JP2013517313A - ４−フェノキシ−ニコチンアミド又は４−フェノキシ−ピリミジン−５−カルボキサミド化合物 - Google Patents

４−フェノキシ−ニコチンアミド又は４−フェノキシ−ピリミジン−５−カルボキサミド化合物 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）（式中、Ａ１、Ａ２、Ｂ１、Ｂ２及びＲ１〜Ｒ１１は、本明細書及び特許請求の範囲で定義されるとおりである）で表される新規なフェニルアミド又はピリジルアミド誘導体ならびにその薬理学的に許容しうる塩に関する。これらの化合物は、ＧＰＢＡＲ１アゴニストであり、ＩＩ型糖尿病などの疾患を処置するための医薬として使用されうる。

Description

本発明は、新規な４−フェノキシ−ニコチンアミド又は４−フェノキシ−ピリミジン−５−カルボキサミド誘導体、これらの製造、これらを含有する医薬組成物及び医薬としてのその使用に関する。
特に、本発明は、式Ｉ：
Figure 2013517313
［式中、
Ａ１は、ＣＲ１３又はＮであり；
Ａ２は、ＣＲ１４又はＮであり；
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、シアノ及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ１３及びＲ１４は、互いに独立して、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、シアノ、Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ及びＣ１−７−アルキルスルファニルからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｎ−ヘテロシクリル、５員ヘテロアリール、フェニル及び−ＮＲ１５Ｒ１６からなる群より選択され、ここで、Ｒ１５及びＲ１６は、互いに独立して、水素、Ｃ１−７−アルキル及びＣ３−７−シクロアルキルから選択され；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びＣ３−７−シクロアルキルからなる群より選択されるか；又は
Ｒ３及びＲ４又はＲ３及びＲ１４は、一緒になって、−Ｘ−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ−であり、環の一部を形成し；
ここで、Ｘは、−ＣＲ１９Ｒ２０−、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ及びＮＲ２１からなる群より選択され；
Ｒ１７及びＲ１８は、互いに独立して、水素又はＣ１−７−アルキルから選択され；
Ｒ１９及びＲ２０は、互いに独立して、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、非置換ヘテロシクリル及びＣ１−７−アルキル又はハロゲンから選択される１又は２個の基により置換されているヘテロシクリルからなる群より選択されるか、
又は、Ｒ１９及びＲ２０は、これらが結合するＣ原子と一緒になって、シクロプロピル又はオキセタニル環を形成するか、又は一緒になって、＝ＣＨ２又は＝ＣＦ２基を形成し；
Ｒ２１は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ３−７−シクロアルキル又はＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はカルボキシル−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルにより置換されている）、
ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルキル、
ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−７−アルキル、
カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルキルスルホニル、
フェニル（ここで、フェニルは、非置換であるか、又はカルボキシル−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルにより置換されている）、
フェニル−カルボニル（ここで、フェニルは、非置換であるか、又はカルボキシル−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルにより置換されている）、及び
フェニルスルホニル（ここで、フェニルは、非置換であるか、又はカルボキシル−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルにより置換されている）
からなる群より選択されるか、
又は、Ｒ２１及びＲ１７は、一緒になって、−（ＣＨ２）３−であり、環の一部を形成するか、又は
Ｒ２１は、一対のＲ１７及びＲ１８と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝であり、環の一部を形成し；
そして、ｎは、１、２又は３であり；
Ｂ１は、Ｎ又はＮ＋−Ｏ−であり；
Ｂ２は、ＣＲ７又はＮであり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ及びシアノからなる群より選択され；
そして、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、互いに独立して、
水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ２−７−アルケニル、Ｃ２−７−アルキニル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、
ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルキニル、
シアノ、カルボキシル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、
カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ２−７−アルケニル、カルボキシル−Ｃ２−７−アルキニル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ２−７−アルケニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ２−７−アルキニル、
カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、
カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキルアミノ）−カルボニル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキルアミノ）−カルボニル、
カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、
カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキルアミノ）−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキルアミノ）−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル）アミノカルボニル、
アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
ヒドロキシスルホニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシスルホニル−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキル−アミノ）−カルボニル、
ジ−（Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル）−メチルアミノカルボニル、
フェニル（ここで、フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基により置換されている）、
フェニル−カルボニル（ここで、フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基により置換されている）、
フェニル−アミノカルボニル（ここで、フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基により置換されている）、
フェニル−Ｃ１−７−アルキル（ここで、フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基により置換されている）、
フェニル−Ｃ２−７−アルキニル（ここで、フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基により置換されている）、
ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基により置換されている）、
ヘテロアリール−カルボニル（ここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基により置換されている）、
ヘテロアリール−アミノカルボニル（ここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基により置換されている）、
ヘテロアリール−Ｃ１−７−アルキル（ここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基により置換されている）、
ヘテロアリール−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル（ここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基により置換されている）、及び
ヘテロアリール−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル（ここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基により置換されている）
からなる群より選択される］
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
式Ｉで表される化合物は薬剤活性を有し、特に、これらは、ＧＰＢＡＲ１受容体のモジュレータ又はリガンドである。より具体的には、本化合物は、強力なＧＰＢＡＲ１アゴニストである。
糖尿病は、かつてないほど人の健康に脅威を与えている。例えば、米国では、現在、推定約１６００万人が糖尿病を患っている。また、インスリン非依存性糖尿病としても知られるＩＩ型糖尿病は、糖尿病症例の約９０〜９５％を占めており、毎年、約１９３，０００人の米国人が死に至っている。ＩＩ型糖尿病は、全ての死亡原因の７位にある。西洋では、現在、成人の６％がＩＩ型糖尿病に侵され、世界中で毎年６％ずつ増加すると予想されている。特定の個体がＩＩ型糖尿病を発症しやすくなる所定の遺伝的性質があると言われてはいるが、糖尿病の発症率が現在増加している背景には、先進国で現在よくみられる、体を動かすことの少ない生活スタイル、ダイエット及び肥満の増加が原動力となっている。ＩＩ型糖尿病を患う糖尿病患者の約８０％が、著しい過剰体重にある。また、糖尿病を発症する若者の数も増加している。今日、ＩＩ型糖尿病は、２１世紀において、人の健康に対する重大な脅威の一つとして国際的に認識されている。
ＩＩ型糖尿病は、適切な血糖値の調節不全を呈し、インスリン分泌の欠損又はインスリン抵抗性により特徴付けることができる。即ち、ＩＩ型糖尿病を患う人は、殆どインスリンを有さないか、又はインスリンを効果的に使用することができない。インスリン抵抗性は、生体組織が内因性インスリンに適切に応答することができないことを指す。インスリン抵抗性は、遺伝、肥満、加齢及び長期間にわたる高血糖などの複数の要因により発症する。成人発症型とも呼ばれているＩＩ型糖尿病は、年齢を問わず発症する可能性があるが、一般的には成人期に現れる。しかしながら、子供のＩＩ型糖尿病の発症率も増加している。糖尿病患者では、血中及び尿中のグルコース濃度が増大し、過剰な排尿、口渇、空腹ならびに脂質及びタンパク質代謝に関する障害を引き起こす。処置せずに放置すると、糖尿病は、失明、腎不全及び心臓疾患などの命にかかわる合併症を引き起こす可能性がある。
ＩＩ型糖尿病は、現在いくつかの段階を経て処置される。治療の第一段階は、ダイエット及び／又は運動を通して、単独で又は治療薬と組み合わせて行われる。このような薬物には、血糖値を低下させるインスリン又は医薬を含むことができる。ＩＩ型糖尿病患者の約４９％が経口薬を必要としており、約４０％がインスリン注射又はインスリン注射と経口薬の組み合わせを必要としており、そして、１０％がダイエット及び運動のみを利用する。
現在の治療薬は、膵臓β細胞からのインスリン産生を増加させるインスリン分泌促進剤、例えば、スルホニル尿素；肝臓からのグルコース産生を減少させるグルコース低下エフェクター、例えば、メトホルミン；インスリン作用を増大させるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲγ）の活性化剤、例えば、チアゾリジンジオン；及び、消化管のグルコース産生を妨げるα−グルコシダーゼ阻害剤を含む。しかしながら、現在利用可能な処置に関連するいくつかの欠陥がある。例えば、スルホニル尿素及びインスリン注射は、低血糖発作及び体重増加に関連しうる。さらに、患者は、時間とともにスルホニル尿素に対する応答性を失うことが多い。メトホルミン及びα−グルコシダーゼ阻害剤は、たびたび胃腸障害に至り、ＰＰＡＲγアゴニストは、体重増加及び浮腫の増加を引き起こす傾向がある。
胆汁酸（ＢＡ）は、肝臓においてコレステロールから合成され、十二指腸及び腸に分泌されるまで胆嚢に貯蔵される両親媒性の分子であり、食物脂肪及び脂溶性ビタミンの可溶化及び吸収において重要な役割を担っている。ＢＡの約９９％が、回腸末端の受動拡散及び能動輸送により再吸収されて、門脈を経由して肝臓に送り返される（腸肝循環）。肝臓では、ＢＡは、ファルネソイドＸ受容体α（ＦＸＲα）及び小型ヘテロダイマーパートナー（ＳＨＰ）の活性化により、コレステロールからのＢＡ生合成の律速段階であるコレステロール７α−ヒドロキシラーゼの転写抑制を導き、自己のコレステロールからの生合成を減少させる。
文献において、ＴＧＲ５、Ｍ−ＢＡＲ又はＢＧ３７とも称されるＧＰＢＡＲ１は、最近、ＢＡに応答するＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）であると同定された（Kawamata et al., J. Biol. Chem. 2003, 278, 9435-9440; Maruyama et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002, 298, 714-719）。ＧＰＢＡＲ１は、Ｇ（α）結合ＧＰＣＲであり、リガンド結合による刺激がアデニリルシクラーゼの活性化を引き起こし、細胞内ｃＡＭＰの上昇及びその後の、下流のシグナル伝達経路の活性化に至る。ヒト受容体は、ウシ、ウサギ、ラット及びマウス受容体に対して、それぞれ、８６、９０、８２及び８３％のアミノ酸同一性を有する。ＧＰＢＡＲ１は、腸管、単球及びマクロファージ、肺、脾臓、胎盤において多く発現している（Kawamata et al., J. Biol. Chem. 2003, 278, 9435-9440）。ＢＡは、ＧＰＢＡＲ１発現ＨＥＫ２９３及びＣＨＯ細胞において、受容体の内在化、細胞内ｃＡＭＰ産生及び細胞外シグナル調節キナーゼの活性化を誘導する。
ＧＰＢＡＲ１が、ヒト及びウサギの単球／マクロファージにおいて多く発現していることが見出され（Kawamata et al., J. Biol. Chem. 2003, 278, 9435-9440）、ウサギの肺胞マクロファージ及びＧＰＢＡＲ１を発現するヒトＴＨＰ−１細胞では、ＢＡ処理によりＬＰＳ誘導サイトカイン産生が抑制された。これらのデータから、胆汁酸がＧＰＢＡＲ１の活性化を介してマクロファージ機能を抑制することができることが示唆される。肝臓では、Kupffer細胞膜に、ＬＰＳ誘導サイトカイン発現の阻害を媒介する機能性ＧＰＢＡＲ１が発見され（Keitel, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2008, 372, 78-84）、そして、類洞内皮細胞膜の機能性ＧＰＢＡＲ１では、胆汁酸塩により細胞内ｃＡＭＰの増加ならびに内皮一酸化窒素（ＮＯ）合成酵素の活性化及び発現の増強がもたらされることが見出された（Keitel, Hepatology 2007, 45, 695-704）。さらに、ＧＰＢＡＲ１がラットの肝臓の胆管細胞で検出された（Keitel, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2008, 372, 78-84）。タウロリトコール酸などの疎水性胆汁酸は、胆管細胞においてｃＡＭＰを増加させるが、このことから、ＧＰＢＡＲ１が導管分泌及び胆汁量を調節することができることが示唆される。実際に、ＧＰＢＡＲ１染色は、サイクリックアデノシン一リン酸に制御される塩素イオンチャネル嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）及び頂端側ナトリウム依存性胆汁酸トランスポーター（ＡＳＢＴ）と共局在化した。塩素イオン分泌及び胆汁量へのＧＰＢＡＲ１の機能的連関が、ＧＰＢＡＲ１アゴニストを用いて示された（Keitel et al., Hepatology 200950, 861-870; Pellicciari et al., J Med Chem 2009, 52(24), 7958-7961）。まとめると、ＧＰＢＡＲ１アゴニストは、胆汁うっ滞性の肝臓において保護ならびに医薬の作用機序の誘因となりうる。
ＧＰＢＡＲ１は、ヒト（ＮＣＩ−Ｈ７１６）及びマウス（ＳＴＣ−１、ＧＬＵＴａｇ）由来の腸内分泌細胞株で発現している（Maruyama et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002, 298, 714-719）。ＢＡによるＧＰＢＡＲ１の刺激は、ＮＣＩ−Ｈ７１６細胞においてｃＡＭＰ産生を刺激した。細胞内のｃＡＭＰの増加は、ＢＡがグルカゴン様ペプチド−ｌ（ＧＬＰ−１）の分泌を誘導しうることを示唆した。実際に、ＢＡによるＧＰＢＡＲ１の活性化は、ＳＴＣ−１細胞においてＧＬＰ−１分泌を促進した（Katsuma et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005, 329, 386-390）。受容体特異性はＲＮＡ干渉実験により実証され、この実験により、ＧＰＢＡＲ１の発現の低下がＧＬＰ−ｌの分泌の減少をもたらすことが明らかとなった。腸管Ｌ細胞からのＧＰＢＡＲ１介在のＧＬＰ−１及びＰＹＹ放出が、in vivoにまで及ぶ説得力のある証拠がある。単離した血管灌流ラット結腸において、ＢＡがＧＬＰ−１分泌を引き起こすことが示された（Plaisancie et al., J. Endocrin. 1995, 145, 521-526）。in vivoの薬理学的研究と遺伝子獲得及び欠損機能研究の組み合わせを用いて、ＧＰＢＡＲ１のシグナル伝達がＧＬＰ−１放出を誘導し、、肥満マウスにおいて、肝臓及び膵臓機能の改善ならびに耐糖能の増大に至ることが示された（Thomas et al., Cell Metabolism, 2009, 10, 167-177）。ヒトでは、デオキシコレートの結腸内投与により、ＧＬＰ−１及び共分泌されたＰＹＹの血漿中濃度が顕著に増加したことが示された（Adrian et al., Gut 1993, 34, 1219-1224）。
ＧＬＰ−１は、腸内分泌Ｌ細胞から分泌されるペプチドであり、ヒトにおいて、グルコース依存的にインスリン放出を刺激することが知られており（Kreymann et al., Lancet 1987, 2, 1300-1304）、そして、実験動物の研究から、このインクレチンホルモンが、正常なグルコース恒常性に必要であることが実証された。また、ＧＬＰ−１が、糖尿病及び肥満において、１）グルコース処理の増加、２）グルコース産生の抑制、３）胃内容排出の低下、４）食物摂取の減少、及び５）体重減少などのいくつかの有益な効果をもたらすことができる。最近の多くの研究では、糖尿病、ストレス、肥満、食欲制御及び満腹、アルツハイマー病、炎症などの状態及び障害ならびに中枢神経系の疾患の処置におけるＧＬＰ−１の使用が注目されている（例えば、Bojanowska et al., Med. Sci. Monit. 2005, 8, RA271-8; Perry et al., Current Alzheimer Res. 2005, 3, 377-385; and Meier et al., Diabetes Metab. Res. Rev. 2005, 2, 91-117を参照）。しかしながら、臨床治療においてペプチドを使用することは、投与が困難であることやin vivo安定性から制限がある。従って、ＧＬＰ−１の効果を直接模倣するか、あるいは、ＧＬＰ−１分泌を増加させる小分子が、上記の様々な状態又は障害、即ち、糖尿病の処置において有用でありうる。
ＰＹＹは、食後に、腸管Ｌ細胞からＧＬＰ−１と共に分泌される。ＰＹＹのジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ４）分解産物が、ＰＹＹ［３−３６］（Eberlein et al. Peptides 1989, 10, 797-803）である（Grandt et al. Regul Pept 1994, 51, 151-159）。このフラグメントは、ヒト及びイヌの腸抽出物では全ＰＹＹ様免疫活性の約４０％を占め、空腹状態では全血漿ＰＹＹ免疫活性の約３６％を占め、食後５０％をわずかに超える。ＰＹＹ［３−３６］は、Ｙ２及びＹ５受容体の選択的リガンドであると報告されている。ＰＹＹの末梢投与は、胃酸の分泌、胃運動、膵臓外分泌（Yoshinaga et al. Am J Physiol 1992, 263, G695-701）、胆嚢収縮及び腸運動（Savage et al. Gut 1987, 28, 166-170）を低下させることが報告されている。ＰＹＹ３−３６の弓状核内（ＩＣ）又は腹膜内（ＩＰ）注射は、ラットの摂食を低下させ、長期処置としては、体重増加を低下させたことが実証された。ＰＹＹ３−３６の９０分間の静脈内（ＩＶ）注入（０．８pmol/kg/分）は、肥満および正常なヒト被験体において２４時間の食物摂取を３３％低下させた。これらの知見から、ＰＹＹ系が肥満処置のための治療標的となる可能性があることが示唆される（Bloom et. al. Nature 2002, 418, 650-654）。
さらに、ＧＰＢＡＲ１の活性化は、肥満及び代謝症候群の処置に有益であろう。０．５％コール酸を含有する高脂肪食（ＨＦＤ）を摂取したマウスは、食物摂取量に関係なく、ＨＦＤのみの対照マウスよりも体重増加が少なかった（Watanabe et al., Nature2006, 439, 484-489）。これらの効果はＦＸＲ−αとは関係なく、ＢＡがＧＰＢＡＲ１に結合することによりもたらされる可能性がある。提案されたＧＰＢＡＲ１−介在機構は、その後の、不活性Ｔ３を活性化Ｔ４に変換するｃＡＭＰ依存性甲状腺ホルモン活性化酵素２型（Ｄ２）の誘導を導き、甲状腺ホルモン受容体の刺激及びエネルギー消費の促進をもたらした。Ｄ２遺伝子を欠損するマウスは、コール酸誘導性の体重減少に耐性を示した。げっ歯類及びヒトにおいて、最も熱産生に重要な組織（褐色脂肪及び骨格筋）は、Ｄ２とＧＰＢＡＲ１を共発現するため、この機構の特定の標的とされる。このため、ＢＡ−ＧＰＢＡＲ１−ｃＡＭＰ−Ｄ２シグナル伝達経路は、エネルギー恒常性の微調整に重要な機構であり、代謝制御を改善するための標的となりうる。
従って、本発明の目的は、選択的で、直接作用するＧＰＢＡＲ１アゴニストを提供することである。このようなアゴニストは、特に、ＧＰＢＡＲ１の活性化に関連する疾患の治療及び／又は予防において治療活性物質として有用である。
本発明の新規化合物は、小分子であり、非常に効率的にＧＰＢＡＲ１に結合し、選択的に活性化するため、当技術分野で知られている化合物よりも勝っている。これらは、当技術分野ですでに知られている化合物と比べて高い治療可能性を有することが期待され、糖尿病、肥満、代謝症候群、高コレステロール血症、脂質異常症及び広範な急性及び慢性の炎症性疾患を処置するために使用することができる。
特に指示しない限り、下記の定義は、本発明を記載するために使用される様々な用語の意味及び範囲を説明し、定義するために述べられる。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指し、フッ素、塩素及び臭素が好ましく、フッ素及び塩素がより好ましい。
用語「アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１〜２０個の炭素原子、好ましくは、１〜１６個の炭素原子、より好ましくは、１〜１０個の炭素原子の分岐鎖又は直鎖の一価飽和脂肪族炭化水素基を指す。用語「Ｃ１−１０−アルキル」は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、１，１，３，３−テトラメチル−ブチルなどの１〜１０個の炭素原子の分岐鎖又は直鎖の一価飽和脂肪族炭化水素基を指す。後述の低級アルキル基も、また、好ましいアルキル基である。
用語「低級アルキル」又は「Ｃ１−７−アルキル」は、単独で又は組み合わされて、１〜７個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、好ましくは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、特に好ましくは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。直鎖及び分岐鎖Ｃ１−７−アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチルの異性体、へキシルの異性体及びへプチルの異性体であり、好ましくは、メチル及びエチルであり、最も好ましくは、メチルである。
用語「低級アルケニル」又は「Ｃ２−７−アルケニル」は、オレフィン結合と２〜７個、好ましくは、３〜６個、特に好ましくは、３〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖炭化水素残基を意味する。アルケニル基の例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル及びイソブテニルである。好ましい例は、２−プロペニル（アリル）である。
用語「低級アルキニル」又は「Ｃ２−７−アルキニル」は、三重結合と２〜７個、好ましくは、３〜７個、特に好ましくは、３〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖炭化水素残基を意味する。好ましいアルキニル基は、エチニル及び１−プロピニル（−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２）である。
用語「シクロアルキル」又は「Ｃ３−７−シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルなどの、３〜７個の炭素原子を含有する飽和炭素環式基を表す。特に好ましいのは、シクロプロピルである。
用語「低級シクロアルキルアルキル」又は「Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１つがシクロアルキル基で置き換わっている、上記で定義される低級アルキル基を指す。中でも、好ましい低級シクロアルキルアルキル基は、シクロプロピルメチルである。
用語「低級アルコキシ」又は「Ｃ１−７−アルコキシ」は、Ｒ’が低級アルキルである基Ｒ’−Ｏ−を指し、用語「低級アルキル」は、先に与えられた意味を有する。低級アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシであり、好ましくは、メトキシである。
用語「低級アルキルスルファニル」又は「Ｃ１−７−アルキルスルファニル」は、Ｒが低級アルキルである基Ｓ−Ｒを定義し、用語「低級アルキル」は、先に与えられた意味を有する。低級アルキルスルファニル基の例は、メチルスルファニル（−ＳＣＨ３）又はエチルスルファニル（−ＳＣ２Ｈ５）である。
用語「低級アルコキシカルボニル」又は「Ｃ１−７−アルコキシカルボニル」は、Ｒ’が低級アルキルである基−ＣＯ−ＯＲ’を指し、用語「低級アルキル」は、先に与えられた意味を有する。好ましい低級アルコキシカルボニル基は、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルである。
用語「低級アルコキシカルボニルアルキル」又は「Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の一つがＣ１−７−アルコキシカルボニルで置き換わっている、上記で定義される低級アルキル基を意味する。好ましい低級アルコキシカルボニルアルキル基は、−ＣＨ２−ＣＯＯＣＨ３である。
用語「低級アルコキシカルボニルアルケニル」又は「Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ３−７−アルケニル」は、低級アルケニル基の水素原子の少なくとも１つがＣ１−７−アルコキシカルボニルで置き換わっている、上記で定義され、少なくとも３個の炭素原子を有する低級アルケニル基を指す。
用語「低級アルコキシカルボニルアルキニル」又は「Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ３−７−アルキニル」は、低級アルキニル基の水素原子の少なくとも１つがＣ１−７−アルコキシカルボニルで置き換わっている、上記で定義され、少なくとも３個の炭素原子を有する低級アルキニル基を指す。
用語「低級アルコキシカルボニルアルキルアミノカルボニル」又は「Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル」は、アミノ基の水素原子の１つがＣ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルで置き換わっている、上記で定義されるアミノカルボニルを指す。好ましい低級カルボキシルアルキルアミノカルボニル基は、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯＯＣＨ３である。
用語「Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキルアミノ）−カルボニル」は、アミノ基の水素原子の１つがＣ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルで置き換わっている、Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル基（−ＣＯ−ＮＲ−、式中、Ｒは、Ｃ１−７−アルキルである）を指す。
用語「低級アルコキシカルボニルアルキルアミノカルボニルアルキル」又は「Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルアミノ−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の一つが上記で定義される「Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル」で置き換わっている、低級アルキル基を指す。好ましい低級アルコキシカルボニルアルキルアミノカルボニルアルキル基は、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯＯＣＨ３である。
用語「Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキルアミノ）−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の一つが「Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキルアミノ）−カルボニル」で置き換わっている、低級アルキル基を指す。好ましい基は、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＣＨ３−ＣＨ２−ＣＯＯＣＨ３である。
用語「低級ハロゲンアルキル」又は「ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１つがハロゲン原子、好ましくは、フルオロ又はクロロ、最も好ましくは、フルオロで置き換わっている、上記で定義される低級アルキル基を指す。中でも、好ましいハロゲン化低級アルキル基は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、フルオロメチル及びクロロメチルであり、トリフルオロメチル又はジフルオロメチルが特に好ましい。
用語「低級ハロゲンアルコキシ」又は「ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の水素原子の少なくとも１つがハロゲン原子、好ましくは、フルオロ又はクロロ、最も好ましくは、フルオロで置き換わっている、上記で定義される低級アルコキシ基を指す。中でも、好ましいハロゲン化低級アルコキシ基は、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ及びクロロメトキシであり、トリフルオロメトキシが特に好ましい。
ヒドロキシという用語は、基−ＯＨを意味する。
用語「低級ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１つがヒドロキシ基で置き換わっている、上記で定義される低級アルキル基を指す。中でも、好ましい低級ヒドロキシアルキル基は、ヒドロキシメチル又はヒドロキシエチルである。
用語「低級ヒドロキシアルケニル」又は「ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルケニル」は、低級アルケニル基の水素原子の少なくとも１つがヒドロキシ基で置き換わっている、上記で定義され、少なくとも３個の炭素原子を有する低級アルケニル基を指す。中でも、好ましい低級ヒドロキシアルケニル基は、ヒドロキシアリルである。
用語「低級ヒドロキシアルキニル」又は「ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルキニル」は、低級アルキニル基の水素原子の少なくとも１つがヒドロキシ基で置き換わっている、上記で定義され、少なくとも３個の炭素原子を有する低級アルキニル基を指す。中でも、好ましい低級ヒドロキシアルキニル基は、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＯＨである。
用語「低級ヒドロキシアルコキシ」又は「ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の水素原子の少なくとも１つがヒドロキシ基で置き換わっている、上記で定義される低級アルコキシ基を指す。好ましい低級ヒドロキシアルコキシ基は、２−ヒドロキシエトキシである。
「アミノ」は、基−ＮＨ２を指す。用語「Ｃ１−７−アルキルアミノ」は、Ｒが低級アルキルである基−ＮＨＲを意味し、用語「低級アルキル」は、先に与えられた意味を有する。
用語「アミノカルボニル」は、基−ＣＯ−ＮＨ２を指す。
用語「カルボキシル」は、基−ＣＯＯＨを意味する。
用語「低級カルボキシルアルキル」又は「カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１つがカルボキシル基で置き換わっている、上記で定義される低級アルキル基を指す。中でも、好ましい低級カルボキシルアルキル基は、カルボキシルメチル（−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）及びカルボキシルエチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）であり、カルボキシルメチルが特に好ましい。
用語「低級カルボキシルアルケニル」又は「カルボキシル−Ｃ２−７−アルケニル」は、低級アルケニル基の水素原子の１つがカルボキシルで置き換わっている、本明細書上記で定義される低級アルケニル基を意味する。好ましい低級カルボキシルアルケニル基は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＯＯＨである。
用語「低級カルボキシルアルキニル」又は「カルボキシル−Ｃ２−７−アルキニル」は、低級アルキニル基の水素原子の１つがカルボキシルで置き換わっている、本明細書上記で定義される低級アルキニル基を意味する。好ましい低級カルボキシルアルキニル基は、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＯＯＨである。
用語「低級カルボキシルアルコキシ」又は「カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の水素原子の少なくとも１つがカルボキシル基で置き換わっている、上記で定義される低級アルコキシ基を指す。中でも、好ましい低級カルボキシルアルコキシ基は、２−カルボキシル−２−メチルエトキシ（−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＯＨ）である。
用語「低級カルボキシルアルキルアミノカルボニル」又は「カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル」は、アミノ基の水素原子の１つがカルボキシル−Ｃ１−７−アルキルで置き換わっている、上記で定義されるアミノカルボニルを指す。好ましい低級カルボキシルアルキルアミノカルボニル基は、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯＯＨである。
用語「低級カルボキシルアルキル（アルキルアミノ）カルボニル」又は「カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキルアミノ）−カルボニル」は、アルキルアミノ基の水素原子がカルボキシル−Ｃ１−７−アルキルで置き換わっている、上記で定義されるＣ１−７−アルキルアミノカルボニルを指す。好ましい低級カルボキシルアルキル（アルキルアミノ）カルボニル基は、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＯＯＨである。
用語「低級カルボキシルアルキルアミノカルボニルアルキル」又は「カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の一つが上記で定義される「カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル」で置き換わっている、低級アルキル基を指す。好ましい低級カルボキシルアルキルアミノカルボニルアルキル基は、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯＯＨである。
用語「カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキルアミノ）−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の一つが「カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキルアミノ）−カルボニル」で置き換わっている、低級アルキル基、例えば、式−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＲ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ（式中、Ｒは、低級アルキルである）の基を指す。
用語「低級ヒドロキシアルキルアミノカルボニル」又は「ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル」は、アミノ基の水素原子の１つがヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルで置き換わっている、上記で定義されるアミノカルボニルを指す。好ましい低級ヒドロキシアルキルアミノカルボニル基は、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ又は−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ２−ＯＨ）２である。
用語「ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル）アミノカルボニル」は、アミノ基の両方の水素原子がヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルで置き換わっている、上記で定義されるアミノカルボニルを指す。好ましいジ−（ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル）アミノカルボニル基は、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）２である。
用語「低級アミノカルボニルアルキルアミノカルボニル」又は「アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル」は、アミノ基の水素原子の１つがアミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキルで置き換わっている、上記で定義されるアミノカルボニルを指す。好ましいアミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル基は、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ２である。
用語「ヒドロキシスルホニル」は、基−ＳＯ２−ＯＨを意味する。
用語「低級ヒドロキシスルホニルアルキルアミノカルボニル」又は「ヒドロキシスルホニル−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル」は、アミノ基の水素原子の１つがヒドロキシスルホニル−Ｃ１−７−アルキルで置き換わっている、上記で定義されるアミノカルボニルを指す。好ましいヒドロキシスルホニル−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル基は、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＳＯ２−ＯＨである。
用語「低級ヒドロキシスルホニルアルキル（アルキルアミノ）カルボニル」又は「ヒドロキシスルホニル−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキルアミノ）−カルボニル」は、アミノ基の水素原子がヒドロキシスルホニル−Ｃ１−７−アルキルで置き換わっている、Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニルを指す。
好ましい「ジ−（Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル）−メチルアミノカルボニル」基は、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−ＯＣＨ３）２である。
用語「フェニルカルボニル」は、Ｒ’がフェニルである、基−ＣＯ−Ｒ’を指す。
用語「フェニルアミノカルボニル」は、Ｒ’がフェニルである、基−ＣＯ−ＮＨＲ’を指す。
用語「低級フェニルアルキル」又は「フェニル−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の一つが場合により置換されているフェニル基で置き換わっている、上記で定義される低級アルキル基を意味する。
用語「低級フェニルアルキニル」又は「フェニル−Ｃ２−７−アルキニル」は、低級アルキニル基の水素原子の少なくとも１つが場合により置換されているフェニルで置き換わっている、上記で定義される低級アルキニル基を指す。
用語「ヘテロシクリル」は、一般的に、窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される１，２又は３個の原子を含むことができる飽和又は部分的に不飽和の３、４、５、６又は７員環を指す。ヘテロシクリル環の例は、アジリニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル及びチオモルホリニルを含む。好ましいヘテロシクリル基は、オキセタニルである。
用語「低級ヘテロシクリルアルキル」又は「ヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１つが上記で定義されるヘテロシクリル基で置き換わっている、上記で定義される低級アルキル基を指す。
「Ｎ−ヘテロシクリル」は、窒素原子（「Ｎ」）及び場合により、窒素、酸素又は硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を含有する、３、４、５、６又は７員飽和複素環を意味する。好ましくは、Ｎ−ヘテロシクリル環は、窒素原子によって、環が結合している炭素原子に結合している。好ましいＮ−ヘテロシクリル環は、アジリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びアゼパニルからなる群より選択される。
用語「ヘテロアリール」は、一般的に、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フリル、チアゾリル及びチエニルなどの、窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される１，２又は３個の原子を含む芳香族５又は６員環を指す。用語「ヘテロアリール」は、さらに、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル及びインダゾリルなどの、環の１つ又は両方が窒素、酸素又は硫黄から選択される１，２又は３個の原子を含有することができる２つの５又は６員環を含む二環式芳香族基を指す。好ましいヘテロアリール基は、フリルである。
用語「低級ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアリール−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１つが上記で定義されるヘテロアリール基で置き換わっている、上記で定義される低級アルキル基を指す。
用語「ヘテロアリールカルボニル」は、Ｒ”が上記で定義されるヘテロアリールである、基−ＣＯ−Ｒ” を指す。
用語「低級ヘテロアリールカルボニルアルキル」又は「ヘテロアリールカルボニル−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１つが上記で定義されるヘテロアリールカルボニル基で置き換わっている、上記で定義される低級アルキル基を指す。
用語「ヘテロアリールアミノカルボニル」は、Ｒ”が上記で定義されるヘテロアリールである、基−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ”を指す。
用語「低級ヘテロアリールアルキルアミノカルボニル」又は「ヘテロアリール−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル」は、Ｒｘが上記で定義されるヘテロアリール−Ｃ１−７−アルキルである、基−ＣＯ−ＮＨ−Ｒｘを指す。
用語「５員ヘテロアリール」は、少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに、窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される１〜３個の原子を含むことができる芳香族５員環を指す。好ましい５員ヘテロアリール環は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル及びチアゾリルからなる群より選択される。好ましくは、５員ヘテロアリール環は、窒素原子によって、環が結合している炭素原子に結合している。最も好ましい５員ヘテロアリール基は、ピロリルである。
式Ｉで表される化合物は、薬理学的に許容しうる塩を形成することができる。用語「薬学的に許容しうる塩」は、その遊離塩基又は遊離酸の生物学的効果及び特性を保持し、生物学的にも別の面でも望ましい塩を指す。該塩は、例えば、式Ｉで表される化合物と生理学的に適合しうる、塩酸、硫酸、亜硫酸又はリン酸などの鉱酸；又は、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸，フマル酸、マレイン酸、マロン酸、酒石酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、コハク酸又はサリチル酸などの有機酸との酸付加塩である。さらに、薬理学的に許容しうる塩は、無機塩基又は有機塩基をその遊離酸に付加させて調製することもできる。無機塩基から生成する塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩などが挙げられるが、これらに限定されない。有機塩基から生成する塩として、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンなどの置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられるが、これらに限定されない。式Ｉで表される化合物は、また、双性イオンの形態で存在することができる。特に好ましい式Ｉで表される化合物の薬理学的に許容しうる塩は、塩酸塩である。
式Ｉで表される化合物は、また、溶媒和、例えば、水和されていてもよい。溶媒和は、製造プロセスの過程で生じるか、あるいは、例えば、無水であった式Ｉで表される化合物が吸湿することにより生じる（水和）。用語「薬理学的に許容しうる塩」は、また、生理学的に許容しうる溶媒和物を含む。
「異性体」は、同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質若しくは順序又はそれらの原子の空間的配列が異なる化合物である。それらの原子の空間的配列が異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、鏡像であるが重ね合わせることができない立体異性体は「エナンチオマー」又はしばしば光学異性体と呼ばれる。４個の同一でない置換基に結合している炭素原子は、「キラル中心」と呼ばれる。
詳細に述べると、本発明は、式Ｉ：
Figure 2013517313
［式中、
Ａ１は、ＣＲ１３又はＮであり；
Ａ２は、ＣＲ１４又はＮであり；
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、シアノ及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ１３及びＲ１４は、互いに独立して、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、シアノ、Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ及びＣ１−７−アルキルスルファニルからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｎ−ヘテロシクリル、５員ヘテロアリール、フェニル及び−ＮＲ１５Ｒ１６からなる群より選択され、ここで、Ｒ１５及びＲ１６は、互いに独立して、水素、Ｃ１−７−アルキル及びＣ３−７−シクロアルキルから選択され；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びＣ３−７−シクロアルキルからなる群より選択されるか；又は
Ｒ３及びＲ４又はＲ３及びＲ１４は、一緒になって、−Ｘ−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ−であり、環の一部を形成し；ここで、
Ｘは、−ＣＲ１９Ｒ２０−、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ及びＮＲ２１からなる群より選択され；
Ｒ１７及びＲ１８は、互いに独立して、水素又はＣ１−７−アルキルから選択され；
Ｒ１９及びＲ２０は、互いに独立して、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、非置換ヘテロシクリル及びＣ１−７−アルキル又はハロゲンから選択される１又は２個の基により置換されているヘテロシクリルからなる群より選択されるか，
又は、Ｒ１９及びＲ２０は、これらが結合するＣ原子と一緒になって、シクロプロピル又はオキセタニル環を形成するか、又は一緒になって、＝ＣＨ２又は＝ＣＦ２基を形成し；
Ｒ２１は、水素、Ｃ１−７−アルキル、
ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ３−７−シクロアルキル又はＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はカルボキシル−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルにより置換されている）、
ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルキル、
ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−７−アルキル、
カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルキルスルホニル、
フェニル（ここで、フェニルは、非置換であるか、又はカルボキシル−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルにより置換されている）、
フェニル−カルボニル（ここで、フェニルは、非置換であるか、又はカルボキシル−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルにより置換されている）、及び
フェニルスルホニル（ここで、フェニルは、非置換であるか、又はカルボキシル−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルにより置換されている）
からなる群より選択されるか、
又は、Ｒ２１及びＲ１７は、一緒になって、−（ＣＨ２）３−であり、環の一部を形成するか、又は
Ｒ２１は、一対のＲ１７及びＲ１８と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝であり、環の一部を形成し；
そして、ｎは、１、２又は３であり；
Ｂ１は、Ｎ又はＮ＋−Ｏ−であり；
Ｂ２は、ＣＲ７又はＮであり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ及びシアノからなる群より選択され；
そして、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、互いに独立して、
水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ２−７−アルケニル、Ｃ２−７−アルキニル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、
ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルキニル、
シアノ、カルボキシル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、
カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ２−７−アルケニル、カルボキシル−Ｃ２−７−アルキニル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ２−７−アルケニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ２−７−アルキニル、
カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、
カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキルアミノ）−カルボニル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキルアミノ）−カルボニル、
カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、
カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキルアミノ）−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキルアミノ）−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル）アミノカルボニル、
アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
ヒドロキシスルホニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシスルホニル−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキル−アミノ）−カルボニル、
ジ−（Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル）−メチルアミノカルボニル、
フェニル（ここで、フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基により置換されている）、
フェニル−カルボニル（ここで、フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基により置換されている）、
フェニル−アミノカルボニル（ここで、フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基により置換されている）、
フェニル−Ｃ１−７−アルキル（ここで、フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基により置換されている）、
フェニル−Ｃ２−７−アルキニル（ここで、フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基により置換されている）、
ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基により置換されている）、
ヘテロアリール−カルボニル（ここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基により置換されている）、
ヘテロアリール−アミノカルボニル（ここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基により置換されている）、
ヘテロアリール−Ｃ１−７−アルキル（ここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基により置換されている）、
ヘテロアリール−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル（ここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基により置換されている）、及び
ヘテロアリール−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル（ここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基により置換されている）
からなる群より選択される］
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
本発明に係る式Ｉで表される化合物は、Ａ１が、ＣＲ１３であり、Ａ２が、ＣＲ１４であるか、又は、Ａ１が、ＣＲ１３であり、Ａ２が、Ｎであり、Ｒ１３及びＲ１４が、互いに独立して、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、シアノ、Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ及びＣ１−７−アルキルスルファニルからなる群より選択される、化合物を含む。
好ましいのは、Ａ１が、ＣＲ１３であり、Ａ２が、ＣＲ１４であり、Ｒ１３及びＲ１４が、互いに独立して、水素、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択される、本発明に係る式Ｉで表される化合物である。これらは、式Ｉ−ａ：
Figure 2013517313
で表される化合物である。
さらに、Ａ１が、ＣＲ１３であり、Ａ２が、Ｎであり、Ｒ１３が、互いに独立して、水素、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択される、式Ｉで表される化合物が好ましい。これらは、式Ｉ−ｂ：
Figure 2013517313
で表される化合物である。
また、Ｒ１及びＲ２が、互いに独立して、水素、ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される、式Ｉで表される化合物が好ましい。
Ｒ３及びＲ４が、一緒になって、−Ｘ−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ−であり、環の一部を形成し；
Ｘが、−ＣＲ１９Ｒ２０−及び−ＮＲ２１−からなる群より選択され；
Ｒ１７及びＲ１８が、互いに独立して、水素又はＣ１−７−アルキルから選択され；
Ｒ１９及びＲ２０が、互いに独立して、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、非置換ヘテロシクリル及びＣ１−７−アルキル又はハロゲンから選択される１又は２個の基により置換されているヘテロシクリルからなる群より選択されるか、
又は、Ｒ１９及びＲ２０が、これらが結合するＣ原子と一緒になって、シクロプロピル又はオキセタニル環を形成するか、又は一緒になって、＝ＣＨ２又は＝ＣＦ２基を形成し；
Ｒ２１が、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ３−７−シクロアルキル又はＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はカルボキシル−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルにより置換されている）、
ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルキル、
ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−７−アルキル、
カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルキルスルホニル、
フェニル（ここで、フェニルは、非置換であるか、又はカルボキシル−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルにより置換されている）、
フェニル−カルボニル（ここで、フェニルは、非置換であるか、又はカルボキシル−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルにより置換されている）、及び
フェニルスルホニル（ここで、フェニルは、非置換であるか、又はカルボキシル−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルにより置換されている）
からなる群より選択されるか、
又は、Ｒ２１及びＲ１７が、一緒になって、−（ＣＨ２）３−であり、環の一部を形成するか、又はＲ２１が、一対のＲ１７及びＲ１８と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝であり、環の一部を形成し；
そして、ｎが、１、２又は３である、式Ｉで表される化合物がさらに好ましい。
この群の範囲内において、
Ｘが、ＮＲ２１−であり、
Ｒ２１が、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル又はＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はカルボキシル−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルにより置換されている）及びＣ１−７−アルキルスルホニルからなる群より選択され、
Ｒ１７及びＲ１８が、水素であり、そして、ｎが、２である、化合物が好ましい。これらは、式Ｉ−ｃ：
Figure 2013517313
を有する化合物である。
さらに、Ｘが、−ＣＨ２−であり、Ｒ１７及びＲ１８が、水素であり、そして、ｎが、２である、式Ｉで表される化合物が特に好ましい。これらは、式Ｉ−ｄ：
Figure 2013517313
で表される化合物である。
また、Ｒ３及びＲ１４が、一緒になって、−Ｘ−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ−であり、環の一部を形成し；ここで、Ｘが、−ＮＲ２１−であり、Ｒ２１が、水素、Ｃ１−７−アルキル及びＣ３−７−シクロアルキルからなる群より選択され、Ｒ１７及びＲ１８が、水素であり、そして、ｎが、２である、本発明に係る式Ｉで表される化合物が好ましい。これらは、式Ｉ−ｅ：
Figure 2013517313
で表される化合物である。
Ｒ４は、好ましくは、水素又はＣ１−７−アルキルである。より好ましくは、Ｒ４は、メチルである。
本発明のさらに好ましい式Ｉで表される化合物は、Ｒ３が、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｎ−ヘテロシクリル及び−ＮＲ１５Ｒ１６からなる群より選択され、ここで、Ｒ１５及びＲ１６が、互いに独立して、水素、Ｃ１−７−アルキル及びＣ３−７−シクロアルキルから選択され、そして、Ｒ４が、水素又はメチルであり、より好ましくは、メチルである、化合物である。
さらに、Ｂ１が、Ｎ又はＮ＋−Ｏ−であり、Ｂ２が、ＣＲ７であり、Ｒ７が、水素、ハロゲン及びＣ１−７−アルキルからなる群より選択される、式Ｉで表される化合物が好ましい。より好ましくは、Ｂ１は、Ｎである。これらは、式Ｉ−ｆ：
Figure 2013517313
で表される化合物である。
また、好ましいのは、Ｂ１が、Ｎであり、Ｂ２が、Ｎである、本発明の式Ｉで表される化合物である。これらは、式Ｉ−ｇ：
Figure 2013517313
で表される化合物である。
Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ及びシアノからなる群より選択される。好ましいのは、Ｒ５及びＲ６が、互いに独立して、水素、ハロゲン及びＣ１−７−アルキルからなる群より選択される、式Ｉで表される化合物である。
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２の少なくとも１つ、あるいは、Ｒ４が、水素又はＣ１−７−アルキルである場合、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２の少なくとも２つが、
Ｃ１−７−アルキル、Ｃ２−７−アルケニル、Ｃ２−７−アルキニル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、
ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルキニル、
シアノ、カルボキシル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、
カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ２−７−アルケニル、カルボキシル−Ｃ２−７−アルキニル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ２−７−アルケニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ２−７−アルキニル、
カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、
カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキルアミノ）−カルボニル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキルアミノ）−カルボニル、
カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、
カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキルアミノ）−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキルアミノ）−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル）アミノカルボニル、
アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
ヒドロキシスルホニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシスルホニル−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキル−アミノ）−カルボニル、
ジ−（Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル）−メチルアミノカルボニル、
フェニル（ここで、フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基により置換されている）、
フェニル−カルボニル（ここで、フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基により置換されている）、
フェニル−アミノカルボニル（ここで、フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基により置換されている）、
フェニル−Ｃ１−７−アルキル（ここで、フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基により置換されている）、
フェニル−Ｃ２−７−アルキニル（ここで、フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基により置換されている）、
ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基により置換されている）、
ヘテロアリール−カルボニル（ここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基により置換されている）、
ヘテロアリール−アミノカルボニル（ここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基により置換されている）、
ヘテロアリール−Ｃ１−７−アルキル（ここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基により置換されている）、
ヘテロアリール−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル（ここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基により置換されている）、及び
ヘテロアリール−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル（ここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基により置換されている）
からなる群より選択され、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２の他のものが、水素である、本発明の化合物がさらに好ましい。
より好ましくは、式Ｉで表される化合物は、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２の少なくとも２つが、
ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、
カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、
カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキルアミノ）−カルボニル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル）アミノカルボニル、
アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
ヒドロキシスルホニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシスルホニル−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキル−アミノ）−カルボニル、
ジ−（Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル）−メチルアミノカルボニル、
フェニル−アミノカルボニル（ここで、フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基により置換されている）、
ヘテロアリール−アミノカルボニル（ここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基により置換されている）、
ヘテロアリール−Ｃ１−７−アルキル（ここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基により置換されている）、
ヘテロアリール−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル（ここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基により置換されている）、及び
ヘテロアリール−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル（ここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基により置換されている）
からなる群より選択され、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２の他のものが、水素である、化合物である。
特に好ましいのは、Ｒ８及びＲ１１が、ハロゲンであり、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１２が、水素である、式Ｉで表される化合物である。
好ましい式Ｉで表される化合物の例は、以下の化合物又はその薬学的に許容しうる塩である：
［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（６，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン、
［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン、
２−｛４−［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イルメチル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル、
（４−シクロプロピルメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン、
（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
（６−クロロ−４−シクロプロピル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−１−オキシ−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
（６−クロロ−４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−ジメチルアミノ−フェニル）−４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（４，５−ジフルオロ−２−メチルアミノ−フェニル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ニコチンアミド、
４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ニコチンアミド、
Ｎ−［４−クロロ−２−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−５−フルオロ−フェニル］−４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
［４−（４−ブロモ−２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン、
２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−安息香酸メチルエステル、
４−クロロ−５−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−フタル酸ジメチルエステル、
｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸メチルエステル、
｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸、
（｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイル｝−メチル−アミノ）−酢酸メチルエステル、
（｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイル｝−メチル−アミノ）−酢酸、
３−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸エチルエステル、
３−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、
２−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−エタンスルホン酸、
２−（｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイル｝−メチル−アミノ）−エタンスルホン酸、
３−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−プロパン−１−スルホン酸、
２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド、
２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−ベンズアミド、
４−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−酪酸、
４−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル、
４−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸、
４−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−安息香酸メチルエステル、
４−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−安息香酸、
２−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル、
２−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸、
５−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボン酸エチルエステル、
２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−Ｎ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−ベンズアミド、
２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド、
２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド、
２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−ベンズアミド、
２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド、
Ｎ−（２−カルバモイル−エチル）−２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド、
４−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−ヘプタン二酸ジメチルエステル、
（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−［４−（２，５−ジクロロ−４−ヒドロキシメチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾニトリル、
（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−［４−（２，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル、
｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−フェノキシ｝−酢酸、
２−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル、
２−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−｛４−［２，５−ジクロロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェノキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン、
（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−メタノン、
［４−（４−ブロモ−２，５−ジクロロ−フェノキシ）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン、
２，５−ジクロロ−４−［５−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ］−安息香酸メチルエステル、
２，５−ジクロロ−４−［５−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ］−安息香酸、
３−｛２，５−ジクロロ−４−［５−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸エチルエステル、
３−｛２，５−ジクロロ−４−［５−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、
｛２，５−ジクロロ−４−［５−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸メチルエステル、
｛２，５−ジクロロ−４−［５−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸、
２，５−ジクロロ−４−［５−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ］−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド、
２，５−ジクロロ−４−［５−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ］−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−ベンズアミド、
［２−クロロ−４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン、
［６−クロロ−４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−１−オキシ−ピリジン−３−イル］−メタノン、
［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル］−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン、
［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル］−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン、
４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メチル−アミド
本発明の特に有利な式Ｉで表される化合物は、以下の化合物又はその薬学的に許容しうる塩である：
［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン、
（４−シクロプロピルメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
（６−クロロ−４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
［４−（４−ブロモ−２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン、
｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸、
３−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、
２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド、
２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−ベンズアミド、
４−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸、
４−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−安息香酸、
２−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸、
２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾニトリル、
（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−メタノン、
３−｛２，５−ジクロロ−４−［５−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、
２，５−ジクロロ−４−［５−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ］−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド、
（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−１−オキシ−ピリジン−３−イル］−メタノン、
［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル］−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン。
式Ｉで表される化合物の薬理学的に許容しうる塩は、また、個々に、本発明の有利な化合物を構成する。
式Ｉで表される化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋なエナンチオマー、例えば、ラセミ化合物などのエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ化合物又はジアステレオマーラセミ化合物の混合物の形態で存在してもよい。この光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ化合物の分割により、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離剤を用いるクロマトグラフィー）により得ることができる。本発明は、これらの形態の全てを包含する。
本発明において、一般式Ｉで表される化合物を官能基で誘導体化し、in vivoで再び親化合物に戻る変換をすることができる誘導体を提供することができることは明らかであろう。in vivoにおいて一般式Ｉで表される親化合物を生成することができる生理学的に許容しうる代謝的に変わりやすい誘導体もまた、本発明の範囲に包含される。
本発明のさらなる態様は、上記で定義される式Ｉで表される化合物の製造方法であり、本方法は、
ａ） 式ＩＩ：
Figure 2013517313
［式中、Ｂ１、Ｂ２及びＲ５〜Ｒ１２は、上記で定義したとおりである］
で表されるカルボン酸を、式ＩＩＩ：
Figure 2013517313
［式中、Ａ１、Ａ２及びＲ１〜Ｒ４は、上記で定義したとおりである］
で表されるアミンと、塩基性条件下、カップリング試薬の存在下で反応させて、式Ｉ：
Figure 2013517313
［式中、Ａ１、Ａ２、Ｂ１、Ｂ２及びＲ１〜Ｒ１２は、上記で定義したとおりである］
で表される化合物を得て、そして、必要であれば、得られた化合物を、薬理学的に許容しうる塩に変換するか、
あるいは、
ｂ） 式ＩＶ：
Figure 2013517313
［式中、Ａ１、Ａ２、Ｂ１、Ｂ２及びＲ１〜Ｒ６は、上記で定義したとおりであり、Ｘは、ハロゲン原子又はスルホネートを意味する］
で表される化合物を、式Ｖ：
Figure 2013517313
［式中、Ｒ８〜Ｒ１２は、上記で定義したとおりである］
で表されるフェノールと、銅（Ｉ）源の存在下で、カップリングさせて、式Ｉ：
Figure 2013517313
［式中、Ａ１、Ａ２、Ｂ１、Ｂ２及びＲ１〜Ｒ１２は、上記で定義したとおりである］
で表される化合物を得て、そして、必要であれば、得られた化合物を、薬理学的に許容しうる塩に変換することを含む。
適切なカップリング剤は、例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム又はベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）である。「塩基性条件下」は、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン又は４−（ジメチルアミノ）−ピリジンなどの塩基の存在を意味する。反応は、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、ジクロロメタン又はジオキサンなどの適切な溶媒中、０℃〜周囲温度の温度で行われる。
銅（Ｉ）源は、臭化銅（Ｉ）もしくはヨウ化銅（Ｉ）などの銅（Ｉ）塩又はテトラキス（アセトニトリル）銅（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェートなどの銅（Ｉ）錯体を意味する。カップリングは、好ましくは、加熱下又はマイクロ波補助加熱下（典型的には、１００〜２００℃又は溶媒の沸点までの温度）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、エチレングリコール、アセトニトリル及びＴＨＦなどの非プロトン性溶媒又はその混合物中で行われる。場合により、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（ヒューニッヒ塩基）又はピリジンなどの第三級アミンも存在させてもよい。
本発明は、さらに、上記で定義されるプロセスに従って得ることができる、上記で定義される式Ｉで表される化合物に関する。
さらに詳細に述べると、本発明に係る式Ｉで表される化合物は、以下に提供する方法及び手順により調製することができる。式Ｉで表される化合物を調製するための典型的な手順は、スキーム１で説明する。
Figure 2013517313
一般式ＩＡ及びＩＢで表される化合物は、例えば、スキーム１で概説するように、一般構造１（ここで、Ｘは、通常、ヨウ素、臭素又は塩素などのハロゲンを表す）で表されるニコチン酸をフェノール２と反応させて、ビアリールエーテル３を得ることから調製することができる（工程ａ）。変換速度を高めるために加熱してもよく、適切なマイクロ波照射装置を用いて、従来の加熱又はマイクロ波補助加熱を利用してもよい。さらに、反応は、溶媒（典型的には、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＭＡｃ（ジメチルアセトアミド）、ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリドン）、エチレングリコール、アセトニトリル及びＴＨＦ又はその混合物などの非プロトン性極性溶媒；場合により、トルエンなどの低極性溶媒も適切であろう）の存在下又は無溶媒で、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）又はピリジンなどの第三級アミン塩基の存在下又は非存在下、そして、臭化銅（Ｉ）又はヨウ化銅（Ｉ）などの銅（Ｉ）源の存在下又は非存在下で実施することができる。場合により、テトラキス（アセトニトリル）銅（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート（例えば、US 06/028 7297 A1 (Johnson & Johnson)）などのより高い溶解度を有する銅（Ｉ）錯体の存在下で、反応を実施することが望ましいであろう。前記反応は、銅金属（例えば、銅（０）ナノ粉末）を用いて又は用いずに実施してもよい。あるいは、銅介在のＣ（アリール）−Ｏカップリング反応を、炭酸カリウムもしくはセシウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムtert−ブチレート又は水素化ナトリウムを使用して、塩基性条件下で実施することができる（芳香族求核置換型反応）。ここで、Ｘは、塩素、臭素、ヨウ素、ＯＳＯ２アルキル、ＯＳＯ２フルオロアルキル、ＯＳＯ２アリール、メシラート（メタンスルホン酸）又はトリフラート（トリフルオロメタンスルホン酸）などの適切な脱離基である。一般構造１の出発物質（例えば、４−クロロ−又は４−ブロモ−ニコチン酸）は公知の化合物であり、市販品を使用するか、又は当技術分野で一般的に知られている従来の反応手順を用いた多くの方法により調製することができる。例えば、ピリジン誘導体１のカルボン酸官能基は、対応するベンゾニトリル又は対応するカルボン酸エステルから、当業者に知られているこのようなタイプの変換に使用される標準的な反応条件を適用して、例えば、典型的に、テトラヒドロフラン及び水からなる溶媒混合物中、場合により、メタノール又はエタノールなどのアルコールの存在下で、例えば、酸触媒加水分解（例えば、硫酸又は塩酸）により、又はアルカリ水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）と撹拌することにより、調製してもよい。ここでは、従来の加熱又はマイクロ波照射による加熱を利用してもよい。これらの反応は、周囲温度〜用いられる溶媒の還流温度の広範な温度範囲で行うことができる。式２で表されるフェノールも、また、公知の化合物であり、市販品を使用するか、又は当技術分野で一般的に知られている従来の反応手順を用いた多くの方法により調製することができる。
ビアリールエーテル中間体３と場合により置換されているアリール−又はヘテロアリール−アミン４（市販品を使用するか、又は参考文献に記載の方法もしくは当技術分野で公知の方法により得ることができる）とのアミドカップリングから、一般構造ＩＡで表される標的構造を得ることができる（工程ｂ）。このタイプのアミドカップリングは、文献（例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, NY. 1999）に広範に記載されており、例えば、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）又はヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム（Mukaiyama試薬；E. Bald, K. Saigo and T. Mukaiyama Chem. Lett. 1975, 4, 1163-1166）などのカップリング試薬を使用して、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、ジクロロメタン又はジオキサンなどの適切な溶媒中、場合により、塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）又は４−（ジメチルアミノ）ピリジン）の存在下で達成することができる。あるいは、標的構造ＩＡは、無溶媒又は、場合により、例えば、ジクロロメタンなどの溶媒中、例えば、塩化チオニルで処理して、中間体３をその酸塩化物に変換し、例えば、ジクロロメタン又はＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）などの適切な溶媒中、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）、ピリジンジイソプロピルエチルアミン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの塩基中、その酸塩化物をアミン４と反応させることにより得ることができる。これらの反応は、周囲温度〜用いられる溶媒の還流温度の広範な温度範囲で行うことができる。
アニリン４が、第二級アミドを与える第一級アミン（Ｒ４＝Ｈ）である場合、アミド結合のアルキル化（例えば、メチル化、Ｒ４＝Ｍｅ）は、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＴＨＦ又はその混合物などの適切な溶媒中、例えば、水素化ナトリウム又はカリウムtert−ブトキシドなどの塩基の存在下、室温〜高温で、ハロゲン化アルキル（例えば、ヨウ化メチル又は臭化メチル）と反応させることにより達成することができる（工程ｃ）。
あるいは、Ｒ４が低級アルキル基を表す化合物ＩＡは、先に記載の条件を適用して、中間体３と第二級アリール−又はヘテロアリール−アミン４（Ｒ４は、先に定義したとおりである）とのアミドカップリングにより得ることができる。このタイプのアミンは、市販品を使用するか、又は文献に記載の方法により調製することができる。
式ＩＡで表される化合物の置換基Ｒ１０が、カルボン酸エステル官能基（例えば、メチル、エチル又はtert−ブチルなどのアルキルエステル）を表すか、又は有する場合、エステル官能基を、塩基性条件下（例えば、メチル又はエチルエステルを、例えば、メタノール、水もしくはテトラヒドロフランなどの極性溶媒又は前記溶媒の混合物中、水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムを用いて）、あるいは、酸性条件下（例えば、tert−ブチルエステルを、濃塩酸−テトラヒドロフラン又は例えば、イソプロパノールのようなアルコールなどの適切な溶媒中のギ酸を使用して）で開裂して、化合物ＩＢを得ることができる（工程ｄ）。さらなるエステルとしては、例えば、当業者に公知の方法及び、例えば、「Protective Groups in Organic Chemistry」 by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2ndEd.,1991, Wiley N.Y.に記載の方法により開裂することができるアリル又はベンジルエステルが挙げられるが、これらに限定されない。場合により、式ＩＡで表される化合物の置換基Ｒ１０は、シアノ基を表すか、又は有してもよく、これは、塩基性条件下（例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウム水溶液を用いて）又は酸性条件下（例えば、塩酸又は硫酸）でカルボン酸に加水分解するか、あるいは、標準手順により、例えば、水又はジクロロメタンもしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような有機溶媒中、ルイス酸（例えば、臭化亜鉛（ＩＩ））又は塩化アンモニウムの存在下、０℃〜溶媒の沸点の温度で、アジ化ナトリウムで処理することにより対応するテトラゾールに変換して、化合物ＩＢを得ることができる（工程ｄ）。Ｒ１０がテトラゾール基を有する化合物ＩＢは、また、中間体３とアミノ−又はアミノ−アルキル−置換テトラゾール（市販品を使用するか、又は文献の方法により調製することができる）とのアミドカップリングにより調製することができる。アミノ−又はアミノ−アルキル−置換テトラゾールのテトラゾール基は、場合により、例えば、トリフェニルメチル（トリチル）保護基で保護してもよく、これは、当業者に公知の方法及び文献に記載の方法を用いて反応工程の後に開裂することができる。
Figure 2013517313
式ＩＡ及びＩＢで表される構造の合成は、また、スキーム２に概説するように、逆反応シークエンス、即ち、最初に、ピリジルカルボン酸１とアリール−又はヘテロアリール−アミン４との間でアミド結合を形成し（工程ａ）、次に、得られた中間体５とフェノール２との銅介在のＣ（ピリジル）−Ｏカップリング（工程ｂ）を用いて達成することができる。これにより標的構造ＩＡを得ることができ、二級アミドの場合（第一級アミン４が用いられる場合）、先に記載の方法を用いて場合によりさらにアルキル化することができる（工程ｃ）。アミン部分が所望の変化基である場合、スキーム１に概説する戦略が特に興味深い。対照的に、スキーム２に記載の戦略は、構造のフェノール部分を迅速かつ並行して変化させることができる。スキーム１に記載されるように、式ＩＡで表される化合物は、先に概説した方法を用いて、さらに構造ＩＢに変換することができる。
Figure 2013517313
Ｂ２がＣＲ７を表す一般構造ＩＣ及びＩＤの化合物は、スキーム３及び４に従って調製することができる。対応するピリジンの酸化を介するピリジンＮ−オキシドの合成は、文献に広範に記載されており、様々な方法、例えば、酢酸中、過酸化水素水溶液を用いて、あるいは、例えば、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中、ジメチルジオキシラン又はメタ−クロロ過安息香酸を用いて達成することができる。
化合物Ｉが、適用する反応条件下で反応性であるか、又は酸化することができる他の官能基を含有する場合、第一の合成工程として、ニコチン酸中間体１の酸化を実施し（スキーム４、工程ａ）、その後、得られたＮ−オキシド中間体６とアリール−又はヘテロアリール−アミン４をアミドカップリングして（工程ｂ）、得られた中間体７を先に概説した条件下でフェノール２と反応させて化合物ＩＣを得ることが有利である。式ＩＣで表される化合物は、上記に記載の方法を用いて、さらに構造ＩＤに変換することができる。
Figure 2013517313
所望又は必要であれば、Ｉに存在する官能基（例えば、−ＣＯ２アルキル、アミノ基、シアノ基など）を、当業者に公知の典型的な標準手順（例えば、ＬｉＡｌＨ４を用いた、−ＣＯ２アルキルの−ＣＨ２ＯＨへの還元、−ＣＯ２アルキルのＣＯ２Ｈへの加水分解、その後のアミドへの任意の変換、アミノ基のアシル化など）を用いて、他の官能基に誘導化することができる。
本明細書で上述するように、本発明の式Ｉで表される化合物を、ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患を処置するための医薬として使用することができる。
本発明の式Ｉで表される化合物がＧＰＢＡＲ１受容体のアゴニストであることから、本化合物は、糖尿病患者及び耐糖能異常を有するか、又は前糖尿病状態にある非糖尿病患者において、グルコース、脂質及びインスリン抵抗性を低下させるために有用であろう。式Ｉで表される化合物は、さらに、糖尿病又は前糖尿病患者でしばしば生じる高インスリン血症を、これらの患者においてしばしば生じる血清グルコースレベルの変動を調節することで、改善するために有用である。式Ｉで表される化合物は、また、代謝症候群に関連するリスクの低下、アテローム性動脈硬化症の発現リスクの低下又はアテローム性動脈硬化症の発症の遅延ならびに狭心症、跛行、心臓発作、脳卒中及び冠動脈疾患のリスクの低下に有用である。高血糖を制御することにより、本化合物は、血管再狭窄及び糖尿病網膜症の遅延又は予防に有用である。
本発明の式Ｉで表される化合物は、β細胞機能を改善または回復するのに有用であり、これにより、１型糖尿病の処置に、又は２型糖尿病患者のインスリン療法の必要性を遅延もしくは防ぐのに有用でありうる。本化合物は、肥満患者の食欲及び体重の低下に有用であるため、高血圧、アテローム性動脈硬化症、糖尿病及び脂質異常症などの肥満に関連する共存疾患のリスクの低下に有用でありうる。in vivoの活性ＧＬＰ−ｌレベルを高めることにより、本化合物は、アルツハイマー病、多発性硬化症及び統合失調症などの神経障害の処置に有用である。
従って、語句「ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患」は、代謝疾患、心血管疾患及び炎症性疾患などの疾患、例えば、糖尿病、特に、２型糖尿病又は妊娠性糖尿病、空腹時血糖異常、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高血糖、肥満、代謝症候群、虚血、心筋梗塞、網膜症、血管再狭窄、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症又は高脂血症、低ＨＤＬコレステロール又は高ＬＤＬコレステロールなどの脂質障害、高血圧、狭心症、冠動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、心臓肥大、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、特に、小腸症候群中の非経口栄養に伴う障害、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、アレルギー疾患、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、肝硬変、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、腎線維症、神経性無食欲症、神経性過食症ならびにアルツハイマー病、多発性硬化症、統合失調症及び認知障害などの神経障害を意味する。
好ましい態様においては、語句「ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患」は、糖尿病、特に、ＩＩ型糖尿病、空腹時血糖異常、耐糖能異常、高血糖、代謝症候群、肥満、高コレステロール血症及び脂質異常症に関連する。
本発明は、また、上記で定義される化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物に関する。さらに具体的には、本発明は、ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患を処置するために有用な医薬組成物に関する。
さらに、本発明は、治療活性物質として、特に、ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患を処置するための治療活性物質として使用するための、上記で定義される式Ｉで表される化合物に関する。特に好ましいのは、糖尿病、好ましくは、ＩＩ型糖尿病又は高血糖において使用するための式Ｉで表される化合物である。
別の態様においては、本発明は、治療的活性量の式Ｉで表される化合物をヒト又は動物に投与することを含む、ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患を処置するための方法に関する。糖尿病、好ましくは、ＩＩ型糖尿病又は高血糖を処置するための方法が好ましい。
本発明は、さらに、ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患を処置するための、上記で定義される式Ｉで表される化合物の使用に関する。
また、本発明は、ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患を処置するための医薬の調製のための、上記で定義される式Ｉで表される化合物の使用に関する。糖尿病、好ましくは、ＩＩ型糖尿病又は高血糖を処置するための医薬の調製のための、上記で定義される式Ｉで表される化合物の使用が特に好ましい。
また、本明細書において意図されることは、本発明の１つ以上の式Ｉで表される化合物もしくは組成物又はその薬理学的に許容しうる塩を、以下からなる群より独立して選択される１つ以上の他の薬学的に活性な化合物と組み合わせて使用する併用療法である：
（ａ） ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）γアゴニスト（例えば、チアゾリジンジオン及びグリタゾン、例えば、ロシグリタゾン、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、バラグリタゾン及びネトグリタゾン）、
（ｂ） ビグアニド、例えば、メトホルミン、メトホルミン塩酸塩、ブホルミン及びフェンホルミン、
（ｃ） ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤、例えば、シタグリプチン、シタグリプチンリン酸塩、サクサグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、カルメグリプチン、デナグリプチン、シタグリプチン、サクサグリプチン及びＳＹＲ−３２２、
（ｄ） インクレチン、例えば、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）受容体アゴニスト（例えば、エクセナチド（Byetta（商標））、ＮＮ２２１１（リラグルチド）、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド及びその類似体、ＧＬＰ−１（７−３７）及びその類似体、ＡＶＥ−００１０（ＺＰ−１０）、Ｒ１５８３（タスポグルチド）、ＧＳＫ−７１６１５５（アルビグルチド、GSK/Human Genome Sciences）、ＢＲＸ−０５８５（Pfizer/Biorexis）ならびにＣＪＣ−１１３４−ＰＣ（エキセンジン−４：ＰＣ−ＤＡＣ（商標））又はグルコース依存性インスリン分泌促進ペプチド（ＧＩＰ）、
（ｅ） インスリン又はインスリン類似体、例えば、ＬｙｓＰｒｏインスリン又はインスリンを含む吸入製剤、
（ｆ） スルホニル尿素、例えば、トラザミド、クロルプロパミド、グリピジド（glipizide）、グリメピリド、グリブリド、グリベンクラミド、トルブタミド、アセトヘキサミド又はグリピジド（glypizide）、
（ｇ） α−グルコシダーゼ阻害剤、例えば、ミグリトール、アカルボース、エパルレスタット又はボグリボース、
（ｈ） コレステロール生合成阻害剤、例えば、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、イタバスチン、ニスバスタチン及びリバスタチン又はスクアレンエポキシダーゼ阻害剤、例えば、テルビナフィン、
（ｉ） 血漿ＨＤＬ上昇薬、例えば、ＣＥＴＰ阻害剤、例えば、アナセトラピブ、トルセトラピブ及びダルセトラピブ又はＰＰＡＲαアゴニスト、例えば、ゲムフィブロンジル（gemfibronzil）、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート、
（ｊ） ＰＰＡＲデュアルα／γアゴニスト、例えば、マルグリタザル、ナベグリタザル、アレグリタザル、テサグリタザル、ペリグリタザル、ファルグリタザル及びＪＴ−５０１、
（ｋ） 胆汁酸補足剤、例えば、陰イオン交換樹脂もしくは第四級アミン（例えば、コレスチラミン又はコレスチポール）又は回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤（ＢＡＴｉ）；
（ｌ） ニコチニルアルコール、ニコチン酸、ナイアシンアミド又はその塩、
（ｍ） コレステロール吸収阻害剤、例えば、エゼチミブ又はアシル補酵素Ａ：コレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、例えば、アバシミブ、
（ｎ） 選択的エストロゲン受容体モジュレータ（例えば、ラロキシフェン又はタモキシフェン）又はＬＸＲαもしくはβアゴニスト、アンタゴニスト又は部分アゴニスト（例えば、２２（Ｒ）−ヒドロキシコレステロール、２４（Ｓ）−ヒドロキシコレステロール、Ｔ０９０１３１７又はＧＷ３９６５）；
（ｏ） ミクロゾームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤、α２−アンタゴニスト及びイミダゾリン（例えば、ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エファロキサン、フルパロキサン）、
（ｐ） インスリン分泌促進剤、例えば、リノグリリド、ナテグリニド、レパグリニド、ミチグリニドカルシウム水和物又はメグリチニド）；
（ｑ） ＳＧＬＴ−２阻害剤（例えば、ダパグリフロジン、セルグリフロジン及びＡＶＥ２２６８）、
（ｓ） グルコキナーゼ活性化薬、例えば、例えば、WO 00/58293 A1に開示の化合物；
（ｔ） タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、
（ｕ） グルカゴン受容体アンタゴニスト、
（ｖ） 抗肥満薬、例えば、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンチラミン（phentiramine）、シブトラミン、オルリスタット、神経ペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、神経ペプチドＹ２アゴニスト、ＭＣ４Ｒ（メラノコルチン４受容体）アゴニスト、カンナビノイド受容体１（ＣＢ−ｌ）アンタゴニスト／インバースアゴニスト及びβ３アドレナリン受容体アゴニスト（例えば、ＧＷ−３２０６５９）、神経成長因子アゴニスト（例えば、アクソカイン）、成長ホルモンアゴニスト（例えば、ＡＯＤ−９６０４）、５−ＨＴ（セロトニン）再取り込み／輸送体阻害剤（例えば、プロザック）、ＤＡ（ドパミン）再取り込み阻害剤（例えば、ブプロプリオン）、５−ＨＴ、ＮＡ及びＤＡ再取り込み遮断薬、ステロイド性植物抽出物（例えば、Ｐ５７）、ＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）アゴニスト、ＧＨＳＲ１ａ（成長ホルモン分泌促進因子受容体）アンタゴニスト／インバースアゴニスト、グレリン抗体、ＭＣＨ１Ｒ（メラニン凝集ホルモン１Ｒ）アンタゴニスト（例えば、ＳＮＡＰ７９４１）、ＭＣＨ２Ｒ（メラニン凝集ホルモン２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニスト、Ｈ３（ヒスタミン受容体３）インバースアゴニスト又はアンタゴニスト、Ｈ１（ヒスタミン１受容体）アゴニスト、ＦＡＳ（脂肪酸シンターゼ）阻害剤、ＡＣＣ−２（アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ−１）阻害剤、ＤＧＡＴ−２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）阻害剤、ＤＧＡＴ−１（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）阻害剤、ＣＲＦ（コルチコトロピン放出因子）アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、ＵＣＰ−１（脱共役タンパク質−１）、２又は３活性化因子、レプチン又はレプチン誘導体、オピオイドアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、ＢＲＳ３アゴニスト、ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）アゴニスト、ＩＬ−６アゴニスト、ａ−ＭＳＨアゴニスト、ＡｇＲＰアンタゴニスト、ＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）アゴニスト、５−ＨＴ１Ｂアゴニスト、ＰＯＭＣアンタゴニスト、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子又はＣＮＴＦ誘導体）、ＮＮ２２１１、トピラメート、グルココルチコイドアンタゴニスト、エキセンジン−４アゴニスト、５−ＨＴ２Ｃ（セロトニン受容体２Ｃ）アゴニスト（例えば、ロルカセリン）、ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤、脂肪酸トランスポーター阻害剤、ジカルボン酸トランスポーター阻害剤、グルコーストランスポーター阻害剤、
（ｗ）抗炎症薬、例えば、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤（例えば、ロフェコキシブ及びセレコキシブ）；グルココルチコイド、アザルフィジン、トロンビン阻害剤（例えば、ヘパリン、アルガトロバン、メラガトラン、ダビガトラン）、血小板凝集阻害剤（例えば、糖タンパク質Ｉｌｂ／ＩＩＩａフィブリノゲン受容体アンタゴニスト又はアスピリン）ならびにウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）及びノルウルソデオキシコール酸（ノルＵＤＣＡ）、ならびに
（ｙ）抗高血圧薬、例えば、β遮断薬（例えば、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、例えば、ロサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、テルミサルタン又はバルサルタン；アンギオテンシン変換酵素阻害剤、例えば、エナラプリル、カプトプリル、シラザプリル、ラマプリル（ramapril）、ゾフェノプリル、リシノプリル及びフォシノプリル；カルシウムチャネル遮断薬、例えば、ニフェジピン及びジルチアゼム及びエンドセリン（endothelian）アンタゴニスト
このような他の薬学的に活性な化合物は、そのために通常用いられる量で、式Ｉで表される化合物又はその薬理学的に許容しうる塩と共に、同時に又は連続して投与することができる。２型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、代謝症候群、神経障害及びこれらの疾患に付随する合併症を有する患者の処置において、２つ以上の薬学的に活性な化合物が通常投与される。本発明の式Ｉで表される化合物は、一般的に、これらの疾患のために既に１つ以上の他の薬物を服用している患者に投与してもよい。式Ｉで表される化合物が１つ以上の他の薬学的に活性な化合物と同時に用いられる場合、このような他の薬学的に活性な化合物と式Ｉで表される化合物を含有する単位剤形の医薬組成物が好ましい。従って、本発明は、また、式Ｉで表される化合物を、上記で定義される１つ以上の他の薬学的に活性な化合物と組み合わせて含有する医薬組成物に関する。１つ以上の他の活性成分と組み合わせて用いられる場合、本発明の式Ｉで表される化合物及び他の薬学的に活性な化合物は、それぞれ単独で用いられる場合よりも低い用量で使用することができる。これらの種類の医薬組成物も、また、本発明に包含される。
しかし、併用療法は、また、式Ｉで表される化合物及び１つ以上の他の薬学的に活性な化合物が、異なる剤形が重複スケジュールで投与される治療法も含む。従って、本発明は、また、治療活性量の式Ｉで表される化合物を１つ以上の他の薬学的に活性な化合物と組み合わせて、ヒト又は動物に投与することを含む、ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患を処置するための方法に関する。
下記の試験は、式Ｉで表される化合物の活性を決定するために実施した：
ヒトＧＰＢＡＲ１受容体のｃＤＮＡ（Genbank: NM_170699、開始コドンから３３９位におけるサイレントＣ：Ｇ変異は除外）を、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）でヒトｃＤＮＡから増幅し、標準的な方法によりpCineo（Promega）に挿入した（Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, ed. Ausubel et al.）。最終クローンをＤＮＡ配列解析により確認した。プラスミドを、リポフェクタミンプラス（Invitrogen）を用いて、ジヒドロ葉酸レダクターゼ活性（ＣＨＯ−ｄｈｆｒ−）欠損のＣＨＯ細胞にトランスフェクトした。クローンを限界希釈条件で単離し、アゴニストとしてリトコール酸を用いたｃＡＭＰアッセイでの活性により同定した。ｃＡＭＰ増加において最大の活性を示すクローン細胞株を選択し、少なくとも２０継代まで一貫して良好な反応を示したものを同定した。
ｃＡＭＰアッセイ
ヒトＧＰＢＡＲ１受容体を発現するＣＨＯ−ｄｈｆｒ（−）細胞を、実験の１７〜２４時間前に、黒色平底クリアボトム９６ウェルプレート（Corning Costar ♯ 3904）の１０％ウシ胎仔血清を含有するＤＭＥＭ（Invitrogen No. 31331）、１×ＨＴサプリメント中に、５０．０００細胞／ウェルで播種し、加湿インキュベーター内、５％ ＣＯ２、３７℃でインキュベートする。増殖培地を、１mMＩＢＭＸを含有するクレブス−リンガー重炭酸バッファーに交換し、３０℃で３０分間インキュベートした。化合物を、最終アッセイ容量１００μlまで加え、３０℃で３０分間インキュベートした。溶解試薬（Tris、ＮａＣｌ、１．５％ TritonX １００、２．５％ ＮＰ４０、１０％ＮａＮ３）５０μl及び検出溶液（２０μMｍＡｂ Alexa７００−ｃＡＭＰ １：１、及び４８μMルテニウム−２−ＡＨＡ−ｃＡＭＰ）５０μlを添加してアッセイを停止し、室温で２時間振とうした。時間分解エネルギー転移を、励起源としてＮＤ：ＹＡＧレーザーを搭載したＴＲＦリーダー（Evotec Technologies GmbH, Hamburg Germany）で測定した。３５５nmでの励起ならびに１００nsの遅延及び１００nsのゲートでの発光で、７３０（帯域幅３０nm）又は６４５nm（帯域幅７５nm）で、それぞれ総照射時間１０秒でプレートを２回測定する。７３０nmで測定したシグナルは、ルテニウムバックグラウンド、Alexaの直接励起及びバッファーコントロールに補正する必要がある。ＦＲＥＴシグナルは、以下のように算出される：ＦＲＥＴ＝Ｔ７３０−Alexa７３０−Ｐ（Ｔ６４５−Ｂ６４５）（式中、Ｐ＝Ｒｕ７３０−Ｂ７３０／Ｒｕ６４５−Ｂ６４５）、ここで、Ｔ７３０は、７３０nMで測定されるテストウェルであり、Ｔ６４５は、６４５nmで測定されるテストウェルであり、Ｂ７３０及びＢ６４５は、それぞれ、７３０nm及び６４５nmのバッファーコントロールである。ｃＡＭＰ含量は、１０μM〜０．１３nMｃＡＭＰの標準曲線の関数から決定する。
ＥＣ５０値は、Activity Base分析（ID Business Solution, Limited）を用いて決定した。このアッセイから生成した様々な胆汁酸のＥＣ５０値は、科学文献の公表値と一致した。ＧＰＢＡＲ１に対する特異性は、上記と同じアッセイにより非トランスフェクトＣＨＯ細胞で試験した。
式Ｉの化合物は、上記アッセイにおいて、好ましくは、０．５nM〜１０μM、より好ましくは、０．５nM〜１μM、最も好ましくは、０．５nM〜１００nM（ＥＣ５０）の活性を有する。
例えば、下記化合物は、上記の機能的ｃＡＭＰアッセイにおいて、以下のヒトＥＣ５０値を示した：
Figure 2013517313
Figure 2013517313

Figure 2013517313
式Ｉで表される化合物及びその薬理学的に許容しうる塩は、医薬として、例えば、経腸、非経口又は局所投与用の医薬製剤の形態で使用することができる。これらは、例えば、経口的に、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質及び軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経直腸的に、例えば、坐剤の剤形で、非経口的に、例えば、注射液剤又は懸濁液剤又は輸液剤の剤形で、あるいは、局所的に、例えば、軟膏、クリーム剤又は油剤の剤形で投与することができる。経口投与が好ましい。
医薬製剤の製造は、記載の式Ｉで表される化合物及びその薬理学的に許容しうる塩を、場合により、他の治療上有益な物質と組み合わせて、好適で非毒性かつ不活性な治療上適合性のある固体または液体担体材料、所望であれば、通常の医薬佐剤と一緒にガレヌス製剤の投与形態にすることによる、当業者によく知られている方法で実施することができる。
適切な担体材料は、無機担体材料のみならず、有機担体材料でもある。従って、例えば、ラクトース、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセル剤用の担体材料として使用することができる。軟質ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪ならびに半固形及び液体ポリオールである（しかし、軟質ゼラチンカプセル剤の場合、活性成分の性質によっては、担体を必要としない）。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、スクロース、転化糖などである。注射溶剤に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然油又は硬化油、ロウ、脂肪及び半液体又は液体ポリオールである。局所製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコールならびにセルロース誘導体である。
通常の安定剤、保存剤、湿潤剤及び乳化剤、稠度向上剤、風味向上剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤ならびに酸化防止剤が医薬佐剤として考慮される。
式Ｉで表される化合物の投与量は、管理される疾患、患者の年齢及び個別の状態ならびに投与形態に応じて広範に変更可能であり、そして、当然のことであるが、特定の症例の各々で個々の要件に合わせて調整される。成人患者では、約１〜１０００mg、特に、約１〜３００mgの１日投与量が考慮される。疾患の重篤度および正確な薬物動態学的プロフィールに応じて、本化合物を、１回または数回の一日投与量単位で、例えば、１〜３回の投与量単位で投与することができる。
本医薬製剤は、式Ｉで表される化合物を約１〜５００mg、好ましくは、１〜１００mgを含有することが都合がよい。
以下の実施例は、本発明をさらに詳細に説明するために役立つ。しかしながら、それらは本発明の範囲をいずれにおいても限定することを意図するものではない。
略語：
ＣＡＳ ＲＮ＝ケミカルアブストラクト登録番号、ＤＭＡｃ＝ジメチルアセトアミド、ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＥＩ＝電子衝撃、ＥＳＩ＝エレクトロスプレーイオン化、ｈ＝時間、ＨＡＴＵ＝１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート、ＨＣｌ＝塩化水素、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、ＩＳＰ＝イオンスプレーポジティブ（モード）、ＩＳＮ＝イオンスプレーネガティブ（モード）、min＝分、ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム、ＭｇＳＯ４＝硫酸マグネシウム、ＭＰＬＣ＝中速液体クロマトグラフィー、ＭＳ＝質量スペクトル、ＮａＨＣＯ３＝炭酸水素ナトリウム、ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム、Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム、ＮＨ４Ｃｌ＝塩化アンモニウム、ＮＭＲ＝核磁気共鳴、ＫＯＨ＝水酸化カリウム、Ｐ＝保護基、Ｒ＝任意の基、ｒｔ＝室温、ＳｉＯ２＝シリカゲル、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、Ｘ＝ハロゲン
実施例１
［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン
Figure 2013517313
４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ニコチン酸０．１６ｇ（０．５６mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、市販品、CAS RN 148893-10-1）０．２２５ｇ（０．５９mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２９mL（１．６９mmol）を加えた。明黄色の溶液に、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（市販品；CAS RN 635-46-1）０．０７mL（０．５９mmol）を加え、得られた明黄色の溶液を室温で２３時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理して蒸発させた。得られた粉状物を、ＭＰＬＣシステムを用いたシリカゲルクロマトグラフィー（２０ｇシリカゲルカラム、CombiFlash Companion、Isco Inc.）により、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜５０：５０）グラジエントで溶出させて精製した。生成物含有フラクションを集めて、蒸発させて、所望の化合物１６５mg（７３％）を明褐色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９９．０６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体
４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ニコチン酸
４−クロロニコチン酸（市販品；CAS RN 10177-29-4）１０ｇ（６３．４７mmol）及び２，５−ジクロロフェノール（市販品、CAS RN 583-78-8）１１．３８ｇ（６９．８１mmol）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０mL）懸濁液に、炭酸カリウム１７．５５ｇ（１２６．９４mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）１．２１ｇ（６．３５mmol）及び銅ナノ粉末１．２１ｇ（１９．０４mmol）を加えた。緑色の懸濁液を１２０℃（油浴温度）で３時間撹拌し、次に、８０℃に冷却した。その温度で、水４００mLを加えて、懸濁液を８０℃で５分間撹拌し、Dicalite（登録商標）スピードプラス（Acros）で濾過して、フィルターケーキを水５０mLで２回洗浄した。得られた濾液を酢酸エチルで３回抽出し、次に、１Ｍ塩酸水溶液１４０mLを用いてｐＨを４〜５に調整した。得られた緑色の混濁液を酢酸エチルで処理し、５分間撹拌して濾過した。生じた青色の固体を濾別し、濾液の層を分離した。水層を固体塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。得られた固体に、飽和炭酸カリウム水溶液２００mL及び酢酸エチル２００mLを加えた。水層を酢酸エチル２００mLで２回抽出し、２５％塩酸水溶液を用いてｐＨを４に調整した。得られた懸濁液を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で３回、ブラインで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させて、所望の化合物（７．２９ｇ、４０％）を明褐色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８１．８ ［Ｍ−Ｈ］−
実施例２
［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（６，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン
Figure 2013517313
標記化合物を、６，７−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（市販品；CAS RN 953717-64-1）及び４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ニコチン酸（実施例１、中間体）から、実施例１と同様にして調製した。明褐色のガム状物（２８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３５．０４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３
［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン
Figure 2013517313
標記化合物を、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン（市販品；CAS RN 3476-89-9）及び４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ニコチン酸（実施例１、中間体）から、実施例１と同様にして調製した。明黄色の泡状物（９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４００．０６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４
［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン
Figure 2013517313
［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン（実施例３）０．１２ｇ（０．３０mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１mL）溶液を、水素化ナトリウム（６０％鉱油懸濁物）０．０１４ｇ（０．３２mmol）で処理すると気体が発生し始め、色が変化した。３０分間撹拌した後、ヨードメタン０．０２２mL（０．３６mmol）を加えた。室温で７時間撹拌した後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理して蒸発乾固させた。得られた粉状物を、ＭＰＬＣシステムを用いたシリカゲルクロマトグラフィー（２０ｇシリカゲルカラム、CombiFlash Companion、Isco Inc.）により、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜５０：５０）グラジエントで溶出させて精製して、所望の化合物（３２mg、２６％）を橙色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１４．０７７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５
２−｛４−［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イルメチル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
Figure 2013517313
［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン（実施例３）０．１０ｇ（０．２５mmol）の溶液に、２−ホルミル−１−シクロプロパン−カルボン酸エチル（市販品、CAS RN 20417-61-2）０．０３６ｇ（０．２５mmol）、ジブチルチンジクロリド０．００８ｇ（０．０２６mmol）及びフェニルシラン０．０６mL（０．５０mmol）を加えた。得られた溶液をマイクロオーブン中、１５０℃で１０分間加熱した。明黄色の溶液を蒸発させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを数滴含有するアセトニトリルに溶解させた。シリンジマイクロフィルターを用いて懸濁液を濾過し、分取ＨＰＬＣシステム（Phenomenex Geminiカラム）により、アセトニトリル：水（０．０５％ギ酸含有）（１０：９０〜９８：２）グラジエントを用いて精製して、所望の化合物６０mg（４６％）を明褐色の泡状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２６．１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６
（４−シクロプロピルメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
Figure 2013517313
標記化合物を、［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン（実施例３）、シクロプロパンカルボキサルデヒド（市販品；CAS RN 1489-69-6）、ジブチルチンジクロリド及びフェニルシランから、実施例５と同様にして調製した。明褐色の固体（５３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５４．１０９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７
［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン
Figure 2013517313
［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン（実施例３）０．１０ｇ（０．２５mmol）のジクロロメタン（２mL）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．０８mL（０．５０mmol）を加え、その後、メタンスルホニルクロリド０．０２mL（０．２７mmol）を滴下した。１６時間後、さらにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．０８mL（０．５０mmol）及びメタンスルホニルクロリド０．０２mL（０．２７mmol）を加えた。反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理して蒸発させた。得られた粉状物を、ＭＰＬＣシステムを用いたシリカゲルクロマトグラフィー（１０ｇシリカゲルカラム、CombiFlash Companion、Isco Inc.）により、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜５０：５０）グラジエントで溶出させて、その後、ｎ−ヘプタン：tert−ブチルメチルエーテル（１００：０〜２５：７５）グラジエントを用いて、１０ｇシリカゲルカラムの第二のクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物３１mg（２６％）を明褐色の泡状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７８．０３９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８
（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
Figure 2013517313
標記化合物を、４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ニコチン酸（実施例１、中間体）及び１−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリンから、実施例１と同様にして調製した。明黄色の泡状物（７２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４０．０９２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体
ａ） １−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン
撹拌した１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン（１０．０ｇ、４９．４５mmol、１．０当量）のテトラヒドロフラン（５００mL）懸濁液に、１Ｍボラン−テトラヒドロフラン錯体溶液（１０８．８mL、１０８．８mmol、２．２当量；［CAS RN 14044-65-6］）を滴下し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させて除去し、粗反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００mL）から酢酸エチル（３回、１００mL）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ＭＰＬＣシステムを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Companion、Isco Inc.）により、ｎ−ヘプタン：酢酸エチルグラジエントで溶出させて精製して、標記化合物４．２ｇ（４９％）を明黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝１７５．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ｂ） １−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン
１−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン（３１．０ｇ、０．１４mol、１．０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０mL）溶液に、トリフェニルホスフィン（５５．９ｇ、０．２１mol、１．５当量；［CAS RN 603-35-0］）を加え、反応混合物を１３５℃で４時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ジクロロメタン（４００mL）を加えた。懸濁液を３０分間撹拌して、濾過し、ジクロロメタン（２００mL）で洗浄して、標記化合物２３．８ｇ（８３％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｚ＝２０３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ｃ） １−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−ニトロ−フェニル）−オキサミド酸メチルエステル（４５．０ｇ、０．１７mol、１．０当量）のメタノール（４００mL）溶液に、パラジウム担持炭（４．５２ｇ、０．００４３mol、０．０２５当量；１０％Ｐｄ／Ｃ；［CAS RN 7440-05-3］）を加え、反応混合物を水素雰囲気下（１．２bar）、室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（４００mL）で希釈して、Celite（登録商標）で濾過し、溶媒混合物を真空下で蒸発させて除去して、標記化合物３１．２ｇ（８４％）を明黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｚ＝２１９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ｄ） Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−ニトロ−フェニル）−オキサミド酸メチルエステル
シクロプロピル−（２−ニトロ−フェニル）−アミン（３２．０ｇ、０．１８mol、１．０当量）のジクロロメタン（３２０mL）溶液に、０℃で、トリエチルアミン（１８．２ｇ、２５．０mL、０．１８mol、１．０当量；［CAS RN 121-44-8］）及び塩化メチルオキサリル（２２．０ｇ、１６．５mL、０．１８mol、１．０当量；［CAS RN 5781-53-3］）をゆっくり加えた。添加が完了した後、反応混合物を室温で７２時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３００mL）からジクロロメタン（３回、２００mL）で抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。ＭＰＬＣシステムを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Companion、Isco Inc.）により、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（２：１）の混合物で溶出させて精製して、標記化合物４５．２ｇ（９５％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２６５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ｅ） シクロプロピル−（２−ニトロ−フェニル）−アミン
シクロプロピルアミン（２７．３ｇ、３３．１mL、０．４８mol、２．２５当量；［CAS RN 765-30-0］）に、３０℃で、２−フルオロニトロベンゼン（３０．０ｇ、０．２１mol、１．０当量；［CAS RN 1493-27-2］）を１時間かけて滴下し、反応混合物を室温で１８時間撹拌し続けた。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５００mL）から酢酸エチル（３回、３００mL）で抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。ＭＰＬＣシステムを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CombiFlash Companion、Isco Inc.）により、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（９：１）の混合物で溶出させて精製して、標記化合物３２．４ｇ（８６％）を黄色の油状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝１７８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９
（６−クロロ−４−シクロプロピル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
Figure 2013517313
標記化合物を、４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ニコチン酸（実施例１、中間体）及び７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリンから、クロマトグラフィー精製にｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜０：１００）グラジエントを用いて、実施例１と同様にして調製した。明黄色の固体（１９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９４．０４１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体
ａ） ７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン
７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン３９０mg（１．５３２mmol）のテトラヒドロフラン（２０mL）懸濁液に、１Ｍボラン−テトラヒドロフラン錯体３．３７mL（３．３６９mmol）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を１０％重炭酸ナトリウム水溶液３０mL及び酢酸エチル３０mLに注いだ。混合物を室温で３０分間撹拌し、層を分離した。水層を酢酸エチル３０mLで２回抽出した。有機層をブライン３０mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。化合物を、ＭＰＬＣシステムを用いたシリカゲルクロマトグラフィー（CombiFlash Companion、Isco Inc.）により、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜４０：６０）グラジエントで溶出させて精製して、所望の化合物２１１mg（６１％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ｂ） ７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン
６−クロロ−４−シクロプロピル−７−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン６８５mg（２．５３１mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）溶液に、トリフェニルホスフィン９９６mg（３．７９６mmol）を加えた。反応混合物を１３５℃で４時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した（１５mbar／５５℃）。残留物をジクロロメタン２０mLに懸濁した。懸濁液を０℃で３０分間撹拌し、濾過して、ジクロロメタン２０mLで洗浄した。白色の固体（６３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５５．０３４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ｃ） ６−クロロ−４−シクロプロピル−７−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン
Ｎ−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−Ｎ−シクロプロピル−オキサミド酸メチルエステル１．２ｇ（３．７８９mmol）のＭｅＯＨ（１５mL）溶液に、１０％Ｐｄ（Ｃ）担持炭１２０mgを加えた。反応混合物を水素雰囲気下（１．２bar）、室温で２時間撹拌した。酢酸エチル３０mLを加え、反応混合物をDicalite（登録商標）スピードプラス（Acros）で濾過して、真空下で濃縮した。明黄色の固体（６８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６９．０１４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ｄ） Ｎ−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−Ｎ−シクロプロピル−オキサミド酸メチルエステル
（５−クロロ−４−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−シクロプロピル−アミン（J. Med. Chem. 1992, 35(8), 1385）１．０ｇ（４．３３６mmol）のジクロロメタン（１５mL）溶液に、０℃で、トリエチルアミン４３９mg（４．３３６mmol）及び塩化モノ−メチルオキサリル５３１mg（４．３３６mmol）を加えた。反応混合物を室温で７２時間撹拌した。反応混合物を１０％重炭酸ナトリウム水溶液３０mL及びジクロロメタン３０mLに注いだ。層を分離した。水層をジクロロメタン３０mLで２回抽出した。有機層をブライン３０mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。残留物を、ＭＰＬＣシステムを用いたシリカゲルクロマトグラフィー（CombiFlash Companion、Isco Inc.）により、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜４０：６０）グラジエントで溶出させて精製して、化合物（９０％）を明黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０
［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−１−オキシ−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン
Figure 2013517313
氷冷した［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン（実施例１）０．２７ｇ（０．６８mmol）のジクロロメタン（３mL）溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（Aldrich、CAS RN 937-14-4）０．１８９ｇ（０．８４mmol）を加えた。明黄色の溶液を室温で２．７５時間撹拌し、次に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注いで、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理して蒸発させた。得られた粉状物を、ＭＰＬＣシステムを用いたシリカゲルクロマトグラフィー（CombiFlash Companion、Isco Inc.）により、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル：メタノール（１００：０：０〜０：１００：０〜０：０：１００）グラジエントで溶出させて精製して、所望の化合物２７９mg（９９％）を明褐色の泡状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１５．０６１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１
（６−クロロ−４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
Figure 2013517313
氷冷した（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン（実施例８）０．６１ｇ（１．３９mmol）のジクロロメタン（３mL）懸濁液に、ｍ−クロロ過安息香酸（Aldrich、CAS RN 937-14-4）０．３８８ｇ（１．７３mmol）を加えた。冷却浴を取り外し、反応物を室温で４５分間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注いで、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理して蒸発させた。得られた粉状物を、ＭＰＬＣシステムを用いたシリカゲルクロマトグラフィー（２０ｇシリカゲルカラム、CombiFlash Companion、Isco Inc.）により、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル：メタノール（１００：０：０〜０：１００：０〜０：０：１００）グラジエントを用いて精製した。得られた明褐色の泡状物（０．５１ｇ；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５６．０８７ ［Ｍ＋Ｈ］＋）から、０．２０ｇ（０．４４mmol）をテトラヒドロフラン８mLに溶解させ、ヘキサメチルジシラザン０．０９mL（０．４４mmol）及びクロロギ酸メチル０．０８mL（１．１mmol）を加えた。得られた褐色の混濁液を室温で１．５時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注いで、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理して蒸発させた。得られた粉状物を、ＭＰＬＣシステムを用いたシリカゲルクロマトグラフィー（１０ｇシリカゲルカラム、CombiFlash Companion、Isco Inc.）により、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜２５：７５）グラジエントで溶出させて精製した。得られた橙色の固体（０．１３ｇ）をアセトニトリルと数滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させ、シリンジマイクロフィルターを用いて濾過し、分取ＨＰＬＣシステム（Phenomenex Geminiカラム）により、アセトニトリル：水（０．０５％ギ酸含有）（１０：９０〜９８：２）グラジエントを用いて２回精製して、標記化合物６５mg（３１％）を明褐色の泡状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７４．０５４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２
４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
Figure 2013517313
氷冷した４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ニコチンアミド０．０７ｇ（０．１７mmol）のテトラヒドロフラン（１mL）懸濁液に、カリウムtert−ブトキシド０．０１９ｇ（０．１７mmol）、その後、ヨードメタン１０μl（０．１８mmol）を加えた。懸濁液を室温で１６時間撹拌し、１０％クエン酸水溶液に注いで、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理して蒸発乾固させた。得られた粉状物を、ＭＰＬＣシステムを用いたシリカゲルクロマトグラフィー（CombiFlash Companion、Isco Inc.）により、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜５０：５０）グラジエントで溶出させて精製して、標記化合物３２mg（４４％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２１．０５２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体
４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ニコチンアミド
標記化合物を、４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ニコチン酸（実施例１、中間体）及び５−フルオロ−２−メトキシ−フェニルアミン（市販品；CAS RN 1978-39-8）から、実施例１と同様にして調製した。白色の固体（７４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０７．０３６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３
４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−ｏ−トリル−ニコチンアミド
Figure 2013517313
標記化合物を、４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ニコチン酸（実施例１、中間体）及びＮ−メチル−ｏ−トルイジン（市販品；CAS RN 611-21-2）から、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜４０：６０）グラジエントを用いて、実施例１と同様にして調製した。第二の分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー（Phenomenex Geminiカラム）により、アセトニトリル：水（０．０５％ギ酸含有）（１０：９０〜９８：２）グラジエントを用いて化合物をさらに精製した。白色の固体（３５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８７．０６６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１４
４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
Figure 2013517313
標記化合物を、４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ニコチン酸（実施例１、中間体）及び２−メトキシ−Ｎ−メチルアニリン（市販品；CAS RN 10541-78-3）から、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜４０：６０）グラジエントを用いて、実施例１と同様にして調製した。第二の分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー（Phenomenex Geminiカラム）により、アセトニトリル：水（０．０５％ギ酸含有）（５０：５０〜９５：５）グラジエントを用いて化合物をさらに精製した。白色の固体（５７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０３．０６２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５
４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
Figure 2013517313
標記化合物を、４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ニコチンアミドから、実施例１２と同様にして調製した。化合物を、分取ＨＰＬＣ（Phenomenex Geminiカラム）により、アセトニトリル：水（５０：５０〜９５：５）グラジエントを用いて精製した。明黄色の固体（３７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０４．０５７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体
４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ニコチンアミド
標記化合物を、４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ニコチン酸（実施例１、中間体）及び３−アミノ−２−メトキシピリジン（市販品、CAS RN 20265-38-7）から、実施例１と同様にして調製した。化合物を、分取ＨＰＬＣ（Phenomenex Geminiカラム）により、アセトニトリル：水（１０：９０〜９５：５）グラジエントを用いて精製した。明褐色の固体（２８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９０．０４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１６
４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
Figure 2013517313
標記化合物を、４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ニコチンアミドから、実施例１２と同様にして調製した。化合物を、ＭＰＬＣシステムを用いたシリカゲルクロマトグラフィー（CombiFlash Companion、Isco Inc.）により、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜５０：５０）グラジエントで溶出させて、その後、第二の分取ＨＰＬＣシステムクロマトグラフィー（Phenomenex Geminiカラム）により、アセトニトリル：水（０．０５％ギ酸含有）（１０：９０〜９８：２）グラジエントで溶出させて精製した。無色の油状物（４７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１６．０９２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体
４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−ニコチンアミド
標記化合物を、４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ニコチン酸（実施例１、中間体）及びＮ，Ｎ−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミン（市販品、CAS RN 2836-03-5）から、実施例１と同様にして調製した。化合物を、分取ＨＰＬＣ（Phenomenex Geminiカラム）により、アセトニトリル：水（０．０５％ギ酸含有）（１０：９０〜９８：２）グラジエントを用いて精製した。明褐色の泡状物（７１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０２．０７８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７
４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ニコチンアミド
Figure 2013517313
標記化合物を、４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ニコチンアミドから、実施例１２と同様にして調製した。化合物を、分取ＨＰＬＣ（Phenomenex Geminiカラム）により、アセトニトリル：水（０．０５％ギ酸含有）（１０：９０〜９８：２）グラジエントを用いて精製した。白色の泡状物（８８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）： ４５６．１２５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体
４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ニコチンアミド
標記化合物を、４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ニコチン酸（実施例１、中間体）及び２−ピペリジン−１−イル−フェニルアミン（市販品；CAS RN 39643-31-7）から、実施例１と同様にして調製した。白色の泡状物（９０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）： ４４２．１０８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１８
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
Figure 2013517313
標記化合物を、Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ニコチンアミドから、実施例１２と同様にして調製した。化合物を、分取ＨＰＬＣ（Phenomenex Geminiカラム）により、アセトニトリル：水（０．０５％ギ酸含有）（１０：９０〜９８：２）グラジエントを用いて精製した。白色の泡状物（３５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０９．０２５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ニコチンアミド
標記化合物を、４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ニコチン酸（実施例１、中間体）及び３，５−ビス（トリフルオロメチル）アニリン（市販品；CAS RN 328-74-5）から、クロマトグラフィー精製にｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜４０：６０）グラジエントを用いて、実施例１と同様にして調製した。明黄色の泡状物（４４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９５．０１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１９
４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
Figure 2013517313
標記化合物を、４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ニコチンアミドから、実施例１２と同様にして調製した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Phenomenex Geminiカラム）により、アセトニトリル：水（０．０５％ギ酸含有）（１０：９０〜９８：２）グラジエントを用いて精製した。白色の固体（５１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３９．０４２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体
４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ニコチンアミド
標記化合物を、４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ニコチン酸（実施例１、中間体）及び４，５−ジフルオロ−２−メトキシアニリン（市販品；CAS RN 1017779-71-3）から、クロマトグラフィー精製にｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜４０：６０）グラジエントを用いて、実施例１と同様にして調製した。白色の固体（８０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２５．０２７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２０
Ｎ−（５−クロロ−２−ジメチルアミノ−フェニル）−４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
Figure 2013517313
標記化合物を、Ｎ−（５−クロロ−２−ジメチルアミノ−フェニル）−４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ニコチンアミドから、実施例１２と同様にして調製した。白色の泡状物（８５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５０．０５４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体
Ｎ−（５−クロロ−２−ジメチルアミノ−フェニル）−４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ニコチンアミド
標記化合物を、４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ニコチン酸（実施例１、中間体）、（２−アミノ−４−クロロフェニル）ジメチルアミン二塩酸塩（市販品、CAS RN 183251-88-9）から、５mole当量の塩基を用いて、クロマトグラフィー精製にｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜５０：５０）グラジエントを用いて、実施例１と同様にして調製した。白色の固体（７２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３６．０３８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２１
４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（４，５−ジフルオロ−２−メチルアミノ−フェニル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
Figure 2013517313
（２−｛［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−メチル−アミノ｝−４，５−ジフルオロ−フェニル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル１００mg（０．１８６mmol）の１Ｍ塩酸水溶液（１．５mL）溶液を９０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２mL及びアセトニトリル１mLを加えた。明黄色の溶液をそのまま分取ＨＰＬＣ（Phenomenex Geminiカラム）により、アセトニトリル：水（０．０５％ギ酸含有）（１０：９０〜９８：２）グラジエントを用いて精製して、標記化合物１８mg（２２％）を無色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３８．０５８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体
ａ） （２−｛［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−メチル−アミノ｝−４，５−ジフルオロ−フェニル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、（２−｛［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−４，５−ジフルオロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルから、クロマトグラフィー精製にｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜０：１００）グラジエントを用いて、実施例１２と同様にして調製した。無色の泡状物（６３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３８．１１１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ｂ） （２−｛［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−４，５−ジフルオロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ニコチン酸（実施例１、中間体）及び（２−アミノ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（WO2008000643A1）から、クロマトグラフィー精製にｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜４０：６０）グラジエントを用いて、実施例１と同様にして調製した。明黄色の固体（７３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１０．０８０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２２
４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ニコチンアミド
Figure 2013517313
標記化合物を、４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ニコチン酸（実施例１、中間体）及び１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミン（市販品；CAS RN 54012-92-9）から、クロマトグラフィー精製にｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜０：１００）グラジエントを用いて、実施例１と同様にして調製した。明黄色の固体（８８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１４．０７７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２３
４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
Figure 2013517313
標記化合物を、４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−ニコチンアミドから、クロマトグラフィー精製にｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜０：１００）グラジエントを用いて、実施例１２と同様にして調製した。無色の油状物（６７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１７．０８８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体
４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−ニコチンアミド
標記化合物を、４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ニコチン酸（実施例１、中間体）、３−アミノ−２−（ジメチルアミノ）ピリジン（市販品、CAS RN 5028-25-1）から、クロマトグラフィー精製にｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜０：１００）グラジエントを用いて、実施例１と同様にして調製した。明黄色の固体（７３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０３．０７２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２４
４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ニコチンアミド
Figure 2013517313
標記化合物を、４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ニコチンアミド（実施例２２）から、クロマトグラフィー精製にｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜０：１００）グラジエントを用いて、実施例１２と同様にして調製した。無色の泡状物（４２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２８．０９２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２５
Ｎ−［４−クロロ−２−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−５−フルオロ−フェニル］−４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
Figure 2013517313
標記化合物を、Ｎ−［４−クロロ−２−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−５−フルオロ−フェニル］−４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ニコチンアミドから、クロマトグラフィー精製にｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜０：１００）グラジエントを用いて、実施例１２と同様にして調製した。無色の固体（７９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９６．０５８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体
ａ） Ｎ−［４−クロロ−２−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−５−フルオロ−フェニル］−４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ニコチンアミド
標記化合物を、４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ニコチン酸（実施例１、中間体）及び４−クロロ−Ｎ２−シクロプロピル−５−フルオロ−Ｎ２−メチル−ベンゼン−１，２−ジアミンから、クロマトグラフィー精製にｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜３０：７０）グラジエントを用いて、実施例１と同様にして調製した。無色の固体（７０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４６．０８３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ｂ） ４−クロロ−Ｎ２−シクロプロピル−５−フルオロ−Ｎ２−メチル−ベンゼン−１，２−ジアミン
（５−クロロ−４−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−シクロプロピル−メチル−アミン４００mg（１６．３５mmol）のメタノール（４mL）溶液に、１０％パラジウム担持活性炭（Fluka）４０mgを加えた。反応混合物を水素雰囲気下（１．７bar）、室温で２時間撹拌した。酢酸エチル（１０mL）を加え、反応混合物をDicalite（登録商標）スピードプラス（Acros）で濾過して、真空下で濃縮した。残留物を、ＭＰＬＣシステムを用いたシリカゲルクロマトグラフィー（CombiFlash Companion、Isco Inc.）により、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜６０：４０）グラジエントで溶出させて精製して、標記化合物２４０mg（６８％）を褐色の液体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１５．０７５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ｃ） （５−クロロ−４−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−シクロプロピル−メチル−アミン
（５−クロロ−４−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−シクロプロピル−アミン（J. Med. Chem. 1992, 35(8), 1385）５００mg（２．１７mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）溶液に、水素化ナトリウム（６０％鉱油分散物）１０４mg（２．３８５mmol）及びヨウ化メチル３３９mg（２．３８５mmol）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌し、次に、１０％重炭酸ナトリウム水溶液３０mL及び酢酸エチル３０mLに注いだ。層を分離して、水層を酢酸エチル３０mLで２回抽出した。有機層をブライン３０mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。残留物を、ＭＰＬＣシステムを用いたシリカゲルクロマトグラフィー（CombiFlash Companion、Isco Inc.）により、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル(１００：０〜８０：２０）グラジエントで溶出させて精製して、所望の化合物４３３mg（８２％）を黄色の油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４５．０４９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２６
［４−（４−ブロモ−２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン
Figure 2013517313
４−（４−ブロモ−２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ニコチン酸５．０ｇ（１３．７７mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０mL）懸濁液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、市販品、CAS RN 148893-10-1）５．５０ｇ（１４．４６mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン７．０３mL（４１．３２mmol）を加えた。この褐色の溶液に、１−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン（実施例８、中間体ａ）２．５２ｇ（１４．４６mmol）を加え、得られた清澄な褐色の溶液を室温で１７時間撹拌し、次に、水１２０mL及び酢酸エチル１２０mLに注いだ。得られた混合物を濾過し、フィルターケーキを水と微量の酢酸エチルで十分に洗浄し、乾燥させて、標記化合物６．５５ｇ（９２％）を褐色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体
４−（４−ブロモ−２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ニコチン酸
撹拌した４−クロロニコチン酸（市販品；CAS RN 10177-29-4）６．０ｇ（３８．０８mmol）のｏ−キシレン（２００mL）懸濁液に、４−ブロモ−２，５−ジクロロフェノール（市販品；CAS RN 1940-42-7）１０．１３ｇ（４１．８９mmol）及びテトラキス−（アセトニトリル）−銅ヘキサフルオロホスフェート（市販品；CAS RN 64443-05-6）２．８４ｇ（７．６２mmol）を加えた。次に、炭酸セシウム３１．３１ｇ（９５．２０mmol）を加え、得られた暗褐色の懸濁液を１２０℃で１６時間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を蒸発させて、残留物を水１．２５Ｌに溶解させ、酢酸エチル２５０mLで４回抽出して、濾過した。緑色の濾液のｐＨを２５％塩酸水溶液で６に調整した。生じた沈殿物を濾別して、所望の化合物の第一のバッチを与えた。濾液のｐＨを２５％塩酸水溶液で３に調整し、懸濁液を室温で０．２５時間撹拌して、次に、冷蔵庫で６４時間保持した。懸濁液を濾過し、水で洗浄して、化合物の別のバッチを与えた。褐色の固体（総収量５．６３ｇ（４１％））。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６３．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２７及び２８
２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−安息香酸メチルエステル及び
４−クロロ−５−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−フタル酸ジメチルエステル
Figure 2013517313
［４−（４−ブロモ−２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン１．０ｇ（１．９３mmol）のメタノール（２５mL）及び酢酸エチル（２５mL）溶液に、トリエチルアミン０．４０mL（２．８９mmol）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（市販品、CAS RN 851232-71-8）０．０９４ｇ（０．１２mmol）を加えた。次に、一酸化炭素雰囲気７０barを導入し、反応混合物を１２０℃で２０時間撹拌した。冷却した後、反応混合物を濾過して、濾液をシリカゲルで処理して、蒸発させた。次に、得られた粉状物を、ＭＰＬＣシステムを用いたシリカゲルクロマトグラフィー（５０ｇシリカゲルカラム、CombiFlash Companion、Isco Inc.）により、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜５０：５０）グラジエントで溶出させて精製して、各化合物の第一のバッチを与えた。不純物を含有する残りのフラクションを合わせて、再度、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜４０：６０）グラジエントを用いて、クロマトグラフィー（２０ｇシリカゲルカラム、CombiFlash Companion、Isco Inc.）を行い、所望の化合物の第二のバッチを与えた。
２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−安息香酸メチルエステル（実施例２７）：０．４１３ｇ（４３％）、明褐色の泡状物。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
４−クロロ−５−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−フタル酸ジメチルエステル（実施例２８）：０．２７８ｇ（２７％）、明褐色の泡状物。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２２．１４２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２９
｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸メチルエステル
Figure 2013517313
２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−安息香酸０．１８ｇ（０．３７mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、市販品、CAS RN 148893-10-1）０．１４８ｇ（０．３９mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２５mL（１．４９mmol）を加えた。明褐色の溶液に、グリシンメチルエステル塩酸塩（市販品、CAS RN 5680-79-5）０．０４９ｇ（０．３９mmol）を加え、溶液を室温で２．５時間撹拌した。溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理して蒸発させた。得られた粉状物を、ＭＰＬＣシステムを用いたシリカゲルクロマトグラフィー（１０ｇシリカゲルカラム、CombiFlash Companion、Isco Inc.）により、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜０：１００）グラジエントを用いて精製して、所望の化合物０．１６９ｇ（８２％）を明褐色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５５．１２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体
２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−安息香酸
２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−安息香酸メチルエステル（実施例２７）３．６８ｇ（７．３８mmol）のジオキサン（４０mL）及び水（４０mL）懸濁液に、水酸化リチウム一水和物０．３８７ｇ（９．２２mmol）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌したところ、黄色の溶液が生じた。ジオキサンを蒸発させて除去し、得られた懸濁液を水５０mLで希釈して、２５％塩酸水溶液１０mLでｐＨを１に調整した。得られた懸濁液を室温で約２時間撹拌し、濾過して、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、所望の化合物３．４９ｇ（９７％）を明褐色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３０
｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸
Figure 2013517313
｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸メチルエステル（実施例２９）０．１４８ｇ（０．２７mmol）のジオキサン（１．５mL）及び水（１．５mL）懸濁液に、水酸化リチウム一水和物０．０１４ｇ（０．３３mmol）を加えた。室温で２時間撹拌した後、有機溶媒を蒸発させた。得られた黄色の溶液のｐＨを１Ｍ塩酸水溶液で１に調整し、溶液を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させて、標記化合物０．０９１ｇ（６３％）を黄色の泡状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４１．１０４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３１
（｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイル｝−メチル−アミノ）−酢酸メチルエステル
Figure 2013517313
標記化合物を、２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−安息香酸（実施例２９、中間体）及びサルコシンメチルエステル塩酸塩（市販品、CAS RN 945218-53-1）から、溶離液としてｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜０：１００）グラジエントを用いて、実施例２９と同様にして調製した。明褐色の泡状物（３３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６９．１３５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３２
（｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイル｝−メチル−アミノ）−酢酸
Figure 2013517313
（｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイル｝−メチル−アミノ）−酢酸メチルエステル（実施例３１）０．０５７ｇ（０．１０mmol）のジオキサン（１mL）及び水（１mL）溶液に、水酸化リチウム一水和物０．００５ｇ（０．１２mmol）を加えた。室温で２時間撹拌した後、ジオキサンを蒸発させて除去した。生じた黄色の溶液のｐＨを１Ｍ塩酸水溶液で１に調整した。水溶液を固体塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させて、標記化合物０．０５３ｇ（９５％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５５．１２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３３
３−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2013517313
２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−安息香酸（実施例２９、中間体）０．１８ｇ（０．３７mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、市販品、CAS RN 148893-10-1）０．１４８ｇ（０．３９mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２５mL（１．４９mmol）を加えた。明褐色の溶液に、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（市販品、CAS RN 4244-84-2）０．０６０ｇ（０．３９mmol）を加え、溶液を室温で３．５時間撹拌した。溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理して蒸発させた。得られた粉状物を、ＭＰＬＣシステムを用いたシリカゲルクロマトグラフィー（１０ｇシリカゲルカラム、CombiFlash Companion、Isco Inc.）により、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜０：１００）グラジエントを用いて精製して、標記化合物０．１８５ｇ（８５％）を明褐色の泡状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８３．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３４
３−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 2013517313
３−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸エチルエステル（実施例３３）０．８５ｇ（１．４６mmol）のジオキサン（７．５mL）溶液に、水７．５mL及び水酸化リチウム一水和物０．０７６ｇ（１．８１mmol）を加えた。得られた懸濁液を室温で２．２５時間撹拌し、ジオキサンを蒸発させて除去した。１Ｍ塩酸水溶液１．９mLを添加して溶液のｐＨを２．５に調整し、懸濁液を室温で２時間撹拌した。懸濁液を濾過して、フィルターケーキを水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、所望の化合物０．７０ｇ（８６％）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５５．１２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３５
２−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−エタンスルホン酸
Figure 2013517313
２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−安息香酸（実施例２９、中間体）０．１２７ｇ（０．２６mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５mL）溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、市販品、CAS RN 148893-10-1）０．１０ｇ（０．２６mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．１３mL（０．７９mmol）を加えた。黄色の溶液に、タウリン（市販品、CAS RN 107-35-7）０．０３６ｇ（０．２９mmol）を加え、反応混合物を室温で４．５時間撹拌した。溶液をシリンジマイクロフィルターを用いて濾過し、分取ＨＰＬＣシステム（Phenomenex Geminiカラム）により、アセトニトリル：水（０．０５％ギ酸含有）（１０：９０〜９８：２）グラジエントを用いて精製して、標記化合物０．０９２ｇ（５９％）を褐色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９１．０８６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３６
２−（｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイル｝−メチル−アミノ）−エタンスルホン酸
Figure 2013517313
標記化合物を、２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−安息香酸（実施例２９、中間体）及びＮ−メチルタウリン（市販品、CAS RN 107-68-6）から、実施例３５と同様にして調製した。褐色の固体（２７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３７
３−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−プロパン−１−スルホン酸
Figure 2013517313
標記化合物を、２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−安息香酸（実施例２９、中間体）及び３−アミノ−１−プロパンスルホン酸（市販品、CAS RN 3687-18-1）から、実施例３５と同様にして調製した。褐色の固体（１８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０５．１０２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３８
２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド
Figure 2013517313
２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−安息香酸（実施例２９、中間体）０．２０ｇ（０．４１mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、市販品、CAS RN 148893-10-1）０．１６５ｇ（０．４３mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２１mL（１．２４mmol）を加えた。黄色の溶液に、５−アミノ−１Ｈ−テトラゾール（市販品、CAS RN 4418-61-5）０．０３７ｇ（０．４３mmol）を加え、溶液を室温で３．２５時間撹拌した。次に、溶液を６０℃に加熱し、この温度で８８時間撹拌した。シリンジマイクロフィルターで濾過した後、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（Phenomenex Geminiカラム）により、アセトニトリル：水（０．０５％ギ酸含有）（１０：９０〜９８：２）グラジエントを用いて精製して、所望の化合物（０．０５１ｇ、２２％）を明褐色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５１．１１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３９
２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−ベンズアミド
Figure 2013517313
標記化合物を、２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−安息香酸（実施例２９、中間体）及び５−（アミノメチル）−テトラゾール（市販品、CAS RN 31602-63-8）から、実施例３８と同様にして調製して、標記化合物０．０７８ｇ（５８％）を明黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６５．１２６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４０
４−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−酪酸
Figure 2013517313
標記化合物を、４−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−酪酸メチルエステルから、実施例３０と同様にして調製した。明褐色の固体（６２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６９．１３６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体
４−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−酪酸メチルエステル
標記化合物を、２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−安息香酸（実施例２９、中間体）及び４−アミノ酪酸メチル（市販品、CAS RN 3251-07-8）から、クロマトグラフィー精製にｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜０：１００）グラジエントを用いて、実施例１と同様にして調製した。明褐色の泡状物（４２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８３．１５０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４１
４−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 2013517313
標記化合物を、２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−安息香酸（実施例２９、中間体）及び４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（市販品、CAS RN 180258-45-1）から、クロマトグラフィー精製にｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜０：１００）グラジエントを用いて、実施例１と同様にして調製した。明褐色の泡状物（７０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６２０．１４７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４２
４−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
Figure 2013517313
４−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（実施例４１）０．１０ｇ（０．１６mmol）のジオキサン（１mL）溶液に、水１mL及び水酸化リチウム一水和物０．００８ｇ（０．１９mmol）を加えた。得られた懸濁液を室温で２時間撹拌し、次に、８０℃で５．５時間加熱した。さらに水酸化リチウム一水和物０．００１ｇ（０．０２４mmol）を加え、反応混合物を８０℃でさらに１．５時間加熱した。室温で６４時間撹拌した後、反応混合物を１Ｍ塩酸水溶液及び酢酸エチルに注ぎ、層を分離した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させて、シリンジマイクロフィルターで濾過し、分取ＨＰＬＣ（Phenomenex Geminiカラム）により、アセトニトリル：水（０．０５％ギ酸含有）（１０：９０〜９８：２）グラジエントを用いて精製して、標記化合物（０．０３４ｇ、３５％）を明褐色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０６．１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４３
４−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−安息香酸メチルエステル
Figure 2013517313
標記化合物を、２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−安息香酸（実施例２９、中間体）及び４−アミノ−安息香酸メチルエステル（市販品、CAS RN 619-45-4）から、クロマトグラフィー精製にｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜０：１００）グラジエントを用いて、実施例１と同様にして調製した。明褐色の泡状物（２９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１７．１３６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４４
４−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−安息香酸
Figure 2013517313
４−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−安息香酸メチルエステル（実施例４３）０．０４０ｇ（０．０６５mmol）のジオキサン（０．５mL）溶液に、水０．５mL及び水酸化リチウム一水和物０．００３ｇ（０．０７１mmol）を加えた。得られた懸濁液を室温で２時間撹拌し、その後、８０℃で１時間加熱した。有機溶媒を蒸発させて除去し、得られた溶液のｐＨを１Ｍ塩酸水溶液で１〜２に調整した。懸濁液を室温で２時間撹拌し、濾過し、水で洗浄して、所望の化合物（０．０２０ｇ、５１％）を明褐色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０３．１２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４５
２−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
Figure 2013517313
標記化合物を、２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−安息香酸（実施例２９、中間体）及び２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（市販品、CAS RN 7210-76-6）から、クロマトグラフィー精製にｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜０：１００）グラジエントを用いて、実施例１と同様にして調製した。黄色の固体（０．１８２ｇ；６７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６５２．１２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４６
２−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸
Figure 2013517313
２−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（実施例４５）０．１６ｇ（０．２５mmol）のジオキサン（２mL）溶液に、水２mL及び水酸化リチウム一水和物０．０１３ｇ（０．３１mmol）を加えた。得られた懸濁液を室温で２時間撹拌し、次に、還流温度で５．５時間撹拌した。さらに水酸化リチウム一水和物０．０１３ｇ（０．３１mmol）を加え、さらに８時間加熱を続けた。油浴を取り外し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。有機溶媒を蒸発させた後、得られた溶液のｐＨを１Ｍ塩酸水溶液で２〜３に調整し、溶液を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。生成物を、分取ＨＰＬＣ（Phenomenex Geminiカラム）により、アセトニトリル：水（０．０５％ギ酸含有）（１０：９０〜９８：２）グラジエントを用いて精製して、標記化合物０．０５８ｇ（３７％）を明褐色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４７
５−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボン酸エチルエステル
Figure 2013517313
標記化合物を、２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−安息香酸（実施例２９、中間体）及び５−アミノ−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボン酸エチルエステル（市販品、CAS RN 64837-53-2）から、クロマトグラフィー精製にｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜０：１００）グラジエントを用いて、実施例１と同様にして調製した。黄色の固体（６７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６５２．１２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４８
２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−Ｎ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−ベンズアミド
Figure 2013517313
５−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボン酸エチルエステル（実施例４７）０．１０ｇ（０．１６mmol）のジオキサン（１mL）溶液に、水１mL及び水酸化リチウム一水和物０．００８ｇ（０．１９mmol）を加えた。得られた懸濁液を室温で２時間、次に、８０℃で５．５時間撹拌した。さらに水酸化リチウム一水和物０．００１ｇ（０．０２４mmol）を加え、反応混合物を８０℃でさらに１．５時間加熱した。室温で６４時間撹拌した後、反応混合物を１Ｍ塩酸水溶液及び酢酸エチルに注ぎ、層を分離した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させて、シリンジマイクロフィルターで濾過し、分取ＨＰＬＣ（Phenomenex Geminiカラム）により、アセトニトリル：水（０．０５％ギ酸含有）（１０：９０〜９８：２）グラジエントを用いて精製して、生成物０．０３０ｇ（３３％）を明黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６７．０８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４９
２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド
Figure 2013517313
標記化合物を、２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−安息香酸（実施例２９、中間体）及び２−アミノ−エタノール（市販品、CAS RN 141-43-5）から、実施例１と同様にして調製した。生成物を、分取ＨＰＬＣシステム（Phenomenex Geminiカラム）により、アセトニトリル：水（０．０５％ギ酸含有）（１０：９０〜９８：２）グラジエントを用いて精製して、所望の化合物（６０％）を明褐色の泡状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２７．１２４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５０
２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド
Figure 2013517313
標記化合物を、２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−安息香酸（実施例２９、中間体）及び２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−エタノール（市販品、CAS RN 111-42-2）から、実施例１と同様にして調製した。生成物を、分取ＨＰＬＣシステム（Phenomenex Geminiカラム）により、アセトニトリル：水（０．０５％ギ酸含有）（１０：９０〜９８：２）グラジエントを用いて精製して、所望の化合物（７１％）を明褐色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７１．１５０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５１
２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−ベンズアミド
Figure 2013517313
標記化合物を、２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−安息香酸（実施例２９、中間体）及び２−アミノ−プロパン−１，３−ジオール（市販品、CAS RN 534-03-2）から、実施例１と同様にして調製した。生成物を、分取ＨＰＬＣシステム（Phenomenex Geminiカラム）により、アセトニトリル：水（０．０５％ギ酸含有）（１０：９０〜９８：２）グラジエントを用いて精製して、所望の化合物（７２％）を明褐色の泡状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５２
２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2013517313
２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−安息香酸（実施例２９、中間体）０．１０ｇ（０．２１mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１mL）溶液に、塩化アンモニウム０．０２２ｇ（０．４１mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．０２８ｇ（０．２１mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．０７mL及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩０．０４０ｇ（０．２１mmol）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、シリンジマイクロフィルターで濾過して、分取ＨＰＬＣシステム（Phenomenex Geminiカラム）により、アセトニトリル：水（０．０５％ギ酸含有）（１０：９０〜９８：２）グラジエントを用いて精製して、所望の化合物８０mg（８０％）を明褐色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８３．０９８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５３
Ｎ−（２−カルバモイル−エチル）−２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
Figure 2013517313
標記化合物を、３−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸（実施例３４）及び３−アミノ−プロピオンアミド（市販品、CAS RN 4726-85-6）から、実施例５２と同様にして調製した。明褐色の泡状物（７４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５４．１３６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５４
４−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−ヘプタン二酸ジメチルエステル
Figure 2013517313
標記化合物を、２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−安息香酸（実施例２９、中間体）及び４−アミノ−ヘプタン二酸ジメチルエステル（J. Am. Chem. Soc. 2005, 127 (50), 17877-17887）から、クロマトグラフィー精製にｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜０：１００）グラジエントを用いて、実施例１と同様にして調製した。明褐色の泡状物（６９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６６９．１９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５５
（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−［４−（２，５−ジクロロ−４−ヒドロキシメチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
Figure 2013517313
２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−安息香酸メチルエステル（実施例２７）０．１０ｇ（０．２０mmol）のテトラヒドロフラン（１mL）溶液に、水素化アルミニウムリチウム０．００８ｇ（０．２１mmol）を加えた。得られた懸濁液を室温で２．５時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理して蒸発乾固させた。得られた粉状物を、ＭＰＬＣシステムを用いたシリカゲルクロマトグラフィー（１０ｇシリカゲルカラム、CombiFlash Companion、Isco Inc.）により、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜５０：５０）グラジエントを用いて精製して、所望の化合物０．０２５ｇ（２６％）を明褐色の油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７０．１０３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５６
２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾニトリル
Figure 2013517313
［４−（４−ブロモ−２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン（実施例２６）０．２０ｇ（０．４３mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２mL）懸濁液に、Ｌ−プロリン（市販品、CAS RN 147-85-3）０．０４４ｇ（０．３８mmol）を加え、その後、シアン化銅（Ｉ）０．０６８ｇ（０．７６mmol）を添加した。得られた暗褐色の懸濁液を１２０℃で１７時間撹拌した。次に、さらにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．２mLを加え、１２０℃でさらに７時間撹拌を続けた。反応物を室温まで放冷し、さらに６４時間撹拌して、次に、水と酢酸エチルで分液した。得られた濁った混合物を濾過して、酢酸エチルで洗浄した。濾液の層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発乾固させた。残りの明褐色の油状物をジクロロメタンに溶解させ、シリカゲルで処理した後、蒸発させた。得られた粉状物を、ＭＰＬＣシステムを用いたシリカゲルクロマトグラフィー（１０ｇシリカゲルカラム、CombiFlash Companion、Isco Inc.）により、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜４０：６０）グラジエントを用いて精製して、標記化合物０．０４５ｇ（２５％）を褐色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５７
（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−［４−（２，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
Figure 2013517313
［４−（４−ブロモ−２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン（実施例２６）１．０ｇ（１．９３mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（２０mL）溶液に、トリイソプロピルボレート（市販品、CAS RN 5419-55-6）０．８５mL（３．７２mmol）を加えた。ドライアイス浴を用いて溶液を−７５℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム溶液（１．６Ｍｎ−ヘキサン溶液）１．５０mL（２．４mmol）を反応混合物に３分間かけて加えた。さらに１．５時間撹拌を続けた。ドライアイス浴を氷浴に置き換えて、酢酸（５０％水溶液）０．９８ｇ（８．１７mmol）及び過酸化水素（３５％水溶液）０．２８ｇ（２．８９mmol）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、冷却浴を取り外し、室温で２０時間撹拌を続けた。溶液を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理して、蒸発乾固させた。得られた粉状物を、ＭＰＬＣシステムを用いたシリカゲルクロマトグラフィー（２０ｇシリカゲルカラム、CombiFlash Companion、Isco Inc.）により、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜４０：６０）グラジエントを用いて精製して、標記化合物０．５７５ｇ（６５％）を明褐色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５８
｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル
Figure 2013517313
（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−［４−（２，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン（実施例５７）０．１５ｇ（０．３３mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）溶液に、水素化ナトリウム（６０％鉱油分散物、Aldrich、CAS RN 7646-69-7）０．０１６ｇ（０．３７mmol）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、ブロモ酢酸エチル（市販品、CAS RN 105-36-2）０．０４mL（０．３６mmol）を加えた。室温で３時間撹拌した後、溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理して蒸発させた。得られた粉状物を、ＭＰＬＣシステムを用いたシリカゲルクロマトグラフィー（１０ｇシリカゲルカラム、CombiFlash Companion、Isco Inc.）により、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜３０：７０）グラジエントで溶出させて精製して、所望の化合物０．１４４ｇ（８１％）を明黄色の泡状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４２．１２３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５９
｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−フェノキシ｝−酢酸
Figure 2013517313
標記化合物を、｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステルから、実施例３０と同様にして、室温で４時間反応させ、酸性化した後に得られた懸濁液を室温で２時間撹拌して調製した。明褐色の固体（７２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１４．０９２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６０
２−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2013517313
標記化合物を、（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−［４−（２，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン（実施例５７）及び２−ブロモ−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（市販品、CAS RN 600-00-0）から、実施例５８と同様にして、室温で２３時間反応させ、クロマトグラフィー精製にｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜４０：６０）グラジエントを用いて調製した。明褐色の泡状物（３０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７０．１５６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６１
２−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
Figure 2013517313
標記化合物を、２−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルから、実施例３０と同様にして調製した。明褐色の固体（６１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４２．１２４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６２
（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−｛４−［２，５−ジクロロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェノキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン
Figure 2013517313
（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−［４−（２，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン（実施例５７）０．１５ｇ（０．３３mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）溶液に、水素化ナトリウム（６０％鉱油分散物、Aldrich）０．０１６ｇ（０．３７mmol）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、２−ブロモエタノール（市販品、CAS RN 540-51-2）０．０３mL（０．３６mmol）を加えた。室温で３時間撹拌した後、さらに２−ブロモエタノール０．０３mL（０．３６mmol）を加えた。７２時間後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理して蒸発させた。得られた粉状物を、ＭＰＬＣシステムを用いたシリカゲルクロマトグラフィー（２０ｇシリカゲルカラム、CombiFlash Companion、Isco Inc.）により、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜２５：７５）グラジエントを用いて精製して、標記化合物０．０７５ｇ（４６％）を明褐色の泡状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５００．１１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６３
（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−メタノン
Figure 2013517313
４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−６−メチル−ニコチン酸リチウム４２０mg（１．３８１mmol）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６mL）溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン１．１７mL（６．９０７mmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、市販品、CAS RN 148893-10-1）６３５mg（１．６５８mmol）及び１−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン（実施例８、中間体ａ）２８９mg（１．６５８mmol）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次に、１０％重炭酸ナトリウム水溶液３０mL及び酢酸エチル３０mLに注いだ。層を分離して、水層を酢酸エチル３０mLで２回抽出した。有機層をブライン３０mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。残留物を、ＭＰＬＣシステムを用いたシリカゲルクロマトグラフィー（２０ｇシリカゲルカラム、CombiFlash Companion、Isco Inc.）により、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜０：１００）グラジエントを用いて精製して、標記化合物３７５mg（６０％）を明黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５４．１０８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体
ａ） ４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−６−メチル−ニコチン酸リチウム
４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−６−メチル−ニコチン酸メチルエステル４２０mg（１．３４５mmol）のジオキサン（５mL）溶液に、水５mL及び水酸化リチウム一水和物８５mg（２．０１８mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に、真空下で濃縮した。このようにして得られた明黄色の固体は十分に純粋であった。さらに精製することなく次の工程に用いるのに、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９８．００４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ｂ） ４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−６−メチル−ニコチン酸メチルエステル
４−クロロ−６−メチル−ニコチン酸メチルエステル（市販品、CAS RN 886372-05-0）０．５３ｇ（２．８５５mmol）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．５mL）溶液に、２，５−ジクロロフェノール４８９mg（２．９９８mmol）、炭酸カリウム７８９mg（５．７１１mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）５４mg（０．２８６mmol）及び銅ナノ粉末（平均粒径１００nm）５４mg（０．８５７mmol）を加えた。反応混合物を１２０℃で３時間撹拌し、次に、１Ｍ塩酸水溶液３０mL及び酢酸エチル３０mLに注いだ。層を分離して、水層を酢酸エチル３０mLで抽出した。合わせた有機層をブライン３０mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。残留物を、ＭＰＬＣシステムを用いたシリカゲルクロマトグラフィー（２０ｇシリカゲルカラム、CombiFlash Companion、Isco Inc.）により、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜０：１００）グラジエントを用いて精製して、化合物４３２mg（４８％）を明黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１２．０１９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６４
［４−（４−ブロモ−２，５−ジクロロ−フェノキシ）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン
Figure 2013517313
４−（４−ブロモ−２，５−ジクロロ−フェノキシ）−６−メチル−ニコチン酸０．１７ｇ（０．４５１mmol）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン０．３８mL（２．２２５mmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、市販品、CAS RN 148893-10-1）２０７mg（０．５４１mmol）及び１−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン（実施例８、中間体ａ）９４mg（０．５４１mmol）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次に、１０％重炭酸ナトリウム水溶液３０mL及び酢酸エチル３０mLに注いだ。層を分離した。水層を酢酸エチル３０mLで抽出して、合わせた有機層をブライン３０mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。残留物を、ＭＰＬＣシステムを用いたシリカゲルクロマトグラフィー（２０ｇシリカゲルカラム、CombiFlash Companion、Isco Inc.）により、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜４０：６０）グラジエントを用いて精製して、標記化合物５５mg（２３％）を明黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３４．０１８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体
ａ） ４−（４−ブロモ−２，５−ジクロロ−フェノキシ）−６−メチル−ニコチン酸
４−（４−ブロモ−２，５−ジクロロ−フェノキシ）−６−メチル−ニコチン酸メチルエステル１８５mg（０．４７３mmol）のジオキサン（３mL）溶液に、水３mL及び水酸化リチウム一水和物３０mg（０．７１０mmol）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、１Ｍ塩酸水溶液３０mL及びジクロロメタン３０mLに注ぎ、層を分離した。水層をジクロロメタン３０mLで抽出して、合わせた有機層をブライン３０mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮して、標記化合物１７８mg（１００％）を無色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７７．９１２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ｂ） ４−（４−ブロモ−２，５−ジクロロ−フェノキシ）−６−メチル−ニコチン酸メチルエステル
４−クロロ−６−メチル−ニコチン酸メチルエステル（市販品、CAS RN 886372-05-0）１．２５ｇ（６．７３４mmol）のｏ−キシレン（３０mL）溶液に、４−ブロモ−２，５−ジクロロフェノール（市販品、CAS RN 1940-42-7）１．７９２ｇ（７．４０８mmol）、テトラキス（アセトニトリル）銅（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート（市販品、CAS RN 64443-05-6）０．５０２ｇ（１．３４７mmol）及び炭酸セシウム５．５３６ｇ（１６．８３６mmol）を加えた。反応混合物を１２０℃で２０時間撹拌し、次に、室温まで放冷した。酢酸エチル（５０mL）及び水（５０mL）を加え、さらに１０分間撹拌を続けた。反応混合物をDicalite（登録商標）スピードプラス（Acros）で濾過して、層を分離した。水層を酢酸エチル２００mLで抽出し、合わせた有機層をブライン２００mLで洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。残留物を、ＭＰＬＣシステムを用いたシリカゲルクロマトグラフィー（５０ｇシリカゲルカラム、CombiFlash Companion、Isco Inc.）により、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜４０：６０）グラジエントを用いて精製して、標記化合物２００mg（８％）を明黄色の固体として与えた。ＭＳ（Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ）：ｍ／ｚ＝３９１．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６５
２，５−ジクロロ−４−［５−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ］−安息香酸メチルエステル
Figure 2013517313
［４−（４−ブロモ−２，５−ジクロロ−フェノキシ）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン（実施例６４）０．２３ｇ（０．４３１mmol）のメタノール（５mL）及び酢酸エチル（５mL）溶液に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（市販品、CAS RN 851232-71-8）２３mg（０．０２８mmol）及びトリエチルアミン９０mg（０．６４７mmol）を加えた。１００℃、一酸化炭素９０barで溶液をカルボニル化した。反応混合物を、ＭＰＬＣシステムを用いたシリカゲルクロマトグラフィー（CombiFlash Companion、Isco Inc.）により、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜０：１００）グラジエントで溶出させて精製して、所望の化合物（１４２mg、６４．３％）を明黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１２．１１４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６６
２，５−ジクロロ−４−［５−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ］−安息香酸
Figure 2013517313
２，５−ジクロロ−４−［５−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ］−安息香酸メチルエステル（実施例６５）１３０mg（０．２５４mmol）のジオキサン（２mL）溶液に、水２mL及び水酸化リチウム一水和物１３mg（０．３１７mmol）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次に、１Ｎ塩酸水溶液２０mL及び酢酸エチル２０mLに注いだ。層を分離して、水層を酢酸エチル２０mLで抽出した。合わせた有機層をブライン３０mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮して、標記化合物１２５mg（９８．９％）を明黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９８．０９８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６７
３−｛２，５−ジクロロ−４−［５−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2013517313
標記化合物を、２，５−ジクロロ−４−［５−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ］−安息香酸及びβ−アラニンエチルエステル塩酸塩（市販品、CAS RN 4244-84-2）から、実施例２９と同様にして調製した。無色の泡状物（７３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９７．１６９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６８
３−｛２，５−ジクロロ−４−［５−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 2013517313
３−｛２，５−ジクロロ−４−［５−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸エチルエステル８３mg（０．１３９mmol）のジオキサン（２mL）溶液に、水２mL及び水酸化リチウム一水和物７mg（０．１７４mmol）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸水溶液２０mL及び酢酸エチル２０mLに注ぎ、層を分離した。水層を酢酸エチル２０mLで抽出して、有機層をブライン３０mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標記化合物（１００％）を明黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６９．１３６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６９
｛２，５−ジクロロ−４−［５−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸メチルエステル
Figure 2013517313
標記化合物を、２，５−ジクロロ−４−［５−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ］−安息香酸及びグリシンメチルエステル塩酸塩（市販品、CAS RN 5680-79-5）から、実施例２９と同様にして調製した。化合物を、分取ＨＰＬＣシステム（Phenomenex Geminiカラム）により、アセトニトリル：水（０．０５％ギ酸含有）（５０：５０〜９５：５）グラジエントを用いて精製して、標記化合物４４mg（３９％）を明黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６９．１３６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７０
｛２，５−ジクロロ−４−［５−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸
Figure 2013517313
｛２，５−ジクロロ−４−［５−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸メチルエステル（実施例６９）３８mg（０．０６７mmol）のジオキサン（２mL）溶液に、水２mL及び水酸化リチウム一水和物４mg（０．０８３mmol）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次に、１Ｎ塩酸水溶液２０mL及び酢酸エチル２０mLに注いだ。層を分離して、水層を酢酸エチル２０mLで２回抽出した。合わせた有機層をブライン３０mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、所望の化合物１０mg（２７％）を明黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５５．１１９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７１
２，５−ジクロロ−４−［５−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ］−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド
Figure 2013517313
標記化合物を、２，５−ジクロロ−４−［５−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ］−安息香酸（実施例６６）及び５−アミノ−１Ｈ−テトラゾール（市販品、CAS RN 4418-61-5）から、実施例３９と同様にして調製した。化合物を、分取ＨＰＬＣ（Phenomenex Geminiカラム）により、アセトニトリル：水（０．０５％ギ酸含有）（５０：５０〜９５：５）グラジエントを用いて２回精製して、標記化合物１７mg（１５％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６３．１０９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７２
２，５−ジクロロ−４−［５−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ］−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−ベンズアミド
Figure 2013517313
標記化合物を、２，５−ジクロロ−４−［５−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ］−安息香酸（実施例６６）及び５−（アミノメチル）−テトラゾール（市販品、CAS RN 31602-63-8）から、実施例３８と同様にして調製して、標記化合物４７mg（４０％）を明黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７９．１４２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７３
［２−クロロ−４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン
Figure 2013517313
２−クロロ−４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−６−メチル−ニコチン酸リチウム１２０mg（０．３５５mmol）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン０．３０mL（１．７７３mmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、市販品、CAS RN 148893-10-1）１６３mg（０．４２５mmol）及び１−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン（実施例８、中間体ａ）７４mg（０．４２５mmol）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、蒸発させた。残留物を、分取ＨＰＬＣシステム（Phenomenex Geminiカラム）により、アセトニトリル：水（０．０５％ギ酸含有）（５０：５０〜１００：０）グラジエントを用いて精製して、標記化合物４５mg（２６％）を明黄色の泡状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８８．０７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体
ａ） ２−クロロ−４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−６−メチル−ニコチン酸リチウム
２−クロロ−４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−６−メチル−ニコチン酸エチルエステル１３０mg（０．３６mmol）のジオキサン（２mL）溶液に、水２mL及び水酸化リチウム一水和物２３mg（０．５４１mmol）を加えた。反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、高真空下で濃縮した。このようにして得られた明黄色の固体はさらに精製することなく次の工程に用いるのに、十分に純粋であった。ＭＳ（ＥＳＩ）： ３３１．９６５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ｂ） ２−クロロ−４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−６−メチル−ニコチン酸エチルエステル
２，４−ジクロロ−６−メチルピリジン−３−カルボン酸エチル（市販品、CAS RN 86129-63-7）５００mg（２．１３６mmol）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．５mL）溶液に、２，５−ジクロロフェノール３６６mg（２．２４３mmol）及び炭酸カリウム５９０mg（４．２７２mmol）及びヨウ化銅（Ｉ）４１mg（０．２１４mmol）及び銅ナノ粉末（平均粒径１００nm）４１mg（０．６４１mmol）を加えた。反応混合物を１２０℃で１８時間撹拌し、次に、１Ｎ塩酸水溶液３０mL及び酢酸エチル３０mLに注いだ。層を分離して、水層を酢酸エチル３０mLで２回抽出した。合わせた有機層をブライン３０mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Phenomenex Geminiカラム）により、アセトニトリル：水（５０：５０〜１００：０）グラジエントを用いて精製して、標記化合物３５mg（１８％）を明黄色の油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）： ３５９．９９５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７４
［６−クロロ−４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン
Figure 2013517313
［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−１−オキシ−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン（実施例１０）０．１２ｇ（０．２９mmol）のトルエン（１mL）溶液に、オキシ塩化リン０．１１mL（１．１５mmol）を加え、得られた懸濁液を１００℃に加熱した。すぐに生じた溶液をこの温度で２．５時間撹拌し、その後、さらにオキシ塩化リン０．１１mL（１．１５mmol）を加えた。さらに２．５時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷やし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注いで、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルで処理して、蒸発乾固させた。得られた粉状物を、ＭＰＬＣシステムを用いたシリカゲルクロマトグラフィー（１０ｇシリカゲルカラム、CombiFlash Companion、Isco Inc.）により、ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１００：０〜５０：５０）グラジエントで溶出させて精製して、２−及び４−クロロ−置換化合物の混合物を含有する明褐色の固体を与えた。２つの異性体を、溶離液としてエタノール：ｎ−ヘプタン（３０：７０）混合物を用いて分取ＨＰＬＣ（Chiralpak ADカラム）で分離し、所望の生成物が第二に溶出した。白色の固体（０．０２６ｇ、８２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３３．０３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７５
（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−１−オキシ−ピリジン−３−イル］−メタノン
Figure 2013517313
４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−１−オキシ−ニコチン酸２３０mg（０．７６６mmol）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン０．６５mL（３．８３２mmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、市販品、CAS RN 148893-10-1）３５２mg（０．９２０mmol）及び１−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン（実施例８、中間体ａ）１６０mg（０．９２０mmol）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次に、１０％重炭酸ナトリウム水溶液３０mL及び酢酸エチル３０mLに注いだ。層を分離して、水層を酢酸エチル３０mLで抽出した。合わせた有機層をブライン３０mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Phenomenex Geminiカラム）により、アセトニトリル：水（０．０５％ギ酸含有）（１０：９０〜９８：２）グラジエントを用いて精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５６．０８７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体
４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−１−オキシ−ニコチン酸
４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ニコチン酸（実施例１、中間体）０．５ｇ（１．７６０mmol）のジクロロメタン（７．５mL）懸濁液に、０℃で、ｍ−クロロ過安息香酸（Aldrich、CAS RN 937-14-4）０．５４２ｇ（２．２００mmol）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。白色の懸濁液を濾過し、ジクロロメタン１０mLで洗浄して、所望の化合物４９２mg（８６％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９９．９８３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７６
［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン
Figure 2013517313
４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−カルボン酸２００mg（０．７mmol）のジクロロメタン（２mL）溶液に、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム（市販品、CAS RN 14338-32-0）１９７mg（０．７７mmol）、トリエチルアミン０．２mL（１．４mmol）及び１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（市販品、CAS RN 635-46-1）１０３mg（０．７７mmol）を加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Phenomenex Geminiカラム）により、アセトニトリル：水（０．０５％ギ酸含有）（１０：９０〜９８：２）グラジエントを用いて精製して、所望の化合物５．６mg（２％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４００．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体
ａ） ４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−カルボン酸
４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル５１５mg（１．６４mmol）のテトラヒドロフラン／水（２／１ ｖ／ｖ）（１０mL）溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液３．２９mL（３．２８mmol）を加え、得られた溶液をマイクロ波照射下（Emrys Optimizer、Personal Chemistry）、８０℃で３０分間で加熱した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル及び１Ｍ塩酸水溶液で３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させて、所望の化合物３８５mg（５７％）をオフホワイトの粉状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３８．８ ［Ｍ−Ｈ］−
ｂ） ４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
４−クロロピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（市販品、CAS RN 41103-17-7）４２０mg（２．２５mmol）及び２，５−ジクロロフェノール（市販品、CAS RN 583-78-8）４４０mg（２．７mmol）のトルエン（２．５mL）溶液に、炭酸セシウム６８８mg（５．１７mmol）及びテトラキス（アセトニトリル）銅（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート（市販品、CAS RN 64443-05-6）１６８mg（０．４５mmol）を加えた。反応物を２．５時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、粗反応生成物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液から酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。得られた生成物を、ＭＰＬＣシステムを用いたシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、CombiFlash Companion、Isco Inc.）により、ｎ−ヘプタン：酢酸エチルグラジエントで溶出させて精製して、所望の化合物６２０mg（８８％）を明黄色の粘性油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７７
［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル］−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン
Figure 2013517313
４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−カルボン酸（実施例７６、中間体ａ）５７mg（０．２mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５mL）溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、市販品、CAS RN 148893-10-1）９１mg（０．２４mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．１０２mL（０．６mmol）を加えた。溶液を４５℃で１５分間撹拌し、その後、６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（市販品、CAS RN 59611-52-8）３６mg（０．２２mmol）を添加した。反応物を４５℃で一晩撹拌して、分取ＨＰＬＣシステム（Phenomenex Geminiカラム）により、アセトニトリル：水（０．０５％ギ酸含有）（１０：９０〜９８：２）グラジエントを用いて精製して、所望の化合物２．５mg（３％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７８
［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン
Figure 2013517313
標記化合物を、４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−カルボン酸（実施例７６、中間体ａ）及び１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン（市販品、CAS RN 3476-89-9）から、実施例７７と同様にして調製した。化合物を、分取ＨＰＬＣ（Phenomenex Geminiカラム）により、アセトニトリル：水（１０：９０〜９８：２）グラジエントを用いて精製して、所望の化合物１６mg（２０％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７９
［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル］−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン
Figure 2013517313
標記化合物を、４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−カルボン酸及び１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン（市販品、Metina、カタログ番号Ｍ−６３６）から、実施例７７と同様にして調製した。化合物を、分取ＨＰＬＣ（Phenomenex Geminiカラム）により、アセトニトリル：水（１０：９０〜９８：２）グラジエントを用いて精製して、所望の化合物６．５mg（８％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８０
４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メチル−アミド
Figure 2013517313
（４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−カルボン酸（実施例７６、中間体ａ）５０mg（０．１７mmol）のジクロロメタン（１．５mL）溶液に、トリエチルアミン０．０５mL（０．３４mmol）及びヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム４９mg（０．１９mmol）を加えた。室温で２０分間撹拌した後、２−メトキシピリジン−３−アミン（市販品、CAS RN 20265-38-7）２４mg（０．１９mmol）を加えた。２時間後、反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗生成物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１mLに溶解させ、水素化ナトリウム（６０％鉱油懸濁物）１４mg（０．３５mmol）、その後、ヨウ化メチル０．０２mL（０．３５mmol）を加えた。反応物を５０℃で２時間撹拌した。シリンジマイクロフィルターを用いて懸濁液を濾過し、分取ＨＰＬＣシステム（Phenomenex Geminiカラム）により、アセトニトリル：水（０．０５％ギ酸含有）（１０：９０〜９８：２）グラジエントを用いて精製して、所望の化合物２８mg（３９％）を明褐色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例Ａ
下記成分を含有するフィルムコート錠を従来法により製造することができる：
成分 １錠あたり
核：
式Ｉで表される化合物 １０．０mg ２００．０mg
微晶質セルロース ２３．５mg ４３．５mg
ラクトース水和物 ６０．０mg ７０．０mg
ポビドンＫ３０ １２．５mg １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム １２．５mg １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム １．５mg ４．５mg
（核重量） １２０．０mg ３５０．０mg
フィルムコート：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．５mg ７．５mg
ポリエチレングリコール６０００ ０．８mg １．６mg
タルク １．３mg ２．６mg
酸化鉄（黄色） ０．８mg １．６mg
二酸化チタン ０．８mg １．６mg
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物をポリビニルピロリドン水溶液で造粒する。造粒物をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を与える。上記のフィルムコートの水溶液／懸濁液で核を塗布する。
実施例Ｂ
下記成分を含有するカプセル剤を従来法により製造することができる：
成分 １カプセル剤あたり
式Ｉで表される化合物 ２５．０mg
ラクトース １５０．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
タルク ５．０mg
成分を篩にかけ、混合し、そしてサイズ２のカプセルに充填する。
実施例Ｃ
注射液剤は下記組成を有することができる：
式Ｉで表される化合物 ３．０mg
ポリエチレングリコール４００ １５０．０mg
酢酸 ｐＨ５．０まで適量
注射液剤用水 １．０mLまでの量
活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射剤用水（一部）の混合物に溶解させる。ｐＨを酢酸で５．０に調整する。残りの水を添加して容量を１．０mLに調整する。溶液を濾過し、適度の過剰量でバイアルに充填し、滅菌する。
実施例Ｄ
下記成分を含有する軟質ゼラチンカプセル剤を従来法により製造することができる：
カプセル内容物
式Ｉで表される化合物 ５．０mg
黄色ロウ ８．０mg
硬化大豆油 ８．０mg
部分硬化植物油 ３４．０mg
大豆油 １１０．０mg
カプセル内容物の重量 １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン ７５．０mg
グリセロール８５％ ３２．０mg
カリオン８３ ８．０mg（乾燥物）
二酸化チタン ０．４mg
黄酸化鉄 １．１mg
活性成分を他の成分の温かい溶融物に溶解させ、その混合物を適切なサイズの軟質ゼラチンカプセルに充填する。充填した軟質ゼラチンカプセルを、通常の手順に従って処理する。
実施例Ｅ
下記成分を含有するサシェ剤を従来法により製造することができる：
式Ｉで表される化合物 ５０．０mg
ラクトース、微粉末 １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH 102） １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム １４．０mg
ポリビニルピロリドンＫ３０ １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム １０．０mg
風味添加剤 １．０mg
活性成分を、ラクトース、微晶質セルロース及びカルボキシルメチルセルロースナトリウムと混合し、ポリビニルピロリドンと水の混合物で造粒する。造粒物をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サシェに充填する。

Claims (26)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2013517313
    ［式中、
    Ａ１は、ＣＲ１３又はＮであり；
    Ａ２は、ＣＲ１４又はＮであり；
    Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、シアノ及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択され；
    Ｒ１３及びＲ１４は、互いに独立して、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、シアノ、Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ及びＣ１−７−アルキルスルファニルからなる群より選択され；
    Ｒ３は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｎ−ヘテロシクリル、５員ヘテロアリール、フェニル及び−ＮＲ１５Ｒ１６からなる群より選択され、ここで、Ｒ１５及びＲ１６は、互いに独立して、水素、Ｃ１−７−アルキル及びＣ３−７−シクロアルキルから選択され；
    Ｒ４は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びＣ３−７−シクロアルキルからなる群より選択されるか；又は
    Ｒ３及びＲ４又はＲ３及びＲ１４は、一緒になって、−Ｘ−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ−であり、環の一部を形成し；
    Ｘは、−ＣＲ１９Ｒ２０−、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ及びＮＲ２１からなる群より選択され；
    Ｒ１７及びＲ１８は、互いに独立して、水素又はＣ１−７−アルキルから選択され；
    Ｒ１９及びＲ２０は、互いに独立して、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、非置換ヘテロシクリル及びＣ１−７−アルキル又はハロゲンから選択される１又は２個の基により置換されているヘテロシクリルからなる群より選択されるか、
    又は、Ｒ１９及びＲ２０は、これらが結合するＣ原子と一緒になって、シクロプロピル又はオキセタニル環を形成するか、又は一緒になって、＝ＣＨ２又は＝ＣＦ２基を形成し；
    Ｒ２１は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
    Ｃ３−７−シクロアルキル又はＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はカルボキシル−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルにより置換されている）、
    ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルキル、
    ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−７−アルキル、
    カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、
    Ｃ１−７−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−７−アルキル、
    Ｃ１−７−アルキルスルホニル、
    フェニル（ここで、フェニルは、非置換であるか、又はカルボキシル−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルにより置換されている）、
    フェニル−カルボニル（ここで、フェニルは、非置換であるか、又はカルボキシル−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルにより置換されている）、及び
    フェニルスルホニル（ここで、フェニルは、非置換であるか、又はカルボキシル−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルにより置換されている）
    からなる群より選択されるか、
    又は、Ｒ２１及びＲ１７は、一緒になって、−（ＣＨ２）３−であり、環の一部を形成するか、又は
    Ｒ２１は、一対のＲ１７及びＲ１８と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝であり、環の一部を形成し；
    そして、ｎは、１、２又は３であり；
    Ｂ１は、Ｎ又はＮ＋−Ｏ−であり；
    Ｂ２は、ＣＲ７又はＮであり；
    Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ及びシアノからなる群より選択され；
    そして、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、互いに独立して、
    水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ２−７−アルケニル、Ｃ２−７−アルキニル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
    Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、
    ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、
    ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルキニル、
    シアノ、カルボキシル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、
    カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ２−７−アルケニル、カルボキシル−Ｃ２−７−アルキニル、
    Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ２−７−アルケニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ２−７−アルキニル、
    カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、
    カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキルアミノ）−カルボニル、
    Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキルアミノ）−カルボニル、
    カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、
    カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキルアミノ）−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル、
    Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、
    Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキルアミノ）−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル、
    ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル）アミノカルボニル、
    アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
    ヒドロキシスルホニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシスルホニル−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキルアミノ）−カルボニル、
    ジ−（Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル）−メチルアミノカルボニル、
    フェニル（ここで、フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基により置換されている）、
    フェニル−カルボニル（ここで、フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基により置換されている）、
    フェニル−アミノカルボニル（ここで、フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基により置換されている）、
    フェニル−Ｃ１−７−アルキル（ここで、フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基により置換されている）、
    フェニル−Ｃ２−７−アルキニル（ここで、フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基により置換されている）、
    ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基により置換されている）、
    ヘテロアリール−カルボニル（ここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基により置換されている）、
    ヘテロアリール−アミノカルボニル（ここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基により置換されている）、
    ヘテロアリール−Ｃ１−７−アルキル（ここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基により置換されている）、
    ヘテロアリール−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル（ここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基により置換されている）、及び
    ヘテロアリール−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル（ここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基により置換されている）
    からなる群より選択される］
    で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  2. Ａ１が、ＣＲ１３であり、Ａ２が、ＣＲ１４であり、そして、ここで、Ｒ１３及びＲ１４が、互いに独立して、水素、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択される、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物。
  3. Ａ１が、ＣＲ１３であり、Ａ２が、Ｎであり、Ｒ１３が、互いに独立して、水素、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択される、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物。
  4. Ｒ１及びＲ２が、互いに独立して、水素、ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物。
  5. Ｒ３及びＲ４が、一緒になって、−Ｘ−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ−であり、環の一部を形成し；
    ここで、Ｘが、−ＣＲ１９Ｒ２０−及び−ＮＲ２１−からなる群より選択され；
    Ｒ１７及びＲ１８が、互いに独立して、水素又はＣ１−７−アルキルから選択され；
    Ｒ１９及びＲ２０が、互いに独立して、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、非置換ヘテロシクリル及びＣ１−７−アルキル又はハロゲンから選択される１又は２個の基により置換されているヘテロシクリルからなる群より選択されるか、
    又は、Ｒ１９及びＲ２０が、これらが結合するＣ原子と一緒になって、シクロプロピル又はオキセタニル環を形成するか、又は一緒になって、＝ＣＨ２又は＝ＣＦ２基を形成し；
    Ｒ２１が、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
    Ｃ３−７−シクロアルキル又はＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はカルボキシル−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルにより置換されている）、
    ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルキル、
    ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−７−アルキル、
    カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、
    Ｃ１−７−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−７−アルキル、
    Ｃ１−７−アルキルスルホニル、
    フェニル（ここで、フェニルは、非置換であるか、又はカルボキシル−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルにより置換されている）、
    フェニル−カルボニル（ここで、フェニルは、非置換であるか、又はカルボキシル−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルにより置換されている）、及び
    フェニルスルホニル（ここで、フェニルは、非置換であるか、又はカルボキシル−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルにより置換されている）
    からなる群より選択されるか、
    又は、Ｒ２１及びＲ１７が、一緒になって、−（ＣＨ２）３−であり、環の一部を形成するか、又はＲ２１が、一対のＲ１７及びＲ１８と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝であり、環の一部を形成し；
    そして、ｎが、１、２又は３である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物。
  6. Ｘが、−ＮＲ２１−であり、
    Ｒ２１が、水素、Ｃ１−７−アルキル、
    Ｃ３−７−シクロアルキル又はＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか、又はカルボキシル−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルにより置換されている）、
    及びＣ１−７−アルキルスルホニルからなる群より選択され、
    Ｒ１７及びＲ１８が、互いに独立して、水素又はメチルから選択され、そして、ｎが、２である、請求項５に記載の式Ｉで表される化合物。
  7. Ｘが、−ＣＨ２−であり、Ｒ１７及びＲ１８が、互いに独立して、水素又はメチルから選択され、そして、ｎが、２である、請求項５に記載の式Ｉで表される化合物。
  8. Ｒ３及びＲ１４が、一緒になって、−Ｘ−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｎ−であり、環の一部を形成し；Ｘが、−ＮＲ２１−であり、Ｒ２１が、水素、Ｃ１−７−アルキル及びＣ３−７−シクロアルキルからなる群より選択され、Ｒ１７及びＲ１８が、互いに独立して、水素又はメチルから選択され、そして、ｎが、２である、請求項１又は２に記載の式Ｉで表される化合物。
  9. Ｒ３が、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｎ−ヘテロシクリル及び−ＮＲ１５Ｒ１６からなる群より選択され、ここで、Ｒ１５及びＲ１６が、互いに独立して、水素、Ｃ１−７−アルキル及びＣ３−７−シクロアルキルから選択され、そして、Ｒ４が、水素又はメチルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物。
  10. Ｂ１が、Ｎ又はＮ＋−Ｏ−であり、Ｂ２が、ＣＲ７であり、Ｒ７が、水素、ハロゲン及びＣ１−７−アルキルからなる群より選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物。
  11. Ｂ１が、Ｎであり、Ｂ２が、Ｎである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物。
  12. Ｒ５及びＲ６が、互いに独立して、水素、ハロゲン及びＣ１−７−アルキルである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物。
  13. Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２の少なくとも２つが、
    Ｃ１−７−アルキル、Ｃ２−７−アルケニル、Ｃ２−７−アルキニル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
    Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルキニル、
    シアノ、カルボキシル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、
    カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ２−７−アルケニル、カルボキシル−Ｃ２−７−アルキニル、
    Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ２−７−アルケニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ２−７−アルキニル、
    カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、
    カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキルアミノ）−カルボニル、
    Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキルアミノ）−カルボニル、
    カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、
    カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキルアミノ）−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル、
    Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、
    Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキルアミノ）−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル、
    ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル）アミノカルボニル、
    アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
    ヒドロキシスルホニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシスルホニル−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキルアミノ）−カルボニル、
    ジ−（Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル）−メチルアミノカルボニル、
    フェニル（ここで、フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基により置換されている）、
    フェニル−カルボニル（ここで、フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基により置換されている）、
    フェニル−アミノカルボニル（ここで、フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基により置換されている）、
    フェニル−Ｃ１−７−アルキル（ここで、フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基により置換されている）、
    フェニル−Ｃ２−７−アルキニル（ここで、フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基により置換されている）、
    ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基により置換されている）、
    ヘテロアリール−カルボニル（ここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基により置換されている）、
    ヘテロアリール−アミノカルボニル（ここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基により置換されている）、
    ヘテロアリール−Ｃ１−７−アルキル（ここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基により置換されている）、
    ヘテロアリール−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル（ここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基により置換されている）、及び
    ヘテロアリール−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル（ここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基により置換されている）
    からなる群より選択され、
    Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２の他のものが、水素である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物。
  14. Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２の少なくとも２つが、
    ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、
    カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、
    カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキルアミノ）−カルボニル、
    Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
    ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル）アミノカルボニル、
    アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
    ヒドロキシスルホニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシスルホニル−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキル−アミノ）−カルボニル、
    ジ−（Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル）−メチルアミノカルボニル、
    フェニル−アミノカルボニル（ここで、フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基により置換されている）、
    ヘテロアリール−アミノカルボニル（ここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基により置換されている）、
    ヘテロアリール−Ｃ１−７−アルキル（ここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基により置換されている）、
    ヘテロアリール−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル（ここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基により置換されている）、及び
    ヘテロアリール−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル（ここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基により置換されている）
    からなる群より選択され、
    Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２の他のものが、水素である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物。
  15. Ｒ８及びＲ１１が、ハロゲンであり、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１２が、水素である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物。
  16. ［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（６，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン、
    ［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン、
    ２−｛４−［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イルメチル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル、
    （４−シクロプロピルメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
    ［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン、
    （４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
    （６−クロロ−４−シクロプロピル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
    ［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−１−オキシ−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    （６−クロロ−４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
    ４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
    ４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−ｏ−トリル−ニコチンアミド、
    ４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
    ４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
    ４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
    ４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ニコチンアミド、
    Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
    ４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
    Ｎ−（５−クロロ−２−ジメチルアミノ−フェニル）−４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
    ４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（４，５−ジフルオロ−２−メチルアミノ−フェニル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
    ４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ニコチンアミド、
    ４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
    ４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ニコチンアミド、
    Ｎ−［４−クロロ−２−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−５−フルオロ−フェニル］−４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド、
    ［４−（４−ブロモ−２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン、
    ２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−安息香酸メチルエステル、
    ４−クロロ−５−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−フタル酸ジメチルエステル、
    ｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸メチルエステル、
    ｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸、
    （｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイル｝−メチル−アミノ）−酢酸メチルエステル、
    （｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイル｝−メチル−アミノ）−酢酸、
    ３−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸エチルエステル、
    ３−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、
    ２−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−エタンスルホン酸、
    ２−（｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイル｝−メチル−アミノ）−エタンスルホン酸、
    ３−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−プロパン−１−スルホン酸、
    ２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド、
    ２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−ベンズアミド、
    ４−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−酪酸、
    ４−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル、
    ４−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸、
    ４−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−安息香酸メチルエステル、
    ４−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−安息香酸、
    ２−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル、
    ２−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸、
    ５−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボン酸エチルエステル、
    ２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−Ｎ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−ベンズアミド、
    ２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド、
    ２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド、
    ２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−ベンズアミド、
    ２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド、
    Ｎ−（２−カルバモイル−エチル）−２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド、
    ４−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−ヘプタン二酸ジメチルエステル、
    （４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−［４−（２，５−ジクロロ−４−ヒドロキシメチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
    ２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾニトリル、
    （４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−［４−（２，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
    ｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル、
    ｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−フェノキシ｝−酢酸、
    ２−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル、
    ２−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
    （４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−｛４−［２，５−ジクロロ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェノキシ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン、
    （４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−メタノン、
    ［４−（４−ブロモ−２，５−ジクロロ−フェノキシ）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン、
    ２，５−ジクロロ−４−［５−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ］−安息香酸メチルエステル、
    ２，５−ジクロロ−４−［５−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ］−安息香酸、
    ３−｛２，５−ジクロロ−４−［５−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸エチルエステル、
    ３−｛２，５−ジクロロ−４−［５−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、
    ｛２，５−ジクロロ−４−［５−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸メチルエステル、
    ｛２，５−ジクロロ−４−［５−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸、
    ２，５−ジクロロ−４−［５−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ］−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド、
    ２，５−ジクロロ−４−［５−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ］−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−ベンズアミド、
    ［２−クロロ−４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン、
    ［６−クロロ−４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    （４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−１−オキシ−ピリジン−３−イル］−メタノン、
    ［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル］−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    ［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル］−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン、
    ［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル］−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン、
    ４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メチル−アミド、
    からなる群より選択される、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  17. ［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン、
    （４−シクロプロピルメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
    （４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
    （６−クロロ−４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
    ［４−（４−ブロモ−２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン、
    ｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸、
    ３−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、
    ２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド、
    ２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−ベンズアミド、
    ４−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸、
    ４−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−安息香酸、
    ２−｛２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸、
    ２，５−ジクロロ−４−［３−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾニトリル、
    （４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−メタノン、
    ３−｛２，５−ジクロロ−４−［５−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、
    ２，５−ジクロロ−４−［５−（４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ］−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド、
    （４−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−１−オキシ−ピリジン−３−イル］−メタノン、
    ［４−（２，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル］−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−メタノン、
    からなる群より選択される、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  18. 請求項１で定義される式Ｉで表される化合物の製造方法であって、
    ａ） 式ＩＩ：
    Figure 2013517313
    ［式中、Ｂ１、Ｂ２及びＲ５〜Ｒ１２は、上記で定義したとおりである］
    で表されるカルボン酸を、式ＩＩＩ：
    Figure 2013517313
    ［式中、Ａ１、Ａ２及びＲ１〜Ｒ４は、上記で定義したとおりである］
    で表されるアミンと、塩基性条件下、カップリング試薬の存在下で反応させて、式Ｉ：
    Figure 2013517313
    ［式中、Ａ１、Ａ２、Ｂ１、Ｂ２及びＲ１〜Ｒ１２は、上記で定義したとおりである］
    で表される化合物を得て、そして、必要であれば、
    得られた化合物を、薬理学的に許容しうる塩に変換するか、
    あるいは、
    ｂ） 式ＩＶ：
    Figure 2013517313
    ［式中、Ａ１、Ａ２、Ｂ１、Ｂ２及びＲ１〜Ｒ７は、上記で定義したとおりであり、Ｘは、ハロゲン原子又はスルホネートを意味する］
    で表される化合物を、式Ｖ：
    Figure 2013517313
    ［式中、Ｒ８〜Ｒ１２は、上記で定義したとおりである］
    で表されるフェノールと、銅（Ｉ）源の存在下でカップリングさせて、式Ｉ：
    Figure 2013517313
    ［式中、Ａ１、Ａ２、Ｂ１、Ｂ２及びＲ１〜Ｒ１２は、上記で定義したとおりである］
    で表される化合物を得て、そして、必要であれば、
    得られた化合物を、薬理学的に許容しうる塩に変換することを含む、方法。
  19. 請求項１〜１７のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤を含む、医薬組成物。
  20. 治療活性物質として使用するための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物。
  21. ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患を処置するための治療活性物質として使用するための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物。
  22. 治療活性量の請求項１〜１７のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法であって、ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患を処置するための、特に、糖尿病、特に、２型糖尿病又は妊娠性糖尿病、空腹時血糖異常、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高血糖、肥満、代謝症候群、虚血、心筋梗塞、網膜症、血管再狭窄、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症又は高脂血症、低ＨＤＬコレステロール又は高ＬＤＬコレステロールなどの脂質障害、高血圧、狭心症、冠動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、心臓肥大、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、特に、小腸症候群中の非経口栄養に伴う障害、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、アレルギー疾患、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、肝硬変、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、腎線維症、神経性無食欲症、神経性過食症ならびにアルツハイマー病、多発性硬化症、統合失調症及び認知障害などの神経障害を処置するための方法。
  23. ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患を処置するための医薬の調製のための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物の使用。
  24. 糖尿病、特に、２型糖尿病又は妊娠性糖尿病、空腹時血糖異常、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高血糖、肥満、代謝症候群、虚血、心筋梗塞、網膜症、血管再狭窄、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症又は高脂血症、低ＨＤＬコレステロール又は高ＬＤＬコレステロールなどの脂質障害、高血圧、狭心症、冠動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、心臓肥大、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、特に、小腸症候群中の非経口栄養に伴う障害、過敏性腸疾患（ＩＢＳ）、アレルギー疾患、脂肪肝、肝線維症、肝硬変、肝胆汁鬱滞、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、腎線維症、神経性無食欲症、神経性過食症ならびにアルツハイマー病、多発性硬化症、統合失調症及び認知障害などの神経障害を処置するための医薬の調製のための、請求項２３に記載の使用。
  25. 糖尿病、特に、ＩＩ型糖尿病又は妊娠性糖尿病を処置するための医薬の調製のための、請求項２２に記載の使用。
  26. 本明細書で定義した発明。
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