+.
Пример 132
2-(2,5-Дихлорфенокси)-N-метил-N-(2-метилсульфанилфенил)никотинамид
Figure 00000153
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 131, заменяя 2-циклопропилфениламин на 2-метилсульфанилфениламин ([CAS RN 2987-53-3]). MS (ISP): 418,9 [M+H]+.
Пример 133
2-(2,5-Дихлорфенокси)-N-метил-N-[2-(2-метил-2H-пиразол-3-ил)фенил]никотинамид
Figure 00000154
Раствор 2-(2,5-дихлорфенокси)никотиновой кислоты (28,4 мг, 0,1 ммоля, 1,0 эквив.; пример 31, стадия 1) в тионилхлориде (984 мг, 800 мкл, 11,0 ммолей, 110 эквив.; [CAS RN 7719-09-7]) нагревали при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, оставшийся тионилхлорид удаляли азеотропной перегонкой с толуолом, и остаток растворяли в безводном ДМФА (1 мл). К этому раствору добавляли N-этилдиизопропиламин (129 мг, 170 мкл, 1,0 ммоль, 10,0 эквив.; [CAS RN 7087-68-5]) и 2-(2H-пиразол-3-ил)фениламин (19 мг, 0,12 ммоля, 1,2 эквив.; [CAS RN 111562-32-4]), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. К этому раствору добавляли гидрид натрия (8,6 мг, 0,2 ммоля, 2,0 эквив.; 55% свободно сыпучий порошок, смоченный маслом; [CAS RN 7646-69-7]) и йодметан (28,4 мг, 12 мкл, 0,2 ммоля, 2,0 эквив.; [CAS RN 74-88-4]), и перемешивание реакционной смеси при КТ продолжали в течение 2 ч. Удаление смеси растворителей при пониженном давлении и очистка препаративной ВЭЖХ с обратной фазой (Xterra® PrepMSC 18, 5 мкм, 19×50 мм колонка, оснащенная автосемплером Gilson Liquid Handler 215, двумя насосами Rainin Dynamax® SD-300, светорассеивателем Sedex ELSD 75 и УФ-детектором Dionx UVD 340S), элюируя градиентом ацетонитрил/вода, приводили к получению 1,0 мг (2%) указанного в заголовке соединения. MS (ISP): 453,1 [М+Н]+.
Пример 134
N-(2-Аминофенил)-2-(2,5-дихлорфенокси)-N-метилникотинамид
Figure 00000155
К раствору 2-(2,5-дихлорфенокси)никотиновой кислоты (50 мг, 0,18 ммоля, 1,0 эквив.; пример 31, стадия 1) в безводном ДМФА (2 мл) добавляли N-этилдиизопропиламин (116 мг, 154 мкл, 0,90 ммоля, 5,0 эквив.; [CAS RN 7087-68-5]) и HATU (82 мг, 0,22 ммоля, 1,2 эквив.; [CAS RN 148893-10-1]), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. После добавления N-метилбензол-1,2-диамина (26,9 мг, 0,22 ммоля, 1,2 эквив.; [CAS RN 4760-34-3]) перемешивание продолжали при КТ в течение 90 мин. Удаление растворителя при пониженном давлении и очистка колоночной хроматографией на силикагеле, используя систему MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), элюируя градиентом гептан/этилацетат, приводили к получению 33 мг (47%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS (ISP): 388,0 [M+H]+.
Пример 135
2-(2,5-Дихлорфенокси)-N-(2,5-дихлорфенил)-N-метилникотинамид
Figure 00000156
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 133, заменяя 2-(2H-пиразол-3-ил)фениламин на 2,5-дихлорфениламин ([CAS RN 95-82-9]). MS (ISP): 443,1 [M+H]+.
Пример 136
[2-(2,5-Дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(2,3,3а,4-тетрагидро-1H-пирроло[1,2-а]хиноксалин-5-ил)метанон
Figure 00000157
К раствору 4,5-дигидропирроло[1,2-а]хиноксалина (30,6 мг, 0,18 ммоля, 1,2 эквив.; [CAS RN 56721-86-9]) в этаноле (5 мл) добавляли палладий на угле (3,2 мг, 0,003 ммоля, 0,02 эквив.; 10% Pd/C; [CAS RN 7440-05-3]), и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода (3 бар) при КТ в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, отфильтровывали через Целит, и полученный остаток растворяли в безводном ДМФА (1 мл). К этому раствору добавляли N-этилдиизопропиламин (64 мг, 86 мкл, 0,50 ммоля, 5,0 эквив.; [CAS RN 7087-68-5]) и 2-(2,5-дихлорфенокси)никотиноилхлорид (45,4 мг, 0,15 ммоля, 1,0 эквив.; полученный в соответствии с примером 122), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Удаление смеси растворителей при пониженном давлении и очистка препаративной ВЭЖХ с обратной фазой (Xterra® PrepMSC 18, 5 мкм, 19×50 мм колонка, оснащенная автосемплером Gilson Liquid Handler 215, двумя насосами Rainin Dynamax® SD-300, светорассеивателем Sedex ELSD 75 и УФ-детектором Dionx UVD 340S), элюируя градиентом ацетонитрил/вода, приводили к получению 21,4 мг (32%) указанного в заголовке соединения. MS (ISP): 440,1 [M+H]+.
Пример 137
[2-(2,5-Дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(4-изобутил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)метанон
Figure 00000158
К раствору [2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)метанона (24 мг, 0,06 ммоля, 1,0 эквив.; пример 122) в безводном ДМФА (1 мл) добавляли 2-метилпропиональдегид (17,3 мг, 22 мкл, 0,24 ммоля, 4,0 эквив.; [CAS RN 78-84-2]), дихлорид дибутилолова (1,8 мг, 0,006 ммоля, 0,1 эквив.; [CAS RN 683-18-1]) и фенилсилан (13,0 мг, 15 мкл, 0,12 ммоля, 2,0 эквив.; [CAS RN 694-53-1]). Реакционную смесь нагревали при микроволновом излучении при 150°С в течение 15 мин. Удаление смеси растворителей при пониженном давлении и очистка препаративной ВЭЖХ с обратной фазой (Xterra® PrepMSC 18, 5 мкм, 19×50 мм колонка, оснащенная автосемплером Gilson Liquid Handler 215, двумя насосами Rainin Dynamax® SD-300, светорассеивателем Sedex ELSD 75 и УФ-детектором Dionx UVD 340S), элюируя градиентом ацетонитрил/вода, приводили к получению 10,3 мг (38%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого порошка. MS (ISP): 456,4 [М+Н]+.
Пример 138
(4-Циклопропилметил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)-[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]метанон
Figure 00000159
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 137, заменяя 2-метилпропиональдегид на циклопропанкарбальдегид ([CAS RN 1489-69-6]). MS (ISP): 454,0 [M+H]+.
Пример 139
(4-Циклобутилметил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)-[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]метанон
Figure 00000160
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 137, заменяя 2-метилпропиональдегид на циклобутанкарбальдегид ([CAS RN 2987-17-9]). MS (ISP): 468,3 [M+H]+.
Пример 140
2-{4-[2-(2,5-Дихлорфенокси)пиридин-3-карбонил]-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил}этиловый эфир уксусной кислоты
Figure 00000161
К раствору [2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)метанона (24 мг, 0,06 ммоля, 1,0 эквив.; пример 122) в безводном ДМФА (1 мл) добавляли литийалюмогидрид (2,3 мг, 0,06 ммоля, 1,0 эквив.; [CAS RN 16853-85-3]), и реакционную смесь перемешивали при КТ. Через 30 мин добавляли 2-бромэтиловый эфир уксусной кислоты (12,0 мг, 8 мкл, 0,072 ммоля, 1,2 эквив.; [CAS RN 927-68-4]), и реакционную смесь нагревали при микроволновом излучении при 180°С в течение 60 мин. Удаление смеси растворителей при пониженном давлении и очистка препаративной ВЭЖХ с обратной фазой (Xterra® PrepMSC 18, 5 мкм, 19×50 мм колонка, оснащенная автосемплером Gilson Liquid Handler 215, двумя насосами Rainin Dynamax® SD-300, светорассеивателем Sedex ELSD 75 и УФ-детектором Dionx UVD 340S), элюируя градиентом ацетонитрил/вода, приводили к получению 8,9 мг (31%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого порошка. MS (ISP): 486,1 [M+H]+.
Пример 141
Этиловый эфир {4-[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-карбонил]-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил}уксусной кислоты
Figure 00000162
К раствору [2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)метанона (60 мг, 0,15 ммоля, 1,0 эквив.; пример 122) в безводном ДМФА (0,5 мл) добавляли N-этилдиизопропиламин (96 мг, 129 мкл, 0,75 ммоля, 5,0 эквив.; [CAS RN 7087-68-5]) и этилбромацетат (55,1 мг, 37 мкл, 0,33 ммоля, 2,2 эквив.; [CAS RN 105-36-2]), и реакционную смесь нагревали при микроволновом излучении при 100°С в течение 2 ч. Удаление растворителя при пониженном давлении и очистка препаративной ВЭЖХ с обратной фазой (Xterra® PrepMSC 18, 5 мкм, 19×50 мм колонка, оснащенная автосемплером Gilson Liquid Handler 215, двумя насосами Rainin Dynamax® SD-300, светорассеивателем Sedex ELSD 75 и УФ-детектором Dionx UVD 340S), элюируя градиентом ацетонитрил/вода, приводили к получению 42,7 мг (62%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого порошка. MS (ISP): 486,1 [М+Н]+.
Пример 142
{4-[2-(2,5-Дихлорфенокси)пиридин-3-карбонил]-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил}уксусная кислота
Figure 00000163
К раствору [2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)метанона (30 мг, 0,075 ммоля, 1,0 эквив.; пример 122) в безводном ДМФА (0,5 мл) добавляли N-этилдиизопропиламин (48 мг, 65 мкл, 0,375 ммоля, 5,0 эквив.; [CAS RN 7087-68-5]) и этилбромацетат (27,6 мг, 19 мкл, 0,165 ммоля, 2,2 эквив.; [CAS RN 105-36-2]), и реакционную смесь нагревали при микроволновом излучении при 100°С. Через 2 ч добавляли 5 М раствор гидроксида натрия (0,5 мл, 2,5 ммоля, 33 эквив.; [CAS RN 1310-73-2]), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Удаление растворителя при пониженном давлении и очистка препаративной ВЭЖХ с обратной фазой (Xterra® PrepMSC 18, 5 мкм, 19×50 мм колонка, оснащенная автосемплером Gilson Liquid Handler 215, двумя насосами Rainin Dynamax® SD-300, светорассеивателем Sedex ELSD 75 и УФ-детектором Dionx UVD 340S), элюируя градиентом ацетонитрил/вода, приводили к получению 7,5 мг (22%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого порошка. MS (ISP): 458,1 [M+H]+.
Пример 143
3-(4-{4-[2-(2,5-Дихлорфенокси)пиридин-3-карбонил]-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-сульфонил}фенил)пропионовая кислота
Figure 00000164
Стадия 1: Метиловый эфир 3-(4-{4-[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-карбонил]-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-сульфонил}фенил)пропионовой кислоты
К раствору [2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)метанона (80 мг, 0,2 ммоля, 1,0 эквив.; пример 122) в безводном дихлорметане (2 мл) добавляли N-этилдиизопропиламин (51,3 мг, 69 мкл, 0,4 ммоля, 2,0 эквив.; [CAS RN 7087-68-5]) и метил 3-(4-хлорсульфонил)фенилпроприонат (57,8 мг, 0,22 ммоля, 1,1 эквив.; [CAS RN 374537-95-8]), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Удаление растворителя при пониженном давлении и очистка препаративной ВЭЖХ с обратной фазой (Xterra® PrepMSC 18, 5 мкм, 19×50 мм колонка, оснащенная автосемплером Gilson Liquid Handler 215, двумя насосами Rainin Dynamax® SD-300, светорассеивателем Sedex ELSD 75 и УФ-детектором Dionx UVD 340S), элюируя градиентом ацетонитрил/вода, приводили к получению 44 мг (35%) указанного в заголовке соединения в виде светло-беловатого порошка. MS (ISP): 626,2 [M+H]+.
Стадия 2:
К суспензии метилового эфира 3-(4-{4-[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-карбонил]-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-сульфонил}фенил)пропионовой кислоты (36 мг, 0,058 ммоля, 1,0 эквив.) в этаноле (1 мл) добавляли 1 М раствор гидроксида натрия (120 мкл, 0,12 ммоля, 2,0 эквив.; [CAS RN 1310-73-2]), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Удаление растворитель при пониженном давлении, и очистка препаративной ВЭЖХ с обратной фазой (Xterra® PrepMSC 18, 5 мкм, 19×50 мм колонка, оснащенная автосемплером Gilson Liquid Handler 215, двумя насосами Rainin Dynamax® SD-300, светорассеивателем Sedex ELSD 75 и УФ-детектором Dionx UVD 340S), элюируя градиентом ацетонитрил/вода, приводили к получению 4,5 мг (13%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого порошка. MS (ISP): 612,1 [M+H]+.
Пример 144
(3,4-Дигидро-2H-хинолин-1-ил)-[2-(2-фтор-5-трифторметилфенокси)пиридин-3-ил]метанон
Figure 00000165
К раствору (2-хлорпиридин-3-ил)-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанона (50 мг, 0,18 ммоля, 1,0 эквив.; пример 6, стадия 1) и 2-фтор-5-трифторметилфенола (42,1 мг, 0,23 ммоля, 1,3 эквив.; [CAS RN 141483-15-0]) в безводном толуоле (0,5 мл) добавляли карбонат цезия (176 мг, 0,54 ммоля, 3,0 эквив.; [CAS RN 534-17-8]) и гексафторфосфат тетракис(ацетонитрил)меди (I) (20,1 мг, 0,054 ммоля, 0,3 эквив.; [CAS RN 64443-05-6]). Реакционную смесь нагревали при микроволновом излучении при 150°С в течение 1 ч. Очистка препаративной ВЭЖХ с обратной фазой (Xterra® PrepMSC 18, 5 мкм, 19×50 мм колонка, оснащенная автосемплером Gilson Liquid Handler 215, двумя насосами Rainin Dynamax® SD-300, светорассеивателем Sedex ELSD 75 и УФ-детектором Dionx UVD 340S), элюируя градиентом ацетонитрил/вода, приводили к получению 50 мг (67%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS (ISP): 417,4 [М+Н]+.
Пример 145
2-(2,5-Дихлорфенокси)-5-фтор-N-(2-метоксипиридин-3-ил)-N-метилникотинамид
Figure 00000166
К раствору 2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторникотиновой кислоты (100 мг, 0,33 ммоля, 1,0 эквив.; пример 80, стадия 1) в безводном ДМФА (1 мл) добавляли N-этилдиизопропиламин (213 мг, 282 мкл, 1,65 ммоля, 5,0 эквив.; [CAS RN 7087-68-5]) и HATU (151 мг, 0,40 ммоля, 1,2 эквив.; [CAS RN 148893-10-1]), и реакционную смесь перемешивали при КТ. Через 1 ч добавляли 3-амино-2-метоксипиридин (49 мг, 0,40 ммоля, 1,2 эквив.; [CAS RN 20265-38-7]), и перемешивание при КТ продолжали в течение ночи. Реакционную смесь экстрагировали из насыщ. раствора NaHCO3 (100 мл) дихлорметаном (3×50 мл), объединенные органические фазы сушили MgSO4, растворитель удаляли на испарителе при пониженном давлении, и сырую реакционную смесь растворяли в ДМФА (1,5 мл). К этому раствору добавляли гидрид натрия (28,6 мг, 0,66 ммоля, 2,0 эквив.; 55% свободно сыпучего порошка, смоченного маслом; [CAS RN 7646-69-7]) и йодметан (93,7 мг, 41 мкл, 0,66 ммоля, 2,0 эквив.; [CAS RN 74-88-4]), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. Очистка препаративной ВЭЖХ с обратной фазой (Xterra® PrepMSC 18, 5 мкм, 19×50 мм колонка, оснащенная автосемплером Gilson Liquid Handler 215, двумя насосами Rainin Dynamax® SD-300, светорассеивателем Sedex ELSD 75 и УФ-детектором Dionx UVD 340S), элюируя градиентом ацетонитрил/вода, приводили к получению 28,5 мг (20%) указанного в заголовке соединения. MS (ISP): 422,0 [M+H]+.
Пример 146
N-(2,6-Дихлор-3-метоксифенил)-2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фтор-N-метилникотинамид
Figure 00000167
Стадия 1: 2-(2,5-Дихлорфенокси)-5-фторникотиноилхлорид
К раствору 2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторникотиновой кислоты (2,14 г, 7,08 ммоля, 1,0 эквив.; пример 80, стадия 1) в дихлорметане (15 мл) добавляли тионилхлорид (16,4 г, 10 мл, 138 ммолей, 19,5 эквив.; [CAS RN 7719-09-7]), и реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильном в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и оставшийся тионилхлорид удаляли азеотропной перегонкой с толуолом. Сырой материал использовали на следующей стадии реакции без дополнительной очистки.
Стадия 2:
К раствору 2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторникотиноилхлорида (76,6 мг, 0,24 ммоля, 1,0 эквив.) в безводном ДМФА (1 мл) добавляли N-этилдиизопропиламин (155 мг, 205 мкл, 1,2 ммоля, 5,0 эквив.; [CAS RN 7087-68-5]) и 2,6-дихлор-3-метоксифениламин (50,7 мг, 0,264 ммоля, 1,1 эквив.; [CAS RN 55285-43-3]), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. К этому раствору добавляли гидрид натрия (20,6 мг, 0,48 ммоля, 2,0 эквив.; 55% свободно сыпучий порошок, смоченный маслом; [CAS RN 7646-69-7]) и йодметан (68,2 мг, 29 мкл, 0,48 ммоля, 2,0 эквив.; [CAS RN 74-88-4]), и перемешивание реакционной смеси при КТ продолжали в течение 2 ч. Удаление смеси растворителей при пониженном давлении и очистка препаративной ВЭЖХ с обратной фазой (Xterra® PrepMSC 18, 5 мкм, 19×50 мм колонка, оснащенная автосемплером Gilson Liquid Handler 215, двумя насосами Rainin Dynamax® SD-300, светорассеивателем Sedex ELSD 75 и УФ-детектором Dionx UVD 340S), элюируя градиентом ацетонитрил/вода, приводили к получению 8,1 мг (7%) указанного в заголовке соединения в виде беловатого порошка. MS (ISP): 490,9 [М+Н]+.
Пример 147
[2-(2,5-Дихлорфенокси)-5-Фторпиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)метанон
Figure 00000168
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 146, стадия 2, заменяя 2,6-дихлор-3-метоксифениламин на 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин ([CAS RN 3476-89-9]). MS (ISP): 418,3 [M+H]+.
Пример 148
Метиловый эфир 1-[2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторпиридин-3-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-карбоновой кислоты
Figure 00000169
К раствору 2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторникотиноилхлорида (48,1 мг, 0,15 ммоля, 1,0 эквив.; пример 146, стадия 1) в безводном ДМФА (1 мл) добавляли N-этилдиизопропиламин (97 мг, 128 мкл, 0,75 ммоля, 5,0 эквив.; [CAS RN 7087-68-5]) и метиловый эфир 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-карбоновой кислоты (31,6 мг, 0,165 ммоля, 1,1 эквив.; [CAS RN 68066-85-3]), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Удаление смеси растворителей при пониженном давлении и очистка препаративной ВЭЖХ с обратной фазой (Xterra® PrepMSC 18, 5 мкм, 19×50 мм колонка, оснащенная автосемплером Gilson Liquid Handler 215, двумя насосами Rainin Dynamax® SD-300, светорассеивателем Sedex ELSD 75 и УФ-детектором Dionx UVD 340S), элюируя градиентом ацетонитрил/вода, приводили к получению 9,1 мг (13%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS (ISP): 475,1 [M+H]+.
Пример 149
[2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фтор-3-пиридил]-(4H-пирроло[1,2-a] хиноксалин-5-ил)метанон
Figure 00000170
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 148, заменяя метиловый эфир 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-карбоновой кислоты на 4,5-дигидропирроло[1,2-а]хиноксалин ([CAS RN 56721-86-9]). MS (ISP): 454,0 [M+H]+.
Пример 150
(4-Циклобутил-3,4-дигидро-2Я-хиноксалин-1-ил)-[2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторпиридин-3-ил]метанон
Figure 00000171
К раствору [2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторпиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2Н-хиноксалин-1-ил)метанона (52,3 мг, 0,125 ммоля, 1,0 эквив.; пример 147) в метаноле (0,5 мл) добавляли циклобутанон (188 мг, 0,2 мл, 2,68 ммоля, 21,4 эквив.; [CAS RN 1191-95-3]), уксусную кислоту (28 мг, 27 мкл, 0,5 ммоля, 4,0 эквив.; [СAS RN 64-19-7]), и реакционную смесь перемешивали при КТ. Через 90 мин добавляли цианоборгидрид натрия (15,7 мг, 0,25 ммоля, 2,0 эквив.; [CAS RN 25895-60-7]), и перемешивание при КТ продолжали в течение 18 ч. Удаление смеси растворителей при пониженном давлении и очистка препаративной ВЭЖХ с обратной фазой (Xterra® PrepMSC 18, 5 мкм, 19×50 мм колонка, оснащенная автосемплером Gilson Liquid Handler 215, двумя насосами Rainin Dynamax® SD-300, светорассеивателем Sedex ELSD 75 и УФ-детектором Dionx UVD 340S), элюируя градиентом ацетонитрил/вода, приводили к получению 3,3 мг (6%) указанного в заголовке соединения. MS (ISP): 474,1 [М+Н]+.
Пример 151
[2-(2,5-Дихлорфенокси)-5-фторпиридин-3-ил]-(4-фуран-3-илметил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)метанон
Figure 00000172
К раствору [2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторпиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)метанона (25,1 мг, 0,06 ммоля, 1,0 эквив.; пример 148) в безводном ДМФА (1 мл) добавляли фуран-3-карбальдегид (23,1 мг, 20 мкл, 0,24 ммоля, 4,0 эквив.; [CAS RN 498-60-2]), дихлорид дибутилолова (1,8 мг, 0,006 ммоля, 0,1 эквив.; [CAS RN 683-18-1]) и фенилсилан (13,0 мг, 15 мкл, 0,12 ммоля, 2,0 эквив.; [CAS RN 694-53-1]). Реакционную смесь нагревали при микроволновом излучении при 150°С в течение 15 мин. Удаление смеси растворителей при пониженном давлении и очистка препаративной ВЭЖХ с обратной фазой (Xterra® PrepMSC 18, 5 мкм, 19×50 мм колонка, оснащенная автосемплером Gilson Liquid Handler 215, двумя насосами Rainin Dynamax® SD-300, светорассеивателем Sedex ELSD 75 и УФ-детектором Dionx UVD 340S), элюируя градиентом ацетонитрил/вода, приводили к получению 5,4 мг (18%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS (ISP): 498,3 [М+Н]+.
Пример 152
(4-Циклобутилметил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)-[2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторпиридин-3-ил]метанон
Figure 00000173
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 151, заменяя фуран-3-карбальдегид на циклобутанкарбальдегид ([CAS RN 2987-17-9]). MS (ISP): 486,3 [M+H]+.
Пример 153
[2-(2,5-Дихлорфенокси)-5-фторпиридин-3-ил]-[4-(3,3,3-трифторпропил)-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил]метанон
Figure 00000174
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 151, заменяя фуран-3-карбальдегид на 3,3,3-трифторпропиональдегид ([CAS RN 460-40-2]). MS (ISP): 486,3 [M+H]+.
Пример 154
Этиловый эфир {4-[2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторпиридин-3-карбонил]-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил}уксусной кислоты
Figure 00000175
К [2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторпиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)метанону (200 мг, 0,478 ммоля, 1,0 эквив.; пример 147) добавляли 50% раствор этилового эфира глиоксиловой кислоты в толуоле (1,03 г, 1 мл, 1,913 ммоля, 4,0 эквив.; [CAS RN 924-44-7]), дихлорид дибутилолова (14,6 мг, 0,048 ммоля, 0,1 эквив.; [CAS RN 683-18-1]) и фенилсилан (103,8 мг, 118 мкл, 0,956 ммоля, 2,0 эквив.; [CAS RN 694-53-1]). Реакционную смесь нагревали при микроволновом излучении при 100°С в течение 30 мин. Удаление смеси растворителей при пониженном давлении и очистка препаративной ВЭЖХ с обратной фазой (Xterra® PrepMSC 18, 5 мкм, 19×50 мм колонка, оснащенная автосемплером Gilson Liquid Handler 215, двумя насосами Rainin Dynamax® SD-300, светорассеивателем Sedex ELSD 75 и УФ-детектором Dionx UVD 340S), элюируя градиентом ацетонитрил/вода, приводили к получению 82,7 мг (34%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS (ISP): 504,3 [M+H]+.
Пример 155
{4-[2-(2,5-Дихлорфенокси)-5-фторпиридин-3-карбонил]-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил}уксусная кислота
Figure 00000176
К раствору этилового эфира {4-[2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторпиридин-3-карбонил]-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил}уксусной кислоты (82 мг, 0,163 ммоля, 1,0 эквив.; пример 154) в ТГФ (1 мл) добавляли 5 М раствор гидроксида натрия (0,5 мл, 2,5 ммоля, 15 эквив.; [CAS RN 1310-73-2]), и реакционную смесь нагревали при микроволновом излучении при 120°С в течение 30 мин. Удаление растворителя при пониженном давлении и очистка препаративной ВЭЖХ с обратной фазой (Xterra® PrepMSC 18, 5 мкм, 19×50 мм колонка, оснащенная автосемплером Gilson Liquid Handler 215, двумя насосами Rainin Dynamax® SD-300, светорассеивателем Sedex ELSD 75 и УФ-детектором Dionx UVD 340S), элюируя градиентом ацетонитрил/вода, приводили к получению 7,5 мг (10%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого порошка. MS (ISP): 476,0 [M+H]+.
Пример 156
Этиловый эфир 3-{4-[2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторпиридин-3-карбонил]-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил}пропионовой кислоты
Figure 00000177
К раствору [2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторпиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)метанона (25,1 мг, 0,06 ммоля, 1,0 эквив.; пример 147) в безводном ДМФА (1 мл) добавляли литийалюмогидрид (2,3 мг, 0,06 ммоля, 1,0 эквив.; [CAS RN 16853-85-3]), и реакционную смесь перемешивали при КТ. Через 30 мин добавляли этиловый эфир 3-бромпропионовой кислоты (13,0 мг, 10 мкл, 0,072 ммоля, 1,2 эквив.; [CAS RN 539-74-2]), и реакционную смесь нагревали при микроволновом излучении при 150°С в течение 30 мин. Удаление смеси растворителей при пониженном давлении и очистка препаративной ВЭЖХ с обратной фазой (Xterra® PrepMSC 18, 5 мкм, 19×50 мм колонка, оснащенная автосемплером Gilson Liquid Handler 215, двумя насосами Rainin Dynamax® SD-300, светорассеивателем Sedex ELSD 75 и УФ-детектором Dionx UVD 340S), элюируя градиентом ацетонитрил/вода, приводили к получению 2,4 мг (8%) указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого масла. MS (ISP): 518,3 [M+H]+.
Пример 157
3-{4-[2-(2,5-Дихлорфенокси)-5-фторпиридин-3-карбонил]-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил}-2-метилпропионовая кислота
Figure 00000178
К раствору [2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторпиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)метанона (25,1 мг, 0,06 ммоля, 1,0 эквив.; пример 147) в смеси 1:1 ТГФ и воды (1 мл) добавляли метиловый эфир 2-метил-3-оксопропионовой кислоты (27,9 мг, 0,24 ммоля, 4,0 эквив.; [CAS RN 51673-64-4]), дихлорид дибутилолова (1,8 мг, 0,006 ммоля, 0,1 эквив.; [CAS RN 683-18-1]) и фенилсилан (13,0 мг, 15 мкл, 0,12 ммоля, 2,0 эквив.; [CAS RN 694-53-1]). Реакционную смесь нагревали при микроволновом излучении при 150°С в течение 1,5 ч. Удаление смеси растворителей при пониженном давлении и очистка препаративной ВЭЖХ с обратной фазой (Xterra® PrepMSC 18, 5 мкм, 19×50 мм колонка, оснащенная автосемплером Gilson Liquid Handler 215, двумя насосами Rainin Dynamax® SD-300, светорассеивателем Sedex ELSD 75 и УФ-детектором Dionx UVD 340S), элюируя градиентом ацетонитрил/вода, приводили к получению 2,2 мг (7%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS (ISP): 504,0 [М+Н]+.
Пример 158
Этиловый эфир 4-{4-[2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторпиридин-3-карбонил]-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил}бутановой кислоты
Figure 00000179
К раствору [2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторпиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)метанона (50,2 мг, 0,12 ммоля, 1,0 эквив.; пример 147) в безводном ДМФА (1 мл) добавляли гидрид натрия (10,3 мг, 0,24 ммоля, 2,0 эквив.; 55% свободно сыпучий порошок, смоченный маслом [CAS RN 7646-69-7]), и реакционную смесь перемешивали при КТ. Через 1 ч добавляли этиловый эфир 4-бромбутановой кислоты (545 мг, 400 мкл, 2,80 ммоля, 23,3 эквив.; [CAS RN 2969-81-5]), и перемешивание продолжали при микроволновом нагревании при 120°С в течение 30 мин. Удаление смеси растворителей при пониженном давлении и очистка препаративной ВЭЖХ с обратной фазой (Xterra® PrepMSC 18, 5 мкм, 19×50 мм колонка, оснащенная автосемплером Gilson Liquid Handler 215, двумя насосами Rainin Dynamax® SD-300, светорассеивателем Sedex ELSD 75 и УФ-детектором Dionx UVD 340S), элюируя градиентом ацетонитрил/вода, приводили к получению 5,5 мг (9%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла. MS (ISP): 532,2 [М+Н]+.
Пример 159
Этиловый эфир 5-{4-[2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторпиридин-3-карбонил]-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил}пентановой кислоты
Figure 00000180
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 158, заменяя этиловый эфир 4-бромбутановой кислоты на этиловый эфир 5-бромпентановой кислоты ([CAS RN 14660-52-7]). MS (ISP): 546,3 [M+H]+.
Пример 160
Метиловый эфир 6-{4-[2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторпиридин-3-карбонил]-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил}гексановой кислоты
Figure 00000181
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 151, заменяя фуран-3-карбальдегид на метиловый эфир полуальдегида адипиновой кислоты ([CAS RN 6654-36-0]). MS (ISP): 546,3 [M+H]+.
Пример 161
6-{4-[2-(2,5-Дихлорфенокси)-5-фторпиридин-3-карбонил]-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил}гексановая кислота
Figure 00000182
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 157, заменяя метиловый эфир 2-метил-3-оксопропионовой кислоты на метиловый эфир полуальдегида адипиновой кислоты ([CAS RN 6654-36-0]). MS (ISP): 532,2 [M+H]+.
Пример 162
Метиловый эфир 4-{4-[2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторпиридин-3-карбонил]-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил}бензойной кислоты
Figure 00000183
К раствору [2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторпиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)метанона (52,3 мг, 0,125 ммоля, 1,0 эквив.; пример 147) в безводном ДМФА (1 мл) добавляли N-этилдиизопропиламин (65 мг, 85 мкл, 0,5 ммоля, 4,0 эквив.; [CAS RN 7087-68-5]) и метиловый эфир 4-хлоркарбонилбензойной кислоты (29,8 мг, 0,15 ммоля, 1,2 эквив.; [CAS RN 7377-26-6]). Реакционную смесь нагревали при микроволновом излучении при 120°С в течение 15 мин. Удаление смеси растворителей при пониженном давлении и очистка препаративной ВЭЖХ с обратной фазой (Xterra® PrepMSC 18, 5 мкм, 19×50 мм колонка, оснащенная автосемплером Gilson Liquid Handler 215, двумя насосами Rainin Dynamax® SD-300, светорассеивателем Sedex ELSD 75 и УФ-детектором Dionx UVD 340S), элюируя градиентом ацетонитрил/вода, приводили к получению 7,8 мг (11%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка. MS (ISP): 580,0 [M+H]+.
Пример 163
[2-(4-Бром-2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)метанон
Figure 00000184
Стадия 1: 2-(4-Бром-2,5-дихлорфенокси)никотиновая кислота
К раствору 2-хлорникотиновой кислоты (100 мг, 0,64 ммоля, 1,0 эквив.; [CAS RN 2942-59-8]) и 4-бром-2,5-дихлорфенола (184 мг, 0,76 ммоля, 1,2 эквив.; [CAS RN 1940-42-7]) в толуоле (1 мл) добавляли карбонат цезия (517 мг, 1,59 ммоля, 2,5 эквив.; [CAS RN 534-17-8]) и гексафторфосфат тетракис(ацетонитрил)меди (I) (47 мг, 0,13 ммоля, 0,2 эквив.; [CAS RN 64443-05-6]). Реакционную смесь нагревали при микроволновом излучении при 140°С в течение 1 ч. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и сырой реакционный продукт переносили в воду (100 мл), подкисляли до значения рН 1 добавлением раствора 1 М HCl и экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединенные органические фазы сушили MgSO4, и продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя систему MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), элюируя градиентом дихлорметан/метанол, получая 170 мг (73%) указанного в заголовке соединения в виде беловатого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 7,21 (dd, J=7,6 Гц, J=4,8 Гц, 1Н), 7,42 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 8,29 (dd, J=4,8 Гц, J=1,9 Гц, 1Н), 8,50 (dd, J=7,7 Гц, J=2,0 Гц, 1Н). MS (ISN): 362,0 [M-H]-.
Стадия 2:
К раствору 2-(4-бром-2,5-дихлорфенокси)никотиновой кислоты (50 мг, 0,14 ммоля, 1,0 эквив.) в безводном дихлорметане (1,5 мл) добавляли N-этилдиизопропиламин (36 мг, 47 мкл, 0,28 ммоля, 2,0 эквив.; [CAS RN 7087-68-5]) и HATU (68 мг, 0,18 ммоля, 1,3 эквив.; [CAS RN 148893-10-1]), и реакционную смесь перемешивали при КТ. Через 10 мин добавляли 1-циклопропил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин (29 мг, 0,17 ммоля, 1,2 эквив.; пример 125, стадия 5), и перемешивание при КТ продолжали в течение ночи. К реакционной смеси добавляли насыщ. раствор NaHCO3 (20 мл), и раствор экстрагировали дихлорметаном (3×20 мл). Объединенные органические фазы сушили Na2SO4, и продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя систему MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), элюируя градиентом гептан/этилацетат, получая 45 мг (63%) указанного в заголовке соединения в виде беловатого порошка. MS (ISP): 520,3 [М+Н]+.
Пример 164
(4-Циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)-{2-[2,5-дихлор-4-(3-гидроксипроп-1-инил)фенокси]пиридин-3-ил}метанон
Figure 00000185
К дегазированной суспензии [2-(4-бром-2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)метанона (100 мг, 0,19 ммоля, 1,0 эквив.; пример 163) в триэтиламине (0,8 мл) в атмосфере Аг добавляли 2-пропин-1-ол (216 мг, 220 мкл, 3,85 ммоля, 20 эквив.; [CAS RN 107-19-7]), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (22 мг, 0,02 ммоля, 0,1 эквив.; [CAS RN 14221-01-3]) и йодид меди (I) (3,7 мг, 0,02 ммоля, 0,1 эквив.; [CAS RN 7681-65-4]). Реакционную смесь нагревали при микроволновом излучении при 100°С в течение 1 ч. Удаление смеси растворителей при пониженном давлении и очистка препаративной ВЭЖХ с обратной фазой (Xterra® PrepMSC 18, 5 мкм, 19×50 мм колонка, оснащенная автосемплером Gilson Liquid Handler 215, двумя насосами Rainin Dynamax® SD-300, светорассеивателем Sedex ELSD 75 и УФ-детектором Dionx UVD 340S), элюируя градиентом ацетонитрил/вода, приводили к получению 49 мг (52%) указанного в заголовке соединения в виде беловатого порошка. MS (ISP): 494,3 [М+Н]+.
Пример 165
[2-(4-Бром-2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон
Figure 00000186
К раствору 2-(4-бром-2,5-дихлорфенокси)никотиновой кислоты (50 мг, 0,14 ммоля, 1,0 эквив.; пример 163, стадия 1) в безводном дихлорметане (1,5 мл) добавляли N-этилдиизопропиламин (152 мг, 200 мкл, 1,18 ммоля, 8,4 эквив.; [CAS RN 7087-68-5]) и 2-хлор-1-метилпиридиниййодид (42 мг, 0,17 ммоля, 1,2 эквив.; [CAS RN 14338-32-0]), и реакционную смесь перемешивали при КТ. Через 1 ч добавляли 1,2,3,4-тетрагидрохинолин (22 мг, 21 мкл, 0,17 ммоля, 1,2 эквив.; [CAS RN 635-46-1]), и перемешивание при КТ продолжали в течение ночи. Удаление смеси растворителей при пониженном давлении и очистка препаративной ВЭЖХ с обратной фазой (Xterra® PrepMSC 18, 5 мкм, 19×50 мм колонка, оснащенная автосемплером Gilson Liquid Handler 215, двумя насосами Rainin Dynamax® SD-300, светорассеивателем Sedex ELSD 75 и УФ-детектором Dionx UVD 340S), элюируя градиентом ацетонитрил/вода, приводили к получению 41 мг (61%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка. MS (ISP): 476,9 [M+H]+.
Пример 166
Метиловый эфир 5-{2,5-дихлор-4-[3-(3,4-Дигидро-2H-хинолин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]фенил}пент-4-иновой кислоты
Figure 00000187
К дегазированной суспензии [2-(4-бром-2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанона (50 мг, 0,10 ммоля, 1,0 эквив.; пример 165) в ТГФ (2 мл) в атмосфере Ar добавляли метиловый эфир пент-4-иновой кислоты (34 мг, 0,30 ммоля, 3 эквив.; [CAS RN 21565-82-2]), аддукт хлороформа и трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (1 мг, 0,001 ммоля, 0,01 эквив.; [CAS RN 52522-40-4]), йодид меди(I) (0,2 мг, 0,001 ммоля, 0,01 эквив.; [CAS RN 7681-65-4]) и триэтиламин (20 мг, 28 мкл, 0,20 ммоля, 2,0 эквив.; [CAS RN 121-44-8]). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение выходных. Удаление смеси растворителей при пониженном давлении и очистка препаративной ВЭЖХ с обратной фазой (Xterra® PrepMSC 18, 5 мкм, 19×50 мм колонка, оснащенная автосемплером Gilson Liquid Handler 215, двумя насосами Rainin Dynamax® SD-300, светорассеивателем Sedex ELSD 75 и УФ-детектором Dionx UVD 340S), элюируя градиентом ацетонитрил/вода, приводили к получению 3 мг (6%) указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого масла. MS (ISP): 509,1 [M+H]+.
Пример 167
Метиловый эфир 2-хлор-4-{2,5-дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]фенилэтинил}бензойной кислоты
Figure 00000188
Стадия 1: Метиловый эфир 2-хлор-4-триметилсиланилэтинилбензойной кислоты
К дегазированному раствору метилового эфира 4-бром-2-хлорбензойной кислоты (3,0 г, 12,0 ммолей, 1,0 эквив.; [CAS RN 185312-82-7]) в триэтиламине (24,3 г, 33,5 мл, 240,5 ммоля, 20,0 эквив.; [CAS RN 121-44-8]) в атмосфере Аг добавляли этинилтриметилсилан (1,24 г, 1,78 мл, 12,63 ммоля, 1,05 эквив.; [CAS RN 1066-54-2]), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,70 г, 0,60 ммоля, 0,05 эквив.; [CAS RN 14221-01-3]) и йодид меди(I) (0,23 г, 1,20 ммоля, 0,1 эквив.; [CAS RN 7681-65-4]), и реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 18 ч. Сырую реакционную смесь отфильтровывали через Целит®, добавляли насыщ. раствор NaCl (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические фазы сушили Na2SO4, и продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход: 4,52 г (99%) указанного в заголовке соединения с чистотой около 70% в виде слегка коричневого масла. MS (ISN): 267,0 [M+H]+.
Стадия 2: Метиловый эфир 2-хлор-4-этинилбензойной кислоты
К раствору метилового эфира 2-хлор-4-триметилсиланилэтинилбензойной кислоты (4,52 г, 12,0 ммолей, 1,0 эквив.; 70% чистота) в ТГФ (50 мл) добавляли 1 М раствор фторида тетрабутиламмония в ТГФ (14,4 мл, 14,40 ммоля, 1,20 эквив.; [CAS RN 429-41-4]), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Сырую реакционную смесь экстрагировали насыщ. раствором NH4Cl (50 мл), этилацетатом (3×50 мл), и объединенные органические фазы сушили Na2SO4. Очистка сырого реакционного продукта колоночной хроматографией на силикагеле, используя MPLC систему (CombiFlash Companion, Isco Inc.), элюируя смесью дихлорметан/метанол (4:1), приводила к получению 1,12 г (48%) указанного в заголовке соединения в виде слегка оранжевого твердого вещества. MS (ISN): 195,1 [М+Н]+.
Стадия 3:
К дегазированной суспензии [2-(4-бром-2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)метанона (100 мг, 0,19 ммоля, 1,0 эквив.; пример 163) в триэтиламине (0,73 г, 1,0 мл, 7,21 ммоля, 38,0 эквив.; [CAS RN 121-44-8]) в атмосфере Ar добавляли метиловый эфир 2-хлор-4-этинилбензойной кислоты (120 мг, 0,62 ммоля, 3,2 эквив.), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (22 мг, 0,02 ммоля, 0,1 эквив.; [CAS RN 14221-01-3]) и йодид меди(I) (3,7 мг, 0,02 ммоля, 0,1 эквив.; [CAS RN 7681-65-4]). Реакционную смесь нагревали при микроволновом излучении при 100°С в течение 40 мин. Удаление смеси растворителей при пониженном давлении и очистка препаративной ВЭЖХ с обратной фазой (Xterra® PrepMSC 18, 5 мкм, 19×50 мм колонка, оснащенная автосемплером Gilson Liquid Handler 215, двумя насосами Rainin Dynamax® SD-300, светорассеивателем Sedex ELSD 75 и УФ-детектором Dionx UVD 340S), и элюируя градиентом ацетонитрил/вода, приводили к получению 40 мг (33%) указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого порошка. MS (ISP): 634,2 [М+Н]+.
Пример 168
2-Хлор-4-{2,5-дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]фенилэтинил}бензойная кислота
Figure 00000189
К раствору метилового эфира 2-хлор-4-{2,5-дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]фенилэтинил}бензойной кислоты (150 мг, 0,24 ммоля, 1,0 эквив.; пример 167) в смеси 2:2:1 ТГФ, метанола и воды (2 мл) добавляли гидроксид лития (11,4 мг, 0,47 ммоля, 2,0 эквив.; [CAS RN 1310-65-2]), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Сырой реакционный продукт переносили в воду (50 мл), подкисляли до значения рН 1 добавлением раствора 1 М HCl и экстрагировали этилацетатом (3×40 мл). Объединенные органические фазы сушили MgSO4, и продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя систему MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), элюируя градиентом дихлорметан/метанол с получением 110 мг (75%) указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества. MS (ISN): 616,1 [М-Н]-.
Пример 169
2-Хлор-4-(2-{2,5-дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-карбонил)пиридин-2-илокси]фенил} этил)бензойная кислота
Figure 00000190
К суспензии 2-хлор-4-{2,5-дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]фенилэтинил}бензойной кислоты (100 мг, 0,16 ммоля, 1,0 эквив.; пример 168) в этаноле (1,5 мл) добавляли палладий на угле (3,2 мг, 0,003 ммоля, 0,02 эквив.; 10% Pd/С; [CAS RN 7440-05-3]), и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода (3 бар) при КТ в течение ночи. Удаление смеси растворителей при пониженном давлении, фильтрация через Целит и лиофилизация из диоксана приводили к получению 100 мг (96%) указанного в заголовке соединения в виде беловатого твердого вещества. MS (ISP): 620,3 [М-Н]-.
Пример 170
4-(2-{2,5-Дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]фенил}этил)бензойная кислота
Figure 00000191
Стадия 1: Метиловый эфир 4-{2,5-дихлор-4-Г3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]фенилэтинил}бензойной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 167, стадия 3, заменяя метиловый эфир 2-хлор-4-этинилбензойной кислоты на метиловый эфир 4-этинилбензойной кислоты ([CAS RN 3034-86-4]). MS (ISP): 598,2 [M+H]+.
Стадия 2: Метиловый эфир 4-{2,5-дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]фенилэтинил}бензойной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 169, заменяя 2-хлор-4-{2,5-дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]фенилэтинил}бензойную кислоту на метиловый эфир 4-{2,5-дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]фенилэтинил}бензойной кислоты. MS (ISP): 602,2 [M+H]+.
Стадия 3:
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 168, заменяя метиловый эфир 2-хлор-4-{2,5-дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]фенилэтинил}бензойной кислоты на метиловый эфир 4-{2,5-дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2Л-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]фенилэтинил}бензойной кислоты. MS (ISP): 588,2 [M+H]+.
Пример 171
4-(2-{2,5-Дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]фенил}этил)-3-метоксибензойная кислота
Figure 00000192
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 170, стадии 1-3, заменяя метиловый эфир 4-этинилбензойной кислоты на метиловый эфир 4-этинил-3-метоксибензойной кислоты (полученный аналогично примеру 167, стадии 1-2, заменяя метиловый эфир 4-бром-2-хлорбензойной кислоты на метиловый эфир 4-бром-3-метоксибензойной кислоты ([CAS RN 17100-63-9])). MS(ISP): 616,3 [М-Н]-.
Пример 172
3-{2,5-Дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]фенил}-акриловая кислота
Figure 00000193
Стадия 1: Этиловый эфир 3-{2,5-дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]фенил}акриловой кислоты
К дегазированному раствору [2-(4-бром-2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)метанона (500 мг, 0,96 ммоля, 1,0 эквив.; пример 163) в проприонитриле (10 мл) в атмосфере Ar добавляли N-этилдиизопропиламин (373 мг, 491 мкл, 2,89 ммоля, 3,0 эквив.; [CAS RN 7087-68-5]), этилакрилат (0,58 г, 0,63 мл, 5,78 ммоля, 6,0 эквив.; [CAS RN 140-88-5]), ацетат палладия(II) (22 мг, 0,10 ммоля, 0,1 эквив.; [CAS RN 3375-31-3]) и три-о-толилфосфан (59 мг, 0,19 ммоля, 0,2 эквив.; [CAS RN 6163-58-2]). Реакционную смесь нагревали при 95°С в течение ночи. Сырую реакционную смесь отфильтровывали через Целит®, добавляли насыщ. раствор NaCl (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические фазы сушили Na2SO4, и продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя систему MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), элюируя градиентом гептан/этилацетат, получая 320 мг (62%) указанного в заголовке соединения в виде желтой пены. MS (ISN): 538,3 [М+Н]+.
Стадия 2:
К раствору этилового эфира 3-{2,5-дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]фенил}акриловой кислоты (74 мг, 0,14 ммоля, 1,0 эквив.) в смеси 1:1 ТГФ и воды (2 мл) добавляли гидроксид натрия (11 мг, 0,28 ммоля, 2,0 эквив.; [CAS RN 1310-73-2]), и реакционную смесь нагревали при микроволновом излучении при 100°С в течение 10 мин. Сырой реакционный продукт переносили в воду (50 мл), подкисляли до значения рН 1 добавлением раствора 1 М HCl и экстрагировали этилацетатом (3×40 мл). Объединенные органические фазы сушили MgSO4, и продукт очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой (Xterra® PrepMSC 18, 5 мкм, 19×50 мм колонка, оснащенная автосемплером Gilson Liquid Handler 215, двумя насосами Rainin Dynamax® SD-300, светорассеивателем Sedex ELSD 75 и УФ-детектором Dionx UVD 340S), элюируя градиентом ацетонитрил/вода, получая 21 мг (30%) указанного в заголовке соединения в виде желтого вязкого масла. MS (ISP): 509,9 [M+H]+.
Пример 173
3-{2,5-Дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]фенил}пропионовая кислота
Figure 00000194
К суспензии 3-{2,5-дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]фенил}акриловой кислоты (36 мг, 0,07 ммоля, 1,0 эквив.; пример 172) в этаноле (1,5 мл) добавляли палладий на угле (1,5 мг, 0,001 ммоля, 0,02 эквив.; 10% Pd/C; [CAS RN 7440-05-3]), и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода (3 бар) при КТ в течение ночи. Удаление смеси растворителей при пониженном давлении, фильтрация через Целит® и очистка препаративной ВЭЖХ с обратной фазой (Xterra® PrepMSC 18, 5 мкм, 19×50 мм колонка, оснащенная автосемплером Gilson Liquid Handler 215, двумя насосами Rainin Dynamax® SD-300, светорассеивателем Sedex ELSD 75 и УФ-детектором Dionx UVD 340S), элюируя градиентом ацетонитрил/вода, приводили к получению 12 мг (33%) указанного в заголовке соединения в виде слегка желтого вязкого масла. MS (ISP): 513,8 [M+H]+.
Пример 174
Метиловый эфир 4-{2,5-дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]фенил}бут-3-еновой кислоты
Figure 00000195
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 172, стадия 1, заменяя этилакрилат на метиловый эфир бут-3-еновой кислоты ([CAS RN 3724-55-8]). MS (ISP): 538,3 [M+H]+.
Пример 175
4-{2,5-Дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]фенил}бут-3-еновая кислота
Figure 00000196
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 172, стадия 2, заменяя этиловый эфир 3-{2,5-дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]фенил}акриловой кислоты на метиловый эфир 4-{2,5-дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]фенил}бут-3-еновой кислоты (пример 174). MS (ISP): 524,5 [M+H]+.
Пример 176
4-{2,5-Дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси1фенил}бутановая кислота
Figure 00000197
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 173, заменяя 3-{2,5-дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]фенил}акриловую кислоту на 4-{2,5-дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]фенил}бут-3-еновую кислоту (пример 175). MS (ISP): 526,3 [M+H]+.
Пример 177
(3-{2,5-Дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]фенил}пропиониламино)уксусная кислота
Figure 00000198
К раствору 3-{2,5-дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]фенил}пропионовой кислоты (50 мг, 0,098 ммоля, 1,0 эквив.; пример 173) в безводном ДМФА (1 мл) добавляли HATU (44,5 мг, 0,12 ммоля, 1,2 эквив.; [CAS RN 148893-10-1]) и N-этилдиизопропиламин (25 мг, 33 мкл, 0,20 ммоля, 2,0 эквив.; [CAS RN 7087-68-5]). После перемешивания реакционной смеси в течение 10 мин добавляли глицин (8,1 мг, 0,11 ммоля, 1,1 эквив.; [CAS RN 56-40-6]), и перемешивание продолжали при КТ в течение ночи. Удаление смеси растворителей при пониженном давлении и очистка препаративной ВЭЖХ с обратной фазой (Xterra® PrepMSC 18, 5 мкм, 19×50 мм колонка, оснащенная автосемплером Gilson Liquid Handler 215, двумя насосами Rainin Dynamax® SD-300, светорассеивателем Sedex ELSD 75 и УФ-детектором Dionx UVD 340S), элюируя градиентом ацетонитрил/вода, приводили к получению 9 мг (16%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла. MS (ISP): 569,2 [M+H]+.
Пример 178
[(3-{2,5-Дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]фенил}пропионил)метиламино]уксусная кислота
Figure 00000199
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 177, заменяя глицин на саркозин ([CAS RN 107-97-1]). MS (ISP): 583,0 [M+H]+.
Пример 179
3-(3-{2,5-Дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]фенил}пропиониламино)пропионовая кислота
Figure 00000200
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 177, заменяя глицин на β-аланин ([CAS RN 107-95-9]). MS (ISP): 583,2 [M+H]+.
Пример 180
1-(3-{2,5-Дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]фенил}пропионил)пирролидин-2-карбоновая кислота
Figure 00000201
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 177, заменяя глицин на DL-пролин ([CAS RN 609-36-9]). MS (ISP): 607,3 [M+H]+.
Пример 181
3-(4-{2,5-Дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]фенил}бутириламино)пропионовая кислота
Figure 00000202
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 179, заменяя 3-{2,5-дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]фенил}пропионовую кислоту на 4-{2,5-дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]фенил}бутановую кислоту (пример 176). MS (ISP): 597,3 [M+H]+.
Пример 182
Метиловый эфир 2,5-дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]бензойной кислоты
Figure 00000203
К раствору [2-(4-бром-2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)метанона (100 мг, 0,19 ммоля, 1,0 эквив.; пример 163) в смеси 1:1 метанола и этилацетата (4 мл) добавляли хлорид 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(II) (10,1 мг, 0,012 ммоля, 0,064 эквив.; [CAS RN 95464-05-4]), и реакционную смесь перемешивали в атмосфере монооксида углерода (70 бар) при 100°С в течение 20 ч. Сырую реакционную смесь отфильтровывали через Целит® и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя систему MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), элюируя градиентом гептан/этилацетат, с получением 50 мг (52%) указанного в заголовке соединения в виде беловатого твердого вещества. MS (ISN): 498,3 [М+Н]+.
Пример 183
Метиловый эфир {2,5-дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси1бензоиламино}уксусной кислоты
Figure 00000204
Стадия 1: 2,5-Дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]бензойная кислота
К раствору метилового эфира 2,5-дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]бензойной кислоты (50 мг, 0,10 ммоля, 1,0 эквив.; пример 182) в смеси 2:2:1 ТГФ, метанола и воды (2 мл) добавляли гидроксид лития (4,8 мг, 0,20 ммоля, 2,0 эквив.; [CAS RN 1310-65-2]), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Сырой реакционный продукт переносили в воду (50 мл), подкисляли до значения рН 1 добавлением раствора 1 М HCl и экстрагировали этилацетатом (3×40 мл). Объединенные органические фазы сушили MgSO4, и продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя систему MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), элюируя градиентом гептан/этилацетат с получением 40 мг (82%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS (ISN): 482,0 [М-Н]-.
Стадия 2:
К раствору 2,5-дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]бензойной кислоты (38 мг, 0,079 ммоля, 1,0 эквив.) в дихлорметане (1,5 мл) добавляли HATU (38,8 мг, 0,10 ммоля, 1,3 эквив.; [CAS RN 148893-10-1]) и триэтиламин (16 мг, 22 мкл, 0,16 ммоля, 2,0 эквив.; [CAS RN 121-44-8]). После перемешивания реакционной смеси в течение 15 мин добавляли гидрохлорид метилового эфира глицина (12,8 мг, 0,10 ммоля, 1,3 эквив.; [CAS RN 5680-79-5]), и перемешивание продолжали при КТ в течение 4 ч. Сырой реакционный продукт переносили в насыщ. раствор NaHCO3 (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×40 мл). Объединенные органические фазы сушили MgSO4, и продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя систему MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), элюируя градиентом гептан/этилацетат с получением 43 мг (99%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого вязкого масла. MS (ISN): 555,3 [М+Н]+.
Пример 184
(4-Циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)-[2-(2,5-дихлорфенокси)фенил]метанон
Figure 00000205
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 110, стадия 2, заменяя 1,2,3,4-тетрагидрохинолин на 1-циклопропил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин (пример 125, стадии 1-5). MS (ISP): 439,1 [М+Н]+.
Пример 185
[3-(2,5-Дихлорфенокси)пиридин-4-ил]-(2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил)метанон
Figure 00000206
Стадия 1: (3-Бромпиридин-4-ил)-(2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил)метанон
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 6, стадия 1, заменяя 2-хлорникотиновую кислоту на 3-бромизоникотиновую кислоту [CAS RN 13959-02-9]), и 1,2,3,4-тетрагидрохинолин на 3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин ([CAS RN 5735-53-5]). MS (ISP): 319,0 [М+H]+.
Стадия 2:
К раствору (3-бромпиридин-4-ил)-(2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил)метанона (80 мг, 0,25 ммоля, 1,0 эквив.) и 2,5-дихлорфенола (49 мг, 0,30 ммоля, 1,2 эквив.; [CAS RN 583-78-8]) в безводном толуоле (1,5 мл) добавляли карбонат цезия (204 мг, 0,63 ммоля, 2,5 эквив.; [CAS RN 534-17-8]) и гексафторфосфат тетракис(ацетонитрил)меди (I) (18,7 мг, 0,050 ммоля, 0,2 эквив.; [CAS RN 64443-05-6]). Реакционную смесь нагревали при микроволновом излучении при 160°С в течение 2 ч. Очистка препаративной ВЭЖХ с обратной фазой (Xterra® PrepMSC 18, 5 мкм, 19×50 мм колонка, оснащенная автосемплером Gilson Liquid Handler 215, двумя насосами Rainin Dynamax® SD-300, светорассеивателем Sedex ELSD 75 и УФ-детектором Dionx UVD 340S), элюируя градиентом ацетонитрил/вода, приводили к получению 17 мг (17%) указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества. MS (ISP): 400,9 [M+H]+.
Пример А
Покрытые пленкой таблетки, содержащие следующие ингредиенты, могут быть получены обычным способом:
Ингредиенты На таблетку  
Ядро:    
Соединение формулы I 10,0 мг 200,0 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 23,5 мг 43,5 мг
Водная лактоза 60,0 мг 70,0 мг
Повидон К30 12,5 мг 15,0 мг
Натрийгликолированный крахмал 12,5 мг 17,0 мг
Стеарат магния 1,5 мг 4,5 мг
(Вес ядра) 120,0 мг 350,0 мг
Пленочное покрытие:    
Гидроксипропилметилцеллюлоза 3,5 мг 7,0 мг
Полиэтиленгликоль 6000 0,8 мг 1,6 мг
Тальк 1,3 мг 2,6 мг
Оксид железа (желтый) 0,8 мг 1,6 мг
Диоксид титана 0,8 мг 1,6 мг
Активный ингредиент просеивали и смешивали с микрокристаллической целлюлозой, и смесь гранулировали с раствором поливинилпирролидона в воде. Гранулят затем смешивали с натрийгликолированным крахмалом и стеаратом магния и прессовали с получением ядер по 120 или 350 мг соответственно. Ядра покрывали водн. раствором/суспензией указанного выше пленочного покрытия.
Пример Б
Капсулы, содержащие следующее ингредиенты, могут быть получены обычным образом:
Ингредиенты На капсулу
Соединение формулы I 25,0 мг
Лактоза 150,0 мг
Кукурузный крахмал 20,0 мг
Тальк 5,0 мг
Компоненты просеивали и смешивали и наполняли ими капсулы размера 2.
Пример В
Инъекционные растворы могут иметь следующий состав:
Соединение формулы (I) 3,0 мг
Полиэтиленгликоль 400 150,0 мг
Уксусная кислота до рН 5,0
Вода для инъекционных растворов до 1,0 мл
Активный ингредиент растворяли в смеси полиэтиленгликоля 400 и воды для инъекций (часть). Значение рН доводили до 5,0 добавлением уксусной кислоты. Объем доводили до 1,0 мл добавлением оставшегося количества воды. Раствор отфильтровывали, наполняли в сосуды, используя подходящее оборудование, и стерилизовали.
Пример Г
Мягкие желатиновые капсулы, содержащие следующие ингредиенты, могут быть получены обычным способом:
Содержимое капсулы  
Соединение формулы I 5,0 мг
Желтый воск 8,0 мг
Гидрированное соевое масло 8,0 мг
Частично гидрированное растительное масло 34,0 мг
Соевое масло 110,0 мг
Вес содержимого капсулы 165,0 мг
Желатиновая капсула  
Содержимое капсулы  
Желатин 75,0 мг
Глицерин 85% 32,0 мг
Карион 83 8,0 мг (сухой)
Диоксид титана 0,4 мг
Оксид железа желтый 1,1 мг
Активный ингредиент растворяли в теплом расплаве других ингредиентов, и смесью заполняли мягкие желатиновые капсулы подходящего размера. Заполненные мягкие желатиновые капсулы обрабатывали в соответствии с обычным методиками.
Пример Д
Саше, содержащие следующие ингредиенты, могут быть получены обычным способом:
Соединение формулы I 50,0 мг
Лактоза, тонкоизмельченный порошок 1015,0 мг
Микрокристаллическая целлюлоза (AVICEL РН 102) 1400,0 мг
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза 14,0 мг
Поливинилпирролидон К30 10,0 мг
Стеарат магния 10,0 мг
Отдушки 1,0 мг
Активный ингредиент смешивали с лактозой, микрокристаллической целлюлозой и натрийкарбоксиметилцеллюлозой, и гранулировали со смесью поливинилпирролидона в воде. Гранулят смешивали со стеаратом магния и отдушками, и наполняли капсулы.

Claims (21)

1. Соединения формулы:
Figure 00000207

где
A1 представляет собой CR12 или N;
A2 представляет собой CR13 или N;
R1 и R2 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-7-алкила, галогена и C1-7-алкоксигруппы;
R12 и R13 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-7-алкила, галогена, C1-7-алкоксигруппы, аминогруппы и C1-7-алкилсульфанила;
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-7-алкила, галогена, C1-7-алкоксигруппы, цианогруппы, C3-7-циклоалкила, пятичленного гетероарила и фенила;
R4 выбран из группы, состоящей из метила и этила; или
R3 и R4 вместе представляют собой -X-(CR14R15)n- и образуют часть кольца; где
X выбран из группы, состоящей из -CR16R17-, O, S, C=O;
R14 и R15 независимо друг от друга выбраны из водорода или C1-7-алкила;
R16 и R17 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-7-алкоксикарбонила, гетероциклила, замещенного двумя группами, выбранными из галогена,
или R16 и R17 вместе с атомом C, к которому они присоединены, образуют =CH2 группу; или
X выбран из группы NR18;
R14 и R15 представляют собой водород;
R18 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-7-алкила, галоген-C1-7-алкила, C3-7-циклоалкила, C3-7-циклоалкил-C1-7-алкила, гетероциклила, гетероарил-C1-7-алкила, карбоксил-C1-7-алкила, C1-7-алкоксикарбонил-C1-7-алкила, C1-7-алкилкарбонилокси-C1-7-алкила, фенила, где фенил является незамещенным, фенилкарбонила, где фенил замещен C1-7-алкоксикарбонилом, и фенилсульфонила, где фенил замещен карбоксил-C1-7-алкилом,
или R18 и R14 вместе представляют собой -(CH2)3- и образуют часть кольца, или R18 вместе с парой R14 и R15 представляют собой -CH=CH-CH= и образуют часть кольца;
и n имеет значение 1, 2 или 3;
B1 представляет собой N или CR19 и B2 представляет собой N или CR20, при условии, что не больше чем один из B1 и B2 представляет собой N; и
R19 и R20 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода и галоген-C1-7-алкила;
R5 и R6 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и цианогруппы;
и один-три, или, когда R4 представляет собой метил или этил, два из остатков R7, R8, R9, R10 и R11 выбраны из группы, состоящей из C1-7-алкила, галогена, галоген-C1-7-алкила, галоген-C1-7-алкоксигруппы, цианогруппы, C1-7-алкоксикарбонила, гидрокси-C3-7-алкинила, карбоксил-C1-7-алкила, карбоксил-C2-7-алкенила, C1-7-алкоксикарбонил-C2-7-алкенила, C1-7-алкоксикарбонил-C2-7-алкинила, C1-7-алкоксикарбонил-С1-7-алкиламинокарбонила, карбоксил-C1-7-алкиламинокарбонил-C1-7-алкила, карбоксил-C1-7-алкил-(C1-7-алкиламино)-карбонил-C1-7-алкила, фенилкарбонила, где фенил является незамещенным, фенил-C1-7-алкила, где фенил замещен 1-2 группами, выбранными из галогена, C1-7-алкоксигруппы, карбоксила, фенил-C2-7-алкинила, где фенил замещен 2 группами, выбранными из галогена, карбоксила или C1-7-алкоксикарбонила, и пирролидинилкарбонил-C1-7-алкила, где пирролидинил замещен карбоксилом,
и остальные R7, R8, R9, R10 и R11 представляют собой водород;
где
термин ″гетероарил″ обозначает ароматическое 5-членное кольцо, которое включает один или два атома, выбранных из азота или кислорода,
термин ″гетероциклил″ обозначает насыщенное 4-членное кольцо, которое может включать один атом, выбранный из азота или кислорода,
или их фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединения формулы I по п.1, где A1 представляет собой CR12 и A2 представляет собой CR13 и где R12 и R13 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-7-алкила, галогена, C1-7-алкоксигруппы, аминогруппы и C1-7-алкилсульфанила.
3. Соединения формулы I по п.1, где A1 представляет собой N и A2 представляет собой CR13 или где A1 представляет собой CR12 и A2 представляет собой N, где R12 и R13 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-7-алкила, галогена, C1-7-алкоксигруппы, аминогруппы и C1-7-алкилсульфанила.
4. Соединения формулы I по п.1, где R1 и R2 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-7-алкила и галогена.
5. Соединения формулы I по п.1, где R3 и R4 вместе представляют собой -X-(CR14R15)n- и образуют часть кольца; где
X выбран из группы, состоящей из -CR16R17-, O, S, C=O;
R14 и R15 независимо друг от друга выбраны из водорода или C1-7-алкила;
R16 и R17 независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из водорода, C1-7-алкоксикарбонила, гетероциклила, замещенного двумя группами, выбранными из галогена,
или R16 и R17 вместе с атомом C, к которому они присоединены, образуют =CH2 группу;
X выбран из группы NR18;
R14 и R15 представляют собой водород;
R18 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-7-алкила, галоген-C1-7-алкила, C3-7-циклоалкила, C3-7-циклоалкил-C1-7-алкила, гетероциклила, гетероарил-C1-7-алкила, карбоксил-C1-7-алкила, C1-7-алкоксикарбонил-C1-7-алкила, C1-7-алкилкарбонилокси-C1-7-алкила, фенила, где фенил является незамещенным, фенилкарбонила, где фенил замещен C1-7-алкоксикарбонилом, и фенилсульфонила, где фенил замещен карбоксил-C1-7-алкилом,
или R18 и R14 вместе представляют собой -(CH2)3- и образуют часть кольца, или R18 вместе с парой R14 и R15 представляют собой -CH=CH-CH= и образуют часть кольца;
и n имеет значение 1, 2 или 3.
6. Соединения формулы I по п.5, где X представляет собой -CH2-, R14 и R15 независимо друг от друга выбраны из водорода или метила и n обозначает 2.
7. Соединения формулы I по п.5, где R18 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-7-алкила, галоген-C1-7-алкила, C3-7-циклоалкила, C3-7-циклоалкил-C1-7-алкила, гетероциклила, гетероарил-C1-7-алкила, карбоксил-C1-7-алкила, C1-7-алкоксикарбонил-C1-7-алкила, C1-7-алкилкарбонилокси-C1-7-алкила, фенила, где фенил является незамещенным, фенилкарбонила, где фенил замещен C1-7-алкоксикарбонилом, и фенилсульфонила, где фенил замещен карбоксил-C1-7-алкилом.
8. Соединения формулы I по п.1, где R3 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-7-алкила, галогена, C1-7-алкоксигруппы, цианогруппы, C3-7-циклоалкила, пятичленного гетероарильного кольца и фенила, и R4 выбран из группы, состоящей из метила и этила.
9. Соединения формулы I по п.1, где B1 представляет собой N и B2 представляет собой CR20, причем R выбран из группы, состоящей из водорода и галоген-C1-7-алкила.
10. Соединения формулы I по п.1, где B1 представляет собой CR19 и B2 представляет собой N, причем R19 выбран из группы, состоящей из водорода и галоген-C1-7-алкила.
11. Соединения формулы I по п.1, где B1 представляет собой CR19 и B2 представляет собой CR20, причем R19 и R20 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода и галоген-C1-7-алкила.
12. Соединения формулы I по п.1, где R5 и R6 независимо друг от друга представляют собой водород или галоген.
13. Соединения формулы I по п.1, где два или три R7, R8, R9, R10 и R11 выбраны из группы, состоящей из C1-7-алкила, галогена, галоген-C1-7-алкила, галоген-C1-7-алкоксигруппы, цианогруппы, C1-7-алкоксикарбонила, гидрокси-C3-7-алкинила, карбоксил-C1-7-алкила, карбоксил-C2-7-алкенила, C1-7-алкоксикарбонил-C2-7-алкенила, C1-7-алкоксикарбонил-C2-7-алкинила, C1-7-алкоксикарбонил-C1-7-алкиламинокарбонила, карбоксил-C1-7-алкиламинокарбонил-C1-7-алкила, карбоксил-C1-7-алкил-(C1-7-алкиламино)-карбонил-C1-7-алкила, фенилкарбонила, где фенил является незамещенным, фенил-C1-7-алкила, где фенил замещен 1-2 группами, выбранными из галогена, C1-7-алкоксигруппы, карбоксила, фенил-C2-7-алкинила, где фенил замещен 2 группами, выбранными из галогена, карбоксила или C1-7-алкоксикарбонила, и пирролидинилкарбонил-C1-7-алкила, где пирролидинил замещен карбоксилом, и остальные остатки R7, R8, R9, R10 и R11 представляют собой водород.
14. Соединения формулы I по п.1, где R7 и R10 представляют собой галоген.
15. Соединения формулы I по п.1, где
A1 представляет собой CR12 или N;
A2 представляет собой CR13 или N;
R1 и R2 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-7-алкила, галогена и C1-7-алкоксигруппы;
R12 и R13 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-7-алкила, галогена и C1-7-алкоксигруппы;
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-7-алкила, галогена, C1-7-алкоксигруппы, цианогруппы, пятичленного гетероарильного кольца и фенила;
R4 выбран из группы, состоящей из метила, этила; или
R3 и R4 вместе представляют собой -X-(CR14CR15)n- и образуют часть кольца; где
X выбран из группы, состоящей из -CR16R17-, O, S, C=O;
R14 и R15 независимо друг от друга выбраны из водорода или C1-7-алкила,
R16 и R17 независимо друг от друга выбраны из водорода, или вместе с атомом C, к которому они присоединены, образуют =CH2 группу,
X выбран из группы NR18;
R14 и R15 представляют собой водород;
R18 выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, фенила,
и n имеет значение 1, 2 или 3;
B1 представляет собой N или CR19 и B2 представляет собой N или CR20, при условии, что не больше чем один из B1 и B2 представляет собой N; и
R19 и R20 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода и галоген-C1-7-алкила;
R5 и R6 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода и галогена,
и один-три или, когда R4 представляет собой метил или этил, два из остатков R7, R8, R9, R10 и R11 выбраны из группы, состоящей из C1-7-алкила, галогена, галоген-C1-7-алкила, галоген-C1-7-алкоксигруппы, цианогруппы и фенилкарбонила,
и остальные остатки R7, R8, R9, R10 и R11 представляют собой водород;
или их фармацевтически приемлемые соли.
16. Соединения формулы I по п.1, выбранные из группы, состоящей из следующих соединений:
(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)-[2-(3-трифторметилфенокси)пиридин-3-ил]метанон,
[2-(2-хлорфенокси)пиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[2-(3-хлорфенокси)пиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
(6-метил-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)-[2-(3-трифторметилфенокси)пиридин-3-ил]метанон,
[2-(3-хлорфенокси)пиридин-3-ил]-(6-метил-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[2-(3,4-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
3-[3-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]бензонитрил,
(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)-(2-м-толилоксипиридин-3-ил)метанон,
[2-(3-хлор-4-метилфенокси)пиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[2-(3-хлор-4-фторфенокси)пиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[2-(5-хлор-2-метилфенокси)пиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[2-(2,3-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[2-(3-хлор-5-фторфенокси)пиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)-[2-(2,4,5-трихлорфенокси)пиридин-3-ил]метанон,
[2-(3-бензоилфенокси)пиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)-[2-(3-трифторметоксифенокси)пиридин-3-ил]метанон,
[2-(3,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)-[2-(3-фторфенокси)пиридин-3-ил]метанон,
(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)-[2-(3-изопропилфенокси)пиридин-3-ил]метанон,
(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)-[2-(3-этилфенокси)пиридин-3-ил]метанон,
(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)-[2-(3-йодфенокси)пиридин-3-ил]метанон,
[2-(3-хлор-2-фтор-5-трифторметилфенокси)пиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[2-(3-бромфенокси)пиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[2-(3-хлорфенокси)-5-фторпиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[2-(2,5-дифторфенокси)-5-фторпиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[5-хлор-2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[5-хлор-2-(2,5-дифторфенокси)пиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[2-(2,5-дихлорфенокси)-6-трифторметилпиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[2-(3-хлорфенокси)пиридин-3-ил]-(2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил)метанон,
[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(6-метил-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
2-(2,5-дихлорфенокси)-N-этил-N-фенилникотинамид,
(7-хлор-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)-[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]метанон,
[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(7-фтор-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
2-(2,5-дихлорфенокси)-N-метил-N-фенилникотинамид,
[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил)метанон,
[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(6-фтор-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(6,7-дифтор-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(2,3-дигидробензо[1,4]тиазин-4-ил)метанон,
N-(2-хлорфенил)-2-(2,5-дихлорфенокси)-N-метилникотинамид,
2-(2,5-диxлopфeнoкcи)-N-мeтил-N-o-тoлилникoтинaмид,
2-(2,5-дихлорфенокси)-N-(2-метоксифенил)-N-метилникотинамид,
N-бифенил-2-ил-2-(2,5-дихлорфенокси)-N-метилникотинамид,
[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(6,8-дифтор-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
2-(2,5-дихлорфенокси)-N-(2-этилфенил)-N-метилникотинамид,
N-(3-xлopпиpидин-2-ил)-2-(2,5-диxлopфeнoкcи)-N-мeтилникoтинaмид,
N-(4-хлорпиридин-3-ил)-2-(2,5-дихлорфенокси)-N-метилникотинамид,
2-(2,5-дихлорфенокси)-N-(2-метоксипиридин-3-ил)-N-метилникотинамид,
N-(3-хлор-2-метилфенил)-2-(2,5-дихлорфенокси)-N-метилникотинамид,
N-(5-хлор-2-метилфенил)-2-(2,5-дихлорфенокси)-N-метилникотинамид,
N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-(2,5-дихлорфенокси)-N-метилникотинамид,
2-(2,5-дихлорфенокси)-N-(2,6-диметилфенил)-N-метилникотинамид,
2-(2,5-дихлорфенокси)-N-(2-метокси-6-метилфенил)-N-метилникотинамид,
2-(2,5-диxлopфeнoкcи)-N-(5-фтop-2-мeтoкcифeнил)-N-мeтилникoтинaмид,
N-(5-хлор-2-метоксифенил)-2-(2,5-дихлорфенокси)-N-метилникотинамид,
N-(4-хлор-2-метилфенил)-2-(2,5-дихлорфенокси)-N-метилникотинамид,
2-(2,5-дихлорфенокси)-N-(2,3-диметилфенил)-N-метилникотинамид,
2-(2,5-диxлopфeнoкcи)-N-(2,4-димeтилфeнил)-N-мeтилникoтинaмид,
2-(2,5-дихлорфенокси)-N-(2-метокси-5-метилфенил)-N-метилникотинамид,
2-(2,5-диxлopфeнoкcи)-N-(2,6-димeтoкcифeнил)-N-мeтилникoтинaмид,
N-(6-хлор-4-метилпиридин-3-ил)-2-(2,5-дихлорфенокси)-N-метилникотинамид,
N-(2-цианофенил)-2-(2,5-дихлорфенокси)-N-метилникотинамид,
2-(2,5-дихлорфенокси)-N-(2-фторфенил)-N-метилникотинамид,
2-(2,5-диxлopфeнoкcи)-N-(2,6-дифтopфeнил)-N-мeтилникoтинaмид,
2-(2,5-дихлорфенокси)-N-метил-N-(2-пиррол-1-илфенил)никотинамид,
2-(2,5-диxлopфeнoкcи)-N-(2,4-дифтopфeнил)-N-мeтилникoтинaмид,
[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(2-метил-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(8-фтор-6-метил-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
N-(2-хлор-4-метилпиридин-3-ил)-2-(2,5-дихлорфенокси)-N-метилникотинамид,
[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(8-метокси-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
(6-хлор-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)-[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]метанон,
[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(6-фтор-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил)метанон,
[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(6,8-дифтор-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил)метанон,
[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(4-фенил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)метанон,
2-(2,5-дихлорфенокси)-N-(4-метоксипиридин-3-ил)-N-метилникотинамид,
[2-(2,4-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[2-(3-хлор-4-фторфенокси)пиридин-3-ил]-(6-метил-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[2-(3-хлор-4-фторфенокси)пиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-[1,5]нафтиридин-1-ил)метанон,
[2-(3-хлор-4-фторфенокси)пиридин-3-ил]-(6,7-дифтор-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторпиридин-3-ил]-(2-метил-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторпиридин-3-ил]-(2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил)метанон,
1-[2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторпиридин-3-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидробензо[b]азепин-5-он,
[2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторпиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-нл)метанон,
2-(2,5-диxлopфeнoкcи)-N-этил-5-фтop-N-фeнилникoтинaмид,
[2-(3-хлорфенокси)-5-фторпиридин-3-ил]-(6,7-дифтор-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[2-(3-хлор-4-фторфенокси)-5-фторпиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[2-(3-хлор-4-фторфенокси)-5-фторпиридин-3-ил]-(6,7-дифтор-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[2-(3-хлор-4-фторфенокси)-5-фторпиридин-3-ил]-(8-метил-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[3-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-4-ил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[3-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-4-ил]-(7-фтор-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[3-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-4-ил]-(6-фтор-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[3-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-4-ил]-(6,8-дифтор-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
3-(2,5-дихлорфенокси)-N-метил-N-о-толилизоникотинамид,
N-(2-хлорфенил)-3-(2,5-дихлорфенокси)-N-метилизоникотинамид,
3-(2,5-дихлорфенокси)-N-(2-метоксифенил)-N-метилизоникотинамид,
[3-(2,4-дихлорфенокси)пиридин-4-ил]-(7-фтор-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[3-(2,4-дихлорфенокси)пиридин-4-ил]-(6-фтор-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[3-(2,4-дихлорфенокси)пиридин-4-ил]-(6,8-дифтор-3,4-дигидро-2H-хинолии-1-ил)метанон,
3-(2,4-дихлорфенокси)-N-метил-N-о-толилизоникотинамид,
N-(2-хлорфенил)-3-(2,4-дихлорфенокси)-N-метилизоникотинамид,
3-(2,4-дихлорфенокси)-N-(2-метоксифенил)-N-метилизоникотинамид,
3-(2,4-дихлорфенокси)-N-(2-метоксипиридин-3-ил)-N-метилизоникотинамид,
[3-(3-хлор-4-фторфенокси)пиридин-4-ил]-(7-фтор-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[3-(3-хлор-4-фторфенокси)пиридин-4-ил]-(6-фтор-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[3-(3-хлор-4-фторфенокси)пиридин-4-ил]-(6,8-дифтор-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
3-(3-xлop-4-фтopфeнoкcи)-N-мeтил-N-o-тoлилизoникoтинaмид,
3-(3-хлор-4-фторфенокси)-N-(2-хлорфенил)-N-метилизоникотинамид,
3-(3-хлор-4-фторфенокси)-N-(2-метоксифенил)-N-метилизоникотинамид,
3-(3-хлор-4-фторфенокси)-N-(2-метоксипиридин-3-ил)-N-метилизоникотинамид,
[2-(2,5-дихлорфенокси)фенил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[2-(2,5-дихлорфенокси)фенил]-(6,7-дифтор-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[2-(2,5-дихлорфенокси)фенил]-(2-метил-2,3-дигидроиндол-1-ил)метанон,
[2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторфенил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторфенил]-(2-метил-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторфенил]-(8-метил-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторфенил]-(6-метил-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-нл)метанон,
[2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторфенил]-(2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил)метанон,
2-(2,5-диxлopфeнoкcи)-5-фтop-N-мeтил-N-фeнилбeнзaмид,
4-(2,5-дихлорфенокси)-3-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-карбонил)бензонитрил,
[2-(2,5-дихлорфенокси)фенил]-(8-фтор-6-метил-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[2-(2,5-дихлорфенокси)фенил]-(6,8-дифтор-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон
или их фармацевтически приемлемые соли.
17. Соединения формулы по п.1, выбранные из группы, состоящей из следующих соединений:
[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)метанон,
[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(4-метил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)метанон,
[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(4-изопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)метанон,
(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)-[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]метанон,
(4-циклобутил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)-[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]метанон,
[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(4-оксетан-3-ил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)метанон,
1-[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-карбонил]-2,3-дигидро-1H-хинолин-4-он,
[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(4-метилен-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-[4-(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил]метанон,
N-(2-циклопропилфенил)-2-(2,5-дихлорфенокси)-N-метилникотинамид,
2-(2,5-дихлорфенокси)-N-метил-N-(2-метилсульфанилфенил)никотинамид,
2-(2,5-диxлopфeнoкcи)-N-мeтил-N-[2-(2-мeтил-2H-пиpaзoл-3-ил)фенил]никотинамид,
N-(2-аминофенил)-2-(2,5-дихлорфенокси)-N-метилникотинамид,
2-(2,5-диxлopфeнoкcи)-N-(2,5-диxлopфeнил)-N-мeтилникoтинaмид,
[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(2,3,3а,4-тетрагидро-1H-пирроло[1,2-а]хиноксалин-5-ил)метанон,
[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(4-изобутил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)метанон,
(4-циклопропилметил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)-[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]метанон,
(4-циклобутилметил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)-[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]метанон,
2-{4-[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-карбонил]-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил}этиловый эфир уксусной кислоты,
этиловый эфир {4-[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-карбонил]-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил}уксусной кислоты,
{4-[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-карбонил]-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил}уксусная кислота,
3-(4-{4-[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-карбонил]-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-сульфонил}фенил)пропионовая кислота,
(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)-[2-(2-фтор-5-трифторметилфенокси)пиридин-3-ил]метанон,
2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фтор-N-(2-метоксипиридин-3-ил)-N-метилникотинамид,
N-(2,6-дихлор-3-метоксифенил)-2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фтор-N-метилникотинамид,
[2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторпиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)метанон,
метиловый эфир 1-[2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторпиридин-3-карбонил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-карбоновой кислоты,
[2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторпиридин-3-ил]-(4H-пирроло[1,2-а]хиноксалин-5-ил)метанон,
(4-циклобутил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)-[2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторпиридин-3-ил]метанон,
[2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторпиридин-3-ил]-(4-фуран-3-илметил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)метанон,
(4-циклобутилметил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)-[2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторпиридин-3-ил]метанон,
[2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторпиридин-3-ил]-[4-(3,3,3-трифторпропил)-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил]метанон,
этиловый эфир {4-[2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторпиридин-3-карбонил]-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил}уксусной кислоты,
{4-[2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторпиридин-3-карбонил]-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил}уксусная кислота,
этиловый эфир 3-{4-[2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторпиридин-3-карбонил]-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил}пропионовой кислоты,
3-{4-[2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторпиридин-3-карбонил]-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил}-2-метилпропионовая кислота,
этиловый эфир 4-{4-[2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторпиридин-3-карбонил]-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил}бутановой кислоты,
этиловый эфир 5-{4-[2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторпиридин-3-карбонил]-3,4-дигидро-2Н-хиноксалин-1-ил}пентановой кислоты,
метиловый эфир 6-{4-[2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторпиридин-3-карбонил]-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил}гексановой кислоты,
6-{4-[2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторпиридин-3-карбонил]-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил}гексановая кислота,
метиловый эфир 4-{4-[2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторпиридин-3-карбонил]-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил}бензойной кислоты,
[2-(4-бром-2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)метанон,
(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)-{2-[2,5-дихлор-4-(3-гидроксипроп-1-инил)фенокси]пиридин-3-ил}метанон,
[2-(4-бром-2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
метиловый эфир 5-{2,5-дихлор-4-[3-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]фенил}пент-4-иновой кислоты,
метиловый эфир 2-хлор-4-{2,5-дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]фенилэтинил}бензойной кислоты,
2-хлор-4-{2,5-дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]фенилэтинил}бензойная кислота,
2-хлор-4-(2-{2,5-дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]фенил}этил)бензойная кислота,
4-(2-{2,5-дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]фенил}этил)бензойная кислота,
4-(2-{2,5-дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2Н-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]фенил}этил)-3-метоксибензойная кислота,
3-{2,5-дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]фенил}акриловая кислота,
3-{2,5-дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]фенил}пропионовая кислота,
метиловый эфир 4-{2,5-дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]фенил}бут-3-еновой кислоты,
4-{2,5-дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]фенил}бут-3-еновая кислота,
4-{2,5-дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]фенил}бутановая кислота,
(3-{2,5-дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]фенил}пропиониламино)уксусная кислота,
[(3-{2,5-дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]фенил}пропионил)метиламино]уксусная кислота,
3-(3-{2,5-дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]фенил}пропиониламино)пропионовая кислота,
1-(3-{2,5-дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]фенил}пропионил)пирролидин-2-карбоновая кислота,
3-(4-{2,5-дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]фенил}бутириламино)пропионовая кислота,
метиловый эфир 2,5-дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]бензойной кислоты,
метиловый эфир {2,5-дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]бензоиламино}уксусной кислоты,
(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)-[2-(2,5-дихлорфенокси)фенил]метанон,
[3-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-4-ил]-(2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил)метанон
или их фармацевтически приемлемые соли.
18. Соединения формулы I по п.1, выбранные из группы, состоящей из следующих соединений:
[2-(3-хлор-4-фторфенокси)пиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
2-(2,5-дихлорфенокси)-N-этил-N-фенилникотинамид,
[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(7-фтор-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(6-фтор-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(6,7-дифтор-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(2,3-дигидробензо[1,4]тиазин-4-ил)метанон,
2-(2,5-диxлopфeнoкcи)-N-мeтил-N-o-тoлилникoтинaмид,
2-(2,5-диxлopфeнoкcи)-N-(2-мeтoкcифeнил)-N-мeтилникoтинaмид,
[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(6,8-дифтор-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-(2,5-дихлорфенокси)-N-метилникотинамид,
2-(2,5-дихлорфенокси)-N-(5-фтор-2-метоксифенил)-N-метилникотинамид,
[2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторпиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[3-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-4-ил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[3-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-4-ил]-(7-фтор-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[3-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-4-ил]-(6-фтор-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[3-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-4-ил]-(6,8-дифтор-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
3-(2,5-дихлорфенокси)-N-метил-N-о-толилизоникотинамид,
3-(2,5-дихлорфенокси)-N-(2-метоксифенил)-N-метилизоникотинамид,
[2-(2,5-дихлорфенокси)фенил]-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)метанон,
[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(4-метил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)метанон,
(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)-[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]метанон,
(4-циклобутил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)-[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]метанон,
[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(4-оксетан-3-ил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)метанон,
[2-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(4-метилен-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)метанон,
2-(2,5-дихлорфенокси)-N-метил-N-(2-метилсульфанилфенил)никотинамид,
(4-циклопропилметил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)-[2-(2,5-дихлорфеиокси)пиридин-3-ил]метанон,
[2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторпиридин-3-ил]-(3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)метанон,
(4-циклобутил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)-[2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторпиридин-3-ил]метанон,
этиловый эфир {4-[2-(2,5-дихлорфенокси)-5-фторпиридин-3-карбонил]-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил}уксусной кислоты,
[2-(4-бром-2,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)метанон,
(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)-{2-[2,5-дихлор-4-(3-гидроксипроп-1-инил)фенокси]пиридин-3-ил}метанон,
4-(2-{2,5-дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]фенил}этил)бензойная кислота,
3-{2,5-дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]фенил}пропионовая кислота,
метиловый эфир 4-{2,5-дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]фенил}бут-3-еновой кислоты,
(3-{2,5-дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]фенил}пропиониламино)уксусная кислота,
[(3-{2,5-дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]фенил}пропионил)метиламино]уксусная кислота,
3-(3-{2,5-дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]фенил}пропиониламино)пропионовая кислота,
1-(3-{2,5-диxлop-4-[3-(4-циклoпpoпил-3,4-дигидpo-2H-xинoкcaлин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]фенил}пропионил)пирролидин-2-карбоновая кислота,
3-(4-{2,5-дихлор-4-[3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]фенил}бутириламино)пропионовая кислота,
(4-циклопропил-3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-ил)-[2-(2,5-дихлорфенокси)фенил]метанон,
[3-(2,5-дихлорфенокси)пиридин-4-ил]-(2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил)метанон
или их фармацевтически приемлемые соли.
19. Фармацевтические композиции, обладающие активностью в качестве агонистов GPBAR1, содержащие соединение формулы I по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант.
20. Соединения формулы I по п.1, предназначенные для использования в качестве терапевтически активных веществ, обладающих активностью в качестве агонистов GPBAR1.
21. Соединения формулы I по п.1, предназначенные для использования в качестве терапевтически активных веществ для лечения заболеваний, которые связаны с модулированием активности GPBAR1.
RU2011120969/04A 2008-10-29 2009-10-19 Новые фениламидные или пиридиламидные производные и их применение в качестве агонистов gpbar1 RU2533887C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08167791 2008-10-29
EP08167791.6 2008-10-29
PCT/EP2009/063649 WO2010049302A1 (en) 2008-10-29 2009-10-19 Novel phenyl amide or pyridil amide derivatives and their use as gpbar1 agonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2011120969A RU2011120969A (ru) 2012-12-10
RU2533887C2 true RU2533887C2 (ru) 2014-11-27

Family

ID=41426925

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011120969/04A RU2533887C2 (ru) 2008-10-29 2009-10-19 Новые фениламидные или пиридиламидные производные и их применение в качестве агонистов gpbar1

Country Status (17)

Country Link
US (1) US8309734B2 (ru)
EP (1) EP2356094A1 (ru)
JP (1) JP5552126B2 (ru)
KR (1) KR101368097B1 (ru)
CN (1) CN102203065B (ru)
AR (1) AR073990A1 (ru)
AU (1) AU2009309869A1 (ru)
BR (1) BRPI0919648A2 (ru)
CA (1) CA2741153A1 (ru)
CL (1) CL2011000978A1 (ru)
IL (1) IL211808A0 (ru)
MX (1) MX2011003951A (ru)
PE (1) PE20110574A1 (ru)
RU (1) RU2533887C2 (ru)
TW (1) TW201016679A (ru)
WO (1) WO2010049302A1 (ru)
ZA (1) ZA201102484B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2794334C2 (ru) * 2018-03-22 2023-04-17 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Ингибиторы оксазинмоноацилглицеринлипазы (magl)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8420647B2 (en) * 2010-01-21 2013-04-16 Hoffmann-La Roche Inc. 4-phenoxy-nicotinamide or 4-phenoxy-pyrimidine-5-carboxamide compounds
US8796233B2 (en) 2010-06-17 2014-08-05 California Institute Of Technology Methods and systems for modulating hormones and related methods, agents and compositions
US8987307B2 (en) * 2011-03-03 2015-03-24 Hoffmann-La Roche Inc. 3-amino-pyridines as GPBAR1 agonists
JP2014518853A (ja) 2011-04-28 2014-08-07 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 新規な二環式窒素含有ヘテロアリールｔｇｒ５受容体調節因子
CN102850321A (zh) * 2011-06-28 2013-01-02 中国科学院上海药物研究所 芳香氧基嘧啶甲酰胺或芳香氧基吡啶甲酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
WO2013032971A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Ticona Llc Melt-extruded substrate for use in thermoformed articles
US9074133B2 (en) 2011-08-29 2015-07-07 Ticona Llc Thermotropic liquid crystalline polymer with improved low shear viscosity
CN103764623B (zh) 2011-08-29 2016-04-27 提克纳有限责任公司 芳族酰胺化合物
US9045685B2 (en) 2011-08-29 2015-06-02 Ticona Llc Cast molded parts formed from a liquid crystalline polymer
TW201313884A (zh) 2011-08-29 2013-04-01 Ticona Llc 液晶聚合物之固態聚合
CN103764741B (zh) 2011-08-29 2015-09-23 提克纳有限责任公司 低熔体粘度液晶聚合物的熔融聚合
JP2014525498A (ja) 2011-08-29 2014-09-29 ティコナ・エルエルシー 高流動性液晶ポリマー組成物
WO2013032981A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Ticona Llc High flow liquid crystalline polymer composition
US8906258B2 (en) 2011-08-29 2014-12-09 Ticona Llc Heat-resistant liquid crystalline polymer composition having a low melting temperature
CA2852615A1 (en) * 2011-10-21 2013-04-25 Torrent Pharmaceuticals Limited Novel substituted imidazopyrimidines as gpbar1 receptor modulators
WO2013062887A1 (en) * 2011-10-26 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyridine derivatives useful as gpr131 agonists
CA2859965A1 (en) * 2011-12-21 2013-06-27 Ardelyx, Inc. Non-systemic tgr5 agonists
EP2834226B1 (en) * 2012-04-04 2016-05-25 F.Hoffmann-La Roche Ag 1,2-pyridazine, 1,6-pyridazine or pyrimidine-benzamide derivatives as gpbar1 modulators
CN105164112B (zh) * 2013-01-31 2017-10-13 中国科学院上海药物研究所 酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
WO2014130275A2 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Ticona Llc High performance polymer composition with improved flow properties
ES2522717B1 (es) * 2013-05-14 2015-06-24 Universidad De Alcalá Nuevos compuestos inhibidores de la proteina tirosina fosfatasa 1B
CN113912988A (zh) 2013-06-07 2022-01-11 提克纳有限责任公司 高强度热致液晶聚合物
WO2014199164A1 (en) * 2013-06-12 2014-12-18 Ampla Pharmaceuticals, Inc. Diaryl substituted heteroaromatic compounds
WO2015074064A2 (en) 2013-11-18 2015-05-21 Bair Kenneth W Tetrahydroquinoline compositions as bet bromodomain inhibitors
EP3071205B1 (en) 2013-11-18 2020-02-05 Forma Therapeutics, Inc. Benzopiperazine compositions as bet bromodomain inhibitors
SG11201604477SA (en) 2013-12-13 2016-07-28 Vertex Pharma Prodrugs of pyridone amides useful as modulators of sodium channels
CN106317027A (zh) * 2015-06-15 2017-01-11 山东轩竹医药科技有限公司 杂芳基酰胺类衍生物及其作为tgr5激动剂的应用
WO2018213426A1 (en) 2017-05-16 2018-11-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deuterated pyridone amides and prodrugs thereof as modulators of sodium channels
EP3752152A1 (en) 2018-02-12 2020-12-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated A method of treating pain
EP3820866A4 (en) * 2018-07-09 2022-04-06 Lieber Institute, Inc. PYRIDINE CARBOXAMIDE COMPOUNDS TO INHIBIT NAV1.8
JP2021531256A (ja) 2018-07-09 2021-11-18 リーバー インスティチュート インコーポレイテッドLieber Institute, Inc. ＮａＶ１．８を阻害するピリダジン化合物
IL280539B2 (en) 2018-08-02 2024-08-01 Univ Boston LSF inhibitors
RU2769507C1 (ru) 2018-08-13 2022-04-01 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Новые гетероциклические соединения как ингибиторы моноацилглицеринлипазы
CN110872283A (zh) * 2018-08-29 2020-03-10 南京农业大学 一类新颖的2－芳氧基烟酰胺类化合物及其制备方法和应用
CN110872282A (zh) * 2018-08-29 2020-03-10 南京农业大学 新颖的4－芳氧基烟酰胺类化合物及其制备方法和应用
KR20220062515A (ko) 2019-09-12 2022-05-17 에프. 호프만-라 로슈 아게 Magl 억제제로서 4,4a,5,7,8,8a-헥사피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온 화합물
CN112794844B (zh) * 2019-11-13 2023-03-21 中国科学院上海药物研究所 酯类化合物及其制备方法和应用、酯类软药
US11242353B2 (en) 2020-01-24 2022-02-08 Trustees Of Boston University Heterocyclic LSF inhibitors and their uses
US20230348392A1 (en) 2020-05-06 2023-11-02 Bayer Aktiengesellschaft Pyridine (thio)amides as fungicidal compounds
US20230180756A1 (en) 2020-05-12 2023-06-15 Bayer Aktiengesellschaft Triazine and pyrimidine (thio)amides as fungicidal compounds
US11458132B2 (en) 2020-09-01 2022-10-04 Trustees Of Boston University Quinolin-2(1H)-one inhibitors of Late SV40 Factor
KR102600176B1 (ko) * 2021-10-18 2023-11-10 주식회사 사피엔스바이오 신규한 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물
TW202409023A (zh) 2022-07-14 2024-03-01 美商富曼西公司 除草苯并𠯤

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2070883C1 (ru) * 1991-09-13 1996-12-27 Шелл Интернэшнл Рисерч Маатсхаппий Б.В. Производные пиколинамида, способы их получения, промежуточные соединения для получения производных пиколинамида, способ их получения, способы борьбы с нежелательной растительностью
RU2141478C1 (ru) * 1995-06-07 1999-11-20 Пфайзер Инк. Амиды, фармацевтическая композиция, способы снижения секреции аполипопротеина в, соединение
RU2235095C2 (ru) * 1998-10-06 2004-08-27 Дайниппон Фармасьютикал Ко., Лтд. 2,3-дизамещенное производное пиридина, способы его получения, содержащая его фармацевтическая композиция и промежуточный продукт для его получения
RU2247722C2 (ru) * 1997-10-27 2005-03-10 Др. Редди`З Лабораториз Лимитед Производные арилкарбоновых кислот, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе, способы лечения и предупреждения различных заболеваний, промежуточные соединения и способы их получения

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL64220A (en) * 1980-11-21 1985-06-30 May & Baker Ltd Nicotinamide derivatives,their preparation and their use as herbicides
EA200501376A1 (ru) * 2003-03-28 2006-04-28 Пфайзер Продактс Инк. Производные 1,2,4-замещённых 1,2,3,4-тетрагидро- и 1,2-дигидрохинолинов и 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалина в качестве ингибиторов сетр для лечения атеросклероза и тучности
BRPI0810195A2 (pt) * 2007-04-13 2014-12-30 Novartis Ag Moduladores de gpbar1

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2070883C1 (ru) * 1991-09-13 1996-12-27 Шелл Интернэшнл Рисерч Маатсхаппий Б.В. Производные пиколинамида, способы их получения, промежуточные соединения для получения производных пиколинамида, способ их получения, способы борьбы с нежелательной растительностью
RU2141478C1 (ru) * 1995-06-07 1999-11-20 Пфайзер Инк. Амиды, фармацевтическая композиция, способы снижения секреции аполипопротеина в, соединение
RU2247722C2 (ru) * 1997-10-27 2005-03-10 Др. Редди`З Лабораториз Лимитед Производные арилкарбоновых кислот, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе, способы лечения и предупреждения различных заболеваний, промежуточные соединения и способы их получения
RU2235095C2 (ru) * 1998-10-06 2004-08-27 Дайниппон Фармасьютикал Ко., Лтд. 2,3-дизамещенное производное пиридина, способы его получения, содержащая его фармацевтическая композиция и промежуточный продукт для его получения

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2794334C2 (ru) * 2018-03-22 2023-04-17 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Ингибиторы оксазинмоноацилглицеринлипазы (magl)

Also Published As

Publication number Publication date
US20100105906A1 (en) 2010-04-29
US8309734B2 (en) 2012-11-13
EP2356094A1 (en) 2011-08-17
KR20110060964A (ko) 2011-06-08
CN102203065B (zh) 2014-07-09
CL2011000978A1 (es) 2011-09-23
AR073990A1 (es) 2010-12-15
ZA201102484B (en) 2012-09-26
JP2012506887A (ja) 2012-03-22
RU2011120969A (ru) 2012-12-10
AU2009309869A1 (en) 2010-05-06
CA2741153A1 (en) 2010-05-06
IL211808A0 (en) 2011-06-30
KR101368097B1 (ko) 2014-03-06
TW201016679A (en) 2010-05-01
CN102203065A (zh) 2011-09-28
MX2011003951A (es) 2011-05-03
PE20110574A1 (es) 2011-08-11
WO2010049302A1 (en) 2010-05-06
JP5552126B2 (ja) 2014-07-16
BRPI0919648A2 (pt) 2015-12-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2533887C2 (ru) Новые фениламидные или пиридиламидные производные и их применение в качестве агонистов gpbar1
CN102712620B (zh) 4-苯氧基-烟酰胺或4-苯氧基-嘧啶-5-甲酰胺化合物
US10385022B2 (en) 3-amino-pyridines as GPBAR1 agonists
CN103153945A (zh) 1-肟基-3-苯基-丙烷类
JP2009530276A (ja) ソマトスタチンアゴニスト
TW201623276A (zh) 新穎吡啶衍生物
CA2850584A1 (en) 1-pyridazinyl-hydroxyimino-3-phenyl-propanes as gpbar1 agonists
US8748434B2 (en) 1,2-pyridazines, 1,6-pyridazines and pyrimidines

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20161020