ES2290997T3 - Compuestos de piridina sustituidos como agentes antiinflamatorios. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que X es NR2; Y es -NR4-C(O)-R3; R1 es un radical de fórmula R2 es un radical hidrógeno o metilo; R3 es un radical de fórmula R4 es un radical de hidrógeno, metilo o etilo; cada uno de R5, R6 y R7 es independientemente un radical hidrógeno; cada uno de R11 y R13 es independientemente un radical de hidrógeno, alquilo C1-C4, halo, trifluorometilo, ciano, azido, nitro, amidino o R19-Z19-
Description
Compuestos de piridina sustituidos como agentes
antiinflamatorios.
La presente invención comprende una nueva clase
de compuestos útiles en el tratamiento de enfermedades, tales como
enfermedades y otros trastornos mediados por
TNF-\alpha, IL-1\beta,
IL-6 y/o IL-8, tales como dolor,
cáncer y diabetes. En particular, los compuestos de la invención son
útiles para la profilaxis y tratamiento de enfermedades o estados
patológicos que cursan con inflamación. Esta invención también se
refiere a intermedios y a procedimientos útiles en la preparación
de tales compuestos.
La interleuquina-1
(IL-1) y el factor \alpha de necrosis tumoral
(TNF-\alpha) son citoquinas proinflamatorias
segregadas por una diversidad de células, incluyendo monocitos y
macrófagos, como respuesta a muchos estímulos inflamatorios (por
ejemplo, lipopolisacárido - LPS) o estrés celular externo (por
ejemplo, choque osmótico y peróxidos).
Se han relacionado niveles elevados de
TNF-\alpha y/o IL-1 con respecto a
los niveles basales en la mediación o exacerbación de una serie de
estados de enfermedad que incluyen artritis reumatoide; enfermedad
de Paget; osteoporosis; mieloma múltiple; uveititis; leucemia
mielógena aguda y crónica; destrucción de células \beta
pancreáticas; osteoartritis, espondilitis reumatoide; artritis
gotosa; enfermedad inflamatoria del intestino; síndrome de
dificultad respiratoria en el adulto (ARDS); psoriasis, enfermedad
de Crohn; rinitis alérgica; colitis ulcerosa; anafilaxis;
dermatitis por contacto; asma; degeneración muscular; caquexia;
síndrome de Reiter; diabetes tipo I y tipo II; enfermedades de
reabsorción ósea; reacción de injerto frente a huésped; lesión por
reperfusión isquémica; aterosclerosis; traumatismo cerebral;
esclerosis múltiple; malaria cerebral; septicemia; choque séptico;
síndrome de choque tóxico; fiebre y mialgias debidas a infección.
VIH-1, VIH-2,
VIH-3, citomegalovirus (CMV), gripe, adenovirus, los
virus herpes (incluyendo HSV-1,
HSV-2) y herpes zoster también se ven exacerbados
por TNF-\alpha.
Se ha descrito que TNF-\alpha
desempeña una función en el traumatismo craneal, ictus e isquemia.
Por ejemplo en modelos animales de traumatismo craneal (rata), los
niveles de TNF-\alpha aumentan en el hemisferio
contusionado (Shohami et al., J. Cereb. Blood Flow
Metab. 14, 615 (1994)). En un modelo de rata de isquemia
en el que se ocluyó la arteria cerebral media, los niveles de ARNm
de TNF-\alpha aumentaron (Feurstein et al.,
Neurosci. Lett. 164, 125 (1993)). Se ha descrito que la
administración de TNF-\alpha en el cortex de la
rata da como resultado una acumulación significativa de neutrófilos
en capilares y adherencia en pequeños vasos sanguíneos.
TNF-\alpha promueve la infiltración de otras
citoquinas (IL-1\beta, IL-6) y
también quimioquinas, que promueven la infiltración de neutrófilos
en el área de infarto (Feurstein, Stroke 25, 1481
(1994)). TNF-\alpha también se ha implicado por
desempeñar una función en la diabetes tipo II (Endocrinol.
130, 43-52, 1992; y Endocrinol. 136,
1474-1481, 1995).
Parece ser que TNF-\alpha
desempeña una función en promover ciertos ciclos de vida virales y
estados de enfermedad asociados con los mismos. Por ejemplo,
TNF-\alpha segregado por monocitos indujo niveles
elevados de expresión de VIH en un clon de células T infectadas
crónicamente (Clouse et al., J. Immunol. 142, 431
(1989)). Lahdevirta et al., (Am. J. Med. 85,
289 (1988)) describieron la función de TNF-\alpha
en estados de caquexia y degradación muscular asociados con
VIH.
TNF-\alpha está corriente
arriba en la cascada de la inflamación de citoquinas. Como
resultado, niveles elevados de TNF-\alpha pueden
conducir a niveles elevados de otras citoquinas inflamatorias y
proinflamatorias, tales como IL-1,
IL-6 e IL-8.
Se han relacionado niveles elevados de
IL-1 sobre los niveles basales con la mediación o
exacerbación de una serie de estados de enfermedad que incluyen
artritis reumatoide; osteoartritis; artritis gotosa; enfermedad
inflamatoria del intestino; síndrome de dificultad respiratoria en
el adulto (ARDS); psoriasis, enfermedad de Crohn; colitis ulcerosa;
anafilaxis; degeneración muscular; caquexia; síndrome de Reiter;
diabetes tipo I y tipo II; enfermedades de reabsorción ósea; lesión
por reperfusión isquémica; aterosclerosis; traumatismo cerebral;
esclerosis múltiple; septicemia; choque séptico; y síndrome de
choque tóxico. Virus sensibles a inhibición por
TNF-\alpha, por ejemplo VIH-1,
VIH-2, VIH-3, también se ven
afectados por IL-1.
TNF-\alpha e
IL-1 parecen desempeñar una función en la
destrucción de células \beta pancreáticas y la diabetes. Las
células \beta pancreáticas producen insulina que ayuda a mediar la
homeostasis de la glucosa sanguínea. El deterioro de las células
\beta pancreáticas acompaña con frecuencia a la diabetes tipo I.
Las anomalías funcionales de células \beta pancreáticas pueden
presentarse en pacientes con diabetes tipo II. La diabetes tipo II
está también acompañada con frecuencia por niveles elevados de
glucagón plasmático y mayores tasas de producción de glucosa
hepática. El glucagón es una hormona reguladora que atenúa la
inhibición de la gluconeogénesis hepática por la insulina.
Receptores de glucagón se han encontrado en el hígado, riñón y
tejido adiposo. Estos antagonistas del glucagón son útiles para
atenuar los niveles de glucosa plasmática (documento WO 97/16442,
incorporado en la presente memoria como referencia en su totalidad).
Antagonizando los receptores de glucagón, se piensa que mejorará la
respuesta de la insulina en el hígado, reduciendo de este modo la
gluconeogénesis y disminuyendo la tasa de producción de glucosa
hepática.
En modelos de artritis reumatoide en animales,
múltiples inyecciones intraarticulares de IL-1
conducen a una forma destructiva y aguda de artritis (Chandrasekhar
et al., Clinical Immunol Immunopathol. 55, 382
(1990)). En estudios que usan células sinoviales reumatoides
cultivadas, IL-1 es un inductor más potente de
estromelisina que de TNF-\alpha (Firestein,
Am. J. Pathol. 140, 1309 (1992)). En sitios de
inyección local, se ha observado migración de neutrófilos,
linfocitos y monocitos. La migración se atribuye a la inducción de
quimioquinas (por ejemplo, IL-8) y al aumento en
los niveles de moléculas de adhesión (Dinarello, Eur. Cytokine
Netw. 5, 517-531 (1994)).
IL-1 también parece desempeñar
una función en promover ciertos ciclos de vida virales. Por ejemplo,
el aumento de la expresión de VIH inducido por citoquinas en una
línea de macrófagos infectada crónicamente se ha asociado con un
aumento concomitante y selectivo en la producción de
IL-1 (Folks et al., J. Immunol. 136,
4049 (1986)). Beutler et al. (J. Immunol. 135,
3969 (1985)) describieron la función de IL-1 en
caquexia. Baracos et al. (New Eng. J. Med.
308, 553 (1983)) describieron la función de
IL-1 en la degeneración muscular.
En la artritis reumatoide, tanto
IL-1 como TNF-\alpha inducen a los
sinoviocitos y crondrocitos a producir colagenasa y proteasas
neutras, que conducen a destrucción tisular en las articulaciones
artríticas. En un modelo de artritis (artritis inducida por
colágeno (AIC) en ratas y ratones), la administración intraarticular
de TNF-\alpha bien antes o después de la
inducción de AIC condujo a un inicio acelerado de la artritis y a
un curso más severo de la enfermedad (Brahn et al., Lymphokine
Cytokine Res. 11, 253 (1992); y Cooper, Clin. Exp.
Immunol. 898, 244 (1992)).
Se ha implicado IL-8 en la
exacerbación y/o causa de muchos estados de enfermedad en los que la
infiltración masiva de neutrófilos en sitios de inflamación o
lesión (por ejemplo isquemia) está mediada por la naturaleza
quimiotáctica de IL-8, incluyendo, aunque sin quedar
limitadas a las siguientes: asma, enfermedad inflamatoria del
intestino, psoriasis, síndrome de dificultad respiratoria en el
adulto, lesión por reperfusión cardiaca y renal, trombosis y
glomerulonefritis. Además del efecto quimiotáctico sobre
neutrófilos, IL-8 también tiene la capacidad de
activar neutrófilos. Así, la reducción en los niveles de
IL-8 puede conducir a disminuir la infiltración de
neutrófilos.
Se ha considerado varias técnicas para bloquear
el efecto de TNF-\alpha. Una de tales técnicas
implica el uso de receptores solubles de
TNF-\alpha (por ejemplo, TNFR-55 o
TNFR-75), que han demostrado eficacia en modelos
animales de estados de enfermedad mediados por
TNF-\alpha. Una segunda técnica para neutralizar
el TNF-\alpha usando un anticuerpo monoclonal
específico frente a TNF-\alpha, cA2 ha demostrado
una mejora en el recuento de articulaciones inflamadas en un ensayo
en humanos en Fase II de artritis reumatoide (Maini et al.,
Immunological Reviews, páginas 195-223 (1995)).
Estas técnicas bloquean los efectos del
TNF-\alpha e IL-1 bien por
secuestro de proteínas o antagonismo de receptores.
La presente invención también se refiere a un
procedimiento para tratar cáncer que está mediado por Raf y
proteínas inducibles por Raf. Las proteínas Raf son quinasas
activadas como respuesta a estímulos mitógenos intracelulares tales
como PDGF, EGF, FGF ácido, trombina, insulina o endotelina y también
como respuesta a oncoproteínas tales como v-src,
v-sis y v-fms. Raf funciona
corriente abajo de ras en la transducción de señales desde la
membrana celular al núcleo. Los compuestos de la presente invención
pueden ser oncolíticos a través del antagonismo de Raf quinasa. Las
construcciones antisentido que reducen niveles celulares de
c-Raf y por ello la actividad de Raf inhiben el
crecimiento de fibroblastos de roedores en agar blando, mientras que
presentan poca o nula citotoxicidad general. Esta inhibición del
crecimiento en agar blando es altamente predictiva de sensibilidad
tumoral en animales completos. Por otro lado, las construcciones
antisentido de Raf han mostrado eficacia en reducir la carga
tumoral en animales. Ejemplos de cánceres en los que está implicada
Raf quinasa por sobreexpresión incluyen cánceres del cerebro,
laringe, pulmón, sistema linfático, tracto urinario y estómago,
incluyendo linfoma histiocítico, adenocarcinoma pulmonar y cánceres
de pulmón microcíticos. Otros ejemplos de incluyen cánceres que
conllevan una sobreexpresión de activadores corriente arriba de Raf
o de oncogenes activadores de Raf, que incluyen carcinoma de
páncreas y de mama.
Se han descrito compuestos de imidazol y de
pirrol sustituidos para el uso en el tratamiento de enfermedades
mediadas por citoquinas mediante la inhibición de citoquinas
proinflamatorias tales como IL-1,
IL-6, IL-8 y TNF. Los imidazoles
sustituidos para uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por
citoquinas se han descrito en la patente de Estados Unidos nº
5.593.992; documentos WO 93/14081; WO 97/18626; WO 96/21452; WO
96/21654; WO 96/40143; WO 97/05878; WO 97/05878; (cada uno de los
cuales se incorpora en la presente memoria como referencia en su
totalidad). Imidazoles sustituidos para uso en el tratamiento de
inflamación se han descrito en la patente de Estados Unidos nº
3.929.807 (que se incorpora en la presente memoria como referencia
en su totalidad). Compuestos de pirrol sustituidos para uso en el
tratamiento de enfermedades mediadas por citoquinas se han descrito
en los documentos WO 97/05877; WO 97/05878; WO 97/16426; WO
97/16441; y WO 97/16442 (cada uno de los cuales se incorpora en la
presente memoria como referencia en su totalidad).
Se han descrito compuestos de
2-aminopiridina sustituida como inhibidores de óxido
nítrico sintetasa para uso en el tratamiento de inflamación,
trastornos neurodegenerativos y trastornos de la motilidad
gastrointestinal en los documentos WO 96/18616 y WO 96/18617.
Se han descrito compuestos de piridina
sustituida con diarilo para uso en el tratamiento de inflamación y
trastornos relacionados con la inflamación en el documento WO
96/24584 y en la patente de Estados Unidos nº 5.596.008.
La patente de Estados Unidos nº 3.980.652, la
patente de Estados Unidos nº 3.991.057 y la patente de Estados
Unidos nº 4.002.629 describen compuestos de piridina sustituida con
piperazinilo para uso como agentes antiinflamatorios y
cardiovasculares.
\global\parskip0.950000\baselineskip
El documento JP 6135934 describe compuestos de
piridina sustituida como inhibidores de fosfolipasa A2 para uso
como agentes antiflogísticos y antipancreatitis. El documento GB
1.189.188 describe compuestos de piridina sustituidos con
pirimidin-2-ilamino como compuestos
terapéuticamente valiosos para uso como agentes antiflogísticos.
El documento
EP-A-0424848 describe compuestos de
aminopiridinilaminofenoles y compuestos relacionados, un
procedimiento e intermedios para su preparación y su uso como
medicamentos.
La presente invención comprende una nueva clase
de compuestos útiles en la profilaxis y tratamiento de enfermedades,
tales como enfermedades y otras afecciones mediadas por
TNF-\alpha, IL-1\beta,
IL-6 y/o IL-8, tales como dolor,
cáncer y diabetes. En particular, los compuestos de la invención son
útiles para la profilaxis y tratamiento de enfermedades o estados
patológicos que cursan con inflamación. Por consiguiente, la
invención también comprende composiciones farmacéuticas que
comprenden los compuestos, procedimientos para la profilaxis y
tratamiento de enfermedades mediadas por
TNF-\alpha, IL-1\beta,
IL-6 y/o IL-8, tales como
enfermedades inflamatorias, dolor y diabetes, el uso de los
compuestos y composiciones de la invención e intermedios y
procedimientos útiles para la preparación de los compuestos de la
invención.
Los compuestos de la invención se representan
por la siguiente estructura general:
en la que R^{1}, R^{5},
R^{6}, R^{7}, X e Y son como se definen más
adelante.
Lo anterior simplemente resume ciertos aspectos
de la invención y no pretende, ni se considerará que limita la
invención en modo alguno.
De acuerdo con la presente invención, se
proporcionan compuestos de la fórmula:
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, en la
que
X es NR^{2};
Y es
-NR^{4}-C(O)-R^{3};
R^{1} es un radical de fórmula
\global\parskip1.000000\baselineskip
R^{2} es un radical hidrógeno o metilo;
R^{3} es un radical de fórmula
R^{4} es un radical de hidrógeno, metilo o
etilo;
cada uno de R^{5}, R^{6} y R^{7} es
independientemente un radical hidrógeno;
cada uno de R^{11} y R^{13} es
independientemente un radical de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, halo, trifluorometilo, ciano,
azido, nitro, amidino o R^{19}-Z^{19}-;
y cada R^{12} es independientemente un radical
de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, halo,
haloalquilo C_{1}-C_{4} de 1-3
radicales halo, R^{31}-Z^{31}- o
R^{31}-Z^{31}-alquilo
C_{1}-C_{4}; con la condición de que el número
total combinado de radicales arilo y heteroarilo en R^{11},
R^{12} y R^{13} es 0-1;
cada R^{18} es independientemente un radical
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo,
arilo, heteroarilo, aril-alquilo
C_{1}-C_{2} o heteroaril-alquilo
C_{1}-C_{2}; estando los radicales arilo y
heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-2
radicales de hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquiltiol C_{1}-C_{4}, amino, alquilamino
C_{1}-C_{4}, di(alquil
C_{1}-C_{4})amino, acetilamino, ciano,
halo, azido, alquilo C_{1}-C_{4},
trifluorometilo o trifluorometoxi;
cada R^{19} es independientemente un radical
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo,
arilo, heteroarilo, aril-alquilo
C_{1}-C_{4} o heteroaril-alquilo
C_{1}-C_{4}; estando los radicales arilo y
heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-2
radicales de hidroxi, metoxi, etoxi, amino, metilamino,
dimetilamino, acetilamino, ciano, halo, metilo, etilo,
trifluorometilo o trifluorometoxi;
cada R^{21} es independientemente un radical
hidrógeno o metilo;
cada uno de R^{22}, R^{23}, R^{24},
R^{25} y R^{26} es independientemente un radical de hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{4}, halo, trifluorometilo,
ciano, azido, nitro, amidino, R^{18}-Z^{18}- o
R^{18}-Z^{18}-alquilo
C_{1}-C_{4};
con la condición de que al menos uno de
R^{21}, R^{22}, R^{23}, R^{24} y R^{25} es hidrógeno; y
con la condición de que al menos uno de R^{22}, R^{23},
R^{24}, R^{25} y R^{26} es distinto de hidrógeno; y con la
condición de que el número total combinado de radicales arilo y
heteroarilo en R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{25} y R^{26} es
0-1;
cada R^{31} es independientemente un radical
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo,
arilo, heteroarilo, aril-alquilo
C_{1}-C_{4} o heteroaril-alquilo
C_{1}-C_{4}; estando los radicales arilo y
heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-2
radicales de hidroxi, metoxi, etoxi, amino, metilamino,
dimetilamino, acetilamino, ciano, halo, metilo, etilo,
trifluorometilo o trifluorometoxi;
U es C-R^{13} o N;
cada uno de V y W es independientemente
C-R^{12} o N;
cada Z^{18} es independientemente -O-, -S-,
-S(O)_{2}-, -CO_{2}-, -NR^{21}-,
-NR^{21}-C(O)-,
-C(O)-NR^{21}-,
-NR^{21}-S(O)_{2}- o
-S(O)_{2}-NR^{21}-;
cada Z^{19} es independientemente -O-,
-S(O)_{2}-, -CO_{2}-, -C(O)-,
-NR^{21}-C(O)-,
-C(O)-NR^{21}-,
-NR^{21}-S(O)_{2}- o
-S(O)_{2}-NR^{21}-;
cada Z^{31} es independientemente -O-,
-NR^{21}-, -NR^{21}-C(O)-,
-C(O)-NR^{21}-,
-NR^{21}-S(O)_{2}- o
-S(O)_{2}-NR^{21}-;
en los que arilo es un radical fenilo, bifenilo
o naftilo; y heteroarilo es un sistema de anillo heterocíclico
aromático monocíclico que tiene 5 a 6 miembros de anillo por anillo,
en el que 1 a 3 miembros de anillo son heteroátomos oxígeno, azufre
o nitrógeno.
La presente invención también proporciona un
compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, en la
que
X es NR^{2};
Y es
-NR^{4}-C(O)-R^{3};
R^{1} es un radical de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} es un radical hidrógeno o metilo;
R^{3} es un radical de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
R^{4} es un radical de hidrógeno, metilo o
etilo;
cada uno de R^{5}, R^{6} y R^{7} es
independientemente un radical hidrógeno;
cada uno de R^{11} y R^{13} es
independientemente un radical de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, halo, trifluorometilo, ciano,
azido, nitro, amidino o R^{19}-Z^{19}-;
cada R^{12} es independientemente un radical
de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, halo,
haloalquilo C_{1}-C_{4} de 1-3
radicales halo, R^{31}-Z^{31}- o
R^{31}-Z^{31}-alquilo
C_{1}-C_{4}; con la condición de que el número
total combinado de radicales arilo y heteroarilo en R^{11},
R^{12} y R^{13} es 0-1;
cada R^{18} es independientemente un radical
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo,
arilo, heteroarilo, aril-alquilo
C_{1}-C_{2} o heteroaril-alquilo
C_{1}-C_{2}; estando los radicales arilo y
heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-2
radicales de hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquiltiol C_{1}-C_{4}, amino, alquilamino
C_{1}-C_{4}, di(alquil
C_{1}-C_{4})amino, acetilamino, ciano,
halo, azido, alquilo C_{1}-C_{4},
trifluorometilo o trifluorometoxi;
cada R^{19} es independientemente un radical
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo,
arilo, heteroarilo, aril-alquilo
C_{1}-C_{4} o heteroaril-alquilo
C_{1}-C_{4}; estando los radicales arilo y
heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-2
radicales de hidroxi, metoxi, etoxi, amino, metilamino,
dimetilamino, acetilamino, ciano, halo, metilo, etilo,
trifluorometilo o trifluorometoxi;
cada R^{21} es independientemente un radical
hidrógeno o metilo;
cada uno de R^{22}, R^{23}, R^{24},
R^{25} y R^{26} es independientemente un radical de hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{4}, halo, trifluorometilo,
ciano, azido, nitro, amidino, R^{18}-Z^{18}- o
R^{18}-Z^{18}-alquilo
C_{1}-C_{4}; con la condición de que al menos
uno de R^{21}, R^{22}, R^{23}, R^{24} y R^{25} es
hidrógeno; con la condición de que el número total combinado de
radicales arilo y heteroarilo en R^{22}, R^{23}, R^{24},
R^{25} y R^{26} es 0-1;
cada R^{31} es independientemente un radical
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo,
arilo, heteroarilo, aril-alquilo
C_{1}-C_{4} o heteroaril-alquilo
C_{1}-C_{4}; estando los radicales arilo y
heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-2
radicales de hidroxi, metoxi, etoxi, amino, metilamino,
dimetilamino, acetilamino, ciano, halo, metilo, etilo,
trifluorometilo o trifluorometoxi;
U es C-R^{13} o N;
V es N;
W es C-R^{12} o N;
cada Z^{18} es independientemente -O-, -S-,
-S(O)_{2}-, -CO_{2}-, -NR^{21}-,
-NR^{21}-C(O)-,
-C(O)-NR^{21}-,
-NR^{21}-S(O)_{2}- o
-S(O)_{2}-NR^{21}-;
cada Z^{19} es independientemente -O-,
-S(O)_{2}-, -CO_{2}-, -C(O)-,
-NR^{21}-C(O)-,
-C(O)-NR^{21}-,
-NR^{21}-S(O)_{2}- o
-S(O)_{2}-NR^{21}-;
cada Z^{31} es independientemente -O-,
-NR^{21}-, -NR^{21}-C(O)-,
-C(O)-NR^{21}-,
-NR^{21}-S(O)_{2}- o
-S(O)_{2}-NR^{21}-; y
en los que arilo es un radical fenilo, bifenilo
o naftilo; y heteroarilo es un sistema de anillo heterocíclico
aromático monocíclico que tiene 5 a 6 miembros de anillo por anillo,
en el que 1 a 3 miembros de anillo son heteroátomos oxígeno, azufre
o nitrógeno.
De acuerdo con la presente invención, también se
proporciona un compuesto de fórmula:
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, en la
que
X es NR^{2};
Y es
-NR^{4}-C(O)-R^{3};
R^{1} es un radical de fórmula
R^{2} es un radical hidrógeno o metilo;
R^{3} es un radical de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{4} es un radical de hidrógeno, metilo o
etilo;
cada uno de R^{5}, R^{6} y R^{7} es
independientemente un radical hidrógeno;
cada uno de R^{11} y R^{13} es
independientemente un radical de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, halo, trifluorometilo, ciano,
azido, nitro, amidino o R^{19}-Z^{19}-;
cada R^{12} es independientemente un radical
de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, halo,
haloalquilo C_{1}-C_{4} de 1-3
radicales halo, R^{31}-Z^{31}- o
R^{31}-Z^{31}-alquilo
C_{1}-C_{4}; con la condición de que el número
total combinado de radicales arilo y heteroarilo en R^{11},
R^{12} y R^{13} es 0-1;
cada R^{18} es independientemente un radical
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo,
arilo, heteroarilo, aril-alquilo
C_{1}-C_{2} o heteroaril-alquilo
C_{1}-C_{2}; estando los radicales arilo y
heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-2
radicales de hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquiltiol C_{1}-C_{4}, amino, alquilamino
C_{1}-C_{4}, di(alquil
C_{1}-C_{4})amino, acetilamino, ciano,
halo, azido, alquilo C_{1}-C_{4},
trifluorometilo o trifluorometoxi;
cada R^{19} es independientemente un radical
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo,
arilo, heteroarilo, aril-alquilo
C_{1}-C_{4} o heteroaril-alquilo
C_{1}-C_{4}; estando los radicales arilo y
heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-2
radicales de hidroxi, metoxi, etoxi, amino, metilamino,
dimetilamino, acetilamino, ciano, halo, metilo, etilo,
trifluorometilo o trifluorometoxi;
cada R^{21} es independientemente un radical
hidrógeno o metilo;
cada uno de R^{22}, R^{23}, R^{24},
R^{25} y R^{26} es independientemente un radical de hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{4}, halo, trifluorometilo,
ciano, azido, nitro, amidino, R^{18}-Z^{18}- o
R^{18}-Z^{18}-alquilo
C_{1}-C_{4}; con la condición de que al menos
uno de R^{21}, R^{22}, R^{23}, R^{24} y R^{25} es
hidrógeno; y con la condición de que el número total combinado de
radicales arilo y heteroarilo en R^{22}, R^{23}, R^{24},
R^{25} y R^{26} es 0-1;
cada R^{31} es independientemente un radical
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo,
arilo, heteroarilo, aril-alquilo
C_{1}-C_{4} o
heteroaril-alquilo C_{1}-C_{4};
estando los radicales arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos
con 1-2 radicales de hidroxi, metoxi, etoxi, amino,
metilamino, dimetilamino, acetilamino, ciano, halo, metilo, etilo,
trifluorometilo o trifluorometoxi;
U es N;
V es C-R^{12} o N;
W es N;
cada Z^{18} es independientemente -O-, -S-,
-S(O)_{2}-, -CO_{2}-, -NR^{21}-,
-NR^{21}-C(O)-,
-C(O)-NR^{21}-,
-NR^{21}-S(O)_{2}- o
-S(O)_{2}-NR^{21}-;
cada Z^{19} es independientemente -O-,
-S(O)_{2}-, -CO_{2}-, -C(O)-,
-NR^{21}-C(O)-,
-C(O)-NR^{21}-,
-NR^{21}-S(O)_{2}- o
-S(O)_{2}-NR^{21}-;
cada Z^{31} es independientemente -O-,
-NR^{21}-, -NR^{21}-C(O)-,
-C(O)-NR^{21}-,
-NR^{21}-S(O)_{2}- o
-S(O)_{2}-NR^{21}-; y
en los que arilo es un radical fenilo, bifenilo
o naftilo; y heteroarilo es un sistema de anillo heterocíclico
aromático monocíclico que tiene 5 a 6 miembros de anillo por anillo,
en el que 1 a 3 miembros de anillo son heteroátomos oxígeno, azufre
o nitrógeno.
También se describen compuestos de fórmula:
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, en la
que
X es O, S, S(O), S(O)_{2}
o NR^{2}; preferiblemente, X es O, S o NR^{2}; más
preferiblemente, X es O o NR^{2}; lo más preferible, X es
NR^{2};
Y es
-C(O)-NR^{3}R^{4} o
-NR^{4}-C(O)-R^{3};
R^{1} es un radical cicloalquilo, arilo,
heterociclilo o heteroarilo que está opcionalmente sustituido con
1-4 radicales de alquilo, halo, haloalquilo, ciano,
azido, nitro, amidino, R^{18}-Z^{18}- o
R^{18}-Z^{18};
preferiblemente, R^{1} es un radical
cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo que está
opcionalmente sustituido con 1-4 radicales de
alquilo C_{1}-C_{6}, halo, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, de 1-3 radicales
halo, ciano, azido, nitro, amidino,
R^{18}-Z^{18}- o
R^{18}-Z^{18}-alquilo
C_{1}-C_{6};
más preferiblemente, R^{1} es un radical
cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo que está
opcionalmente sustituido con 1-4 radicales de
alquilo C_{1}-C_{4}, halo, haloalquilo
C_{1}-C_{4} de 1-3 radicales
halo, ciano, azido, nitro, amidino,
R^{18}-Z^{18}- o
R^{18}-Z^{18}-alquilo
C_{1}-C_{4};
con la condición de que el número total de
radicales arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo en
R^{1} es 1-3, preferiblemente,
1-2 y con la condición de que cuando Y es
-NR^{4}-C(O)-R^{3} y X es
O u S, R^{1} es distinto de un radical
2-pirimidinilo;
más preferiblemente, R^{1} es un radical de
fórmula
en la que cada uno de R^{22},
R^{23}, R^{24}, R^{25} y R^{26} es independientemente un
radical de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4},
halo, trifluorometilo, ciano, azido, nitro, amidino,
R^{18}-Z^{18}- o
R^{18}-Z^{18}-alquilo
C_{1}-C_{4}; con la condición de que al menos
uno de R^{21}, R^{22}, R^{23}, R^{24} y R^{25} es
hidrógeno; y con la condición de que el número total de radicales
arilo y heteroarilo en R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{25} y
R^{26} es
0-1;
R^{2} es un radical hidrógeno o alquilo;
preferiblemente, R^{2} es un radical hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4}; más preferiblemente, R^{2} es un
radical hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{2}; más
preferiblemente, R^{2} es un radical hidrógeno o metilo; y lo más
preferible, R^{2} es un radical hidrógeno;
R^{3} es un radical arilo o heteroarilo que
está opcionalmente sustituido con 1-5 radicales de
alquilo, halo, haloalquilo, ciano, azido, nitro, amidino,
R^{19}-Z^{19}- o
R^{19}-Z^{19}-alquilo;
preferiblemente, R^{3} es un radical arilo o heteroarilo que está
opcionalmente sustituido con 1-5 radicales de
alquilo C_{1}-C_{6}, halo, haloalquilo
C_{1}-C_{6} de 1-3 radicales
halo, ciano, azido, nitro, amidino,
R^{19}-Z^{19}- o
R^{19}-Z^{19}-alquilo
C_{1}-C_{6};
más preferiblemente, R^{3} es un radical arilo
o heteroarilo que está opcionalmente sustituido con
1-5 radicales de alquilo
C_{1}-C_{6}, halo, haloalquilo
C_{1}-C_{4} de 1-3 radicales
halo, ciano, azido, nitro, amidino,
R^{19}-Z^{19}- o
R^{19}-Z^{19}- alquilo
C_{1}-C_{4};
con la condición de que el número total de
radicales arilo h heteroarilo en R^{3} es 1-3,
preferiblemente, 1-2; y con la condición de que
cuando Y es -C(O)-NR^{3}R^{4}, R^{3} es
distinto de un fenilo o naftilo que tiene un sustituyente amino,
nitro, ciano, carboxi o alcoxicarbonilo unido al átomo de carbono de
anillo adyacente al átomo de carbono de anillo unido a
-NR^{4}-;
más preferiblemente, R^{3} es un radical de
fórmula
en la
que
U es C-R^{13} o N;
cada uno de V y W es independientemente
C-R^{12} o N;
cada uno de R^{11} y R^{13} es
independientemente un radical de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, halo, trifluorometilo, ciano,
azido, nitro, amidino o R^{19}-Z^{19}-;
preferiblemente, cada uno de R^{11} y R^{13} es
independientemente un radical de hidrógeno, metilo, etilo, fluoro,
cloro, trifluorometilo, ciano, azido, nitro, amidino,
R^{19}-O-,
R^{19}-S(O)_{2}-,
R^{19}-O-C(O)-,
R^{19}-C(O)-,
R^{19}-NR^{21}-C(O)- o
R^{19}-NR^{21}-S(O)_{2}-;
cada R^{12} es independientemente un radical
de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, halo,
haloalquilo C_{1}-C_{4} de 1-3
radicales halo, R^{31}-Z^{31}- o
R^{31}-Z^{31}-alquilo
C_{1}-C_{4}; preferiblemente, cada R^{12} es
independientemente un radical de hidrógeno, metilo, etilo, fluoro,
cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, metoxi, etoxi, amino,
metilamino, dimetilamino, acetilamino, aminocarbonilo,
metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminometilo,
(metilamino)metilo o (dimetilamino)metilo;
con la condición de que el número total
combinado de radicales arilo y heteroarilo en R^{11}, R^{12} y
R^{13} es 0-1;
siendo cada R^{31} independientemente un
radical hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4},
trifluorometilo, arilo, heteroarilo, aril-alquilo
C_{1}-C_{4} o heteroaril-alquilo
C_{1}-C_{4}, estando los radicales arilo y
heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-2
radicales de hidroxi, metoxi, etoxi, amino, metilamino,
dimetilamino, acetilamino, ciano, halo, metilo, etilo,
trifluorometilo o trifluorometoxi;
cada Z^{31} es independientemente -O-,
-NR^{21}-, -NR^{21}-C(O)-,
-C(O)-NR^{21}-,
-NR^{21}-S(O)_{2}- o
-S(O)_{2}-NR^{21}-;
R^{4} es un radical hidrógeno, alquilo,
alquenilo, haloalquilo, haloalquenilo, arilo, heteroarilo,
arilalquilo, heteroarilalquilo o
R^{20}-Z^{20}-alquilo, estando
los radicales arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con
1-3 radicales de hidroxi, alcoxi, alquiltiol, amino,
alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alquilsulfonilamino,
alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alcoxicarbonilamino,
alcoxicarbonilo, ciano, halo, azido, alquilo, haloalquilo o
haloalcoxi;
preferiblemente, R^{4} es un radical de
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6} de 1-3 radicales
halo, haloalquenilo C_{2}-C_{6} de
1-3 radicales halo, arilo, heteroarilo,
aril-alquilo C_{1}-C_{4},
heteroaril-alquilo C_{1}-C_{4} o
R^{20} -Z^{20}-alquilo
C_{1}-C_{6}, estando los radicales arilo y
heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-3
radicales de hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquiltiol C_{1}-C_{4}, amino, alquilamino
C_{1}-C_{4}, di(alquil
C_{1}-C_{4})amino, alcanoilamino
C_{1}-C_{5}, (alquil
C_{1}-C_{4})sulfonilamino,
alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{4}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilo, ciano, halo,
azido, alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo
C_{1}-C_{4} de 1-3 radicales
halo o haloalcoxi C_{1}-C_{4} de
1-3 radicales halo;
más preferiblemente, R^{4} es un radical de
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo,
heteroarilo, aril-alquilo
C_{1}-C_{4}, heteroaril-alquilo
C_{1}-C_{4} o radical
R^{20}-Z^{20}-alquilo
C_{2}-C_{4}, estando los radicales arilo y
heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-2
radicales de hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquiltiol C_{1}-C_{4}, amino, alquilamino
C_{1}-C_{4}, di(alquil
C_{1}-C_{4})amino, acetilamino, halo,
alquilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo o
trifluorometoxi;
más preferiblemente, R^{4} es un radical de
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo,
heteroarilo, aril-alquilo
C_{1}-C_{4}, heteroaril-alquilo
C_{1}-C_{4} o
R^{20}-Z^{20}-alquilo
C_{2}-C_{4}, estando los radicales arilo y
heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-2
radicales de hidroxi, metoxi, etoxi, metiltiol, etiltiol, amino,
metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, acetilamino, halo,
metilo, etilo, trifluorometilo o trifluorometoxi;
más preferiblemente, R^{4} es un radical de
hidrógeno, metilo o etilo;
siendo cada R^{18} independientemente un
radical hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo,
arilalquilo o heteroarilalquilo, estando los radicales arilo y
heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-3
radicales de hidroxi, alcoxi, alquiltiol, amino, alquilamino,
dialquilamino, alcanoilamino, alquilsulfonilamino, alquilsulfinilo,
alquilsulfonilo, alcoxicarbonilamino, alcoxicarbonilo, ciano, halo,
azido, alquilo, haloalquilo o haloalcoxi;
preferiblemente, cada R^{18} es
independientemente un radical hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, haloalquilo
C_{1}-C_{4} de 1-3 radicales
halo, arilo, heteroarilo, aril-alquilo
C_{1}-C_{4} o heteroaril-alquilo
C_{1}-C_{4}, estando los radicales arilo y
heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-3
radicales de hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquiltiol C_{1}-C_{4}, amino, alquilamino
C_{1}-C_{4}, di(alquil
C_{1}-C_{4})amino, (alcanoil
C_{1}-C_{5})amino, (alquil
C_{1}-C_{4})sulfonilamino, (alquil
C_{1}-C_{4})sulfinilo, (alquil
C_{1}-C_{4})sulfonilo, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilo, ciano, halo,
azido, alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo
C_{1}-C_{4} de 1-3 radicales
halo o haloalcoxi C_{1}-C_{4} de
1-3 radicales halo;
más preferiblemente, cada R^{18} es
independientemente un radical hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, arilo,
heteroarilo, aril-alquilo
C_{1}-C_{2} o heteroaril-alquilo
C_{1}-C_{2}, estando los radicales arilo y
heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-2
radicales de hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquiltiol C_{1}-C_{4}, amino, alquilamino
C_{1}-C_{4}, di(alquil
C_{1}-C_{4})amino, acetilamino, ciano,
halo, azido, alquilo C_{1}-C_{4},
trifluorometilo o trifluorometoxi;
cada Z^{18} es independientemente -O-, -S-,
-S(O)-, -S(O)_{2}-, -CO_{2}-,
-C(O)-, -NR^{21}-, -NR^{21}-C(O)-,
-C(O)-NR^{21}-,
-NR^{21}-S(O)_{2}- o -S(O)_{2}-NR^{21}-; preferiblemente, cada Z^{18} es independientemente -O-, -S-, -S(O)_{2}-, -CO_{2}-, -NR^{21}-,
-NR^{21}-C(O)-, -C(O)-NR^{21}-, -NR^{21}-S(O)_{2}- o -S(O)_{2}-NR^{21}-;
-NR^{21}-S(O)_{2}- o -S(O)_{2}-NR^{21}-; preferiblemente, cada Z^{18} es independientemente -O-, -S-, -S(O)_{2}-, -CO_{2}-, -NR^{21}-,
-NR^{21}-C(O)-, -C(O)-NR^{21}-, -NR^{21}-S(O)_{2}- o -S(O)_{2}-NR^{21}-;
siendo cada R^{19} independientemente un
radical hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo,
arilalquilo o heteroarilalquilo, estando los radicales arilo y
heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-3
radicales de hidroxi, alcoxi, alquiltiol, amino, alquilamino,
dialquilamino, alcanoilamino, alquilsulfonilamino, alquilsulfinilo,
alquilsulfonilo, alcoxicarbonilamino, alcoxicarbonilo, ciano, halo,
azido, alquilo, haloalquilo o haloalcoxi;
preferiblemente, cada R^{19} es
independientemente un radical hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, haloalquilo
C_{1}-C_{4} de 1-3 radicales
halo, arilo, heteroarilo, aril-alquilo
C_{1}-C_{4} o heteroaril-alquilo
C_{1}-C_{4}, estando los radicales arilo y
heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-3
radicales de hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquiltiol C_{1}-C_{4}, amino, alquilamino
C_{1}-C_{4}, di(alquil
C_{1}-C_{4})amino, (alcanoil
C_{1}-C_{5})amino, (alquil
C_{1}-C_{4})sulfonilamino, (alquil
C_{1}-C_{4})sulfinilo, (alquil
C_{1}-C_{4})sulfonilo, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilo, ciano, halo,
azido, alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo
C_{1}-C_{4} de 1-3 radicales
halo o haloalcoxi C_{1}-C_{4} de
1-3 radicales halo;
más preferiblemente, cada R^{19} es
independientemente un radical hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, arilo,
heteroarilo, aril-alquilo
C_{1}-C_{4} o heteroaril-alquilo
C_{1}-C_{4}, estando los radicales arilo y
heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-2
radicales de hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquiltiol C_{1}-C_{4}, amino, alquilamino
C_{1}-C_{4}, di(alquil
C_{1}-C_{4})amino, acetilamino, ciano,
halo, alquilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo o
trifluorometoxi;
más preferiblemente, cada R^{19} es
independientemente un radical hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, arilo,
heteroarilo, aril-alquilo
C_{1}-C_{4} o heteroaril-alquilo
C_{1}-C_{4}; estando los radicales arilo y
heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-2
radicales de hidroxi, metoxi, etoxi, amino, metilamino,
dimetilamino, acetilamino, ciano, halo, metilo, etilo,
trifluorometilo o trifluorometoxi;
más preferiblemente, cada R^{19} es
independientemente un radical hidrógeno, metilo, etilo,
trifluorometilo, fenilo, heteroarilo, fenilmetilo o
heteroaril-metilo, estando los radicales fenilo y
heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-2
radicales de hidroxi, metoxi, etoxi, amino, metilamino,
dimetilamino, acetilamino, ciano, fluoro, cloro, metilo, etilo,
trifluorometilo o trifluorometoxi;
cada Z^{19} es independientemente -O-, -S-,
-S(O)-, -S(O)_{2}-, -CO_{2}-,
-C(O)-, -NR^{21}-, -NR^{21}-C(O)-,
-C(O)-NR^{21}-,
-NR^{21}-S(O)_{2}- o -S(O)_{2}-NR^{21}-; preferiblemente, cada Z^{19} es independientemente -O-, -S(O)_{2}-, -CO_{2}-, -C(O)-, -NR^{21}-C(O)-, -C(O)-NR^{21}-, -NR^{21}-S(O)_{2}- o -S(O)_{2}-NR^{21}-; más preferiblemente, cada Z^{19} es independientemente -O-, -S(O)_{2}-, -O-C(O)-, -C(O)-, -NR^{21}-C(O)- o -NR^{21}-S(O)_{2}-;
-NR^{21}-S(O)_{2}- o -S(O)_{2}-NR^{21}-; preferiblemente, cada Z^{19} es independientemente -O-, -S(O)_{2}-, -CO_{2}-, -C(O)-, -NR^{21}-C(O)-, -C(O)-NR^{21}-, -NR^{21}-S(O)_{2}- o -S(O)_{2}-NR^{21}-; más preferiblemente, cada Z^{19} es independientemente -O-, -S(O)_{2}-, -O-C(O)-, -C(O)-, -NR^{21}-C(O)- o -NR^{21}-S(O)_{2}-;
siendo cada R^{20} independientemente un
radical hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo,
arilalquilo o heteroarilalquilo, estando los radicales arilo y
heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-3
radicales de hidroxi, alcoxi, alquiltiol, amino, alquilamino,
dialquilamino, alcanoilamino, alquilsulfonilamino, alquilsulfinilo,
alquilsulfonilo, alcoxicarbonilamino, alcoxicarbonilo, ciano, halo,
azido, alquilo, haloalquilo o haloalcoxi;
preferiblemente, cada R^{20} es
independientemente un radical hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, haloalquilo
C_{1}-C_{4} de 1-3 radicales
halo, arilo, heteroarilo, aril-alquilo
C_{1}-C_{4} o heteroaril-alquilo
C_{1}-C_{4}, estando los radicales arilo y
heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-3
radicales de hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquiltiol C_{1}-C_{4}, amino, alquilamino
C_{1}-C_{4}, di(alquil
C_{1}-C_{4})amino, (alcanoil
C_{1}-C_{5})amino, (alquil
C_{1}-C_{4})sulfonilamino, (alquil
C_{1}-C_{4})sulfinilo, (alquil
C_{1}-C_{4})sulfonilo, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilamino, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilo, ciano, halo,
azido, alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo
C_{1}-C_{4} de 1-3 radicales
halo o haloalcoxi C_{1}-C_{4} de
1-3 radicales halo;
más preferiblemente, cada R^{20} es
independientemente un radical hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, arilo, heteroarilo,
aril-alquilo C_{1}-C_{2} o
heteroaril-alquilo C_{1}-C_{2},
estando los radicales arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos
con 1-2 radicales de hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltiol
C_{1}-C_{4}, amino, alquilamino
C_{1}-C_{4}, di(alquil
C_{1}-C_{4})amino, acetilamino, halo,
alquilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo o
trifluorometoxi;
más preferiblemente, cada R^{20} es
independientemente un radical hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, arilo, heteroarilo,
aril-alquilo C_{1}-C_{2} o
heteroaril-alquilo C_{1}-C_{2},
estando los radicales arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos
con 1-2 radicales de hidroxi, metoxi, etoxi,
metiltiol, etiltiol, amino, metilamino, dimetilamino, etilamino,
dietilamino, acetilamino, halo, metilo, etilo, trifluorometilo o
trifluorometoxi;
cada Z^{20} es independientemente -O-, -S-,
-S(O)-, -S(O)_{2}-, -CO_{2}-,
-C(O)-, -NR^{21}-, -NR^{21}-C(O)-,
-C(O)-NR^{21},
-NR^{21}-S(O)_{2}- o
-S(O)_{2}-NR^{21}-;
preferiblemente, cada Z^{20} es independientemente -O- o
-NR^{21}-;
siendo cada R^{21} independientemente un
radical hidrógeno o alquilo; preferiblemente, cada R^{21} es
independientemente un radical hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4}; más preferiblemente, cada R^{21}
es independientemente un radical hidrógeno o metilo;
cada uno de R^{5} y R^{6} es
independientemente un radical hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo,
haloalcoxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo,
amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino,
alquilsulfonilamino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo,
dialquilaminosulfonilo, hidroxi, hidroxialquilo, tiol, alquiltiol,
alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alcoxi, alcoxialquilo, ciano,
azido, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo,
alquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo;
preferiblemente, cada uno de R^{5} y R^{6}
es independientemente un radical hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, halo, haloalquilo
C_{1}-C_{4} de 1-3 radicales
halo, haloalcoxi C_{1}-C_{4} de
1-3 radicales halo, aminoalquilo
C_{1}-C_{4}, (alquil
C_{1}-C_{4})amino-alquilo
C_{1}-C_{4}, di(alquil
C_{1}-C_{4})amino-alquilo
C_{1}-C_{4}, amino, alquilamino
C_{1}-C_{4}, di(alquil
C_{1}-C_{4})amino, (alcanoil
C_{1}-C_{5})amino, (alquil
C_{1}-C_{4})sulfonilamino,
aminosulfonilo, alquilamino
C_{1}-C_{4}sulfonilo, di(alquil
C_{1}-C_{4})aminosulfonilo, hidroxi,
hidroxialquilo C_{1}-C_{4}, tiol, alquiltiol
C_{1}-C_{4}, (alquil
C_{1}-C_{4})sulfinilo, (alquil
C_{1}-C_{4})sulfonilo, alcoxi
C_{1}-C_{4}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})alquilo
C_{1}-C_{4}, ciano, azido, nitro, carboxi,
(alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo,
aminocarbonilo, (alquil
C_{1}-C_{4})aminocarbonilo o
di(alquil
C_{1}-C_{4})aminocarbonilo;
más preferiblemente, cada uno de R^{5} y
R^{6} es independientemente un radical hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, halo, trifluorometilo,
trifluorometoxi, amino, alquilamino C_{1}-C_{4},
di(alquil C_{1}-C_{4})amino,
(alcanoil C_{1}-C_{5})amino, hidroxi,
hidroxialquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, ciano, azido, nitro, carboxi,
(alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo,
aminocarbonilo, (alquil
C_{1}-C_{4})aminocarbonilo o
di(alquil
C_{1}-C_{4})aminocarbonilo;
más preferiblemente, cada uno de R^{5} y
R^{6} es independientemente un radical hidrógeno, metilo, etilo,
halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, alquilamino
C_{1}-C_{2}, di(alquil
C_{1}-C_{2})amino, hidroxi, metoxi o
etoxi; lo más preferible, cada uno de R^{5} y R^{6} es un
radical hidrógeno;
R^{7} es un radical hidrógeno, alquilo, halo,
haloalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo,
dialquilaminoalquilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo,
dialquilaminosulfonilo, hidroxi, hidroxialquilo, tiol, alquiltiol,
alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alcoxi, alcoxialquilo, ciano,
azido, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo,
alquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo;
preferiblemente, R^{7} es un radical
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, halo,
haloalquilo C_{1}-C_{4} de 1-3
radicales halo, haloalcoxi C_{1}-C_{4} de
1-3 radicales halo, aminoalquilo
C_{1}-C_{4}, (alquil
C_{1}-C_{4})amino-alquilo
C_{1}-C_{4}, di(alquil
C_{1}-C_{4})amino-alquilo
C_{1}-C_{4}, aminosulfonilo, (alquil
C_{1}-C_{4})aminosulfonilo,
di(alquil
C_{1}-C_{4})aminosulfonilo, hidroxi,
hidroxialquilo C_{1}-C_{4}, tiol, alquiltiol
C_{1}-C_{4}, (alquil
C_{1}-C_{4})sulfinilo, (alquil
C_{1}-C_{4})sulfonilo, alcoxi
C_{1}-C_{4}, (alcoxi
C_{1}-C_{4})alquilo
C_{1}-C_{4}, ciano, azido, nitro, carboxi,
(alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo,
aminocarbonilo, (alquil
C_{1}-C_{4})aminocarbonilo o
di(alquil
C_{1}-C_{4})aminocarbonilo;
más preferiblemente, R^{7} es un radical
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, halo,
trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, hidroxialquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, carboxi, (alcoxi
C_{1}-C_{4})carbonilo, aminocarbonilo,
(alquil C_{1}-C_{4})aminocarbonilo o
di(alquil
C_{1}-C_{4})aminocarbonilo;
más preferiblemente, R^{7} es un radical
hidrógeno, metilo, etilo, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi,
hidroxi, metoxi o etoxi; lo más preferible, R^{7} es un radical
hidrógeno.
Los compuestos de esta invención pueden tener
por lo general varios centros asimétricos y de forma típica se
representan en la forma de mezclas racémicas. Esta invención
pretende incluir las mezclas racémicas, las mezclas parcialmente
racémicas y los enantiómeros y diastereoisómeros separados.
Los compuestos de interés incluyen los
siguientes:
2-ciclohexiloxi-5-(2-clorofenilcarbonilamino)piridina;
2-ciclohexiloxi-5-(2-metilfenilcarbonilamino)piridina;
2-ciclohexiloxi-5-(2,6-diclorofenilcarbonilamino)piridina;
2-ciclohexiloxi-5-(2,6-dimetilfenilcarbonilamino)piridina;
2-(2,4-dimetilfenoxi)-5-(2-clorofenilcarbonilamino)piridina;
2-(2,4-dimetilfenoxi)-5-(2,6-diclorofenilcarbonilamino)piridina;
2-(2,4-dimetilfenoxi)-5-(2-metilfenilcarbonilamino)piridina;
2-(2,6-dimetil-4-clorofenoxi)-5-(2,6-dimetilfenilcarbonilamino)piridina;
2-(2-metil-4-fluorofenoxi)-5-(2-metilfenilcarbonilamino)piridina;
2-(2-metil-4-clorofenoxi)-5-(2-clorofenilcarbonilamino)piridina;
2-(2-metil-4-clorofenoxi)-5-(2-metilfenilcarbonilamino)piridina;
2-(2-metilfenoxi)-5-(2-clorofenilcarbonilamino)piridina;
2-(2-metilfenoxi)-5-(2,6-diclorofenilcarbonilamino)piridina;
2-(2-metilfenoxi)-5-(2-metilfenilcarbonilamino)piridina;
2-(2-metil-4-clorofenoxi)-5-(2,6-diclorofenilcarbonilamino)piridina;
2-(2-metil-4-clorofenoxi)-5-(2,6-dimetilfenilcarbonilamino)piridina;
2-(4-clorofenoxi)-5-(2,6-dimetilfenilcarbonilamino)piridina;
2-(2-metil-4-fluorofenoxi)-5-(2,6-diclorofenilcarbonilamino)piridina;
2-(2-metil-4-fluorofenoxi)-5-(2,6-dimetilfenilcarbonilamino)piridina;
2-(2-metilfenoxi)-5-(2,6-dimetilfenilcarbonilamino)piridina;
2-(2-metil-4-fluorofenoxi)-5-(2-fluorofenilcarbonilamino)piridina;
2-(2,4-dimetilfenoxi)-5-(2,6-dimetilfenilcarbonilamino)piridina;
2-(1-naftiloxi)-5-(2-metilfenilcarbonilamino)piridina;
2-(1-naftiloxi)-5-(2,6-diclorofenilcarbonilamino)piridina;
2-(1-naftiloxi)-5-(2,6-dimetilfenilcarbonilamino)piridina;
2-(2-metil-3-piridiloxi)-5-(2,6-diclorofenilcarbonilamino)piridina;
2-(2-metil-4-clorofenoxi)-5-((3,5-dimetil-4-isoxazolil)carbonilamino)piridina;
2-(2-metil-4-clorofeniltiol)-5-(2-metilfenilcarbonilamino)piridina;
2-(2-metil-4-clorofeniltiol)-5-(2,6-dimetilfenilcarbonilamino)piridina;
2-ciclohexilamino-5-(2,6-diclorofenilcarbonilamino)piridina;
2-ciclohexilamino-5-(2,6-dimetilfenilcarbonilamino)piridina;
2-(2-metilciclohexilamino)-5-(2,6-diclorofenilcarbonilamino)piridina;
2-(2-metilciclohexilamino)-5-(2-metilfenilcarbonilamino)piridina;
2-(2,4-dimetilfenilamino)-5-(2-fluorofenilcarbonilamino)piridina;
2-(2,4-dimetilfenilamino)-5-(2-clorofenilcarbonilamino)piridina;
2-(2,4-dimetilfenilamino)-5-(2,6-diclorofenilcarbonilamino)piridina;
2-(2-metil-4-clorofenilamino)-5-(2,6-diclorofenilcarbonilamino)piridina;
2-(2,4-dimetilfenilamino)-5-(2-metilfenilcarbonilamino)piridina;
2-(2-metilfenilamino)-5-(2-metilfenilcarbonilamino)piridina;
2-(2-metilfenilamino)-5-(2,6-diclorofenilcarbonilamino)piridina;
2-(2-metilfenilamino)-5-(2,6-dimetilfenilcarbonilamino)piridina;
2-(2,4-dimetilfenilamino)-5-(2,6-dimetilfenilcarbonilamino)piridina;
2-(2-metil-4-clorofenilamino)-5-(2-metilfenilcarbonilamino)piridina;
2-(2-metil-4-clorofenilamino)-5-(2,6-dimetilfenilcarbonilamino)piridina;
y
2-(2-metil-4-clorofenilamino)-5-(2-metilfenilaminocarbonil)piridina.
Tal y como se utilizan en la presente memoria,
los siguientes términos tendrán los siguientes significados:
"Alquilo", solo o combinado, se refiere a
un radical alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que
contiene preferiblemente 1-15 átomos de carbono (C1
-C15), más preferiblemente 1-8 átomos de carbono (C1
-C8), incluso más preferiblemente 1-6 átomos de
carbono (C1 -C6), todavía más preferiblemente 1-4
átomos de carbono (C1 -C4), todavía más preferiblemente
1-3 átomos de carbono (C1 -C3) y lo más preferible
1-2 átomos de carbono (C1 -C2). Ejemplos de tales
radicales incluyen metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, isobutilo,
sec-butilo, terc-butilo, pentilo,
iso-amilo, hexilo, octilo y similares.
"Hidroxialquilo", solo o combinado, se
refiere a un radical alquilo tal como se ha definido antes en el que
al menos un radical hidrógeno está reemplazado por un radical
hidroxilo, preferiblemente 1-3 radicales hidrógeno
están reemplazados por radicales hidroxilo, más preferiblemente
1-2 radicales hidrógeno están reemplazados por
radicales hidroxilo y lo más preferible un radical hidrógeno está
reemplazado por un radical hidroxilo. Ejemplos de tales radicales
incluyen hidroximetilo, 1-, 2-hidroxietilo, 1-, 2-,
3-hidroxipropilo,
1,3-dihidroxi-2-propilo,
1,3-dihidroxibutilo,
1,2,3,4,5,6-hexahidroxi-2-hexilo
y similares.
"Alquenilo", solo o combinado, se refiere a
un radical hidrocarbonado de cadena lineal o de cadena ramificada
que tiene uno o más dobles enlaces, preferiblemente
1-2 dobles enlaces y más preferiblemente un doble
enlace y que preferiblemente contiene 2-15 átomos
de carbono (C2 -C15), más preferiblemente 2-8 átomos
de carbono (C2 -C8), incluso más preferiblemente
2-6 átomos de carbono (C2 -C6), todavía más
preferiblemente 2-4 átomos de carbono (C2 -C4) y
todavía más preferiblemente 2-3 átomos de carbono
(C2 -C3). Ejemplos de tales radicales alquenilo incluyen etenilo,
propenilo, 2-metilpropenilo,
1,4-butadienilo y similares.
"Alcoxi", solo o combinado, se refiere a un
radical del tipo "R-O-" en el que "R" es
un radical alquilo como se ha definido antes y "O" es un átomo
de oxígeno. Ejemplos de tales radicales alcoxi incluyen metoxi,
etoxi, n-propoxi, isopropoxi,
n-butoxi, iso-butoxi,
sec-butoxi, terc-butoxi y
similares.
"Alcoxicarbonilo", solo o combinado, se
refiere a un radical del tipo
"R-O-C(O)-" en el que
"R-O-" es un radical alcoxi como el que se ha
definido antes y "C(O)" es un radical carbonilo.
"Alcoxicarbonilamino", solo o combinado, se
refiere a un radical del tipo
"R-O-C(O)-NH-"
en el que "R-O-C(O)" es
un radical alcoxicarbonilo como el que se ha definido antes, en el
que el radical amino puede estar opcionalmente sustituido, tal como
con alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y
similares.
"Alquiltio", solo o combinado, se refiere a
un radical del tipo "R-S-" en el que "R"
es un radical alquilo como se ha definido antes y "S" es un
átomo de azufre. Ejemplos de tales radicales alquiltio incluyen
metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio,
n-butiltio, iso-butiltio,
sec-butiltio, terc-butiltio y
similares.
"Alquilsulfinilo", solo o combinado, se
refiere a un radical del tipo "R-S(O)-"
en el que "R" es un radical alquilo como se ha definido antes
y "S(O)" es un átomo de azufre monooxigenado. Ejemplos
de tales radicales alquilsulfinilo incluyen metilsulfinilo,
etilsulfinilo, n-propilsulfinilo,
isopropilsulfinilo, n-butilsulfinilo,
iso-butilsulfinilo,
sec-butilsulfinilo,
terc-butilsulfinilo y similares.
"Alquilsulfonilo", solo o combinado, se
refiere a un radical del tipo
"R-S(O)_{2}-" en el que
"R" es un radical alquilo como se ha definido antes y
"S(O)_{2}" es un átomo de azufre dioxigenado.
Ejemplos de tales radicales alquilsulfonilo incluyen
metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo,
isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo,
iso-butilsulfonilo,
sec-butilsulfonilo,
terc-butilsulfonilo y similares.
"Arilo", solo o combinado, se refiere a un
radical fenilo o bifenilo, que está opcionalmente condensado con
benceno o heterociclo y que está opcionalmente sustituido con uno o
más sustituyentes seleccionados de alquilo, alcoxi, halógeno,
hidroxi, amino, azido, nitro, ciano, haloalquilo, carboxi,
alcoxicarbonilo, cicloalquilo, alcanoilamino, amido, amidino,
alcoxicarbonilamino, N-alquilamidino, alquilamino,
dialquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo,
dialquilaminoalquilo, N-alquilamido,
N,N-dialquilamido, aralcoxicarbonilamino, alquiltio,
alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, oxo y similares. Ejemplos de
radicales arilo son fenilo, o-tolilo,
4-metoxifenilo,
2-(terc-butoxi)fenilo,
3-metil-4-metoxifenilo,
2-CF_{3}-fenilo,
2-fluorofenilo, 2-clorofenilo,
3-nitrofenilo, 3-aminofenilo,
3-acetamidofenilo,
2-amino-3-(aminometil)fenilo,
6-metil-3-acetamidofenilo,
6-metil-2-aminofenilo,
6-metil-2,3-diaminofenilo,
2-amino-3-metilfenilo,
4,6-dimetil-2-aminofenilo,
4-hidroxifenilo,
3-metil-4-hidroxifenilo,
4-(2-metoxifenil)fenilo,
2-amino-1-naftilo,
2-naftilo,
3-amino-2-naftilo,
1-metil-3-amino-2-naftilo,
2,3-diamino-1-naftilo,
4,8-dimetoxi-2-naftilo
y similares.
"Aralquilo" y "arilalquilo", solo o
combinado, se refiere a un radical alquilo como se ha definido antes
en el que al menos un átomo de hidrógeno, preferiblemente
1-2, está reemplazado por un radical arilo como se
ha definido antes, tal como bencilo, 1-,
2-feniletilo, dibencilmetilo, hidroxifenilmetilo,
metilfenilmetilo, difenilmetilo, diclorofenilmetilo,
4-metoxifenilmetilo y similares.
"Aralcoxi", solo o combinado, se refiere a
un radical alcoxi tal como se ha definido antes en el que al menos
un átomo de hidrógeno, preferiblemente 1-2, está
reemplazado por un radical arilo tal como se ha definido antes, tal
como benciloxi, 1-, 2-feniletoxi, dibencilmetoxi,
hidroxifenilmetoxi, metilfenilmetoxi, diclorofenilmetoxi,
4-metoxifenilmetoxi y similares.
"Aralcoxicarbonilo", solo o combinado, se
refiere a un radical del tipo
"R-O-C(O)-" en el que
"R-O-" es un radical alcoxi tal como se ha
definido antes y "-C(O)-" es un radical carbonilo.
"Alcanoilo", solo o combinado, se refiere a
un radical del tipo "R-C(O)-" en el que
"R" es un radical alquilo como se ha definido antes y
"-C(O)-" es un radical carbonilo. Ejemplos de tales
radicales alcanoilo incluyen acetilo, trifluoroacetilo,
hidroxiacetilo, propionilo, butirilo, valerilo,
4-metilvalerilo y similares.
"Alcanoilamino", solo o combinado, se
refiere a un radical del tipo
"R-C(O)-NH-" en el que
"R-C(O)-" es un radical alcanoilo tal
como se ha definido antes, en el que el radical amino puede estar
opcionalmente sustituido, tal como con alquilo, arilo, aralquilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo y similares.
"Aminocarbonilo", solo o combinado, se
refiere a un radical carbonilo sustituido con amino (carbamoilo), en
el que el radical amino puede estar mono- o disustituido, tal como
con alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo,
alcanoilo, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo y similares.
"Aminosulfonilo", solo o combinado, se
refiere a un radical sulfonilo sustituido con amino.
"Benzo", solo o combinado, se refiere al
radical divalente C_{6}H_{4}= derivado de benceno. "Condensado
con benzo" forma un sistema de anillo en el que el benceno y un
grupo cicloalquilo o arilo tienen dos carbonos en común, por
ejemplo, tetrahidronaftileno y similares.
"Bicíclico" tal como se usa en la presente
memoria se pretende que incluya ambos sistemas de anillo condensado,
tales como naftilo y \beta-carbonilo y sistemas
de anillo sustituidos, tales como bifenilo, fenilpiridilo y
difenilpiperazinilo.
"Cicloalquilo", solo o combinado, se
refiere a un radical alquilo carbocíclico monocíclico, bicíclico o
tricíclico, preferiblemente monocíclico, saturado o parcialmente
saturado, preferiblemente con un doble enlace, que contiene
preferiblemente 5-12 átomos de carbono (C5 -C12),
más preferiblemente 5-10 átomos de carbono (C5
-C10), incluso más preferiblemente 5-7 átomos de
carbono (C5 -C7), que está opcionalmente condensado con benceno o
condensado con heterociclo y que está opcionalmente sustituido como
se ha definido en la presente memoria con respecto a la definición
de arilo. Ejemplos de tales radicales cicloalquilo incluyen
ciclopentilo, ciclohexilo, dihidroxiciclohexilo,
etilendioxiciclohexilo, cicloheptilo, octahidronaftilo,
tetrahidronaftilo, octahidroquinolinilo, dimetoxitetrahidronaftilo,
2,3-dihidro-1H-indenilo,
azabiciclo[3.2.1]octilo y similares.
"Heteroátomos" se refiere a heteroátomos
nitrógeno, oxígeno y azufre.
"Heterociclo condensado" forma un sistema
de anillo en el que un grupo heterociclilo o heteroarilo de
5-6 miembros de anillo y un grupo cicloalquilo o
arilo tienen dos carbonos en común, por ejemplo indol, isoquinolina,
tetrahidroquinolina, metilendioxibenceno y similares.
"Heterociclilo" se refiere a un radical
heterocíclico, monocíclico o bicíclico, preferiblemente monocíclico,
saturado o parcialmente saturado, preferiblemente con un doble
enlace que contiene al menos uno, preferiblemente 1 a 4, más
preferiblemente 1 a 3, incluso más preferiblemente
1-2, miembros de anillo con átomo de nitrógeno,
oxígeno o azufre y que preferiblemente tiene 3 a 8 miembros de
anillo en cada anillo, más preferiblemente 5-8
miembros de anillo en cada anillo e incluso más preferiblemente
5-6 miembros de anillo en cada anillo.
"Heterociclilo" pretende incluir derivados sulfona y sulfóxido
de los miembros de anillo azufre y N-óxidos de miembros de anillo
nitrógeno terciario y carbocíclico condensado, preferiblemente
3-6 átomos de carbono de anillo y más
preferiblemente 5-6 átomos de carbono de anillo y
sistemas de anillo condensados con benceno. Radicales
"heterociclilo" pueden estar opcionalmente sustituidos en al
menos uno, preferiblemente 1-4, más preferiblemente
1-3, incluso más preferiblemente
1-2, átomos de carbono con halógeno, alquilo,
alcoxi, hidroxi, oxo, tioxo, arilo, aralquilo, heteroarilo,
heteroaralquilo, amidino, N-alquilamidino,
alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino y similares, y/o en un
átomo de nitrógeno secundario con radicales hidroxi, alquilo,
aralcoxicarbonilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, heteroaralquilo,
arilo o aralquilo. Más preferiblemente, "heterociclilo", solo
o combinado, es un radical de un sistema de anillo heterocíclico
monocíclico o bicíclico saturado que tiene 5-8
miembros de anillo por anillo, siendo 1-3 miembros
de anillo heteroátomos oxígeno, azufre o nitrógeno, que está
opcionalmente parcialmente insaturado o benzocondensado y
opcionalmente sustituido con 1-2 radicales oxo o
tioxo. Ejemplos de tales radicales heterociclilo incluyen
pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo,
tiamorfolinilo,
4-bencil-piperazin-1-ilo,
pirimidinilo, tetrahidrofurilo, pirazolidonilo, pirazolinilo,
piridazinonilo, pirrolidonilo, tetrahidrotienilo y sus derivados
sulfóxido y sulfona, 2,3-dihidroindolilo,
tetrahidroquinolinilo,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo,
1,2,3,4-tetrahidro-1-oxo-isoquinolinilo,
2,3-dihidrobenzofurilo, benzopiranilo,
metilendioxifenilo, etilendioxifenilo y similares.
"Heteroarilo" se refiere a un radical
heterocíclico aromático monocíclico o bicíclico, preferiblemente
monocíclico, que tiene al menos uno, preferiblemente 1 a 4, más
preferiblemente 1 a 3, incluso más preferiblemente
1-2, miembros de anillo átomo de nitrógeno, oxígeno
o azufre y que preferiblemente tiene 5 a 6 miembros de anillo en
cada anillo, que es opcionalmente carbocíclico saturado condensado,
preferiblemente 3-4 átomos de carbono (C3 -C4) para
formar 5-6 miembros de anillo del anillo y que
opcionalmente está sustituido como se ha definido antes con
respecto a las definiciones de arilo. Ejemplos de tales grupos
heteroarilo incluyen imidazolilo,
1-benciloxicarbonilimidazol-4-ilo,
pirrolilo, pirazolilo, piridilo,
3-(2-metil)piridilo,
3-(4-trifluorometil)piridilo, pirimidinilo,
5-(4-trifluorometil)pirimidinilo, pirazinilo,
triazolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, indolilo,
quinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolilo,
5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinilo, quinoxalinilo,
benzotiazolilo, benzofurilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo y
similares.
"Heteroaralquilo" y
"heteroarilalquilo," solo o combinado, se refiere a un alquilo
radical como se ha definido antes en el que al menos un átomo de
hidrógeno, preferiblemente 1-2, está reemplazado por
un radical heteroarilo como se ha definido antes, tal como
3-furilpropilo, 2-pirrolilo propilo,
cloroquinolinilmetilo, 2-tieniletilo,
piridilmetilo, 1-imidazoliletilo y similares.
"Halógeno" y "halo", solo o combinado,
se refiere a radicales fluoro, cloro, bromo o yodo.
"Haloalquilo", solo o combinado, se refiere
a un radical alquilo como se ha definido antes en el que al menos
un átomo de hidrógeno, preferiblemente 1-3, está
reemplazado por un radical halógeno, más preferiblemente radicales
fluoro o cloro. Ejemplos de tales radicales haloalquilo incluyen
1,1,1-trifluoroetilo, clorometilo,
1-bromoetilo, fluorometilo, difluorometilo,
trifluorometilo, bis(trifluorometil)metilo y
similares.
"Sal farmacológicamente aceptable" se
refiere a una sal preparada por medios convencionales y que son bien
conocidas por los expertos en la técnica. Las "sales
farmacológicamente aceptables" incluyen sales básicas de ácidos
inorgánicos y orgánicos, incluyendo pero sin quedar limitados los
mismos, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico,
ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
málico, ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido
cítrico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido
maleico, ácido salicíclico, ácido benzoico, ácido fenilacético,
ácido mandélico y similares. Cuando los compuestos de la invención
incluyen una función ácido tal como un grupo carboxi, entonces las
parejas de cationes farmacológicamente aceptables adecuados para el
grupo carboxi son bien conocidas para los expertos en la técnica e
incluyen cationes alcalinos, alcalino térreos, amonio, amonio
cuaternario y similares. Pueden encontrarse ejemplos adicionales de
"sales farmacológicamente aceptables" en Berge et al, J.
Pharm. Sci. 66, 1 (1977) e infra.
"Citoquina" se refiere a una proteína
segregada que afecta a las funciones de otras células, en particular
cuando ésta afecta a la modulación de interacciones entre células
del sistema inmunitario o células implicadas en la respuesta
inflamatoria. Ejemplos de citoquinas incluyen, aunque sin quedar
limitadas a las mismas interleuquina 1 (IL-1),
preferiblemente IL-1\beta, interleuquina 6
(IL-6), interleuquina 8 (IL-8) y
TNF, preferiblemente TNF-\alpha (factor de
necrosis tumoral-\alpha).
"Estado de enfermedad mediado por TNF,
IL-1, IL-6 y/o
IL-8" se refiere a todos los estados de
enfermedad en los que TNF, IL-1,
IL-6 y/o IL-8 desempeña una función,
bien directamente como TNF, IL-1,
IL-6 y/o IL-8 propiamente dicho o
porque TNF, IL-1, IL-6 y/o
IL-8 induce la liberación de otra citoquina. Por
ejemplo, un estado de enfermedad en el que IL-1
desempeña una función importante, pero en el que la producción de, o
la acción de IL-1 es un resultado del TNF, se
consideraría mediado por TNF.
"Grupo lábil" se refiere por lo general a
grupos fácilmente desplazables por un nucleófilo, tales como una
amina, un tiol o un alcohol nucleófilo. Tales grupos lábiles son
bien conocidos en la técnica. Ejemplos de tales grupos lábiles
incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos,
N-hidroxisuccinimida,
N-hidroxibenzotriazol, haluros, triflatos,
tosilatos y similares. Grupos lábiles preferidos están indicados en
la presente memoria cuando es apropiado.
"Grupo protector" se refiere de forma
general a grupos bien conocidos en la técnica que se usan para
evitar que grupos reactivos seleccionados, tales como carboxi,
amino, hidroxi, mercapto y similares, sufran reacciones indeseadas,
tales como reacciones nucleófilas, electrófilas, de oxidación,
reducción y similares. Grupos protectores preferidos se indican en
la presente memoria cuando sea apropiado. Ejemplos de grupos
protectores de amino incluyen, aunque sin quedar limitados a los
mismos, aralquilo, aralquilo sustituido, cicloalquenilalquilo y
cicloalquenilalquilo sustituido, alilo, alilo sustituido, acilo,
alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, sililo y similares. Ejemplos de
aralquilo incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos,
bencilo, orto-metilbencilo, tritilo y benzhidrilo,
que pueden estar opcionalmente sustituidos con halógeno, alquilo,
alcoxi, hidroxi, nitro, acilamino, acilo y similares y sales, tales
como sales fosfonio y amonio. Ejemplos de grupos arilo incluyen
fenilo, naftilo, indanilo, antracenilo,
9-(9-fenilfluorenilo), fenantrenilo, durenilo y
similares. Ejemplos de radicales cicloalquenilalquilo o
cicloalquilenilalquilo sustituido, preferiblemente tienen
6-10 átomos de carbono, incluyen, aunque sin quedar
limitados a los mismos, ciclohexenilmetilo y similares. Grupos
acilo, alcoxicarbonilo y aralcoxicarbonilo adecuados incluyen
benciloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo,
iso-butoxicarbonilo, benzoilo, benzoilo sustituido,
butirilo, acetilo, trifluoroacetilo, tricloroacetilo, ftaloilo y
similares. Se puede usar una mezcla de grupos protectores para
proteger el mismo grupo amino, por ejemplo, se puede proteger un
grupo amino primario por un grupo aralquilo y un grupo
aralcoxicarbonilo. Los grupos protectores amino también pueden
formar un anillo heterocíclico con el nitrógeno al que están unidos,
por ejemplo, 1,2-bis(metilen)benceno,
ftalimidilo, succinimidilo, maleimidilo y similares y cuando estos
grupos heterocíclicos puedan incluir además anillos arilo y
cicloalquilo adyacentes. Además, los grupos heterocíclicos pueden
estar mono-, di- o trisustituidos, tal como nitroftalimidilo. Los
grupos amino pueden estar también protegidos contra reacciones
indeseadas, tales como oxidación, a través de la formación de una
sal de adición, tal como hidrocloruro, ácido toluenosulfónico,
ácido trifluoracético y similares. Muchos de los grupos protectores
de amino también son adecuados para proteger grupos carboxi,
hidroxi y mercapto. Por ejemplo, grupos aralquilo. Los grupos
alquilo también son grupos adecuados para proteger grupos hidroxi y
mercapto, tales como terc-butilo.
Los grupos protectores sililo son átomos de
silicio opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo,
arilo y aralquilo. Grupos protectores sililo adecuados incluyen,
aunque sin quedar limitados a los mismos, trimetilsililo,
trietilsililo, tri-isopropilsililo,
terc-butildimetilsililo, dimetilfenilsililo,
1,2-bis(dimetilsilil)benceno,
1,2-bis(dimetilsilil)etano y
difenilmetilsililo. La sililación de un grupo amino proporciona
grupos mono- o di-sililamino. La sililación de
compuestos aminoalcohol puede conducir a un derivado
N,N,O-tri-sililo. La retirada del
grupo funcional sililo de un grupo funcional sililéter puede
llevarse fácilmente a cabo por tratamiento con, por ejemplo, un
hidróxido metálico o un reaccionante de fluoruro de amonio, bien
como una etapa discreta de reacción o in situ durante una
reacción con un grupo alcohol. Agentes de sililación adecuados son,
por ejemplo, cloruro de trimetilsililo, cloruro de
terc-butil-dimetilsililo, cloruro de
fenildimetilsililo, cloruro de difenilmetilsililo o sus productos
de combinación con imidazol o DMF. Son bien conocidos por los
expertos en la técnica procedimientos para la sililación de aminas y
la retirada de grupos protectores sililo. También son bien
conocidos por los expertos en la técnica de la química orgánica,
incluyendo la química de aminoácidos/ésteres de aminoácidos o
aminoalcoholes procedimientos de preparación de estos derivados
amina de los correspondientes aminoácidos, amidas de aminoácidos o
ésteres de aminoácidos.
Los grupos protectores se retiran en condiciones
que no afecten al resto de la molécula. Estos procedimientos son
bien conocidos en la técnica e incluyen hidrólisis ácida,
hidrogenolisis y similares. Un procedimiento preferido implica
retirar un grupo protector, tal como retirar un grupo
benciloxicarbonilo por hidrogenolisis utilizando paladio sobre
carbón en un sistema disolvente adecuado tal como un alcohol, ácido
acético y similares o mezclas de los mismos. Se puede retirar un
grupo protector t-butoxicarbonilo utilizando un
ácido inorgánico u orgánico, tal como HCl o ácido trifluoracético,
en un sistema disolvente adecuado, tal como dioxano o cloruro de
metileno. La sal amino resultante se puede neutralizar fácilmente
proporcionando la amina libre. Se pueden retirar grupos protectores
carboxi, tales como metilo, etilo, bencilo,
terc-butilo, 4-metoxifenilmetilo y
similares, en condiciones de hidrólisis o hidrogenolisis bien
conocidas por los expertos en la técnica.
Los símbolos usados antes tienen los siguientes
significados:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación se exponen procedimientos para
preparar los compuestos de esta invención. Se apreciará que los
procedimientos generales se presentan como si éstos se refirieran a
la preparación de compuestos que tienen una estereoquímica no
específica. No obstante, tales procedimientos son aplicables de
forma general a los compuestos de una estereoquímica específica,
por ejemplo, cuando la estereoquímica alrededor de un grupo es (S)
o (R). Además, los compuestos que tienen una estereoquímica, (por
ejemplo, (R)), pueden usarse con frecuencia para producir aquellos
que tienen la estereoquímica opuesta (es decir, (S)) usando
procedimientos bien conocidos, por ejemplo, por inversión.
Los compuestos de la presente invención
representados por la Fórmula I anterior se pueden preparar usando
los siguientes procedimientos de preparación.
Hetero-aromatic Nitrogen Compounds: Pyrroles and
Pyridines: Schofield, Kenneth; Plenum Press, New York, N.Y.;
(1967) y Advances in Nitrogen Heterocycles: JAI Press,
Greenwich, Conn.; (1995) describen procedimientos y referencias que
pueden ser de utilidad en la preparación de compuestos de la
presente invención.
Se pueden tratar análogos de
2-halo-5-nitro-piridina
(2) con la amina, alcohol, fenol o tiol
(R^{1}-X-H) apropiado en
presencia de una base o Cu(I) en un disolvente apropiado, tal
como THF, DMF, DME, DMSO y similares, a una temperatura desde -20ºC
a 120ºC para formar 5-nitropiridinas
2-sustituidas (3) (Esquema I). La reducción de
grupo nitro se puede llevar a cabo por tratamiento de (3) con
hidrógeno gas en presencia de paladio sobre carbón o níquel Raney,
o como alternativa, por tratamiento con SnCl_{2} en un disolvente
alcohol y en presencia o ausencia de HCl para obtener
5-aminopiridinas 2- sustituidas (4). Las
aminopiridinas (4) se pueden alquilar usando haluros de alquilo y
una base apropiada o por alquilación reductora empleando el aldehído
o cetona apropiado en presencia de un agente reductor, tal como
triacetoxi borohidruro sódico, borano, THF y similares, para formar
las aminopiridinas sustituidas (5). Cualquiera de (4) o (5) se puede
acilar con un haluro de acilo apropiado (por ejemplo,
R^{3}C(O)Cl o R^{3}C(O)Br) en
presencia de una base, tal como piridina, DMAP y similares, o como
alternativa se puede acilar con un anhídrido, bien mixto o
simétrico, o como alternativa se puede acilar por tratamiento con
el ácido apropiado (R^{3}CO_{2}H) en presencia de un agente de
acoplamiento tal como un reaccionante carbodiimida para formar el
producto final (1). De forma alternativa, se pueden reducir
análogos de
2-bromo-5-nitropiridina
sustituida a análogos de
2-bromo-5-aminopiridina
sustituida por acción de SnBr_{2} en disolvente metanólico. La
acilación posterior con un éster activado apropiado (es decir:
R^{3}CO_{2}H en presencia de diisopropilcarbodiimida en cloruro
de metileno como disolvente) produce compuestos de
2-bromopiridin-5-carboxamida
de estructura (5a). El acoplamiento de (5a) con un fenol apropiado
en presencia de Cu(Ac)_{2} y K_{2}CO_{3} en DMF
a 140ºC proporciona compuestos de fórmula (1) en la que X = O.
Esquema
I
Se pueden preparar análogos de
2-halo-5-nitro-piridina
6-sustituida (6) a partir de
2,6-dicloro-5-nitropiridina
de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema II. El
tratamiento con un equivalente de un nucleófilo apropiado de
R^{7} o uno de sus precursores (tal como, HO^{-}, RO^{-},
AcS^{-}, NC^{-}, RS^{-} y similares) proporciona (6). La
posterior reacción para formar (7) (tratamiento con
R^{1}-X-H en presencia de base o
Cu(I) en un disolvente apropiado, tal como THF, DMF, DME,
DMSO y similares, a una temperatura desde -20ºC hasta 120ºC) y (8)
(reducción del grupo nitro y sustitución con R^{4}) es como se
describe en el Esquema I (cf. Colbry, N. L. et al.; J.
Heterocyclic Chem., 21: 1521-1525 (1984);
Matsumoto, Jun-ichi, et al.; J. Heterocyclic
Chem., 21: 673-679 (1984)). Se puede
hacer reaccionar (8) con un haluro de alquilo o un éster activado
como se muestra en el Esquema I para proporcionar compuestos de
fórmula (1).
Esquema
II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando R^{7} = CN, los compuestos de fórmula
(8) se pueden hidrolizar a ácidos (R^{7} = CO_{2}H) de fórmula
(9) usando medios ácidos tales como HBr y similares. Utilizando los
grupos protectores de N apropiados, se pueden transformar ácidos de
fórmula (9) en ésteres, amidas y alcoholes. Los compuestos de
fórmula (9) y derivados descritos antes se pueden hacer reaccionar
con un haluro de ácido o un éster activado como se muestra en el
Esquema I para proporcionar compuestos de fórmula (1). Los
compuestos de fórmula (8), en la que R^{7} = -CN, se pueden
reducir a la amina primaria (R^{7} = -CH_{2}NH_{2}) usando
reaccionantes tales como BH_{3} o hidrógeno gas en presencia de
paladio sobre carbón o níquel Raney. La posterior manipulación y
reacción de la amina primaria puede llevarse a cabo en presencia
del sustituyente piridin-5-amina
debido a su mayor reactividad. De forma específica, los compuestos
de fórmula (8) en los que R^{7} = -CH_{2}NH_{2} se pueden
alquilar por tratamiento con un aldehído o cetona apropiado en
presencia de un agente reductor, tal como triacetoxiborohidruro
sódico, o se pueden acilar por tratamiento con un éster,
cloroformiato, isocianato y similares activado apropiado, o se
pueden sulfonilar por tratamiento con un haluro de sulfonilo
apropiado. De forma alternativa, se pueden preparar intermedios
3-aminopiridina sustituidos a partir del compuesto
nicotinamida correspondiente usando reacción de Hofmann.
Cuando R^{6} y/o R^{7} es un grupo alquilo,
tal como metilo, en el compuesto (7), que contiene los grupos
protectores apropiados de, o evitando la presencia de, grupos
sensibles a bases, se puede tratar con una base fuerte tal como
NaNH_{2}, PhLi, NaH o similares a temperaturas desde -78ºC hasta
22ºC y luego se trata con electrófilos, tales como haluros de
alquilo, aldehídos, cetonas y similares (cf. Fuerst, Feustel;
CHEMTECH; 10: 693-699 (1958); Nishigaki, S.
et al.; Chem. Pharm. Bull.; 17:
1827-1831 (1969); Kaiser, Edwin M.;
Tetrahedron; 39: 2055-2064 (1983)). De
forma alternativa, el grupo alquilo se puede halogenar y el grupo
haloalquilo se puede hacer reaccionar con un nucleófilo, tal como un
grupo amino, alcoxi, alquiltiol y similares.
Se tratan análogos de cloruro de
6-cloronicotinoilo (10) con la amina apropiada
(R^{3}R^{4}NH) en presencia de base en un disolvente apropiado,
tal como diclorometano, acetonitrilo, DMF, THF y similares, a una
temperatura desde -20ºC hasta 120ºC para formar nicotinamidas (11)
como se muestra en el Esquema III. De forma alternativa, se pueden
acoplar análogos de ácido 6-cloronicotínico (12) con
la amina apropiada a través de un anhídrido, bien mixto o simétrico
o, de forma alternativa, por tratamiento con la amina apropiada en
presencia de un agente de acoplamiento tal como un reaccionante
carbodiimida para formar la amida (11). Se tratan análogos de
6-cloronicotinamida (11) con el
R^{1}-X-H apropiado en presencia o
ausencia de base, o Cu(I) en un disolvente apropiado, tal
como piridina, etilenglicol, DMF, DME, DMSO y similares, a una
temperatura desde -20ºC hasta 180ºC para formar el producto final
(13).
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Esquema
III
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Se pueden preparar fácilmente halopiridinas
sustituidas a partir de las piridonas correspondientes usando
oxicloruro o pentacloruro de fósforo.
Las aminas de fórmula NHR^{1}R^{2} y
NHR^{3}R^{4} están disponibles de forma comercial o se pueden
preparar fácilmente por los expertos en la técnica a partir de
materiales de partida disponibles comercialmente. Por ejemplo, se
puede reducir un grupo amida, nitro o ciano en condiciones de
reducción, tales como en presencia de un agente reductor como
hidruro de litio y aluminio y similares, para formar la amina
correspondiente. La alquilación y acilación de grupos amino son
bien conocidas en la técnica. Se pueden preparar aminas quirales y
aquirales sustituidas a partir de aminoácidos quirales y amidas de
aminoácidos (por ejemplo, alquilo, arilo, heteroarilo,
cicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y
similares) usando procedimientos bien conocidos en la técnica,
tales como H. Brunner, P. Hankofer, U. Holzinger, B. Treittinger,
and H. Schoenenberger, Eur. J. Med. Chem. 25,
35-44, 1990; M. Freifelder, and R. B. Hasbrouck,
J. Am. Chem. Soc. 82, 696-698, 1960;
Dornow, and Fust, Chem. Ber. 87, 985, 1954; M. Kojima,
and J. Fujita, Bull. Chem. Soc. Jpn. 55,
1454-1459, 1982; W. Wheeler, and D. O'Bannon,
Journal of Labelled Compounds y Radiopharmaceuticals XXXI,
306, 1992; y S. Davies, N. Garrido, O. Ichihara, and I.
Walters, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1153, 1993.
Están disponibles comercialmente o se pueden
preparar fácilmente a partir de materiales de partida disponibles
comercialmente usando procedimientos convencionales bien conocidos
en la técnica ácidos alquil sulfónicos, ácidos aril sulfónicos,
ácidos heterociclil sulfónicos, ácidos heteroaril sulfónicos,
alquilmercaptanos, arilmercaptanos, heterociclilmercaptanos,
heteroarilmercaptanos, haluros de alquilo, haluros de arilo, haluros
de heterociclilo, haluros de heteroarilo y similares.
Los derivados tioéter se pueden convertir en la
sulfona o sulfóxido correspondiente oxidando el derivado tioéter
con un agente oxidante adecuado en un disolvente adecuado. Los
agentes oxidantes adecuados incluyen, por ejemplo, peróxido de
hidrógeno, meta-perborato sódico, oxona (peroxi
monosulfato potásico), ácido
meta-cloroperoxibenzoico, ácido peryódico y
similares, incluyendo mezclas de los mismos. Disolventes adecuados
incluyen ácido acético (para meta-perborato sódico)
y, para otros perácidos, éteres tales como THF y dioxano y
acetonitrilo, DMF y similares, incluyendo mezclas de los
mismos.
Las reacciones químicas descritas antes se
describen de forma general en términos de su aplicación más amplia
para la preparación de los compuestos de esta invención. De forma
ocasional, las reacciones pueden no ser aplicables como se describe
a cada compuesto incluido en el alcance descrito. Los compuestos
para los cuales se produce esto serán fácilmente reconocibles por
los expertos en la técnica. En todos los citados casos, las
reacciones se pueden llevar a cabo con éxito por modificaciones
convencionales conocidas por los expertos en la técnica, por
ejemplo, por protección apropiada de grupos que interfieran,
cambiando a reaccionantes convencionales alternativos, por
modificación de rutina de condiciones de reacción y similares, o
serán aplicables otras reacciones descritas en la presente memoria
o convencionales a la preparación de los compuestos correspondientes
de esta invención. En todos los procedimientos de preparación,
todos los materiales de partida son conocidos o se pueden preparar
fácilmente a partir de materiales de partida conocidos.
Los profármacos de los compuestos de esta
invención también están contemplados por esta invención. Un
profármaco es un compuesto activo o inactivo que se modifica
químicamente por acción fisiológica in vivo, tal como
hidrólisis, metabolismo o similares, a un compuesto de esta
invención después de la administración del profármaco a un
paciente. Las idoneidad y técnicas implicadas en la preparación y
uso de profármacos son bien conocidos por los expertos en la
técnica. Para una descripción general de profármacos asociados a
ésteres véase Svensson and Tunek Drug Metabolism Reviews
165 (1988) y Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985).
Ejemplos de un anión carboxilato enmascarado incluyen una
diversidad de ésteres tales como alquilo (por ejemplo, metilo,
etilo), cicloalquilo (por ejemplo, ciclohexilo), aralquilo (por
ejemplo, bencilo, p-metoxibencilo) y
alquilcarboniloxialquilo (por ejemplo, pivaloiloximetilo). Se han
enmascarado aminas como derivados sustituidos con
arilcarboniloximetilo que se escinden por esterasas in vivo
liberando el fármaco libre y formaldehído (Bungaard J. Med.
Chem. 2503 (1989)). Además, se ha enmascarado con grupos
N-aciloximetilo fármacos que contienen un grupo NH
ácido, tales como imidazol, imida, indol y similares (Bundgaard
Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Se han enmascarado
grupos hidroxi como ésteres y éteres. El documento EP 039.051 (Sloan
and Little, 11 de abril, 1981) describe profármacos ácido
hidroxámico base de Mannich, su preparación y uso.
Sin más elaboración, se cree que un experto en
la técnica puede, usando la descripción anterior, utilizar la
presente invención en su grado más amplio. Las siguientes
realizaciones específicas preferidas se considerarán, por tanto,
simplemente ilustrativas y no limitantes del resto de la descripción
en modo alguno. Los siguientes ejemplos de acuerdo con la invención
ilustran la preparación de compuestos de la presente invención y de
intermedios útiles en la preparación de compuestos de la presente
invención. El objeto que no forma parte de la invención, tal y como
se reivindica, se hace referencia en los ejemplos únicamente a
título ilustrativo y de referencia.
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Ejemplo
1
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\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se disolvió
4-cloro-2-metilfenol
(101 mg, 0,71 mmol) en tetrahidrofurano (2,1 ml) y se trató la
solución con hidruro sódico (60% dispersado en aceite mineral, 31
mg, 0,78 mmol). Después de agitar durante 30 minutos a 22ºC, se
añadió
2-cloro-5-nitropiridina
(101 mg, 0,64 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo
durante 1 hora. La solución se enfrió hasta temperatura ambiente, se
inactivó con NH_{4}Cl acuoso saturado y se concentró a vacío. El
residuo se volvió a disolver en acetato de etilo y luego se lavó 2
veces con NaHCO_{3} saturado, NaCl saturado, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentró a vacío.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Se disolvió
2-(4-cloro-2-metil-fenoxi)-5-nitropiridina
(203 mg, 0,77 mmol) en etanol al 95% (3 ml) y se trató con
hidróxido de paladio al 20% en carbón (50 mg). La mezcla de reacción
se agitó en una atmósfera de hidrógeno (2,757 x 10^{5} Pa)
durante 1 hora. La solución se filtró a través de Celite y se
concentró a vacío. MS (m/z): 234/236 (M+H)^{+};
C_{12}H_{11}N_{2}OCl requiere 234,7.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo
2
Los compuestos listados en la Tabla 1 se
prepararon a partir de
2-cloro-5-nitropiridina
y el alcohol, amina o tiol apropiado del mismo modo que se preparó
2-(4-cloro-2-metil-fenoxi)-5-amino-piridina.
Ejemplo
3
Etapa
A
Se lavó tres veces hidruro sódico (60% en aceite
mineral, 1,08 g, 27 mmol) con hexanos y luego se añadió una
solución de
4-cloro-2-metilfenol
(3,50 g, 24,5 mmol) disuelta en tetrahidrofurano (40 ml). La
solución se agitó durante 20 minutos y luego se añadió
2-cloro-3-metil-5-nitropiridina
(4,02 g, 23,3 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo
durante 3 horas. Después de enfriar, la mezcla se concentró a vacío
y luego se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua, tres
veces con NaHCO_{3} saturado y NaCl saturado, luego se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío.
Etapa
B
Se disolvió
2-(4-cloro-2-metil-fenoxi)-3-metil-5-nitropiridina
(5,8 g, 20,8 mmol) en etanol al 95% (50 ml) y se trató con
hidróxido de paladio al 20% sobre carbón (350 mg). La mezcla de
reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno (2,757 x 10^{5}
Pa) durante 1 hora. La solución se filtró a través de Celite y se
concentró a vacío, seguido por cromatografía sobre SiO_{2} usando
acetato de etilo/hexanos 1:1 como eluyente. MS (m/z): 248/250
(M+H)^{+}; C_{13}H_{13}N_{2}OCl requiere 248,7.
Ejemplo
4
Los compuestos listados en la Tabla 2 se
prepararon a partir de
2-cloro-5-nitropiridina
sustituida y
4-cloro-2-metilfenol
del mismo modo que se preparó
2-(4-cloro-2-metil-fenoxi)-3-metil-5-amino-piridina.
Ejemplo
5
Se disolvió
2-(4-cloro-2-metil-fenoxi)-5-aminopiridina
(211 mg, 0,90 mmol) en cloruro de metileno (2,7 ml) y luego se
trató con trietilamina (0,19 ml, 1,35 mmol) seguido por cloruro de
benzoilo (0,13 ml, 1,12 mmol). La mezcla de reacción se agitó
durante 3 horas a 22ºC y luego se añadió NaHCO_{3} acuoso saturado
y la mezcla se agitó durante otra hora. La fase orgánica se separó
y se lavó dos veces con NaHCO_{3} acuoso al 6%, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío. El residuo se sometió a
cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexano
1:1 como eluyente. El producto se recuperó como un sólido blanco.
MS (m/z): 338/340 (M+H)^{+};
C_{19}H_{15}N_{2}O_{2}Cl requiere 338,8.
Ejemplo
6
Los compuestos listados en la Tabla 3 se
prepararon a partir de compuestos de 5-aminopiridina
sustituida y el cloruro de ácido apropiado del mismo modo que se
preparó
N-(2-(4-cloro-2-metil-fenoxi)-piridin-5-il)-benzamida.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
7
Los compuestos listados en la Tabla 4 se
prepararon a partir de compuestos de 5-aminopiridina
sustituida y el cloruro de ácido apropiado del mismo modo que se
preparó
N-(2-(4-cloro-2-metil-fenoxi)-piridin-5-il)-benzamida.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
N-(6-(4-cloro-2-metil-fenoxi)-piridin-3-il)-2-nitro-benzamida
(301 mg, 0,7 mmol) en etanol al 95% (4 ml) y se trató con hidróxido
de paladio al 20% sobre carbón (catalizador de Pearlman, 50 mg) y se
sometió a una atmósfera de hidrógeno (2,757 x 10^{5} Pa) durante
2 horas. El catalizador de separó por filtración y los disolventes
se eliminaron a vacío. El producto se purificó por cromatografía
sobre SiO_{2} usando acetato de etilo/hexanos 1:1 como eluyente.
MS (m/z) 353/355 (M+H)^{+};
C_{19}H_{16}N_{3}O_{2}Cl requiere 353,8.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató éster
2-(6-(4-cloro-2-metil-fenoxi)-piridin-3-ilcarbamoil)-fenílico
del ácido acético (304 mg, 0,77 mmol) disuelto en tetrahidrofurano
(3,8 ml) con una solución acuosa de hidróxido de litio (1,0 M, 3,8
ml, 3,8 mmol). La solución se agitó durante 30 minutos a 22ºC y
luego se inactivó con NH_{4}Cl acuoso saturado. La mezcla se
diluyó con acetato de etilo y luego se lavaron los orgánicos con
agua, 2 veces con NaHCO_{3} saturado, NaCl saturado, se secaron
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío. MS (m/z): 354/356
(M+H)^{+}; C_{19}H_{15}N_{2}O_{3}Cl requiere
354,8.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se lavó tres veces hidruro sódico (dispersión al
60% en aceite mineral, 1,99 g, 49,8 mmol) con hexanos y luego se
añadió una solución de ciclohexilamina (3,8 ml, 33,2 mmol) disuelta
en tetrahidrofurano (50 ml). Después de agitar durante 30 minutos a
22ºC, se añadió
2-cloro-5-nitropiridina
(5,00 g, 31,5 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo
durante 3 horas. La solución se enfrió hasta temperatura ambiente,
se inactivó con NH_{4}Cl acuoso saturado y se concentró a vacío.
El residuo se volvió a disolver en acetato de etilo y luego se lavó
2 veces con NaHCO_{3} saturado, NaCl saturado, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentró a vacío. El producto se
recuperó como un aceite
marrón.
marrón.
\newpage
Etapa
B
Se lavó tres veces hidruro sódico (dispersión al
60% en aceite mineral, 0,38 g, 9,48 mmol) con hexanos y luego se
añadió una solución de
2-ciclohexilamino-5-nitropiridina
(1,88 g, 8,5 mmol) disuelta en dimetilformamida (20 ml). Después de
agitar durante 30 minutos a 22ºC, la mezcla de reacción se enfrió
hasta 0ºC y se añadió yoduro de metilo (0,55 ml, 8,9 mmol). La
solución se agitó durante 1,5 horas a 0ºC seguida por inactivación
con NH_{4}Cl acuoso saturado. La mezcla de reacción se diluyó con
acetato de etilo y se extrajo 5 veces con agua (200 ml), NaCl
saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y el aceite concentrado a
vacío se sometió a cromatografía sobre SiO_{2} usando
hexanos/acetato de etilo 2:1 como eluyente.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
Se disolvió en etanol (80 ml)
ciclohexil-metil-(5-nitro-piridin-2-il)-amina
(1,72 g, 7,3 mmol) y trató con hidróxido de paladio al 20% sobre
carbón (catalizador de Pearlman, 0,5 g) y la mezcla se agitó en una
atmósfera de hidrógeno (3,446 x 10^{5} Pa) durante 6 horas. El
catalizador se separó por filtración a través de Celite y luego el
filtrado se concentró a vacío y el aceite resultante se sometió a
cromatografía sobre SiO_{2} usando acetato de etilo/hexanos 1:1
como eluyente. MS (m/z): 206 (M+H)^{+};
C_{12}H_{19}N_{3} requiere 205,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
2-(N-(2,4-dimetilfenil)-N-metilamino)-5-amino-piridina
a partir de
1-amino-2,4-dimetilbenceno
y
2-cloro-5-nitropiridina
del mismo modo que se preparó
2-(N-ciclohexil-N-metilamino)-5-amino-piridina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató
2-(N-ciclohexil-N-metilamino)-5-amino-piridina
(26 mg, 0,13 mmol) disuelto en cloruro de metileno (0,25 ml) con
trietilamina (0,026 ml, 0,18 mmol) seguido por una solución de
cloruro de 2,6-diclorobenzoilo (31 mg, 0,15 mmol)
disuelto en cloruro de metileno (0,15 ml). La mezcla de reacción se
agitó a 22ºC durante 18 horas seguido por inactivación con
NH_{4}Cl acuoso saturado y agitación durante otras 5 horas más. La
fase orgánica se separó y se secó sobre Na_{2}SO_{4} y luego se
concentró a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía
sobre SiO_{2} usando acetato de etilo/hexano 1:1 como eluyente. MS
(m/z): 378/380 (M+H)^{+}; C_{19}H_{21}N_{3}OCl
requiere 377.
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Ejemplo
13
Los compuestos listados en la Tabla 5 se
prepararon a partir de compuestos de 5-aminopiridina
sustituida y el cloruro de ácido apropiado del mismo modo que se
preparó
2,6-dicloro-N-(2-(N'-ciclohexil-N'-metilamino)-piridin-5-il)-benzamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
Se combinó
2-(4-cloro-2-metil-fenoxi)-5-aminopiridina
(2,15 g, 9,16 mmol) con hidróxido sódico en polvo (1,46 g, 36,6
mmol), carbonato potásico (1,27 g, 9,16 mmol), bromuro de
tetrabutilamonio (60 mg, 0,18 mmol) y tolueno (10 ml) y se agitó
durante 1 hora a 35ºC. Se añadió lentamente una solución de sulfato
de dimetilo (0,91 ml, 9,6 mmol) disuelta en tolueno (5 ml). La
mezcla se calentó a 35ºC durante 20 horas. Después de enfriar, los
sólidos se separaron por filtración y el disolvente se concentró a
vacío. El material deseado se purificó por cromatografía sobre
SiO_{2} usando acetato de etilo al 30%/hexanos como eluyente. MS
(m/z): 248/250 (M+H)^{+}; C_{13}H_{13}N_{2}OCl
requiere 249.
Ejemplo
15
Se trató
2-(4-cloro-2-metil-fenoxi)-5-(N-metilamino)piridina
(32 mg, 0,13 mmol) disuelta en cloruro de metileno (0,25 ml) con
trietilamina (0,026 ml, 0,18 mmol) seguido por una solución de
cloruro de 2,6-diclorobenzoilo (31 mg, 0,15 mmol)
disuelto en cloruro de metileno (0,15 ml). La mezcla de reacción se
agitó a 22ºC durante 18 horas seguido por inactivación con
NH_{4}Cl acuoso saturado y agitación durante otras 5 horas más. La
fase orgánica se separó y se secó sobre Na_{2}SO_{4} y luego se
concentró a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía
sobre SiO_{2} usando acetato de etilo/hexano 1:1 como eluyente. MS
(m/z): 422/424 (M+H)^{+}; C_{20}H_{15}N_{2}O_{2}
Cl_{3} requiere 422.
\newpage
Ejemplo
16
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Se preparó
2-cloro-N-(6-(4-cloro-2-metil-fenoxi)-piridin-3-il)-N-metil-benzamida
a partir de
2-(4-cloro-2-metil-fenoxi)-5-(N-metilamino)piridina
y cloruro de 2-clorobenzoilo del mismo modo que se
preparó
2,6-dicloro-N-(6-(4-cloro-2-metil-fenoxi)-piridin-3-il)-N-metil-benzamida.
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Ejemplo
17
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\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
2-metil-N-(6-(4-cloro-2-metil-fenoxi)-piridin-3-il)-N-metil-benzamida
a partir de
2-(4-cloro-2-metil-fenoxi)-5-(N-metilamino)piridina
y cloruro de 2-metilbenzoilo del mismo modo que se
preparó
2,6-dicloro-N-(6-(4-cloro-2-metil-fenoxi)-piridin-3-il)-N-metilbenzamida.
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Ejemplo
18
\vskip1.000000\baselineskip
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Se agitó durante 16 horas una solución de la
5-aminopiridina 2-sustituida (10
mmol), trietilamina (20 mmol) y un cloruro de ácido (20 mmol) en
cloroformo exento de etanol (250 ml). La mezcla se diluyó entonces
con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado (50 ml) y
diclorometano (500 ml) y se agitó durante 30 minutos. La mezcla se
filtró a continuación a través de sulfato de magnesio anhidro,
lavando con diclorometano (250 ml). La concentración del filtrado a
presión reducida proporcionó las
5-acilamino-piridinas
2-sustituidas deseadas.
Los compuestos listados en la Tabla 6 se
prepararon a partir de los compuestos de
5-aminopiridina sustituida y el cloruro de ácido
apropiado de acuerdo con el procedimiento general anterior.
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Los compuestos listados en la Tabla 7 se pueden
preparar a partir de compuestos de 5-aminopiridina
sustituida y el cloruro de ácido apropiado de acuerdo con el
procedimiento general anterior.
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Ejemplo
19
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\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se añadió a una suspensión de cloruro de
6-cloronicotinoilo (1,76 g, 10,0 mmol) en
diclorometano seco (10 ml) la amina (R^{3}R^{4}NH) (10,0 mmol)
seguida por la adición gota a gota de trietilamina (1,7 ml, 12,2
mmol). Después de agitar durante 40 minutos a temperatura ambiente,
la mezcla se diluyó con diclorometano, se lavó con ácido
clorhídrico 1M, hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y agua, se
secó sobre sulfato sódico y se concentró hasta sequedad a presión
reducida proporcionando la nicotinamida deseada.
Los siguientes compuestos se prepararon de
acuerdo con este procedimiento usando la amina sustituida
apropiada:
6-Cloro-N-o-tolilnicotinamida:
MS (m/z): 247/249 (M+H)^{+};
C_{13}H_{11}Cl_{1}N_{2}O_{1} requiere 246,5.
6-Cloro-N-(2-fluorofenil)nicotinamida:
MS (m/z): 251/253 (M+H)^{+};
C_{12}H_{8}Cl_{1}F_{1}N_{2}O_{1} requiere 250,7.
6-Cloro-N-(2,6-dimetilfenil)nicotinamida:
MS (m/z): 261/263 (M+H)^{+};
C_{14}H_{13}Cl_{1}N_{2}O_{1} requiere 260,7.
6-Cloro-N-(2-fenoxifenil)nicotinamida:
MS (m/z): 325/327 (M+H)^{+};
C_{18}H_{13}Cl_{1}N_{2}O_{1} requiere 324,8.
6-Cloro-N-fenilnicotinamida:
MS (m/z): 233/235 (M+H)^{+};
C_{12}H_{8}Cl_{1}N_{2}O_{1} requiere 232,7.
6-Cloro-N-(2,4-difluorofenil)nicotinamida:
MS (m/z): 269/271 (M+H)^{+};
C_{12}H_{7}Cl_{1}F_{2}N_{2}O_{1} requiere 268,6.
6-Cloro-N-(2,6-diisopropilfenil)nicotinamida:
MS (m/z): 317/319 (M+H)^{+};
C_{18}H_{21}Cl_{1}N_{2}O_{1} requiere 316,8.
6-Cloro-N-(4-clorofenil)-N-metilnicotinamida:
MS (m/z): 281/283 (M+H)^{+};
C_{13}H_{10}Cl_{2}N_{2}O_{1} requiere 281,1.
6-Cloro-N-(2,4-dimetoxifenil)nicotinamida:
MS (m/z): 293/295 (M+H)^{+};
C_{14}H_{13}Cl_{1}N_{2}O_{3} requiere 292,7.
6-Cloro-N-(3-metoxifenil)nicotinamida:
MS (m/z): 263/265 (M+H)^{+}; C_{13}H_{11}Cl_{1}
N_{2}O_{2} requiere 262,7.
6-Cloro-N-(4-metoxifenil)nicotinamida:
MS (m/z): 263/265 (M+H)^{+};
C_{13}H_{11}Cl_{1}N_{2}O_{2} requiere 262,7.
6-Cloro-N-(2-metoxifenil)nicotinamida:
MS (m/z): 263/265 (M+H)^{+};
C_{13}H_{11}Cl_{1}N_{2}O_{2} requiere 262,7.
6-Cloro-N-metil-N-fenilnicotinamida:
MS (m/z): 247/249 (M+H)^{+};
C_{13}H_{11}Cl_{2}N_{2}O_{1} requiere 246,7.
N-Bencil-6-cloronicotinamida:
MS (m/z): 247/249 (M+H)^{+};
C_{13}H_{11}Cl_{1}N_{2}O_{1} requiere 246,7.
Etapa
B
Se calentó hasta 140ºC durante 20 horas una
mezcla de la nicotinamida
6-cloro-N-sustituida
(12,5 mmol) y amina (R^{1}NH_{2} o R^{1}NHCH_{3}) (20 mmol)
en etilenglicol (50 ml) o piridina (alquilaminas) (50 ml). Después
de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con
diclorometano/metanol (9:1, 250 ml) y se filtró a través de un
lecho corto de gel de sílice, lavando con más diclorometano/metanol
(9:1, 250 ml). La concentración a presión reducida proporcionó la
nicotinamida 6-(amino
sustituido)-N-sustituida
deseada.
Los compuestos listados en la Tablas
8-11 se prepararon a partir de compuestos
nicotinamidas
6-cloro-N-sustituidas
y la amina apropiada de acuerdo con el procedimiento general
anterior.
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Los compuestos listados en las Tablas 12 - 13 se
pueden preparar a partir de compuestos nicotinamidas
6-cloro-N-sustituidas
y la amina apropiada de acuerdo con el procedimiento general
anterior.
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Ejemplo
20
Los siguientes ensayos se usaron para
caracterizar la capacidad de los compuestos de la invención para
inhibir la producción de TNF-\alpha e
IL-1-\beta. El segundo ensayo
midió la inhibición de TNF-\alpha y/o
IL-1-\beta en ratones después de
administración por vía oral de los compuestos de prueba. El tercer
ensayo, un ensayo in vitro de inhibición de la unión de
glucagón, se puede usar para caracterizar la capacidad de los
compuestos de la invención para inhibir la unión de glucagón. El
cuarto ensayo, un ensayo in vitro de la actividad de
inhibición de la enzima ciclooxigenasa (COX-1 y
COX-2), se puede usar para caracterizar la capacidad
de los compuestos de la invención para inhibir la
COX-1 y/o COX-2. El quinto ensayo,
un ensayo de inhibición de Raf-quinasa, se puede
usar para caracterizar los compuestos de la invención para inhibir
la fosforilación de MEK por Raf-quinasa
activada.
Se evaluó in vitro la capacidad de los
compuestos de prueba para inhibir la producción del factor de
necrosis tumoral (TNF) por monocitos activados con
lipopolisacáridos (LPS) bacterianos. Se obtuvieron leucocitos de
una fuente residual reciente (un subproducto de plaquetaferesis) del
banco de sangre local, y las células mononucleares de sangre
periférica (PBMC) se aislaron por centrifugación por gradiente de
densidad en un aparato Ficol-Paque Plus
(Pharmacia). Las PBMC se suspendieron a 2 x 10^{6}/ml en DMEM
complementado para contener FCS (10 mM) al 2%, glutamato 0,3 mg/ml,
penicilina G 100 U/ml y sulfato de estreptomicina 100 mg/ml (medio
completo). Las células se cultivaron en placa en placas de cultivo
de 96 pocillos de fondo plano Falcon (200 \mul/pocillo) y se
cultivaron toda la noche a 37ºC y con CO_{2} al 6%. Se separaron
las células no adherentes lavando con 200 \mul/pocillo de medio
reciente. Los pocillos que contenían células adherentes (~70% de
monocitos) se rellenaron con 100 \mul de medio reciente.
Los compuestos de prueba se disolvieron en DMSO.
Se prepararon soluciones madre de los compuestos con una
concentración inicial de 10-50 \muM. Las
soluciones madre se diluyeron inicialmente a 20-200
\muM en medio completo. Después se prepararon nueve diluciones en
serie a la mitad de cada compuesto en medio completo.
Se añadieron cien microlitros de cada dilución
de compuesto de prueba a pocillos de microvaloración que contenían
monocitos adherentes y 100 \mul de medio completo. Los monocitos
se cultivaron con compuestos de prueba durante 60 min, momento en
el que se añadieron a cada pocillo 25 \mul de medio completo que
contenía 30 ng/ml de lipopolisacáridos de E. Coli K532. Las
células se cultivaron durante 4 horas más. Después, se separaron
los líquidos sobrenadantes de los cultivos y el TNF presente en los
líquidos sobrenadantes se cuantificó usando un ELISA.
Placas para ELISA Corning High Binding de 96
pocillos de fondo plano se recubrieron toda la noche (4ºC) con 150
\mul/pocillo de mAb de TNF\alpha antihumano murino 3 \mug/ml
(R&D Systems #MAB210). Después los pocillos se bloquearon 1 h a
temperatura ambiente con 200 \mul/pocillo de tampón ELISA sin
CaCl_{2} complementado para contener BSA 20 mg/ml (tampón ELISA
patrón: 20 mM, NaCl 150 mM, CaCl_{2} 2 mM, timerosal 0,15 mM, pH
7,4). Las placas se lavaron y se rellenaron con 100 \mul de
líquidos sobrenadantes de prueba (diluidos 1:3) o patrones. Los
patrones consistían en once diluciones en serie de 1,5 veces a
partir de una solución madre de TNF humano recombinante de 1 ng/ml
(R&D Systems). Las placas se incubaron a temperatura ambiente
durante 1 h en un agitador orbital (300 rpm), se lavaron y se
rellenaron con 100 \mul/pocillo de TNF\alpha antihumano de
cabra 0,5 \mug/ml (R&D Systems
#AB-210-NA) biotinilado en una
relación 4:1. Las placas se incubaron durante 40 min, se lavaron y
se rellenaron con 100 \mul/pocillo de estreptavidina conjugada con
fosfatasa alcalina (Jackson ImmunoResearch
#016-050-084) 0,02 \mug/ml. Las
placas se incubaron 30 min, se lavaron y se rellenaron con 200
\mul/pocillo de fosfato de p-nitrofenilo 1 mg/ml.
Después de 30 min, las placas se leyeron a 405 nm en un lector de
placas de V_{max}.
Los datos de la curva patrón se ajustaron a un
polinomio de segundo grado, y se determinaron las concentraciones
de TNF-\alpha desconocidas a partir de su DO
resolviendo esta ecuación para la concentración. Después se
representaron gráficamente las concentraciones de TNF frente a la
concentración de compuesto de prueba usando un polinomio de segundo
grado. Después, esta ecuación se usó para calcular la concentración
de los compuestos de prueba que producen una reducción de 50% de la
producción de TNF.
Los siguientes compuestos tuvieron una CI_{50}
menor que 15 \muM:
2-ciclohexiloxi-5-(2-clorofenilcarbonilamino)piridina;
2-ciclohexiloxi-5-(2-metilfenilcarbonilamino)piridina;
2-ciclohexiloxi-5-(2,6-diclorofenilcarbonilamino)piridina;
2-ciclohexiloxi-5-(2,6-dimetilfenilcarbonilamino)piridina;
2-(2,4-dimetilfenoxi)-5-(2-metilfenilcarbonilamino)piridina;
2-(2-metil-4-fluorofenoxi)-5-(2-metilfenilcarbonilamino)piridina;
2-(2-metil-4-clorofenoxi)-5-(2-clorofenilcarbonilamino)piridina;
2-(2-metil-4-clorofenoxi)-5-(2,6-diclorofenilcarbonilamino)piridina;
2-(2-metil-4-clorofenoxi)-5-(2,6-dimetilfenilcarbonilamino)piridina;
2-(4-clorofenoxi)-5-(2,6-dimetilfenilcarbonilamino)piridina;
2-(2-metil-4-fluorofenoxi)-5-(2,6-diclorofenilcarbonilamino)piridina;
2-(2-metil-4-fluorofenoxi)-5-(2,6-dimetilfenilcarbonilamino)piridina;
2-(2-metil-4-fluorofenoxi)-5-(2-fluorofenilcarbonilamino)piridina;
2-(2,4-dimetilfenoxi)-5-(2,6-dimetilfenilcarbonilamino)piridina;
2-(1-naftiloxi)-5-(2-metilfenilcarbonilamino)piridina;
2-(1-naftiloxi)-5-(2,6-diclorofenilcarbonilamino)piridina;
2-(2-metil-3-piridiloxi)-5-(2,6-diclorofenilcarbonilamino)piridina;
2-(2-metil-4-clorofenoxi)-5-((3,5-dimetil-4-isoxazolil)carbonilamino)piridina;
2-ciclohexilamino-5-(2,6-diclorofenilcarbonilamino)piridina;
2-ciclohexilamino-5-(2,6-dimetilfenilcarbonilamino)piridina;
2-(2-metilciclohexilamino)-5-(2,6-diclorofenilcarbonilamino)piridina;
2-(2-metilciclohexilamino)-5-(2-metilfenilcarbonilamino)piridina;
2-(2-metilfenilamino)-5-(2-metilfenilcarbonilamino)piridina;
2-(2-metilfenilamino)-5-(2,6-dimetilfenilcarbonilamino)piridina;
2-(2-metil-4-clorofenilamino)-5-(2-metilfenilcarbonilamino)piridina;
y
2-(2-metil-4-clorofenilamino)-5-(2-metilfenilaminocarbonil)piridina.
Los compuestos de la invención también pueden
demostrar que inhiben la liberación inducida por LPS de
IL-1\beta, IL-6 y/o
IL-8 por monocitos midiendo concentraciones de
IL-1\beta, IL-6 y/o
IL-8 por procedimientos bien conocidos por los
expertos en la técnica. De una forma similar al ensayo anteriormente
descrito que supone la liberación inducida por LPS de
TNF-\alpha por monocitos, los compuestos de esta
invención también pueden demostrar que inhiben la liberación
inducida por LPS de IL-1\beta,
IL-6 y/o IL-8 por monocitos midiendo
concentraciones de IL-1\beta,
IL-6 y/o IL-8 por procedimientos
bien conocidos por los expertos en la técnica. Así, los compuestos
de la invención pueden reducir los niveles elevados de
TNF-\alpha, IL-1,
IL-6 e IL-8. Reducir los niveles
elevados de estas citoquinas inflamatorias hasta niveles basales o
inferiores es favorable en el control, reducción de la progresión y
alivio de muchos estados de enfermedad. Todos los compuestos son
útiles en los procedimientos de tratar estados de enfermedad en los
que TNF-\alpha, IL-1\beta,
IL-6 e IL-8 desempeñan una función
hasta el grado de la definición de enfermedades mediadas por
TNF-\alpha descritas en la presente memoria.
Se administró dosis de vehículo o compuesto de
prueba en un vehículo (el vehículo constaba de tragacanto al 0,5%
en HCl 0,03 N) a ratones macho DBA/1LACJ, 30 minutos antes de la
inyección de lipopolisacáridos (2 mg/kg, vía I.V.). Noventa minutos
después de la inyección de LPS, se extrajo sangre y se analizaron
los niveles de TNF en el suero por ELISA.
Los compuestos seleccionados de la clase han
demostrado actividad in vivo en un modelo de ratón LPS en el
que los niveles séricos de TNF-\alpha se redujeron
en presencia de compuestos de la invención.
Los compuestos de la invención pueden demostrar
que tienen propiedades antiinflamatorias en modelos animales de
inflamación, incluyendo edema de pata por carragenano, artritis
inducida por colágeno y artritis por adyuvantes, tales como el
modelo de edema de pata por carragenano (C.A. Winter et al.,
Proc. Soc. Exp. Biol. Med. (1962) vol 111, página 544; K.F.
Swingle, en R.A. Scherrer and M.W. Whitehouse, Eds.,
Antiinflammatory Agents, Chemistry and Pharmacology, Vol.
13-II, Academic, New York, 1974, página 33) y
artritis inducida por colágeno (D. E. Trentham et al., J. Exp.
Med. (1977) vol. 146, página 857; J.S. Courtenay, Nature (New
Biol.) (1980), vol 283, página 666).
El ensayo se describe en el documento 97/16442,
que se incorpora en su totalidad en la presente memoria como
referencia.
Los reactivos se pueden preparar como sigue: (a)
se prepara o-fenantrolina 1 M reciente (Aldrich)
(198,2 mg/ml en etanol); (b) se prepara DTT 0,5 M reciente (Sigma);
(c) Mezcla de inhibidor de proteasa (1000x): 5 mg de leupeptina, 10
mg de benzamidina, 40 mg de bacitracina y 5 mg de inhibidor de
tripsina de soja por ml de DMSO, y se almacenan partes alícuotas a
-20ºC; (d) glucagón humano 250 \muM (Peninsula): se solubilizan
0,5 mg en vial en 575 \mul de ácido acético 0,1 N (1 \mul da
una concentración final 1 \muM en el ensayo para la unión no
específica) y se almacenan partes alícuotas a -20ºC; (e) Tampón de
ensayo: Tris 20 mM (pH 7,8), DTT 1 mM y
o-fenantrolina 3 mM; (f) Tampón de ensayo con BSA al
0,1% (sólo para dilución del marcaje; 0,01% final en el ensayo): 10
\mul de BSA al 10% (inactivado térmicamente) y 990 \mul de
tampón de ensayo; (g) ^{125}I-Glucagón (NEN,
calidad de receptor; 2200 Ci/mmol): se diluye a 50.000 cpm/25 \mul
en tampón de ensayo con BSA (concentración final aproximadamente 50
pM en el ensayo).
Se quita el medio del matraz confluente y
después se aclara una vez cada uno con PBS (Ca, sin Mg), y líquido
de disociación sin enzimas (Specialty Media, Inc.). Se añaden 10 ml
de líquido de disociación sin enzima y se mantiene durante
aproximadamente 4 min a 37ºC. Se golpean suavemente las células
libres, se trituran, se cogen partes alícuotas para el recuento y
se centrifuga el resto durante 5 min a 1000 rpm. Se vuelve a
suspender el sedimento en tampón de ensayo hasta 75000 células por
100 \mul. Se pueden usar las preparaciones de membrana de
células CHO/hGLUR en lugar de las células enteras con el mismo
volumen de ensayo. La concentración final de proteínas de una
preparación de membranas se determina lote por lote.
La determinación de la inhibición de la unión
del glucagón se puede llevar a cabo midiendo la reducción de la
unión de ^{125}I-glucagón en presencia de
compuesto de Fórmula I. Los reactivos se combinan en 120 \mul de
tampón de ensayo, como sigue:
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\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla se incuba durante 60 min a 22ºC en un
agitador a 275 rpm. La mezcla se filtra sobre filtros GF/C
previamente empapados (polietilimina al 0,5% (PEI)) usando un
colector Innotech o colector Tomtec con cuatro lavados de tampón
Tris 20 mM enfriado con hielo (pH 7,8). La radiactividad en los
filtros se determina por un contador de centelleo gamma.
Así, los compuestos de la invención también
pueden demostrar que inhiben la unión de glucagón a receptores de
glucagón.
La línea celular de leucemia monocítica humana,
THP-1, diferenciada por exposición a ésteres de
forbol, expresa sólo la COX-1; la línea celular de
osteosarcoma humano 143B expresa principalmente la
COX-2. Se cultivan rutinariamente células
THP-1 en medio completo RPMI complementado con FBS
al 10% y se cultivan células de osteosarcoma humano (HOSC) en medio
esencial mínimo complementado con suero bovino fetal al 10%
(MEM-FBS al 10%); todas las incubaciones de células
son a 37ºC en un entorno humidificado que contiene CO_{2} al
5%.
Para preparar el ensayo de la
COX-1, se reproducen hasta confluencia células
THP-1, se dividen 1:3 en RPMI que contiene FBS al
2% y
12-miristato-13-acetato
de forbol 10 mM (TPA), y se incuban durante 48 horas en un agitador
para evitar que se unan. Las células se sedimentan y se vuelven a
suspender en solución salina de Hank tamponada (HBS) con una
concentración de 2,5 x 10^{6} células/ml y se cultivan en placas
de cultivo de 96 pocillos con una densidad de 5 x 10^{5}
células/ml. Los compuestos de prueba se diluyen en HBS y se añaden
a la concentración final deseada, y las células se incuban durante 4
horas más. Se añade ácido araquidónico con una concentración final
de 30 mM, las células se incuban durante 20 min a 37ºC, y se
determina la actividad enzimática como se describe a
continuación.
continuación.
Para el ensayo de la COX-2, se
tripsinizan HOSC subconfluentes y se vuelven a suspender a 3 x
10^{6} células/ml en MEM-FBS que contiene 1 ng de
IL-1b humana/ml, se cultivan en placa en placas de
cultivo tisular de 96 pocillos con una densidad de 3 x 10^{4}
células por pocillo, se incuban en un agitador durante 1 h para
distribuir las células uniformemente, seguido de una incubación
estática adicional de 2 horas para permitir que se unan. Después,
el medio se sustituye por MEM que contiene FBS al 2%
(MEM-FBS al 2%) y 1 ng de IL-1b
humana/ml, y las células se incuban durante 18-22
horas. Después de sustituir el medio por 190 ml de MEM, se añaden 10
ml de compuesto de prueba diluido en HBS para alcanzar la
concentración deseada, y las células se incuban durante 4 horas. Se
separan los líquidos sobrenadantes y se sustituyen por MEM que
contiene ácido araquidónico 30 mM, las células se incuban durante
20 minutos a 37ºC, y se determina la actividad enzimática como se
describe a continuación.
Después de incubar con ácido araquidónico, las
reacciones se paran por adición de HCl 1 N, seguido de
neutralización con NaOH 1 N y centrifugación para sedimentar los
restos celulares. La actividad de la enzima ciclooxigenasa en los
líquidos sobrenadantes de células tanto HOSC como
THP-1 se determina midiendo la concentración de
PGE_{2} usando un ELISA disponible comercialmente (Neogen
#404110). Se usa una curva patrón para la calibración, y se
incluyen inhibidores de la COX-1 y
COX-2 disponibles comercialmente como testigos
patrón.
Los siguientes compuestos presentan actividades
en el ensayo de la ciclooxigenasa con valores de CI_{50} iguales
o menores que 10 \muM:
2-(2,4-dimetilfenilamino)-5-(2,6-diclorofenilcarbonilamino)piridina.
La actividad de Raf quinasa in vitro se
mide por el grado de fosforilación del sustrato MEK (Map quinasa/ERK
quinasa) por Raf quinasa activada. MEK fosforilado es atrapado en
un filtro y se cuantifica la incorporación de fosfato radiomarcado
por recuento de centelleo.
Raf activada es producida por la triple
transfección de células Sf9 con baculovirus que expresan Raf marcado
con el epítopo "Glu-Glu",
val^{12}-H-Ras y Lck. El epítopo
"Glu-Glu",
Glu-Try-Met-Pro-Met-Glu,
se fusionó al carboxilo terminal de c-Raf de
longitud completa.
MEK catalíticamente inactivo (mutación
K97A) es producido en células Sf9 transfectadas con un baculovirus
que expresa el c-terminal K97A MEK1 marcado con el
epítopo "Glu-Glu".
El anticuerpo anti
``Glu-Glu'' se purificó a partir de células
desarrolladas como se describe en: Grussenmeyer, et al.,
Proceedings of the National Academy of Science, U.S.A. páginas
7952-7954, 1985.
Tampón de columna: Tris 20 mM pH = 8,
NaCl 100 mM, EDTA 1 mM, EGTA 2,5 mM, MgCl_{2} 10 mM, DTT 2 mM,
AEBSF 0,4 mM, n-octilglucopiranosido al 0,1%, ácido
okadeico 1 mM y 10 \mug/ml de cada una de benzamidina, leupeptina,
pepstatina y aprotinina.
Tampón de reacción 5x: HEPES 125 mM pH =
8, MgCl_{2} 25 mM, EDTA 5 mM, Na_{3}VO_{4} 5 mM, 100 \mug/ml
de BSA.
Tampón de dilución enzimático: HEPES 25
mM pH = 8, EDTA 1 mM, Na_{3}VO_{4} 1 mM, 400 \mug/ml de
BSA.
Solución de parada: EDTA 100 mM,
pirofosfato sódico 80 mM.
Placas de filtro: Milipore multiscreen #
SE3MO78E3, Immobilon-P (PVDF).
Purificación de proteína: Se infectaron
células Sf9 con baculovirus y se desarrollaron como se describe en
Williams, et al., Proceedings of the National Academy of
Science, U.S.A. páginas 2922-2926, 1992. Todas
las etapas posteriores se llevaron a cabo en hielo a 4ºC. Las
células se sedimentaron y lisaron por sonicación en tampón de
columna. Los lisados se centrifugaron a 17.000 x g durante 20 min,
seguido por filtración a 0,22 \mum. Las proteínas marcadas con
epítopo se purificaron por cromatografía sobre columna de afinidad
GammaBind Plus a la cual se acopló el anticuerpo
"Glu-Glu". Las proteínas se cargaron en la
columna seguida por varios lavados con dos volúmenes de columna de
tampón de columna y elución con 50 \mug/ml de
Glu-Tyr-Met-Pro-Met-Glu
en tampón de columna.
Ensayo de Raf quinasa: Los compuestos de
ensayo se evaluaron usando diluciones en serie a la tercera parte
partiendo de 10-100 \muM. Se añadieron 10 \mul
del inhibidor de prueba o control, disuelto en DMSO al 10% a la
placa de ensayo seguido por la adición de 30 \mul de una mezcla
que contenía 10 \mul de tampón de reacción 5x, ^{33}
P-\gamma-ATP 1 mM (20 \muCi/ml),
0,5 \mul de MEK (2,5 mg/ml), 1 \mul de
\beta-mercaptoetanol 50 mM. La reacción se inició
mediante la adición de 10 \mul de tampón de dilución enzimático
durante el curso de la reacción. La reacción se mezcló y se incubó
a temperatura ambiente durante 90 minutos y se detuvo mediante la
adición de 50 \mul de solución de parada. Se transfirieron
alícuotas de 90 \mul de esta solución de parada sobre placas de
filtro de microvaloración de celulosa GFP-30
(Polyfiltronics), las placas de filtro se lavaron en cuatro
volúmenes de pocillo de ácido fosfórico al 5%, se dejaron secar y
luego se rellenaron con 25 \mul de mezcla de centelleo. Se
realizó el recuento de las placas para determinar la emisión ^{33}
P gamma usando un lector de centelleo TopCount Scintillation
Reader.
De acuerdo con esto, los compuestos de la
invención o una de sus composiciones farmacéuticas son útiles para
la profilaxis y el tratamiento de artritis reumatoide; enfermedad de
Paget; osteoporosis; mieloma múltiple; uveititis; leucemia
mielógena aguda y crónica; destrucción de células \beta
pancreáticas; osteoartritis, espondilitis reumatoide; artritis
gotosa; enfermedad inflamatoria del intestino; síndrome de
dificultad respiratoria en el adulto (ARDS); psoriasis, enfermedad
de Crohn; rinitis alérgica; colitis ulcerosa; anafilaxis; dermatitis
por contacto; asma; degeneración muscular; caquexia; síndrome de
Reiter; diabetes tipo I y tipo II; enfermedades de reabsorción
ósea; reacción de injerto frente a huésped; lesión por reperfusión
isquémica; aterosclerosis; traumatismo cerebral; enfermedad de
Alzheimer; ictus; infarto de miocardio; esclerosis múltiple; malaria
cerebral; septicemia; choque séptico; síndrome de choque tóxico;
fiebre y mialgias debidas a infección. VIH-1,
VIH-2, VIH-3, citomegalovirus
(CMV), gripe, adenovirus, los virus herpes (incluyendo
HSV-1, HSV-2) y herpes zoster,
todos los cuales son sensibles a inhibición de
TNF-\alpha y/o IL-1 o antagonismo
del glucagón, también se verán positivamente afectados por los
compuestos y procedimientos de la invención.
Los compuestos de la presente invención también
poseen características oncolíticas y pueden ser útiles en el
tratamiento de cáncer. Los compuestos de la presente invención
también pueden bloquear la transducción de señal por estímulos
mitógenos extracelulares y oncoproteínas a través de la inhibición
de Raf quinasa.
Los compuestos de la presente invención pueden
poseer también propiedades analgésicas y pueden ser útiles en el
tratamiento de trastornos de dolor tales como hiperalgesia debida a
IL-1 excesiva. Los compuestos de la presente
invención pueden prevenir también la producción de prostaglandinas
mediante la inhibición de enzimas en la vía del ácido
araquidónico/prostaglandinas humana, incluyendo ciclooxigenasa
(documento WO 96/03387, incorporado en la presente memoria como
referencia en su totalidad).
Debido a su capacidad para reducir las
concentraciones de TNF-\alpha e
IL-1 o inhibir la unión de glucagón a su receptor,
los compuestos de la invención también son útiles como herramientas
de investigación para estudiar la fisiología asociada con el
bloqueo de estos efectos.
Los procedimientos de la invención comprenden
administrar una dosis eficaz de un compuesto de la invención, una
de sus sales farmacéuticas o una composición farmacéutica de
cualquiera de ellas, a un sujeto (es decir, un animal,
preferiblemente un mamífero, lo más preferible un ser humano) que
necesite una reducción del nivel de TNF-\alpha,
IL-1, IL-6 y/o IL-8
y/o una reducción en los niveles de glucosa plasmática y/o que dicho
sujeto pueda sufrir artritis reumatoide; enfermedad de Paget;
osteoporosis; mieloma múltiple; uveititis; leucemia mielógena aguda
y crónica; destrucción de células \beta pancreáticas;
osteoartritis, espondilitis reumatoide; artritis gotosa; enfermedad
inflamatoria del intestino; síndrome de dificultad respiratoria en
el adulto (ARDS); psoriasis, enfermedad de Crohn; rinitis alérgica;
colitis ulcerosa; anafilaxis; dermatitis por contacto; asma;
degeneración muscular; caquexia; síndrome de Reiter; diabetes tipo I
y tipo II; cáncer; enfermedades de reabsorción ósea; reacción de
injerto frente a huésped; enfermedad de Alzheimer; ictus; infarto de
miocardio; lesión por reperfusión isquémica; aterosclerosis;
traumatismo cerebral; esclerosis múltiple; malaria cerebral;
septicemia; choque séptico; síndrome de choque tóxico; fiebre y
mialgias debidas a infección, o que dicho sujeto esté infectado por
VIH-1, VIH-2, VIH-3,
citomegalovirus (CMV), gripe, adenovirus, los virus herpes
(incluyendo HSV-1, HSV-2) o herpes
zoster.
En otro aspecto, esta invención comprende el uso
de un compuesto de la invención, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento bien de forma aguda o crónica de un estado de
enfermedad mediado por TNF-\alpha,
IL-1\beta, IL-6 y/o
IL-8, incluyendo los descritos anteriormente. Los
compuestos de la presente invención son también útiles en la
fabricación de un medicamento contra el cáncer. Los compuestos de
la presente invención también son útiles en la fabricación de un
medicamento para atenuar o prevenir la transducción de señales por
estímulos mitógenos extracelulares y oncoproteínas a través de la
inhibición de Raf quinasa. Además, los compuestos de la presente
invención son útiles en la fabricación de un medicamento analgésico
y un medicamento para tratar trastornos de dolor, tales como
hiperalgesia. Los compuestos de la presente invención también son
útiles en la fabricación de un medicamento para prevenir la
producción de prostaglandinas mediante inhibición de enzimas en la
vía del ácido araquidónico/prostaglandina humana.
Todavía en otro aspecto, esta invención
proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad
eficaz para reducir los niveles de TNF-\alpha,
IL-1\beta, IL-6 y/o
IL-8 y/o eficaz para reducir los niveles de glucosa
plasmática y/o eficaz para suprimir tumores de un compuesto de la
invención y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y,
si se desea, otros ingredientes activos. Los compuestos de la
invención se administran por cualquier vía adecuada,
preferiblemente en forma de una composición farmacéutica adaptada
para dicha vía, y con una dosis eficaz para el tratamiento que se
pretende. Las dosis terapéuticamente eficaces de los compuestos de
la presente invención requeridas para parar el avance o prevenir el
daño tisular asociado con la enfermedad son fácilmente determinadas
por un experto en la técnica usando métodos convencionales.
Para tratar enfermedades mediadas por
TNF-\alpha, IL-1\beta,
IL-6, e IL-8 y/o hiperglucemia, los
compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía
oral, parenteral, por pulverizador de inhalación, por vía rectal, o
tópica en formulaciones de unidad de dosificación que contienen
excipientes, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente
convencionales. El término parenteral tal como se usa en la presente
memoria, incluye vía subcutánea, intravenosa, intramuscular,
intraesternal, técnicas de infusión, o vía intraperitoneal.
La pauta de dosificación para tratar una
enfermedad mediada por TNF-\alpha,
IL-1, IL-6 e IL-8,
cáncer y/o hiperglicemia con los compuestos de esta invención y/o
composiciones de esta invención, se basa en una variedad de
factores incluyendo el tipo de enfermedad, la edad, peso, sexo y
estado médico del paciente, la gravedad del estado, la vía de
administración y el compuesto particular usado. Por lo tanto, la
pauta de dosificación puede variar ampliamente, pero se puede
determinar de forma rutinaria usando procedimientos convencionales.
Para todos los procedimientos de uso descritos en la presente
memoria, son útiles niveles de dosificación del orden de
aproximadamente 0,01 mg a 30 mg por kilogramo de peso corporal por
día, preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg a 10 mg/kg, más
preferiblemente de aproximadamente 0,25 mg a 1 mg/kg.
Los compuestos farmacéuticamente activos de esta
invención se pueden procesar de acuerdo con métodos convencionales
de farmacia para producir agentes medicinales para administrar a
pacientes, incluyendo seres humanos y otros mamíferos.
Para administración oral, la composición
farmacéutica puede estar en forma, por ejemplo, de una cápsula, un
comprimido, una suspensión, o líquido. La composición farmacéutica
preferiblemente se hace en forma de una unidad de dosificación que
contiene una cantidad dada del ingrediente activo. Por ejemplo, ésta
puede contener una cantidad de ingrediente activo de
aproximadamente 1 a 2000 mg, preferiblemente de aproximadamente 1 a
500 mg, más preferiblemente de aproximadamente 5 a 150 mg. Una dosis
diaria adecuada para un ser humano u otro mamífero, puede variar
ampliamente dependiendo del estado del paciente y otros factores,
pero de nuevo se puede determinar usando procedimientos de
rutina.
El ingrediente activo también se puede
administrar por inyección en forma de una composición con vehículos
adecuados incluyendo solución salina, dextrosa o agua. La pauta de
dosificación parenteral diaria variará de aproximadamente 0,1 a
aproximadamente 30 mg/kg del peso corporal total, preferiblemente de
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg, y más
preferiblemente de aproximadamente 0,25 mg a 1 mg/kg.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo,
suspensiones oleaginosas o acuosas inyectables estériles se pueden
formular de acuerdo con la técnica conocida usando agentes de
dispersión o humectantes o de suspensión adecuados. La preparación
inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión
inyectable estéril en un diluyente o disolvente aceptable por vía
parenteral y no tóxico, por ejemplo, como una solución en
1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes
aceptables que se pueden usar están el agua, solución de Ringer y
solución de cloruro sódico isotónica. Además, se usan
convencionalmente aceites fijos estériles, como un disolvente o
medio de suspensión. Para este propósito se puede usar cualquier
aceite fijo blando, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos.
Además son útiles ácidos grasos tales como ácido oleico, para
preparar formulaciones inyectables.
Los supositorios para administración rectal del
fármaco se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente
adecuado no irritante, tal como manteca de cacao y
polietilenglicoles, que son sólidos a temperatura normal, pero
líquidos a la temperatura rectal, y por lo tanto se fundirán en el
recto y liberarán el fármaco.
Una dosis tópica adecuada de compuestos de esta
invención es de 0,1 mg a 150 mg administrados una a cuatro,
preferiblemente una o dos veces al día. Para administración tópica,
el ingrediente activo puede comprender de 0,001% a 10% en
peso/peso, por ejemplo de 1% a 2% en peso de la formulación, aunque
puede comprender tanto como 10% en peso/peso, pero preferiblemente
no más de 5% en peso/peso, y más preferiblemente de 0,1% a 1% de la
formulación.
Las formulaciones adecuadas para administración
tópica incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas adecuadas
para penetrar a través de la piel (por ejemplo, linimentos,
lociones, pomadas, cremas o pastas) y gotas adecuadas para
administrar en el ojo, oído o nariz.
Para la administración, los compuestos de esta
invención normalmente se combinan con uno o más adyuvantes
adecuados para la vía de administración. Los compuestos se pueden
mezclar con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres de
celulosa de ácidos alcanoicos, ácido esteárico, talco, estearato
magnésico, óxido magnésico, sales de sodio y calcio de los ácidos
fosfórico y sulfúrico, goma arábiga, gelatina, alginato sódico,
polivinilpirrolidona, y/o poli(alcohol vinílico), y formar
comprimidos o encapsular para la administración convencional. De
forma alternativa, los compuestos de esta invención se pueden
disolver en solución salina, agua, polietilenglicol,
propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de cacahuete, aceite
de semilla de algodón, aceite de sésamo, goma tragacanto y/o
diferentes tampones. Otros adyuvantes y modos de administración son
bien conocidos en la técnica farmacéutica. El vehículo o diluyente
puede incluir material de retardo en el tiempo, tal como
monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una
cera u otros materiales conocidos en la técnica.
Las composiciones farmacéuticas se pueden
preparar en una forma sólida (incluyendo gránulos, polvos o
supositorios), o en una forma líquida (por ejemplo soluciones,
suspensiones o emulsiones). Las composiciones farmacéuticas se
pueden someter a operaciones farmacéuticas convencionales tales como
esterilización y/o pueden contener adyuvantes convencionales, tales
como conservantes, estabilizantes, agentes humectantes,
emulsionantes, tampones, etc.
Las formas de dosificación sólida para
administración oral pueden incluir cápsulas, comprimidos, píldoras,
polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación sólida, el
compuesto activo se puede mezclar con al menos un diluyente inerte
tal como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas de dosificación
también pueden comprender, como en la práctica normal, sustancias
adicionales distintas de los diluyentes inertes, por ejemplo,
agentes lubricantes tales como estearato magnésico. En el caso de
cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación
también pueden comprender agentes de tamponamiento. Los comprimidos
y píldoras adicionalmente se pueden preparar con revestimientos
entéricos.
Las formas de dosificación líquida para
administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones,
suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables, que
contienen diluyentes inertes usados normalmente en la técnica,
tales como agua. Dichas composiciones también pueden comprender
adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes edulcorantes,
aromatizantes y perfumes.
Los compuestos de la presente invención pueden
tener uno o más átomos de carbono asimétricos, y por lo tanto
pueden existir en forma de isómeros ópticos así como en forma de sus
mezclas racémicas o no racémicas. Los isómeros ópticos se pueden
obtener por resolución de las mezclas racémicas de acuerdo con
procedimientos convencionales, por ejemplo por formación de sales
diastereoisoméricas por tratamiento con un ácido o base ópticamente
activo. Son ejemplos de ácidos adecuados el ácido tartárico,
diacetiltartárico, dibenzoiltartárico, ditoluiltartárico y
canfosulfónico, y después separación de la mezcla diastereoisomérica
por cristalización seguido de liberación de las bases ópticamente
activas de estas sales. Un procedimiento diferente para separar
isómeros ópticos implica el uso de una columna de cromatografía
quiral, elegida óptimamente para maximizar la separación de los
enantiómeros. Todavía otro procedimiento disponible implica la
síntesis de moléculas diastereoisoméricas covalentes haciendo
reaccionar compuestos de esta invención con un ácido ópticamente
puro en una forma activada o un isocianato ópticamente puro. Los
diastereoisómeros sintetizados se pueden separar por medios
convencionales tales como cromatografía, destilación,
cristalización o sublimación, y después hidrolizar para liberar el
compuesto enantioméricamente puro. Los compuestos ópticamente
activos de esta invención se pueden obtener igualmente usando
materiales de partida ópticamente activos. Estos isómeros pueden
estar en forma de un ácido libre, una base libre, un éster o una
sal.
Los compuestos de la presente invención se
pueden usar en forma de sales derivadas de ácidos inorgánicos u
orgánicos. Entre estas sales se incluyen, aunque sin quedar
limitadas a las mismas, las siguientes: acetato, adipato, alginato,
citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato,
canforato, canfosulfonato, digluconato, ciclopentanopropionato,
dodecilsulfato, etanosulfonato, glucoheptanoato, glicerofosfato,
hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, hidrocloruro,
hidrobromuro, hidroyoduro,
2-hidroxi-etanosulfonato, lactato,
maleato, metanosulfonato, nicotinato,
2-naftalensulfonato, oxalato, palmoato, pectinato,
persulfato, 2-fenilpropionato, picrato, pivalato,
propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato, mesilato y
undecanoato. También, los grupos que contienen nitrógenos básicos
se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo
inferior, tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo,
propilo y butilo; sulfatos de dialquilo, tales como sulfatos de
dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; haluros de cadena larga,
tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo,
miristilo y estearilo, haluros de aralquilo tales como bromuros de
bencilo y fenetilo, y otros. De esta forma se obtienen productos
solubles o dispersables en agua o aceite.
Ejemplos de ácidos que se pueden usar para
formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables
incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico y ácido fosfórico, y ácidos orgánicos tales como ácido
oxálico, ácido maleico, ácido succínico y ácido cítrico. Otros
ejemplos incluyen sales con metales alcalinos o metales
alcalinotérreos, tales como de sodio, potasio, calcio o magnesio, o
con bases orgánicas.
Aunque los compuestos de la invención se pueden
administrar como el único agente farmacéuticamente activo, también
se pueden usar combinados con uno o más compuestos de la invención u
otros agentes. Cuando se administran como una combinación, los
agentes terapéuticos se pueden formular como composiciones separadas
que se administran al mismo tiempo o en tiempos diferentes, o los
agentes terapéuticos se pueden administrar como una sola
composición.
Lo anterior es meramente ilustrativo de la
invención, y no se pretende limitar la invención a los compuestos
descritos. Se pretende que las variaciones y cambios que son obvias
para un experto en la técnica estén dentro del alcance y naturaleza
de la invención que se define en las reivindicaciones adjuntas.
A partir de la descripción anterior, un experto
en la técnica puede determinar fácilmente las características
esenciales de esta invención, y sin salirse de su espíritu y
alcance, puede hacer diferentes cambios y modificaciones de la
invención para adaptarla a diferentes usos y condiciones.
Claims (14)
1. Un compuesto de fórmula
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, en la
que
X es NR^{2};
Y es
-NR^{4}-C(O)-R^{3};
R^{1} es un radical de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} es un radical hidrógeno o metilo;
R^{3} es un radical de fórmula
R^{4} es un radical de hidrógeno, metilo o
etilo;
cada uno de R^{5}, R^{6} y R^{7} es
independientemente un radical hidrógeno;
cada uno de R^{11} y R^{13} es
independientemente un radical de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, halo, trifluorometilo, ciano,
azido, nitro, amidino o R^{19}-Z^{19}-;
cada R^{12} es independientemente un radical
de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, halo,
haloalquilo C_{1}-C_{4} de 1-3
radicales halo, R^{31}-Z^{31}- o
R^{31}-Z^{31}-alquilo
C_{1}-C_{4}; con la condición de que el número
total combinado de radicales arilo y heteroarilo en R^{11},
R^{12} y R^{13} es 0-1;
cada R^{18} es independientemente un radical
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo,
arilo, heteroarilo, aril-alquilo
C_{1}-C_{2} o heteroaril-alquilo
C_{1}-C_{2}; estando los radicales arilo y
heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-2
radicales de hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquiltiol C_{1}-C_{4}, amino, alquilamino
C_{1}-C_{4}, di(alquil
C_{1}-C_{4})amino, acetilamino, ciano,
halo, azido, alquilo C_{1}-C_{4},
trifluorometilo o trifluorometoxi;
\global\parskip0.950000\baselineskip
cada R^{19} es independientemente un radical
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo,
arilo, heteroarilo, aril-alquilo
C_{1}-C_{4} o heteroaril-alquilo
C_{1}-C_{4}; estando los radicales arilo y
heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-2
radicales de hidroxi, metoxi, etoxi, amino, metilamino,
dimetilamino, acetilamino, ciano, halo, metilo, etilo,
trifluorometilo o trifluorometoxi;
cada R^{21} es independientemente un radical
hidrógeno o metilo; o
\vskip1.000000\baselineskip
A)
R^{22} es un radical de alquilo
C_{1}-C_{4}, halo, trifluorometilo, ciano,
azido, nitro, amidino, R^{18}-Z^{18}- o
R^{18}-Z^{18}-alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{23} es un radical de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, halo, trifluorometilo, ciano,
azido, nitro, amidino, R^{18}-Z^{18}- o
R^{18}-Z^{18}-alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{24} es un radical de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, halo, trifluorometilo, ciano,
azido, nitro, amidino, R^{18}-Z^{18}- o
R^{18}-Z^{18}-alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{25} es un radical de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, halo, trifluorometilo, ciano,
azido, nitro, amidino, R^{18}-Z^{18}- o
R^{18}-Z^{18}-alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{26} es un radical de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, halo, trifluorometilo, ciano,
azido, nitro, amidino, R^{18}-Z^{18}- o
R^{18}-Z^{18}-alquilo
C_{1}-C_{4}; o
\vskip1.000000\baselineskip
B)
R^{22} es un radical de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, halo, trifluorometilo, ciano,
azido, nitro, amidino, R^{18}-Z^{18}- o
R^{18}-Z^{18}-alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{23} es un radical de alquilo
C_{1}-C_{4}, halo, trifluorometilo, ciano,
azido, nitro, amidino, R^{18}-Z^{18}- o
R^{18}-Z^{18}-alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{24} es un radical de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, halo, trifluorometilo, ciano,
azido, nitro, amidino, R^{18}-Z^{18}- o
R^{18}-Z^{18}-alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{25} es un radical de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, halo, trifluorometilo, ciano,
azido, nitro, amidino, R^{18}-Z^{18}- o
R^{18}-Z^{18}-alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{26} es un radical de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, halo, trifluorometilo, ciano,
azido, nitro, amidino, R^{18}-Z^{18}- o
R^{18}-Z^{18}-alquilo
C_{1}-C_{4}; o
\vskip1.000000\baselineskip
C)
R^{22} es un radical de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, halo, trifluorometilo, ciano,
azido, nitro, amidino, R^{18}-Z^{18}- o
R^{18}-Z^{18}-alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{23} es un radical de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, halo, trifluorometilo, ciano,
azido, nitro, amidino, R^{18}-Z^{18}- o
R^{18}-Z^{18}-alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{24} es un radical de alquilo
C_{1}-C_{4}, halo, trifluorometilo, ciano,
azido, nitro, amidino, R^{18}-Z^{18}- o
R^{18}-Z^{18}-alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{25} es un radical de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, halo, trifluorometilo, ciano,
azido, nitro, amidino, R^{18}-Z^{18}- o
R^{18}-Z^{18}-alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{26} es un radical de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, halo, trifluorometilo, ciano,
azido, nitro, amidino, R^{18}-Z^{18}- o
R^{18}-Z^{18}-alquilo
C_{1}-C_{4}; o
\vskip1.000000\baselineskip
D)
R^{22} es un radical de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, halo, trifluorometilo, ciano,
azido, nitro, amidino, R^{18}-Z^{18}- o
R^{18}-Z^{18}-alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{23} es un radical de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, halo, trifluorometilo, ciano,
azido, nitro, amidino, R^{18}-Z^{18}- o
R^{18}-Z^{18}-alquilo
C_{1}-C_{4};
\global\parskip1.000000\baselineskip
R^{24} es un radical de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, halo, trifluorometilo, ciano,
azido, nitro, amidino, R^{18}-Z^{18}- o
R^{18}-Z^{18}-alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{25} es un radical de alquilo
C_{1}-C_{4}, halo, trifluorometilo, ciano,
azido, nitro, amidino, R^{18}-Z^{18}- o
R^{18}-Z^{18}-alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{26} es un radical de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, halo, trifluorometilo, ciano,
azido, nitro, amidino, R^{18}-Z^{18}- o
R^{18}-Z^{18}-alquilo
C_{1}-C_{4}; o
\vskip1.000000\baselineskip
E)
R^{22} es un radical de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, halo, trifluorometilo, ciano,
azido, nitro, amidino, R^{18}-Z^{18}- o
R^{18}-Z^{18}-alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{23} es un radical de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, halo, trifluorometilo, ciano,
azido, nitro, amidino, R^{18}-Z^{18}- o
R^{18}-Z^{18}-alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{24} es un radical de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, halo, trifluorometilo, ciano,
azido, nitro, amidino, R^{18}-Z^{18}- o
R^{18}-Z^{18}-alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{25} es un radical de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, halo, trifluorometilo, ciano,
azido, nitro, amidino, R^{18}-Z^{18}- o
R^{18}-Z^{18}-alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{26} es un radical de alquilo
C_{1}-C_{4}, halo, trifluorometilo, ciano,
azido, nitro, amidino, R^{18}-Z^{18}- o
R^{18}-Z^{18}-alquilo
C_{1}-C_{4};
con la condición de que para cada uno de A), B),
C), D) y E), al menos uno de R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{25}
y R^{26} es hidrógeno; y
con la condición de que el número total
combinado de radicales arilo y heteroarilo en R^{22}, R^{23},
R^{24}, R^{25} y R^{26} es 0-1;
cada R^{31} es independientemente un radical
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo,
arilo, heteroarilo, aril-alquilo
C_{1}-C_{4} o heteroaril-alquilo
C_{1}-C_{4}; estando los radicales arilo y
heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-2
radicales de hidroxi, metoxi, etoxi, amino, metilamino,
dimetilamino, acetilamino, ciano, halo, metilo, etilo,
trifluorometilo o trifluorometoxi;
U es C-R^{13} o N;
cada uno de V y W es independientemente
C-R^{12} o N;
cada Z^{18} es independientemente -O-, -S-,
-S(O)_{2}-, -CO_{2}-, -NR^{21}-,
-NR^{21}-C(O)-,
-C(O)-NR^{21}-,
-NR^{21}-S(O)_{2}- o
-S(O)_{2}-NR^{21}-;
cada Z^{19} es independientemente -O-,
-S(O)_{2}-, -CO_{2}-, -C(O)-,
-NR^{21}-C(O)-,
-C(O)-NR^{21}-,
-NR^{21}-S(O)_{2}- o
-S(O)_{2}-NR^{21}-;
cada Z^{31} es independientemente -O-,
-NR^{21}-, -NR^{21}-C(O)-,
-C(O)-NR^{21}-,
-NR^{21}-S(O)_{2}- o
-S(O)_{2}-NR^{21}-; y
en los que arilo es un radical fenilo, bifenilo
o naftilo; y heteroarilo es un sistema de anillo heterocíclico
aromático monocíclico que tiene 5 a 6 miembros de anillo por anillo,
en el que 1 a 3 miembros de anillo son heteroátomos oxígeno, azufre
o nitrógeno.
2. Un compuesto de fórmula:
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, en la
que
X es NR^{2};
Y es
-NR^{4}-C(O)-R^{3};
R^{1} es un radical de fórmula
R^{2} es un radical hidrógeno o metilo;
R^{3} es un radical de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
R^{4} es un radical de hidrógeno, metilo o
etilo;
cada uno de R^{5}, R^{6} y R^{7} es
independientemente un radical hidrógeno;
cada uno de R^{11} y R^{13} es
independientemente un radical de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, halo, trifluorometilo, ciano,
azido, nitro, amidino o R^{19}-Z^{19}-;
cada R^{12} es independientemente un radical
de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, halo,
haloalquilo C_{1}-C_{4} de 1-3
radicales halo, R^{31}-Z^{31}- o
R^{31}-Z^{31}-alquilo
C_{1}-C_{4}; con la condición de que el número
total combinado de radicales arilo y heteroarilo en R^{11},
R^{12} y R^{13} es 0-1;
cada R^{18} es independientemente un radical
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo,
arilo, heteroarilo, aril-alquilo
C_{1}-C_{2} o heteroaril-alquilo
C_{1}-C_{2}; estando los radicales arilo y
heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-2
radicales de hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquiltiol C_{1}-C_{4}, amino, alquilamino
C_{1}-C_{4}, di(alquil
C_{1}-C_{4})amino, acetilamino, ciano,
halo, azido, alquilo C_{1}-C_{4},
trifluorometilo o trifluorometoxi;
cada R^{19} es independientemente un radical
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo,
arilo, heteroarilo, aril-alquilo
C_{1}-C_{4} o heteroaril-alquilo
C_{1}-C_{4}; estando los radicales arilo y
heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-2
radicales de hidroxi, metoxi, etoxi, amino, metilamino,
dimetilamino, acetilamino, ciano, halo, metilo, etilo,
trifluorometilo o trifluorometoxi;
cada R^{21} es independientemente un radical
hidrógeno o metilo;
cada uno de R^{22}, R^{23}, R^{24},
R^{25} y R^{26} es independientemente un radical de hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{4}, halo, trifluorometilo,
ciano, azido, nitro, amidino, R^{18}-Z^{18}- o
R^{18}-Z^{18}-alquilo
C_{1}-C_{4}; con la condición de que al menos
uno de R^{21}, R^{22}, R^{23}, R^{24} y R^{25} es
hidrógeno; con la condición de que el número total combinado de
radicales arilo y heteroarilo en R^{22}, R^{23}, R^{24},
R^{25} y R^{26} es 0-1;
cada R^{31} es independientemente un radical
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo,
arilo, heteroarilo, aril-alquilo
C_{1}-C_{4} o heteroaril-alquilo
C_{1}-C_{4}; estando los radicales arilo y
heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-2
radicales de hidroxi, metoxi, etoxi, amino, metilamino,
dimetilamino, acetilamino, ciano, halo, metilo, etilo,
trifluorometilo o trifluorometoxi;
U es C-R^{13} o N;
V es N;
W es C-R^{12} o N;
cada Z^{18} es independientemente -O-, -S-,
-S(O)_{2}-, -CO_{2}-, -NR^{21}-,
-NR^{21}-C(O)-,
-C(O)-NR^{21}-,
-NR^{21}-S(O)_{2}- o
-S(O)_{2}-NR^{21}-;
cada Z^{19} es independientemente -O-,
-S(O)_{2}-, -CO_{2}-, -C(O)-,
-NR^{21}-C(O)-,
-C(O)-NR^{21}-,
-NR^{21}-S(O)_{2}- o
-S(O)_{2}-NR^{21}-;
cada Z^{31} es independientemente -O-,
-NR^{21}-, -NR^{21}-C(O)-,
-C(O)-NR^{21}-,
-NR^{21}-S(O)_{2}- o
-S(O)_{2}-NR^{21}-; y
en los que arilo es un radical fenilo, bifenilo
o naftilo; y heteroarilo es un sistema de anillo heterocíclico
aromático monocíclico que tiene 5 a 6 miembros de anillo por anillo,
en el que 1 a 3 miembros de anillo son heteroátomos oxígeno, azufre
o nitrógeno.
3. Un compuesto de fórmula:
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, en la
que
X es NR^{2};
Y es
-NR^{4}-C(O)-R^{3};
R^{1} es un radical de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} es un radical hidrógeno o metilo;
R^{3} es un radical de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
R^{4} es un radical de hidrógeno, metilo o
etilo;
cada uno de R^{5}, R^{6} y R^{7} es
independientemente un radical hidrógeno;
cada uno de R^{11} y R^{13} es
independientemente un radical de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, halo, trifluorometilo, ciano,
azido, nitro, amidino o R^{19}-Z^{19}-;
cada R^{12} es independientemente un radical
de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, halo,
haloalquilo C_{1}-C_{4} de 1-3
radicales halo, R^{31}-Z^{31}- o
R^{31}-Z^{31}-alquilo
C_{1}-C_{4}; con la condición de que el número
total combinado de radicales arilo y heteroarilo en R^{11},
R^{12} y R^{13} es 0-1;
cada R^{18} es independientemente un radical
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo,
arilo, heteroarilo, aril-alquilo
C_{1}-C_{2} o heteroaril-alquilo
C_{1}-C_{2}; estando los radicales arilo y
heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-2
radicales de hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},
alquiltiol C_{1}-C_{4}, amino, alquilamino
C_{1}-C_{4}, di(alquil
C_{1}-C_{4})amino, acetilamino, ciano,
halo, azido, alquilo C_{1}-C_{4},
trifluorometilo o trifluorometoxi;
cada R^{19} es independientemente un radical
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo,
arilo, heteroarilo, aril-alquilo
C_{1}-C_{4} o heteroaril-alquilo
C_{1}-C_{4}; estando los radicales arilo y
heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-2
radicales de hidroxi, metoxi, etoxi, amino, metilamino,
dimetilamino, acetilamino, ciano, halo, metilo, etilo,
trifluorometilo o trifluorometoxi;
cada R^{21} es independientemente un radical
hidrógeno o metilo;
cada uno de R^{22}, R^{23}, R^{24},
R^{25} y R^{26} es independientemente un radical de hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{4}, halo, trifluorometilo,
ciano, azido, nitro, amidino, R^{18}-Z^{18}- o
R^{18}-Z^{18}-alquilo
C_{1}-C_{4}; con la condición de que al menos
uno de R^{21}, R^{22}, R^{23}, R^{24} y R^{25} es
hidrógeno;y con la condición de que el número total combinado de
radicales arilo y heteroarilo en R^{22}, R^{23}, R^{24},
R^{25} y R^{26} es 0-1;
cada R^{31} es independientemente un radical
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo,
arilo, heteroarilo, aril-alquilo
C_{1}-C_{4} o
heteroaril-alquilo C_{1}-C_{4};
estando los radicales arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos
con 1-2 radicales de hidroxi, metoxi, etoxi, amino,
metilamino, dimetilamino, acetilamino, ciano, halo, metilo, etilo,
trifluorometilo o trifluorometoxi;
U es N;
V es C-R^{12} o N;
W es N;
cada Z^{18} es independientemente -O-, -S-,
-S(O)_{2}-, -CO_{2}-, -NR^{21}-,
-NR^{21}-C(O)-,
-C(O)-NR^{21}-,
-NR^{21}-S(O)_{2}- o
-S(O)_{2}-NR^{21}-;
cada Z^{19} es independientemente -O-,
-S(O)_{2}-, -CO_{2}-, -C(O)-,
-NR^{21}-C(O)-,
-C(O)-NR^{21}-,
-NR^{21}-S(O)_{2}- o
-S(O)_{2}-NR^{21}-;
cada Z^{31} es independientemente -O-,
-NR^{21}-, -NR^{21}-C(O)-,
-C(O)-NR^{21}-,
-NR^{21}-S(O)_{2}- o
-S(O)_{2}-NR^{21}-; y
en los que arilo es un radical fenilo, bifenilo
o naftilo; y heteroarilo es un sistema de anillo heterocíclico
aromático monocíclico que tiene 5 a 6 miembros de anillo por anillo,
en el que 1 a 3 miembros de anillo son heteroátomos oxígeno, azufre
o nitrógeno.
4. Un compuesto seleccionado de:
2-ciclohexiloxi-5-(2-clorofenilcarbonilamino)piridina;
2-ciclohexiloxi-5-(2-metilfenilcarbonilamino)piridina;
2-ciclohexiloxi-5-(2,6-diclorofenilcarbonilamino)piridina;
2-ciclohexiloxi-5-(2,6-dimetilfenilcarbonilamino)piridina;
2-(2,4-dimetilfenoxi)-5-(2-clorofenilcarbonilamino)piridina;
2-(2,4-dimetilfenoxi)-5-(2,6-diclorofenilcarbonilamino)piridina;
2-(2,4-dimetilfenoxi)-5-(2-metilfenilcarbonilamino)piridina;
2-(2,6-dimetil-4-clorofenoxi)-5-(2,6-dimetilfenilcarbonilamino)piridina;
2-(2-metil-4-fluorofenoxi)-5-(2-metilfenilcarbonilamino)piridina;
2-(2-metil-4-clorofenoxi)-5-(2-clorofenilcarbonilamino)piridina;
2-(2-metil-4-clorofenoxi)-5-(2-metilfenilcarbonilamino)piridina;
2-(2-metilfenoxi)-5-(2-clorofenilcarbonilamino)piridina;
2-(2-metilfenoxi)-5-(2,6-diclorofenilcarbonilamino)piridina;
2-(2-metilfenoxi)-5-(2-metilfenilcarbonilamino)piridina;
2-(2-metil-4-clorofenoxi)-5-(2,6-diclorofenilcarbonilamino)piridina;
2-(2-metil-4-clorofenoxi)-5-(2,6-dimetilfenilcarbonilamino)piridina;
2-(4-clorofenoxi)-5-(2,6-dimetilfenilcarbonilamino)piridina;
2-(2-metil-4-fluorofenoxi)-5-(2,6-diclorofenilcarbonilamino)piridina;
2-(2-metil-4-fluorofenoxi)-5-(2,6-dimetilfenilcarbonilamino)piridina;
2-(2-metilfenoxi)-5-(2,6-dimetilfenilcarbonilamino)piridina;
2-(2-metil-4-fluorofenoxi)-5-(2-fluorofenilcarbonilamino)piridina;
2-(2,4-dimetilfenoxi)-5-(2,6-dimetilfenilcarbonilamino)piridina;
2-(1-naftiloxi)-5-(2-metilfenilcarbonilamino)piridina;
2-(1-naftiloxi)-5-(2,6-diclorofenilcarbonilamino)piridina;
2-(1-naftiloxi)-5-(2,6-dimetilfenilcarbonilamino)piridina;
2-(2-metil-3-piridiloxi)-5-(2,6-diclorofenilcarbonilamino)piridina;
2-(2-metil-4-clorofenoxi)-5-((3,5-dimetil-4-isoxazolil)carbonilamino)piridina;
2-(2-metil-4-clorofeniltiol)-5-(2-metilfenilcarbonilamino)piridina;
2-(2-metil-4-clorofeniltiol)-5-(2,6-dimetilfenilcarbonilamino)piridina;
2-ciclohexilamino-5-(2,6-diclorofenilcarbonilamino)piridina;
2-ciclohexilamino-5-(2,6-dimetilfenilcarbonilamino)piridina;
2-(2-metilciclohexilamino)-5-(2,6-diclorofenilcarbonilamino)piridina;
2-(2-metilciclohexilamino)-5-(2-metilfenilcarbonilamino)piridina;
2-(2,4-dimetilfenilamino)-5-(2-fluorofenilcarbonilamino)piridina;
2-(2,4-dimetilfenilamino)-5-(2-clorofenilcarbonilamino)piridina;
2-(2,4-dimetilfenilamino)-5-(2,6-diclorofenilcarbonilamino)piridina;
2-(2-metil-4-clorofenilamino)-5-(2,6-diclorofenilcarbonilamino)piridina;
2-(2,4-dimetilfenilamino)-5-(2-metilfenilcarbonilamino)piridina;
2-(2-metilfenilamino)-5-(2-metilfenilcarbonilamino)piridina;
2-(2-metilfenilamino)-5-(2,6-diclorofenilcarbonilamino)piridina;
2-(2-metilfenilamino)-5-(2,6-dimetilfenilcarbonilamino)piridina;
2-(2,4-dimetilfenilamino)-5-(2,6-dimetilfenilcarbonilamino)piridina;
2-(2-metil-4-clorofenilamino)-5-(2-metilfenilcarbonilamino)piridina;
2-(2-metil-4-clorofenilamino)-5-(2,6-dimetilfenilcarbonilamino)piridina;
y
2-(2-metil-4-clorofenilamino)-5-(2-metilfenilaminocarbonil)piridina,
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
5. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
6. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 o una composición farmacéutica según la
reivindicación 5, para usar en la profilaxis o tratamiento de
enfermedades.
7. Un compuesto o composición según la
reivindicación 6, para usar en la profilaxis o tratamiento de
inflamación.
8. Un compuesto o composición según la
reivindicación 6, para usar en la profilaxis o tratamiento de
cáncer.
9. Un compuesto o composición según la
reivindicación 6, para usar en la profilaxis o tratamiento de
artritis reumatoide, enfermedad de Paget, osteoporosis, mieloma
múltiple, uveititis, leucemia mielógena aguda y crónica,
destrucción de células \beta pancreáticas, osteoartritis,
espondilitis reumatoide, artritis gotosa, enfermedad inflamatoria
del intestino, síndrome de dificultad respiratoria en el adulto
(ARDS), psoriasis, enfermedad de Crohn, rinitis alérgica, colitis
ulcerosa, anafilaxis, dermatitis por contacto, asma, degeneración
muscular, caquexia, síndrome de Reiter, diabetes tipo I y tipo II,
enfermedades de reabsorción ósea, reacción de injerto frente a
huésped, enfermedad de Alzheimer, ictus, infarto de miocardio,
lesión por reperfusión isquémica, aterosclerosis, traumatismo
cerebral, esclerosis múltiple, malaria cerebral, septicemia, choque
séptico, síndrome de choque tóxico, fiebre, mialgias debidas a
infección por VIH-1, VIH-2,
VIH-3, citomegalovirus (CMV), gripe, adenovirus,
los virus herpes y herpes zoster en un mamífero que comprende
administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la
reivindicación 1.
10. Un compuesto o composición según la
reivindicación 6 para usar en la profilaxis o tratamiento de
dolor.
11. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4 o una composición farmacéutica según la
reivindicación 5 para la fabricación de un medicamento para la
profilaxis o tratamiento de inflamación.
12. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4 o una composición farmacéutica según la
reivindicación 5 para la fabricación de un medicamento para la
profilaxis o tratamiento de cáncer.
13. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4 o una composición farmacéutica según la
reivindicación 5 para la fabricación de un medicamento para la
profilaxis o tratamiento de artritis reumatoide, enfermedad de
Paget, osteoporosis, mieloma múltiple, uveititis, leucemia mielógena
aguda y crónica, destrucción de células \beta pancreáticas,
osteoartritis, espondilitis reumatoide, artritis gotosa, enfermedad
inflamatoria del intestino, síndrome de dificultad respiratoria en
el adulto (ARDS), psoriasis, enfermedad de Crohn, rinitis alérgica,
colitis ulcerosa, anafilaxis, dermatitis por contacto, asma,
degeneración muscular, caquexia, síndrome de Reiter, diabetes tipo
I y tipo II, enfermedades de reabsorción ósea, reacción de injerto
frente a huésped, enfermedad de Alzheimer, ictus, infarto de
miocardio, lesión por reperfusión isquémica, aterosclerosis,
traumatismo cerebral, esclerosis múltiple, malaria cerebral,
septicemia, choque séptico, síndrome de choque tóxico, fiebre,
mialgias debidas a infección por VIH-1,
VIH-2, VIH-3, citomegalovirus (CMV),
gripe, adenovirus, los virus herpes y herpes zoster en un mamífero
que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la
reivindicación 1.
14. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4 o una composición farmacéutica según la
reivindicación 5 para la fabricación de un medicamento para la
profilaxis o tratamiento de dolor.
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