JP2001522834A - 抗炎症剤としての置換ピリジン化合物 - Google Patents

抗炎症剤としての置換ピリジン化合物

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amino
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マントロ，ネイサン・ビー
シユラクター，ステイーブン・テイー
ジヨージイ，ジヨン・エイ
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アムジエン・インコーポレーテツド
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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の特定の置換ピリジン化合物または該化合物の医薬的に許容される塩［特に、ＸはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２もしくはＮＲ２であり；Ｙは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４もしくは−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３であり；Ｒ１は、１〜４個のアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、アジド、ニトロ、アミジノ、Ｒ １８−Ｚ１８−もしくはＲ１８−Ｚ１８−アルキルによって置換されていても良いシクロアルキル、アリール、複素環もしくはヘテロアリールであり；ただし、Ｒ１におけるアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環の総数は１〜３であり；Ｙが−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３であってＸがＯもしくはＳの場合、Ｒ１は２−ピリミジニル以外であり；Ｒ２は水素またはアルキルであり；Ｒ３は、１〜５個のアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、アジド、ニトロ、アミジノ、Ｒ１９−Ｚ１９−もしくはＲ１９−Ｚ１９−アルキルによって置換されていても良いアリールもしくはヘテロアリールであり；ただし、Ｒ３におけるアリールおよびヘテロアリールの総数は１〜３であり；Ｙが−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４の場合、Ｒ３はアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシもしくはアルコキシカルボニルを有するフェニルまたはナフチル以外である］は、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６および／またはＩＬ−８が介在する疾患、ならびに疼痛および糖尿病などの他の病気等の疾患の予防および治療に有効である。本発明は、新規化合物；該化合物の類縁体、プロドラッグおよび医薬的に許容される塩；医薬組成物；ならびに疾患および炎症、疼痛、糖尿病、癌などが関与する他の病気または状態の予防方法および治療方法を含むものである。本発明はさらに、そのような化合物の製造方法ならびにそのような方法で有用な中間体に関するものでもある。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６および／またはＩＬ−８介在疾
患ならびに疼痛、癌および糖尿病などの他の病気のような疾患を治療するのに有
用な新たな種類の化合物を含むものである。詳細には、本発明の化合物は、炎症
が関与する疾患または状態の予防および治療に有用である。本発明はさらに、そ
のような化合物の製造に有用な中間体および方法に関するものでもある。
【０００２】 （背景技術） インターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）は、
多くの炎症刺激（例：リポ多糖−ＬＰＳ）または外部細胞ストレス（例：浸透圧
ショックおよび過酸化物）に応答して、単球および大食球などの各種細胞によっ
て分泌される催炎サイトカインである。
【０００３】 基底線レベルを超えた高レベルのＴＮＦ−αおよび／またはＩＬ−１が、慢性
関節リウマチ；ページェット病；骨粗鬆症；多発性骨髄腫；ブドウ膜炎；急性お
よび慢性の骨肉腫性白血病；膵臓β細胞破壊；変形性関節炎；リウマチ様脊椎炎
；痛風性関節炎；炎症性腸疾患；成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；乾癬；クロ
ーン病；アレルギー性鼻炎；潰瘍性大腸炎；アナフィラキシー；接触性皮膚炎；
喘息；筋肉変性；悪液質；ライター症候群；Ｉ型およびＩＩ型糖尿病；骨吸収疾
患；移植片対宿主反応；虚血再潅流損傷；アテローム性動脈硬化；脳損傷；多発
性硬化病；大脳マラリア；敗血症；敗血症性ショック；毒素ショック症候群；発
熱、ならびに感染による筋痛などの多くの疾患状態の介在または増悪に関与して
いる。ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）
、インフルエンザ、アデノウィルス、ヘルペスウィルス（ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−
２など）および帯状疱疹も、ＴＮＦ−αによって増悪される。
【０００４】 ＴＮＦ−αが、頭部損傷、卒中および虚血において何らかの役割を果たすこと
が報告されている。例えば、頭部損傷の動物モデル（ラット）では、挫傷のある
脳半球にＴＮＦ−αレベルの上昇があった（Shohami et al., J. Cereb. Blood Flow Metab. 14, 615 (1994)）。中大脳動脈を閉塞した虚血のラットモデルでは
、ＴＮＦ−αのＴＮＦ−α ｍＲＮＡのレベルが上昇している（Feurstein et al
., Neurosci.Lett., 164, 125 (1993)）。ラットの皮質にＴＮＦ−αを投与する
ことで、毛細血管におけるかなりの好中球蓄積と小血管における付着が生じるこ
とが報告されている。ＴＮＦ−αは、梗塞領域への好中球浸潤を促進する他のサ
イトカイン類（ＩＬ−１β、ＩＬ−６）およびケモカイン類の浸潤を促進する（
Feurstein, Stroke 25, 1481 (1994)）。ＴＮＦ−αはさらに、ＩＩ型糖尿病に おいて何らかの役割を果たすことが示唆されている（Endocrinol.130, 43-52, 1
994およびEndocrinol.136, 1474-1481, 1995）。
【０００５】 ＴＮＦ−αは、ある種のウィルスのライフサイクルおよびそれに関連する疾患
状態の促進において何らかの役割を果たすように思われる。例えば、単球によっ
て分泌されたＴＮＦ−αは、慢性的に感染したＴ細胞クローンにおけるＨＩＶ発
現のレベルを高めた（Clouse et al., J.Immunol.142, 431 (1989)）。ラーデヴ
ィルタらは（Lahdevirta et al., Am.J.Med. 85, 289 (1988)）は、ＨＩＶ関連 の悪液質および筋肉変性の状態におけるＴＮＦ−αの役割について考察している
。
【０００６】 ＴＮＦ−αは、炎症におけるサイトカインカスケードにおいて上流である。そ
の結果、ＴＮＦ−αのレベルが上昇すると、ＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−８
などの他の炎症サイトカインおよび催炎サイトカインのレベルが高くなる。
【０００７】 基底線レベルを超えた高レベルのＩＬ−１が、慢性関節リウマチ；変形性関節
炎；リウマチ様脊椎炎；痛風性関節炎；炎症性腸疾患；成人呼吸窮迫症候群（Ａ
ＲＤＳ）；乾癬；クローン病；潰瘍性大腸炎；アナフィラキシー；筋肉変性；悪
液質；ライター症候群；Ｉ型およびＩＩ型糖尿病；骨吸収疾患；虚血再潅流損傷
；アテローム性動脈硬化；脳損傷；多発性硬化病；敗血症；敗血症性ショック；
ならびに毒素ショック症候群などの多くの疾患状態の介在または増悪に関与して
いる。ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３などのＴＮＦ−α阻害に対して感受
性のウィルスもＩＬ−１によって影響を受ける。
【０００８】 ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１は、膵臓β細胞破壊および糖尿病において何らかの
役割を果たすように思われる。膵臓β細胞は、血糖ホメオスタシスを介在するイ
ンシュリンを産生する。膵臓β細胞の変質は、Ｉ型糖尿病を伴う場合が多い。Ｉ
Ｉ型糖尿病患者では、膵臓β細胞の機能異常が起こっている場合がある。ＩＩ型
糖尿病は、インシュリンに対する機能的耐性を特徴とする。さらに、ＩＩ型糖尿
病では、血漿グルカゴンレベルの上昇と肝臓グルコース産生速度の上昇を伴う場
合も多い。グルカゴンは、インシュリンによる肝臓糖新生阻害を弱める調節ホル
モンである。肝臓、腎臓および脂肪組織において、グルカゴン受容体が認められ
ている。そこで、グルカゴン拮抗薬は、血漿グルコースレベルを低下させるのに
有用である（ＷＯ ９７／１６４４２；引用によって全体が本明細書に含まれる ものとする）。グルカゴン受容体に対する拮抗作用は、肝臓におけるインシュリ
ン応答性を改善し、糖新生を低下させ、肝臓グルコース産生速度を低下させるも
のと考えられる。
【０００９】 動物における慢性関節リウマチモデルでは、ＩＬ−１の関節内注射によって、
急性かつ破壊性の関節炎が生じる（Chandrasekhar et al., Clinical Immunol I mmunopathol. 55, 382 (1990)）。培養リウマトイド滑液細胞を用いた試験では 、ＩＬ−１は、ＴＮＦ−αより強力なストロメリシン誘発剤である（Firestein,
Am.J.Pathol., 140, 1309 (1992)）。局所注射部位では、好中球、リンパ球お よび単球の移動が認められている。その移動は、ケモカイン類（例：ＩＬ−８）
の誘発および付着分子の増加によるものである（Dinarello, Eur.Cytokine Netw ., 5, 517-531 (1994)）。
【００１０】 ＩＬ−１はさらに、ある種のウィルスのライフサイクル促進において何らかの
役割を果たすように思われる。例えば、慢性感染大食球系におけるＨＩＶ発現の
サイトカイン誘発増加が、ＩＬ−１産生の併発かつ選択的な増加に関連していた
（Folks et al., J.Immunol., 136, 40(1985)）。ボイトラーらは（Beutler et
al., J.Immunol., 135, 3969 (1985)）、悪液質におけるＩＬ−１の役割につい て考察している。バラコスらは（Baracos et al., New Eng.J.Med., 308, 553 (
1983)）、筋肉変性におけるＩＬ−１の役割について考察している。
【００１１】 慢性関節リウマチにおいては、ＩＬ−１およびＴＮＦ−αの両方が、滑膜細胞
および軟骨細胞によるコラゲナーゼおよび中性プロテアーゼの産生を誘発し、そ
れによって関節接合部内での組織破壊が生じる。関節炎のモデル（ラットおよび
マウスにおけるコラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ））では、ＣＩＡ誘発の前または
後のいずれかによるＴＮＦ−αの関節内投与によって、関節炎発症が促進され、
疾患の経過がより重度となっている（Brahn et al., Lymphokine Cytokine Res.
, 11, 253 (1992)およびCooper, Clin.Exp.Immunol., 898, 244 (1992)）。
【００１２】 ＩＬ−８は、例えば喘息、炎症性腸疾患、乾癬、成人呼吸窮迫症候群、心臓お
よび腎臓の再潅流損傷、血栓症および糸球体腎炎などの（これらに限定されるも
のではないが）、炎症または損傷（例：虚血）の部位への大量の好中球浸潤にＩ
Ｌ−８の走化性が介在する多くの疾患状態における増悪および／または誘発に関
与する。好中球への走化性効果に加えて、ＩＬ−８は好中球を活性化する能力も
有する。従って、ＩＬ−８レベルを低下させることで、好中球浸潤を低下させる
ことができる。
【００１３】 ＴＮＦ−αの効果を遮断するのに、いくつかの手法が行われている。一つの手
法は、ＴＮＦ−αの可溶性受容体（例：ＴＮＦＲ−５５またはＴＮＦＲ−７５）
を用いるものであり、ＴＮＦ−αが介在する疾患状態の動物モデルにおいて効力
のあることが示されている。ＴＮＦ−αの中和に対する第２の手法は、ＴＮＦ−
αに特異的なモノクローナル抗体ｃＡ２を用いるものであって、慢性関節リウマ
チのＩＩ相ヒト試験での腫脹関節カウントに改善のあることが明らかになってい
る（Feldmann et al., Immunological Reviews, pp.195-223 (1995)）。これら の手法は、蛋白捕捉または受容体拮抗によって、ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１の効
果を遮断するものである。
【００１４】 本発明は、ＲａｆおよびＲａｆ誘発性蛋白が介在する癌の治療方法に関するも
のでもある。Ｒａｆ蛋白は、ＰＤＧＦ、ＥＧＦ、酸性ＦＧＦ、トロンビン、イン
シュリンまたはエンドテリンに応答し、さらにはｖ−ｓｒｃ、ｖ−ｓｉｓおよび
ｖ−ｆｍｓなどの腫瘍性蛋白に応答して活性化されるキナーゼ類である。Ｒａｆ
は、細胞膜から核への信号伝達においてｒａｓの下流で機能する。本発明の化合
物は、Ｒａｆキナーゼの拮抗により腫瘍崩壊剤となり得る。ｃ−Ｒａｆの細胞レ
ベルを低下させる、従ってＲａｆ活性を低下させるアンチセンス構築物は、軟寒
天での齧歯類線維芽細胞の成長を阻害し、細胞毒性をほとんど示さない。その軟
寒天での成長阻害は、動物の全身において腫瘍が応答することを強く示唆するも
のである。さらに、Ｒａｆアンチセンス構築物は、動物における腫瘍による負担
を軽減する上で有効であることが明らかになっている。過剰発現によってＲａｆ
キナーゼが示唆される癌の例としては、脳、喉頭、肺、リンパ系、尿道および胃
の癌があり、組織細胞性リンパ腫、肺腺癌および小胞性肺癌などがある。他の例
としては、ＲａｆまたはＲａｆ活性化腫瘍遺伝子の上流活性化因子の過剰発現が
関与する癌があり、膵臓癌および乳癌などがある。
【００１５】 ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦなどの催炎性サイトカイン類の阻
害によるサイトカイン介在疾患の治療での使用として、置換イミダゾール化合物
およびピロール化合物が報告されている。サイトカイン介在疾患の治療で使用さ
れる置換イミダゾール類は、米国特許５５９３９９２号；ＷＯ ９３／１４０８ １；ＷＯ ９７／１８６２６；ＷＯ ９６／２１４５２；ＷＯ ９６／２１６５４ ；ＷＯ ９６／４０１４３；ＷＯ ９７／０５８７８；ＷＯ ９７／０５８７８（ それぞれ、引用によって全体が本明細書に含まれるものとする）に記載されてい
る。炎症の治療に使用される置換イミダゾール類は、米国特許３９２９８０７号
（引用によって全体が本明細書に含まれるものとする）に記載されている。サイ
トカイン介在疾患の治療で使用される置換ピロール化合物は、ＷＯ ９７／０５ ８７７；ＷＯ ９７／０５８７８；ＷＯ ９７／１６４２６；ＷＯ ９７／１６４ ４１；およびＷＯ ９７／１６４４２（それぞれ、引用によって全体が本明細書 に含まれるものとする）に記載されている。
【００１６】 ＷＯ ９６／１８６１６およびＷＯ ９６／１８６１７には、炎症、神経変性性
障害および消化管運動障害の治療に使用される一酸化窒素シンターゼ阻害薬とし
て、置換２−アミノピリジン化合物が記載されている。
【００１７】 ＷＯ ９６／２４５８４および米国特許５５９６００８号には、炎症および炎 症関連障害の治療用に、ジアリール置換ピリジン化合物が記載されている。
【００１８】 米国特許３９８０６５２号、同３９９１０５７号および同４００２６２９号に
は、抗炎症剤および心血管薬として使用されるピペラジニル置換ピリジン化合物
が記載されている。
【００１９】 ＪＰ６１３５９３４には、消炎薬および抗膵炎薬用のホスホリパーゼＡ２阻害
薬としての置換ピリジン化合物が記載されている。ＧＢ１１８９１８８には、消
炎薬用の治療上有用な化合物としてのピリミジン−２−イルアミノ置換ピリジン
化合物が記載されている。
【００２０】 （発明の開示） 本発明は、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６および／またはＩＬ−８介在疾
患ならびに疼痛、癌および糖尿病などの他の病気のような疾患を予防および治療
するのに有用な新たな種類の化合物を含むものである。詳細には、本発明の化合
物は、炎症が関与する疾患または状態の予防および治療に有用である。従って本
発明は、前記化合物を含む医薬組成物；本発明の化合物および組成物を用いた、
炎症、疼痛および糖尿病疾患などのＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６および／
またはＩＬ−８が介在する疾患の予防および治療方法；ならびに本発明の化合物
の製造に有用な中間体および方法をも含むものである。
【００２１】 本発明の化合物は、下記の一般構造式によって表される。
【００２２】
【化６】 式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＸおよびＹは以下に定義の通りである。
【００２３】 以上の説明は単に本発明のある種の態様をまとめたものであって、いかなる形
でも本発明を制限するものではなく、そのように解釈されるものでもない。本明
細書に引用の特許および他の刊行物はいずれも、引用によってその全体が本明細
書に含まれるものとする。
【００２４】 （発明を実施するための最良の形態） 本発明によれば、下記式の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩が提
供される。
【００２５】
【化７】 式中、 Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮＲ２であり；好ましくはＸは、
Ｏ、ＳまたはＮＲ２であり；より好ましくはＸは、ＯまたはＮＲ２であり；最も
好ましくはＸはＮＲ２であり； Ｙは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４または−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３であり； Ｒ１は、１〜４個のアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、アジド、ニ
トロ、アミジノ、Ｒ１８−Ｚ１８−またはＲ１８−Ｚ１８−アルキルによって置
換されていても良いシクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールで
あり； 好ましくはＲ１は、１〜４個のＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、ハロゲン数１
〜３個のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、シアノ、アジド、ニトロ、アミジノ、Ｒ１８ −Ｚ１８−またはＲ１８−Ｚ１８−Ｃ１〜Ｃ６アルキルによって置換されていて
も良いシクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールであり； より好ましくはＲ１は、１〜４個のＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ハロゲン
数１〜３個のＣ１〜Ｃ４ハロアルキル、シアノ、アジド、ニトロ、アミジノ、Ｒ １８ −Ｚ１８−またはＲ１８−Ｚ１８−Ｃ１〜Ｃ４アルキルによって置換されて
いても良いシクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールであり； ただし、Ｒ１におけるアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素
環の総数は１〜３、好ましくは１〜２であり；Ｙが−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３で
あってＸがＯもしくはＳの場合、Ｒ１は２−ピリミジニル基以外であり； より好ましくはＲ１は、下記式の基であり；
【００２６】
【化８】 式中、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６はそれぞれ独立に、水素
、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ニト
ロ、アミジノ、Ｒ１８−Ｚ１８−またはＲ１８−Ｚ１８−Ｃ１〜Ｃ４アルキルで
あり；ただし、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５のうちの１以上が
水素であり；Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６におけるアリール基
およびヘテロアリール基の合計総数は０〜１であり； Ｒ２は水素またはアルキルであり；好ましくはＲ２は、水素またはＣ１〜Ｃ４ アルキルであり；より好ましくはＲ２は、水素またはＣ１〜Ｃ２アルキルであり
；より好ましくはＲ２は、水素またはメチルであり；最も好ましくはＲ２は水素
であり； Ｒ３は、１〜５個のアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、アジド、ニ
トロ、アミジノ、Ｒ１９−Ｚ１９−またはＲ１９−Ｚ１９−アルキルによって置
換されていても良いアリールまたはヘテロアリールであり；好ましくはＲ３は、
１〜５個のＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、ハロゲン数１〜３個のＣ１〜Ｃ６ハ
ロアルキル、シアノ、アジド、ニトロ、アミジノ、Ｒ１９−Ｚ１９−またはＲ１ ９ −Ｚ１９−Ｃ１〜Ｃ６アルキルによって置換されていても良いアリールまたは
ヘテロアリールであり；より好ましくはＲ３は、１〜５個のＣ１〜Ｃ６アルキル
、ハロゲン、ハロゲン数１〜３個のＣ１〜Ｃ４ハロアルキル、シアノ、アジド、
ニトロ、アミジノ、Ｒ１９−Ｚ１９−またはＲ１９−Ｚ１９−Ｃ１〜Ｃ４アルキ
ルによって置換されていても良いアリールまたはヘテロアリールであり； ただし、Ｒ３におけるアリールおよびヘテロアリールの総数は１〜３、好まし
くは１〜２であり；Ｙが−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４の場合、Ｒ３は−ＮＲ４−に結
合した環炭素原子に隣接する環炭素原子に結合したアミノ、ニトロ、シアノ、カ
ルボキシもしくはアルコキシカルボニル置換基を有するフェニルやナフチル以外
であり； より好ましくはＲ３は、下記式の基であり；
【００２７】
【化９】 式中、 ＵはＣ−Ｒ１３またはＮであり； ＶおよびＷはそれぞれ独立に、Ｃ−Ｒ１２またはＮであり； Ｒ１１およびＲ１３はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン
、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ニトロ、アミジノまたはＲ１９−Ｚ１ ９ −であり；好ましくはＲ１１およびＲ１３はそれぞれ独立に、水素、メチル、
エチル、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ニトロ、アミジ
ノ、Ｒ１９−Ｏ−、Ｒ１９−Ｓ（Ｏ）２−、Ｒ１９−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１９−
Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１９−ＮＲ２１−Ｃ（Ｏ）−またはＲ１９−ＮＲ２１−Ｓ（Ｏ） ２ −であり； 各Ｒ１２は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、ハロゲン数１〜３
個のＣ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｒ３１−Ｚ３１−またはＲ３１−Ｚ３１−Ｃ１〜
Ｃ４アルキルであり；好ましくは各Ｒ１２は独立に、水素、メチル、エチル、フ
ッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ
、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、アミノカルボニル
、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノメチル、（メチ
ルアミノ）メチルまたは（ジメチルアミノ）メチルであり； ただし、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３におけるアリールおよびヘテロアリール
の合計総数は０〜１であり； 各Ｒ３１は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、トリフルオロメチル、アリー
ル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ １ 〜Ｃ４アルキルであり；該アリールおよびヘテロアリールは、１〜２個の水酸
基、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルア
ミノ、シアノ、ハロゲン、メチル、エチル、トリフルオロメチルまたはトリフル
オロメトキシで置換されていても良く； 各Ｚ３１は独立に、−Ｏ−、−ＮＲ２１−、−ＮＲ２１−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（
Ｏ）−ＮＲ２１−、−ＮＲ２１−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ２１−
であり； Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、アリ
ール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはＲ２ ０ −Ｚ２０−アルキルであり；該アリールおよびヘテロアリールは１〜３個の水
酸基、アルコキシ、アルキルチオール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルア
ミノ、アルカノイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルフィニル
、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、
シアノ、ハロゲン、アジド、アルキル、ハロアルキルまたはハロアルコキシで置
換されていても良く； 好ましくはＲ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、ハロ
ゲン数１〜３個のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン数１〜３個のＣ２〜Ｃ６ハ
ロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヘ
テロアリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＲ２０−Ｚ２０−Ｃ１〜Ｃ６アルキル
であり；該アリールおよびヘテロアリールは１〜３個の水酸基、Ｃ１〜Ｃ４アル
コキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオール、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ
（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４ア
ルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキ
ルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アル
コキシ）カルボニル、シアノ、ハロゲン、アジド、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲ
ン数１〜３個のＣ１〜Ｃ４ハロアルキルまたはハロゲン数１〜３個のＣ１〜Ｃ４ ハロアルコキシで置換されていても良く； より好ましくはＲ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリー
ル、アリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキルまた
はＲ２０−Ｚ２０−Ｃ２〜Ｃ４アルキルであり；該アリールおよびヘテロアリー
ルは１〜２個の水酸基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオール、
アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、アセチ
ルアミノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、トリフルオロメチルまたはトリフル
オロメトキシで置換されていても良く； より好ましくはＲ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリー
ル、アリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキルまた
はＲ２０−Ｚ２０−Ｃ２〜Ｃ４アルキルであり；該アリールおよびヘテロアリー
ルは１〜２個の水酸基、メトキシ、エトキシ、メチルチオール、エチルチオール
、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ア
セチルアミノ、ハロゲン、メチル、エチル、トリフルオロメチルまたはトリフル
オロメトキシで置換されていても良く； より好ましくはＲ４は、水素、メチルまたはエチルであり； 各Ｒ１８は独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリー
ル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；該アリールおよび
ヘテロアリールは、１〜３個の水酸基、アルコキシ、アルキルチオール、アミノ
、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルスルホニ
ルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル
アミノ、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、アジド、アルキル、ハロア
ルキルまたはハロアルコキシで置換されていても良く； 好ましくは各Ｒ１８は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン数１〜３
個のＣ１〜Ｃ４ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ ４ アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；該アリールおよ
びヘテロアリールは１〜３個の水酸基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アル
キルチオール、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）
アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ
、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、（Ｃ１〜
Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニル、シ
アノ、ハロゲン、アジド、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン数１〜３個のＣ１〜Ｃ ４ ハロアルキルまたはハロゲン数１〜３個のＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシで置換さ
れていても良く； より好ましくは各Ｒ１８は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、トリフルオロ
メチル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ２アルキルまたはヘテ
ロアリール−Ｃ１〜Ｃ２アルキルであり；該アリールおよびヘテロアリールは１
〜２個の水酸基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオール、アミノ
、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、アセチルアミ
ノ、シアノ、ハロゲン、アジド、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、トリフルオロメチルまた
はトリフルオロメトキシで置換されていても良く； 各Ｚ１８は独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＯ ２ −、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ２１−、−ＮＲ２１−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ
Ｒ２１−、−ＮＲ２１−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ２１−であり；
好ましくは各Ｚ１８は独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＯ２−、
−ＮＲ２１−、−ＮＲ２１−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２１−、−ＮＲ２１ −Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ２１−であり； 各Ｒ１９は独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリー
ル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；該アリールおよび
ヘテロアリールは、１〜３個の水酸基、アルコキシ、アルキルチオール、アミノ
、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルスルホニ
ルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル
アミノ、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、アジド、アルキル、ハロア
ルキルまたはハロアルコキシで置換されていても良く； 好ましくは各Ｒ１９は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン数１〜３
個のＣ１〜Ｃ４ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ ４ アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；該アリールおよ
びヘテロアリールは１〜３個の水酸基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アル
キルチオール、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）
アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ
、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、（Ｃ１〜
Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニル、シ
アノ、ハロゲン、アジド、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン数１〜３個のＣ１〜Ｃ ４ ハロアルキルまたはハロゲン数１〜３個のＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシで置換さ
れていても良く； より好ましくは各Ｒ１９は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、トリフルオロ
メチル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはヘテ
ロアリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；該アリールおよびヘテロアリールは１
〜２個の水酸基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオール、アミノ
、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、アセチルアミ
ノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、トリフルオロメチルまたはトリフ
ルオロメトキシで置換されていても良く； より好ましくは各Ｒ１９は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、トリフルオロ
メチル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはヘテ
ロアリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；該アリールおよびヘテロアリールは１
〜２個の水酸基、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ
、アセチルアミノ、シアノ、ハロゲン、メチル、エチル、トリフルオロメチルま
たはトリフルオロメトキシで置換されていても良く； より好ましくは各Ｒ１９は独立に、水素、メチル、エチル、トリフルオロメチ
ル、フェニル、ヘテロアリール、フェニルメチルまたはヘテロアリール−メチル
であり；該フェニルおよびヘテロアリールは１〜２個の水酸基、メトキシ、エト
キシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、シアノ、フッ
素、塩素、メチル、エチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで
置換されていても良く； 各Ｚ１９は独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＯ ２ −、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ２１−、−ＮＲ２１−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ
Ｒ２１−、−ＮＲ２１−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ２１−であり；
好ましくは各Ｚ１９は独立に、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ
）−、−ＮＲ２１−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２１−、−ＮＲ２１−Ｓ（Ｏ
）２−または−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ２１−であり；より好ましくは各Ｚ１９は独立
に、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ２１−
Ｃ（Ｏ）−または−ＮＲ２１−Ｓ（Ｏ）２−であり； 各Ｒ２０は独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリー
ル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；該アリールおよび
ヘテロアリールは、１〜３個の水酸基、アルコキシ、アルキルチオール、アミノ
、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルスルホニ
ルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル
アミノ、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、アジド、アルキル、ハロア
ルキルまたはハロアルコキシで置換されていても良く； 好ましくは各Ｒ２０は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン数１〜３
個のＣ１〜Ｃ４ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ ４ アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；該アリールおよ
びヘテロアリールは１〜３個の水酸基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アル
キルチオール、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）
アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ
、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、（Ｃ１〜
Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニル、シ
アノ、ハロゲン、アジド、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン数１〜３個のＣ１〜Ｃ ４ ハロアルキルまたはハロゲン数１〜３個のＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシで置換さ
れていても良く； より好ましくは各Ｒ２０は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール、ヘ
テロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ２アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ ２ アルキルであり；該アリールおよびヘテロアリールは１〜２個の水酸基、Ｃ１ 〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオール、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル
アミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、アセチルアミノ、ハロゲン、Ｃ１〜
Ｃ４アルキル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで置換されてい
ても良く； より好ましくは各Ｒ２０は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール、ヘ
テロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ２アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ ２ アルキルであり；該アリールおよびヘテロアリールは１〜２個の水酸基、メト
キシ、エトキシ、メチルチオール、エチルチオール、アミノ、メチルアミノ、ジ
メチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、アセチルアミノ、ハロゲン、メ
チル、エチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで置換されてい
ても良く； 各Ｚ２０は独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＯ ２ −、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ２１−、−ＮＲ２１−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ
Ｒ２１−、−ＮＲ２１−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ２１−であり；
好ましくは各Ｚ２０は独立に、−Ｏ−または−ＮＲ２１−であり； 各Ｒ２１は独立に、水素またはアルキルであり；好ましくはＲ２１は独立に、
水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；より好ましくはＲ２１は独立に、水素ま
たはメチルであり； Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル
、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミ
ノアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ
、アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、
ジアルキルアミノスルホニル、水酸基、ヒドロキシアルキル、チオール、アルキ
ルチオール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシ、アルコ
キシアルキル、シアノ、アジド、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、
アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニ
ルであり； 好ましくは各Ｒ５およびＲ６は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン
、ハロゲン数１〜３個のＣ１〜Ｃ４ハロアルキル、ハロゲン数１〜３個のＣ１〜
Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミ
ノ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ−Ｃ１〜Ｃ４アルキ
ル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ １ 〜Ｃ５アルカノイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、アミノス
ルホニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ア
ミノスルホニル、水酸基、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、チオール、Ｃ１〜Ｃ ４ アルキルチオール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルス
ルホニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキ
ル、シアノ、アジド、ニトロ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニ
ル、アミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノカルボニルまたはジ（Ｃ １ 〜Ｃ４アルキル）アミノカルボニルであり； より好ましくは各Ｒ５およびＲ６は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ
ゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキ
ルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、
水酸基、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、シアノ、アジ
ド、ニトロ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニル、アミノカルボ
ニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノカルボニルまたはジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル
）アミノカルボニルであり； より好ましくは各Ｒ５およびＲ６は独立に、水素、メチル、エチル、ハロゲン
、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルア
ミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）アミノ、水酸基、メトキシまたはエトキシであ
り；最も好ましくは各Ｒ５およびＲ６は水素であり； Ｒ７は、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ
アルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノスルホ
ニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、水酸基、ヒド
ロキシアルキル、チオール、アルキルチオール、アルキルスルフィニル、アルキ
ルスルホニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シアノ、アジド、ニトロ、カ
ルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニ
ルまたはジアルキルアミノカルボニルであり； 好ましくはＲ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ハロゲン数１〜３
個のＣ１〜Ｃ４ハロアルキル、ハロゲン数１〜３個のＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシ
、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ−Ｃ１〜Ｃ４アル
キル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アミノスルホニ
ル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノス
ルホニル、水酸基、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、チオール、Ｃ１〜Ｃ４アル
キルチオール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニ
ル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シ
アノ、アジド、ニトロ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニル、ア
ミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノカルボニルまたはジ（Ｃ１〜Ｃ ４ アルキル）アミノカルボニルであり； より好ましくはＲ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、トリフルオロ
メチル、トリフルオロメトキシ、水酸基、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１ 〜Ｃ４アルコキシ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニル、アミノ
カルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノカルボニルまたはジ（Ｃ１〜Ｃ４ア
ルキル）アミノカルボニルであり； より好ましくはＲ７は、水素、メチル、エチル、ハロゲン、トリフルオロメチ
ル、トリフルオロメトキシ、水酸基、メトキシまたはエトキシであり；最も好ま
しくは各Ｒ７は水素である。
【００２８】 本発明の化合物は、いくつかの不斉中心を有することができ、代表的にはラセ
ミ混合物の形で表現される。本発明は、ラセミ混合物、部分的ラセミ混合物なら
びに個別のエナンチオマーおよびジアステレオマーを含むものである。
【００２９】 興味深い化合物としては、 ２−シクロヘキシルオキシ−５−（２−クロロフェニルカルボニルアミノ）ピ
リジン； ２−シクロヘキシルオキシ−５−（２−メチルフェニルカルボニルアミノ）ピ
リジン； ２−シクロヘキシルオキシ−５−（２，６−ジクロロフェニルカルボニルアミ
ノ）ピリジン； ２−シクロヘキシルオキシ−５−（２，６−ジメチルフェニルカルボニルアミ
ノ）ピリジン； ２−（２，４−ジメチルフェノキシ）−５−（２−クロロフェニルカルボニル
アミノ）ピリジン； ２−（２，４−ジメチルフェノキシ）−５−（２，６−ジクロロフェニルカル
ボニルアミノ）ピリジン； ２−（２，４−ジメチルフェノキシ）−５−（２−メチルフェニルカルボニル
アミノ）ピリジン； ２−（２，６−ジメチル−４−クロロフェノキシ）−５−（２，６−ジメチル
フェニルカルボニルアミノ）ピリジン； ２−（２−メチル−４−フルオロフェノキシ）−５−（２−メチルフェニルカ
ルボニルアミノ）ピリジン； ２−（２−メチル−４−クロロフェノキシ）−５−（２−クロロフェニルカル
ボニルアミノ）ピリジン； ２−（２−メチル−４−クロロフェノキシ）−５−（２−メチルフェニルカル
ボニルアミノ）ピリジン； ２−（２−メチルフェノキシ）−５−（２−クロロフェニルカルボニルアミノ
）ピリジン； ２−（２−メチルフェノキシ）−５−（２，６−ジクロロフェニルカルボニル
アミノ）ピリジン； ２−（２−メチルフェノキシ）−５−（２−メチルフェニルカルボニルアミノ
）ピリジン； ２−（２−メチル−４−クロロフェノキシ）−５−（２，６−ジクロロフェニ
ルカルボニルアミノ）ピリジン； ２−（２−メチル−４−クロロフェノキシ）−５−（２，６−ジメチルフェニ
ルカルボニルアミノ）ピリジン； ２−（４−クロロフェノキシ）−５−（２，６−ジメチルフェニルカルボニル
アミノ）ピリジン； ２−（２−メチル−４−フルオロフェノキシ）−５−（２，６−ジクロロフェ
ニルカルボニルアミノ）ピリジン； ２−（２−メチル−４−フルオロフェノキシ）−５−（２，６−ジメチルフェ
ニルカルボニルアミノ）ピリジン； ２−（２−メチルフェノキシ）−５−（２，６−ジメチルフェニルカルボニル
アミノ）ピリジン； ２−（２−メチル−４−フルオロフェノキシ）−５−（２−フルオロフェニル
カルボニルアミノ）ピリジン； ２−（２，４−ジメチルフェノキシ）−５−（２，６−ジメチルフェニルカル
ボニルアミノ）ピリジン； ２−（１−ナフチルオキシ）−５−（２−メチルフェニルカルボニルアミノ）
ピリジン； ２−（１−ナフチルオキシ）−５−（２，６−ジクロロフェニルカルボニルア
ミノ）ピリジン； ２−（１−ナフチルオキシ）−５−（２，６−ジメチルフェニルカルボニルア
ミノ）ピリジン； ２−（２−メチル−３−ピリジルオキシ）−５−（２，６−ジクロロフェニル
カルボニルアミノ）ピリジン； ２−（２−メチル−４−クロロフェノキシ）−５−（（３，５−ジメチル−４
−イソオキサゾリル）カルボニルアミノ）ピリジン； ２−（２−メチル−４−クロロフェニルチオール）−５−（２−メチルフェニ
ルカルボニルアミノ）ピリジン； ２−（２−メチル−４−クロロフェニルチオール）−５−（２，６−ジメチル
フェニルカルボニルアミノ）ピリジン； ２−シクロヘキシルアミノ−５−（２，６−ジクロロフェニルカルボニルアミ
ノ）ピリジン； ２−シクロヘキシルアミノ−５−（２，６−ジメチルフェニルカルボニルアミ
ノ）ピリジン； ２−（２−メチルシクロヘキシルアミノ）−５−（２，６−ジクロロフェニル
カルボニルアミノ）ピリジン； ２−（２−メチルシクロヘキシルアミノ）−５−（２−メチルフェニルカルボ
ニルアミノ）ピリジン； ２−（２，４−ジメチルフェニルアミノ）−５−（２−フルオロフェニルカル
ボニルアミノ）ピリジン； ２−（２，４−ジメチルフェニルアミノ）−５−（２−クロロフェニルカルボ
ニルアミノ）ピリジン； ２−（２，４−ジメチルフェニルアミノ）−５−（２，６−ジクロロフェニル
カルボニルアミノ）ピリジン； ２−（２−メチル−４−クロロフェニルアミノ）−５−（２，６−ジクロロフ
ェニルカルボニルアミノ）ピリジン； ２−（２，４−ジメチルフェニルアミノ）−５−（２−メチルフェニルカルボ
ニルアミノ）ピリジン； ２−（２−メチルフェニルアミノ）−５−（２−メチルフェニルカルボニルア
ミノ）ピリジン； ２−（２−メチルフェニルアミノ）−５−（２，６−ジクロロフェニルカルボ
ニルアミノ）ピリジン； ２−（２−メチルフェニルアミノ）−５−（２，６−ジメチルフェニルカルボ
ニルアミノ）ピリジン； ２−（２，４−ジメチルフェニルアミノ）−５−（２，６−ジメチルフェニル
カルボニルアミノ）ピリジン； ２−（２−メチル−４−クロロフェニルアミノ）−５−（２−メチルフェニル
カルボニルアミノ）ピリジン； ２−（２−メチル−４−クロロフェニルアミノ）−５−（２，６−ジメチルフ
ェニルカルボニルアミノ）ピリジン；および ２−（２−メチル−４−クロロフェニルアミノ）−５−（２−メチルフェニル
アミノカルボニル）ピリジンなどがある。
【００３０】 本明細書で使用する場合、以下の用語は以下に示す意味を有するものとする。
【００３１】 単独または組み合わせて使用される「アルキル」は、好ましくは炭素数１〜１
５（Ｃ１〜Ｃ１５）、より好ましくは炭素数１〜８（Ｃ１〜Ｃ８）、さらに好ま
しくは炭素数１〜６（Ｃ１〜Ｃ６）、さらに好ましくは炭素数１〜４（Ｃ１〜Ｃ ４ ）、さらに好ましくは炭素数１〜３（Ｃ１〜Ｃ３）、最も好ましくは炭素数１
〜２（Ｃ１〜Ｃ２）の直鎖または分岐のアルキル基を意味する。そのような基の
例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ
ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル
、オクチルなどがある。
【００３２】 単独または組み合わせて使用される「ヒドロキシアルキル」は、１個以上の水
素が水酸基で置き換わっている、好ましくは１〜３個の水素が水酸基で置き換わ
っている、より好ましくは１〜２個の水素が水酸基で置き換わっている、最も好
ましくは１個の水素が水酸基で置き換わっている上記で定義したアルキル基を意
味する。そのような基の例としては、ヒドロキシメチル、１−、２−ヒドロキシ
エチル、１−、２−、３−ヒドロキシプロピル、１，３−ジヒドロキシ−２−プ
ロピル、１，３−ジヒドロキシブチル、１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ
キシ−２−ヘキシルなどがある。
【００３３】 単独または組み合わせて使用される「アルケニル」は、１以上の二重結合、好
ましくは１〜２個の二重結合、より好ましくは１個の二重結合を有し、好ましく
は炭素数２〜１５（Ｃ２〜Ｃ１５）、より好ましくは炭素数２〜８（Ｃ２〜Ｃ８ ）、さらに好ましくは炭素数２〜６（Ｃ２〜Ｃ６）、さらに好ましくは炭素数２
〜４（Ｃ２〜Ｃ４）、さらに好ましくは炭素数２〜３（Ｃ２〜Ｃ３）の直鎖また
は分岐の炭化水素基を意味する。そのようなアルケニル基の例としては、エテニ
ル、プロペニル、２−メチルプロペニル、１，４−ブタジエニルなどがある。
【００３４】 単独または組み合わせて使用される「アルコキシ」は、「Ｒ−Ｏ−」型の基を
意味し、「Ｒ」は上記で定義のアルキル基であり、「Ｏ」は酸素原子である。そ
のようなアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブ
トキシなどがある。
【００３５】 単独または組み合わせて使用される「アルコキシカルボニル」は、「Ｒ−Ｏ−
Ｃ（Ｏ）−」型の基を意味し、「Ｒ−Ｏ−」は上記で定義のアルコキシ基であり
、「Ｃ（Ｏ）」はカルボニル基である。
【００３６】 単独または組み合わせて使用される「アルコキシカルボニルアミノ」は、「Ｒ
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−」型の基を意味し、「Ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）」は上記で定義
のアルコキシカルボニル基であり、アミノ基は、アルキル、アリール、アラルキ
ル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルなどで置換されていても良い。
【００３７】 単独または組み合わせて使用される「アルキルチオ」は、「Ｒ−Ｓ−」型の基
を意味し、「Ｒ」は上記で定義のアルキル基であり、「Ｓ」は硫黄原子である。
そのようなアルキルチオ基の例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピ
ルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチル
チオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオなどがある。
【００３８】 単独または組み合わせて使用される「アルキルスルフィニル」は、「Ｒ−Ｓ（
Ｏ）−」型の基を意味し、「Ｒ」は上記で定義のアルキル基であり、「Ｓ（Ｏ）
」はモノ酸素化された硫黄原子である。そのようなアルキルスルフィニル基の例
としては、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニ
ル、イソプロピルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィ
ニル、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルなどがある
。
【００３９】 単独または組み合わせて使用される「アルキルスルホニル」は、「Ｒ−Ｓ（Ｏ
）２−」型の基を意味し、「Ｒ」は上記で定義のアルキル基であり、「Ｓ（Ｏ） ２ 」はジ酸素化された硫黄原子である。そのようなアルキルスルホニル基の例と
しては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソ
プロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−
ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルなどがある。
【００４０】 単独または組み合わせて使用される「アリール」は、フェニル基またはビフェ
ニル基を意味し、該基はベンゾ縮合または複素環縮合していても良く、アルキル
、アルコキシ、ハロゲン、水酸基、アミノ、アジド、ニトロ、シアノ、ハロアル
キル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、アルカノイルアミ
ノ、アミド、アミジノ、アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−アルキルアミジノ、
アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル
、ジアルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド
、アラルコキシカルボニルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アル
キルスルホニル、オキソなどから選択される１以上の置換基によって置換されて
いても良い。そのようなアリール基の例としては、フェニル、ｏ−トリル、４−
メトキシフェニル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル、３−メチル−４−メ
トキシフェニル、２−ＣＦ３−フェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフ
ェニル、３−ニトロフェニル、３−アミノフェニル、３−アセトアミドフェニル
、２−アミノ−３−（アミノメチル）フェニル、６−メチル−３−アセトアミド
フェニル、６−メチル−２−アミノフェニル、６−メチル−２，３−ジアミノフ
ェニル、２−アミノ−３−メチルフェニル、４，６−ジメチル−２−アミノフェ
ニル、４−ヒドロキシフェニル、３−メチル−４−ヒドロキシフェニル、４−（
２−メトキシフェニル）フェニル、２−アミノ−１−ナフチル、２−ナフチル、
３−アミノ−２−ナフチル、１−メチル−３−アミノ−２−ナフチル、２，３−
ジアミノ−１−ナフチル、４，８−ジメトキシ−２−ナフチルなどがある。
【００４１】 単独または組み合わせて使用される「アラルキル」および「アリールアルキル
」は、１以上の水素原子、好ましくは１〜２個が上記のアリール基によって置き
換わった上記で定義のアルキル基を意味し、例えばベンジル、１−、２−フェニ
ルエチル、ジベンジルメチル、ヒドロキシフェニルメチル、メチルフェニルメチ
ル、ジフェニルメチル、ジクロロフェニルメチル、４−メトキシフェニルメチル
などがある。
【００４２】 単独または組み合わせて使用される「アラルコキシ」は、１以上の水素原子、
好ましくは１〜２個が上記のアリール基によって置き換わった上記で定義のアル
コキシ基を意味し、例えばベンジルオキシ、１−、２−フェニルエトキシ、ジベ
ンジルメトキシ、ヒドロキシフェニルメトキシ、メチルフェニルメトキシ、ジク
ロロフェニルメトキシ、４−メトキシフェニルメトキシなどがある。
【００４３】 単独または組み合わせて使用される「アラルコキシカルボニル」は、「Ｒ−Ｏ
−Ｃ（Ｏ）−」型の基を意味し、「Ｒ−Ｏ−」は上記で定義のアラルコキシ基で
あり、「−Ｃ（Ｏ）−」はカルボニル基である。
【００４４】 単独または組み合わせて使用される「アルカノイル」は、「Ｒ−Ｃ（Ｏ）−」
型の基を意味し、「Ｒ」は上記で定義のアルキル基であり、「−Ｃ（Ｏ）−」は
カルボニル基である。そのようなアルカノイル基の例としては、アセチル、トリ
フルオロアセチル、ヒドロキシアセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、
４−メチルバレリルなどがある。
【００４５】 単独または組み合わせて使用される「アルカノイルアミノ」は、「Ｒ−Ｃ（Ｏ
）−ＮＨ−」型の基を意味し、「Ｒ−Ｃ（Ｏ）−」は上記で定義のアルカノイル
基であり、アミノ基は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シ
クロアルキルアルキルなどによって置換されていても良い。
【００４６】 単独または組み合わせて使用される「アミノカルボニル」は、アミノ置換カル
ボニル（カルバモイル）基を意味し、アミノ基はアルキル、アリール、アラルキ
ル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルカノイル、アルコキシカル
ボニル、アラルコキシカルボニルなどによってモノ置換またはジ置換されていて
も良い。
【００４７】 単独または組み合わせて使用される「アミノスルホニル」は、アミノ置換スル
ホニル基を意味する。
【００４８】 単独または組み合わせて使用される「ベンゾ」は、ベンゼン由来の二価の基Ｃ ６ Ｈ４＝を意味する。「ベンゾ縮合」は、ベンゼンとシクロアルキル基もしくは
アリール基とが２個の炭素を共有している環系を形成しており、例えばテトラヒ
ドロナフチレンなどがある。
【００４９】 本明細書で使用する場合の「二環式」とは、ナフチルおよびβ−カルボリニル
などの縮合環系ならびにビフェニル、フェニルピリジルおよびジフェニルピペラ
ジニルなどの置換環系の両方を含むものである。
【００５０】 単独または組み合わせて使用される「シクロアルキル」は、飽和もしくは部分
的に飽和の（好ましくは１個の二重結合）単環式、二環式または三環式の炭素環
アルキル基、好ましくは単環式であり、好ましくは炭素数５〜１２（Ｃ５〜Ｃ１ ２ ）、より好ましくは炭素数５〜１０（Ｃ５〜Ｃ１０）、さらに好ましくは炭素
数５〜７（Ｃ５〜Ｃ７）であり、ベンゾ縮合または複素環縮合していても良く、
アリールの定義に関して本明細書に記載のように置換されていても良い。そのよ
うなシクロアルキル基の例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、ジヒド
ロシクロヘキシル、エチレンジオキシシクロヘキシル、シクロヘプチル、オクタ
ヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、オクタヒドロキノリニル、ジメトキシ
テトラヒドロナフチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、アザビシクロ［
３．２．１］オクチルなどがある。
【００５１】 「ヘテロ原子」とは、窒素、酸素および硫黄のヘテロ原子を意味する。
【００５２】 「複素環縮合」は、５〜６員の複素環基またはヘテロアリール基とシクロアル
キル基もしくはアリール基とが２個の炭素を共有している環系を形成しており、
例えばインドール、イソキノリン、テトラヒドロキノリン、メチレンジオキシベ
ンゼンなどがある。
【００５３】 「複素環」とは、飽和もしくは部分的に不飽和の、好ましくは１個の二重結合
を有する単環式または二環式、好ましくは単環式の複素環基であって、１以上、
好ましくは１〜４個、より好ましくは１〜３個、さらに好ましくは１〜２個の窒
素、酸素もしくは硫黄原子を環員とし、好ましくは各環が３〜８員、より好まし
くは各環が５〜８員、さらに好ましくは各環が５〜６員のものである。「複素環
」には、硫黄環員のスルホン誘導体・スルホキサイド誘導体および３級窒素環員
のＮ−オキサイドならびに炭素環縮合（好ましくは３〜６員の炭素環原子、より
好ましくは５〜６員の炭素環原子）系およびベンゾ縮合環系も含まれるものとす
る。「複素環」基には、１以上、好ましくは１〜４個、より好ましくは１〜３個
、さらに好ましくは１〜２個の炭素原子でのハロゲン、アルキル、アルコキシ、
水酸基、オキソ、チオキソ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロア
ラルキル、アミジノ、Ｎ−アルキルアミジノ、アルコキシカルボニルアミノ、ア
ルキルスルホニルアミノなどによる置換および／または２級窒素原子での水酸基
、アルキル、アラルコキシカルボニル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、
ヘテロアラルキル、アリールまたはアラルキル基による置換があっても良い。よ
り好ましくは、単独または組み合わせて使用される「複素環」は、１個の環当た
り５〜８員の単環式または二環式の飽和複素環系の基であって、１〜３個の環員
が酸素、硫黄または窒素のヘテロ原子であり、部分的に不飽和であったりまたは
ベンゾ縮合していても良く、１〜２個のオキソまたはチオキソ基で置換されてい
ても良い。そのような複素環基の例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピ
ペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、４−ベンジル−ピペラジン−１
−イル、ピリミジニル、テトラヒドロフリル、ピラゾリドニル、ピラゾリニル、
ピリダジノニル、ピロリドニル、テトラヒドロチエニルおよびそれのスルホキサ
イドおよびスルホン誘導体、２，３−ジヒドロインドリル、テトラヒドロキノリ
ニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１−オキソ−イソキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、ベンゾ
ピラニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニルなどがある。
【００５４】 「ヘテロアリール」は、単環式もしくは二環式、好ましくは単環式の芳香族複
素環基であって、１以上、好ましくは１〜４個、より好ましくは１〜３個、さら
に好ましくは１〜２個の窒素、酸素または硫黄原子の環員を有し、好ましくは各
環において５〜６員であって、該環は飽和炭素環縮合していても良く、好ましく
は３〜４個の炭素原子（Ｃ３〜Ｃ４）が５〜６員環を形成しており、アリールの
定義に関して上記で定義したように置換されていても良いものである。そのよう
なヘテロアリール基の例としては、イミダゾリル、１−ベンジルオキシカルボニ
ルイミダゾール−４−イル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、３−（２−メチ
ル）ピリジル、３−（４−トリフルオロメチル）ピリジル、ピリミジニル、５−
（４−トリフルオロメチル）ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、フリル、
チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリル、キノリニル、５，６，７，
８−テトラヒドロキノリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、キ
ノキザリニル、ベンゾチアゾリル、ベンズフリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾ
オキサゾリルなどがある。
【００５５】 単独または組み合わせて使用される「ヘテロアラルキル」および「ヘテロアリ
ールアルキル」は、１以上の水素原子、好ましくは１〜２個が上記で定義のよう
なヘテロアリール基によって置き換わっているアルキル基を意味し、３−フリル
プロピル、２−ピロリルプロピル、クロロキノリニルメチル、２−チエニルエチ
ル、ピリジルメチル、１−イミダゾリルエチルなどがある。
【００５６】 単独または組み合わせて使用される「ハロゲン」および「ハロ」は、フッ素、
塩素、臭素またはヨウ素を表す。
【００５７】 単独または組み合わせて使用される「ハロアルキル」は、１以上の水素、好ま
しくは１〜３個がハロゲン、より好ましくはフッ素もしくは塩素によって置き換
わっている上記で定義のアルキル基を意味する。そのようなハロアルキル基の例
としては、１，１，１−トリフルオロエチル、クロロメチル、１−ブロモエチル
、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ビス（トリフルオ
ロメチル）メチルなどがある。
【００５８】 「薬理的に許容される塩」とは、従来の手段によって製造される塩を意味し、
当業者には公知のものである。「薬理的に許容される塩」には、塩酸、臭化水素
酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、シ
ュウ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、サリチル
酸、安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸など（これらに限定されるものではな
い）の無機酸および有機酸の塩基性塩などがある。本発明の化合物がカルボキシ
基などの酸性官能基を有する場合、そのカルボキシ基に対して好適な医薬的に許
容されるカチオン対は当業者には公知であり、アルカリ、アルカリ土類、アンモ
ニウム、４級アンモニウムのカチオン類などがある。「薬理的に許容される塩」
の別の例については、以下およびベルゲらの報告を参照する（Berge et al., J. Pharm.Sci., 66, 1 (1977)）。
【００５９】 「サイトカイン」とは、特に免疫系の細胞間または炎症応答に関与する細胞間
の相互作用の調節に関係するように、他の細胞の機能に影響を与える分泌蛋白を
意味する。サイトカインの例としては、インターロイキン１（ＩＬ−１）、好ま
しくはＩＬ−１β、インターロイキン６（ＩＬ−６）、インターロイキン８（Ｉ
Ｌ−８）およびＴＮＦ、好ましくはＴＮＦ−α（腫瘍壊死因子−α）などがある
が、これらに限定されるものではない。
【００６０】 「ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６および／またはＩＬ−８介在の疾患または疾患
状態」とは、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６および／またはＩＬ−８が、ＴＮＦ、
ＩＬ−１、ＩＬ−６および／またはＩＬ−８自体として直接、またはＴＮＦ、Ｉ
Ｌ−１、ＩＬ−６および／またはＩＬ−８が別のサイトカインを放出させること
で、何らかの役割を果たす全ての疾患状態を意味する。例えば、ＩＬ−１が主要
な役割を果たすが、ＩＬ−１の産生もしくは作用がＴＮＦの結果である疾患状態
は、ＴＮＦが介在していると見なされると考えられる。
【００６１】 「脱離基」とは、アミン、チオールまたはアルコール求核剤などの求核剤によ
って容易に置換可能な基を指す。そのような脱離基は当業界では公知である。そ
のような脱離基の例としては、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール、ハライド類、トリフレート類、トシレート類などがあるが
、これらに限定されるものではない。好ましい脱離基は、本明細書において適宜
に示してある。
【００６２】 「保護基」とは、カルボキシ、アミノ、水酸基、メルカプトなどの選択された
反応性基が、求核反応、求電子反応、酸化、還元などの望ましくない反応を受け
ないようにするのに使用される、当業界で公知の基を指す。好ましい保護基につ
いては、本明細書において適宜に示してある。アミノ保護基の例としては、アラ
ルキル、置換アラルキル、シクロアルケニルアルキルおよび置換シクロアルケニ
ルアルキル、アリル、置換アリル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキ
シカルボニル、シリルなどがあるが、これらに限定されるものではない。アラル
キルの例としては、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、水酸基、ニトロ、アシル
アミノ、アシルなどで置換されていても良いベンジル、オルトメチルベンジル、
トリチルおよびベンズヒドリルならびにホスホニウム塩およびアンモニウム塩な
どがあるが、これらに限定されるものではない。アリール基の例としては、フェ
ニル、ナフチル、インダニル、アントラセニル、９−（９−フェニルフルオレニ
ル）、フェナントレニル、ドレニル（durenyl）などがある。好ましくは炭素数 ６〜１０のシクロアルケニルアルキルまたは置換シクロアルキレニルアルキル基
の例としては、シクロヘキセニルメチルなどがあるが、これに限定されるもので
はない。好適なアシル基、アルコキシカルボニル基およびアラルコキシカルボニ
ル基には、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソブトキシ
カルボニル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、ブチリル、アセチル、トリフルオロ
アセチル、トリクロロアセチル、フタロイルなどがある。保護基の混合物を用い
て同じアミノ基を保護することができ、例えばアラルキル基およびアラルコキシ
カルボニル基の両方によって１級アミノ基を保護することができる。アミノ保護
基は、それが結合している窒素とともに複素環を形成することができ、それには
例えば、１，２−ビス（メチレン）ベンゼン、フタルイミジル、スクシニミジル
、マレイミジルなどがあり、それらの複素環基はさらに、隣接するアリール環お
よびシクロアルキル環を有することができる。さらに、複素環基はモノ、ジまた
はトリ置換されていても良く、それにはニトロフタルイミジルなどがある。アミ
ノ基はさらに、塩酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの付加塩を形
成することで、酸化などの望ましくない反応に対して保護することもできる。ア
ミノ保護基の多くが、カルボキシ基、水酸基およびメルカプト基の保護にも好適
である。例えば、アラルキル基がある。水酸基およびメルカプト基の保護には、
アルキル基も好適な基であり、例えばｔｅｒｔ−ブチルなどがある。
【００６３】 シリル保護基は、１個以上のアルキル基、アリール基およびアラルキル基によ
って置換されていても良いケイ素原子である。好適なシリル保護基には、トリメ
チルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリル、ジメチルフェニルシリル、１，２−ビス（ジメチルシリル）ベン
ゼン、１，２−ビス（ジメチルシリル）エタンおよびジフェニルメチルシリルな
どがあるが、これらに限定されるものではない。アミノ基をシリル化することで
、モノ−またはジ−シリルアミノ基が得られる。アミノアルコール化合物のシリ
ル化によって、Ｎ，Ｎ，Ｏ−トリシリル誘導体を得ることができる。シリルエー
テル官能基からのシリル官能基の脱離は、別個の反応段階として、あるいはアル
コール基との反応中にin situで、例えば金属水酸化物またはフッ化アンモニウ ム試薬で処理することで容易に行うことができる。好適なシリル化試薬には例え
ば、塩化トリメチルシリル、塩化ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル、塩化フェ
ニルジメチルシリル、塩化ジフェニルメチルシリル、またはそれらをイミダゾー
ルもしくはＤＭＦと組み合わせた生成物などがある。アミン類のシリル化および
シリル保護基の脱離の方法は当業者には公知である。相当するアミノ酸、アミノ
酸アミドまたはアミノ酸エステルからのそれらアミン誘導体の製造方法も、アミ
ノ酸／アミノ酸エステルまたはアミノアルコール化学を含む有機化学の当業者に
は公知である。
【００６４】 保護基は、分子の残りの部分に影響を与えない条件下で脱離される。その方法
は当業界では公知であり、それには酸加水分解、水素化などがある。好ましい方
法では、アルコール、酢酸などまたはそれらの混合液などの好適な溶媒中でパラ
ジウム炭素を利用した水素化によるベンジルオキシカルボニル基の脱離のように
、保護基の脱離を行う。ｔ−ブトキシカルボニル保護基は、ジオキサンまたは塩
化メチレンなどの好適な溶媒系で、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸などの無機酸
または有機酸を利用して脱離させることができる。得られるアミノ塩を中和して
、容易に遊離アミンを得ることができる。メチル、エチル、ベンジル、ｔｅｒｔ
−ブチル、４−メトキシフェニルメチルなどのカルボキシ保護基は、当業者には
公知の加水分解および水素化条件下で脱離させることができる。
【００６５】 上記で使用した記号は、以下の意味を有する。
【００６６】
【化１０】 本発明の化合物の製造手順を以下に示す。留意すべき点として、立体化学につ
いては特に記載せずに化合物の製造に関して一般的手順を示してある。しかしな
がら、そのような手順は、例えばある基の立体化学が（Ｓ）または（Ｒ）である
ような特定の立体化学を有する化合物に適用することができる。さらに、多くの
場合、一方の立体化学（例：（Ｒ））を有する化合物を利用して、例えば反転の
ような公知の方法を用いることで、反対の立体化学（すなわち（Ｓ））を有する
化合物を製造することができる。
【００６７】 式Ｉの化合物の製造 上記の式Ｉによって表される本発明の化合物は、以下の一般的手順を用いて製
造することができる。一部参考書（Hetero-aromatic Nitrogen Compounds; Pyrr oles and Pyridines : Schofield, Kenneth; Plenum Press, New York, NY; (196
7)およびAdvances in Nitrogen Heterocycles: JAI Press, Greenwich, CN; (19
95)）に、本発明の化合物を製造する上で有用な手順および文献が記載されてい る。
【００６８】 ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＥ、ＤＭＳＯなどの適切な溶媒中、−２０℃〜１２０℃
の温度で、塩基またはＣｕ（Ｉ）存在下にて、２−ハロ−５−ニトロ−ピリジン
類縁体（２）を適切なアミン、アルコール、フェノールまたはチオール（Ｒ１−
Ｘ−Ｈ）で処理して、２−置換−５−ニトロピリジン類（３）を得ることができ
る（図式Ｉ）。パラジウム炭素もしくはラネーニッケルの存在下に水素ガスで、
あるいはアルコール系溶媒中でＨＣｌの存在下もしくは非存在下にＳｎＣｌ２で
（３）を処理することでニトロ基の還元を行って、２−置換−５−アミノピリジ
ン類（４）を得ることができる。該アミノピリジン類（４）は、アルキルハライ
ド類と適切な塩基を用いて、あるいは水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム、
ボラン・ＴＨＦなどの還元剤存在下に適切なアルデヒドもしくはケトンを用いる
還元的アルキル化によってアルキル化して、置換アミノピリジン類（５）を得る
ことができる。（４）または（５）のいずれかを、ピリジン、ＤＭＡＰなどの塩
基存在下に適切な酸ハロゲン化物（例：Ｒ３Ｃ（Ｏ）ＣｌまたはＲ３Ｃ（Ｏ）Ｂ
ｒ）によってアシル化するか、あるいは別法として、混成もしくは対称な無水物
を用いてアシル化するか、あるいは別法として、カルボジイミド試薬などのカッ
プリング剤存在下に適切な酸（Ｒ３ＣＯ２Ｈ）で処理することでアシル化して、
最終生成物（１）を得ることができる。別法として、メタノール性溶媒中ＳｎＢ
ｒ２の作用によって、置換２−ブロモ−５−ニトロピリジン類縁体を還元して、
置換２−ブロモ−５−アミノピリジン類縁体とすることができる。次に、適切な
活性化エステル（すなわち、溶媒としての塩化メチレン中、ジイソプロピルカル
ボジイミド存在下でのＲ３ＣＯ２Ｈ）によってアシル化することで、構造（５ａ
）の２−ブロモピリジン−５−カルボキサミド化合物を製造する。ＤＭＦ中１４
０℃で、Ｃｕ（Ａｃ）２およびＫ２ＣＯ３の存在下、（５ａ）と適切なフェノー
ルとをカップリングさせることで、Ｘ＝Ｏである式（１）の化合物が得られる。
【００６９】
【化１１】 図式ＩＩに示した方法に従って、２，６−ジクロロ−５−ニトロピリジンから
、６−置換−２−ハロ−５−ニトロ−ピリジン類縁体（６）を製造することがで
きる。１当量の適切な求核剤Ｒ７またはそれの前駆体（ＨＯ−、ＲＯ−、ＡｃＳ − 、ＮＣ−、ＲＳ−など）で処理することで（６）が得られる。その後の（７）
を形成し（ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＥ、ＤＭＳＯなどの適切な溶媒中、−２０℃〜
１２０℃の温度で、塩基またはＣｕ（Ｉ）存在下にてＲ１−Ｘ−Ｈで処理）、（
８）を形成（ニトロ基の還元およびＲ４による置換）するその後の反応は、図式
Ｉで説明した通りである（参考：Colbry, N.L. et al.; J.Heterocyclic Chem.,
21: 1521-1525 (1984); Matsumoto, Jun-ichi, et al.; J.Heterocyclic Chem.
, 21: 673-679 (1984)）。
【００７０】
【化１２】 （８）を図式Ｉに示した方法に従って酸ハロゲン化物または活性化エステルと
反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。Ｒ７＝ＣＮの場合、ＨＢｒ
などの酸性媒体を用いて式（８）の化合物を加水分解して、式（９）の酸（Ｒ７ ＝ＣＯ２Ｈ）とすることができる。適切なＮ−保護基を用いて、式（９）の酸を
エステル、アミドおよびアルコールに変換することができる。上記の式（９）の
化合物および誘導体を、図式Ｉに示した方法に従って酸ハロゲン化物または活性
化エステルと反応させて、式（１）の化合物を得ることができる。Ｒ７＝−ＣＮ
である式（８）の化合物を、パラジウム炭素またはラネーニッケル存在下にＢＨ ３ もしくは水素ガスなどの試薬を用いて還元して、１級アミン（Ｒ７＝−ＣＨ２ ＮＨ２）とすることができる。その後、該１級アミンを、反応性が大きいことか
らピリジン−５−アミン置換基存在下に操作・反応させることができる。具体的
には、Ｒ７＝−ＣＨ２ＮＨ２である式（８）の化合物を、水素化ホウ素トリアセ
トキシナトリウムなどの還元剤存在下に適切なアルデヒドもしくはケトンで処理
することでアルキル化することができるか、あるいは適切な活性化エステル、ク
ロロギ酸エステル、イソシアネートなどで処理することでアシル化することがで
きるか、あるいは適切な塩化スルホニルで処理することでスルホニル化すること
ができる。別法として、ホフマン反応を用いて、相当するニコチンアミド化合物
から置換３−アミノピリジン中間体を製造することができる。
【００７１】 化合物（７）においてＲ６および／またはＲ７がメチルなどのアルキル基であ
る場合、適切な保護基を持たせるか、あるいは塩基感受性基が存在しないように
して、−７８℃〜２２℃の温度でＮａＮＨ２、ＰｈＬｉ、ＮａＨなどの強塩基に
よる処理を行い、次にアルキルハライド、アルデヒド、ケトンなどの求電子剤で
処理することができる（参考：Fuerst, Feustel; CHEMTECH; 10: 693-699 (1958
); Nishigaki, S. et al., Chem.Pharm.Bull.; 17: 1827-1831 (1969); Kaiser,
Edwin M.; Tetrahedron; 39: 2055-2064 (1983)）。別法として、アルキル基を
ハロゲン化することができ、該ハロアルキル基を、アミノ基、アルコキシ、アル
キルチオールなどの求核剤と反応させることができる。
【００７２】 図式ＩＩＩに示した方法に従って、塩化メチレン、アセトニトリル、ＤＭＦ、
ＴＨＦなどの適切な溶媒中、−２０℃〜１２０℃の温度で、６−クロロニコチノ
イルクロライド類縁体（１０）を適切なアミン（Ｒ３Ｒ４ＮＨ）で処理すること
で、ニコチンアミド類を得ることができる。別法として、６−クロロニコチン酸
類縁体（１２）を混成もしくは対称な無水物を介して、あるいは別法として、カ
ルボジイミド試薬などのカップリング剤存在下に適切なアミンで処理することで
適切なアミンとカップリングさせて、アミド（１１）を得ることができる。ピリ
ジン、エチレングリコール、ＤＭＦ、ＤＭＥ、ＤＭＳＯなどの適切な溶媒中、−
２０℃〜１８０℃の温度で、塩基もしくはＣｕ（Ｉ）の存在下もしくは非存在下
に、６−クロロニコチンアミド類縁体（１１）を適切なＲ１−Ｘ−Ｈで処理する
ことで、最終生成物（１３）を得る。
【００７３】
【化１３】 置換ハロピリジン類は、オキシ塩化リンまたは５塩化リンを用いて相当するピ
リドン類から容易に製造することができる。
【００７４】 式ＮＨＲ１Ｒ２およびＮＨＲ３Ｒ４のアミン類は市販されているか、あるいは
市販の出発原料から当業者が容易に製造することができる。例えば、水素化リチ
ウムアルミニウムなどの還元剤存在下等の還元条件下でアミド基、ニトロ基また
はシアノ基を還元して、相当するアミンを形成することができる。アミノ基のア
ルキル化およびアシル化は、当業界では公知である。当業界で公知の方法を用い
て、キラルのアミノ酸類およびアミノ酸アミド類（例えば、アルキル、アリール
、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキ
ル、シクロアルキルアルキルなど）から、キラルおよびアキラルの置換アミン類
を製造することができる（H.Brunner, P.Hankofer, U.Holzinger, B.Treittinge
r and H.Schoenenberger, Eur.J.Med.Chem., 25, 35-44, 1990; M.Freiberger a
nd R.B.Hasbrouck, J.Am.Chem.Soc., 82, 696-698, 1960; Dornow and Fust, Ch
em.Ber., 87, 984, 1954; M.Kojima and J.Fujita, Bull.Chem.Soc.Jpn., 55, 1
454-1459, 1982; W.Wheeler and D.O'Bannon, Journal of Labelled Compounds
and Radiopharmaceuticals XXXI, 306, 1992; and S.Davies, N.Garrido, O.Ich
ihara and I.Walters, J.Chem.Soc., Chem.Commun., 1153, 1993）。
【００７５】 アルキルスルホン酸類、アリールスルホン酸類、複素環スルホン酸類、ヘテロ
アリールスルホン酸類、アルキルメルカプタン類、アリールメルカプタン類、複
素環メルカプタン類、ヘテロアリールメルカプタン類、アルキルハライド類、ア
リールハライド類、複素環ハライド類、ヘテロアリールハライド類などは市販さ
れているか、あるいは当業界で公知の標準的な方法を用いて市販の原料から容易
に製造することができる。
【００７６】 チオエーテル誘導体類は、好適な溶媒中、好適な酸化剤でチオエーテル誘導体
を酸化することで、相当するスルホンまたはスルホキシドに変換することができ
る。好適な酸化剤には例えば、過酸化水素、メタ過ホウ酸ナトリウム、オキソン
（過酸化モノ硫酸カリウム）、メタクロロ過安息香酸、過ヨウ素酸などがあり、
それらの混合物もある。好適な溶媒には、酢酸（メタ過ホウ素酸ナトリウム用）
や、他の過酸用には、ＴＨＦおよびジオキサンなどのエーテル類、アセトニトリ
ル、ＤＭＦなどがあり、それらの混合物もある。
【００７７】 上記の化学反応は、本発明の化合物の製造への最も広い利用に関して開示され
ている。場合により、それらの反応は、開示の範囲に含まれる各化合物に対して
、記載のように適用されないことがある。そのような場合に当てはまる化合物に
ついては、当業者であれば容易にわかるであろう。そのような場合はいずれも、
例えば妨害する基に対して適切な保護を施したり、別の従来の試薬に変更したり
、反応条件に対して通常の変更を加える等の当業者には公知の従来の変更を加え
ることで良好に行うことができるか、あるいは本明細書もしくは従来の別文献で
開示されている他の反応を、本発明の相当する化合物の製造に利用することがで
きる。いずれの製造方法においても、原料は全て公知であるか、あるいは公知の
原料から容易に製造される。
【００７８】 本発明の化合物のプロドラッグも、本発明によって想到される。プロドラッグ
とは、該プロドラッグを患者に投与した後に、加水分解、代謝などのin vivoで の生理作用によって化学修飾を受けて本発明の化合物になる活性または不活性な
化合物である。プロドラッグの製造および使用に関与する好適性および方法は当
業者には公知である。エステルが関与するプロドラッグについての概要に関して
は、スベンソンらの著作（Svensson and Tunek, Drug Metabolism Reviews 165
(1988)）およびバンガールの著作（Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier
(1985)）を参照する。カルボキシレートアニオンをマスクしたものの例としては
、アルキル（例：メチル、エチル）、シクロアルキル（例：シクロヘキシル）、
アラルキル（例：ベンジル、ｐ−メトキシベンジル）、アルキルカルボニルオキ
シアルキル（例：ピバロイルオキシメチル）などの各種エステルなどがある。ア
ミン類をアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクして、エステ
ラーゼによって開裂させることでin vivoで遊離の薬剤およびホルムアルデヒド を放出させている（Bungaard, J.Med.Chem.2503 (1989)）。さらに、イミダゾー
ル、イミド、インドールなどの酸性ＮＨ基を有する薬剤をＮ−アシルオキシメチ
ル基でマスクしている（Bungaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)）。 水酸基は、エステルおよびエーテルとしてマスクされている。ＥＰ ０３９０５ １（Sloan and Little, 4/11/81）には、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロド ラッグ、それの製造および使用が開示されている。
【００７９】 これ以上詳細に説明しなくとも、当業者であれば、前述の記載を用いて、本発
明を最大限に利用することができると考えられる。従って、以下の好ましい具体
的な実施態様は単に説明を目的としたものと解釈すべきであり、いかなる形でも
開示内容のそれ以外の部分に対して限定を加えるものではない。以下の実施例は
、本発明の化合物の製造ならびに本発明の化合物の製造に有用な中間体の製造を
説明するものである。
【００８０】 実施例１
【００８１】
【化１４】 ２−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−５−アミノピリジンの製造 段階Ａ：２−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−５−ニトロピリジン ４−クロロ−２−メチルフェノール（１０１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をテト
ラヒドロフラン（２．１ｍＬ）に溶かし、溶液に水素化ナトリウム（６０％鉱油
分散品３１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。２２℃で３０分間攪拌後、２−
クロロ−５−ニトロピリジン（１０１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、反応混
合物を１時間加熱還流した。溶液を冷却して室温とし、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で
反応停止し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルに再度溶かし、飽和ＮａＨ
ＣＯ３で２回、飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃
縮した。
【００８２】 段階Ｂ：２−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−５−アミノピリジン ２−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−５−ニトロピリジン（２０３
ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を９５％エタノール（３ｍＬ）に溶かし、２０％水酸
化パラジウム−炭素（５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下（４０ｐ
ｓｉ）に１時間振盪した。溶液をセライト濾過し、減圧下に濃縮した。
【００８３】 ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３４／２３６（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１２Ｈ１１Ｎ２ＯＣｌにつ
いての理論値は２３４．７。
【００８４】 実施例２ ２−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−５−アミノピリジン製造の場
合と同様にして、２−クロロ−５−ニトロピリジンと適切なアルコール、アミン
またはチオールから、第１表に示した化合物を製造した。
【００８５】
【表１】
【００８６】 実施例３
【００８７】
【化１５】 ２−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−３−メチル−５−アミノ−ピ
リジンの製造 段階Ａ：２−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−３−メチル−５−ニ トロピリジン 水素化ナトリウム（６０％鉱油分散品１．０８ｇ、２７ｍｍｏｌ）をヘキサン
で３回洗浄し、４−クロロ−２−メチルフェノール（３．５０ｇ、２４．５ｍｍ
ｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を加えた。溶液を２０分間攪拌し
、２−クロロ−３−メチル−５−ニトロピリジン（４．０２ｇ、２３．３ｍｍｏ
ｌ）を加え、反応混合物を３時間加熱還流した。冷却後、混合物を減圧下に濃縮
し、酢酸エチルに溶かし、水、飽和ＮａＨＣＯ３で３回および飽和ＮａＣｌで洗
浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。
【００８８】 段階Ｂ：２−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−３−メチル−５−ア ミノ−ピリジン ２−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−３−メチル−５−ニトロピリ
ジン（５．８ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を９５％エタノール（５０ｍＬ）に溶かし
、２０％水酸化パラジウム−炭素（３５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素雰
囲気下（４０ｐｓｉ）に１時間振盪した。溶液をセライト濾過し、減圧下に濃縮
し、溶離液を１：１酢酸エチル／ヘキサンとするＳｉＯ２でのクロマトグラフィ
ー精製を行った。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４８／２５０（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１３Ｈ１３Ｎ２ＯＣｌについ
ての理論値は２４８．７。
【００８９】 実施例４ ２−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−３−メチル−５−アミノ−ピ
リジン製造の場合と同様にして、置換２−クロロ−５−ニトロピリジンと４−ク
ロロ−２−メチルフェノールから、第２表に示した化合物を製造した。
【００９０】
【表２】
【００９１】 実施例５
【００９２】
【化１６】 Ｎ−（２−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−ピリジン−５−イル）
−ベンズアミドの製造 ２−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−５−アミノピリジン（２１１
ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２．７ｍＬ）に溶かし、トリエチル
アミン（０．１９ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）と次に塩化ベンゾイル（０．１３ｍ
Ｌ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２２℃で３時間攪拌し、飽和Ｎ
ａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物をさらに１時間攪拌した。有機層を分液し、６
％ＮａＨＣＯ３水溶液で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した
。残留物について、溶離液を１：１酢酸エチル／ヘキサンとするシリカゲルでの
クロマトグラフィー精製を行った。生成物を白色固体として回収した。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３８／３４０（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１９Ｈ１５Ｎ２Ｏ２Ｃｌにつ
いての理論値は３３８．８。
【００９３】 実施例６ Ｎ−（２−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−ピリジン−５−イル）
−ベンズアミド製造の場合と同様にして、置換５−アミノピリジン化合物と適切
な酸塩化物から、第３表に示した化合物を製造した。
【００９４】
【表３】
【００９５】
【表４】
【００９６】
【表５】
【００９７】
【表６】
【００９８】 実施例７ Ｎ−（２−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−ピリジン−５−イル）
−ベンズアミド製造の場合と同様にして、置換５−アミノピリジン化合物と適切
な酸塩化物から、第４表に示した化合物を製造した。
【００９９】
【表７】
【０１００】 実施例８
【０１０１】
【化１７】 ２−アミノ−Ｎ−（６−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−ピリジン
−３−イル）−ベンズアミドの製造 Ｎ−（６−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル）
−２−ニトロ−ベンズアミド（３０１ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を９５％エタノー
ル（４ｍＬ）に溶かし、２０％水酸化パラジウム−炭素（パールマン触媒、５０
ｍｇ）を加え、水素雰囲気（４０ｐｓｉ）で２時間経過させた。触媒を濾去し、
溶媒を減圧下に除去した。生成物について、溶離液を１：１酢酸エチル／ヘキサ
ンとするＳｉＯ２でのクロマトグラフィー精製を行った。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５３／３５５（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１９Ｈ１６Ｎ３Ｏ２Ｃｌにつ
いての理論値は３５３．８。
【０１０２】 実施例９
【０１０３】
【化１８】 Ｎ−（６−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル）
−２−ヒドロキシ−ベンズアミドの製造 ２−（６−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イルカ
ルバモイル）−フェニル酢酸（３０４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロ
フラン（３．８ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム水溶液（１．０Ｍ、３．８ｍＬ、
３．８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２２℃で３０分間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水
溶液で反応停止した。混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和ＮａＨＣ
Ｏ３で２回、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した
。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５４／３５６（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１９Ｈ１５Ｎ２Ｏ３Ｃｌにつ
いての理論値は３５４．８。
【０１０４】 実施例１０
【０１０５】
【化１９】 ２−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）−５−アミノ−ピリジンの製
造 段階Ａ：２−（シクロヘキシルアミノ）−５−ニトロ−ピリジン 水素化ナトリウム（６０％鉱油分散品１．９９ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）をヘキ
サンで３回洗浄し、シクロヘキシルアミン（３．８ｍＬ、３３．２ｍｍｏｌ）の
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を加えた。２２℃で３０分間攪拌後、２−
クロロ−５−ニトロピリジン（５．００ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混
合物を３時間加熱還流した。溶液を冷却して室温とし、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で
反応停止し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルに再度溶かし、飽和ＮａＨ
ＣＯ３で２回、飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃
縮した。生成物を褐色油状物として回収した。
【０１０６】 段階Ｂ：２−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）−５−ニトロ−ピリ ジン 水素化ナトリウム（６０％鉱油分散品０．３８ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）をヘキ
サンで３回洗浄し、２−（シクロヘキシルアミノ）−５−ニトロピリジン（１．
８８ｇ、８．５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液を加えた。
２２℃で３０分間攪拌後、反応混合物を冷却して０℃とし、ヨウ化メチル（０．
５５ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃で１．５時間攪拌してから、
飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（
２００ｍＬ）で５回、飽和ＮａＣｌで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に
濃縮して油状物とした。それについて溶離液を２：１ヘキサン／酢酸エチルとす
るＳｉＯ２でのクロマトグラフィーを行った。
【０１０７】 段階Ｃ：２−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）−５−アミノ−ピリ ジン シクロヘキシル−メチル−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−アミン（１
．７２ｇ、７．３ｍｍｏｌ）をエタノール（８０ｍＬ）に溶かし、２０％水酸化
パラジウム−炭素（パールマン触媒、０．５ｇ）を加え、混合物を水素雰囲気（
５０ｐｓｉ）で６時間振盪した。触媒をセライト濾過によって除去し、濾液を減
圧下に濃縮し、得られた油状物について、溶離液を１：１酢酸エチル／ヘキサン
とするＳｉＯ２でのクロマトグラフィーを行った。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０６（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１２Ｈ１９Ｎ３についての理論値は２
０５．３。
【０１０８】 実施例１１
【０１０９】
【化２０】 ２−（Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−メチルアミノ）−５−アミノ
−ピリジンの製造 ２−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）−５−アミノ−ピリジン製造
の場合と同様にして、１−アミノ−２，４−ジメチルベンゼンおよび２−クロロ
−５−ニトロピリジンから２−（Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−メチ
ルアミノ）−５−アミノ−ピリジンを製造した。
【０１１０】 実施例１２
【０１１１】
【化２１】 ２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（Ｎ’−シクロヘキシル−Ｎ’−メチルアミノ
）−ピリジン−５−イル）−ベンズアミドの製造 ２−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）−５−アミノ−ピリジン（２
６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．２５ｍＬ）溶液に、トリエチ
ルアミン（０．０２６ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、次に２，６−ジクロロ
ベンゾイルクロライド（３１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．１
５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を２２℃で１８時間振盪し、飽和ＮＨ４Ｃｌ
水溶液を加えて反応停止し、さらに５時間攪拌した。有機層を分液し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物について、溶離液を１：１酢酸エチ
ル／ヘキサンとするＳｉＯ２でのクロマトグラフィー精製を行った。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７８／３８０（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１９Ｈ２１Ｎ３ＯＣｌについ
ての理論値は３７７。
【０１１２】 実施例１３ ２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（Ｎ’−シクロヘキシル−Ｎ’−メチルアミノ
）−ピリジン−５−イル）−ベンズアミド製造の場合と同様にして、置換５−ア
ミノピリジン化合物と適切な酸塩化物から、第５表に示した化合物を製造した。
【０１１３】
【表８】
【０１１４】 実施例１４
【０１１５】
【化２２】 ２−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−５−（Ｎ−メチルアミノ）ピ
リジンの製造 ２−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−５−アミノピリジン（２．１
５ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）を、粉末水酸化ナトリウム（１．４６ｇ、３６．６ｍ
ｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．２７ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）、テトラブチルアン
モニウムブロマイド（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびトルエン（１０ｍＬ
）と混合し、３５℃で１時間攪拌した。硫酸ジメチル（０．９１ｍＬ、９．６ｍ
ｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。混合物を３５℃で２０時
間加熱した。冷却後、固体を濾去し、溶媒を減圧下に濃縮した。所望の取得物に
ついて、溶離液を３０％酢酸エチル／ヘキサンとするＳｉＯ２でのクロマトグラ
フィー精製を行った。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４８／２５０（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１３Ｈ１３Ｎ２ＯＣｌについ
ての理論値は２４９。
【０１１６】 実施例１５
【０１１７】
【化２３】 ２，６−ジクロロ−Ｎ−（６−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−ピ
リジン−３−イル）−Ｎ−メチル−ベンズアミドの製造 ２−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−５−（Ｎ−メチルアミノ）ピ
リジン（３２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．２５ｍＬ）溶液に
トリエチルアミン（０．０２６ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、次に２，６−
ジクロロベンゾイルクロライド（３１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン
（０．１５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を２２℃で１８時間振盪し、飽和Ｎ
Ｈ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、さらに５時間攪拌した。有機層を分液し、Ｎａ２ ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物について、溶離液を１：１酢酸エ
チル／ヘキサンとするＳｉＯ２でのクロマトグラフィー精製を行った。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２２／４２４（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２０Ｈ１５Ｎ２Ｏ２Ｃｌ３に
ついての理論値は４２２。
【０１１８】 実施例１６
【０１１９】
【化２４】 ２−クロロ−Ｎ−（６−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−ピリジン
−３−イル）−Ｎ−メチル−ベンズアミドの製造 ２，６−ジクロロ−Ｎ−（６−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−ピ
リジン−３−イル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド製造の場合と同様にして、２−
（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−５−（Ｎ−メチルアミノ）ピリジン
と２−クロロベンゾイルクロライドから、２−クロロ−Ｎ−（６−（４−クロロ
−２−メチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−ベンズアミ
ドを製造した。
【０１２０】 実施例１７
【０１２１】
【化２５】 ２−メチル−Ｎ−（６−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−ピリジン
−３−イル）−Ｎ−メチル−ベンズアミドの製造 ２，６−ジクロロ−Ｎ−（６−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−ピ
リジン−３−イル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド製造の場合と同様にして、２−
（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−５−（Ｎ−メチルアミノ）ピリジン
と２−メチルベンゾイルクロライドから、２−メチル−Ｎ−（６−（４−クロロ
−２−メチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−ベンズアミ
ドを製造した。
【０１２２】 実施例１８
【０１２３】
【化２６】 ２−置換−５−アシルアミノ−ピリジン類合成の一般的手順。 ２−置換−５−アミノピリジン（１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０ｍｍ
ｏｌ）および酸塩化物（２０ｍｍｏｌ）のエタノールを含まないクロロホルム（
２５０ｍＬ）溶液を１６時間振盪した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
（５０ｍＬ）および塩化メチレン（５００ｍＬ）で希釈し、３０分間振盪した。
混合物を無水硫酸マグネシウムを通して濾過し、塩化メチレン（２５０ｍＬ）で
洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、所望の２−置換−５−アシルアミノ−ピリ
ジン類を得た。 この一般手順に従って、置換５−アミノピリジン化合物と適切な酸塩化物から、
第６表に挙げた化合物を製造した。
【０１２４】
【表９】
【０１２５】
【表１０】
【０１２６】
【表１１】
【０１２７】
【表１２】
【０１２８】
【表１３】
【０１２９】
【表１４】
【０１３０】
【表１５】
【０１３１】
【表１６】
【０１３２】
【表１７】
【０１３３】
【表１８】
【０１３４】
【表１９】
【０１３５】
【表２０】
【０１３６】
【表２１】
【０１３７】
【表２２】
【０１３８】
【表２３】
【０１３９】
【表２４】
【０１４０】
【表２５】
【０１４１】
【表２６】
【０１４２】
【表２７】
【０１４３】
【表２８】
【０１４４】
【表２９】
【０１４５】
【表３０】
【０１４６】
【表３１】
【０１４７】
【表３２】
【０１４８】
【表３３】
【０１４９】
【表３４】
【０１５０】
【表３５】
【０１５１】
【表３６】
【０１５２】
【表３７】
【０１５３】
【表３８】
【０１５４】
【表３９】
【０１５５】
【表４０】
【０１５６】
【表４１】
【０１５７】
【表４２】
【０１５８】
【表４３】
【０１５９】
【表４４】
【０１６０】
【表４５】
【０１６１】
【表４６】
【０１６２】
【表４７】
【０１６３】
【表４８】
【０１６４】
【表４９】
【０１６５】
【表５０】
【０１６６】
【表５１】
【０１６７】
【表５２】
【０１６８】
【表５３】
【０１６９】
【表５４】
【０１７０】
【表５５】
【０１７１】
【表５６】
【０１７２】
【表５７】
【０１７３】
【表５８】
【０１７４】
【表５９】
【０１７５】
【表６０】
【０１７６】
【表６１】
【０１７７】
【表６２】
【０１７８】
【表６３】
【０１７９】
【表６４】
【０１８０】
【表６５】
【０１８１】
【表６６】
【０１８２】
【表６７】
【０１８３】
【表６８】
【０１８４】
【表６９】
【０１８５】
【表７０】
【０１８６】
【表７１】
【０１８７】
【表７２】
【０１８８】
【表７３】
【０１８９】
【表７４】
【０１９０】
【表７５】
【０１９１】
【表７６】
【０１９２】
【表７７】
【０１９３】
【表７８】
【０１９４】
【表７９】
【０１９５】
【表８０】
【０１９６】
【表８１】
【０１９７】
【表８２】
【０１９８】
【表８３】
【０１９９】 上記一般手順に従って、置換５−アミノピリジン化合物と適切な酸塩化物から
、第７表に挙げた化合物を製造することができる。
【０２００】
【表８４】
【０２０１】
【表８５】
【０２０２】
【表８６】
【０２０３】
【表８７】
【０２０４】
【表８８】
【０２０５】
【表８９】
【０２０６】
【表９０】
【０２０７】
【表９１】
【０２０８】
【表９２】
【０２０９】
【表９３】
【０２１０】 実施例１９
【０２１１】
【化２７】 ６−（置換−アミノ）−Ｎ−置換ニコチンアミド類合成の一般的手順 段階Ａ：６−クロロ−Ｎ−置換ニコチンアミド製造の一般的手順 ６−クロロニコチノイルクロライド（１．７６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の脱水
塩化メチレン（１０ｍＬ）懸濁液に、アミン（Ｒ３Ｒ４ＮＨ）（１０．０ｍｍｏ
ｌ）を加え、次にトリエチルアミン（１．７ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）を滴下し
た。室温で４０分間攪拌後、混合物を塩化メチレンで希釈し、１Ｍ塩酸水溶液、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減
圧下に濃縮して乾固させて、所望のニコチンアミドを得た。
【０２１２】 適切な置換アミンを用いて、上記の手順に従って以下の化合物を製造した。 ６−クロロ−Ｎ−ｏ−トリルニコチンアミド：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４７／２４９
（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１３Ｈ１１Ｃｌ１Ｎ２Ｏ１の理論値２４６．５。 ６−クロロ−Ｎ−（２−フルオロフェニル）ニコチンアミド：ＭＳ（ｍ／ｚ）：
２５１／２５３（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１２Ｈ８Ｃｌ１Ｆ１Ｎ２Ｏ１の理論値２５０．
７。 ６−クロロ−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）ニコチンアミド：ＭＳ（ｍ／ｚ
）：２６１／２６３（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１４Ｈ１３Ｃｌ１Ｎ２Ｏ１の理論値２６０
．７。 ６−クロロ−Ｎ−（２−フェノキシフェニル）ニコチンアミド：ＭＳ（ｍ／ｚ）
：３２５／３２７（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１８Ｈ１３Ｃｌ１Ｎ２Ｏ１の理論値３２４．
８。 ６−クロロ−Ｎ−フェニルニコチンアミド：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３３／２３５（
Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１２Ｈ８Ｃｌ１Ｎ２Ｏ１の理論値２３２．７。 ６−クロロ−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）ニコチンアミド：ＭＳ（ｍ／
ｚ）：２６９／２７１（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１２Ｈ７Ｃｌ１Ｆ２Ｎ２Ｏ１の理論値２
６８．６。 ６−クロロ−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ニコチンアミド：ＭＳ（
ｍ／ｚ）：３１７／３１９（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１８Ｈ２１Ｃｌ１Ｎ２Ｏ１の理論値
３１６．８。 ６−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルニコチンアミド：ＭＳ（
ｍ／ｚ）：２８１／２８３（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１３Ｈ１０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ１の理論値
２８１．１。 ６−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）ニコチンアミド：ＭＳ（ｍ／
ｚ）：２９３／２９５（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１４Ｈ１３Ｃｌ１Ｎ２Ｏ３の理論値２９
２．７。 ６−クロロ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）ニコチンアミド：ＭＳ（ｍ／ｚ）：
２６３／２６５（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１３Ｈ１１Ｃｌ１Ｎ２Ｏ２の理論値２６２．７
。 ６−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ニコチンアミド：ＭＳ（ｍ／ｚ）：
２６３／２６５（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１３Ｈ１１Ｃｌ１Ｎ２Ｏ２の理論値２６２．７
。 ６−クロロ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ニコチンアミド：ＭＳ（ｍ／ｚ）：
２６３／２６５（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１３Ｈ１１Ｃｌ１Ｎ２Ｏ２の理論値２６２．７
。 ６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルニコチンアミド：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４
７／２４９（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１３Ｈ１１Ｃｌ１Ｎ２Ｏ１の理論値２４６．７。 Ｎ−ベンジル−６−クロロニコチンアミド：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４７／２４９（
Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１３Ｈ１１Ｃｌ１Ｎ２Ｏ１の理論値２４６．７。
【０２１３】 段階Ｂ：６−（置換−アミノ）−Ｎ−置換ニコチンアミド類製造の一般的手順 ６−クロロ−Ｎ−置換ニコチンアミド（１２．５ｍｍｏｌ）とアミン（Ｒ１Ｎ
Ｈ２またはＲ１ＮＨＣＨ３）（２０ｍｍｏｌ）のエチレングリコール（５０ｍＬ
）またはピリジン（アルキルアミン類）（５０ｍＬ）中混合物を１４０℃で２０
時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を塩化メチレン／メタノール（９：
１、２５０ｍＬ）で希釈し、シリカゲル層を通して濾過し、追加の塩化メチレン
／メタノール（９：１、２５０ｍＬ）で洗浄した。減圧下に濃縮して、所望の６
−（置換−アミノ）−Ｎ−置換ニコチンアミドを得た。
【０２１４】 上記一般的手順に従って、６−クロロ−Ｎ−置換ニコチンアミド化合物と適切
なアミンから、第８〜１１表に示した化合物を製造した。
【０２１５】
【表９４】
【０２１６】
【表９５】
【０２１７】
【表９６】
【０２１８】
【表９７】
【０２１９】
【表９８】
【０２２０】
【表９９】
【０２２１】
【表１００】
【０２２２】
【表１０１】
【０２２３】
【表１０２】
【０２２４】
【表１０３】
【０２２５】
【表１０４】
【０２２６】
【表１０５】
【０２２７】
【表１０６】
【０２２８】
【表１０７】
【０２２９】
【表１０８】
【０２３０】 上記の一般的手順に従って、６−クロロ−Ｎ−置換ニコチンアミド類と適切な
アミンから、第１２〜１３表に示した化合物を製造することができる。
【０２３１】
【表１０９】
【０２３２】
【表１１０】
【０２３３】 実施例２０ 以下のアッセイを用いて、本発明の化合物がＴＮＦ−αおよびＩＬ−１−βの
産生を阻害する能力についての特性決定を行った。第２のアッセイでは、被験化
合物の経口投与後のマウスにおけるＴＮＦ−αおよび／またはＩＬ−１−βの阻
害を測定した。第３のアッセイであるグルカゴン結合阻害in vitroアッセイを行
うことで、本発明の化合物がグルカゴン結合を阻害する能力についての特性決定
を行うことができる。第４のアッセイであるシクロオキシゲナーゼ酵素（ＣＯＸ
−１およびＣＯＸ−２）阻害活性in vitroアッセイを行うことで、本発明の化合
物がＣＯＸ−１および／またはＣＯＸ−２を阻害する能力についての特性決定を
行うことができる。第５のアッセイであるＲａｆ−キナーゼ阻害アッセイを行う
ことで、本発明の化合物が活性化Ｒａｆ−キナーゼによるＭＥＫのリン酸化を阻
害する能力についての特性決定を行うことができる。
【０２３４】 リポ多糖活性化単球ＴＮＦ産生アッセイ 単球の単離 被験化合物について、細菌リポ多糖（ＬＰＳ）で活性化した単球による腫瘍壊
死因子（ＴＮＦ）産生の阻害能力をin vitroで評価した。国内の血液バンクから
新鮮な残余白血球源（血小板フェレーシスの副産物）を入手し、密度勾配遠心法
（Ficol-Paque Plus(Pharmacia)にて）によって分離末梢血単球（ＰＢＭＣ）を 単離した。２％ＦＣＳ、１０ｍＭ、０．３ｍｇ／ｍＬグルタミン酸、１００ Ｕ ／ｍＬペニシリンＧおよび１００ｍｇ／ｍＬ硫酸ストレプトマイシンを含むよう
補給を行ったＤＭＥＭに、２×１０６／ｍＬとなるＰＢＭＣを懸濁させた。細胞
を、ファルコン平底９６ウェル培養平板（２００μＬ／ウェル）に接種し、３７
℃および６％ＣＯ２で終夜培養した。ウェル当たり２００μＬの新鮮な培地で洗
浄することで、付着していない細胞を除去した。付着細胞（約７０％の単球）を
含むウェルに、新鮮な培地１００μＬを入れた。
【０２３５】 被験化合物原液の調製 被験化合物をＤＭＳＯに溶かした。化合物の原液を、１０〜５０μＭの初期濃
度に調製した。最初に、原液を完全培地で２０〜２００μＭに希釈した。次に、
各化合物の９連続２倍希釈液を、完全培地で調製した。
【０２３６】 被験化合物による細胞の処理およびリポ多糖によるＴＮＦ産生の活性化 各被験化合物希釈液１００μＬを、付着単球および完全培地１００μＬを含む
マイクロタイターウェルに加えた。単球を被験化合物とともに６０分間培養し、
その際に、大腸菌Ｋ５３２からのリポ多糖を３０ｎｇ／ｍＬで含む完全培地２５
μＬを各ウェルに加えた。細胞をさらに４時間培養した。培養上清を除去し、上
清中のＴＮＦの存在をＥＬＩＳＡを用いて定量した。
【０２３７】 ＴＮＦのＥＬＩＳＡ 平底９６ウェルＥＬＩＳＡ平板（Corning High Binding ELISA平板）を、ウェ
ル当たり１５０μＬの３μｇ／ｍＬマウス抗ヒトＴＮＦ−αＭＡｂ（R&D System
s #MAB210）で終夜コーティングした（４℃）。次に、２０ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ（
標準ＥＬＩＳＡ緩衝液：２０ｍＭ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、
０．１５ｍＭチオメロサール、ｐＨ７．４）を含むよう補充したＣａＣｌ２を含
まない２００μＬ／ウェルのＥＬＩＳＡ緩衝液により、室温で１時間ウェルをブ
ロックした。平板を洗浄し、被験上清（希釈度１：３）または標準液１００μＬ
で満たした。標準液は、１ｎｇ／ｍＬの組換えヒトＴＮＦ（R&D Systems）原液 からの１．５倍１１連続希釈液からなるものである。平板を室温にて軌道振盪機
（３００ｒｐｍ）で１時間振盪し、洗浄し、４：１の比でビオチン処理した０．
５μｇ／ｍＬヤギ抗ヒトＴＮＦ−α（R&D Systems #AB-210-NA）１００μＬ／ウ
ェルで満たした。平板を４０分間インキュベートし、洗浄し、０．０２μｇ／ｍ
ＬのＡＬ−Ｐ接合ストレプトアビジン（Jackson ImmunoResearch #016-050-084 ）１００μＬ／ウェルで満たした。平板を３０分間インキュベートし、洗浄し、
１ｍｇ／ｍＬのｐ−ニトロフェニルホスフェート２００μＬ／ウェルで満たした
。３０分後、平板をＶｍａｘ平板読取装置で４０５ｎｍにて読み取った。
【０２３８】 データ解析 標準曲線データを二次多項式に当てはめ、その式を濃度について解くことで、
ＯＤから未知のＴＮＦ−α濃度を求めた。次に、二次多項式を用いて、ＴＮＦ濃
度を被験化合物濃度に対してプロットした。次に、その式を用いて、ＴＮＦ産生
を５０％低下させる被験化合物濃度を計算した。
【０２３９】 以下の化合物が、１５μＭ未満のＩＣ５０を有していた。 ２−シクロヘキシルオキシ−５−（２−クロロフェニルカルボニルアミノ）ピリ
ジン； ２−シクロヘキシルオキシ−５−（２−メチルフェニルカルボニルアミノ）ピ
リジン； ２−シクロヘキシルオキシ−５−（２，６−ジクロロフェニルカルボニルアミ
ノ）ピリジン； ２−シクロヘキシルオキシ−５−（２，６−ジメチルフェニルカルボニルアミ
ノ）ピリジン； ２−（２，４−ジメチルフェノキシ）−５−（２−メチルフェニルカルボニル
アミノ）ピリジン； ２−（２−メチル−４−フルオロフェノキシ）−５−（２−メチルフェニルカ
ルボニルアミノ）ピリジン； ２−（２−メチル−４−クロロフェノキシ）−５−（２−クロロフェニルカル
ボニルアミノ）ピリジン； ２−（２−メチル−４−クロロフェノキシ）−５−（２，６−ジクロロフェニ
ルカルボニルアミノ）ピリジン； ２−（２−メチル−４−クロロフェノキシ）−５−（２，６−ジメチルフェニ
ルカルボニルアミノ）ピリジン； ２−（４−クロロフェノキシ）−５−（２，６−ジメチルフェニルカルボニル
アミノ）ピリジン； ２−（２−メチル−４−フルオロフェノキシ）−５−（２，６−ジクロロフェ
ニルカルボニルアミノ）ピリジン； ２−（２−メチル−４−フルオロフェノキシ）−５−（２，６−ジメチルフェ
ニルカルボニルアミノ）ピリジン； ２−（２−メチル−４−フルオロフェノキシ）−５−（２−フルオロフェニル
カルボニルアミノ）ピリジン； ２−（２，４−ジメチルフェノキシ）−５−（２，６−ジメチルフェニルカル
ボニルアミノ）ピリジン； ２−（１−ナフチルオキシ）−５−（２−メチルフェニルカルボニルアミノ）
ピリジン； ２−（１−ナフチルオキシ）−５−（２，６−ジクロロフェニルカルボニルア
ミノ）ピリジン； ２−（２−メチル−３−ピリジルオキシ）−５−（２，６−ジクロロフェニル
カルボニルアミノ）ピリジン； ２−（２−メチル−４−クロロフェノキシ）−５−（（３，５−ジメチル−４
−イソオキサゾリル）カルボニルアミノ）ピリジン； ２−シクロヘキシルアミノ−５−（２，６−ジクロロフェニルカルボニルアミ
ノ）ピリジン； ２−シクロヘキシルアミノ−５−（２，６−ジメチルフェニルカルボニルアミ
ノ）ピリジン； ２−（２−メチルシクロヘキシルアミノ）−５−（２，６−ジクロロフェニル
カルボニルアミノ）ピリジン； ２−（２−メチルシクロヘキシルアミノ）−５−（２−メチルフェニルカルボ
ニルアミノ）ピリジン； ２−（２−メチルフェニルアミノ）−５−（２−メチルフェニルカルボニルア
ミノ）ピリジン； ２−（２−メチルフェニルアミノ）−５−（２，６−ジメチルフェニルカルボ
ニルアミノ）ピリジン； ２−（２−メチル−４−クロロフェニルアミノ）−５−（２−メチルフェニル
カルボニルアミノ）ピリジン；および ２−（２−メチル−４−クロロフェニルアミノ）−５−（２−メチルフェニル
アミノカルボニル）ピリジン。
【０２４０】 当業者に公知の方法によってＩＬ−１β、ＩＬ−６および／またはＩＬ−８の
濃度を測定することで、本発明の化合物が、単球からのＩＬ−１β、ＩＬ−６お
よび／またはＩＬ−８のＬＰＳ誘発放出を阻害することを示すこともできる。単
球からのＴＮＦ−αのＬＰＳ誘発放出が関与する上記のアッセイと同様にして、
当業者に公知の方法によってＩＬ−１β、ＩＬ−６および／またはＩＬ−８の濃
度を測定することで、本発明の化合物が、単球からのＩＬ−１β、ＩＬ−６およ
び／またはＩＬ−８のＬＰＳ誘発放出を阻害することを示すこともできる。その
ように本発明の化合物は、高いＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−８
レベルを下げることができる。これらの高い炎症サイトカイン類レベルを基底線
レベル以下に下げることは、多くの疾患状態の抑制、進行遅延および軽減におい
て好ましい。これらの化合物はいずれも、本明細書に記載のＴＮＦ−α介在疾患
の全範囲の定義にわたって、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６およびＩＬ−８
が何らかの役割を果たす疾患状態を治療する方法において有用である。
【０２４１】 マウスにおけるＬＰＳ誘発ＴＮＦ−α産生の阻害 オスＤＢＡ／１ＬＡＣＪマウスに、媒体または被験化合物を含む媒体（媒体は
０．５％でトラガカントを含む０．０３Ｎ ＨＣｌからなる）を投与し、３０分 後にリポ多糖を注射した（２ｍｇ／ｋｇ、静脈注射）。ＬＰＳ注射から９０分後
、採血を行い、血清について、ＴＮＦレベルをＥＬＩＳＡによって分析した。
【０２４２】 この種類の化合物からの特定の化合物は、本発明の化合物の存在下にＴＮＦ−
αの血清レベルが低下したＬＰＳマウスモデルでin vivo活性を示している。
【０２４３】 本発明の化合物が、カラギーナン前足浮腫モデル（C.A.Winter et al., Proc.
Soc.Exp.Biol.Med., (1962) vol.111, p.544; K.F.Swingle, in R.A.Scherrer a
nd M.W.Whitehouse, Eds., Antiinflammatory Agents, Chemistry and Pharmaco
logy, Vol.13-II, Academic, New York, 1974, p.33）およびコラーゲン誘発関 節炎（D.E.Trentham et al., J.Exp.Med. (1977) vol.146, p.857; J.S.Courten
ay, Nature (New Biol.) (1980), Vol.283, p.666）などのカラギーナン前足浮 腫、コラーゲン誘発関節炎およびアジュバント性関節炎のような炎症の動物モデ
ルで抗炎症性を有することを示すことができる。
【０２４４】 ＣＨＯ／ｈＧＬＵＲ細胞を用いた１２５Ｉ−グルカゴン結合スクリーニング このアッセイは、ＷＯ ９７／１６４４２に記載されており、該明細書は引用 によってその全体が本明細書に含まれるものとする。
【０２４５】 試薬 試薬は次のようにして得ることができる。（ａ）新鮮な１Ｍ ｏ−フェナント ロリン（Aldrich）を調製する（１９８．２ｍｇ／ｍＬエタノール）；（ｂ）新 鮮な０．５Ｍ ＤＴＴ（Sigma）を調製する；（ｃ）プロテアーゼ阻害薬混合物（
１０００倍）：ＤＭＳＯ １ｍＬ当たり５ｍｇロイペプチン、１０ｍｇベンゾア ミジン、４０ｍｇバシトラシンおよび５ｍｇ大豆トリプシン阻害薬を調製し、小
分けしたものを−２０℃で保管する；（ｄ）２５０μＭヒトグルカゴン（Penins
ula）：０．５ｍｇ瓶を０．１Ｎ酢酸５７５μＬに溶かし（１μＬで、非特異的 結合アッセイでの１μＭ最終濃度が得られる）、小分けしたものを−２０℃で保
管する；（ｅ）アッセイ緩衝液：２０ｍＭトリス（ｐＨ７．８）、１ｍＭ ＤＴ Ｔおよび３ｍＭ ｏ−フェナントロリン；（ｆ）０．１％ＢＳＡを含むアッセイ 緩衝液（標識希釈専用；アッセイでの最終濃度は０．０１％）：１０％ＢＳＡ（
加熱失活）１０μＬおよびアッセイ緩衝液９９０μＬ；（ｇ）１２５Ｉ−グルカ
ゴン（NEN、受容体用、２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）：ＢＳＡを含むアッセイ緩衝 液で５００００ｃｐｍ／２５μＬまで希釈する（アッセイでの最終濃度は約５０
ｐＭ）。
【０２４６】 アッセイ用ＣＨＯ／ｈＧＬＵＲ細胞の回収 １．密集フラスコから培地を除去し、ＰＢＳ（Ｃａ、Ｍｇを含まない）および
酵素非含有解離液（Enzyme-free Dissociation Fluid; Specialty Media, Inc. ）でそれぞれ１回洗う。 ２．酵素非含有解離液１０ｍＬを加え、３７℃で約４分間放置する。 ３．細胞を軽く叩いて遊離させ、磨砕し、カウンティング用に少量を取り、残り
を１０００ｒｐｍで５分間遠心する。 ４．細胞７５０００個／１００μＬとなるように、ペレットをアッセイ緩衝液に
再度懸濁させる。 同じアッセイ容量で、全細胞に代えて、ＣＨＯ／ｈＧＬＵＲ細胞の膜調製物を使
用することができる。膜調製物の最終蛋白濃度は、バッチごとに測定する。
【０２４７】 アッセイ グルカゴン結合阻害の測定は、式Ｉの化合物の存在下でのＩ１２５−グルカゴ
ン結合の低下を測定することで実施することができる。試薬は、アッセイ緩衝液
１２０μＬ中で以下のように組み合わせる。
【０２４８】
【表１１１】 混合物を２７５ｒｐｍの振盪機で、２２℃にて６０分間インキュベートする。
ハーベスタ（Innotech HarvesterまたはTomtec Harvester）を用いて、予め浸漬
しておいた（０．５％ポリエチルイミン（ＰＥＩ））ＧＦ／Ｃフィルターマット
で混合物を濾過し、氷冷２０ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ７．８）で４回洗浄する。
フィルターにおける放射能を、γ−シンチレーションカウンタによって測定する
。
【０２４９】 そうすることで、本発明の化合物が、グルカゴン受容体へのグルカゴンの結合
を阻害することを明らかにすることができる。
【０２５０】 シクロオキシゲナーゼ酵素活性アッセイ ホルボールエステルへの曝露によって分化したヒト単球性白血病細胞系ＴＨＰ
−１はＣＯＸ−１のみを発現する。ヒト骨肉腫細胞系１４３Ｂは主としてＣＯＸ
−２を発現する。ＴＨＰ−１細胞は通常、１０％ＦＢＳを補充したＲＰＭＩ完全
培地で培養し、ヒト骨肉腫細胞（ＨＯＳＣ）は１０％ウシ胎仔血清を補充した最
少必須培地（ＭＥＭ−１０％ＦＢＳ）で培養する。細胞のインキュベーションは
いずれも、５％ＣＯ２を含む湿環境下、３７℃で行う。
【０２５１】 ＣＯＸ−１アッセイ ＣＯＸ−１アッセイの準備においては、ＴＨＰ−１細胞を成長させて密集させ
、２％ＦＢＳを含有するＲＰＭＩおよび１０ｍＭホルボール１２−ミリスチン酸
１３−酢酸（ＴＰＡ）に１：３で分割し、振盪機で４８時間インキュベートして
、付着を防止する。細胞をペレット状とし、濃度２．５×１０６個／ｍＬとなる
ようにハンクス緩衝生理食塩水（ＨＢＳ）に再懸濁させ、密度５×１０５個／ｍ
Ｌで９６ウェル培養平板に入れる。被験化合物をＨＢＳで希釈し、所望の最終濃
度まで加え、細胞をさらに４時間インキュベートする。最終濃度３０ｍＭとなる
までアラキドン酸を加え、細胞を３７℃で２０分間インキュベートし、酵素活性
を以下に記載の方法に従って測定する。
【０２５２】 ＣＯＸ−２アッセイ ＣＯＸ−２アッセイの場合、半密集ＨＯＳＣにトリプシンを加え、３×１０６ 個／ｍＬとなるように、ヒトＩＬ−１ｂを１ｎｇ／ｍＬで含むＭＥＭ−ＦＢＳに
再懸濁し、ウェル当たりの密度３×１０４個で９６ウェル組織培養平板に入れ、
振盪機で１時間インキュベートして細胞を均一に分布させ、さらに２時間の静止
インキュベーションを行って付着させる。次に培地を、２％ＦＢＳおよびヒトＩ
Ｌ−１ｂ（１ｎｇ／ｍＬ）を含むＭＥＭ（ＭＥＭ−２％ＦＢＳ）に代え、細胞を
１８〜２２時間インキュベートする。培地をＭＥＭ１９０ｍＬに代えた後、ＨＢ
Ｓで希釈した被験化合物１０ｍＬを加えて所望の濃度とし、細胞を４時間インキ
ュベートする。上清を除去し、３０ｍＭアラキドン酸を含むＭＥＭに代え、細胞
を３７℃で２０分間インキュベートし、酵素活性を以下に記載の方法に従って測
定する。
【０２５３】 測定ＣＯＸ活性 アラキドン酸とインキュベートした後、１Ｎ ＨＣｌを加えることで反応を停 止し、１Ｎ ＮａＯＨで中和し、遠心を行って、細胞残屑をペレットとする。市 販のＥＬＩＳＡ（Neogen #404110）を用いてＰＧＥ２の濃度を測定することで、
ＨＯＳＣおよびＴＨＰ−１の両方の細胞上清におけるシクロオキシゲナーゼ酵素
活性を測定する。ＰＧＥ２の標準曲線を用いて較正を行い、市販のＣＯＸ−１お
よびＣＯＸ−２阻害薬を標準対照として加える。
【０２５４】 以下の化合物が、１０μＭ以下のＩＣ５０値で、シクロオキシゲナーゼアッセ
イにて活性を示す。 ２−（２，４−ジメチルフェニルアミノ）−５−（２，６−ジクロロフェニルカ
ルボニルアミノ）ピリジン。
【０２５５】 Ｒａｆキナーゼアッセイ 活性化Ｒａｆキナーゼによる基質ＭＥＫ（Ｍａｐキナーゼ／ＥＲＫキナーゼ）
のリン酸化の程度により、in vitroでのＲａｆキナーゼ活性を測定する。リン酸
化ＭＥＫをフィルターに捕捉し、放射能標識リン酸の取り込みをシンチレーショ
ンカウンティングによって定量する。
【０２５６】 材料 活性化Ｒａｆ 「Ｇｌｕ−Ｇｌｕ」−エピトープ標識Ｒａｆ、ｖａｌ１２−Ｈ−Ｒａｓおよび
Ｌｃｋを発現するバキュロウイルスでＳｆ９を３重にトランスフェクションする
ことで、活性化Ｒａｆを得る。「Ｇｌｕ−Ｇｌｕ」−エピトープであるＧｌｕ−
Ｔｒｙ−Ｍｅｔ−Ｐｒｏ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕを全長ｃ−ＲａｆのＣ末端に融合させ
た。
【０２５７】 触媒不活性ＭＥＫ Ｃ末端「Ｇｌｕ−Ｇｌｕ」エピトープ標識Ｋ９７ＡＭＥＫ１を発現するバキュ
ロウィルスでトランスフェクションしたＳｆ９細胞で、触媒不活性ＭＥＫ（Ｋ９
７Ａ突然変異）を得る。
【０２５８】 抗「Ｇｌｕ−Ｇｌｕ」抗体 グルッセンマイヤーらの文献（Grussenmeyer et al., Proceedings of the Na
tional Academy of Science, U.S.A., pp.7952-7954, 1985）に記載の方法に従 って成長させた細胞から、抗「Ｇｌｕ−Ｇｌｕ」抗体を精製した。
【０２５９】 カラム緩衝液 ２０ｍＭトリス（ｐＨ＝８）、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、２．
５ｍＭ ＥＧＴＡ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＤＴＴ、０．４ｍＭ ＡＥＢＳ
Ｆ、０．１％ｎ−オクチルグルコピラノシド、１ｎＭオカダ酸ならびに各１０μ
ｇ／ｍＬのベンズアミジン、ロイペプチン、ペプスタチンおよびアプロチニン。
【０２６０】 ５倍反応緩衝液 １２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ＝８）、２５ｍＭ ＭｇＣｌ２、５ｍＭ ＥＤＴ Ａ、５ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、１００μｇ／ｍＬ ＢＳＡ。
【０２６１】 酵素希釈緩衝液 ２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ＝８）、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４ 、４００μｇ／ｍＬ ＢＳＡ。
【０２６２】 停止液 １００ｍＭ ＥＤＴＡ、８０ｍＭ ピロリン酸ナトリウム。
【０２６３】 フィルター板 ミリポア・マルチスクリーン（Milipore multiscreen）＃ＳＥ３ＭＯ７８Ｅ３
、インモビロン−Ｐ（Immobilon-P）（ＰＶＤＦ）。
【０２６４】 方法 蛋白精製 ウィリアムスらの文献（Williams et al., Proceedings of the National Aca
demy of Science, U.S.A., pp.2922-2926, 1992）に記載の方法に従って、Ｓｆ ９細胞をバキュロウィルスで感染させ、成長させた。その後の段階は全て、氷上
または４℃で行った。細胞をペレット化し、カラム緩衝液中での超音波処理によ
って溶解させた。溶解物を１７０００×ｇで２０分間遠心し、次に０．２２μｍ
の濾過を行った。「Ｇｌｕ−Ｇｌｕ」抗体を結合させたアフィニティカラム（Ga
mmaBind Plus）でのクロマトグラフィーによって、エピトープ標識蛋白を精製し
た。蛋白をカラムに負荷し、カラム容量の２倍量のカラム緩衝液で２回連続洗浄
し、５０μｇ／ｍＬでＧｌｕ−Ｔｒｙ−Ｍｅｔ−Ｐｒｏ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕを含む
カラム緩衝液で溶出した。
【０２６５】 Ｒａｆキナーゼアッセイ １０〜１００μＭから始めた１０種類の３倍希釈液を用いて、被験化合物を評
価した。１０％ＤＭＳＯに溶かした被験阻害薬または対照物質１０μＬをアッセ
イプレートに加え、５倍反応緩衝液１０μＬ、１ｍＭの３３Ｐ−γ−ＡＴＰ（２
０μＣｉ／ｍＬ）、ＭＥＫ（２．５ｍｇ／ｍＬ）０．５μＬ、５０ｍＭ β−メ ルカプトエタノール１μＬを含む混合物３０μＬを加えた。１ｍＭ ＤＴＴおよ び反応時間経過に対して直線的な反応速度を与える量の活性化Ｒａｆを含む酵素
希釈緩衝液１０μＬを加えることで、反応を開始した。反応液を混合し、室温で
９０分間インキュベートし、停止液５０μＬを加えることで停止した。この反応
停止した溶液９０μＬずつをＧＦＰ−３０セルロースマイクロタイタフィルタ板
（Polyfitronics）上に移し、フィルタ板をウェルの容量の４倍量の５％リン酸 で洗浄し、乾燥させ、シンチレーションカクテル２５μＬを補充した。プレート
について、シンチレーションカウンタ（TopCount Scintillation Reader）を用 いて、３３Ｐ−γ線放射のカウンティングを行った。
【０２６６】 従って、本発明の化合物または該化合物の医薬組成物は、慢性関節リウマチ；
ページェット病；骨粗鬆症；多発性骨髄腫；ブドウ膜炎；急性および慢性の骨肉
腫性白血病；膵臓β細胞破壊；変形性関節炎；リウマチ様脊椎炎；痛風性関節炎
；炎症性腸疾患；成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；乾癬；クローン病；アレル
ギー性鼻炎；潰瘍性大腸炎；アナフィラキシー；接触性皮膚炎；喘息；筋肉変性
；悪液質；ライター症候群；Ｉ型およびＩＩ型糖尿病；骨吸収疾患；移植片対宿
主反応；虚血再潅流損傷；アテローム性動脈硬化；脳損傷；アルツハイマー病；
卒中；心筋梗塞；多発性硬化病；大脳マラリア；敗血症；敗血症性ショック；毒
素ショック症候群；発熱、ならびに感染による筋痛の予防および治療に有用であ
る。いずれもＴＮＦ−αおよび／またはＩＬ−１の阻害またはグルカゴン拮抗に
対して感受性であるＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３、サイトメガロウィル
ス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウィルス、ヘルペスウィルス（ＨＳＶ−
１、ＨＳＶ−２など）および帯状疱疹にも、本発明の化合物および方法は有効で
ある。
【０２６７】 本発明の化合物は腫瘍崩壊特性を有する場合もあり、癌の治療に有用な場合が
ある。本発明の化合物はまた、Ｒａｆキナーゼ阻害によって、細胞外分裂刺激お
よび腫瘍蛋白による信号伝達を遮断することもできる。
【０２６８】 本発明の化合物は鎮静性も有する場合があり、ＩＬ−１過剰による痛覚過敏な
どの疼痛障害の治療に有用である場合がある。本発明の化合物は、シクロオキシ
ゲナーゼなどのヒトアラキドン酸／プロスタグランジン経路における酵素の阻害
によって、プロスタグランジン類の産生を防止することもできる（ＷＯ ９６／ ０３３８７、引用によって全体が本明細書に含まれるものとする）。
【０２６９】 ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１の濃度を低下させたり、あるいはグルカゴンがそれ
の受容体に結合するのを阻害する能力があることから、本発明の化合物は、それ
らの効果の遮断に関連する生理学を調べるための有用な研究手段でもある。
【０２７０】 本発明の方法は、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６および／またはＩＬ−８の
レベル低下および／または血漿グルコースレベルの低下を必要する患者（すなわ
ち、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト）に対して、有効な用量の
本発明の化合物、該化合物の医薬用塩またはそれらのいずれかの医薬組成物を投
与する段階を有するものであり、その患者は、慢性関節リウマチ；ページェット
病；骨粗鬆症；多発性骨髄腫；ブドウ膜炎；急性および慢性の骨肉腫性白血病；
膵臓β細胞破壊；変形性関節炎；リウマチ様脊椎炎；痛風性関節炎；炎症性腸疾
患；成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；乾癬；クローン病；アレルギー性鼻炎；
潰瘍性大腸炎；アナフィラキシー；接触性皮膚炎；喘息；筋肉変性；悪液質；ラ
イター症候群；Ｉ型およびＩＩ型糖尿病；癌；骨吸収疾患；移植片対宿主反応；
アルツハイマー病；卒中；心筋梗塞；虚血再潅流損傷；アテローム性動脈硬化；
脳損傷；多発性硬化病；大脳マラリア；敗血症；敗血症性ショック；毒素ショッ
ク症候群；発熱、ならびに感染による筋痛を患っている場合があるか、あるいは
ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）、イン
フルエンザ、アデノウィルス、ヘルペスウィルス（ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２など
）もしくは帯状疱疹によって感染している。
【０２７１】 別の態様において本発明は、前述のものなどのＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ
−６および／またはＩＬ−８が介在する疾患状態の急性治療または慢性治療用の
医薬品製造における、本発明の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩の
使用を含むものである。本発明の化合物はさらに、抗癌剤製造においても有用で
ある。さらに本発明の化合物は、Ｒａｆキナーゼ阻害により、細胞外分裂刺激お
よび腫瘍蛋白による信号伝達を低減もしくは防止する医薬品の製造においても有
用である。さらに本発明の化合物は、鎮痛薬ならびに痛覚過敏などの疼痛障害を
治療するための医薬品の製造においても有用である。本発明の化合物はさらに、
ヒトアラキドン酸／プロスタグランジン経路における酵素の阻害によってプロス
タグランジン類の産生を阻害する医薬品の製造においても有用である。
【０２７２】 さらに別の態様において本発明は、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６および
／またはＩＬ−８を低下させる上で有効な量および／または血漿グルコースレベ
ルを低下させる上で有効な量および／または腫瘍を抑制する上で有効な量の本発
明の化合物および医薬的に許容される担体もしくは希釈剤、さらには所望に応じ
て他の有効成分を含む医薬組成物を提供する。本発明の化合物は、好適な経路に
より、好ましくはその経路に適合させた医薬組成物の形で、そして所期の治療に
有効な用量で投与する。進行を停止したり、疾患に関連する組織損傷を防止する
のに必要な本発明の化合物の治療上有効な用量は、当業者であれば、標準的な方
法を用いて容易に確認することができる。
【０２７３】 ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６およびＩＬ−８が介在する疾患、癌および
／または痛覚過敏の治療の場合、本発明の化合物は、従来の医薬的に許容される
担体、補助剤および媒体を含む用量単位製剤で、経口投与、非経口投与、吸入噴
霧投与、経直腸投与または局所投与することができる。本明細書で使用する場合
の非経口という用語には、皮下投与、静脈投与、筋肉投与、胸骨投与、注入法ま
たは腹腔内投与が含まれる。
【０２７４】 ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−８が介在する疾患、癌および／
または痛覚過敏の本発明の化合物および／または本発明の組成物による治療のた
めの投与方法は、疾患の種類、患者の年齢、体重、性別および医学的状態、状態
の重度、投与経路、使用する特定の化合物などの各種要素に基づいたものとする
。従って、投与方法としては非常に多様なものがあり得るが、標準的な方法を用
いて常法によって決定することができる。約０．０１ｍｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ／日
程度、好ましくは約０．１ｍｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．２５ｍ
ｇ〜１ｍｇ／ｋｇの用量レベルが、本明細書に開示の全ての使用方法において有
用である。
【０２７５】 本発明の医薬的に活性な化合物は、従来の薬学的方法に従って処理して、ヒト
および他の哺乳動物などの患者に投与するための医薬品を製造することができる
。
【０２７６】 経口投与の場合、医薬組成物は、例えばカプセル、錠剤、懸濁液または液剤の
形とすることができる。医薬組成物は好ましくは、所定量の有効成分を含む用量
単位の形とする。例えば、それらには約１〜２０００ｍｇ、好ましくは約１〜５
００ｍｇ、より好ましくは約５〜１５０ｍｇの量の有効成分を含有させることが
できる。ヒトその他の哺乳動物における好適な１日用量は、患者の状態および他
の要素に応じて大きく変動し得るが、やはり常法によって決定することができる
。
【０２７７】 有効成分は、生理食塩水、ブドウ糖または水などの好適な担体との組成物とし
て、注射によって投与することもできる。非経口投与での１日用量は、約０．１
〜約３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは
約０．２５ｍｇ〜約１ｍｇ／ｋｇである。
【０２７８】 無菌注射用水系懸濁液または油性懸濁液などの注射製剤は、好適な分散剤また
は湿展剤および懸濁剤を用いて、公知の方法によって製剤することができる。無
菌注射製剤は、１，３−ブタンジオールの溶液など、無毒性で非経口的に許容さ
れる希釈剤または溶媒での無菌注射液剤または懸濁液とすることもできる。使用
可能な許容される媒体および溶媒には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリ
ウム溶液などがある。さらに従来は、無菌の固定油が、溶媒または懸濁媒体とし
て使用される。それについては、合成モノグリセリドまたはジグリセリドなどの
あらゆる銘柄の固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪
酸を注射製剤に使用することができる。
【０２７９】 薬剤の直腸投与用の坐剤は、常温では固体であるが直腸の温度では液体である
ことから、直腸で融解して薬剤を放出するカカオバターおよびポリエチレングリ
コール類などの好適な無刺激性賦形剤と薬剤とを混和して調製することができる
。
【０２８０】 本発明の化合物の好適な有効成分局所投与用量は、１日１〜４回、好ましくは
１もしくは２回投与の０．１ｍｇ〜１５０ｍｇである。局所投与の場合、有効成
分は、製剤の０．００１重量％〜１０重量％、例えば１重量％〜２重量％とする
ことができる。ただし、１０重量％という多量で含ませることができるが、好ま
しくは製剤の５重量％以下、より好ましくは０．１重量％〜１重量％とする。
【０２８１】 局所投与に好適な製剤には、皮膚浸透に好適な液剤または半液剤（例：塗布剤
、ローション、軟膏、クリームまたは泥膏）ならびに眼球、耳もしくは鼻への投
与に好適な滴剤などがある。
【０２８２】 投与を行うには、本発明の化合物は通常、指定の投与経路に好適な１以上の補
助剤と組み合わせる。該化合物は、乳酸、ショ糖、デンプン粉末、アルカン酸の
セルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化
マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、アカシア
、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリジンおよび／またはポリ
ビニルアルコールと混和することができ、従来の投与用に錠剤としたりカプセル
とすることができる。別法として、本発明の化合物を、生理食塩水、水、ポリエ
チレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、落花
生油、綿実油、ゴマ油、トラガカントガムおよび／または各種緩衝液に溶かすこ
とができる。他の補助剤および投与形態は、医薬業界では公知である。担体もし
くは希釈剤には、モノステアリン酸グリセリルもしくはジステアリン酸グリセリ
ル単独またはロウその他の当業界で公知の他の材料との組み合わせのような徐放
材料が含まれていても良い。
【０２８３】 医薬組成物の剤形は、固体（粒剤、粉剤または坐剤など）または液体（例：液
剤、懸濁液または乳濁液）とすることができる。医薬組成物には、滅菌などの従
来の製薬操作を施すことができるか、ないしは保存剤、安定剤、湿展剤、乳化剤
、緩衝剤などの従来の補助剤を含有させることができる。
【０２８４】 経口投与用の固体製剤には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および粒剤などがあ
り得る。そのような固体製剤では、活性化合物を、ショ糖、乳糖またはデンプン
などの１以上の不活性希釈剤と混合することができる。そのような製剤はさらに
、通常の実務の場合同様、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤などの、不
活性希釈剤以外の追加物質を含有させることもできる。カプセル、錠剤および丸
薬の場合、製剤には緩衝剤を含有させることもできる。錠剤および丸薬は、腸溶
コーティングを施して製剤することもできる。
【０２８５】 経口投与用の液体製剤には、水などの当業界で一般に使用される不活性希釈剤
を含む医薬的に許容される乳濁液、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤
などがあり得る。そのような組成物には、湿展剤、甘味剤、香味剤および芳香剤
などの補助剤を含有させることもできる。
【０２８６】 本発明の化合物は１以上の不斉炭素原子を有する場合があることから、光学異
性体の形ならびにそれらのラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物の形で存在し得
る。光学異性体は、例えばジアステレオ異性体塩形成、光学活性な酸もしくは塩
基による処理等の従来の方法に従ってラセミ混合物を分割することで得ることが
できる。適切な酸の例としては、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石
酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸があり、結晶化とそれに続
く塩からの光学活性塩基の遊離によって、ジアステレオ異性体の混合物を分離す
る。光学異性体分離の別の方法では、エナンチオマーの分離を最大とするのに最
適となるように選択したキラルクロマトグラフィーカラムを使用する。さらに別
の利用可能な方法では、活性な形の光学的に純粋な酸または光学的に純粋なイソ
シアネートと本発明の化合物とを反応させることで、共有結合性ジアステレオ異
性体分子の合成を行う。合成したジアステレオ異性体は、クロマトグラフィー、
蒸留、結晶化または昇華などの従来の方法によって分離し、加水分解してエナン
チオマー的に純粋な化合物を得ることができる。本発明の光学活性化合物も同様
に、活性な原料を用いることで得ることができる。それらの異性体は、遊離酸、
遊離塩基、エステルまたは塩の形を取ることができる。
【０２８７】 本発明の化合物は、無機酸または有機酸から誘導される塩の形で使用すること
ができる。そのような塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸
塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩
、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピ
オン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセ
ロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、
臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、乳酸塩
、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン
酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩（palmoate）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、２−フ
ェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク
酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩およびウンデカン酸
塩などがあるが、これらに限定されるものではない。さらに、塩基性窒素を有す
る基は、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなどの
低級アルキルハライド；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルなど
の硫酸ジアルキル；塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよ
びステアリルなどの長鎖ハライド；臭化ベンジルおよびフェネチルなどのアラル
キルハライドのような試薬によって４級化することができる。それによって、水
溶性もしくは油溶性または分散性の製剤が得られる。
【０２８８】 医薬的に許容される酸付加塩を形成するのに使用できる酸の例としては、塩酸
、硫酸およびリン酸などの無機酸ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およ
びクエン酸などの有機酸などがある。他の例としては、ナトリウム、カリウム、
カルシウムもしくはマグネシウムなどのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属
との塩あるいは有機塩基との塩などがある。
【０２８９】 本発明の化合物は、単独の活性医薬剤として投与することができるが、１以上
の本発明の化合物または他薬剤と併用することもできる。併用で投与する場合、
治療薬を別個の組成物として製剤して、それを同時にまたは時間を隔てて投与す
ることができるか、あるいはそれら治療薬を単一の組成物として投与することが
できる。
【０２９０】 以上の記載は単に本発明を説明するものであって、本発明を開示の化合物に限
定するものではない。当業者には明らかである修正および変更は、添付の特許請
求の範囲で定義される本発明の範囲および性質に含まれるものである。
【０２９１】 以上の説明から、当業者であれば、本発明の本質的特徴を容易に理解すること
ができ、本発明の精神および範囲を逸脱しない限りにおいて、本発明に各種の変
更および修正を加えて、それを各種用途および条件に適合させることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/444 Ａ６１Ｋ 31/444 31/496 31/496 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 3/10 3/10 3/14 3/14 9/02 9/02 9/10 9/10 １０１ １０１ 11/00 11/00 11/06 11/06 17/00 17/00 17/06 17/06 19/02 19/02 19/06 19/06 19/08 19/08 19/10 19/10 21/06 21/06 25/28 25/28 27/02 27/02 27/16 27/16 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/12 31/12 31/18 31/18 35/00 35/00 35/02 35/02 37/06 37/06 37/08 37/08 Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 405/12 405/12 409/12 409/12 413/12 413/12 417/12 417/12 471/04 １０６ 471/04 １０６Ｃ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ジヨージイ，ジヨン・エイ アメリカ合衆国、コロラド・80503、ロン グモント、バーガンデイ・ドライブ・7173 Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA02 BA42 BA47 BA52 BB02 BB03 BB04 BB07 CA02 CA03 CA06 CA52 CA53 CB04 CB07 CB08 CB10 CB11 DA01 EA01 EA02 FA01 FA32 FA34 FA37 4C063 AA01 AA03 BB09 CC22 CC34 CC42 CC51 CC67 CC75 CC81 CC92 CC94 DD12 EE01 4C065 AA04 BB05 CC01 DD03 EE02 HH01 JJ02 KK09 LL01 PP13 4C086 AA01 AA02 AA03 BC17 BC36 BC48 BC60 BC67 BC85 CB05 GA02 GA04 GA07 GA08 GA09 GA10 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA07 ZA16 ZA36 ZA38 ZA40 ZA45 ZA51 ZA60 ZA66 ZA68 ZA90 ZA94 ZA96 ZA97 ZB08 ZB11 ZB13 ZB15 ZB21 ZB26 ZB27 ZB32 ZB33 ZB35 ZB38 ZC35 ZC54 ZC55

Claims (24)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。 【化１】 ［式中、 Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮＲ２であり； Ｙは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４または−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３であり； Ｒ１は、１〜４個のアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、アジド、ニ
    トロ、アミジノ、Ｒ１８−Ｚ１８−またはＲ１８−Ｚ１８−アルキルによって置
    換されていても良いシクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールで
    あり；ただし、Ｒ１におけるアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび
    複素環の総数は１〜３であり；Ｙが−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３であってＸがＯも
    しくはＳの場合、Ｒ１は２−ピリミジニル基以外であり； Ｒ２は水素またはアルキルであり； Ｒ３は、１〜５個のアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、アジド、ニ
    トロ、アミジノ、Ｒ１９−Ｚ１９−またはＲ１９−Ｚ１９−アルキルによって置
    換されていても良いアリールまたはヘテロアリールであり；ただし、Ｒ３におけ
    るアリールおよびヘテロアリールの総数は１〜３であり；Ｙが−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ ３ Ｒ４の場合、Ｒ３は−ＮＲ４−に結合した環炭素原子に隣接する環炭素原子に
    結合したアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシもしくはアルコキシカルボニル置
    換基を有するフェニルやナフチル以外であり； Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、アリ
    ール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはＲ２ ０ −Ｚ２０−アルキルであり；Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０はそれぞれ独立に、
    水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル
    またはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ４、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０のア
    リールおよびヘテロアリールは、１〜３個の水酸基、アルコキシ、アルキルチオ
    ール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アル
    キルスルホニルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキ
    シカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、アジド、アル
    キル、ハロアルキルまたはハロアルコキシで置換されていても良く； Ｚ１８、Ｚ１９およびＺ２０はそれぞれ独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）
    −、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ２１−、−ＮＲ２１−
    Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２１−、−ＮＲ２１−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ（
    Ｏ）２−ＮＲ２１−であり；各Ｒ２１は独立に水素またはアルキルであり； Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル
    、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミ
    ノアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ
    、アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、
    ジアルキルアミノスルホニル、水酸基、ヒドロキシアルキル、チオール、アルキ
    ルチオール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシ、アルコ
    キシアルキル、シアノ、アジド、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、
    アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニ
    ルであり； Ｒ７は、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ
    アルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノスルホ
    ニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、水酸基、ヒド
    ロキシアルキル、チオール、アルキルチオール、アルキルスルフィニル、アルキ
    ルスルホニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シアノ、アジド、ニトロ、カ
    ルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニ
    ルまたはジアルキルアミノカルボニルである。］
  2. 【請求項２】 Ｒ１が、１〜４個のＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、ハロゲン数１〜３個のＣ １ 〜Ｃ６ハロアルキル、シアノ、アジド、ニトロ、アミジノ、Ｒ１８−Ｚ１８−
    またはＲ１８−Ｚ１８−Ｃ１〜Ｃ６アルキルによって置換されていても良いシク
    ロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールであり；ただし、Ｒ１にお
    けるアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環の総数は１〜３で
    あり；Ｙが−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３であってＸがＯもしくはＳの場合、Ｒ１は
    ２−ピリミジニル基以外であり； Ｒ２が水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり； Ｒ３が、１〜５個のＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、ハロゲン数１〜３個のＣ １ 〜Ｃ６ハロアルキル、シアノ、アジド、ニトロ、アミジノ、Ｒ１９−Ｚ１９−
    またはＲ１９−Ｚ１９−Ｃ１〜Ｃ６アルキルによって置換されていても良いアリ
    ールまたはヘテロアリールであり；ただし、Ｒ３におけるアリールおよびヘテロ
    アリールの総数は１〜３であり；Ｙが−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４の場合、Ｒ３は−
    ＮＲ４−に結合した環炭素原子に隣接する環炭素原子に結合したアミノ、ニトロ
    、シアノ、カルボキシもしくはアルコキシカルボニル置換基を有するフェニルや
    ナフチル以外であり； Ｒ４が、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、ハロゲン数１〜
    ３個のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン数１〜３個のＣ２〜Ｃ６ハロアルケニ
    ル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヘテロアリー
    ル−Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＲ２０−Ｚ２０−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり； Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
    ハロゲン数１〜３個のＣ１〜Ｃ４ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ア
    リール−Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり
    ；Ｒ４、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０におけるアリールおよびヘテロアリールは
    １〜３個の水酸基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオール、アミ
    ノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５ アルカノイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキ
    ルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カ
    ルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニル、シアノ、ハロゲン、ア
    ジド、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン数１〜３個のＣ１〜Ｃ４ハロアルキルまた
    はハロゲン数１〜３個のＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシで置換されていても良く； 各Ｒ２１が独立に、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり； Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ハ
    ロゲン数１〜３個のＣ１〜Ｃ４ハロアルキル、ハロゲン数１〜３個のＣ１〜Ｃ４ ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ−
    Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
    アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜
    Ｃ５アルカノイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホ
    ニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ
    スルホニル、水酸基、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、チオール、Ｃ１〜Ｃ４ア
    ルキルチオール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホ
    ニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
    シアノ、アジド、ニトロ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニル、
    アミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノカルボニルまたはジ（Ｃ１〜
    Ｃ４アルキル）アミノカルボニルであり； Ｒ７が、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ハロゲン数１〜３個のＣ１〜
    Ｃ４ハロアルキル、ハロゲン数１〜３個のＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ ４ アミノアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ジ（
    Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アミノスルホニル、Ｃ１〜
    Ｃ４アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノスルホニル、
    水酸基、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、チオール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオー
    ル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１〜
    Ｃ４アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シアノ、アジ
    ド、ニトロ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニル、アミノカルボ
    ニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノカルボニルまたはジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル
    ）アミノカルボニルであり； シクロアルキルが、部分不飽和であっても良く、ベンゾ縮合していても良く、
    または複素環縮合していても良い単環式、二環式または三環式の５〜１２環員の
    炭素環アルキル基であり；アリールが、ベンゾ縮合または複素環縮合していても
    良いフェニルまたはビフェニルであり；複素環が、部分不飽和であっても良く、
    ベンゾ縮合していても良く、１〜２個のオキソもしくはチオキソによって置換さ
    れていても良い１〜３個の環員が酸素、硫黄もしくは窒素ヘテロ原子である環当
    たり５〜８員の単環式もしくは二環式の飽和複素環系基であり；ヘテロアリール
    が、ベンゾ縮合もしくは飽和Ｃ３〜Ｃ４炭素環縮合していても良い１〜３個の環
    員が酸素、硫黄もしくは窒素ヘテロ原子である環当たり５〜６員の単環式もしく
    は二環式の芳香族複素環系である、請求項１に記載の化合物または該化合物の医
    薬的に許容される塩。
  3. 【請求項３】 Ｙが−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３である請求項２に記載の化合
    物または該化合物の医薬的に許容される塩。
  4. 【請求項４】 ＸがＯまたはＮＲ２であり； Ｒ１が、１〜４個のＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ハロゲン数１〜３個のＣ １ 〜Ｃ４ハロアルキル、シアノ、アジド、ニトロ、アミジノ、Ｒ１８−Ｚ１８−
    またはＲ１８−Ｚ１８−Ｃ１〜Ｃ４アルキルによって置換されていても良いシク
    ロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールであり；ただし、Ｒ１にお
    けるアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環の総数が１〜２で
    あり； 各Ｒ１８が独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、トリフルオロメチル、アリー
    ル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ２アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ １ 〜Ｃ２アルキルであり；該アリールおよびヘテロアリールが１〜２個の水酸基
    、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオール、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４ア
    ルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、アセチルアミノ、シアノ、ハ
    ロゲン、アジド、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロ
    メトキシで置換されていても良く； Ｒ２が、水素またはＣ１〜Ｃ２アルキルであり； Ｒ３が、１〜５個のＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、ハロゲン数１〜３個のＣ １ 〜Ｃ４ハロアルキル、シアノ、アジド、ニトロ、アミジノ、Ｒ１９−Ｚ１９−
    またはＲ１９−Ｚ１９−Ｃ１〜Ｃ４アルキルによって置換されていても良いアリ
    ールまたはヘテロアリールであり；ただし、Ｒ３におけるアリールおよびヘテロ
    アリールの総数が１〜２であり； 各Ｒ１９が独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、トリフルオロメチル、アリー
    ル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ １ 〜Ｃ４アルキルであり；該アリールおよびヘテロアリールは１〜２個の水酸基
    、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオール、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４ア
    ルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、アセチルアミノ、シアノ、ハ
    ロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ
    で置換されていても良く； Ｒ４が、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−
    Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＲ２０−Ｚ２ ０ −Ｃ２〜Ｃ４アルキルであり； Ｒ２０が、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール
    −Ｃ１〜Ｃ２アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ２アルキルであり；Ｒ４ およびＲ２０における該アリールおよびヘテロアリールは１〜２個の水酸基、Ｃ １ 〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオール、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキ
    ルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、アセチルアミノ、ハロゲン、Ｃ１ 〜Ｃ４アルキル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで置換されて
    いても良く； Ｚ２０が、−Ｏ−または−ＮＲ２１−であり；各Ｒ２１は独立に、水素または
    メチルであり； 各Ｒ５およびＲ６が独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、トリフル
    オロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（
    Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、水酸基、Ｃ１〜
    Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、シアノ、アジド、ニトロ、カ
    ルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ１〜
    Ｃ４アルキル）アミノカルボニルまたはジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノカルボ
    ニルであり； Ｒ７が、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフ
    ルオロメトキシ、水酸基、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキ
    シ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニル、アミノカルボニル、（
    Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノカルボニルまたはジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ
    カルボニルであり； シクロアルキルが、部分不飽和であっても良く、ベンゾ縮合していても良く、
    または複素環縮合していても良い単環式または二環式の５〜１２環員の炭素環ア
    ルキル基であり；アリールが、ベンゾ縮合または複素環縮合していても良いフェ
    ニルまたはビフェニルであり；複素環が、部分不飽和であっても良く、ベンゾ縮
    合していても良く、１〜２個のオキソもしくはチオキソによって置換されていて
    も良い１〜３個の環員が酸素、硫黄もしくは窒素ヘテロ原子である環当たり５〜
    ８員の単環式もしくは二環式の飽和複素環系基であり；ヘテロアリールが、ベン
    ゾ縮合もしくは飽和Ｃ３〜Ｃ４炭素環縮合していても良い１〜３個の環員が酸素
    、硫黄もしくは窒素ヘテロ原子である環当たり５〜６員の単環式の芳香族複素環
    系である、請求項３に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。
  5. 【請求項５】 Ｒ３が、下記式の基であり； 【化２】 ＵがＣ−Ｒ１３またはＮであり； ＶおよびＷがそれぞれ独立に、Ｃ−Ｒ１２またはＮであり； Ｒ１１およびＲ１３がそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン
    、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ニトロ、アミジノまたはＲ１９−Ｚ１ ９ −であり；各Ｒ１２が独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、ハロゲ
    ン数１〜３個のＣ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｒ３１−Ｚ３１−またはＲ３１−Ｚ３ １ −Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；ただし、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３における
    アリールおよびヘテロアリールの合計総数は０〜１であり； 各Ｒ１９が独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、トリフルオロメチル、アリー
    ル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ １ 〜Ｃ４アルキルであり；該アリールおよびヘテロアリールが１〜２個の水酸基
    、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミ
    ノ、シアノ、ハロゲン、メチル、エチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオ
    ロメトキシで置換されていても良く； 各Ｚ１９が独立に、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−
    ＮＲ２１−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２１−、−ＮＲ２１−Ｓ（Ｏ）２−ま
    たは−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ２１−であり； 各Ｒ３１が独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、トリフルオロメチル、アリー
    ル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ １ 〜Ｃ４アルキルであり；該アリールおよびヘテロアリールが、１〜２個の水酸
    基、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルア
    ミノ、シアノ、ハロゲン、メチル、エチル、トリフルオロメチルまたはトリフル
    オロメトキシで置換されていても良く； 各Ｚ３１が独立に、−Ｏ−、−ＮＲ２１−、−ＮＲ２１−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（
    Ｏ）−ＮＲ２１−、−ＮＲ２１−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ２１−
    であり； Ｒ４が、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−
    Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＲ２０−Ｚ２ ０ −Ｃ２〜Ｃ４アルキルであり； Ｒ２０が、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール
    −Ｃ１〜Ｃ２アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ２アルキルであり；Ｒ４ およびＲ２０におけるアリールおよびヘテロアリールが１〜２個の水酸基、メト
    キシ、エトキシ、メチルチオール、エチルチオール、アミノ、メチルアミノ、ジ
    メチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、アセチルアミノ、ハロゲン、メ
    チル、エチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで置換されてい
    ても良く； Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立に、水素、メチル、エチル、ハロゲン、トリフ
    ルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノ、ジ
    （Ｃ１〜Ｃ２アルキル）アミノ、水酸基、メトキシまたはエトキシであり； Ｒ７が、水素、メチル、エチル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオ
    ロメトキシ、水酸基、メトキシまたはエトキシであり； シクロアルキルが、１個の二重結合で部分不飽和であっても良く、ベンゾ縮合
    していても良く、または複素環縮合していても良い単環式または二環式の５〜１
    ０環員の炭素環アルキル基であり；アリールが、ベンゾ縮合または複素環縮合し
    ていても良いフェニルまたはビフェニルであり；複素環が、部分不飽和であって
    も良く、ベンゾ縮合していても良く、１〜２個のオキソもしくはチオキソによっ
    て置換されていても良い１〜３個の環員が酸素、硫黄もしくは窒素ヘテロ原子で
    ある環当たり５〜８員の単環式もしくは二環式の飽和複素環系基であり；ヘテロ
    アリールが、ベンゾ縮合もしくは飽和Ｃ３〜Ｃ４炭素環縮合していても良い１〜
    ３個の環員が酸素、硫黄もしくは窒素ヘテロ原子である環当たり５〜６員の単環
    式の芳香族複素環系である、請求項４に記載の化合物または該化合物の医薬的に
    許容される塩。
  6. 【請求項６】 Ｒ１が、下記式の基であり； 【化３】 Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６がそれぞれ独立に、水素、Ｃ１ 〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ニトロ、ア
    ミジノ、Ｒ１８−Ｚ１８−またはＲ１８−Ｚ１８−Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
    ただし、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５のうちの１以上が水素で
    あり；Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６におけるアリール基および
    ヘテロアリール基の合計総数は０〜１であり； 各Ｚ１８が独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＯ２−、−ＮＲ２ １ −、−ＮＲ２１−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２１−、−ＮＲ２１−Ｓ（Ｏ
    ）２−または−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ２１−であり； アリールが、ベンゾ縮合または複素環縮合していても良いフェニルまたはビフ
    ェニルであり；ヘテロアリールが、ベンゾ縮合もしくは飽和Ｃ３〜Ｃ４炭素環縮
    合していても良い１〜３個の環員が酸素、硫黄もしくは窒素ヘテロ原子である環
    当たり５〜６員の単環式の芳香族複素環系である、請求項５に記載の化合物また
    は該化合物の医薬的に許容される塩。
  7. 【請求項７】 ＸがＮＲ２であり； Ｒ２が水素またはメチルであり； Ｒ４が水素、メチルまたはエチルであり； Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立に水素であり； アリールがフェニル、ビフェニルまたはナフチルであり；ヘテロアリールが、
    １〜３個の環員が酸素、硫黄または窒素ヘテロ原子である環当たり５〜６環員を
    有する単環式芳香族複素環系である、請求項６に記載の化合物または該化合物の
    医薬的に許容される塩。
  8. 【請求項８】 Ｒ１１およびＲ１３がそれぞれ独立に、水素、メチル、エチル、フッ素、塩素
    、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ニトロ、アミジノ、Ｒ１９−Ｏ−、Ｒ １９ −Ｓ（Ｏ）２−、Ｒ１９−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１９−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１９−
    ＮＲ２１−Ｃ（Ｏ）−またはＲ１９−ＮＲ２１−Ｓ（Ｏ）２−であり；各Ｒ１２ が独立に、水素、メチル、エチル、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフ
    ルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ
    、アセチルアミノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミ
    ノカルボニル、アミノメチル、（メチルアミノ）メチルまたは（ジメチルアミノ
    ）メチルであり；ただし、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３におけるアリールおよび
    ヘテロアリールの合計総数は０〜１であり； 各Ｒ１９が独立に、水素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、フェニル、
    ヘテロアリール、フェニルメチルまたはヘテロアリール−メチルであり；該フェ
    ニルおよびヘテロアリールが１〜２個の水酸基、メトキシ、エトキシ、アミノ、
    メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、シアノ、フッ素、塩素、メチ
    ル、エチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで置換されていて
    も良い、請求項７に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。
  9. 【請求項９】 Ｙが−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４である請求項２に記載の化合物
    または該化合物の医薬的に許容される塩。
  10. 【請求項１０】 ＸがＯまたはＮＲ２であり； Ｒ１が、１〜４個のＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ハロゲン数１〜３個のＣ １ 〜Ｃ４ハロアルキル、シアノ、アジド、ニトロ、アミジノ、Ｒ１８−Ｚ１８−
    またはＲ１８−Ｚ１８−Ｃ１〜Ｃ４アルキルによって置換されていても良いシク
    ロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールであり；ただし、Ｒ１にお
    けるアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環の総数が１〜２で
    あり； 各Ｒ１８が独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、トリフルオロメチル、アリー
    ル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ２アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ １ 〜Ｃ２アルキルであり；該アリールおよびヘテロアリールが１〜２個の水酸基
    、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオール、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４ア
    ルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、アセチルアミノ、シアノ、ハ
    ロゲン、アジド、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロ
    メトキシで置換されていても良く； 各Ｚ１８が独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＯ ２ −、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ２１−、−ＮＲ２１−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ
    Ｒ２１−、−ＮＲ２１−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ２１−であり；
    各Ｒ２１が独立に、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり； Ｒ２が、水素またはＣ１〜Ｃ２アルキルであり； Ｒ３が、１〜５個のＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、ハロゲン数１〜３個のＣ １ 〜Ｃ４ハロアルキル、シアノ、アジド、ニトロ、アミジノ、Ｒ１９−Ｚ１９−
    またはＲ１９−Ｚ１９−Ｃ１〜Ｃ４アルキルによって置換されていても良いアリ
    ールまたはヘテロアリールであり；ただし、Ｒ３におけるアリールおよびヘテロ
    アリールの総数が１〜２であり；ただし、Ｒ３が−ＮＲ４−に結合した環炭素原
    子に隣接する環炭素原子に結合したアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシもしく
    はアルコキシカルボニル置換基を有するフェニルやナフチル以外であり； 各Ｒ１９が独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、トリフルオロメチル、アリー
    ル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ １ 〜Ｃ４アルキルであり；該アリールおよびヘテロアリールは１〜２個の水酸基
    、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオール、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４ア
    ルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、アセチルアミノ、シアノ、ハ
    ロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ
    で置換されていても良く； Ｒ４が、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−
    Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＲ２０−Ｚ２ ０ −Ｃ２〜Ｃ４アルキルであり； Ｒ２０が、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール
    −Ｃ１〜Ｃ２アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ２アルキルであり；Ｒ４ およびＲ２０における該アリールおよびヘテロアリールは１〜２個の水酸基、Ｃ １ 〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオール、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキ
    ルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、アセチルアミノ、ハロゲン、Ｃ１ 〜Ｃ４アルキル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで置換されて
    いても良く； Ｚ２０が、−Ｏ−または−ＮＲ２１−であり；各Ｒ２１は独立に、水素または
    メチルであり； 各Ｒ５およびＲ６が独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、トリフル
    オロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（
    Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、水酸基、Ｃ１〜
    Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、シアノ、アジド、ニトロ、カ
    ルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ１〜
    Ｃ４アルキル）アミノカルボニルまたはジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノカルボ
    ニルであり； Ｒ７が、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフ
    ルオロメトキシ、水酸基、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキ
    シ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニル、アミノカルボニル、（
    Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノカルボニルまたはジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ
    カルボニルであり； シクロアルキルが、部分不飽和であっても良く、ベンゾ縮合していても良く、
    または複素環縮合していても良い単環式または二環式の５〜１２環員の炭素環ア
    ルキル基であり；アリールが、ベンゾ縮合または複素環縮合していても良いフェ
    ニルまたはビフェニルであり；複素環が、部分不飽和であっても良く、ベンゾ縮
    合していても良く、１〜２個のオキソもしくはチオキソによって置換されていて
    も良い１〜３個の環員が酸素、硫黄もしくは窒素ヘテロ原子である環当たり５〜
    ８員の単環式もしくは二環式の飽和複素環系基であり；ヘテロアリールが、ベン
    ゾ縮合もしくは飽和Ｃ３〜Ｃ４炭素環縮合していても良い１〜３個の環員が酸素
    、硫黄もしくは窒素ヘテロ原子である環当たり５〜６員の単環式の芳香族複素環
    系である、請求項９に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。
  11. 【請求項１１】 Ｒ３が、下記式の基であり； 【化４】 ＵがＣ−Ｒ１３またはＮであり； ＶおよびＷがそれぞれ独立に、Ｃ−Ｒ１２またはＮであり； Ｒ１１およびＲ１３がそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン
    、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ニトロ、アミジノまたはＲ１９−Ｚ１ ９ −であり；各Ｒ１２が独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、ハロゲ
    ン数１〜３個のＣ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｒ３１−Ｚ３１−またはＲ３１−Ｚ３ １ −Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；ただし、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３における
    アリールおよびヘテロアリールの合計総数は０〜１であり；ＵがＣ−Ｒ１３であ
    り、ＶおよびＷがそれぞれＣ−Ｒ１２である場合、Ｒ１１およびＲ１３はそれぞ
    れ、ニトロ、シアノ、カルボキシおよびアルコキシカルボニル以外であり； 各Ｒ１９が独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、トリフルオロメチル、アリー
    ル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ １ 〜Ｃ４アルキルであり；該アリールおよびヘテロアリールが１〜２個の水酸基
    、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミ
    ノ、シアノ、ハロゲン、メチル、エチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオ
    ロメトキシで置換されていても良く； 各Ｚ１９が独立に、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−
    ＮＲ２１−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２１−、−ＮＲ２１−Ｓ（Ｏ）２−ま
    たは−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ２１−であり；各Ｒ２１が独立に、水素またはメチルで
    あり； 各Ｒ３１が独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、トリフルオロメチル、アリー
    ル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ １ 〜Ｃ４アルキルであり；該アリールおよびヘテロアリールが、１〜２個の水酸
    基、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルア
    ミノ、シアノ、ハロゲン、メチル、エチル、トリフルオロメチルまたはトリフル
    オロメトキシで置換されていても良く； 各Ｚ３１が独立に、−Ｏ−、−ＮＲ２１−、−ＮＲ２１−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（
    Ｏ）−ＮＲ２１−、−ＮＲ２１−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ２１−
    であり； Ｒ４が、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−
    Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＲ２０−Ｚ２ ０ −Ｃ２〜Ｃ４アルキルであり； Ｒ２０が、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール
    −Ｃ１〜Ｃ２アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ２アルキルであり；Ｒ４ およびＲ２０におけるアリールおよびヘテロアリールが１〜２個の水酸基、メト
    キシ、エトキシ、メチルチオール、エチルチオール、アミノ、メチルアミノ、ジ
    メチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、アセチルアミノ、ハロゲン、メ
    チル、エチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで置換されてい
    ても良く； Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立に、水素、メチル、エチル、ハロゲン、トリフ
    ルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノ、ジ
    （Ｃ１〜Ｃ２アルキル）アミノ、水酸基、メトキシまたはエトキシであり； Ｒ７が、水素、メチル、エチル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオ
    ロメトキシ、水酸基、メトキシまたはエトキシであり； シクロアルキルが、１個の二重結合で部分不飽和であっても良く、ベンゾ縮合
    していても良く、または複素環縮合していても良い単環式または二環式の５〜１
    ０環員の炭素環アルキル基であり；アリールが、ベンゾ縮合または複素環縮合し
    ていても良いフェニルまたはビフェニルであり；複素環が、部分不飽和であって
    も良く、ベンゾ縮合していても良く、１〜２個のオキソもしくはチオキソによっ
    て置換されていても良い１〜３個の環員が酸素、硫黄もしくは窒素ヘテロ原子で
    ある環当たり５〜８員の単環式もしくは二環式の飽和複素環系基であり；ヘテロ
    アリールが、ベンゾ縮合もしくは飽和Ｃ３〜Ｃ４炭素環縮合していても良い１〜
    ３個の環員が酸素、硫黄もしくは窒素ヘテロ原子である環当たり５〜６員の単環
    式の芳香族複素環系である、請求項１０に記載の化合物または該化合物の医薬的
    に許容される塩。
  12. 【請求項１２】 Ｒ１が、下記式の基であり； 【化５】 Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６がそれぞれ独立に、水素、Ｃ１ 〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ニトロ、ア
    ミジノ、Ｒ１８−Ｚ１８−またはＲ１８−Ｚ１８−Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
    ただし、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５のうちの１以上が水素で
    あり；Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６におけるアリール基および
    ヘテロアリール基の合計総数は０〜１であり； 各Ｚ１８が独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＯ２−、−ＮＲ２ １ −、−ＮＲ２１−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２１−、−ＮＲ２１−Ｓ（Ｏ
    ）２−または−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ２１−であり； アリールが、ベンゾ縮合または複素環縮合していても良いフェニルまたはビフ
    ェニルであり；ヘテロアリールが、ベンゾ縮合もしくは飽和Ｃ３〜Ｃ４炭素環縮
    合していても良い１〜３個の環員が酸素、硫黄もしくは窒素ヘテロ原子である環
    当たり５〜６員の単環式の芳香族複素環系である、請求項１１に記載の化合物ま
    たは該化合物の医薬的に許容される塩。
  13. 【請求項１３】 ＸがＮＲ２であり； Ｒ２が水素またはメチルであり； Ｒ４が水素、メチルまたはエチルであり； Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立に水素であり； アリールがフェニル、ビフェニルまたはナフチルであり；ヘテロアリールが、
    １〜３個の環員が酸素、硫黄または窒素ヘテロ原子である環当たり５〜６環員を
    有する単環式芳香族複素環系である、請求項１２に記載の化合物または該化合物
    の医薬的に許容される塩。
  14. 【請求項１４】 Ｒ１１およびＲ１３がそれぞれ独立に、水素、メチル、エチル、フッ素、塩素
    、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ニトロ、アミジノ、Ｒ１９−Ｏ−、Ｒ １９ −Ｓ（Ｏ）２−、Ｒ１９−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１９−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１９−
    ＮＲ２１−Ｃ（Ｏ）−またはＲ１９−ＮＲ２１−Ｓ（Ｏ）２−であり；ただし、
    ＵがＣ−Ｒ１３であり、ＶおよびＷがそれぞれＣ−Ｒ１２である場合、Ｒ１１お
    よびＲ１３はそれぞれ、ニトロ、シアノ、カルボキシおよびアルコキシカルボニ
    ル以外であり；ただし、Ｒ１１およびＲ１３におけるアリールおよびヘテロアリ
    ールの合計総数は０〜１であり； 各Ｒ１２が独立に、水素、メチル、エチル、フッ素、塩素、トリフルオロメチ
    ル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメ
    チルアミノ、アセチルアミノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジ
    メチルアミノカルボニル、アミノメチル、（メチルアミノ）メチルまたは（ジメ
    チルアミノ）メチルであり； 各Ｒ１９が独立に、水素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、フェニル、
    ヘテロアリール、フェニルメチルまたはヘテロアリール−メチルであり；該フェ
    ニルおよびヘテロアリールが１〜２個の水酸基、メトキシ、エトキシ、アミノ、
    メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、シアノ、フッ素、塩素、メチ
    ル、エチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで置換されていて
    も良い、請求項１３に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。
  15. 【請求項１５】 ２−シクロヘキシルオキシ−５−（２−クロロフェニルカルボニルアミノ）ピ
    リジン； ２−シクロヘキシルオキシ−５−（２−メチルフェニルカルボニルアミノ）ピ
    リジン； ２−シクロヘキシルオキシ−５−（２，６−ジクロロフェニルカルボニルアミ
    ノ）ピリジン； ２−シクロヘキシルオキシ−５−（２，６−ジメチルフェニルカルボニルアミ
    ノ）ピリジン； ２−（２，４−ジメチルフェノキシ）−５−（２−クロロフェニルカルボニル
    アミノ）ピリジン； ２−（２，４−ジメチルフェノキシ）−５−（２，６−ジクロロフェニルカル
    ボニルアミノ）ピリジン； ２−（２，４−ジメチルフェノキシ）−５−（２−メチルフェニルカルボニル
    アミノ）ピリジン； ２−（２，６−ジメチル−４−クロロフェノキシ）−５−（２，６−ジメチル
    フェニルカルボニルアミノ）ピリジン； ２−（２−メチル−４−フルオロフェノキシ）−５−（２−メチルフェニルカ
    ルボニルアミノ）ピリジン； ２−（２−メチル−４−クロロフェノキシ）−５−（２−クロロフェニルカル
    ボニルアミノ）ピリジン； ２−（２−メチル−４−クロロフェノキシ）−５−（２−メチルフェニルカル
    ボニルアミノ）ピリジン； ２−（２−メチルフェノキシ）−５−（２−クロロフェニルカルボニルアミノ
    ）ピリジン； ２−（２−メチルフェノキシ）−５−（２，６−ジクロロフェニルカルボニル
    アミノ）ピリジン； ２−（２−メチルフェノキシ）−５−（２−メチルフェニルカルボニルアミノ
    ）ピリジン； ２−（２−メチル−４−クロロフェノキシ）−５−（２，６−ジクロロフェニ
    ルカルボニルアミノ）ピリジン； ２−（２−メチル−４−クロロフェノキシ）−５−（２，６−ジメチルフェニ
    ルカルボニルアミノ）ピリジン； ２−（４−クロロフェノキシ）−５−（２，６−ジメチルフェニルカルボニル
    アミノ）ピリジン； ２−（２−メチル−４−フルオロフェノキシ）−５−（２，６−ジクロロフェ
    ニルカルボニルアミノ）ピリジン； ２−（２−メチル−４−フルオロフェノキシ）−５−（２，６−ジメチルフェ
    ニルカルボニルアミノ）ピリジン； ２−（２−メチルフェノキシ）−５−（２，６−ジメチルフェニルカルボニル
    アミノ）ピリジン； ２−（２−メチル−４−フルオロフェノキシ）−５−（２−フルオロフェニル
    カルボニルアミノ）ピリジン； ２−（２，４−ジメチルフェノキシ）−５−（２，６−ジメチルフェニルカル
    ボニルアミノ）ピリジン； ２−（１−ナフチルオキシ）−５−（２−メチルフェニルカルボニルアミノ）
    ピリジン； ２−（１−ナフチルオキシ）−５−（２，６−ジクロロフェニルカルボニルア
    ミノ）ピリジン； ２−（１−ナフチルオキシ）−５−（２，６−ジメチルフェニルカルボニルア
    ミノ）ピリジン； ２−（２−メチル−３−ピリジルオキシ）−５−（２，６−ジクロロフェニル
    カルボニルアミノ）ピリジン； ２−（２−メチル−４−クロロフェノキシ）−５−（（３，５−ジメチル−４
    −イソオキサゾリル）カルボニルアミノ）ピリジン； ２−（２−メチル−４−クロロフェニルチオール）−５−（２−メチルフェニ
    ルカルボニルアミノ）ピリジン； ２−（２−メチル−４−クロロフェニルチオール）−５−（２，６−ジメチル
    フェニルカルボニルアミノ）ピリジン； ２−シクロヘキシルアミノ−５−（２，６−ジクロロフェニルカルボニルアミ
    ノ）ピリジン； ２−シクロヘキシルアミノ−５−（２，６−ジメチルフェニルカルボニルアミ
    ノ）ピリジン； ２−（２−メチルシクロヘキシルアミノ）−５−（２，６−ジクロロフェニル
    カルボニルアミノ）ピリジン； ２−（２−メチルシクロヘキシルアミノ）−５−（２−メチルフェニルカルボ
    ニルアミノ）ピリジン； ２−（２，４−ジメチルフェニルアミノ）−５−（２−フルオロフェニルカル
    ボニルアミノ）ピリジン； ２−（２，４−ジメチルフェニルアミノ）−５−（２−クロロフェニルカルボ
    ニルアミノ）ピリジン； ２−（２，４−ジメチルフェニルアミノ）−５−（２，６−ジクロロフェニル
    カルボニルアミノ）ピリジン； ２−（２−メチル−４−クロロフェニルアミノ）−５−（２，６−ジクロロフ
    ェニルカルボニルアミノ）ピリジン； ２−（２，４−ジメチルフェニルアミノ）−５−（２−メチルフェニルカルボ
    ニルアミノ）ピリジン； ２−（２−メチルフェニルアミノ）−５−（２−メチルフェニルカルボニルア
    ミノ）ピリジン； ２−（２−メチルフェニルアミノ）−５−（２，６−ジクロロフェニルカルボ
    ニルアミノ）ピリジン； ２−（２−メチルフェニルアミノ）−５−（２，６−ジメチルフェニルカルボ
    ニルアミノ）ピリジン； ２−（２，４−ジメチルフェニルアミノ）−５−（２，６−ジメチルフェニル
    カルボニルアミノ）ピリジン； ２−（２−メチル−４−クロロフェニルアミノ）−５−（２−メチルフェニル
    カルボニルアミノ）ピリジン； ２−（２−メチル−４−クロロフェニルアミノ）−５−（２，６−ジメチルフ
    ェニルカルボニルアミノ）ピリジン；または ２−（２−メチル−４−クロロフェニルアミノ）−５−（２−メチルフェニル
    アミノカルボニル）ピリジン である請求項１に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 請求項１に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを含
    む医薬組成物。
  17. 【請求項１７】 有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する
    、炎症の予防または治療方法。
  18. 【請求項１８】 有効量の請求項１６に記載の組成物を投与する段階を有す
    る、炎症の予防または治療方法。
  19. 【請求項１９】 有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する
    癌治療方法。
  20. 【請求項２０】 有効量の請求項１６に記載の組成物を投与する段階を有す
    る癌治療方法。
  21. 【請求項２１】 有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する
    、哺乳動物における慢性関節リウマチ；ページェット病；骨粗鬆症；多発性骨髄
    腫；ブドウ膜炎；急性または慢性の骨肉腫性白血病；膵臓β細胞破壊；変形性関
    節炎；リウマチ様脊椎炎；痛風性関節炎；炎症性腸疾患；成人呼吸窮迫症候群（
    ＡＲＤＳ）；乾癬；クローン病；アレルギー性鼻炎；潰瘍性大腸炎；アナフィラ
    キシー；接触性皮膚炎；喘息；筋肉変性；悪液質；ライター症候群；Ｉ型糖尿病
    ；ＩＩ型糖尿病；骨吸収疾患；移植片対宿主反応；アルツハイマー病；卒中；心
    筋梗塞；虚血再潅流損傷；アテローム性動脈硬化；脳損傷；多発性硬化病；大脳
    マラリア；敗血症；敗血症性ショック；毒素ショック症候群；発熱；ＨＩＶ−１
    、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ
    、アデノウィルス、ヘルペスウィルスによる筋痛または帯状疱疹感染の予防また
    は治療方法。
  22. 【請求項２２】 有効量の請求項１６に記載の化合物を投与する段階を有す
    る、哺乳動物における慢性関節リウマチ；ページェット病；骨粗鬆症；多発性骨
    髄腫；ブドウ膜炎；急性または慢性の骨肉腫性白血病；膵臓β細胞破壊；変形性
    関節炎；リウマチ様脊椎炎；痛風性関節炎；炎症性腸疾患；成人呼吸窮迫症候群
    （ＡＲＤＳ）；乾癬；クローン病；アレルギー性鼻炎；潰瘍性大腸炎；アナフィ
    ラキシー；接触性皮膚炎；喘息；筋肉変性；悪液質；ライター症候群；Ｉ型糖尿
    病；ＩＩ型糖尿病；癌；骨吸収疾患；移植片対宿主反応；アルツハイマー病；卒
    中；心筋梗塞；虚血再潅流損傷；アテローム性動脈硬化；脳損傷；多発性硬化病
    ；大脳マラリア；敗血症；敗血症性ショック；毒素ショック症候群；発熱；ＨＩ
    Ｖ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）、インフル
    エンザ、アデノウィルス、ヘルペスウィルスによる筋痛または帯状疱疹感染の予
    防または治療方法。
  23. 【請求項２３】 有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する
    、疼痛の予防または治療方法。
  24. 【請求項２４】 有効量の請求項１６に記載の化合物を投与する段階を有す
    る、疼痛の予防または治療方法。
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