MXPA00006070A - Compuestos de piridina y piridazina substituidos y su uso - Google Patents

Compuestos de piridina y piridazina substituidos y su uso

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MXPA00006070A
MXPA00006070A MXPA/A/2000/006070A MXPA00006070A MXPA00006070A MX PA00006070 A MXPA00006070 A MX PA00006070A MX PA00006070 A MXPA00006070 A MX PA00006070A MX PA00006070 A MXPA00006070 A MX PA00006070A
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MXPA/A/2000/006070A
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Kou Hwang Chan
D Spohr Ulrike
B Mantlo Nathan
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Amgen Inc
Kou Hwang Chan
B Mantlo Nathan
D Spohr Ulrike
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Abstract

Los nuevos compuestos piridina y piridazina substituidos seleccionados, son efectivos para la profilaxis y tratamiento de padecimientos, tales como padecimientos mediados por TNF-alfa, IL-1ß, IL-6 y/o IL- 8, y otros males, tales como cáncer, dolor y diabetes. La invención abarca nuevos compuestos, análogos, profármacos y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, composiciones y métodos farmacéuticos para la profilaxis y tratamiento de padecimientos y otro males o condiciones que involucran la inflamación, cáncer, dolor, diabetes y similares. E1 objetivo de la invención también se refiere a procesos para elaborar tales compuestos, asítambién como a intermediarios empleados en tales procesos.

Description

COMPUESTOS DE PIRIDINA Y PIRIDAZINA SUBSTITUIDOS Y SU USO FARMACÉUTICO Campo de la Invención La presente invención comprende una nueva clase de compuestos piridina y piridazina substituidos, empleados en el tratamiento de padecimientos, tales como padecimientos mediados por TNF-a, IL-lß, IL-6 y/o IL-8 y otros males, tal como dolor, cáncer y diabetes. En particular, los compuestos de la invención son empleados para el tratamiento y profilaxis de condiciones que involucran inflamación. Esta invención también se refiere a intermediarios y procesos empleados en la preparación de tales compuestos. La interleucina-1 (IL-1) y el Factor a de Necrosis del Tumor (TNF-a) , son citocinas pro-inflamatorias secretadas por una variedad de células, incluyendo monocitos y macrófagos, en respuesta a muchos estímulos inflamatorios (por ejemplo, lipopolisacáridos -LPS) o estrés celular externo (por ejemplo, golpe osmótico y peróxido) . Los niveles elevados de TNF-a y/o IL-1 sobre los niveles básales han sido implicados en la REF. : 121034 mediación y exacerbación de un número de estados de padecimientos incluyendo artritis reumatoide; mal de Pagets; osteoporosis; mieloma múltiple; uveitis; leucemia mielogenosa aguda y crónica; destrucción de la célula ß pancreática; osteoartritis; espondilitis reumatoide; artritis gotosa; padecimiento inflamatorio del intestino, síndrome de angustia respiratoria en adultos (ARDS); soriasis; mal de Crohn; rinitis alérgica; colitis ulcerativa; anafilaxis; dermatitis por contacto; asma; degeneración del músculo; caquexia; síndrome de Reiter; diabetes tipo I y II; padecimientos de resorpción del hueso; rechazo de injerto vs huésped; daño por reperfusión isquémica; arteroesclerosis ; trauma cerebral; esclerosis múltiples; malaria cerebral; sepsis; choque séptico; síndrome de choque tóxico; fiebre, y ialgias debido a infección. El VIH-1, VIH-2, VIH-3, citomegalovirus (CMV), influenza, adenovirus, el virus del herpes (incluyendo HSV-l, HSV-2), y el herpes zoster, son también exacerbados por TNF-a. Se ha reportado que el TNF-a juega un papel en el trauma en la cabeza, golpe e isquemia. Por ejemplo, en modelos de animales de trauma en la cabeza (rata), los niveles de TNF-a se incrementan en el hemisferio contusionado (Soha i et al., J. Cereb . Bl ood Fl ow Me t ab . 14, 615 (1994) ) . En una rata modelo de isquemia, en donde la arteria cerebral media es ocluida, los niveles de ARNm TNF-a de TNF-a se incrementan (Feurstein et al., Neurosci . Le t t . 164, 125 (1993)) . La administración del TNF-a en el córtex de rata, se ha reportado que resulta de una acumulación neutrófila significantes en los capilares y la adherencia en pequeños vasos sanguíneos. El TNF-a promueve la infiltración de otras citocinas (IL-lß, IL-6) y también quimiocinas, las cuales promueven la infiltración neutrófila en el área de infarto (Feurstein, S troke 25, 1481 (1994)) . El TNF-a también ha sido implicado por jugar un papel en la diabetes tipo II (Endocrinol. 130, 43-52, 1994); y Endocrinol. 136, 1474-1481, 1995) . El TNF-a parece jugar un papel en la promoción de ciertos ciclos de vida virales y estados de padecimientos asociados con ellos. Por ejemplo, el TNF-a secretado por los monocitos, induce niveles elevados de expresión VIH en un clon de célula T crónicamente infectado (Clouse et al., J. Immunol , 142, 431 (1989)) . Ladhevurta et al., ( Am . J. Med . 85, 289 (1988)) discute el papel del TNF-a en los estados asociados al VIH de caquexia y degradación del músculo. El TNF-a está corriente arriba en la cascada citocina de inflamación. Como un resultado, los niveles elevados de TNF-a pueden conducir a niveles elevados de otras citocinas inflamatorias y proinfla atorias, tales como IL-1, IL-6, y IL-8. Los niveles elevados de IL-1 sobre los niveles básales, han sido implicados en la mediación o exacerbación de un número de estados de padecimientos que incluyen, artritis reumatoide, osteoartritis; espondilitis reumatoide, artritis gotosa; padecimiento inflamatorio del intestino, síndrome de angustia respiratoria en adultos (ARDS); soriasis; mal de Crohns; colitis ulcerativa; anafilaxis; degeneración del músculo; caquexia; síndrome de Reiter; diabetes tipo I y II; padecimiento de resorpción del hueso; daño por reperfusión isquémica; arteroesclerosis ; trauma cerebral; esclerosis múltiple; sepsis; golpe séptico; y síndrome de golpe tóxico. Los virus sensibles a la inhibición del TNF-a, por ej empl o , VIH-1, VIH-2, VIH-3, son también afectados por IL-1.
El TNF-a y IL-1, parece jugar un papel en la destrucción de las células ß pancreáticas y diabetes. Las células ß pancreáticas, producen insulina, la cual ayuda a mediar la homeostasis de la glucosa en la sangre. El deterioro de las células ß pancreáticas, a menudo acompaña a la diabetes tipo I. Las anormalidades funcionales de las células ß pancreáticas, pueden ocurrir en pacientes con diabetes tipo II. La diabetes tipo II, está caracterizada por la resistencia funcional a la insulina. Además, la diabetes tipo II está también a menudo, acompañada por niveles elevados de glucagona en el plasma y relaciones incrementadas de producción de glucosa hepática. La glucagona es una hormona reguladora que atenúa la inhibición de la gluconeogenesis del hígado por la insulina. Los receptores de la glucagona se han encontrado en el hígado, riñon, y tejido adiposo. Así, los antagonistas de la glucagona son empleados para la atenuación de los niveles de glucosa en el plasma (WO 97/16442, incorporada aquí para referencia en su totalidad) . Mediante la antagoni zación de los receptores de glucagona, se sabe que la responsabilidad de la insulina en el hígado mejorará, con ello disminuye la gluconeogenesis y disminución de la relación de la producción de glucosa hepática. En modelos de artritis reumatoide en animales, las inyecciones intra-articulares múltiples de IL-1, han conducido a una forma aguda y destructiva de artritis (Chandrase har, et al., Cli ni cal Immunol Immunopha t ol . 55, 382 (1990)). En estudios que usan células sinoviales reumatoides cultivadas, el IL-1 es un inductor más potentes de la estromelisina que el TNF-a. (Firestein, Am . J. Pa th ol . 140, 1309 (1992)) . En sitios de la inyección local, se ha observado la migración neutrólila, del linfocito y monocito. La emigración es atribuida a la inducción de las quimiocinas (por ejemplo, IL-8), y la sobre-regulación de las moléculas de adhesión (Dinarello, Eur . Cyt oki ne Ne t w. 5, 517-531 (1994) ) . IL-1 también parece jugar un papel en la promoción de ciertos ciclos virales. Por ejemplo, el incremento de la expresión de VIH inducido por la citocina en una línea macrófaga crónicamente infectada, ha sido asociado con un incremento concomitante y selectivo en la producción de IL-1 (Folks et al., J. Immunol . 136, 40 (1986)) . Beter et al. ( ". Immunol . 135, 3969 (1985)) discute el papel del IL-1 en la caquexia. Baracos et al. ( New Eng. J: Med. 308 , 553 (1983)) discute el papel del IL-1 en la degeneración del músculo. En artritis reumatoide, ambos, IL-1 y T?F-a inducen los sinoviocitos y condrocitos para producir la colagenasa y proteasas naturales, las cuales conducen a la destrucción del tejido dentro de las coyunturas artríticas. En un modelo de artritis (artritis inducida por colágeno (CÍA) en ratas y ratones), la administración intra-articular de T?F-a ya sea antes o después de la inducción de CÍA, conducen a un comienzo acelerado de artritis y un curso más severo de la enfermedad (Brahn et al., Lymph oki n e Cyt oki ne Res . 11, 253 (1992); y Cooper, Clin . Exp . Immunol . 898, 244 (1992)). El IL-8 ha sido implicado en la exacerbación y/o que originan muchos estados de padecimientos en los cuales la infiltración neutrófila masiva en los sitios de inflamación del daño (por ej empl o , isquemia), está mediada por la naturaleza quimiotáct ica del IL-8, incluyendo, pero no limitando a, los siguientes: asma, padecimiento inflamatorio del intestino, soriasis, síndrome de angustia respiratoria en adulto, daño por reperfusión cardíaca y renal, trombosis y glomerulonefritis. Además del efecto de la quimiotaxis en neutrófilo, el IL-8, también tiene la capacidad para activas la neutrófilis. Así, la reducción en los niveles IL-8 puede conducir a la disminución de la infiltración neutrófila. Varias aproximaciones se han tomado para bloquear el efecto del TNF-a. Una aproximación involucra el uso de receptores solubles para TNF-a (por ejemplo, TNFR-55 o TNFR-75), el cual se ha demostrado eficazmente en modelos animales de estados de padecimientos mediados por TNF-a. Una segunda aproximación a la neutralización del TNFA-a usando un anticuerpo monoclonal específico a TNF-a. cA2 , ha demostrado mejoramiento en el conteo de la articulación hinchada en un ensayo de artritis reumatoide humana Fase II (Feldmann et al., Immunol ogi cal Revi ews , pp . 195-223 (1995)) . Estas aproximaciones bloquean los efectos de TNF-a y IL-1 por cualquier secuestro o antagonismo receptor de la proteína. La GB 2, 306,108, la cual está incorporada aquí por referencia en su totalidad, describe derivados de imidazol, los cuales son antagonistas de la cinasa Raf, empleados en el tratamiento del cáncer, el cual está mediado por Raf y proteínas inducibles del Raf. Las proteínas Raf son cinasas activadas en respuesta a un estimulo mitogénico extracelular tal como PDGF, EGF, FGF acídico, trombina, insulina o endotelina, y también en respuesta a las oncoproteínas tal como v-src, v-sis, y v-fms. Las funciones Raf corriente abajo de ras en la transducción de la señal a partir de la membrana celular al núcleo. Los compuestos pueden ser oncolítico a través del antagonismo de la cinasa Raf. Se ha reportado que los constructos antisentido los cuales reducen los niveles celulares de c-Raf y aquí inhiben la actividad Raf el crecimiento de fibroblastos de roedores en agar suave, mientras exhiben poco o ninguna citotoxicidad general. Esta inhibición de crecimiento el agar suave es altamente predictivo de la responsabilidad del tumor en animales enteros. Sin embargo, los constructos antisentido Raf, han mostrado eficacia en la reducción del peso del tumor en animales. Los ejemplos de cáncer en donde la cinasa Raf está implicada por la sobre expresión incluyen cánceres del cerebro, laringe, pulmón, sistema linfático, tracto urinario y estómago, incluyendo linfoma histocítico, adenocarcinoma de pulmón y cáncer de pulmón de células pequeñas. Otros ejemplos incluyen cánceres que involucran la sobre expresión de los activadores corriente arriba de Raf u oncogenes que activan el Raf, incluyendo carcinoma pancreático y de pecho. La GB 1,238,959, describe compuestos piridina y piridona 4- (hetero ) arilo substituidos empleados en el tratamiento de la inflamación. La WO 98/03484 describe compuestos fenil piridina 2- (fenilo o piridinilo substituidos) -3- (4-metilsulfonilo, aminosulfonilo, trifluorocarbónilaminosul fonilo o metilaminosul fonilo ) , empleados en el tratamiento de padecimientos mediados por COX-2.
La WO 96/24584 describe compuestos piridina 2 , 3-di (he tero ) aril substituidos, en donde uno de tales substituyentes (hetero ) arilo es un radical fenilo substituido con un radical alquilsulfonilo, aminosulfonilo o haloalquilsul fonilo , empleado como agentes anti-inflamatorios, analgésicos y antipiréticos .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención comprende una nueva clase de compuestos empleados en la profilaxis y tratamiento de padecimientos, tales como padecimientos mediados por TNF-a, IL-lß, IL-6 y/o IL-8 y otros males, tal como dolor, TNF-a, IL-lß, IL-6 y/o IL-8 y otros males, tal como dolor, cáncer y diabetes. En particular, los compuestos de la invención son empleados para el tratamiento y profilaxis de condiciones que involucran inflamación. En consecuencia, esta invención también comprende composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, métodos para la profilaxis y tratamiento de padecimientos mediados por TNF-a, IL-lß, IL-6 y/o IL-8, tal como padecimientos inflamatorios, dolor y diabetes, usando los compuestos y composiciones de la invención, e intermediarios y procesos empleados para la preparación de los compuestos de la invenció . Los compuestos de la invención están representados por la siguiente estructura general: en donde A, Q, X, J, W, a_í_ y b, son definidos más adelante .
Lo antes mencionado, meramente resume ciertos aspectos de la invención y no están propuestos, ni deberán ser construidos como limitantes de la invención en forma alguna. Todas las patentes y otras publicaciones mencionadas aquí, están incorporadas por referencia en su totalidad.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN De conformidad con la presente invención, se proporcionan los compuestos de fórmula I: (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde W es Ri, R2 o N-R3; A y Q son cada uno, independientemente RX1 o Rj_2; X es N o C-H; J es N-R3, N, C-Ri, o C-R2, proporciona al menos, uno de X o J es N o N-R3; y en donde W es Ri, entonces a es un doble enlace, b es un enlace único y J es preferentemente N-R3 o C-Ri; en donde W es R2, entonces a_ es un doble enlace, b es un enlace único y J es preferentemente N-R3; y cuando W es O o N-R3, entonces a es un enlace único, b es un doble enlace y J es N-R3; Preferiblemente, W es Ri , R2, O ó N-R3; A es Rn y Q es R?2, o A es Ri2 y Q es Rp; X es N o C-H; J es N-R3, N, C-Ri, o C-R2, proporciona al menos, uno de X o J. sea N o N-R3; y en donde W es Ri, entonces a es un doble enlace, b es un enlace único y J es preferentemente N-R3 o C- Rx; en donde W es R2, entonces a_ es un doble enlace, b es un enlace único y J es preferentemente N-R3; y cuando W es 0 o N-R , entonces a_ es un enlace único, b es un doble enlace y J es N-R3; Más preferiblemente, W es Ri, R2, ó O; A es Rn y Q es Ri2, ó A es R?2 y Q es Rn; X es N ó C-H; J es N-R3, N, C-Ri, o C-R2, proporciona al menos, uno de X o J sea N o N-R3; y en donde W es Ri, entonces a_ es un doble enlace, b es un enlace único y J es preferentemente N-R3 o C-Ri ; cuando W es R2, entonces a_ es un doble enlace, b es un enlace único y J es preferentemente N-R3; y cuando W es 0 o N-R3, entonces a es un enlace único, b es un doble enlace y J es N-R3; Más preferiblemente, W es Ri ó R2 ; A es Rn y Q es R?2, ó A es R?2 y Q es Rn; X es N ó C-H; J es N, C-Ri, o C-R2, proporciona al menos, uno de X o J es N; a_ es un doble enlace, b es un enlace único; y cuando W es Ri, entonces J es preferentemente C-Rx; cuando W es R2, entonces C-R2; Más preferiblemente, W es Ri; A es Ri2 y Q es Rn," X es N y J es C-R2, ó X es C-H y J es N, o X y J son ambos N; y a es un doble enlace, b es un enlace único; o alternativamente, W es R2 ; A es Rn, y Q son es R?2; X es N y J es C-Ri, y a es un doble enlace, b es un enlace único; Alternativamente más preferiblemente, W es O; A es Rn y Q es Ri2, o A es Ri2 y Q es Rp; X es N o C-H; J es N-R3; y a es un doble enlace, b es un enlace único; Más preferiblemente, W es O; A es Rn y Q es R12; X es N O C-H; j es N-R3; y a es un doble enlace, b es un enlace único; Más preferiblemente, W es 0; A es Rn, y Q es Ri2; X es C-H; J es N-R3; y a es un doble enlace, b es un enlace único; Ri es -Z-Y o -Y; y cada R3 es independientemente un radical hidrógeno o -Z-Y; siempre que el número total de radicales arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo en R? , R3 sea 0-3; y preferiblemente, 0-2; R2 es (1) un radical hidrógeno, halo, trifluorometilo, ciano, -C(0)-0R2? o -C ( 0) -NR5R2? ; (2) un radical alquilo opcionalmente substituido por (a) radicales 1-2 de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi o alquiltio, y/o (b) un radical de hetrociclilo, arilo o heteroarilo opcionalmente substituidos por radicales 1-3 de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alco icarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, halo, alquilo, carboxi, carboxamida, trifluorometoxi o trifluorometilo; o (3) radical arilo o heteroarilo opcionalmente substituido por radicales 1-3 de amino, alquilamino, dialquilamino, alcaoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsul fonilamino , hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, halo, alquilo, carboxi, carboxamida, trifluorometoxi o trifluorometilo; preferiblemente, R2 es (1) un radical hidrógeno, halo, trifluorometilo, ciano, -C(0)OR2? ó -C(O)-NR5R21; (2) radical alquilo C?-C8, opcionalmente substituido por (a) radicales 1-2 de amino, alquilamino C?~C , di (alquilo C?~C ) amino, alcanoilamino C1-C5, carbonilamio (alcoxi C1-C4), alqui lsul fonilamino Ci-C4/ hidroxi, alcoxi C?-C4 ó alquiltio C?-C4; y/o (b) un radical de heterociclilo, arilo o heteroarilo opcionalmente substituido por radicales 1-3 de amino, alquilamino C1-C4, di (alquilo C?~C4) amino, alcanoilamino C1-C5, carbonilamino ( alcoxi C?-C4), alquilsulfonilamino C1-C4, hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, ciano, halo, alquilo C1-C4, carboxi, carboxamida, trifluorometoxi o trifluorometilo; o (3) radical arilo o heteroarilo opcionalmente substituido por radicales 1-3 de amino, alquilamino C1-C4, di (alquilo C1-C4) amino, alcanoilamino C1-C5, carbonilamino (alcoxi C1-C4), alquilsul fonilamino C?~ C4, hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C?~C4, ciano, halo, alquilo C1-C4, carboxi, carboxamida, trifluorometoxi o trifluorometilo; más preferiblemente, R2 es (1) un radical hidrógeno, halo, trifluorometilo, ciano, carboxi o carboxamida; (2) radical alquilo C?-C8 opcionalmente substituido por (a) 1-2 radicales de amino, alquilamino C1-C4, di (alquilo C1-C4) amino, hidroxi, alcoxi C1-C4 o alquiltio C1-C4, ó (3) radical arilo o heteroarilo opcionalmente substituido por radicales 1-3 de amino, alquilamino C1-C4, di (alquilo C1-C4) amino, alcanoilamino C1-C5 carbonilamino (alcoxi C?-C4), alquilsulfonilamino C1-C4, hidroxi, alcoxi C?~C4, alquiltio C1-C4, ciano, halo, alquilo C?~C4, carboxi, carboxamida, trifluorometoxi o trifluorometilo; más preferiblemente, R2 es (1) un radical hidrógeno, halo, trifluorometilo o ciano; o (2) un radical alquilo C1-C4 opcionalmente substituido por (a) 1-2 radicales de amino, alquilamino C1-C4, di (alquilo C?-C4) amino; o más preferiblemente, R2 es un radical hidrógeno, halo, trifluorometilo, ciano, o alquilo C?-C ; Z es independientemente un (1) radical alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente substituido por (a) radicales 1-3 de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio o halo, y/o (b) 1-2 radicales de hetrociclilo , arilo o heteroarilo; o (2) radical heterociclilo, arilo o heteroarilo; en donde los radicales heterociclilos están opcionalmente substituidos por radicales 1-3 de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o haloalquilo; y los radicales arilo y heteroarilo son opcionalmente substituidos por radicales 1-3 de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, .alquiltio, ciano, halo, alquilo o haloalquilo; preferiblemente, cada Z es independientemente (1) un radical alquilo C?-C8, alquenilo C?-C8 o alquinilo C?-C8, opcionalmente substituido por (a) radicales 1-3 de amino, alquilamino C1-C4, di (alquilo C?~C ) amino, alcanoilamino C1-C5, carbonilamio (alcoxi C1-C4), alqui lsul fonilamino C?~ C4/ hidroxi, alcoxi C?-C4/ alquiltio C1-C4 o halo y (b) 1-2 radicales de heterociclilo, arilo o heteroarilo; o (2) radical heterociclilo, arilo o heteroarilo; en donde los radicales heterociclilo son opcionalmente substituidos por radicales 1-3 de amino, alquilamino C1-C4, di (alquilo C1-C4) amino, alcanoilamino C1-C5, carbonilamino ( alcoxi C1-C4), alquilsulfonilamino C1-C4, hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C?-C4/ alquilo C1-C4, aril-alquilo C1-C4, heteroarilalquilo C?-C4 o haloalquilo C1-C4 de 1-3 radicales halo; y los radicales arilo y heteroarilo son opcionalmente substituidos por radicales 1-3 de amino, alquilamino C1-C4, di (alquilo C1-C4) amino, alcanoilamino C1-C5, carbonilamino ( alcoxi C1-C4), alquilsul fonilamino C1-C4, hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C?~C , ciano, halo, alquilo C?-C , o haloalquilo C1-C4 de 1-3 radicales halo; más preferiblemente, cada Z es independientemente un (1) radical alquilo C?-C8 o alquenilo C2-C8, opcionalmente substituido por (a) radicales 1-3 de amino, alquilamino C?-C4, di (alquilo C1-C4) amino, alcanoilamino C1-C5, carbonilamio ( alcoxi C1-C4), hidroxi, alcoxi C?-C4/ alquiltio C1-C4 o halo y (b) 1-2 radicales de heterociclilo, arilo o heteroarilo; o (2) radical heterociclilo, arilo o heteroarilo; en donde los radicales heterociclilo son opcionalmente substituidos por radicales 1-3 de amino, alquilamino C?-C4 di (alquilo C1-C4) amino, alcanoilamino C1-C5 carbonilamino ( alcoxi C?-C ), hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, alquilo C?~ C4, aril-alquilo C1-C4, heteroarilalquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4 de 1-3 radicales halo; y los radicales arilo y heteroarilo son opcionalmente substituidos por radicales 1-3 de amino, alquilamino C1-C4, di (alquilo C1-C4) amino, alcanoilamino C1-C5, carbonilamino ( alcoxi C1-C4), hidroxi, alcoxi C1-C4/ alquiltio C?-C , ciano, halo, alquilo C1-C4, o haloalquilo C?-C4 de 1-3 radicales halo; más preferiblemente, cada Z es independientemente un (1) radical alquilo C?~C4 o alquenilo C2-Cs opcionalmente substituido por (a) radicales 1-3 de amino, di (alquilo C?~C2) amino, alcanoilamino C1-C5, carbonilamio (alcoxi C1-C4), hidroxi, alcoxi C?-C2, alquiltio C?- ~ C o halo y (b) 1-2 radicales de heterociclilo, arilo o heteroarilo; o (2) radical heterociclilo, arilo o heteroarilo; en donde los radicales heterociclilo son opcionalmente substituidos por radicales 1-3 de amino, di (alquilo C?-C2) amino, alcanoilamino C1-C5, carbonilamino (alcoxi C1-C4), hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, alquilo C1-C4, aril-alquilo C1-C4, heteroarilalquilo C1-C4 o trifluorometilo; y los radicales arilo y heteroarilo son opcionalmente substituidos por radicales 1-3 de amino, di (alquilo C1-C4) amino, alcanoilamino C1-C5, carbonilamino ( alcoxi C1-C4), hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, ciano, halo, alquilo C1-C4, o trifluorometilo; más preferiblemente, cada Z es independientemente un (1) radical alquilo C1-C4, o alquenilo C2-C5, opcionalmente substituido por (a) radicales 1-3 de amino, di (alquilo C?-C2) amino, carbonilamio ( alcoxi C1-C4) , hidroxi , alcoxi C?~C2, alquiltio C?-C2 o halo y (b) 1-2 radicales de arilo o heteroarilo; o (2) radical heterociclilo, arilo o heteroarilo; en donde los radicales heterociclilo son opcionalmente substituidos por radicales 1-3 de alquilo C1-C4, aril-alquilo C?~C2; y los radicales arilo y heteroarilo son opcionalmente substituidos por radicales 1-3 de amino, di (alquilo C1-C2) amino, acetamido, carbonilamino ( alcoxi C1-C4), hidroxi, alcoxi C?-C2/ alquiltio Cx-C2, ciano, halo, alquilo C1-C4, o trifluorometilo; más preferiblemente, cada Z es independientemente un (1) radical alquilo C1-C4, opcionalmente substituido por (a) radicales 1-2 de amino, di (alquilo Ciclamino, hidroxi, alcoxi C1-C2 o alquiltio C?~C2; y (b) un radical arilo; o (2) un radical heterociclilo; opcionalmente substituidos por radicales 1-2 de alquilo C?-C2, o aril-alquilo C?~C2; en donde los radicales arilo son opcionalmente substituidos por radicales 1-2 de amino, di (alquilo C?~C2) amino, hidroxi, alcoxi Ci-C2, alquiltio C?~C2, ciano, halo, alquilo C?-C2, o trifluorometilo; y más preferiblemente, cada Z es independientemente un (1) radical alquilo C?-C4/ opcionalmente substituido por (a) radicales 1-2 de amino, dietilamino o fenilo; o (2) un radical heterociclilo, opcionalmente substituido por radicales 1-2 de metilo o fenilmetilo; en donde los radicales fenilo son opcionalmente substituidos por radicales 1-2 de amino, di (alquilo C?~C2) amino, hidroxi, alcoxi C?-C2, alquiltio C?~C2, ciano, halo, alquilo C?-C2, o trifluorometilo; cada Y es independientemente un (1) radical hidrógeno; (2) un radical halo o nitro; (3) radical -C(O)-R20, -C(0)-OR2?, -C(0)-NR5R2? o C (NR5) -NR5R21; (4) radical '-0R2i, -0-C (0) -R21 -O-C ( O) -NR5R21 ó -0- C (0) -NR22S (0) 2-R20; (5) radical -SR21, -S (0) -R20, -S (O) 2-R20, -S (0) 2- NR5R21, -S (O2-NR22-C (0) -R21/ -S (0)2-NR22-C (O) -OR20 ó -S (OA-NR22-C (O) -NR5R21; o (6) radical -NR5R21/ -NR22-C ( O) -R2X, -NR22-C ( O) -OR20, -NR22-C (O) -NR5R21/ -NR22-C (NR5) -NR5R21, -NR22- S (O) 2-R20 ó -NR22-S (O) 2-NR5R21; preferiblemente, cada Y es independientemente un (1) radical hidrógeno o halo; (2) -C (O) -R20, -C (0) -OR2?, -C (0) -NR5R2? o -C (NR5) - NR5R21; (3) -OR21/ -0-C (0) -R2x, Ó -0-C (0) -NR5R21; (4) -SR21, -S (O) -R20, -S (0) 2-R20 ó -S (O) 2-NR5R21; o (5) -NR5R21, -NR22-C (O) -R2?, -NR22-C (O) -OR20, -NR22- C (O) -NR5R21; más preferiblemente, cada Y es independientemente un (1) radical hidrógeno; (2) un -C(0)-R2o, ó -C(O) -NR5R21; (3) -OR21, -SR21, -S(0)-R20/ -S(O)2-R20, ó -S(0)2- NR5R2?; o (4). -NR5R21 ó -NR22-C (O) -R21; más preferiblemente, cada Y es independientemente un hidrógeno, -0R2i, -SR2?, -S(O)-R20, -S(O)2-R20, ó NR5R21; mayormente preferido, cada Y es independientemente un radical -0R2i/ -SR21 ó -NR5R2?; en donde cada R5 es independientemente (1) radicales hidrógeno; (2) radicales alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente substituido por radicales 1-3 de amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, -SO3H o halo; o (3) radical arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo opcionalmente substituidos por radicales 1-3 de amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilo, o haloalquilo ; preferiblemente, cada R5 es independientemente (1) radicales hidrógeno; (2) un radical alquilo C?-C8, alquenilo C2-C8 o alquinilo C2-C8, opcionalmente substituido por radicales 1-3 de amino, alquilamino C1-C4, di (alquilo C1-C4) amino, hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4 -SO3H ó halo; o (3) radical arilo, heteroarilo, arilalquilo C1-C4, heteroarilalquilo C1-C4, heterociclilo, heterociclilalquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C8 o cicloalquilC3-C8-alquiloC?-C / opcionalmente substituidos por radicales 1-3 de amino, alquilamino C1-C4, di (alquilo C1-C4) amino, hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4 de 1-3 radicales halo; más preferiblemente, cada R5 es independientemente (1) radicales hidrógeno; (2) un radical alquilo C1-C4, alquenilo C2-C5 o alquinilo C2-C5, opcionalmente substituido por radicales 1-3 de amino, alquilamino C1-C4, di (alquilo C1-C4) amino, hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, -SO3H ó halo; o (3) radical arilo, heteroarilo, arilalquilo C1-C4, heteroarilalquilo C1-C4, heterociclilo, heterociclilalquilo C?-C4, cicloalquilo C3-Cs o cicloalquilC3-C8-alquiloC?-C4, opcionalmente substituidos por radicales 1-3 de amino, alquilamino C?-C4# di (alquilo C1-C4) amino, hidroxi, alcoxi C?-C4, alquiltio C1-C4, alquilo C?-C o háloalquilo C1-C4 de 1-3 radicales halo; más preferiblemente, cada R5 es independientemente (1) radicales hidrógeno; (2) un radical alquilo C1-C4 ó alquenilo C2-C5, opcionalmente substituido por radicales 1-3 de amino, alquilamino C?-C4, di (alquilo C1-C4) amino, hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, -S03H ó halo; o (3) radical fenilalquilo C?~C2/ heteroarilalquilo C?-C2, heterociclilalquilo C?-C2 o C3-C6CÍcloalquil-alquiloC?-C2, opcionalmente substituido por radicales 1-3 de amino, di (alquilo C1-C4) amino, hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, alquilo C1-C4 o haloalquilo C?~C2 de 1-3 radicales halo; más preferiblemente, cada R5 es independientemente (1) radicales hidrógeno; (2) un radical alquilo C1-C4, opcionalmente substituido por radicales 1-3 de amino, di (alquilo C?~C2) amino, hidroxi, alcoxi C?-C2, alquiltio C?-C2, ó halo; o (3) radical fenilalquilo C?-C2/ heteroarilalquilo C?-C2, heterociclilalquilo C?-C2 o C3-C6CÍcloalquil-alquiloC?-C2, opcionalmente substituido por radicales 1-3 de amino, di (alquilo C?-C2) amino, hidroxi, alcoxi C1-C2, alquiltio C?-C2, alquilo C?~C2 metoxi, metiltio, alquilo Cx-C4 trifuorometilo ; más preferiblemente, cada R5 es independientemente (1) radicales hidrógeno; (2) un radical alquilo C?~C4 opcionalmente substituido por radicales 1-3 halo; o (3) radical fenilalquilo C?-C2, heteroarilalquilo opcionalmente substituido por radicales 1-3 de amino, dimetilamino, hidroxi, metoxi, metiltio, metilo o trifluorometilo; más preferiblemente, cada R5 es independientemente un radical hidrógeno o alquilo C1-C4; y más preferiblemente, cada R5 es un radical hidrógeno o metilo ; en donde cada R20 es independientemente (1) un radical alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente substituido por radicales 1-3 de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, N- (alcoxicarbonilo) -N- (alquilo) amino, aminocarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, halo o aralcoxi, arialquil tio, arilalquilsul fonilo , cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, opcionalmente substituidos por radicales 1-3 de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, alcanoilo, alcoxicarbonilo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, halo, alquilo o haloalquilo; (2) radical heterociclilo opcionalmente substituido por radicales 1-3 de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsul fonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilo o haloalquilo; o (3) radicales arilo o heteroarilo opcionalmente substituidos por radicales 1-3 de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, alcoxicarbonilo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, halo, azido, alquilo, o haloalquilo; preferiblemente, cada R2o es independientemente (1) un radical alquilo C?-C8, alquenilo C2-C8 o alquinilo C2-C8 opcionalmente substituido por radicales 1-3 de radicales amino, alquilamino C1-C4, di (alquilo C?~C4) amino, alcanoilamino C1-C5, carbonilamino (alcoxi C1-C4) , N- ( (alcoxi C?~ C ) carbonilo) -N- (alquilo C1-C4) mino, aminocarbonilamino, alquilsulfonilamino C?~C / hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, halo ó arilo-alcoxi C1-C4, arilo-alquiltio C1-C4, arilo-alquilsulfonilo C1-C4, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo o heteroarilo, opcionalmente substituidos por radicales 1-3 de amino, alquilamino C1-C4, di (alquilo C1-C4) amino, alcanoilamino C?-C5, carbonilamino ( alcoxi C1-C4), alquilsulfonilamino C1-C4, alcanoilo C1-C5, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, alquilsul finilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4 halo, alquilo C1-C4, o haloalquilo C?-C4; (2) radical heterociclilo opcionalmente substituido por radicales 1-3 de amino, alquilamino C1-C4, di (alquilo C1-C4) amino, alcanoilamino C1-C5, carbonilamino (alcoxi C?-C4), alquilsulfonilamino Ci-C4, hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4 alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4 de radicales 1-3 halo; o (3) radical arilo o heteroarilo opcionalmente substituido por radicales 1-3 de amino, alquilamino C?-C4, di (alquilo C1-C4) amino, alcanoilamino C1-C5, carbonilamino (alcoxi C1-C4), alquilsul fonilamino C?~ C4, carbonilo ( alcoxi C1-C4), hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, ciano, halo, azido, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 de 1-3 radicales; más preferiblemente, cada R o es independientemente (1) un radical alquilo Ci-Cß, alquenilo C2-C5 o alquinilo C2-Cs opcionalmente substituido por radicales 1-3 de amino, alquilamino C1-C4, di (alquilo C1-C4) amino, alcanoilamino C1-C5, carbonilamino (alcoxi C1-C4), N- ( (alcoxi Ci-C4) carbonilo) -N- (alquilo C1-C4) amino, aminocarbonilamino, alqui lsul foni lamino C1-C4, hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, alquilsul finilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, halo ó arilo-alcoxi C1-C4, arilo-alquil t io C1-C4, arilo-alquilsulfonilo C?~C4/ cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo o heteroarilo, opcionalmente substituidos por radicales 1-3 de amino, alquilamino C1-C4, di (alquilo C1-C4) amino, alcanoilamino C1-C5 carbonilamino (alcoxi C?-C4), alquilsulfonilamino C1-C4, alcanoilo C1-C5, hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio d-C f alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, ciano, halo, alquilo C1-C4 ó haloalquilo C1-C4 de radicales 1-3 halo; o (2) radical heterociclilo opcionalmente substituido por radicales 1-3 de amino, alquilamino C1-C4, di (alquilo C1-C4) amino, alcanoilamino C?-C5/ carbonilamino (alcoxi C1-C4), alquilsulfonilamino C?~ C4, hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C?~C4, alquilo C1-C4 ó haloalquilo C1-C4 de radicales 1-3; o (3) radicales arilo o heteroarilo opcionalmente substituidos por radicales 1-3 de amino alquilamino C1-C4, di (alquilo C1-C4) amino alcanoilamino C1-C5, carbonilamino ( alcoxi C1-C4) alquilsulfonilamino C1-C4, carbonilo (alcoxi C?-C4) hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, ciano, halo azido, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4 de radicales 1-3 halo; más preferiblemente, cada R2o es independientemente (1) un radical alquilo C?-C8 ó alquenilo C2-C5 opcionalmente substituido por radicales 1-3 de amino, alquilamino C1-C4, di (alquilo C1-C4) amino, alcanoilamino C1-C5, carbonilamino ( alcoxi C1-C4), N-((alcoxi C1-C4 ) carbonilo) -N- (alquilo C1-C4) amino, aminocarbonilamino, hidroxi, alcoxi C?-C4/ alquiltio C?-C4/ alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, halo ó arilo-alquilsulfonilo C1-C4, cicloalquilo C3-Ce , heterociclilo, arilo o heteroarilo, opcionalmente substituidos por radicales 1-3 de amino, alquilamino C1-C4, di (alquilo C1-C4) amino, alcanoilamino. C1-C5, carbonilamino ( alcoxi C1-C4), alquilsulfonilamino C1-C4, alcanoilo C1-C5, hidroxi, alcoxi C1-C4/ alquiltio C1-C4, halo, alquilo C1-C4 ó haloalquilo C1-C2 de radicales 1-3 halo; (2) radical heterociclilo opcionalmente substituido por radicales 1-2 de amino, alquilamino C1-C4, di (alquilo C1-C4) amino, alcanoilamino C1-C5, carbonilamino (alcoxi C1-C4), hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4 ó alquilo; o (3) radicales arilo o heteroarilo opcionalmente substituidos por radicales 1-3 de amino, alquilamino C1-C4, di (alquilo C1-C4) amino, alcanoilamino C1-C5, carbonilamino ( alcoxi C1-C4), alquilsulfonilamino C1-C4, carbonilo ( alcoxi C1-C4), hidroxi, alcoxi Cx-C , alquiltio C1-C4, ciano, halo, azido, alquilo C?~C4 o haloalquilo C?~C4 de radicales 1-3 halo; más preferiblemente, cada R20 es independientemente (1) un radical alquilo C?-C8 ó alquenilo C -C5 opcionalmente substituido por radicales 1-3 de amino, alquilamino C1-C4, di (alquilo C1-C4) amino, alcanoilamino C1-C5 carbonilamino ( alcoxi C1-C4), N- ((alcoxi C1-C4) carbonilo) -N- (alquilo C1-C4) amino, aminocarbonilamino, hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, halo ó arilo-alquilsulfonilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6/ heterociclilo, arilo o heteroarilo, opcionalmente substituidos por radicales 1-3 de amino, alquilamino C1-C4, di (alquilo C1-C4) amino, alcanoilamino C1-C5, carbonilamino ( alcoxi C1-C4), alquilsulfonilamino C1-C4, alcanoilo C1-C5, hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, halo, alquilo C1-C4 ó haloalquilo C?~C2 de radicales 1-3 halo; (2) radical heterociclilo opcionalmente substituido por radicales 1-2 de amino, carbonilamino ( alcoxi C?~ C4), alquiltio C1-C4 ó alquilo; o (3) radicales arilo o heteroarilo opcionalmente substituidos por radicales 1-2 de amino, alquilamino C?~C4, di (alquilo C1-C4) amino, acetamido, carbonilamino ( alcoxi C1-C4), alquilsulfonilamino Ci-C4, carboni lo ( alcoxi C1-C4), hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, ciano, halo, azido, alquilo C1-C4 o radicales trifluorometilo; más preferiblemente, cada R20 es independientemente (1) radicales alquilo C?-C8, opcionalmente substituido por radicales 1-3 de amino, alquilamino C1-C / di (alquilo C1-C4) amino, alcanoilamino C1-C5, carbonilamino ( alcoxi C1-C4), N- ( (alcoxi Ci-C4) carbonilo) -N- (alquilo C1-C4) amino, aminocarbonilamino, hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4 alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, halo ó cicloalquilo C3-Cß/ heterociclilo, arilo o heteroarilo, opcionalmente substituidos por radicales 1-2 de amino, di (alquilo C1-C4) amino, alcanoilamino C1-C5 carbonilamino ( alcoxi C1-C4), alquilsulfonilamino C1-C4, hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, halo, alquilo C1-C4 ó trifluorometilo; (2) radical heterociclilo opcionalmente substituido por radicales 1-2 de hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4 ó alquilo; o (3) radicales arilo o heteroarilo opcionalmente substituidos por radicales 1-2 de carboni 1 ( alcoxi C1-C4), amino, alquilamino C1-C4, di (alquilo Ci-C4) amino, hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, ciano, halo, azido, alquilo C1-C4 o trifluorometilo ; más preferiblemente, cada R2o es independientemente (1) radicales alquilo C?-Ce opcionalmente substituido por radicales 1-3 de amino, metilamino, dimetilamino, t-butoxicarboni lamino , N-((t-butoxi) carbonilo) -N- (metil) amino, aminocarbonilamino, hidroxi, butoxi, metoxi, butiltio, metiltio, met ilsul finilo, met ilsul finilo, halo o cicloalcoxi C5-C6/ heterociclilo, fenilo o heteroarilo, opcionalmente substituidos por 1-2 radicales de amino, dimetilamino, acetamino, hidroxi, metoxi, metiltio, halo, metilo o trifluorometilo ; (2) radical heterociclilo opcionalmente substituido por radicales 1-2 de hidroxi o alquilo C?-C4; o (3) radicales arilo o heteroarilo opcionalmente substituidos por radicales 1-2 de amino, dimetilamino, hidroxi, metoxi, metiltio, halo, metilo o trifluorometilo; más preferiblemente, cada R2o es independientemente (1) radicales alquilo C?-C6 opcionalmente substituido por radicales 1-3 de amino, metilamino, dimetilamino, t-butoxicarbonilamino , N-((t-butoxi) carbonilo) -N- (metil) amino, aminocarbonilamino, hidroxi, butoxi, metoxi, butiltio, metiltio, met ilsulfinilo, met ilsulfinilo, halo o cicloalcoxi C5-C6 heterociclilo, fenilo o heteroarilo, opcionalmente substituidos por 1-2 radicales de amino, dimetilamino, acetamino, hidroxi, metoxi, metiltio, halo, metilo o trifluorometilo ; (2) radical heterociclilo; (3) radicales arilo o heteroarilo opcionalmente substituidos por radicales 1-2 de amino, dimetilamino, hidroxi, metoxi, metiltio, halo, metilo o trifluorometilo; más preferiblemente, cada R2o es independientemente (1) radicales alquilo C?-C6 opcionalmente substituido por radicales 1-3 de amino, metilamino, dimetilamino, hidroxi o fenilo o heteroarilo, opcionalmente substituidos por radicales 1-2 de amino, dimetilamino, hidroxi, metoxi, metiltio, halo, metilo o trifluorometilo; (2) radical heterociclilo; o (3) radicales arilo o heteroarilo opcionalmente substituidos por radicales 1-2 de amino, dimetilamino, hidroxi, metoxi, metiltio, halo, metilo o trifluorometilo; cada R2X es independientemente un radical hidrógeno o R20; cada R22 es independientemente (1) radical hidrógeno; (2) radical alquilo, opcionalmente substituido por un radical de heterociclilo, arilo o heteroarilo opcionalmente substituido por radicales 1-3 de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ciano, halo, alquilo o alquilo; o (3) radicales heterociclilo, arilo o heteroarilo, opcionalmente substituido por radicales 1-3 de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ciano, halo, alquilo o haloalquilo; preferiblemente, cara R22 es independientemente (1) radical hidrógeno; (2) radical alquilo C1-C4, opcionalmente substituido por un radical de heterociclilo, arilo o heteroarilo opcionalmente substituido por radicales 1-3 de amino, alquilamino C1-C4, di- (C1-C4 alquil) amino, alcanoilamino C?-C5/ (alcoxi C1-C4) carbonilamino, alquilsulfonilamino C1-C4, hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C?-C4/ alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, ciano, halo, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4; o (3) radicales heterociclilo, arilo o heteroarilo, opcionalmente substituido por radicales 1-3 de amino, alquilamino C1-C4, di- (alquil C1-C4) amino, alcanoilamino C1-C5, (C1-C4 alcoxi) carbonilamino, alquilsulfonilamino C1-C4, hidroxi, alcoxi C?-C4/ alquiltio C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, ciano, halo, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4, de 1-3 radicales; más preferiblemente, cada R22 es independientemente (1) radical hidrógeno; o (4) radical alquilo C1-C4 opcionalmente substituido por un radical de fenilo o heteroarilo, opcionalmente substituido por 1-3 radicales de amino, di- (C?-C2 alquil) amino, alcanoilamino C1-C5, (alcoxi Ci-C4 ) carbonilamino, hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, ciano, halo, alquilo C1-C4 o haloalquilo C?-C2 de 1-3 radicales; más preferiblemente, cada R22 es independientemente un radical hidrógeno o alquilo C?-C4; y más preferiblemente, cada R22 es independientemente un radical hidrógeno o metilo; Rn es un radical arilo o heteroarilo, preferentemente un radical ??N" heteroarilo, y R?2 es un radical ?N" heteroarilo, en donde los radicales arilo, heteroarilo y "N"-heteroarilo son opcionalmente substituidos por radicales 1-3 de (1) R30; (2) radicales halo o ciano; (3) radicales -C(0)-R30/ -C(0)-OR29, -C (O) -NR3?R32 o - (4) radicales -OR29, -0-C(0)-R29, -O-C ( 0) -NR31R32 o -0-c(0) -NR33-S (0)2-R30; (5) radicales -SR29/ -S(O)-R30/ -S(0)2- 30, -S(0)2-NR31R32, -S (O) 2-NR33-C (O) -R30 -S (0)2-NR33-C (O) -OR30 ó -S (0)2-NR33-C(0)-NR3?R32; o (6) radicales -NR31R32, -NR33-C (0) -R29, -NR33-C (O) -OR30, -NR33-C (0) -NR31R32, -NR33-C(NR3?) -NR3?R32, -NR33-S (0) 2-R30 ó -NR33-S (0) 2-NR31R32; siempre que el número total de radicales arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo substituidos en cada Rn y Ri2 sea 0-1; preferiblemente, Rp es un radical arilo o heteroarilo preferentemente un radical "N"-heteroarilo, y R?2 es un radical "N"-heteroarilo, en donde los radicales arilo, heteroarilo N' heteroarilo, son opcionalmente substituidos por 1-2 radicales de (1) Rao; (2) radicales halo o ciano; (3) radicales -C(O)-R30, -C(0)-OR29, -C ( 0) -NR31R32 o -C (NR31) -NR3iR32; (4) radicales -0R29, -0-C(0)-R 9, -O-C (0) -NR31R32 o -0-C (0) -NR33-S (0)2-R3o; (5) radicales -SR29, -S (0) -R30, -S(0)2-R30, -S(0)2-NR31R32/ -S (0)2-NR33-C(0) -R30, -S (0)2-NR33-C(0)-OR3o ó -S (0) 2-NR33-C(0) -NR3?R32; o (6) radicales -NR31R32, -NR33-C (0) -R29, -NR33-C ( 0) -OR30, -NR33-C (0) -NR31R32, -NR33-ANR31) -NR3?R32, -NR33-S (O)2-R30 ó -NR33-S (0) 2-NR31R32; siempre que el número total de radicales arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo substituidos en cada Rp y R12 sea 0-1; más preferiblemente, Rll es un radical arilo heteroarilo, preferentemente un radical WN"-heteroarilo, y RL2 es un radical "N"-heteroarilo, en donde el radical arilo, heteroarilo y "N"-heteroarilo sean opcionalmente substituidos por 1-2 radicales de (1) R30; (2) radicales halo o ciano; (3) radicales -C(O)-R30, -C(0)-0R29, -C (O) -NR3?R32 o -C (NR31) -NR31R32; (4) radicales -OR29, -SR29, -S(0)-R30/ -S(0)2-R30, S (0)2-NR3?R32, -NR33-C (O) -R29, -NR33-C(0) -OR30, ; más preferiblemente, Rp es un radical arilo o heteroarilo, preferentemente un radical ?NN"-heteroarilo, y Ri2 es un radical "N"-heteroarilo, en donde los radicales arilo, heteroarilo, y "N"-heteroarilo son opcionalmente substituidos por 1-2 radicales de (1) R30; (2) radicales halo o ciano; (3) radicales -C(O)-R30, -C(0)-OR29, -C (O) -NR3?R32 o -C(NR3?) -NR3iR32; o (4) radicales -OR29, -SR29, -S(0)-R30/ -S(0)2-R30, S (O) 2-NR3?R32, -NR31R3 ó -NR33-C (O) -R29; más preferiblemente, R 11 es un radical arilo heteroarilo preferentemente un radical "N"-heteroarilo, y R?2 es un radical "N"-heteroarilo, en donde los radicales arilo, heteroarilo N"-heteroarilo son opcionalmente substituidos por 1-2 radicales de (1) R30; (2) radicales halo o ciano; o (3) radicales -C(0)-R30, -C(0)-0R29, -C ( 0) -NR3XR32 o -C(NR3?) -NR3?R32; o (4) radicales -OR29, -SR29, -S(0)-R3o/ -S(0)2-R3o, S (0)2-NR3?R32/ -NR33-C(0) -R29; más preferiblemente, Rp es un radical arilo o heteroarilo, preferentemente un radical ?N"-heteroarilo, y R12 es un radical "N"-heteroarilo, en donde los radicales arilo, heteroarilo VN"-heteroarilo son opcionalmente substituidos por 1-2 radicales de (1) Rao; (2) radicales halo o ciano; (3) radicales -C (0) -NR3?R32, -OR29, -SR29, -S(0)-R30, -S(0)2-R30, -S (0)2-NR3?R32, -NR31R32, ó -NR33-C(0)-R29; más preferiblemente, Rp es un radical arilo o heteroarilo, preferentemente un radical "N"-heteroarilo opcionalmente substituido por 1-2 radicales de (1) R30; (2) radicales halo o ciano; ó (3) radicales -C (O) -NR31R32, -OR29, -SR29, -S(O)-R30, -S(0)2-R3o, ~S (OA-NR31R32, -NR31R32, ó -NR33-C(0) -R29; más preferiblemente, Rp es un radical arilo opcionalmente substituido por radicales 1-2 de los radicales metilo, amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halo, ciano, metoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, aminocarbonilo, metilo o trifluorometilo; y más preferiblemente, Rn es un radical fenilo no substituido o un radical fenilo substituido por ' 1-2 radicales de metilo, amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halo, ciano, metoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, aminocarbonilo, metilo o trifluorometilo; más preferiblemente, Rp es un radical "N"-heteroarilo opcionalmente substituido por 1-2 radicales de (1) R30; (2) radicales halo o ciano; ó (3) radicales -C (O) -NR3iR32, -OR29, -SR29, -NR3?R32, ó -NR33-C (0) -R29; más preferiblemente, Ri2 es un radical heteroarilo opcionalmente substituido por radicales 1-2 de los radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halo, ciano, metoxi, metilo o trifluorometilo; y más preferiblemente, Ri2 es un radical 4-piridilo, 4-pirimidilo, 4-quinolinilo, 7-imidazo [4, 5-b] piridinilo, 8-quinazolinilo, 6-(lH)-pirinilo, o 4-imidazolilo , opcionalmente substituido por un radical de los radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halo, ciano, metoxi, metilo o trifluorometilo; y más preferiblemente, Rp es un radical 4-piridilo o 4-pirimidilo, opcionalmente substituido por amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halo, ciano, metoxi, metilo o trifluorometilo; en donde cada R30 es independientemente (1) radical alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente substituido por radicales 1-3 de -NR3?R31, CO2R23 hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilamino , ciano, halo o aralcoxi, aralquiltio, aralquilsul fonilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, opcionalmente substituidos por radicales 1-3 de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino , hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ciano, halo, alquilo o haloalquilo; (2) radical heterociclilo opcionalmente substituido por radicales 1-3 de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsul fonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, alquilo o haloalquilo; o (3) radicales arilo o heteroarilo opcionalmente substituidos por radicales 1-3 de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, halo, alquilo o haloalquilo; preferiblemente, cada R3o es independientemente (1) un radical alquilo C?-C4 alquenilo C2-C4, o alquinilo C2-C4 opcionalmente substituido por radicales 1-3 de -NR3?R3?, -C02R34, hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, alquilsul fini lo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, ciano, halo ó aril-alcoxi C?~ C4, aril-alquil tio C1-C4, aril-alqui lsul fonilo C?-C4/ heterociclilo, arilo o heteroarilo, opcionalmente substituidos por radicales 1-3 de amino, alquilamino C1-C4, di (alquilo C1-C4) amino, alcanoilamino C1-C5 carbonilamino (alcoxi C1-C4), alquilsul fonilamino C1-C4, hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, alquilsul f ini lo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, ciano, halo, alquilo C1-C4 ó haloalquilo C?-C4, de radicales 1-3 halo; (2) radical heterociclilo opcionalmente substituido por radicales 1-3 de amino, alquilamino C1-C4, di (alquilo C?~C4) amino, alcanoilamino C1-C5, carbonilamino (alcoxi C?-C4), alquilsul fonilamino Cx-C4, hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, ciano, alquilo C?-C4 ó haloalquilo C1-C4 de radicales 1-3 halo; o (3) radicales arilo o heteroarilo opcionalmente substituidos por radicales 1-3 de amino, alquilamino C1-C4, di (alquilo C1-C4) amino, alcanoilamino Ci-Cs, carbonilamino ( alcoxi C1-C4), alquilsulfonilamino C1-C4, hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, ciano, halo, alquilo C1-C4 ó haloalquilo C1-C4 de radicales 1-3 halo; más preferiblemente, cada R30 es independientemente (1) radical alquilo opcionalmente substituido por radicales 1-3 de (a) NR3?R31; (b) alcoxi-carbonilo C1-C4 o fenoxicarbonilo o fenilmetoxicarbonilo, opcionalmente substituido por radicales 1-3 de amino, alquilamino C1-C4, di (alquilo C1-C4) amino, alcanoilamino C1-C5, carbonilamino ( alcoxi C?-C4), alquilsulfonilamino Ci-C4, hidroxi, alcoxi C?-C4, alquiltio C1-C4, ciano, halo, alquilo C1-C4 ó trifluorometilo; ó (c) radicales hidroxi, alcoxi C1-C4/ alquiltio C1-C4 ó fenilalcoxi-C?-C4, fenilalquil tilo C?~C4/ heterociclilo, fenilo o heteroarilo, opcionalmente substituidos por 1-3 radicales de amino, alquilamino C1-C4, di- (alquil C1-C4) amino, alcanoilamino C1 -C5 , carbonilamino (alcoxi C1-C4), hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, ciano, halo, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4 de 1-3 radicales halo ; (2) haloalquilo C1-C4 de 1-3 radicales halo; o (3) radicales arilo o heteroarilo opcionalmente substituidos por 1-3 radicales de amino, alquilamino C1-C4, di- (alquilo C1-C4) amino, alcanoilamino C1-C5, carbonilamino ( alcoxi C1-C4), hidroxi, alcoxi C1-C4 / alquiltio C1-C4 ciano, halo, alquilo C1-C4 o trifluorometilo; más preferiblemente, cada R30 es independientemente (1) radical alquilo . C1-C4 opcionalmente substituido por (a) radicales amino, alquilamino C?~C4 o di- (alquilo C1-C4) amino; o (b) radicales hidroxi, alcoxi C1-C4, heterociclilo, fenilo o heteroarilo, opcinalmente substituidos por 1-3 radicales de amino, alquilamino C1-C4, di- (alquil C1-C4) amino, alcanoilamino C1-C5, carbonilamino (alcoxi C1-C4), hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C?-C4, ciano, halo, alquilo C1-C4 o trifluorometilo; (2) radicales haloalquilo C?~C2 de 1-3 radicales halo; o (3) radicales arilo o heteroarilo opcionalmente substituidos por 1-3 radicales de amino, alquilamino C1-C4, di- (alquilo C1-C4) amino, alcanoilamino C1-C5 carbonilamino ( alcoxi C1-C4), hidroxi, alcoxi C?-C4 , alquiltio C1-C4, ciano, halo, alquilo C1-C4 o trifluorometilo; más preferiblemente, cada R30 es independientemente (1) un radical alquilo C1-C4, opcionalmente substituido por un radical fenilo o heteroarilo, opcionalmente substituido por radicales 1-3 de amino, di- (alquilo C?~C2) amino, acetamido, hidroxi, alcoxi C1-C2, halo, alquilo C?-C4 o trifluorometilo; (2) radical trifluorometilo; o (3) radicales arilo o heteroarilo, opcionalmente substituidos por radicales 1-3 de amino, di-(alquilo C?-C2) amino, acetamido, hidroxi, alcoxi Ci-C2, halo, alquilo C1-C4 o trifluorometilo; (2) radical trifluorometilo; o más preferiblemente cada R30 es independientemente (1) un radical alquilo C1-C4, opcionalmente substituido por un radical fenilo o heteroarilo, opcionalmente substituido por radicales 1-3 de amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halo, metoxi, metilo o trifluorometilo; (2) radical trifluorometilo; o (3) radicales arilo o heteroarilo, opcionalmente substituidos por radicales 1-3 de amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halo, metoxi, metilo o trifluorometilo; más preferiblemente, R30 es independientemente (1) un radical alquilo C1-C4, opcionalmente substituido por un radical fenilo o heteroarilo, opcionalmente substituido por radicales 1-2 de amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halo, metoxi, metilo o trifluorometilo; (2) radical trifluorometilo; o (3) radicales arilo o heteroarilo, opcionalmente substituidos por radicales 1-3 de amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halo, metoxi, metilo o trifluorometilo; cara R29 es independientemente un radical hidrógeno o R30; y cada R31 es independientemente (1) radicales hidrógeno; (2) radical alquilo, opcionalmente substituido por un radical cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, opcionalmente substituido por 1-3 radicales de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino , alcoxicarbonilamino, alquilsul fonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, alquilo o haloalquilo; o (3) radical arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo, opcionalmente substituido por 1-3 radicales de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, alquilo o haloalquilo; preferiblemente, cada R31 es independientemente (1) radicales hidrógeno; (2) radical alquilo, opcionalmente substituido por un radical cicloalquilo C -C8, arilo, heterociclilo o heteroarilo, opcionalmente substituido por 1-3 radicales de amino, alquilamino C1-C4, di- (alquil C1-C4) amino, alcanoilamino C1-C5/ (alcoxi Cx-C4 ) carbonilamino, alquilsulfonilamino C1-C4, hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, ciano, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4 de 1-3 radicales halo; o (3) radical arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo C3-C8, opcionalmente substituido por 1-3 radicales de amino, alquilamino C?-C4, di- (alquil C1-C4) amino, alcanoilamino C1-C5, (alcoxi Ci-C4 ) carbonilamino, alquilsul fonilamino C1-C4, hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, ciano, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4 de 1-3 radicales halo ; más preferiblemente, cada R3i es independientemente (1) radicales hidrógeno; o (2) radical alquilo C1-C4 opcionalmente substituido por un radical fenilo o heteroarilo, opcionalmente substituido por 1-3 radicales de amino, alquilamino C1-C4, di (alquilo C1-C4) amino, alcanoilamino C1-C5, carbonilamino ( alcoxi C1-C4), hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, ciano, alquilo Ci-C. trifluorometilo ; más preferiblemente, cada R31 es independientemente radicales hidrógeno o alquilo C?-C4; y más preferiblemente, cada R31 es independientemente radicales hidrógeno, metilo o etilo; en donde cada R32 es independientemente (1) radicales hidrógeno; (2) un radical alquilo C1-C4, opcionalmente substituido por un radical cicloalquilo C3-C8, arilo, heterociclilo o heteroarilo, opcionalmente substituido por 1-3 radicales de amino, alquilamino C1-C4, di (alquilo C1-C4) amino, alcanoilamino C1-C5, carbonilamino (alcoxi C1-C4)/ alquilsulfonilamino Ci-C4 hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, ciano, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4, de 1-3 radicales halo; ó (3) radical arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo C3-C8, opcionalmente substituido por 1-3 radicales de amino, alquilamino C1-C4, di (alquilo C1-C4) amino, alcanoilamino C1-C5, carbonilamino (alcoxi C?-C4), alquilsulfonilamino C?~ C4, hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, ciano, alquilo C?~C4 o haloalquilo C1-C4 de 1-3 radicales halo ; más preferiblemente, cada R31 es independientemente radicales hidrógeno o alquilo C?-C4; y más preferiblemente, cada R31 es independientemente radicales hidrógeno, metilo o etilo; cada R32 es independientemente (1) radicales hidrógeno; (2) radical alquilo, opcionalmente substituido por un radical cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, opcionalmente substituido por 1-3 radicales de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, alquilo o haloalquilo; o (3) radical arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo, opcionalmente substituido por 1-3 radicales de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, alquilo o haloalquilo; preferiblemente, cada R32 es independientemente (1) radicales hidrógeno; (4) radical alquilo C?-C4 opcionalmente substituido por un radical cicloalquilo C3-C8, arilo, heterociclilo o heteroarilo, opcionalmente substituido por 1-3 radicales de amino, alquilamino C1-C4, di- (alquil C1-C4) amino, alcanoilamino C1-C5, (alcoxi C1-C4 ) carbonilamino, alquilsulfonilamino C?~ C4, hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C?-C4/ ciano, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4 de 1-3 radicales halo; o (3) radical arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo C3-C8/ opcionalmente substituido por 1-3 radicales de amino, alquilamino C?-C4 di- (alquil C1-C4) amino, alcanoilamino C1-C5 (alcoxi Ci-C4 ) carbonilamino, alquilsul fonilamino C1-C4, hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, ciano, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4 de 1-3 radicales halo; más preferiblemente, cada R32 es independientemente (1) radicales hidrógeno; o (2) radical alquilo C1-C4 opcionalmente substituido por un radical cicloalquilo C3-C6 , arilo, heterociclilo o heteroarilo, opcionalmente substituido por 1-3 radicales de amino, alquilamino C?-C , di (alquilo C1-C4) amino, alcanoilamino C1-C5, carbonilamino ( alcoxi C1-C4), alquilsul fonilamino Ci-C , hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, ciano, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4 de 1-3 radicales halo; o (3) radical arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo C3-C6, opcionalmente substituido por 1-3 radicales de amino, alquilamino C1-C4, di (alquilo C1-C4) amino, alcanoilamino C1-C5, carbonilamino ( alcoxi C1-C4), alquilsulfonilamino Ci-C4, hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, ciano, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4 de 1-3 radicales halo ; más preferiblemente, cada R32 es independientemente (1) radicales hidrógeno (2) un radical alquilo C1-C4 opcionalmente substituido por un radical fenilo o heteroarilo, opcionalmente substituido por 1-3 radicales de amino, alquilamino C1-C4, di (alquilo C?~C ) amino, alcanoilamino C1-C5, carbonilamino ( alcoxi C1-C4), hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, o trifluorometilo; o (3) radical fenilo o heteroarilo, opcionalmente substituido por 1-3 radicales de amino, alquilamino C?-C4, di (alquilo C1-C4) amino, alcanoilamino C1-C5, carbonilamino ( alcoxi C1-C4), hidroxi, alcoxi C?-C4/ alquiltio C1-C4 o trifluorometilo; más preferiblemente, cada R32 es independientemente (1) radicales hidrógeno; (2) radical alquilo C?-C4 o radical alquilo C?-C2/ substituidos por un radical fenilo o heteroarilo, opcionalmente substituido por 1-3 radicales de amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, metoxi, metilo o trifluorometilo; o (3) radical fenilo o heteroarilo, opcionalmente substituido por 1-3 radicales de amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, metoxi, metilo o radicales trifluorometilo; más preferiblemente, R32 es independientemente (1) radical hidrógeno o alquilo C?-C4; o (2) radical fenilo o heteroarilo opcionalmente substituido por 1-2 radicales de amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, metoxi, metilo o radicales trifluorometilo; y en donde cada R33 es independientemente (1) radical hidrógeno; o (2) radical alquilo opcionalmente substituido por un radical de heterociclilo, arilo o heteroarilo, opcionalmente substituido por 1-3 radicales de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, alquilo o haloalquilo; preferiblemente, cada R 3 es independientemente (1) radical hidrógeno; o radical alquilo C1-C4 opcionalmente substituido por un radical de heterociclilo, arilo o heteroarilo, opcionalmente substituido por 1-3 radicales de amino, alquilamino C1-C4, di (alquilo C1-C4) amino, alcanoilamino C1-C5 carbonilamino (alcoxi C1-C4), alquilsulfonilamino C1-C4, hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, ciano, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4 de 1-3 radicales halo; más preferiblemente, cada R33 es independientemente un radical hidrógeno o alquilo C1-C4; y más preferiblemente, cada R33 .es independientemente un radical hidrógeno o metilo; y siempre que cuando X es C-H, entonces Q es preferentemente un radical fenilo; y cuando X es N y J es C-H, A es preferentemente un radical 4- (metilsulfonil) fenilo, 4- ( aminosulfonil ) -fenilo, 4- ( trifluorometilcarbonilaminosulfonil ) fenilo o 4- (metilaminosulfonil ) fenilo.
Los compuestos de esta invención pueden tener en general centros asimétricos diferentes y son descritas en las mezclas de formas racemicas. Esta invención está propuesta para abarcar mezclas racemicas, parcialmente mezclas racemicas y diasterómeros y enantiómeros separados. Los compuestos de interés incluyen los siguientes : y preferiblemente en donde Ri, Rn y R?2 son una de las combinaciones dadas en las siguiente tabla: Otros compuestos de interés incluyen los siguientes : y preferiblemente en donde R2 es un hidrogeno, metilo, trifluorometilo, ciano, fenilo o radical 4-piridilo, preferiblemente, R2 es un radical hidrógeno, metilo ó trifluorometilo y Rx, Rp y R12 son una de las combinaciones que se dan en la siguiente tabla: Todavía los compuestos de interés incluyen s siguientes : en donde X es N o C-H, y Rx , Rp y R12 son una de las combinaciones que se dan en la siguiente tabla: Los compuestos preferidos están incluidos en los ejemplos infra . Como se utilizó aquí, los siguientes términos tendrán los siguientes significados: ?_a" significa el enlace de margen del enlace entre J y el átomo de carbono del anillo adyacente al cual W está unido. NXa" puede ser ya sea un enlace sencillo o enlace doble, "b" significa el enlace en el límite del enlace entre W y el átomo de carbono del anillo adyacente al cual W está unido. "b" puede ser ya sea un enlace sencillo o un enlace doble.
"Alquilo" solo o en combinación, significa un radical alquilo de cadena lineal o recta, o de cadena ramificada que contiene preferiblemente 1-15 átomos de carbono (C1-C15) , más preferiblemente 1-8 átomos de carbono (C?-C8), aún más preferiblemente 1-6 átomos de carbono (C?-C6), todavía más preferiblemente 1-4 átomos de carbono (C?-C ), todavía aún más preferiblemente 1-3 átomos de carbono (C1-C3), y mayormente preferiblemente 1-2 átomos de carbono (C?~C2) . Ejemplos de tales radicales incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isoamilo, hexilo, octilo y similares .
"Hidroxialquilo", solo o en combinación, significa un radical alquilo como se definió anteriormente, en donde al menos, un radical hidrógeno es reemplazado con un radical hidroxilo, preferiblemente 1-3 radicales hidrógeno son reemplazados por radicales hidroxilo, más preferiblemente 1-2 radicales hidrógeno son reemplazados por radicales hidroxilo, y mayormente preferido un radical hidrógeno es reemplazado por un radical hidroxilo. Ejemplos de tales radicales incluyen hidroximetilo, 1-, 2-hidroxietilo, 1-, 2-, 3-hidroxipropilo, 1 , 3-dihidroxi-2-propilo, 1,3-dihidroxibutilo, 1 , 2 , 3 , 4 , 5, 6-hexahidroxi-2-hexilo y los similares.
"Alquenilo", solo o en combinación, significa un radical hidrocarburo de cadena lineal o recta o de cadena ramificada que tiene uno o más enlaces dobles, y que contiene preferiblemente 2-15 átomos de carbono (C2-C?5) , más preferiblemente 2-8 átomos de carbono (C2-C8), aún más preferiblemente 2-6 átomos de carbono (C2-C4), y todavía más preferiblemente 2-3 átomos de carbono (C2-C3) . Ejemplos de tales radicales alquenilo incluyen, etenilo, propenilo, 2 -metilpropenilo , 1,4-butadienilo y similares.
'Alcoxi", solo o en combinación significa un radical del tipo "R-0-" en donde ?R" es un radical alquilo como se define anteriormente y "O" es un átomo de oxígeno. Ejemplos de tales radicales alcoxi incluyen, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, t erc-butoxi y similares.
"Alcoxicarbonilo", solo o en combinación, significa un radical del tipo "R-O-C(O)-", en donde "R-0-" es un radical alcoxi como se define anteriormente y "C(O)" es un radical carbonilo.
"Alcoxicarbonilamino", solo o en combinación, significa un radical del tipo "R-0-C(0)-NH", en donde "R-O-C(O)" es un radical alcoxicarbonilo como se define anteriormente, en donde el radical amino puede ser opcionalmente substituido, tal como con alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, y similares .
"Alquiltío", solo o en combinación, significa un radical del tipo "R-S-" en donde "R" es un radical alquilo como se define anteriormente y "S" es un átomo de azufre. Ejemplos de tales radicales alquiltio incluyen metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, terc-butiltio y similares.
"Alquilsulfinilo", solo o en combinación, significa un radical del tipo "R-S(O)-" en donde "R" es un radical alquilo como se define anteriormente y "S(0)" es un átomo de azufre mono-oxigenado. Ejemplos de tales radicales alquilsul finilo incluyen, met ilsulfinilo , etilsulfinilo, n-pro ilsul finilo, isopropil sulfinilo, n-butilsul finilo , iso-butilsulfinilo, sec-butilsulfinilo, t erc-butilsulfinilo y similares.
"Alquilsulfonilo" solo o en combinación, significa un radical del tipo "R-S(0)2-" en donde "R" es un radical alquilo como se define anteriormente y "S (O)A' es un átomo de azufre dioxigenado. Ejemplos de tales radicales alquilsulfonilo incluyen, metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo , n-buti 1 sul foni lo , isobutilsul fonilo , sec-butilsulfonilo, t erc-butilsulfonilo y similares.
"Arilo", solo o en combinación, significa un radical fenilo, bifenilo o naftilo, el cual es opcionalmente benzo fusionado o heterocclo fusionado y el cual es substituido con uno o más substituyentes, seleccionados del alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxi, amino, azido, nitro, ciano, haloalquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, cicloalquilo, alcanoilamino, amido, amidino, alcoxicarbonilamino, N-alquilamidino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, N-alquilamido, N, N-dialquilamido, aralcoxicarbonilamino, alquiltio, alquilsul finilo, alquilsulfonilo, oxo y similares. Ejemplos de radicales arilo son fenilo, o-tolilo, 4-metoxifenilo, 2- ( terc-butoxi ) fenilo, 3-metil-4-metoxifenilo, 2 -CF3-fenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-nitrofenilo, 3-aminofenilo, 3-acetamidofenilo , 2-amino-3- ( aminomet il ) fenilo , 6-metil-3-acetamidofeni lo, 6-met il-2-aminofenilo, 6-metil-2 , 3-diaminofenilo , 2-amino-3-met ilfenilo, 4 , 6-dimet il-2-aminofenilo , 4-hidrofenilo , 3-metil-4-hidroxifenilo , 4- ( 2 -metoxifenil ) fenilo, 2-amino-1-naftilo, 2-naftilo, 3-amino-2-naftilo, l-metil-3-amino-2-naftilo , 2 , 3-diamino- 1 -naft ilo, 4,8-dimetoxi-2-naft ilo y similares.
"Arlaquilo" y "Arilalquilo", solos o en combinación, significa un radical alquilo como se define anteriormente, en el cual, al menos, un átomo de hidrógeno, preferiblemente 1-2, es reemplazado por un radical arilo como se define anteriormente, tal como bencilo, 1-, 2-feniletilo, dibencilmetilo, hidroxifenilmetilo, metilfenilmetilo, di fenilmetilo, diclorofenilmet ilo, 4-metoxifenilmetilo y similares. Por ejemplo, fenilmetilo significa un diradical metileno substituido con un radical fenilo, es decir, Ph-CH2-, mientras un metilfenilo significa un diradical fenileno, substituido con un radical metilo, es decir, CH3-Ph.
"Aralcoxi" solo o en combinación, significa un radical alcoxi como se define anteriormente en el cual, al menos un átomo de hidrógeno, preferiblemente 1-2, es reemplazado por un radical arilo como se define anteriormente, tal como benciloxi, 1-, 2- feni letoxi , dibenci Ime toxi , hidroxifeni lmetoxi, metil fenilmetoxi, diclorofenilmetoxi, 4-metoxifenilmetoxi y similares .
"Aralcoxicarbonilo" solo o en combinación, significa un radical del tipo "R-O-C(O)-" en donde "R-0-" es un radical aralcoxi como se define anteriormente y "-C(O)-" es un carbonilo.
"Alcanoilo" solo o en combinación, significa un radical del tipo "R-C (O)-" en donde "R" es un radical alquilo como se define anteriormente y "-C(O)- es un radical carbonilo. Ejemplos de tales radicales alcanoilo incluyen, acetilo, trifluoroacetilo, hidroxiacetilo, propionilo, butirilo, valerilo, 4-metilvalerilo y similares.
"Alcanoilamino", solo o en combinación, significa un radical del tipo "R-C(0)-NH" en donde "R-C(O)-" es un radical alcanoilo como se define anteriormente, en donde el radical amino puede opcionalmente ser substituido, tal como con alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y similares.
"Aminocarbonilamino", solo o en combinación, significa un radical amino carbonilo substituido (carbamoilo), en donde cada radical amino puede opcionalmente ser mono- o disubstituido, tal como con alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo y similares .
"Aminosulfonilo", solo o en combinación, significa un radical amino sulfonilo substituilo.
"Benzo", solo o en combinación, significa el radical divalente C6H4= derivado de benceno. "Benzo fusionado" forma un sistema de anillo en el cual, el grupo benceno y un cicloalquilo o arilo tienen dos carbonos en común, por ejemplo, tetrahidronaftileno y similares.
"Bicíclico" como se usó aquí, está propuesto para incluir ambos sistemas de anillos fusionados, tal como naftilo, y ß-carbolinilo, y sistemas de anillos substituidos tal como bifenilo, fenilpiridilo, naftilo y di fenilpiperaz inilo .
"Cicloalquilo", solo o en combinación, significa un radical alquilo monocíclico, bicíclico o tricíclico, preferiblemente un doble enlace, saturado o parcialmente saturado, preferiblemente monocíclico que contiene preferiblemente 5-12 átomos de carbono (C5-C12), más preferiblemente 5-10 átomos de carbono (C5-C10), aún más preferiblemente 5-7 átomos de carbono (C5-C7), el cual es opcionalmente benzo fusionado o heterocilo fusionado y el cual es opcionalmente substituido como se define aquí, con respecto a la definición de arilo. Ejemplos de tales radicales cicloalquilo incluyen, ciclopentilo, ciciohexilo, dihidroxiciclohexilo, etilendioxiciclohexilo, cicioheptilo, octahidronaft ilo, tetrahidronaftilo, octahidroquinolinilo, dimetoxi tetrahidronaftilo, 2 , 3-dihidro-lH-indenilo, azabiciclo [ 3.2.1 ] octilo y similares .
"Heteroátomos" significan heteroátomos de nitrógeno, oxígeno y azufre.
"Heterociclo fusionado" forma un sistema de anillos en el cual, un grupo heterociclilo o heteorarilo de 5-6 elementos y n grupo cicloalquilo o arilo tienen dos átomos de carbono en común, por ejemplo, indol, isoquinolina, tetrahidroisoquinolina, met ilendioxibenceno y similares "Heterociclilo" significa un radical heterociclico, monociclico o biciclico, preferiblemente monocíclico, preferiblemente un enlace doble, saturado o parcialmente saturado que contiene al menos uno, preferiblemente 1 a 4, más preferiblemente 1 a 3, aún más preferiblemente 1-2 elementos de anillos de átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, y que tienen preferiblemente de 3-8 elementos de anillos en cada anillo, preferiblemente 5-8 elementos de anillos en cada anillo y aún más preferiblemente, 5-6 elementos de anillo en cada anillo. "Heterociclilo" está propuesto por incluir derivados de sulfona y sulfóxido de elementos de anillos de azufre y N-oxidos de elementos de anillo de nitrógeno terciario, y carbociclico fusionado, preferiblemente 3-6 átomos de carbono en el anillo y más preferiblemente 5-6 átomos de carbono en el anillo, y sistemas de anillos benzo fusionados. Los radicales "heterocíclicos" pueden ser opcionalmente substituidos en al menos uno, preferiblemente 1-4, más preferiblemente 1-3, aún más preferiblemente 1-2, átomos de carbono por halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, oxo, tioxo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amidino, N-alquilamidino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino y similares, y/o en un átomo de nitrógeno secundario por radicales hidroxi, alquilo, aralcoxicarbonilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, heteroaralquilo, arilo o aralquilo. Más preferiblemente, "heterociclilo" solo o en combinación, es un radical de un sistema de anillo monocíclico o bicíclico saturado que tiene 5-8 elementos de anillo por anillos, en donde 1-3 elementos del anillo son heteroátomos de oxígeno, azufre o nitrógeno, los cuales son opcionalmente parcialmente no saturados o benzo-fusionados y opcionalmente substituidos por radicales 1-2 oxo o tioxo. Ejemplos de tales radicales heterocicli los incluyen pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, 4-bencil-piperazin-l-ilo, pirimidinilo, t etrahidrofurilo , pirazolidonilo , pirazolinilo, piridaz inonilo , pirrolidonilo, tetrahidrotienilo y sus derivados sulfóxido y sulfona, 2 , 3-dihidroindolilo, tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1 , 2 , 3 , 4 - tet rahidro-1-oxo- isoquinolinilo, 2, 3-dihidrobezofurilo, benzopiranilo, metilendioxi fenilo, etilendioxifenilo y similares "Heteroarilo", solo o en combinación, significa un radical heterociclo, monociclico o biciclico, preferiblemente monocíclico, aromático, que tiene al menos uno, preferiblemente 1 a 4, más preferiblemente 1 a 3, aún más preferiblemente 1- 2, elementos de anillos de átomos de nitrógeno o azufre y que tienen preferiblemente 5-6 elementos en el anillo en cada anillo, el cual es opcionalmente benzo fusionado o carbociclico saturado fusionado, preferiblemente 3-4 átomos de carbono (C3-C4) para formar anillos de 5-6 elementos en el anillo y el cual es opcionalmente substituido -como se define anteriormente con respecto a las definiciones de arilo. Ejemplos de tales grupos heteroarilo incluyen tienilo, furilo, oxazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, benzofurilo, benzotienilo, imidazolilo, pirrolilo, pirazolilo, piridilo, 3- ( 2-metil ) piridilo, 3-(4- trifluoromet il ) piridi lo , pirimidilo, 5- (4- trifluorometil ) pirimidilo, pirazinilo, triazolilo, indolilo, quinolinilo, 5 , 6 , 7 , 8- te trahidroquinolilo , 5, 6,7, 8-tetrahidroisoquinolinilo, quinoxalinilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo y similares.
"N"-heteroarilo", significa un radical heterociclo aromático, monocíclico o biciclilo, preferiblemente monocíclico con 5-10 elementos aromáticos, que contiene al menos uno, preferiblemente 1 a 3, más preferiblemente 1 a 2, aún más preferiblemente 1 a 3, más preferiblemente 1 a 2, todavía más preferiblemente 1 átomo de nitrógeno con los átomos restantes siendo carbono, y que tienen preferiblemente 5-6 elementos en cada anillo, el cual es opcionalmente carbocíclico fusionado opcionalmente saturado, preferiblemente 3-4 átomos de carbono (C3-C4) para formar anillos de 5-6 elementos en cada anillo y el cual es opcionalmente substituido como se define anteriormente con respecto a las definiciones de arilo. Ejemplos de tales grupos "N"-heteroarilo incluyen, imidazolilo, pirrolilo, pirazolilo, piridilo, 4- (2-amino) piridilo, 3-(4-trifluorometil) piridilo, pirimidilo, 5-(4-trifluorometil ) pirimidilo, pirazinilo, triazolilo, indolilo, quinolinilo, imizadopiridina, 5,6,7,8-tetrahidroquinolilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinilo, benzimidazolilo, similares .
"Heteroaralquilo" y "heteroarilalquilo", solos o en combinación, significan un radical alquilo como se define anteriormente en el cual, al menos un átomo de hidrógeno, preferiblemente 1-2, es reemplazado por un radical heteroarilo como se define anteriormente, tal como 3-furilpropilo, 2-pirrolilpropilo cloroquinol inilme tilo, 2-tieniletilo, piridilmetilo, 1 -imidazoli letilo y similares .
"Halógeno" y "halo", solos o en combinación, significan radicales flúor, cloro, bromo o yodo.
"Haloalquilo", solo o en combinación, significan un radical alquilo como se definen anteriormente en el cual, al menos, un átomo de hidrógeno, preferiblemente 1-3, es reemplazado por un radical halógeno, más preferiblemente radicales de flúor o cloro. Ejemplos de tales radicales haloalquilo incluyen, 1 , 1 , 1 -tri fluoroetilo, clorometilo, 1-bromoe t ilo, fluorometilo, difluorometilo, tri fluorometilo, bis .(trifluorometil) metilo y similares "Sal farmacológicamente aceptable" significa una sal preparada por medios convencionales, y son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Las "sales farmacológicamente aceptables" incluyen sales básicas de ácidos orgánicos e inorgánicos, incluyendo pero no limitando a ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónicos, ácido málico, ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido maléico, ácido salicílico, ácido bezoico, ácido fenilacético, ácido mandélico y similares. Cuando los compuestos de la invención incluyen una formación acídica tal como un grupo carboxi, entonces, los pares de catión farmacéuticamente aceptables adecuados para el grupo carboxi son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica e incluyen cationes alcalinos, alcalino férreos, amonio, amino cuaternario y similares. Para ejemplos adicionales de "sales farmacológicamente aceptables" véase i nfra y Berge et al., J. Pharm . Sci . 66, 1 (1977) .
"Grupo residual", (referido como "L" en el esquema) , generalmente se refiere a grupos fácilmente desplazables por un nucleófilo, tal como una nucleófilo amina, tiol o alcohol. Tales grupos residuales son bien conocidos en la técnica. Ejemplos de tales grupos residuales incluyen, pero no están limitados a, N-hidroxisuccinimida, N-hidroxibenzotriazol, haluros, triflatos, tosilatos y similares. Los grupos residuales preferidos están indicados aquí como apropiados.
"Grupo Protector" se refiere de manera general, a grupos bien conocidos en la técnica, los cuales son usados para prevenir los grupos reactivos seleccionados tales como carboxi, amino, hidroxi, mercapto y similares, de las reacciones no deseadas sometidas, tales como nucleofílica, electrofílica, oxidación, reducción y similares. Los grupos protectores preferidos están indicados aquí como apropiados. Ejemplos de grupos amino protectores incluyen, pero no están limitados a, aralquilo, aralquilo substituido, cicloalquenilalquilo y cicloalquenilalquilo substituido, alilo, alilo substituido, acilo, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, sililo y similares. Ejemplos de aralquilo incluyen, pero no están limitados a, bencilo, orto-metilbencilo, trifilo y bencihidrilo, los cuales pueden ser opcionalmente substituidos con halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, nitro, acilamino, acilo y los similares, y sales, tales como sales de fosfonio y amonio. Ejemplos de grupos arilo incluyen, fenilo, naftilo, indanilo, antracenilo, 9- (9-fenilfluorenilo ) , fenantrenilo, durenilo y similares. Ejemplos de radicales cicloalquenilalquilo o cicloalquenilalquilo substituido, preferiblemente tienen 6-10 átomos de carbono, incluyen, pero no están limitados a, ciclohexenilo, metilo y similares. Grupos acilo, alcoxicarbonilo y aralcoxicarbonilo adecuados incluyen, benciloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, iso-butoxicarbonilo , benzoilo, benzoilo substituido, butirilo, acetilo, tri- fluoroacetilo, tri-cloro-acetilo, ftaloilo y similares. Una mezcla de grupos protectores puede ser usada para proteger el mismo grupo amino, tal como un grupo amino primario puede ser protegido tanto por un grupo aralquilo como por un grupo aralcoxicarbonilo. Los grupos protectores amino pueden también formar un anillo heterociclico con el nitrógeno al cual están r unidos, por ejemplo, 1 , 2-bi s (metilen) benceno, ftalimidilo, succinimidilo , maleimidilo y similares en donde estos grupos heterociclicos pueden además incluir anillos arilo y cicloalquilo. Además, los grupos heterociclicos pueden ser mono, di o tri-substituidos, tal como nitroftalimidilo . Los grupos amino pueden también ser protegidos contra las reacciones no deseadas, tal como oxidación, a través de la formación de una sal de adición, tal como clorhidrato, ácido toluensulfónico, ácido trifluoroacético y similares. Muchos de los grupos protectores amino pueden ser adecuados también para proteger grupos carboxi, hidroxi y mercapto. Por ejemplo, grupos aralquilo. Los grupos alquilo también son grupos adecuados para proteger grupos hidroxi y mercapto, tal como ter-butilo.
Los grupos protectores sililo son átomos de sílice opcionalmente substituidos por uno o más grupos alquilo, arilo y aralquilo. Los grupos protectores sililo adecuados incluyen, pero no están limitados a, trimetilsililo, trietilsil ilo, tri-isopropilsililo, terc-butildimetilsililo, dimetilfenilsililo, 1, 2-bis (dimetilsili lo ) benceno, 1 , 2-bis (dimetilsililo ) etano y di fenilmetilsililo . La sililación de los grupos amino proporciona grupos mono o di-sili lamino . La sililación de los compuestos aminoalcohol puede conducir a un derivado N, N, 0- tri-s ililo . La remoción de la función sililo de una función de éter sililo es fácilmente acompañada por el tratamiento con, por ejemplo, un hidróxido de metal o un reactivo de fluoruro de amonio, ya sea como una etapa de reacción discreta o in situ durante una reacción con el grupo alcohol. Los agentes de sililación adecuados son por ejemplo, cloruro de trimetilsililo, cloruro de terc-buti-dimetils ililo , cloruro de fenildimetilsililo, cloruro de difenilmetilsililo o sus productos de combinación con imidazol o DMF. Los métodos para la sililación de aminas y la remoción de los grupos protectores sililo son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los métodos de preparación de estos derivados amina de los aminoácidos correspondientes, amidas de aminoácidos o éster de aminoácidos son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica de la química orgánica, incluyendo aminoácido/éster de aminoácido o química de aminoalcohol .
Los grupos protectores son removidos bajo condiciones las cuales no afectarán la porción restante de la molécula. Estos métodos son bien • conocidos en la técnica e incluyen hidrólisis del ácido, hidrogenólisis y similares. Un método preferido involucra la remoción de un grupo protector, tal como una remoción de un grupo benciloxicarbonilo por la hidrogenólisis utilizando paladio en carbono en un sistema de solvente adecuado tal como un alcohol, ácido acético, y los similares o una mezcla de los mismos. Un grupo protector t-butoxicarbonilo puede ser removido utilizando un ácido orgánico o inorgánico, tal como HCl, o ácido trifluoroacético, en un sistema de solvente adecuado, tal como cloruro de dioxano o metileno. La sal de amino resultante puede fácilmente ser neutralizada para proporcionar la amina libre. El grupo protector carboxi, tal como metilo, etilo, bencilo, terc-butilo, 4- metoxi fenilmetilo, y los similares, pueden ser removidos bajo condiciones de hidrólisis e hidrogenólisis bien conocidas por aquellos expertos en la técnica.
Los símbolos usados anteriormente tienen los siguientes significados: - Los profármacos de los compuestos de esta invención están también contemplados por esta invención. Un profármaco es un compuesto activo o inactivo que es modificado químicamente a través de una acción fisiológica in vivo, tal como hidrólisis, metabolismo y similares, en un compuesto de esta invención después de la administración del profármaco a un paciente. La adecuabilidad y las técnicas involucradas en la elaboración y que usan los profármacos son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Para una discusión general de los profármacos que involucran esteres, véase Svensson y Tune Drug Metabolism Reviews 165 (1988) y Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985) . Los ejemplos de un anión carboxilato enmascarado incluyen una variedad de esteres, tal como alquilo (por ejemplo, metilo, etilo), cicloalquilo (por ejemplo, ciciohexilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo, p-metoxibencilo) , y alquilcarboniloxialquilo (por ejemplo, pivaloiloximetilo) . Las aminas han sido enmascaradas como derivados arilcarboniloximetilo substituidos, los cuales son desdoblados por esterasas in vivo liberando el formaldehido y fármaco libre (Bungaard J. Med. Chem. 2503 (1989)) . También, los fármacos que contiene un grupo NH acídico, tal como imidazol, imido, indol, y similares, han sido enmascarados con grupos N-aciloximetilo (Bungaard Design of Prodrugs; Elsevier (1985) ) . Los grupos hidroxi han sido enmascarados como esteres y éteres. La EP 039,051 (Sloan y Littel, 4/11/81) describe profármacos de ácido hidroxámico de base Mannich, su preparación y uso .
Los compuestos de conformidad con la invención, pueden ser sintetizados de conformidad con uno o más de los siguientes métodos. Deberá notarse que los procedimientos generales están mostrados como referentes a la preparación de compuestos que tienen estereoquímica no especificada. Sin embargo, tales procedimientos son generalmente aplicables a aquellos compuestos de una estereoquímica específica, por ejemplo, cuando la estereoquímica a aproximadamente un grupo es (S) o (R) . Además, los compuestos que tienen una estereoquímica (por ejemplo (R) ) , puede a menudo, ser utilizados para producir aquellos que tienen estereoquímica opuesta (es decir, (S)), usando métodos bien conocidos, por ejemplo, por inversión. La invención se refiere a piridinas o piridazinas substituidas las cuales son empleadas para el tratamiento de padecimientos y enfermedades inflamatorias en las cuales el IL-1 y TNF, juegan un papel. Las modalidades de piridinas y piridazinas substituidas en la invención actual pueden ser preparadas como se describe en los siguientes esquemas y ejemplos sintéticos. Las piridinas de Fórmula I en donde X = C-H y J = N, pueden ser preparadas utilizando la química resumida en los Esquemas 1 hasta 3. Como se muestra en el Esquema 1, los substituyentes Ri2 y Rp son introducidos convenientemente de los precursores alcohol y aldehido para proporcionar la diona III . Las piridinonas 3 , 4-subst i tuidas VI lía y VII Ib, pueden ser preparadas a partir de las ciclopentanonas IV y ?A_ respectivamente, vía el reacomodo Beckmann y eliminación acetato en las oximas intermediarias (un isómero representado por VII) . E squema I t. TBDMSCI ___/OH imidazol l. THAF 2 2, LDA,THF,-20 DC I 1 / Oxidación ddeessppuuééss 1? . ,r v"$?- , t'™ Swerns Rn-CHO Las piridonas VlIIIa y Vlllb, pueden ser además modificadas por la reacción con P0C13 o S02C13, como se muestra en el Esquema 2, para formar el intermediario 2-cloropiridina, el cual puede ser usado en una variedad de reacciones de desplazamiento con HNR5R21, o H0R2?, o HRS2? en la presencia o ausencia de una base a temperaturas desde 25°C hasta 250°C, o los substituyentes enlazados al carbono pueden ser introducidos usando catalizadores de paladio o níquel a través de reacciones de acoplamiento con ácidos arilo o alquil boróbico, estáñanos de arilo o alquilo, o haluros de zinc arilo o alquilo para formar compuestos de Fórmula I. Las 2-cloropiridinas intermediarias, pueden ser convertidas a 2-bromopiridinas , las cuales son más preferibles como patrones en paladio o níquel catalizados a través de reacciones de acoplamiento mediante la reacción con HBr en HOAc. Además, las piridonas VI lia y VII Ib pueden ser alquiladas con haluro de alquilo, mesilato, tosilato o similares, en la presencia o ausencia de base, o pueden ser alquilados con un alcohol bajo condiciones Mitsunobo (Ph3P, dialquilazodicarboxilato) para proporcionar compuestos de Fórmula I en donde X = C-H, J = N , y W = - OR 21 E squema 2 " "NM;i«-" ot, « «P«,»»«"• vpp> Una vía general alterna a los compuestos de fórmula I, en donde X = C-H y J = N se muestra en el Esquema 3. La piridina 4-substituida I_X puede ser convertida al óxido N X, por la reacción con un agente oxidante tal como peróxidos, perácidos, u oxona, seguido por el tratamiento con POCI3, para proporcionar XI . El tratamiento de XI con una amina, alcohol o sulfuro en la presencia o ausencia de una base a una temperatura de 25°C hasta 250°C proporcionando XII , el cual es subsecuentemente halogenado por el tratamiento con un reactivo halogenante apropiado, tal como Br2, proporcionando XIII. La introducción de un substituyente Rp o Ri2 a XIII puede ser realizada como se muestra, utilizando un arilo o heteroario o ácido borónico "N"-heteroarilo, o alternativamente, utilizando un haluro de zin o estanano correspondiente en la presencia de un catalizador de níquel o paladio apropiado en un solvente prótico para proporcionar XIV.
Esquema 3 HA ??« Ru-O* ~ Ru* *i2-~ *-° — *??ß R12-T HOAc ^-y K Di * X XI a Las piridinas de Fórmula I, en donde X = N y J = C-Ri pueden ser preparados como se describe y muestra en los Esquemas 4 - 6. Como se muestra en el Esquema 4, las piridinas 2 , 6-disubs t i tuidas XVII , pueden ser preparadas a partir de las 2,6-dibromopiridinas XV, vía un catalizador de metal a través de la reacción de acoplamiento con un modelo de acoplamiento apropiado y el desplazamiento con un nucleófilo apropiado. Otro método de preparación del intermediario XVII , se muestra en el Equema 5. El derivado cuprato a partir del bromuro, IXX, se hace reaccionar con cloruro de N-etoxicarbonilpir idinio para proporcionar una dihidropiridina intermediaria la cual es oxidada en la presencia de 02, proporcionando XX . La desbencilación y la reacción de la piridona intermediaria con P0C1 proporciona la 2-cloropiridina XXI , la cual puede ser convertida a XVII como se describe anteriormente y se muestra en el Esquema.
E squema 4 E squema 5 La elaboración de las piridinas 2,6-disubstituidas XVI I proporcionan compuestos de Fórmula I, en donde X = N, y J = C-Ri se muestran en el Esquema 6. La brominación de XVI I proporciona una bromopiridina intermediaria (no mostrada) la cual después de la reacción con un arilo o heteroarilo o ácido borónico "N"-heteroarilo, o un organoestanano o haluro organozinc correspondiente en la presencia de un catalizador de níquel o paladio apropiado en un solvente prótico proporciona XXII . La introducción de los substituyentes R2 (W = C-Ri) puede estar acompañada por la brominación de XXII proporcionando un intermediario versátil, XXIII para la preparación de XXIV. Por ejemplo, a) los grupos arilo o alquilo pueden ser introducidos por Pd o Ni catalizados a través de las reacciones de acoplamiento con ácidos borónicos ó reactivos organozinc apropiados, b) los grupos acilo fácilmente introducidos por las reacciones con cloruros de ácido en la presencia de los catalizadores Pd, y; c) los grupos ciano pueden ser introducidos por la acción de CuCN en piridina.
E squema 6 1 1)Br H0Ac . <??Rl sg£¡: XVII xxp A y 0 R,| O. R,2 donde W « R ~ C) CuCWPlridlna a) alquilo, arilo o ) acilo o C ciano Las piridinas de Fórmula I, en donde X = N, J = C-R2 y W = Ri, pueden ser preparadas como se describe y se muestra en los Esquemas y 8. La 2-cloro-3-bromo-5-carbometoxipiridina XXIX, puede ser preparada como se describe en J. Org. Chem., (1984), 49 (26), pp . 5237-5247. La hidrólisis de XXIX seguida por el acoplamiento de la piridona intermediaria con un ácido borónico y subsecuente esterificación proporciona XXX (Esquema 7) . La conversión de la piridona al intermediario 2-cloropiridina puede ser realizada pro el tratamiento con POCI3 o S02C12. El tratamiento con un ácido borónico apropiado, reactivo organoestanano u organozinc en la presencia de catalizadores Pd o Ni proporciona XXXI.
E squema 7 XXXI El Esquema 8 ilustra la conversión de XXXI a la amina XXXI I vía una reacción Curtius modificada (Ninomiya, K. Et al., Tetrahedron (19749 30 ( 14 ): 2151-2157 ) . Los compuestos de fórmula I en donde W = Ri = NH-R2? son preparados por la alquilación reductiva para proporcionar XXXII I .
Esquema 8 I) POCl3 2) Q-B(OH)a , (P 3P)4Pd » C ^Me l a XXXI Un método ampliamente aplicable para la preparación de piridazinas, involucra la condensación de un compuesto 1 , 4-dicarbonilo con hidrazina (Esquema 9) . Una etapa oxidativa se requiere para dar la piridazina aromática a menos que el componente carbonilo no sea saturado.
E squema 9 Así, un ácido o éster 4-ceto carbónico, puede hacerse reaccionar con hidrazina para dar una dihidropiridazinona la cual puede ser deshidrogenada mediante una etapa de brominación o deshidrobrominación o mediante el uso de 3-nitrobencensulfonato de sodio como un oxidante (Esquema 10) (por ejemplo, Th. Curtius, J. Prakt. Chem. 50, 509, 1894; Gabriel y Colman, Chem. Ber. 32, 395, 1899; D. Libermann y A. Rouaiz, Bull. Soc. Chim. Fr. 117, 1959; E. Ravina et al., Arch. Pharm. (Weinheim) 324, 455, 1991) .
Esquema 10 Este alcance permite la preparación de 2H-piridazin-3-onas 5, 6-disubs tituidas mediante el uso del ácido ó éster 4-cetobutírico 3 , 4-disubsti tuido como se demuestra en el Esquema 11 (Almstroem, Just. Lieb. Ann. Chem. 400, 137, 1913; E. Ravina et al., Eur. J. Med. -Chim. Ther. 20, 475, 1985; E. Ravina et al., Arch. Pharm. (Weinheim), 324, 455, 1991) : Esquema 11 En un alcance relacionado (Esquema 12) que no requiere una etapa de oxidación, el ácido glicoxilico puede hacerse reaccionar con una metilencetona en una reacción de condensación térmica para dar una 5-hidroxi-2 ( 5H) - furanona substituida. La reacción de este intermediario con hidrazina puede entonces conducir directamente a la piridazinona disubstituida (C. -G. Wermuth et al., J. Med. Chem. 30, 239, 1987); Esquema 12 Las 2H-piridazin-3-onas pueden fácilmente ser convertidas en 3-cloropiridazinas (Esquema 13) por el tratamiento con por ejemplo, oxicloruro de fórforo a temperatura elevada (por ejemplo, Gabriel y Colman, Chem. Ber. 32, 395, 1899; D. Libermann y A. Rouaix, Bull. Soc. Chim. Fr . 117, 1959; E.
Ravina et al. Arch. Pharm. (Weinheim), 324, 455, 1991; F. Khalifa, Arch. Pharm. (Weinheim) 323, 883, 1990)) . La 3-cloropiridazina representa un intermediario versátil para las reacciones de substitución nucleofílica con por ejemplo, aminas primarias o secundarias (por ejemplo, E. Ravina, Arch. Pharm. (Weinheim) 324, 455 (1991)) .
Esquema 13 Además, la 3-cloropiridazina pueden también ser sometidas a paladio o níquel catalizado a través de las reacciones de acoplamiento con ácidos borónico arilo o haluros de arilzinc para proporcionar compuestos en donde el 3-subs ti tuyente es un arilo o heteroarilo (por ejemplo, A. Turck et al. Bull. Soc. Chim. Fr . 130, 488, 1993) .
Una síntesis que conduce a las 3- (4-fluorofenil) -4- (4-piridil) -piridazinas 6-substituidas XL se. presentan en el Esquema 14. La cetona XXXIV (P. J. Gilligan et al,m J. Med. Chem. 35, 4344, 1992) puede ser alquilada con bromoacetato de etilo en la presencia de etóxido de sodio (E. noevenagel, Chem. Ber. 21, 1344, 1888) para dar el cetoéster XXXV. La ciclización con monohidrato de hidrazina para dar la dihidropiridazinona XXXVI se sigue por una etapa de bromnación-deshidrobrominación usando bromuro en ácido acético y conduciendo a (2H) -piridazin-3-ona XXXVII .
Esquema 14 j8av xxxv El XXXVII puede ser convertido en el derivado cloro XXXIX por el tratamiento con un agente de cloración tal como oxicloruro de fósforo a temperatura elevada. El tratamiento con XXXIX con una amina, alcohol o sulfuro en la presencia o ausencia de una base a una temperatura de 25° hasta 250°C proporcionando XL . Las halopiridinas substituidas pueden ser fácilmente preparados a partir de * las piridonas correspondientes usando oxicloruro o pentacloruro de fósforo. Las aminas de fórmula NHR5R2? y NHR3?R32 son comercialmente disponibles o pueden ser fácilmente preparadas por aquellos expertos en la técnica a partir de materiales iniciadores comercialmente disponibles. Por ejemplo, un grupo amida, nitro o ciano, puede ser reducido bajo condiciones de reducción, tal como en la presencia de un agente de reducción como hidruro de litioalumino y similares, para formar la amina correspondiente. La alquilación y acilacion de los grupos amino son bien conocidos en la técnica. Las aminas quirales y aquirales substituidas pueden ser preparadas a partir de ácidos amino quirales y amidas de aminoácidos (por ejemplo, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, arilalquilo, het.eroarilalquilo, cicloalquilalquilo, y similares), usando métodos bien conocidos en la técnica tal como H. Brunner, P. Hankofer, U. Holzinger, B. Treittinger y H. Schoenenberger, Eur. J. Med. Chem. 25, 35-44, 1990; M. Freiberger y R. B. Hasbrouck, J. Am. Chem. Soc. 82, 696-698, 1960; Dornow y Fust, Chem. Ber. 87, 984, 1954; M. Koj ima y J. Fujita, Bull. Chem. Soc. Jpn. 55, 1454-1459, 1982; W. Wheeler y D. O'Bannon, Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceutical s XXXI, 306, 1993; y S. Davies, N. Garrido, O. Ichichara y I. Walters, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1153, 1993. Los ácidos alquilsulfónicos, arilsulfónicos, ácidos heterocicl ilsulfónicos , ácidos heteroarilsulfónicos , alquilmercaptanos , ari lmercaptaños , heteroci cl i lmercaptaños , heteroarilmercaptanos , alquilhaluros, arilhaluros, heteorciclilhaluros , he teroari lhaluros , y similares son comercialmente disponibles o pueden ser fácilmente preparados a partir de materiales iniciadores comercialmente disponibles usando métodos estándares bien conocidos en la técnica. Los derivados tioéter pueden ser convertidos en la sulfona o sulfóxido correspondiente por la oxidación die derivado tioéter con un agente de oxidación adecuado en un solvente adecuado. Los agentes de oxidación adecuados incluyen, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, meta-perborato de sodio, oxona (peroxi onosulfato de potasio), ácido meta-cloroperoxibenzoico, ácido periódico y similares, incluyendo mezclas de los mismos. Los solventes adecuados incluyen ácido acético (por metaperborato de sodio) y, por otros perácidos, ya sea tal como THF y dioxano, y acetonitrilo, DMF y similares, incluyendo mezclas de los mismos. Las reacciones químicas descritas anteriormente son descritas generalmente en términos de sus aplicación más amplia a la preparación de los compuestos de esta invención.
Ocasionalmente, las reacciones no pueden ser aplicables como se describe para cada compuesto incluido dentro del ámbito descrito. Los compuestos para los cuales esto ocurre, serán fácilmente reconocibles por aquellos expertos en la técnica.
En todos los casos, cualquiera de las recciones pueden ser exitosamente realizadas mediante modificaciones convencionales conocidas por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, mediante la protección apropiada de los grupos de interferencia, cambiando a reactivos convencionales alternos, por modificación de rutina de las condiciones de reacción y similares, u otras reacciones descritas aquí o de otro modo, convencionales, serán aplicables a la preparación de los compuestos correspondientes de esta invención. En todos los métodos preparativos, todos los materiales iniciadores son conocidos o fácilmente preparados a partir de los materiales iniciadores . Sin elaboración adiciona, se cree que un experto en la técnica puede, usando la descripción precedente, utilizar la presente invención a su extensión más completa. Las siguientes modalidades preferidas específicas son, por lo tanto, para ser construidas como meramente ilustrativas, y no limitativas del resto de la descripción en cualquier forma alguna. Los siguientes ejemplos están presentados para propósitos meramente ilustrativos y no están propuestas, o deberán ser construidas como limitantes de la invención de alguna manera. Aquellos expertos en la técnica, apreciarán que las modificaciones y variaciones de los compuestos descritos aquí, pueden ser elaboradas sin violar el espíritu y ámbito de la presente invención.
Ejemplo 1 Las siguientes aminas se prepararon como intermediarios y se usaron para obtener los compuestos reivindicados dentro del ámbito de esta invención .
Ejemplo 1A: Procedimi ento para la preparaci ón de 3 -f enilbu ti l amina Una mezcla de 3-fenilbutiraldehido (3 ml, .18 mmol), acetato de amonio (15 g, 195 mmol) y cianoborohidruro de sodio (900 mg, 14.32 mmol) en metanol (50 ml ) , se agitó durante la noche bajo una atmósfera de argón. La reacción se acidificó a pH 2 por la adición de HCl concentrado. El solvente se evaporó, se agregó diclorometano, y agua, y la capa acuosa se hizo básica (pH 12), por la adición de hidróxido de potasio sólido. La extracción (diclorometano) y concentración, dio el compuesto del titulo como un aceite. ES-MS (m/z): 150.2 (M+H) A' H NMR (CDC13) : D 7.40-7.17 (m, 5H, Ph) , 2.81 (q, ÍH, CH), 2-62 (m, 2H, CH2), 1.76 (dq, 2H, CH2) , 1.29 (d, 3H, CH3) .
Ejemplo IB: Procedimiento para la preparación de 3- (2-metil fenil ) propilamina Cianometi 1 fos fonato dietílico (5.0 ml, 30.9 mol) se agregó a una suspensión que se agita de hidruro de sodi (suspensión aceitosa al 60%, 1.24 g, 31 mmol) en tratrahidrofurano (50 ml ) bajo argón. Después de 30 minutos, se agregó 2-metilbenzaldehido (3.6 ml, 31.1 mmol) y la agitación continuó por 1 hora. La reacción se enfrió rápidamente por la adición de agua y se extrajo con diclorometano seguido por el secado y evaporación de la solución orgánica. La cromatografía en columna (hexano; hexano : acetato de etilo = 3:1), proporcionó 2-(2-metifenil ) acrilonitrilo como un aceite. Este material (3.8 g), paladio en carbono al 10% (3.8 g) y ácido N-clorhídrico (11-8 ml, 142 mmol) en metanol (125 ml ) se hidrogenaron con hidrógeno a presión atmosférica por 2 d. El catalizador se removió por filtración y el solvente se evaporó. El material resultante se dividió entre diclorometano y agua. La capa acuosa se hizo básica con hidróxido de sodio ION y se extrajo con diclorometano, seguido por el secado y evaporación. El material resultante se purificó en una columna de gel de sílice (cloroformo: metanol: trietilamina = 85' : 10 : 5) para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite.
Ejemplo 1C: Procedimiento para la preparación de 2-metil -3 -f enilpropil amina Una mezcla de 2-metil-3-fenilpropilamida (4.32 g, 26-5 mmol) comercialmente disponible e hidruro de litioaluminio (1.3 g, 34.3 mmol) en tetrahidrofurano (184 ml ) se agitó a temperatura ambiente por 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en sulfato de sodio acuoso saturado y se extrajo después con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de sodio) y evaporaron para proporcionar la amina como un aceite. Para preparaciones alternas véase: Dornow y Fust, Chem. Ber. 87, 984 (1954).
Ejemplo ID: Procedimiento para la preparación de 3-fl uoro-3-fenilpropilamina lll Etapa A. 3-hidroxi-3-fenilpropionitrilo: Borohidruro de sodio (1-4 g, 37.00 mmol) se agrega en porciones a una solución que se agita de benzoilacetonitrilo (10 g, 68.90 mmol) en metanol (200 ml) a temperatura de baño helado. Después de 30 minutos, la reacción se enfrió rápidamente por la adición de unas cuantas gotas de ácido acético seguida por la evaporación. La mezcla se dividió entre diclorometano y agua y los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de magnesio) y evaporaron para proporcionar el compuesto de la Etapa 4 como una suspensión (cotéjese, Florín, C . ; Chantegrel, J.; Charlon, C; Marsura, A.; Luu-Duc, C. Nouvelle voie de synthese des a-fluorophenylacetonitriles . Ann pharma ceu t ti ques fr . 1985, 43, 595-599.).
Etapa B. Fluoro-3-fenilpropionitrilo Una solución de 3-hidroxi-3- fenilpropionitr ilo (3.5 g, 23.8 mmol) en diclorometano (20 ml) se agregó a -78°C a una solución agitada de trifluoruro de dietilaminosulfuro (5, 31 mmol) en diclorometano (23 ml ) . Después de 1.5 horas, la mezcla se dejó alcanzar la temperatura ambiente. La reacción se enfrió rápidamente por la adición de agua, seguida por la extracción con diclorometano, secado de la fase orgánica y evaporación. La cromatografía instantánea en una columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo =5:1) proporcionó 3-fluoro-3-fenilpropionitrilo. XH NMR (CDC13) : d 7.50-7.29 (m, 5H, Ph), 5.73 (dt, ÍH, JH. F4 . 2 Hz, CHF), 3.00 y 2.96 (dd, t, cada uno ÍH, CH2) .
Etapa C. 3-fluoro-3-fenilpropilamina : Una solución de complejo de sulfuro de boranodimet ilo 2N en tetrahidrofurano (8.8 ml, 17.6 mmol), se agregó en forma de gotas a temperatura ambiente a una solución agitada de 3-fluoro-3- fenilpropionit rilo (2 g, 13.41 mmol) en tetrahidrofurano (12 ml) . La mezcla se calentó a 50°C, el dimetiisulfuro se destiló, y la mezcla se sometió a reflujo entonces por 2.5 horas. Después del enfriamiento a 0°C, el cloruro de hidrógeno metanólico ÍN (20 ml ) se agregó, y la mezcla se concentró. Al concentrado resultante se agregó diclorometano y agua, y el hidróxido de potasio sólido se agregó para alcanzar un pH de aproximadamente 12. La extracción (diclorometano) y concentración dio el producto crudo como una mezcla de fenilpropilamina y 3-fluoro-3-fenilpropilamina . La cromatografía en una columna de IatrobeadsR (cloroformo-metanol-trietilamina = 90:7:3) proporcionó el compuesto del titulo 3-fluoro-3-fenilpropilamina en la primera fracción. ES-MS ( m/z) : 154.0 (M+H) +; XH NMR (CDC13) : d 7.45-7.28 (m, 5H, Ph), 5.60 (ddd, ÍH, Js-F 48.2 Hz, CHF), 2.91 (t, 2H, CH2N) , 2.15 y 1.96 (2m, cada uno ÍH, CH2) .
Ejemplo 1E: Procedimi en to para l a prepara ci ón de 2 fl uor o -3 -f enilpropil ami na crr- Etapa A. 1-azido-2-hidroxi-3-fenilpropano: Una mezcla de (2, 3-epoxipropil ) benceno (9.69 g, 72.22 mol), azida de sodio (16.5 g, 253.8 mmol) y cloruro de amonio (6.3 g, 109.5 mmol) en metanol (190 ml ) y agua (32 ml ) se calentó a reflujo por 1-5 horas. El solvente se evaporó, el restante se fividió entre diclorometano y agua. La solución orgánica se secó y evaporó para dar el compuesto de la Etapa A como un MS ( m/z) : 178.1 (M+H) A XH NMR (CDC13) : d 7.43-7.15 (m, 5H, Ph), 4.08 (m, ÍH, CH), 3.41 y 3.32 (2dd, cada uno 1H, CH2), 2.85 y 2.83 (2d, cada uno ÍH, CH2) , 1.98 (bs, OH) .
Etapa B_. l-azido-2- fluoro- 3 -fenilpropano: Una solución de l-azido-2-hidroxi-3-fenilpropano (3.5 g, 19.75 mmol) en diclorometano (23 ml) se agregó a -78 °C a una solución agitada de trifluoruro de dietilaminoazufre (3.4 ml, 25.74 mmol) en diclorometano (23 ml) . La mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La reacción se enfrió rápidamente por la adición de agua, y se extrajo con diclorometano. La concentración y purificación por cromatografía instantánea en una columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo=8:l a 6:1:1) proporcionó l-azido-2-fluoro-3-fenilpropano como un aceite. LH NMR (CDCI3) d 7.46-7.20 (m. 5H, Ph) , 4.86. (m, 1H, JE-F 48.2 Hz, CHF), 3.41 (m, 2H, CH2), 3.04 (m, 2H, CH2) .
Etapa C. 2-Fluoro-3-fenilpropilamina : na mezcla de l-azido-2-fluoro-3-fenilpropano (900 mg, 5.0 mmol) y paladio en carbono al 20% (humedad, 50%, 500 mg) en metanol (40 ni) se hidrogenó bajo una burbuja de hidrógeno por 2 horas. El catalizador se removió por filtración y el solvente se evaporó. El producto resultante se purificó en una colulmna corta de IatrobeadsR ( cloroformo-metanol-trietilamina =90:7:1) para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite. ES-MS (m/z) : 153.9 (M+H) A- 1U NMR (CDCI3) : d 7.40-7.22 (m, 5H, Ph) , 4.68 (n, ÍH, JH-F 48.7 Hz, CHF), 3.11-2.83 (m, 4H, 2CH2) .
Ejemplo de 1F: ocedimiento para la preparación de 2-amino-3- (2- fluoro fenil ) -propilamina Etapa A. 2-amino-3- ( 2-fluorofenil ) propionato de metilo : 5g (27.3 mmol) de ( D, L) -( 2 -fluorofenil ) alanina se suspendió en 50 ml de HC metanólico y se agitó a temperatura ambiente por 3 días. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se secó para dar un aceite amarillo. MS ( m/z) : 198 (M+H)+; Cx0H12FNO2 requir. 197.2.
Etapa B 2-amino-3- ( 2- fluoro fenil ) propionamida : 2-amino-3- (2-fluorofenil ) propionato de metilo, se suspendió en 50 ml de hidróxido de amonio al 30% y se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. La mezcla se filtró, se lavó con agua fría y se colectó 2 -amino-3- ( 2- fluorofenil ) ropionamida, como un sólido blanco. MS (m/z) : 183.1 (M+H)+; C9HuFN20 requir. 182.2.
Etapa C. 2-amino-3- ( 2-fluorofenil ) -propinalina : Se agregó 2-amino-3- (2-f luorofenil ) propionamida cuidadosamente a una mezcla enfriada (5°) de LA (1.0 g, 26.3 mmol) y 20 ml de THF bajo argón. La reacción entonces se calentó a reflujo por 10 horas. La reacción se enfrió a 5°C y se trató cuidadosamente con Na2SO4#10 H20. La mezcla resultante se agitó por 18 horas, después se filtró para remover los sólidos. Los filtrado se concentró in vacuo para dar un aceite ámbar. MS (m/z): 169 (M+H)+; C9H?3FN2 requir. 168.19.
Ejemplo 1G: Procedimi ento para la preparaci ón de 2-amíno-2-metil -3 -f enilpropil amina Etapa A: Amida fenilalanina de D, L-a-metilo : Una solución del éster metílico de fenilalanina de D, L-a-metilo (5.0 g, 25.7 mmol) comercialmente disponible, en hidróxido de amonio acuoso al 28% (50 ml) se mantuvo a temperatura ambiente por 3 días. El precipitado resultante blanco , de amida fenilalanina de D, L-a-metilo se filtró y se secó.
Etapa B: 2-amino-2-met il-3- fenilpropilamina : amida fenilalanina de D, L-a-metilo (2.0 g, 11.22 mmol) se redujo con hidruro de litioaluminio (1-3 g, 34.26 mmol) en tetrahidrofurano ebullendo por 24 horas. La reacción se enfrió rápidamente por la adición de decahidrato de sulfato de sodio a temperatura de baño frío. La sales se filtraron, seguidas por la evaporación para dejar el compuesto del titulo como un aceite. MS ( m/z) : 165.1 (M+H) A C?oH?6N2 requer. 164.2. Una preparación alternativa se reportó por M. Freiverger y R.B. Hasbrouck, J. Am. Chem. Soc. 82, 696-698 (1960) .
Ejemplo ÍH: Procedimi en to para l a prepara ci ón de (S) -1 , 2 -benci l e ti l endi ami na ( S ) -1 , 2-benciletilendiamina se preparó de conformdiad con la literatura (H. Brunner, P. Hankofer, U. Holzinger, B. Treittinger y H. Schoenenberger, Eur. J. Med. Chem. 25, 35-44 (1990)) por la reducción de amida L-fenilalanina con hidruro de litoaluminio . El enantiómero (R) se preparó de la misma manera a partir de la amida D-fenilalanina .
Ejemplo II: Procedimi ento para la preparaci ón de (S) -2 -N,N-dimetilamino-3-f enilpropil ami na Hidruro triacetoxi de sodio (13.0 g, 61.3 mmol) se agregó a una mezcla que se agita de amida fenilalanina (3.6 g, 21.9 mmol) y una solución de formaldehido al 37% (4.4 ml, 58.7 mmol) en 1,2-dicloroetano (77 ml ) . Después de la agitación por 2 horas, la reacción se enfrió rápidamente por la adición de hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado. Después, las pelotillas de hidróxido de potasio se agregaron seguidas por la extracción con diclorometano, el secado de la solución orgánica y evaporación. La ( S ) -2 -N, N-dimetilamino-3-fenilpropilamida resultante se redujo con hidruro de litioalumino de conformidad con la literatura (H. Brunner, P. Hankofer, U. Holzinger, B. Treittinger y H. Schoenenberger, Eur. J. Med. Chem. 25, 35-44, (1990)) para proporcionar el compuesto del titulo.
Ejemplo 1J: Procedimi en t o para l a prepara ci ón de (S) -2 -N-etil ami no -3 -f enilpropil amina ( S ) -2 -N-eti lamino-3-fenilpropilamina : anhídrido acético (1.2 ml, 12.7 mmol) se agregó a una solución que se agita de amida L-fenilalanina (1.0 g, 6.10 mmol) en metanol (25 ml) . Después de 1.5 horas a temperatura ambiente, se evaporó seguido por el secado en vacío con bomba de aceite. La amida L-N-etil fenilalanina resultante (6.1 mmol9 se redujo con hidruro de litioalumino (570 mg, 15.0 mmol) en tetrahidrofurano (65 mml) a 55°C por 4 horas. La mezcla de reacción se vertió en hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado, seguido por la extracción con diclorometano, secado y evaporación. La cromatografía en columna en gel de sílice (cloroformo: metanol: trietilamina = 90:7:3) proporcionó la amina como un aceite amarillento. MS ( m/z) : 179.1 (M+H)+; CpH?8N2 requer. 178.3.
Ejemplo 1K: Procedimi en t o para l a prepara ci ón de (S) -2 -benclpiperazina Hidruro de litioalumino (1.6 g, 42.16 mmol) se agregó en porciones a una mezcla agitada de (S)-2-bencipiperazina-3, 6-diona (3.0 g, 14.70 mmol) y tetrahidrofurano (80 ml ) a 0°C. Después de 30 minutos a temperatura de baño helado, la mezcla se sometió a reflujo po.r 4 horas con agitaciones. La reacción se enfrió rápidamente por la adición en forma de porciones de decahidrato de sulfato de sodio y poco metanol hasta que la evolución del hidrógeno cesó. Se filtró y los sólidos se lavaron varias veces con diclorometano. Los filtrados combinados se evaporaron para dejar un sólido blanco. MS (m/z): 177.1 (M+H) ' CnH?6N2 rquer. 176.3.
Ejemplo ÍL: Procedimiento para la preparación de ( (S) -1,2,3, 4 -tetrah i droi so quinolin- 3 -ilmetil) amina El compuesto del titulo se obtuvo a partir de la reacción de ( S ) -decahidroquinolina-3-carboxamidas de conformidad con el procedimiento expuesto en el Ejemplo le. Alternativamente, el compuesto del titulo puede ser preparado del ácido (S ) -decahidroquinolin-3-carboxílico usando los procedimientos descritos en el Ejemplo If.
Ejemplo ÍM: Procedimiento para la preparación de 1 fenil-1 , 3 -propandiamina Acido 3-fenil-3-aminopropiónico (S. G. Cohén y S.Y. Wesinstein, J. Am. Chem. Soc. 86, 725-728, 1964) se convirtió en l-fenil-1,3-propandiamina como se reporta en la literatura (M. Kojima y J. Fujita y Bull. Chem. Soc. Jpn. 55, 1454-1459 (1982) ) .
Análogamente, 1- (2-fluorofeni ) - 1 , 3 -prpandiamina , 1- ( 2-met ilfenil ) -1 , 3-propandiamina y 1- (2-clorofenil ) -1, 3-propandiamina, se prepararon usando el procedimiento anterior y el ácido 3-fenil-3-aminopropiónico apropiadamente substituido.
Ejemplo 1N: Procedimi ento para l a prepara ci ón de (S) -l -fenil -l , 3 -prpandi amina S-3-N-terc-butoxicarbonil amino- 3-fenilpropioni trilo , se preparó de conformidad con la literatura (W.J. Wheeler y D.D. O'Bannon, J. Label. Compds . Radiopharm XXXI (4), 305-315, 1992) de D- (-) -a-fenilglicinol . Por reducción (D. Mitchell y T.M. Koenig, Synth. Comm. 25 (8), 1231-1238, 1995), complejo de sulfuro de borano-metilo (2N, 3 ml, 6 mmol) se agregó en forma de gotas a una solución del nitrilo (1 g, 4.06 mmol) en tetrahidrofurano (6 ml) . Se destiló sel sulfuro de metilo y la solución resultante se sometió a reflujo por 2.5 horas. Con enfriamiento en hielo, el cloruro de hidrógeno metanólico (1N, 3ml) se agregó seguido por la evaporación. El restante se tomó en metanol (10 ml) y se agregó cloruro de hidrógeno 4N/dioxano (10 ml ) . Después de 1 hora a temperatura ambiente, se evaporó y la soución acuosa del producto resultante se lavó con diclorometano. La solución acuosa se hizo básica por la adición de hidróxido de potasio sólido seguido por las extracciones repetidas de diclorometano. El secado y la evaporación de la solución de diclorometano, dejó la amina cruda como un aceite. MS (m/z) : 150.8 (M+H)A C9H14N2 requer. 150.2. El enantiómero, (R) - 1- fenil-1 , 3-propandiamina, se preparó análogamente de L-(+)-a-fenilglicinol. MS (m/z) : 150.9 (M+H)+; C9H?4N2 requer . 150.2.
Ejemplo lo. Procedimiento para la preparación de (1R,2R) -2-metil-l -fenil -1 , 3 -propandiamina Etapa A; 2S, 3R,aS) -3- (N-benci-N-a-metilbencilamino) -2-metil) - 3-fenilpropionato de metilo se preparo como se reporta para el enantiómero 2R, 3S, aR (S) .G. Davies y I. A.S.
Walters, J. Chem. Soc. Perkin Trans I., 1129-1139 (1994) .
Etapa B: (2S, 3R) -3-amino-2-met i 1-3- fenilpropionato de metilo: Una mezcla de (2S, 3R, aS ) -3- (N-bencil-N-a-metilbencilamino) -2-metil-3-fenilpropionato de metilo (13.0 g, 33.5 mmol) y paladio en carbono al 10% (13.0 g) en ácido glacial acético (260 ml ) se hidrogenó bajo una burbuja de hidrógeno por 24 horas. El catalizador se removió por filtración, seguid por la evaporación y co-dest ilación con tolueno para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco. MS (m/z) : 194.2 (M+H) A CpH15N02 requer. 193.3 Etapa (2S, 3R) -3-amino-2-metil-3-fenilprop ionamida Una solución de ( 2S , 3R) -3-amino-2-met il-3-fenilpropionato de metilo (6.3 g, 33 mmol) en amonia metanólica 2N (20 ml ) e hidróxido de amonio (28-30%, 40 ml) se agitó a temperatura ambiente. Después del 4 día, la concentración seguida por la cromatografía en una columna corta de gel de sílice (diclorometano-metanol- hidróxido de amonio concentrado = 93:7:0.7; 90:10:0.8) proporcionó la amida como un sólido blanco. MS (m/z) : 179.2 (M+H) A- C?0H?4N20 requer. 178.2 Etapa D: (IR, 2R) -2-metil-l-fenil-1 , 3-propandiamina : Hidruro de litioaluminio (2.3 g, 60.60 mmol) se agregó en porciones a una solución que se agita de (2S , 3R) -3-amino-2-metil-3-fenilpropionamida (2.6 g, 14.59 mmol) en tetrahidrofurano (54 ml) a temperatura de baño helado. Después de 45 minutos, la mezcla se calentó a reflujo por 16 horas. Con enfriamiento en baño helado, la reacción se enfrió rápidamente por la adición en forma de porciones de decahidrato de sulfato de sodio . y poco metanol hasta que la evolución del hidrógeno cesó. Los sólidos se removieron por filtración y se lavaron con diclorometano. Los. filtrados combinados se evaporaron para proporcionar el compuesto del titulo. MS (m/z) : 165.2 (M+H) A C?0H16N2 requer. 164.3 Ejemplo ÍP: Procedimi en to para l a prepara ci ón de (1 S , 2S) -2 -me til -l -fenil -1 , 3 -prop a ndi ami na _ El compuesto del titulo se preparó como se describe en el ejemplo para la síntesis del enantiómero, (IR, 2R) -2-met il- 1-feni 1- 1 , 3-propandiamina, a partir de ( 2R, 3S , aR) -3- (N-bencil-N-a-metilbencilamino) -2-metil-3-fenilpropionato de metilo (Davies et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1153-1155, 1993) . El compuesto del titulo se obtuvo como un aceite de cristalización, MS (m/z) : 165.3 (M+H)A C?oH?6N2 requer. 164.3.
Ejemplo 1Q: Procedimiento para la preparación de 3-fenil -2 ,2-dimetil -1 , 3 -propandiamina El compuesto del titulo se preparó de conformdiad con el procedimiento descrito en: W. Ten Hoeve y H. Wynberg, Synth. Commun. 24 (15), 2215-2221, 1994, MS (m/z): 179.1 (M+H) A- CnH18N2 requer. 168.1 Ejemplo IR: Procedimiento para la preparación de 3-fenil -2 ,2 -dimetil -1 - ami nopr opano Etapa A: de 2 , 2-dimet il-3- fenil-1-azidopropano : Azodicarboxilato de diisopropilo (19.7 ml, 100 mmol) se agregaron en forma de gota a una mezcla agitada de 2 , 2-dimet il-3- fenil-1 -propanil (8.2 gm, 50 mmol), trifenilfosfina (26.2 gm, 100 mmol), y Zn(N3)2»2 piridina (11.5 gm, 37.5 mmol) en tolueno (250 ml ) . [referencia: Synthesis, (1990) página 131] después de 2.5 horas, se agregó celite (25 mg) , y la mezcla se filtró y concentró a un aceite. La purificación (Si02, EtOAc/hexanos al 40%), dio el producto de la Etapa A como un aceite.
Etapa B: de 2 , 2-dimet il-3-fenil-1-aminopropano : Una mezcla de 2, 2-dimetil-3-fenil-1-azidopropano (3 gm) , Pd-C al 10%, metanol (60 ml) y tetrahidrofurano (15 mL) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente por 18 horas. La mezcla se filtró y se concentró para dar el compuesto del titulo como un aceite, MS (m/z) : 164.1 (M+H) " CnH17N requer. 163.1 Ejemplo 1S: Procedimi en to para l a prepara ci ón de 1 (ami nome til ) -2-bencil ci cl open tano CjO "* Etapa A : 1-bencil-l-ciclopropancarbonitrilo : Una solución de cianuro de ciclopropilo (3.0 mL, 40 mmol) en 20 ml de THF se agregó en forma de gota a una mezcla recientemente preparada, agitada de diisopropilamida de litio (40 mmol) en THF (100 mL) a -78°C. Después de 30 minutos, una solución de bromuro de bencilo 7.8 mL, 60 mmol) en THF (20 ml) se agregó en forma de gotas. La mezcla resultante se calentó lentamente durante varias horas y se agitó a temperatura ambiente por 48 horas. La reacción se enfrió rápidamente (250 ml de NH4C1 saturado) , se extrajo con éter (3 x 100 ml ) y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS0 ), se filtraron y se concentraron para proporcionar un aceite amarillo.
Etapa B: 1- (aminometil) -2-bencilciclopentano : Una solución de 1-bencil-l-ciclopropancarboni trilo (9.16 gm, 58 mmol), Pd-C al 10% (1.5 gm) , en MeOH (200 mL) , THF (50 mL), y HCl concentrado (6 L), se sacudieron bajo una atmósfera de hidrógeno (50 psi) por 15 horas. La mezcla se concentró, se agregó agua (300 mL) y se hizo básica (pH 10-11) con NaOH 2N. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL), las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron y concentraron para proporcionar el compuesto del titulo.
Ejemplo 2 Procedimiento para la preparación de 6-bromo- [2 ,4r ] bipiridina Etapa A: ácido piridin-4-borónico : Clorhidrato de 4-bromopiridina (19.46 gm, 0.1 mol) se neutralizó con 60 mL de Na2CÜ3 2M acuoso, y se extrajo con éter (200 mL) . La capa orgánica (MgS04) seca se concentró para obtener 4-bromopiridina el cual se agregó en forma de gota a una solución agitada enfriada (-78°C) det-butitllitio (88 mL, 1.7 M en hexanos) en éter (150 mL) . 30 minutos después a la adición completa, se agrega en forma de gotas borato de triisopropilo (22 mL, 0.2 mole) . La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se enfrió rápidamente con metanol acuoso al 50% (40 mL) , seguido por agua (100 L) . La acidificación de la mezcla con HCl concentrado (a pH 5.5-6.0) proporcionó un precipitado blanco el cual se colectó por filtración y se enjuagó (H20) y se secó para dar ácido piridin-4-borónico .
Etapa B: 6-bromo- [2 , 4 ' ] bipiridina : N2 seco se bombeó a través de una solución agitada de 2 , 6-bromopiridina (1.6 gm, 6.7 mmol), ácido piridin-4-borónico (317 mg, 2.6 mmol), y Pd(PPh3) (160 mg) en Na2C03 2M acuoso (8 mL) y tolueno (8 mL) a temperatura ambiente por 20 minutos. La mezcla de reacción se calentó entonces a reflujo por 10 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se agregó CH2C12 (100 mL) y la mezcla se lavó con salmuera y se secó (Na2S04) . La purificación (Si02, CH2Cl2/MeOH/NH2OH : 100/11/8) dio 6-bromo- [2 , 4' ] bipiridina . MS (m/z) : Calculado. C10H7N2Br (M+) : 235, Encontrado: 234.9 Ejemplo 3 Procedimiento general para la preparación de 6-alq ilamino-3- romo-2- (4-piridil) piridinas Ejemplo 3A: Preparación de 6- ( (S) -2-amino-3-fenilpropilamino) -3 -bromo-2- (4-piridil ) piridina Etapa A: Preparación de 6- ( (S) -2 -amino- 3-feniIprop i lamino ) -2- (4-piridil) piridina: Una mezcla pura de 6-bromo- [2 , 4 '] bipiridina (2.35 gm, , 10 mmole) y (S ) -2-amino-3-fenilpropilamina (3 mg, 20 mmoles) se calentó a 190°C por 4 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se purificó (Si02, CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 100/11/8) para dar el compuesto de la Etapa 1. (Esta reacción proporciona mayores productos en donde la funcionalidad de la amina menos obstructora desplaza el bromo, cuando el nucleófilo es una alquildiamina) MS (m/z) : Calculado C?9H20N4 (M+) : 204, Encontrado (M+H)A 305.2.
Etapa Bj Preparación de 6- ( (S) -2 -amino-3-fenilpropilamino) -3-bromo-2- ( 4-piridil ) piridina : Una mezcla de bromo (1.6 mg, 10 mole) y HOAc (10 mL) se agregó en . tres porciones a la solución agitada de 6- (( S) -2-amino-3-fenilpropilamino) -2- ( 4-piridil) piridina (3.04 gm, 10 mmole) en HOAC (20 mL) a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla se concentró y purificó (Si02, CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 100/11/8) para dar 6 ( (S) -2-amino-3-fenolpropilamino) -3-bromo-2- (4-piridil) piridina . MS ( m/z ) : Calculado C?9H?9N4Br (M+) : 383, Encontrado: 383.1 y 385.1.
Los siguientes compuestos (derivados de 3-bromopirimidina) pueden ser preparados de conformidad a los procedimientos expuestos en el Ejemplo 3A, usando la amina apropiada en la Etapa A, seguida por brominación como en la Etapa B.
Ejemplo 3B. 6- ( 3-fenilpropilamino) -3-bromo-2- ( 4-piridil) piridina Ejemplo 3C: 6- ( (R, S ) -2-metil-3-fenilpropilamino) -3-bromo-2- (4-piridil ) piridina Ejemplo 3D: 6 (2, 2-dimtil-3-fenilpropilamino) -3-bromo-2- (4 -piridil) piridina Ejemplo 3E : 6 ( (R, S) -3-amino-2 , 2-dimet il-3-fenilpropilamino) -3-bromo-2- (4 -piridil) piridina Ejemplo 3F: 6- ( (R, S ) -3-amino-3-fenilprpilamino) -3-bromo-2- ( 4-piridil ) piridina Ejemplo 3G: 6- ( (R, S ) -3-amino-3- ( 2-clorofenil) propilamino ) -3-bromo-2- ( 4 -piridil ) piridina Ejemplo 3H: 6- ( (R, S ) -3-amino-3- (2-fluorofenil) propilamino) -3-bromo-2- ( 4-piridil) iridina Ejemplo 31: 6- ( (R, S ) -3-amino-3- (2-metifenil) propilamino) -3-bromo-2- (4-piridil) piridina Ejemplo 3J: 6- ( (S ) -2-metil- (R) -3-amino-3-fenilpropilamino) -3-bromo-2- (4-piridil) piridina Ejemplo 3K: 6- ( 1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolinil-3-metilamino) -3-bromo-2- (4-piridil) piridina Ejemplo 3L : 6- (N- ( 3-bencilpiperizin-l-il ) -3-bromo-2- (4 -piridil) iridina Ejemplo 4 Procedimiento general para la preparación de 6-alqui lamino- 3- ari 1-2- (4 -piridil) piridinas Ejemplo 4A: Preparación 6 ( (S ) -2-amino-3-fenilpropilamino) -3- ( 3-metifenil ) -2- (4-piridil) piridina A una mezcla desgasificada de 6-((S)-2-amino-3-fenipropilamino ) -3-bromo-2- (4-piridil ) piridina (4.2 gm, 10.9 mmole), ácido boronico de 3-metilbenceno (1.8 gm, 13 moles) en 2M de Na2C03 acuoso (50 mL ) y tolueno (50 mL) se agitó, se añadió a temperatura ambiente Pd(PPh3)4 (400 mg, 0.35 mmoles) . La mezcla se calentó a reflujo por 12 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se extrajo con tolueno. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, se concentraron y purificaron (Si02,CH2Cl2/MeOH/NH4?H: 100/11/8) para dar el compuesto del titulo. MS (m/z) : Calculado C26H26N (M+) : 394, Encontrado (M+H) : 395.1. Los siguientes compuestos fueron preparados de conformidad con el procedimiento expuesto en el Ejemplo 4A, usando el ácido boronico apropiado y usando el derivado de 3-bromopiridina (cuya preparación se describe en el Ejemplo 3) .
Ejemplo 4B : 6- ( (S) -2-amino-3-fenilpropilamino) -3- (3-trifluorometilfenil) -2- ( -piridil) piridina MS (m/z) : Calculado C26H23N4F3 (M+) : 448, Encontrado (M+H; 449.3.
Ejemplo 4C: 6- ( ( S) -2-amino-3-fenilprpilamino) -3- ( 2-naftil) -2- (4-piridil) iridina MS (m/z) : Calculado C29H26N4 (MA : 431, Encontrado (M+H)A 431.5.
Ejemplo 4D: 6- (( S ) -2-amino-3-fenilpropilamino) -3- ( 4-clorofenil) -2- (4-piridil) piridina MS ( m/z ) : Calculado C25H23N4C1 (M+): 414, Encontrado (M+H)A 415.4.
Ejemplo 4E: 6- (( S ) -2-amino-3-fenilpropilamino) -3- ( 3-isopropil fenil) -2- (4-piridil) piridina MS ( m/z ) : Calculado C28H3oN4 (M+) : 422, Encontrado (M+H) 423.2.
Ejemplo 4F: 6- (( S ) -2-amino-3-fenilpropilamino ) -3- ( -metoxifenil) -2- ( 4-piridil ) piridina MS ( m/z ) : Calculado C26H26?N4 (M+) : 410, Encontrado (M+H)A 411.3.
Ejemplo 4G: 6- (( S ) -2-amino-3-fenilpropilamino) -3- ( 4-cloro-3-fluorofenil) -2- (4 -piridil) piridina MS (m/z ) : Calculado C25H22N4FCI (M+) : 432, Encontrado (M+H)A 433.3.
Ejemplo 4H: 6- (( S ) -2-amino-3-fenilpropilamino) -3- ( 2-benzotiofenil) -2- (4-piridil) piridina MS ( m/z ) : Calculado C27H24N4S (M+) : 436, Encontrado (M+H) 437.5 Los siguientes compuestos pueden ser preparados de conformidad al procedimiento expuesto en el Ejemplo 4A, usando el ácido boronico apropiado y usando el derivado 3-bromopiridina (cuya preparación se describe en el Ejemplo 3) .
Ejemplo 41: 6- ( (S ) -2-amino-3-fenilpropilamino) -3- ( 3-fluorofenil) -2- (4-piridil) piridina Ejemplo 4J: 6- (( S ) -2-amino-3-fenilpropilamino) -3- ( 4-fluorofenil) -2- ( 4-piridil ) piridina Ejemplo 4K: 6- ( 3-amino-3- fenilpropilamino) -3- ( 3-metilfenil ) -2- (4-piridil) piridina Ejemplo 4L 6- (3-amino-3-fenilpropilamino) -3- (4-fluorofenil) -2- (4-piridil) piridina Ejemplo 4m: 6- ( 3-amino-3-fenilpropilamino) -3- ( 3-trifluorometilfenil) -2- ( 4-piridil ) piridina Ejemplo 4n: 6- ( 3-amino-3-fenilpropilamino) -3- (2- benzotiofenil) -2- (4 -piridil) piridina Ejemplo 4o: 6- (3-amino-2, 2-dimetil-3-fenilpropilamino) - ( 3-metilfenil ) -2- (4-piridil) piridina Ejemplo 4p: 6- (3-amino-2, 2-dimetil-3-fenilpropilamino) - ( 4-fluorofenil) -2- (4-piridil) piridina Ejemplo 4q: 6- ( 3-amino-2 , 2-dimetil-3-fenilpropilamino) - ( 4-cloro-3-fluorofenil) -2- (4-piridil) piridina • Ejemplo 4r: 6- (3-amino-2, 2-dimetil-3- fenilpropilamino) - ( 2-benzotiofenil) -2- (4- piridil) piridina Ejemplo 4s: 6- (( 3-amino-3- (2-clorofenil) propilamino) (3-metifenil) -2- (4-piridil) piridina Ejemplo 4t: 6- ( 3-amino-3- (2-clorofenil ) propilamino; (4-fluorofenil) -2- (4-piridil) piridina Ejemplo 4u: 6- (3-amino-3- (2- fluorofenil ) propilamino) 3- (3-metilfenil) -2- ( 4-piridil ) piridina Ejemplo 4v: 6- (3-amino-3- (2-metilfenil) propilamino; 3- (3-trifluorometilfenil) -2- ( 4-piridil) piridina Ejemplo 4w: 6- (( S) -2-metil- (R) -3-amino-3-fenilpropilamino) -3- ( 4-fluorofenil ) -2- (4-piridil ) piridina Ejemplo 4x: 6- (( S) -2-metil- (R) -3-amino-3-fenilpropilamino) -3- ( 3-metifenil) -2- (4-piridil ) piridina Ejemplo 4y: 6- ( 1 , 2 , 3 , -tetrahidroisoquinolinil-3- eti lamino) -3- (3-cloro-4-fluorofenil) -2- (4-piridil) piridina Ejemplo 4z: 6- (N- ( 3-bencilpiperazin-l-il) -3- ( 4-fluorofenil) -2- ( 4-piridil ) piridina Ejemplo 5 Procedimiento para la preparación de 6- (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) -2H-piridazin-3-ona Etapa A: 3- (4-fluorobenzoilo) -3- (4-piridilo) -propionato de etilo: Se añadió sodio (400 mg, 17.40 mmol) a una solución agitada de 1- (4-fluorofenil) -2- (4-piridil) etanona (3.35 g, 15.58 mmol) (P. J. Gilligan et al., J. Med. Chem. 35, 4344, 1992) en etanol (50 ml) a temperatura ambiente. Después a la disolución del sodio se añadió bromoacetato de etilo (1.93 ml, 17.40 mmol) en forma de gota a la temperatura del baño de hielo. Después se agitó por 4 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró por evaporación. Se diluyo con diclorometano y se hizo neutral por lavado con ácido acético diluido seguido por secado y evaporación de la solución orgánica. Cromatografía instantánea (hexano - acetona = 3 : 1, 2 : 1) se proporcionó el compuesto del titulo como un jarabe. MS (m/z): 302.2 (M+H)+; C?7H?6FN03 requ. 301.3.
Etapa B: 6- ( 4-fluorofenil ) -4 , 5-dihidro-5- ( 4-piridil ) -2H-piridazin-3-ona : Una solución de 3- (4-fluorobenzoil) -3- (4-piridil) propionato de etilo (1.0 g, 3.32 mmol) y monohidrato de hidrazina (1 ml, 20.6 mmol) en etanol (1 ml) se sometió a reflujo por 2.5 horas. El solvente y el monohidrato de hidrazina fueron evaporados. El remanente se recupero en n-butanol y la mezcla se calentó a reflujo por 45 min. La evaporación seguida por cromatografía en columna en gel de sílice (3-7.5% de metanol/diclorometano) para proporcionar el compuesto del titulo. MS (m/z) : 270.2 (M+H) A C15H12FN3O requ. 269.3.
Etapa 6- (4-fluorofenil) -5- (4 -piridil) -2H-piridazin-3-ona: Una solución de bromo (78.3 µl, 1.48 mmol) en ácido acético (6 ml ) se añadió en forma de gota a una solución agitada de 6- ( 4-fluorofenil) -4 , 5-dihidro-5- (4-piridil) -2H-piridazin 3-ona (314 mg, 1.17 mmol) en ácido acético (4.6 ml) a temperatura ambiente. Después de 2 horas e temperatura ambiente, se añadió a la mezcla turbia más bromo (41.7 µl, 0.78 mmol) en ácido acético (3.2 ml ) . Una goma precipitada. Después de 30 minutos, se evaporo y co evaporo con tolueno. El ácido residual se neutralizo con amoniaco metanolico 2N seguido por evaporación. El producto resultante se purifico en una columna de gel de sílice (3-5% de metanol/diclorometano) para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido. MS (m/z) : 268.1 (M+H) C15H10FNO3 requ. 267.3.
Ejemplo 6 Procedimiento para la preparación de 6- t ( (S) -2 -amino-3-fenilpropilo) -amino] -3- (4-fluorofenil) -4- (4-piridil) -piridazina Etapa A: 6-cloro-3- (4-fluorofenil) -4- (4-piridil) -piridazina : Se agitó una mezcla de 6- ( 4-fluorofenil ) -5- (4-piridil) -2H-piridazina-3-ona (105 mg, 0.40 mmol) y oxicloruro de fosforo (2 ml) se calentó a reflujo por 2 horas. Se evaporo, seguido por co-evaporación con tolueno y se secó del producto resultante en un vació por bomba de aceite por varias horas. Entonces el -diclorometano se añadió y diluyó hidróxido de amonio a neutralidad con enfriamiento. La solución orgánica se lavó con agua, se seco y se evaporo para dejar el compuesto del titulo. MS (m/z): 286.0 (M+H) C15H9CIFN3 requ. 285.7.
Etapa B: 6- [( (S) -2-amino-3-fenilpropil ) -amino] -3- (4-flu rofenil) -4- (4-piridil) -piridazina: Se agitó una mezcla de 6-cloro-3- ( 4-fluorofenil ) -4- ( 4-piridil ) -piridazina (102 mg, 0.36 mmol) y (S)-l,2-benciletilendiamina (200 µl . ~1.3 mmol) se calentó a 160 °C por 2 horas. El producto resultante se aplico a una columna de gel de sílice (diclorometano metanol = 93:7; diclorometano - metanol - hidróxido de amonio conc. = 93:7:0.7) para proporcionar el compuesto del titulo. MS (m/z) : 400.1 (M+H) ' C24H22FN3 requ. 399.5.
Ejemplo 7 Procedimiento para la preparación de 2-((S) 2-amino-3-fenilpropilamino) -5- ( 3-metilfenil ) -4- (4-piridil) piridina Etapa A: Preparación de 4- ( terc-butil-dimetil-silaniloximetil) -piridina: Se agitó a una solución de 4-piridilcarbonilo (21.8 g, 0.20 mole) en DMF (200 mL) a 25 °C se añadió imidazole (15.64 g, 0.23 mole) . La mezcla de reacción se dejó agitarse a esa temperatura por 3 horas. El levantamiento acuoso estándar (se extrajo con acetato de etilo, se lavo con agua y salmuera, se seco con MgS04, se evaporo), seguido por purificación cromatografica (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) dio el compuesto del titulo . XH-NMR (CDC13, 400 MHz) d: 8.50 (d, 2H), 7.25 (d, 2H) , 4.86 (s, 2H) , 0.90 (s, 9H) , 0.05 (s, 6H).
Etapa B: Preparación de 2- ( terc-butil-dimetil-sila iloxi) -2-piridina-4-il-l-m-tolil-etanol : A una solución de 4- ( terc-butil-dimetil-silaniloximetil ) -piridina (5 g, 22 mmole) en THF (100 mL) a -20 °C se añadió LDA (2M, 13.2 L, 26.4 mmole) en forma de gota. La mezcla se agito a esa temperatura por 1 hora antes de la adición de 3-met ilbenalhehido (2.9 g, 24 mmole) en THF (20 L) . La reacción entonces se calentó a temperatura ambiente por 1 hora adicional. La mezcla se diluyo con EtOAc, se lavo con NH4C1 y salmuera, se seco con MgS04, se evaporó y finalmente, se purifico en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del titulo.
Etapa C. Preparación de l-piridina-4-il-2-m-tolil-etano-1 , 2-diol : A una solución de 2- ( terc-butil-dimetil-silaniloxi) -2-piridina-4-il-l-m-tolil-etanol (5 g, 14.5 mmole) en THF (50 L) se añadió flúor de t-butilamonio (1M, 16 L, 16 mmole) a 25 °C. La solución se agitó a esa temperatura por 1 hora antes de la evaporación del solvente y purificación (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del titulo. MS (m/z) : Calculado C?4H?5N02 (M+) : 229, Encontrado (M+H; 23.1, (M-H) 228.1.
Etapa D: Preparación de l-piridina-4-il-2-m-tolil-etano-1 , 2-diona : Se añadió en gota a gota dimetilsulfoxido (2.85 mL, 40 mmole) en una solución de anhidridro de trifluoroacetico (4.24 mL, 30 mmole) en cloruro de metileno (100 mL) a 78 °C. La mezcla de reacción se agitó a esa temperatura por 10 min antes de la adición de l-piridina-4-il-2-m-tolil-etano-l , 2-diol (2.29 g, 10 mmole) en cloruro de metileno (50 L) . La mezcla se agito 1 hora adicional a esa temperatura. Finalmente, la mezcla se enfrió rápidamente con trietilamina (8.5 mL, 60 mmole) y la mezcla resultante se dejo calentar a temperatura ambiente. La reacción de diluyo con cloruro de metileno, se lavo con NH4C1 y salmuera, se seco con MgS04, se evaporo y finalmente se purifico a través de una columna de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del titulo. MS (m/z) : Calculado C?4HpN02 (M+) : 225, Encontrado (M+H)A 226.1.
Etapa E: Preparación de 4-hidroxi-3-piridina-4-il-4-m-tolil-ciciopent-2-en-l-ona: A una solución de 1-piridina-4-il-2-m-tolil-etano-l , 2-diona (1.8 g, 8.0 mmole) en acetona (20 mL) se añadió KOH comprimido (448 mg, 8.0 mmole) en una porción a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agito a esa temperatura por 1 hora antes del enfriamiento rápido de la reacción con NH4C1 acuoso. El levantamiento acuoso estándar, seguido por purificación cromatografica (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) dio una mezcla del compuesto del titulo y el regio isómero, 4-hidroxi-4-piridin-4-il-3-m-tolil-ciclopent-2-en-l-ona. MS (m/z) : Calculado C?7H?5N02 (M+) : 265, Encontrado (M+H)A 265.9.
Etapa F: Preparación de 4-acetoxi-3-piridina-4-il-4-m-tolil-ciclopent-2-en-l-ona : A una solución de 4-hidroxi-3-piridina-4-il-4-m-tolil-ciclopent-2-en-l-ona y regio isómero (265 mg, 1.0 mmole) en cloruro de metileno (5 mL) se añadió piridina de dimetilamino (183 mg, 1.5 mmole) y anhidrido acético (0.12 mL, 1.2 mmole) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a esa temperatura por 1 hora antes que la reacción se enfrié rápidamente con 1 mL de metanol. La concentración y purificación (sílice, hexano/acetato de etilo) dio el compuesto del titulo como el isómero que eluye más rápido. MS (m/z) : Calculado C19H17NO3 (M+) : 307, Encontrado (M+H)A 308.1.
Etapa G: Preparación de l-acetoxi-4-hidroximino-2-piridina-4-il-l-m-tolil-ciclopent-2-eno : A una solución 4-acetoxi-3-piridina-4-il- -m-toii1-ciclopent-2-en-l-ona (307 mg, 1.0 mmole) en etanol (10 mL) se añadió clorhidrato de hidroxilamina (105 mg, 1.5 mmole) y piridina (5 gotas) a temperatura ambiente. La mezcal de reacción se calentó a 70 °C por 3 horas antes de que el enfriamiento bajara a temperatura ambiente. La concentración y purificación (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) dio el compuesto del titulo. MS (m/z) : Calculado C?9H?8N202 (MA : 322, Encontrado (M+H)A 323.2.
Etapa H: Preparación de 5-acetoxi-5-m-tolil-5, 6-dihidro-lH- [4, 4' ] bipiridinil-2-ona : A una solución de 1-acetoxi- -hidroximino-2 -piridina- 4-il-l-m-tol i 1-ciclopent-2-eno (322 mg, 1.0 mmole) en cloruro de metileno (10 mL) a temperatura ambiente se añadió PCI5 (417 mg, 2.0 mmole) en una porción. La mezcla de reacción se agito a temperatura ambiente por 1 hora antes que la reacción se enfrié rápidamente con una solución de bicarbonato de sodio. El levantamiento básico estándar, seguido por purificación dio el compuesto del titulo. MS (m/z) : Calculado C?9H?8N203 (M+) : 322, Encontrado (M+H)A 322.9.
Etapa I; Preparación de 5-hidroxi-5-m-tolil-5, 6-dihidro-lH- [4, ' ]bipiridinil-2-ona: A una solución d 5-acetoxi-5-m-tolil-5, 6-dihidro-lH- [4, A ' ]bipiridinil-2-ona (322 mg, 1.0 mmole) en THF (5mL) y agua (5 mL) a temperatura ambiente se añadió LiOH (126 mg, 3.0 mmole) en una porción. La mezcla de reacción se agito a esa temperatura por 1 hora antes que la mezcla se enfrié rápidamente con NH4C1 acuoso. El levantamiento estándar (extracción del compuesto con cloruro de -metileno) , seguido por purificación (metanol/cloruro de metileno) dio el compuesto del titulo. MS (m/z) : Calculado C?7H?6N202 (M+) : 280, Encontrado (M+H)A 281.0.
Etapa J: Preparación de 5-m-tolil-lH- [ A , A ' ]bipiridinil-2-ona: A una solución de 5-hidroxi-5-m-tolil-5, 6-dihidro-lH- [4, 4' ] bipiridinilo-2-ona (280 mg, 1.0 mmole) en CHC13 (5mL) a temperatura ambiente se añadió 1 ml de H2S04 concentrado. La mezcla resultante se calentó a 55 °C por 1 hora. La mezcla se enfrió hasta descender a temperatura ambiente y se cuidadosamente se enfrió rápidamente con carbonato de sodio acuoso. El levantamiento estándar (extracción del compuesto con cloruro de metileno), seguido por purificación (gel de sílice, metanol/cloruro de metileno) dio el compuesto del titulo. MS (m/z): Calculado C?7H?4N20 (M+): 262, Encontrado (M+H)A 263.3.
Etapa K: Preparación de 2-cloro-5- ( 3-metifenil ) -4- ( 4-piridil) piridina: 5-m-toli-lH- [4,4' ]bipiridinil-2-ona (262 mg, 1.0 mmole) en POCl3 (5 mL) se calentó a 105 °C por 12 horas. El POCI3 se removió bajo presión reducida. El residuo se diluyó con cloruro de metileno y se enfrió rápidamente cuidadosamente con carbonato de sodio acuoso. El levantamiento estándar, seguido por purificación (gel de sílice, hexano/aetato de etilo) dio el compuesto del titulo. MS (m/z): Calculado C?7H?3Cl (MA) : 280.5, Encontrado (M+H)A 281.0 y 283'.1.
Etapa Preparación de 2- ( (S) -2-amino-3-fenilpropilamino) -5- ( 3-metifenil ) - A - (4-piridil) piridina: Una mezcla de 2-cloro-5- (3-metilfenil) -4- (4-piridil) piridina (281 mg, 1.0 mmole) y (S) -1, 2-benciletilenediamina (375 mg, 2.5 mmole) se calentó a 160 °C por 5 horas. La mezcla se enfrió hasta descender y se añadió 2 mL de cloruro de metileno. La mezcla resultante se sometió a purificación cromatografica (gel de sílice, metanol/cloruro de metileno) para dar el compuesto del titulo . MS (m/z) : Calculado C26H26N4 (M+) : 394, Encontrado (M+H)A 395.1.
Ejemplo 8 Un procedimiento alternativo para la preparación de 2- ( (S) -2-amino-3-fenilpropilamino) -5- (3-metifenil) -4- (4-piridil) piridina Etapa A: Preparación de (S) -2-amino-3-fenilpropilamino) - A - (4-piridil) piridina : Una mezcla de 2-cloro- [4 , 4 '] -bipiridina (Moran, D.B. et al, J. Heterocyclic Chem. 1986, 2_3, 1071) (1 g, 5.26 mmole) y (S ) -1 , 2-benciletilenediamina (1.8 g, 12 mmole) se calentó a 190 °C por 3 horas. La mezcla se enfrió hasta descender a temperatura ambiente y se sometió a purificación cromatografica (20 % MeOH en CH2CI2) para dar el compuesto del titulo. MS (m/z) : Calculado C?9H20N4 (M+) : 304, Encontrado (M+H)A 305.1. ^-NMR (CDCI3, 400 MHz) d: 8.60 (d, 2H) , 8.0 (d, ÍH) , 7.38-7.10 (m, 5H), 7.26 (d, 2H) , 6.62 (d, ÍH) , 6.45 (s, ÍH), 5.82 (bs, ÍH), 3.70-3.40 (m, 3H) , 2.95 (m, 2H) .
Etapa B Preparación de 2- ( (S) -2-amino-3-fenilpropilamino) -5-bromo-4- ( 4-piridi 1 ) piridina : Se añadió Bromuro (757 mg, 4.7 mmole) en CHC13 (10 mL) se añadió en una porción a una solución agitada de 2- ( (S) -2-amino-3-fenilpropilamino) - A - ( A -piridil) piridina (1.44 g, 4.7 mmole) en CHC13 (30 mL) a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla se dividió entre diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso. El solvente orgánico se lavó con salmuera, se seco y se evaporo. El residuo se purifico en una columna de gel de sílice (CH2Cl2-MeOH-NH OH conc. = 1000 : 110 : 8) . MS (m/z) : Calculado C?9HÍ9N4Br (M+) : 383, Encontrado : 383.1. XH-NMR (CDCI3, 400 MHz) d: 8.62 (d, 2H) , 8.20 (s, ÍH) , 7.30-7.10 (m, 7H) , 6.32 (s, ÍH) , 5.78 (bs, ÍH) , 3.70-3.30 (m, 3H) , 2.97 (dd, ÍH) , 2.92 (dd, ÍH) .
Etapa Preparación de 2- ( (S) -2-amino-3-fenilpropilamino) -5- ( 3-metifenilo ) - A - (4-piridil) piridina: Una mezcla de 2- ( (S ) -2-amino-3-fenilpropilamino) -5-bromo-4- (4 -piridil) piridina (4.2 g, 10.9 mmole), Na2C0 acuoso (2M, 50 mL) y ácido boronico de 3-me tibenceno (1.8 g, 13 mmole) en tolueno (50 mL) se agitó por 10 min: La mezcla se desgasificó completamente (10 min.) con nitrógeno antes de la adición de tetraquis ( trifenilfosfina) paladio (400 mg, 0.35 mmole) . Después se calentó a reflujo por 12 horas, la mezcla de reacción se diluyo con tolueno y se lavo con salmuera. El solvente orgánico se seco y se evaporo y el residuo se sometió a purificación cromatografica (CH2Cl2-MeOH-NH4OH conc. = 1000 : 110 : 8) . MS (m/z) : Calculado C26H26N4 (M+) : 394, Encontrado (M+H)A 395.1. XH-NMR (CDC13, 400 MHz) d: 8.50 (d, 2H) , 8.15 (s, ÍH) , 7.38-7.00 (m, 9H) , 6.90 ( , ÍH), 6.80 (d, ÍH) , 6.40 (s, 1H) , 5.38 (bs, 1H), 3.62-3.20 (m, 3H) , 2.92 (dd, ÍH) , 2.62 (dd, ÍH) .
Ejemplo 9 Los siguientes compuestos fueron preparados de conformidad a el procedimiento utilizado en el Ejemplo 8, etapa C, usando 2- ( ( S) -2-amino-3-fenilpropilamino) -5-bromo-4- ( 4-piridil ) piridina y ácido boronico apropiado Ejemplo 9a: 2- (( S ) -2-amino-3-fenilpropilamino) -5- ( 3-isopropilfenil) -4- (4-piridinil) piridina MS (m/z) : Calculado C28H30N4 (M+) : 422, Encontrado (M+H)A 423.2.
Ejemplo 9b: 2- (( S) -2-amino-3-fenilpropilamino) -5- (3-trifluorometilfenil-4- (4-piridinil) piridina MS (m/z): Calculado C26H23 4F3 (M+): 448, Encontrado (M+H)A 449.2.
Ejemplo 9c: 2- (( S ) -2-amino-3-fenilpropilamino) -5- ( 3-fluorofeni1-4- (4-piridinil) piridina MS (m/z. Calculado C25H23N4F (M4 398, Encontrado (M+H) 399.1 Ejemplo 9d: 2- ( (S) -2-amino-3-fenilpropilamino) -5- ( 4-clorofenil-4- (4-piridinil) piridina MS (m/z) : Calculado C26H23N4C1 (M+) : 414, Encontrado (M+H)A 415.0.
Ejemplo 9e: 2- ( (S) -2-amino-3-fenilpropilamino) -5- (4-fluorofeni1-4- ( 4-piridinil) piridina MS (m/z) : Calculado C25H23N4F (M+) : 398, Encontrado (M+H)+: 399.1.
Ejemplo 10 Los siguientes compuestos fueron preparados de conformidad al Ejemplo 8, Etapa A (usando 2-cloro- [4, 4 '] -bipiridina y la amina correspondiente descrita en el Ejemplo 1), seguido por la Etapa B (bromominación) y la Etapa C (usando el acoplamiento Suzuki del ácido boronico apropiado) : Ejemplo 10a: Preparación de 2- ( 3-amino-3-fenilpropilamino ) -5- ( 3-metil fenil ) -4- (4-piridinil) piridina MS (m/z) : Calculado C26H26N4 (M+) : 394, Encontrado (M+H)+: 395.1.
Ejemplo 10b: Preparación de 2- ( 3-amino-3-fenilpropilamino) -5- (3-isopropilfenil) -4- (4-piridinil) piridina MS (m/z) : Calculado C28H3oN4 (M+) : 422, Encontrado (M+H)A 422.9 Ejemplo 10c: Preparación de 2- ( 3-amino-3-fenilpropilamino) -5- (3-trifluorometilfenil) -4- (4-piridinil) piridina MS (m/z) : Calculado C26H23 4F3 (M+) : 448, Encontrado (M+H)A 449.4.
Ejemplo lOd: Preparación de 2- (3-amino-3-fenilpropilamino) -5- ( 3-fluorofenil ) - A - (4-piridinil) piridina MS (m/z) : Calculado C25H23N4F (M+) : 398, Encontrado (M+H)A 399.2.
Ejemplo lOe: Preparación de 2- ( 3-amino-3-fenilpropilamino) -5- (4-clorolfenil) - A - (4-piridinil) piridina MS (m/z) : Calculado C26H23N4C1 (M+) :' 414, Encontrado (M+H)+: 415.5.
Ejemplo lOf: Preparación de 2- (3-amino-3-fenilpropilamino) -5- (4-fluorofenil ) -4- (4-piridinil) piridina MS (m/z) : Calculado C25H23N4F (M+) : 398, Encontrado (M+H)A 399.1.
Ejemplo 11 Procedimiento para la preparación de Preparación de 2- ( 3-fenilpropilamino) -5- ( 3-metilfenil) -A- ( 4-piridinil) piridina El compuesto del titulo se preparo de conformidad al procedimiento en la Etapa L del Ejemplo 7 usando 3-fenil-propilamima : MS (m/z) : Calculado C26H25N3 (M+) : 379, Encontrado (M+H) 380.3.
Ejemplo 12 Procedimiento para la preparación de 2-amino- [4, 4' ] -bipiridina - NHa El compuesto del titulo se preparo por calentamiento de 2-cloro- [4, 4 ' ] bipiridinilo y NH4OH (30 % en H20) en una bomba a 210 °C por 48 horas: MS (m/z) : Calculado C?0H9N3 (M+) : 171, Encontrado (M+H)A 172.1.
Ejemplo 13 Procedimiento para la preparación de 2- (3-fenilprolamino) - A - ( 3-metilfenil ) -5- (4-piridil) piridina Etapa A: Preparación de 4-acetoxi-3-piridina-4-il-4-m-tolil-ciclopent-2-en-l-ona : A una solución de 4-hidroxi-4-piridina-4-il-3-m-tolil-ciclopent-2-en-l-ona y su isómero regio 4-hidroxi-3-piridina-4-il-4-m-tolil-ciclopent-2-en-l-ona se preparo como se describe en el Ejemplo 8, Etapa E (265 mg, 1.0 mmole) en cloruro de metileno (5 mL) se añadió piridina de dimetilamino (183 mg, 1.5 mmole) y anhídrido acético (0.12 mL, 1.2 mmole ) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agito a esa temperatura por 1 hora antes que la reacción se enfrie rápidamente con 1 mL de metanol. La concentración y purificación (sílice, hexano/acetato de etilo) dio el compuesto del titulo como el isómero que eluye más lento. MS (m/z) : Calculado C19H?7N03 (M+) : 307, Encontrado (M+H)A 308.1.
Etapa B: Preparación de 6-acetiloxi-4-m-tolil-5 , 6-dihidro-lH- [5,4' ]bipiridinil-2-ona: A una solución de 4-acetoxi-3-piridina-4-il-4-m-tolil-ciclopent-2-en-l-ona (160 mg, 0.52 mmole) en cloroformo (3 mL) a temperatura ambiente se añadió NaN5 (85 mg, 1.3 mmole) y NaOH (0.3 mL) . La mezcla de reacción se agitó a ese reflujo por 1.5 horas antes de que la reacción se enfrie rápidamente con una solución de bicarbonato de sodio. El levantamiento estándar, seguido por purificación dio el compuesto del titulo. MS (m/z) : Calculado C?9H?8N203 (M+) : 322, Encontrado (M+H)A 323.
Etapa C: Preparación de 6-hidroxi-4-m-tolilo-5, 6-dihidro-lH- [5,4' ]bipiridinil-2-ona: A una solución de 6-acetoxi-4-m-tolil-5, 6-dihidro-lH- [5, 4' ]bipiridinil-2-ona (200 mg, 0.6 mmole) en THF (2 mL) y agua (2 mL) a temperatura ambiente se añadió LiOH (51 mg, 1.2 mmole) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a esa temperatura por 10 min. antes de que la mezcla se enfrié rápidamente con NH4C1 acuoso. La reacción se enfrió rápidamente con 1.45 mL de ÍN de HCl, el precipitado blanco resultante se filtro, se enjuago con agua y se secó para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco.
Etapa D: Preparación de 4- ( 3-metifenil) -5- (4-piridil ) -lH-pirid-2-ona : A una solución de 6-dihidro-4-m-tolil-5, 6-dihidro-lH- [5, 4' ] bipiridinil-2-ona (83 mg, 0.29 mmole) en CHCI3 (3 L) a temperatura ambiente se añadió 2 mL de H2S04 concentrado. La mezcla resultante se calentó a 55°C por 2 horas. La mezcla se enfrió hasta descender a temperatura ambiente y se cuidadosamente se enfrió rápidamente con carbonato de sodio acuoso. El levantamiento estándar (extracción del compuesto con cloruro de metileno), seguido por purificación (gel de sílice, metanol/cloruro de metileno) dio el compuesto del titulo .
Etapa E: Preparación de 2-cloro-4- ( 3-metilfenil ) -5- (4-piridil) piridina: Se calentó 4- (3-metilfenil) -5- ( 4-piridil ) -lH-pirid-2-ona (33 mg, 0.13 mmole) en P0C13 (2 mL) a 105 °C por 12 horas. El P0C13 se removió bajo presión reducida. El residuo se diluyo con cloruro de metileno y se enfrió rápidamente cuidadosamente con carbonato de sodio acuoso. El levantamiento estándar, seguido por purificación (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) dio el compuesto del titulo. MS (m/z): Calculado C?7H?3N2Cl (M+): 280.5, Encontrado (M+H)A 281 y 283.
Etapa F: Preparación de 2- ( 3-fenilpropilamino ) -4- ( 3-' metifenil) -5- (4-piridil) piridina: Una mezcla de 2-cloro-4- (3-metilfenil) -5- ( 4-piridil) piridina (13 mg) y 3-fenilpropilamina (5 gotas) se calentó a 160 °C por 2 horas. La mezcla de reacción enfriada se sometió a purificación cromatografica (gel de sílice, metanol/cloruro de metileno) para dar el compuesto del titulo.
Ejemplo 14 Procedimiento para la preparación de 2-((s) 2-amino-3-fenilpropoxi) -4- (3-metilfenil) -5- (4-piridil) piridina A' una mezcla de 4- ( 3-metilfenil) -5- (4-piridil) -lH-pirid-2-ona (12 mg, 0.05 mmole), (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-fenilpropano (15 mg, 0.06 mmole), trifenilfosfina (18 mg, 0.07 mmol) en cloruro de metileno (1 mL) se agitó, se añadió azodicarboxilato de dietilo (12 mg, 0.07 mmol) a temperatura ambiente. Cuando la reacción se completo (monitoreado por TLC), se añadió metanol (1 mL) y la reacción se concentro y se trato con 1 mL de 1:1 de TFA/metanol por 30 minutos. La mezcla se concentro, se neutralizo con 1 gota de NH OH concentrado y se purifico (Si02, 10% de metanol/cloruro de metileno) para dar el compuesto del titulo: MS (m/z) : Calculado C26H25N30 (M+) : 395, Encontrado (M+H)A 396.
Ejemplo 15 Procedimiento para la preparación de l-((s; 2-amino-3-fenilpropil) -4- ( 3-metilfenil ) -5- (4-piridil) -lH-pirid-2-ona El compuesto del titulo se obtuvo como un sub-producto de elución lenta del Ejemplo 14: MS (m/z) : Calculado C26H25N30 (M+) : 395, Encontrado (M+H)A 396.
Ejemplo 16 Procedimiento para la preparación de 2- (benciloxi) -4- ( 3-metilfenil) -5- (4-piridil) piridina El compuesto del titulo se obtuvo de conformidad ' al procedimiento comprendido en el Ejemplo 14 usando alcohol bencilico y es obtenido como el isómero regio eluyente rápido: MS (m/z) : Calculado C24H2oN20 (M+) : 352, Encontrado (M+H)A 353.
Ejemplo 17 Procedimiento para la preparación de 1-bencil-4- (3-metilfenil) -5- (4-piridil) -lH-pirid-2-ona El compuesto del titulo se obtuvo mediante la reacción comprendida en el Ejemplo 16 y se obtuvo como el isómero regio eluyente rápido: MS (m/z) : Calculado C24H20N2O (M+) : 352, Encontrado (M+H)A 353.
Ejemplo 18 Procedimiento para la preparación de 2- (3-fenilpropoxi) -4- ( 3-metilfenil ) -5- (4 -piridil) piridina El compuesto se obtuvo de conformidad al procedimiento ' comprendido en el Ejemplo 14 usando 3-fenilpropanol y se obtuvo como el regio isómero que eluye rápido: MS (m/z) : Calculado C26H24N20 (M+) : 380, Encontrado (M+H)A 381.
Ejemplo 19 Procedimiento para la preparación de l-(3-fenilpropil) - A - ( 3-metilfenil ) -5- (4-piridil) -lH-pirid-2-ona El compuesto del titulo se obtuvo a partir de la reacción comprendida en el Ejemplo 18, y se obtuvo como el isómero regio elución lenta: MS (m/z) : Calculado C25H24N20 (M+) : 380, Encontrado (M+H)A 381.
Ejemplo 20 Procedimiento para la preparación de 2- (4-piridilmetoxi ) - A - (4-fluorofenil) -5- (4-piridil) piridina El compuesto del titulo se obtuvo a partir de la reacción comprendido en el Ejemplo 14 usando 4- ( 4-fluorofenilo) -5- (4-piridil) -lH-pirid-2-ona y 4-piridilcarbonilo y se obtuvo como el isómero eluyente rápido : MS (m/z) : Calculado C23H?7N2FO (M+) : 356, Encontrado (M+H)A 357.
Ejemplo 21 Procedimiento para la preparación de 1- (4-piridilmetoxi) - A - (4-fluorofenilo) -5- (4 -piridil) -1H-pirid-2-ona .
El compuesto del titulo se obtuvo a partir de la reacción resumida en el Ejemplo 20, y se obtuvo como el regio-isómero que eluye más lento: MS (m/z) : Calculado: C23H?7N2FO (M+) : 356, Encontrado (M+H) : 357.
Ejemplo 22 Ensayo Bi ol ógi co Los siguientes ensayos se usaron para caracterizar la habilidad de los compuestos de la invención para inhibir la producción de TNF-a y IL-1-ß. El segundo ensayo midió la inhibición de TNF-a y/o IL-l-ß en ratones después de la administración oral de los compuestos de prueba. El tercer ensayo, puede ser usado para caracterizar la habilidad de los compuestos de la invención para inhibir el enlace de glucagona. El cuarto ensayo, un ensayo in vitro de la actividad de inhibición de una enzima Ciclooxigenasa (COX-1 y COX-2), puede ser usado para caracterizar la habilidad de los compuestos de la invención para inhibir COX-1 y COX-2. El quinto ensayo, un ensayo de inhibición de cinasa Raf, puede ser usado para caracterizar los compuestos de la invención para inhibir la fosforilación de MEX por la cinasa Raf activada Ensayo de producción TNF de monocitos lipopolisacáridos activados Ai sl ami en to de monoci tos Los compuestos de prueba se evaluaron i n vi tro para verificar su capacidad de producción de TNF por monocitos activados con lipopolisacáridos bacterianos (LPS) . Los leucocitos de fuente residual fresca (un derivado de plaquetasferesis ) se obtuvo de un banco local de sangre, y las células mononucleares sanguíneas periféricas (PBMCs) se aislaron por la centrifugación de gradiente de densidad en Ficol-Plaque Plus (Pharmacia) . Las PBMCs se suspendieron a 2 x 106/ml en DMEM suplementado para contener FCS al 2%, 10 mM, 0.3 mg/ml de glutamato, 100 U/ml de penicilina G y 100 mg/ml de sulfato de estreptomicina (medio completo) . Las células se colocaron en placas de cultivo de 96 pozos en la parte inferior plana, Falcon, (200 µl/pozo) y se cultivaron durante la noche a 3°C y CO2 al 60%. Las células no adherentes se removieron por el lavado con 200 µl/pozo de medio fresco. Las células adherentes que contienen los pozos (monocitos al ~70%) . Se llenaron de nuevo con 100 µl de medio fresco Preparación de las soluciones base del compuesto de prueba Los compuestos de prueba se disolvieron en DMZ . Las soluciones base del compuesto se prepararon a una concentración inicial de 10 - 50 µM. Las bases se diluyeron inicialmente a 20 - 200 µM en un medio completo. Nueve diluciones en serie en dos partes de cada compuesto, entonces se prepararon en un medio completo.
Tratamiento de las células con los compuestos de prueba y activación de la producción de TNF con lipopolisacáridos Cien microlitros de cada dilución del compuesto de prueba se agregaron a microlitros de los pozos que contienen los monocitos adherentes y 100 µl del medio completo. Los monocitos se cultivaron con compuestos de prueba por 60 minutos al tiempo del cual 25 µl del medio completo que contiene 30 ng/ml de lipopolisacáridos a partir de E. coli K532 se agregaron a cada pozo. Las células se cultivaron unas 4 horas adicionales. Los sobrenadantes del cultivo se removieron entonces y la presencia de TNF en el sobrenadante se cuantificó usando ELISA.
ELISA TNF Las placas de 96 pozos de parte inferior lisa, ELISA de Alto Enlace Corning, se cubrieron durante la noche (4°C) con 150 µL/pozo de 3 µg/ml de murina TNF-a Mab anti-humana (R&D Systems #MAB210) . Los pozos entonces se bloquearon por 1 hora a temperatura ambiente con 200 µl/pozo de amortiguador ELISA libre de CaCl3, suplementado para contener 20 mg/ml de BSA (amortiguador ELISA estándar: 20 mM, 150 mM NaCl, 2 mM CaCl2, 0.15 mM timerosal, pH 7.4) . Las placas se lavaron y se llenaron de nuevo con 100 µl de los sobrenadantes de prueba (diluido 3:1) o estándares. Los estándares consisten de siete diluciones en serie de 1.5 partes a partir de una base de TNF recombinante humano 1 ng/ml (R&D Systems) . Las placas se incubaron a temperatura ambiente por 1 hora en un sacudidor orbital (300 rpm), se lavaron y llenaron de nuevo con 100 µl/pozo de TNF-a de cabra anti-humano (R&D Systems #AB-210-NA) bioteñidos a una proporción 4:1. Las placas se incubaron por 40 minutos, se lavaron y llenaron de nuevo con 100 µl/pozo de estreptavidina fosfatasa conjugada alcalina (Jackson ImmunoResearch #016-050-084) a 0.02 µg/ml. Las placas se incubaron 30 minutos, se lavaron y llenaron de nuevo con 200 µ/pozo de 1 mml de p-nitrofenilfosfato . Después de 30 minutos, las placas se cubrieron a 405 nm en un lector de placa Vmax .
Análi si s de Da t os Los datos de curva estándar se colocaron en un segundo orden polinominal y las concentraciones TNF-a desconocidas se determinaron de su OD por la resolución de esta ecuación por concentración. Las concentraciones TNF se marcaron entonces, contra la concentración del compuesto prueba usando un segundo orden polinominal. Esta ecuación entonces se usó para calcular la concentración de los compuestos de prueba causando un 50% de reducción en la producción de TNF. Los compuestos de la invención también pueden ser mostrados por inhibir la liberación inducida por LPS de IL-lß, IL-6 y/o IL-8 a partir de monocitos por la medición de las concentración de de IL-lß, IL-6 y/o IL-8 por los métodos bien conocidos en la técnica por aquellos expertos en los ensayos, que involucran la liberación inducida por LPS de TNF-a a partir de monocitos, los compuestos de esta invención pueden también ser mostrados por inhibir la liberación inducida por LPS de IL-lß, IL-6 y/o IL-8 a partir de monocitos por la medición de las concentraciones de IL-lß, il-6 y/o IL-8 por métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Así, los compuestos de la invención pueden disminuir niveles elevados de TNF-a, IL-1, IL-6 y niveles IL-8. Los niveles elevados se reducen de estas citocinas inflamatorias a niveles básales o por debajo del favorable en el control, progresión lenta y alivio de muchos estados de padecimientos. Todos los compuestos son empleados en los métodos de estados de padecimientos tratados en los cuales el TNF-a, IL-lß, IL-6 y IL-8 juegan un papel en la extensión amplia de la definición de los padecimientos mediados por TNF-a, descritos aquí.
Inhibición de la producción de TNF-a inducida por LPS en ratones Ratones DBA/1LACJ macho, se dosificaron con un vehículo o compuestos de prueba en un vehículo (el vehículo consiste de 0.5% de tragacanto en 0.03 N de HCl) 30 minutos antes de la inyección del lipopolisacárido (2 mg/kg, I.V) . Noventa minutos después de la inyección de LPS, la sangre se colectó y el suero se analizó por ELISA para los niveles TNF.
Los siguientes compuestos presentan actividades en el ensayo de monocitos (liberación de TNF inducida por LPS) con valores IC50 de 20 µM o menos : 1- (3- feni lpropi 1) - A - ( 3-met i 1 fenil ) -5- (4 -piridil) -lH-pirid-2-ona 2- (3-fenilpropoxi) - A - (metilfenil) -5- (4-piidil) piridina 1- ( (S ) -2 -amino- 3-fenilpropil ) -4- ( 3-metilfenil ) -5- (4-piridil) -lH-pirid-2-ona 2- ( ( S ) -2- amino- 3- feni lpropoxi ) -4- ( 3-metilfenil ) -5-( 4-piridil ) piridina 2- ( 3-amino- 3- fenilpropilamino) -5- (4-fluorofenil) -4- (4-piridil) piridina 2- (3-amino-3-fenilpropilamino) -5- ( 4 -clorol fenil ) -4- (4-piridinil) piridina 2- ( 3 -amino- 3- fenilpropilamino) -5- (3- fluorofenil) - A - (4-piridinil) piridina 2- ( 3-amino-3-fenilpropilamino ) -5- (3-trifluorometilfenil) - A - ( 4-piridinil ) piridina 2- (3-amino-3-fenilpropilamino) -5- (3-isopropil fenil) - A - (4-piridinil) piridina 2- ( 3-amino-3-fenilpropilamino) -5- ( 3-met ilfenil ) -4 (4 -piridinil) piridina 2- ( (S) -2- amino-3-fenilpropilamino) -5- (4-fluorofenil) - A - (4 -piridinil) piridina 2- ( (S ) -2 -amino-3- fenilpropilamino) -5- ( 4-clorofenil) -4- (4-piridinil) piridina 2- ( ( S ) -2 -amino- 3- fenilpropilamino) -5- (3-fluorofenil-4-(4-piridinil) piridina 2- ( ( S ) -2- amino- 3- feni lpropi lamino) -5- ( 3-trifluorometilfeni 1-4- (4 -piridinil) piridina 2- ( ( S ) -2 -amino-3- fenilpropilamino) -5- ( 3-isopropil fenil) - A - (4-piridinil) piridina 6- [ ( ( S ) -2 -amino-3-fenilpropil ) -amino] -3- ( 4-fluorofenil) - A - (4-piridil) -piridazina 6- ( (S) -2-amino-3-fenilpropilamino) -3- (2-benzotiofenil) -2- (4-piridil) piridina 6- ( (S) -2-amino-3-fenilpropilamino) -3- (4-cloro-3-fluorofenil) -2- ( 4-piridil ) piridina 6- ( (S ) -2 -amino- 3-fenilpropi lamino ) -3- ( -metoxifenil ) -2- (4-piridil) piridina 6- ( (S) -2 -amino-3- fenilpropilamino) -3- ( 3-isopropilfenil) -2- ( 4-piridil) piridina 6- ( (S) -2-amino-3-fenilpropilamino) -3- (4-clorofenil) -2- (4 -piridil) piridina 6- ( (S) -2 -amino- 3- fenilpropilamino) -3- (2-naftil) -2- (4-piridil) piridina 6- ( (S) -2-amino-3-fenilpropilamino) -3- (3-trifluorometilfenil) -2- (4-piridil) piridina 6- ( (S ) -2 -amino- 3- fenilpropilamino) -3- ( 3-metilfenil ) -2- (4-piridil) piridina Los siguientes compuestos presentan actividades en el ensayo de monocito (liberación de TNF inducida por LPS) con valores IC50 de 5 µM o menos : 1- ( (S ) -2- amino- 3-fenilpropil ) -4- ( 3-metilfenil ) -5- (4-piridil) -lH-pirid-2-ona 2- ( 3-amino- 3- feni lpropi lamino) -5- (4-fluorofenil) - A -( 4-piridil ) piridina 2- ( 3-amino-3- feni lpropi lamino) -5- (4-clorol fenil) - A - ( -piridinil) piridina 2- ( 3 -amino- 3- fenilpropilamino) -5- (3-fluorofenil) -4- (4-piridinil) piridina 2- ( 3-amino-3-fenilpropilamino ) -5- (3-trifluorometilfenil) - A - (4 -piridinil) piridina 2- (3-amino-3-fenilpropilamino) -5- (3-isopropil fenil ) - A - ( 4-piridinil ) piridina 2- ( 3-amino-3-fenilpropilamino) -5- ( 3-metilfenil ) -4 ( 4-piridinil ) piridina 2- ( (S) -2-amino-3-fenilpropilamino) -5- (4-fluorofenil) -4- (4 -piridinil) piridina 2- ( (S) -2-amino-3-fenilpropilamino) -5- (4-cloro fenil) -4- (4 -piridinil) piridina 2- ( (S) -2-amino-3-fenilpropilamino) -5- (3-fluorofenil-4-(4-piridinil) piridina 2- ( (S ) -2 -amino- 3- feni lpropi lamino ) -5- ( 3-trifluorometilfenil-4- (4-piridinil) piridina 2- ( (S) -2-amino- 3-fenilpropi lamino ) -5- (3-isopropilfenil) -4- (4-piridinil) piridina 6- [ ( (S ) -2 -amino-3-fenilpropil ) -amino] -3- ( 4-fluorofenil) - A - (4 -piridil) -piridazina 6- ( (S) -2-amino-3-fenilpropilamino) -3- (2-benzotiofenil) -2- (4-piridil) piridina 6- ( (S) -2-amino-3-fenilpropilamino) -3- (4-cloro-3-fluorofenil) -2- (4-piridil) piridina 6- ( (S) -2-amino- 3-feni lpropi lamino ) -3- (4-metoxi fenil ) -2- (4-piridil) piridina 6- ( (S) -2-amino- 3-fenilpropi lamino ) -3- (3-isopropilfenil) -2- ( 4-piridi 1 ) piridina 6- ( (S) -2 -amino- 3- feni lpropi lamino) -3- (4- clorofenil) -2- ( 4-piridil ) piridina 6- ( (S) -2-amino-3-fenilpropilamino) -3- (2-naftil) -2- (4 -piridil) piridina 6- ( (S) -2-amino-3-fenilpropilamino) -3- (3- trifluorometil fenil) -2- ( -piridil) piridina 6- ( (S) -2-amino-3-fenilpropi lamino ) -3- (3- metilfeni 1) -2- (4-piridil) piridina Los compuestos de la invención pueden , mostrar tener propiedades anti-inflamatrorias en modelos anilaes de inflamación, que incluye edema de pata de carragenina, artritis inducida por colágeno y artritis adyuvante, tal como el modelo de edema de pata de carragenina (C.A: Winter et al Proc. Soc. Exp. Biol. Med. (1962) vol 111, p 544; K.F. Swingle, en R. A. Scherrer y M.W. Whitehouse, Eds., Antiinflammatory Agents, Chemistry and Pharmacology, Vol. 13-11, Acadamic, New York, 1974, p 33) y artritis inducida por colágeno (D. E. Trentham et al. J. Exp. Med. (1977) vol. 146, p 857; J. S. Courtenay, Nature (New Biol) . (1980), vol 283, p 666) .
Selección del enlace 125I-glucagona con células CHO/hGLUR El ensayo se describe en WO 97/16442, el cual está incorporado aquí por referencia en su totalidad.
Reactivos Los reactivos pueden ser preparados como sigue: (a) se prepara ÍM de o-fenantrol ina (Aldrich) fresco (198.2 mg/ml etanol); (b) se prepara DTT 0.5M fresco (Sigma); (c) Mezcla de Inhibidor Proteasa (1000X) : 5 mg leupeptina, 10 mg de benzamidina, 40 mg de bacitracina y 5 mg de inhibidor de tripsina de frijol de soya por ml de DMSO y alícuotas almacenadas a -20°C; (d) 250 µM de glucagona humana (Península) : se solubiliza en un frasco de 0.5 mg en 574 µl de ácido acético 0. ÍN (1 µl proporciona 1 µM de la concentración final en el ensayo para los enlaces no específicos) y almacenado en alícuotas a -20°C; (e) amortiguador del ensayo: 20 mM de tris (pH 7.8) en 1 mM de DTT y 3 M o-fenantrolina; (f) amortiguador de ensayo con 0.1% de BSA (para la dilución de etiqueta solamente; 0.01% final en el ensayo); 10 µl de BSA al 10% (inactivado por calor) y 990 µl de amortiguador de ens ayo ; ( g ) 125I-glucagona (NEN, receptor de grado , 2200 Ci/mmol) : diluido a 50,000 cpm/25 µl en amortiguador de ensayo con BSA (aproximadamente 50 pM de la concentración final en el ensayo ) .
Cosecha de las células CHO/hGLUR por el ensayo 1. Remover el medio del matraz confluente entonces se enjuagó una vez con PBS (libre de Mg, Ca) , y el Fluido de Disociación Libre de Enzima (Especialty Media, Inc.) . 2. Agregar 10 L de Fluido de disociación Libre de Enzima y mantenerlo por aproximadamente 4 minutos a 37°C. 3. Asegurar gentilmente las células libres, triturar, tomar la alícuota para el conteo y centrifugar el restante por 5 minutos a 1000 rpm. 4. Resuspender las pelotillas en el amortiguador de ensayo a 75000 células por 100 µl . Las preparaciones de membrana de las células CHO/hGLUR pueden ser usadas en lugar de las células completas al mismo volumen de ensayo. La concentración de la proteína final de una preparación de membrana se determina en una base por lotes .
Ensayo La determinación de la inhibición del enlace glucagona puede ser realizada mediante la medición de la reducción del enlace 125I-glucagona en la presencia de compuestos de Fórmula I. Los reactivos son combinados como sigue: Compuesto/ 250 µM de 125 I- Células vehículo Glucagona Glucagona CHO/hGLUR Enlace Total ™/5 µl 25 µl 100 µl + Compuesto 5 µl/- 25 µl 100 µl Enlace no Específico -15 µl 1 µl 25 µl 100 µl La mezcla se incubó por 60 minutos a 22°C en un sacudidor a 275 rpm. La mezcla se filtró sobre (polietilimina (PEÍ al 0.5%) GF/filtermat C presacudido usando un Cosechador Innotech o Cosechador Tomtec con cuatro lavados de amortiguador Tris 20 M enfriado en hielo (pH 7.8) . La radioactividad en los filtros se determinó por un contador de escintilación gama. Así, los compuestos de la invención pueden también mostrarse por inhibir el enlace de la glucagona a los receptores de la glucagona.
Ensayo de Actividad de la Enzima Cislooxigenasa La línea celular de leucemia monocítica humana, THP-1, diferenciada por la exposición a éster forbol, expresa solamente COX-1; la línea celular 143B de osteosarcoma humano, expresa predominantemente COX-2. Las células THP-1 son cultivadas rutinariamente en un medio completo RPMI complementado con FBS al 10% humano de células de osteosarcoma humano (HOSC) cultivados en un medio esencial mínimo, complementado con suero de bovino fetal al 10% a 37°C en un medio ambiente humidificado que contiene C02 al 5%.
Ensayo COX-1 En la preparación para el ensayo COX-1, las células THP-1 se hicieron crecer a confluencia, escisión 1:3 en RPMI que contiene FBS al 2% en 10 mM de 12-miristato 13-acetato de forbol (TPA), y se incubaron por 48 horas en un sacudidor para prevenir la unión. Las células se formaron en pelotillas y se resuspendieron en Salina Amortiguada Hank (HBS) a una concentración de 2-5 x 10d células/ mL y se colocaron en placas de cultivos de 96 pozos a una densidad de 5 x 105 células/mL. Los compuestos de ensayo se diluyeron en HBS y se agregaron a la concentración final deseada y las células se incubaron por unas 4 horas adicionales. El ácido araquidónico se agregó a una concentración final de 30 mM, las células se incubaron por 20 minutos a 37°C, y la actividad enzimática se determinó como se describe posteriormente.
Ensayo COX-2. Para el ensayo COX-2, los subcofluentes HOSC se tripsinizaron y se resuspendieron a 3 x 106 células/mL en FBS-MEM que contiene 1 ng de IL-lb/mL humano, colocados en placas de cultivo de tejido de 92 pozos a una densidad de 3 x 104 células por pozo, incubadas en un sacudidor por 1 hora para uniformemente distribuir las células, seguido por una incubación estática adicional de 2 horas para permitir la unión. El medio se reemplazó entonces con MEM que contiene FBS al 2% (MEM-2%FBS) y 1 ng de IL-lb/mL humano, y las células se incubaron por 18-22 horas. Después del reemplazamiento del medio con 190 mL de MEM, 10 mL del compuesto de prueba diluido en HBS se agregaron para alcanzar la concentración deseada y las células se incubaron por 4 horas. Los sobrenadantes se removieron y se reemplazaron con MEM que contiene 30 mM de ácido araquidónico, las células se incubaron por 20 minutos a 37°C, y la actividad enzimática se determinó como se describe posteriormente.
Actividad COX determinada Después de la incubación con ácido araquidónico, las reacciones se detuvieron por la adición de HCl 1 N, seguido por la neutralización con NaOH 1N y centrif gación para desechar las células de pelotilla. La ciclooxigenasa se determinó por la medición de la concentración de PGE2 usando un ELISA comercialmente disponible (Neogen #404110) . Una curva estándar de PGE2 se usó para calibración, y los inhibidores COX-1 y COX-2 comercialmente disponibles, se incluyeron como controles estándar.
Ensayo de Cinasa Raf La actividad i n vi tro de a cinasa Raf se midió por la extensión de la fosforilación del substrato MEK (Map cinasa/cinasa ERK) por la cinasa Raf activada, como se desribe en GB 1,238,959 (aquí incorporada por referencia en su totalidad) . El MEK fosforilado se atrapó en un filtro y la incorporación del fosfato radioetiquetado se cuantificó por conteo por escintilación.
MATERIALES : Raf Activado : se produce por la transfección triple de células Sf9 con baculovirus que expresan epitopes de extremos Raf "Glu-Glu" , val12H-Ras y Lck. El epitope "Glu-Glu", Glu-Try-Met-Pro-Me t-Glu, se fusionó al término carboxi de longitud completa c-Raf.
MEK catalíticamente inactivo se produjo (mutación K97A) en células Sf9 transfectadas con bacuovirus que expresan el c-término, MEK1 K97A de extremo de epitope "Glu-Glu".
Anticuerpo anti-"Glu-Glu" se purificó a partir de las células que crecieron como se describe en Grussenmeyer et al., Proceeding of the National Acad'emy of Science, U.S. A. pp 7952-7954, 1985.
Amortiguador de Columna: 20 mM de Tris pH=8, 100 mM de NaCl, 1 mM de EDTA, 2.5 mM de EGTA, 10 mM de MgCl2, 2 mM de DTT, 0.4 mM de AEBSF, n-octilglucopiranosido al 0.1%, ácido ocadeico 1 nM, y 10 µg/mL cada uno de benzamidina, leupeptina, pepstatina y aprotinina.
Amortiguador de dilución de enzima: 25 mM de HEPES pH=8, 1 mM de EDTA, 1 mM de Na3VO, 400 µg/mL BSA.
Solución de detención: 100 M de EDTA, 80 mM de pirofosfato de sodio.
Placas de filtro multitamices miliporo SE3M078E3,, Immobilon-P (PVDF) MÉTODOS Purificación de la proteína: las células Sf9 se infectaron con el baculovirus y se hicieron crecer como se describe en Williams, et al., Proceedings of the National Academy of Science, U.S. A. pp 2922-2926, 1992. Todas las etapas subsecuentes se realizaron en hielo o a 4°C. Las células se formaron en pelotillas y se sometieron a lisis o división por sonicación en un amortiguador de columna. Los lisados se rotaron a 17,000xg por 20 minutos, seguidos por 0.22 µm de filtración. Las proteínas de extremos epitopes se purificaron por cromatografía sobre columna de afinidad GammaBind Plus a la cual se le acopló el anticuerpo "Glu-Glu". Las proteínas se cargaron en la columna, seguidas por los lavados secuenciales con dos volúmenes de amortiguador de columna, y se eluyeron con 50 µg/mL de Glu-Tyr-Met-Pro-Me t-Glu en un amortiguador de columna.
Ensayo de Cinasa Raf: Los compuestos de prueba se evaluaron usando diez diluciones seriales en 3 partes, partiendo a 10 - 100 µM . 10 µL del inhibidor de prueba o control, se disolvieron en DMSO al 10%, se agregaron a la placa de ensayo, seguidos por la adición de 30 µL de una mezcla que contiene 10 µL x 5L de amortiguador de la reacción , 1 mM de 33-p-?-ATP (20 µCi/mL) , 0.5 µL de MEK (2.5 mg/mL), 1 µL de 50 mM de ß-mercaptoetanol . La reacción se inició por la adición de 10 µL del amortiguador de dilución de enzima que contiene 1 mM de DDT y una cantidad de Raf activado que produce cinéticos lineales durante el curso del tiempo de reacción. La reacción se mezcló e incubó a temperatura ambiente por 90 minutos. 90 µl de alícuotas de esta solución detenida, se transfirieron en placas de filtros microtituladores de celulosa GFP-30 (Polifiltronics ) , la placas del filtro lavadas en volúmenes de cuatro pozos de ácido fosfórico al 5%, se dejaron secar, y después se llenaron de nuevo con 35 µl de cocktél de escintilación. Las placas se contaron por la emisión 33Pgama usando un Lector de Escintilación TopCount. En consecuencia, los compuestos de la invención o una composición farmacéutica del mismo, son empleados para la profilaxis y tratamiento de artritis reumatoide; mal de Pagets; osteoporosis; mieloma múltiple; uveititis; leucemina mielogenosa aguda y crónica; destrucción de las células ß; osteoartritis; espondilitis reumatoide; artritis gotosa; padecimiento inflamatorio del intestino; síndrome de angustia respiratoria en adulto (ARDS); soriasis; mal de crohns; rinitis alérgica; colitis ulcerativa; anafilaxis; dermatitis de contacto; asma; degeneradación del músculo; caquexia; síndroma de Reiter; diabetes tipo I y II; cáncer, mal de resorpción de hueso; reacción injerto contra huésped; daño por reperfusión isquémica; arteroesclerosis ; trauma cerebral; mal de alzheimer; apoplejías; infarto al miocardio; esclerosis múltiple; malaria cerebral; sepsis; golpe séptico; síndrome de golpe tóxico; fiebre; y mialgias, debido a infección. El VIH-1, VIH-2, VIH-3, citomegalovirus (CMV), influenza, adenovirus, el virus del herpes (incluyendo HSV-l, HSV-2), y herpes zoster, de los cuales, todos son sensibles al TNF-a y/o la inhibición IL-1 o antagonismo de la glucagona, serán también positivamente afectados por los compuestos y métodos de la invención. Los compuestos de la presente invención pueden también poseer características oncolíticas y pueden ser empleados para el tratamiento del cáncer. Los compuestos de la presente invención pueden también bloquear la transducción de la señal por el estimulo mitogénico extracelular y las oncoproteínas a través de la inhibción de la cinasa Raf. Así, los compuestos de la presente invención, una sal farmacéutica del mismo, o una composición farmacéutica de cualquiera, puede también ser empleados en la profilaxis y/o tratamiento de cánceres, los cuales son mediados por el Raf y proteínas inducibles del Raf, tales como cánceres en donde la cinasa Raf está implicada por la sobre expresión de cánceres que involucran la sobre expresión de los activadores corriente arriba de Raf y los oncogenes que activan el Raf. Los ejemplos de cánceres en donde la cinasa Raf está implicada por la sobre expresión incluyen cánceres del cerebro, laringe, pulmón, sistema linfático, tracto urinario y estómago, incluyendo linfoma histocítico, adenocarcinoma de pulmón, cánceres de pulmón de células pequeñas y similares. Los ejemplos de cánceres que involucran la sobre expresión de los activadores corriente arriba de Raf y los oncogenes que activan el Raf, incluyen carcinoma pancreático, carcinoma de pecho y similares . Los compuestos de la presente invención también pueden poseer actividades analgésicas y pueden ser empleados para el tratamiento de las alteraciones del dolor, tal como hiperalgesio debido al IL-1 excesivo. Los compuestos de la presente invención pueden también prevenir la producción de prostaglandinas por la inhibición de las enzimas en la trayectoria del ácido arauqidónico/protaglandina humana, incluyendo la ciclooxigenasa (Wo 96/03387, aquí incorporada para referencia en su totalidad) . Debido a su capacidad para disminuir las concentraciones de TNF-a y IL-1, o inhibir el enlace de la glaucagona a su receptor, los compuestos de la invención son también útiles como herramientas de búsquedas para estudiar la fisiología asociada con estos efectos bloqueadores. Los métodos de la invención comprenden administrar una dosis efectiva de un compuesto de la invención, una sal farmacéutica del mismo, o una composición farmacéutica de cualquiera, a un sujeto (es decir, un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un humano) en necesidad de una reducción en el nivel de TNF-a, IL-1, IL-6, y/o niveles 1L-8 y/o reducción en los niveles del guclosa en ebl plasma y/o en el cual, el sujeto puede sufrir de artritis reumatoide, mal de Pagets; osteoroporsis ; mieloma múltiples; uveititis; lecuemia mileogenonsa aguada y crónica; destrucción de la célula ß pancreática; osteoartritis; espodilitis reumatoide; artritis gotosa; mal inflamatorio del intestino; síndrome de angustia respiratoria en adulto (ARDS); soriasis; mal de crohns; rinitis alérgica; colitis ulcerativa; degradación del músculo; caquexia; síndrome de Reiter; diabetes tipo I y II; cáncer, mal de resorpción de hueso; reacción injerto contra huésped; mal de alzheimer; apoplejías; infarto al miocardio; daño por reperfusión isquémica; arteroesclerosis ; trauma cerebral; esclerosis múltiple; malaria cerebral; sepsis; golpe séptico; síndrome de golpe tóxico, fiebre; y mialgias, debido a infección, o en el cual, el sujeto es infectado por VIH-1, VIH-2, VIH-3, citomegalovirus (CMV), influenza, adenovirus, el virus del herpes (incluyendo HSV-l, HSV-2), o herpes soster. En otro aspecto, esta invención comprende el uso de un compuesto de la invención o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento ya sea actualmente o crónicamente de un estado de padecimiento mediado por TNF-a, IL-lß, IL-6, y/o IL-8, incluyendo aquellos descritos previamente. Los compuestos de la presente invención también son empleados en la manufactura de un medicamento anti-cancerígeno. Los compuestos de la presente invención son también empleados en la manufactura de un medicamento para atenuar o prevenir la señal de transducción por el estímulo extracelular y las oncoproteínas a través de la inhibición de la cinasa Raf. También, los compuestos de esta invención son empleados en la manufactura de un medicamento analgésico y un medicamento para tratar alteraciones del dolor, tal como hiperalgesias . Los compuestos de la presente invención también son empleados en la manufactura de un medicamento para prevenir la producción de protaglandinas por la inhibición de las enzimas en la trayectoria del ácido araquidónico/pros taglandina humana. Un método adicional de la invención, comprende administrar una dosis efectiva de un compuesto de la invención, una sal farmacéuticamente del mismo, o una composición farmacéutica de cualquiera, a un sujeto (es decir, un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente, un humano) en necesidad de la profilaxis y/o tratamiento de un cáncer o cánceres, los cuales son mediados por Raf, proteínas inducibles del Raf y/o activadores de Raf u oncogenes que activan el Raf, y/o en el cual, el sujeto puede sufrir de cánceres del cerebro, laringe, pulmón, sistema linfático, tracto urinario y estómago, incluyendo linfoma histocítico, adenocarcinoma de pulmón, cánceres de pulmón de células pequeñas, carcinoma pancreático, carcinoma de pecho y similares. Además, los compuestos de esta invención pueden ser empleados en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de cánceres tales como cánceres de cerebro, laringe, pulmón, sistema linfático, tracto urinario y estómago, incluyendo linfona histocítico, adenocarcinoma de pulmón, cánceres de pulmón de células pequeñas, carcinoma pancreático, carcinoma de pecho y similares. Todavía en otro aspecto, esta invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad disminuida efectiva de TNF- a, IL-lß, IL-6 y/o IL-8 y/o cantidad efectiva • disminuida del nivel de glucosa en el plasma y/ cantidad efectiva de supresión del tumor, de un compuesto de la invención y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable, y si se desea, otros ingredientes activos. Los compuestos de la invención son administrados por cualquier fuente adecuada, preferiblemente en la forma de una composición farmacéutica adaptada a tal ruta, y en una dosis efectiva para el tratamiento propuesto. Las dosis terapéuticamente efectivas de los compuestos de la presente invención, que requieren arrestar el progreso o prevenir el daño del tejido asociado con el padecimiento, son fácilmente valorados por un ordinario experto en la técnica usando métodos estándares. Para el tratamiento de hiperglucemia y/o cáncer, padecimiento mediados por TNF-a, IL-lß, IL- 6, e IL-8, los compuestos de la presente invención pueden ser administrados oralmente, parenteralmente, por inhalación por atomización, rectalmente, o tópicamente, en formulaciones de dosificación unitaria que contiene los portadores farmacéuticamente aceptables convencionales, adyuvantes y vehículos. El término parenteral como se usó aquí, incluye técnicas subcutáneas, intravenosas, intramusculares, de infusión o intraperitonealmente. El régimen de dosificación para tratar un hiperglicemia, y/o cáncer, un padecimiento mediado por TNF-a, IL-1, IL-6 e IL-8, con los compuestos de esta invención están basados en una variedad de factores, incluyendo el tipo de padecimiento, la edad, peso, condición médica del paciente, la severidad de la condición, la ruta de administración, y el compuesto particular empleado. Así, el régimen de dosificación puede variar ampliamente, pero puede ser determinado rutinariamente usando métodos estándares. Los niveles de dosificaciones del orden de aproximadamente 0.01 mg hasta 30 mg por kilogramo de peso corporal por día, preferiblemente, desde aproximadamente 0.1 mg a 10 mg/kg, más preferiblemente desde aproximadamente 0.25 mg hasta 1 mg/kg son empleados para to€tos los métodos de uso descritos aquí. Los compuestos farmacéuticamente activos de esta invención pueden ser procesados de conformidad con los métodos convencionales de farmacia para producir agentes medicinales para la administración a pacientes, incluyendo humanos y otros mamíferos. Para la administración oral, la composición farmacéutica puede estar en la forma de, por ejemplo, una cápsula, una tableta, una suspensión, o líquido. La composición farmacéutica se hace preferiblemente en la forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad dada del ingrediente activo. Por ejemplo, estos pueden contener una cantidad de ingrediente activo de aproximadamente 1 hasta 2000 mg, preferiblemente de aproximadamente 1 a 500 mg, más preferiblemente desde aproximadamente 50 a 150 mg . Una dosificación diaria adecuada para un humano u otro mamífero puede variar ampliamente dependiendo de la condición del paciente y otros factores, pero una vez nuevamente, puede ser determinada usando métodos de rutina. El ingrediente activo puede también ser administrado por inyección como una composición con portadores adecuados que incluyen salina, dextrosa o agua. El régimen de dosificación parenteral diario será de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 30 mg/kg del peso corporal total, preferiblemente desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 10 mg/kg, y más preferiblemente desde aproximadamente 0.25 mg hasta 1 mg/kg. Las preparaciones inyectabes, tal como suspensiones inyectables acuosas estériles, pueden ser formuladas de conformidad con los conocidos usando agentes humectantes o de dispersión y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril puede también ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parent eralemnte aceptable no tóxico, por ejemplo como una solución en 1 , 3-butandiol . Entre los vehículos aceptables y solventes que pueden también ser empleados son agua, solución de Ringer, y solución de cloruro de sodio isotónico. Además, los aceites fijos, estériles son convencionalmente empleados como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, cualquier aceite fijo blando puede ser empleado, incluyendo mono o di-glicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oléico encuentran uso en la preparación de inyectables . Los supositorios para adminsitración rectal del fármaco, pueden ser preparados por el mezclado del fármaco con un excipiente no irritante adecuado tal como manteca de cocoa y polietilenglicoles que son sólidos a temperatura ordinarias pero líquidos a la temperatura rectal y serán por lo tanto, fusionados en el recto y liberarán el fármaco. Una dosis tópica adecuada del ingrediente activo de un compuesto de la invención es de 0.1 mg hasta 150 mg administrado una a cuatro, preferiblemente una a dos veces diariamente. Para la administración tópica, el ingrediente activo puede comprender de 0.001 % hasta 10% en p/p, por ejemplo, desde 1% hasta 2% en peso de la formulación, aunque puede comprender tanto como 10% en p/p, pero preferiblemente no más de 5% en p/p, y más preferiblemente de 0.1% hasta 1% de la formulación . Las formulaciones adecuadas para la administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semi-líquidas adecuadas para la penetración a través de la piel (por ejemplo, pomadas, lociones, ungüentos, cremas o pastas) y gotas adecuadas para el ojo, oído o nariz.
Para la administración, los compuestos de esta invención son ordinariamente combinados con uno o más adyuvantes apropiados para la vía indicada de administración. Los compuestos pueden ser mezclados con lactosa, sucrosa, almidón en polvo, esteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ácido esteárico, talco, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio, de ácidos fosfórico y sulfúrico, acacia, gelatina, aginato de sodio, polivinilpirrolidina, y/o alcohol políviní lico, y formados en tabletas o encapsulados para administración convencional. Alternativamente, los compuestos de esta invención pueden ser disueltos en salina, agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, goma de tragacanto, y/o varios amortiguadores. Otros adyuvantes y modos de administración son bien conocidos en la técnica farmacéutica. El portador o diluyente puede incluir material que se libera con el tiempo, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera u otros materiales bien conocidos en la técnica. Las composiciones farmacéuticas pueden elaborarse en una forma sólida (incluyendo granulos, polvos o supositorios) o en una forma líquida (por ejemplo, soluciones, suspensiones, o emulsiones) . Las composiciones farmacéuticas pueden ser sometidas a operaciones farmacéuticas convencionales tal como esterilización y/o pueden contener adyuvantes convencionales, tales como • conservadores, estabilizadores, agentes humectantes, emulsi ficadores , amortiguadores, etc. Las formas de dosificación sólidas para administración pueden incluir, cápsulas, tabletas, polvos y granulos. En tales formas de dosificaciones sólidas, el compuesto activo puede ser mezclado con al menos un diluyente inerte tal como sucrosa, lactosa o almidón. Tales formas de dosificación pueden también comprender, como en una práctica normal, substancias adicionales, preferentemente diluyentes inertes, por ejemplo, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosificaciones pueden también comprender agentes amortiguadores. Las tabletas y pildoras pueden adicionalmente, ser preparadas con revestimientos o capas entéricas. Las formas de dosificación líquida para administración oral, pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica, tal como agua. Tales composiciones pueden también comprender adyuvantes, tales como humectantes, endulzantes, saborizantes y agentes perfumantes. Los compuestos de la presente invención pueden poseer uno o más átomos de carbono asimétricos y son así, capaces de existir en la forma de isómeros ópticos así también como en la forma de mezclas racémicas o no racémicas de los mismos. Los isómeros ópticos pueden ser obtenidos por la resolución de las mezclas racémicas de conformidad con los procesos convencionales, por ejemplo, por la formación de sales dias tereoisoméricas , por el tratamiento con un ácido o base ópticamente activos. Los ejemplos de ácidos apropiados son ácido tartárico, diacetiltartárico, dibenzoiltartárico, ditoluoil tartárico, y canforsulfónico y después la separación de la mezcla de diastereoisómeros por cristalización, seguido por la liberación de las bases ópticamente activas de estas sales. Un proceso diferente para la separación de los isómeros ópticos, involucra el uso de una columna de cromatografía quiral, óptimamente seleccionada para maximizar la separación de los enantiómeros. Todavía otro método disponible involucra la síntesis de moléculas diastereoisoméricas covalentes al hacer reaccionar los compuestos de la invención con un ácido ópticamente puro en una forma activada o un isocianato ópticamente puro. Los diastereoisómeros sintetizados pueden ser separados por los medios convencionales tales como cromatografía, destilación, cristalización o sublimación y después, hidrolizados para liberar el compuesto ópticamente puro. Los compuestos ópticamente activos de la invención pueden del mismo modo, ser obtenidos por el uso de materiales iniciadores activos. Estos isómeros pueden estar en la forma de un ácido libre, una base libre, un ester o una sal . Los compuestos de la presente invención, pueden ser usados en la forma de sales derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos. Las sales incluyen, pero no están limitadas a, los siguientes: acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, etanosultonato , glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, nicotínato, 2-naftalensulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 2-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato, mesilato, y undecanoato. También, los grupos que contienen nitrógeno básicos pueden ser cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior, tal como metilo, etilo, propilo y cloruro de butilo, bromuros y yoduros; sulfatos dialquilo como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamino, haluros de cadena larga tal como cloruos de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, bromuros y yoduros, haluros de aralquilo, como bromuros de dibencilo y fenetilo y otros. Los productos dispersables o en agua o solubles en aceite, pueden con ello, ser obtenidos. Los ejemplos de ácidos que pueden ser empleados a partir de las s-ales de adición farmacéuticamente aceptables incluyen tales ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico y tales ácidos orgánicos como ácido oxálico, ácido maléico, ácido succínico y ácido cítrico. Otros ejemplos incluyen sales con metales álcalis o metales alcalino férreos, tales como sodio, potasio, calcio o magnesio o con bases orgánicas . Mientras los compuestos de la invención pueden ser administrados como el solo agente farmacéutico activo, pueden también ser usados en combinación con uno o más compuestos de la invención u otros agentes. Cuando se administran como una combinación, los agentes terapéuticos pueden ser formulados como composiciones separadas que son dadas al mismo tiempo o diferentes tiempos, o los agentes terapéuticos pueden ser dados como una sola composición. La antes dicho es meramente ilustrativo de la invención y no está propuesto para limitar la invención a los compuestos descritos. Las variaciones y cambios los cuales son obvios para un experto en la técnica, están propuestas para estar dentro del ámbito y naturaleza de la invención, la cual está definida en 'las reivindicaciones adjuntas . A partir de la descripción anterior, un experto en la técnica puede fácilmente valorar las características esenciales de la invención, y sin apartarse del espíritu y ámbito de la misma, puede hacer varios cambios y modificaciones de la invención para adaptar los varios usos y condiciones . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención. Habiéndose descrito lo anterior como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:

Claims (46)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque W es Ri, R2 o N-R3; A y Q son cada uno, independientemente Rp o R?2; X es N o C-H; J es N-R3, N, C-Ri, o C-R2, proporciona al menos, uno de X o J es N o N-R3; y en donde W es Ri, entonces a_ es un doble enlace, b es un enlace único y J es preferentemente N-R3 o C- Ri; en donde W es R2,. entonces a_ es un doble enlace, b es µn enlace único y J es preferentemente N-R3; y cuando W es 0 o N-R3, entonces a_ es un enlace único, b es un doble enlace y J es N-R3; Ri es -Z-Y o -Y; y cada R3 es independientemente un radical hidrógeno o -Z-Y; siempre que el número total de radicales arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo en Rx, R3 sea 0 - 3 ; R2 es (1) un radical hidrógeno, halo, trifluorometilo, ciano, -C(0)-OR2? o -C (0) -NR5R2?; (2) un radical alquilo opcionalmente substituido por (a) radicales 1-2 de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi o alquiltio, y/o (b) un radical de hetrociclilo, arilo o heteroarilo opcionalmente substituidos por radicales 1-3 de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, halo, alquilo, carboxi, carboxamida, trifluorometoxi o trifluorometilo; o (3) radical arilo o heteroarilo opcionalmente substituido por radicales 1-3 de amino, alquilamino, dialquilamino, al cao i lamino, alcoxicarbonilamino, alquil sulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, halo, alquilo, carboxi, carboxamida, trifluorometoxi o trifluorometilo; Z es independientemente un (1) radical alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente substituido por (a) radicales 1-3 de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio o halo, y/o (b) 1-2 radicales de hetrociclilo, arilo o heteroarilo; o (2) radical heterociclilo, arilo o heteroarilo; en donde los radicales heterociclilos están opcionalmente substituidos por radicales 1-3 de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o haloalquilo; y los radicales arilo y heteroarilo son opcionalmente substituidos por radicales 1-3 de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, halo, alquilo o haloalquilo; cada Y es independientemente un (1) radical hidrógeno; (2) un radical halo o nitro; (3) radical -C(0)-R2o, -C(0)-OR2?, -C (O) -NR5R2] C(NR5) -NR5R21; (4) radical -OR2?, -0-C(0)-R2?, -O-C ( O) -NR5R21 ó -0- C (O) -NR22S (0)2-R2o/ (5) radical -SR2X, -S (O)-R20, -S (O)2-R20, -S (0)2- NR5 21, -S (O) 2-NR22-C (O) -R21, -S (O) 2-NR22-C (O) -OR20 ó -S (O) 2-NR22-C (O) -NR5R21; o (6) radical -NR5R21, -NR22-C (O) -R2i , -NR22-C ( 0) -OR20, -NR22-C (O) -NR5R21, -NR22-C (NR5) -NR5R21, -NR22- S (O)2-R20 ó -NR22-S (O) 2-NR5R21; cada R5 es independientemente (1) radicales hidrógeno; (2) radicales alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente substituido por radicales 1-3 de amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, -S03H o halo; o (3) radical arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo opcionalmente substituidos por radicales 1-3 de amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilo, o haloalquilo; en donde cada R2o es independientemente (1) un radical alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente substituido por radicales 1-3 de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, N- (alcoxicarbonilo) -N- (alquilo) amino, aminocarbonilamino, alquilsul fonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsul finilo , alquilsulfonilo, halo o aralcoxi, arialquiltio,. arilalquilsul fonilo , cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, opcionalmente substituidos por radicales 1-3 de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, alcanoilo, alcoxicarbonilo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulf inilo, alquilsulfonilo, halo, alquilo o haloalquilo; (2) radical heterociclilo opcionalmente substituido por radicales 1-3 de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilo o haloalquilo; o (3) radicales arilo o heteroarilo opcionalmente substituidos por radicales 1-3 de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquil sulfonilamino, alcoxicarbonilo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, halo, azido, alquilo, o haloalquilo; cada R2? es independientemente un radical hidrógeno o R20; cada R22 es independientemente (1) radical hidrógeno; (2) radical alquilo, opcionalmente substituido por un radical de heterociclilo, arilo o heteroarilo opcionalmente substituido por radicales 1-3 de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsul finilo , alquilsulfonilo, ciano, halo, alquilo o alquilo; o (3) radicales heterociclilo, arilo o heteroarilo, opcionalmente substituido por radicales 1-3 de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ciano, halo, alquilo o haloalquilo; Rp es un radical arilo o heteroarilo, preferentemente un radical "N" heteroarilo, y Rí 2 es un radical "N" heteroarilo, en donde los radicales arilo, heteroarilo y "N"-heteroarilo son opcionalmente substituidos por radicales 1-3 de (i) R30; (2) radicales halo o ciano; (3) radicales -C(0)-R30, -C (O) -OR29, -C (O) -NR31R32 o - (4) radicales -OR29, -0-C(0)-R 9, -O-C (O) -NR31R32 o -0-C(O) -NR33-S (?)2-R30; (5) radicales -SR29, -S (O) -R30, -S (O) 2-R3o, -S(0)2-NR3?R32, -S (O) 2-NR33-C (O) -R30, -S ( O) 2-NR33-C (O) -OR30 ó -S (O) 2-NR33-C (O) -NR31R32; o (6) radicales -NR31R32, -NR33-C (O) -R29, -NR33-C (O) -OR30, -NR33-C (0) -NR31R32, -NR33-C(NR3?)-NR3?R32, -NR33-S ( 0 ) 2-R30 ó -NR33-S (O) 2-NR3?R32; siempre que el número total de radicales arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo substituidos en cada Rp y Rp sea 0-1; cada R30 es independientemente (1) radical alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente substituido por radicales 1-3 de -NR31R31, C02R23, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsul finilo , alquilsul fonilamino , ciano, halo o aralcoxi, aralquiltio, aralquilsul fonilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, opcionalmente substituidos por radicales 1-3 de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ciano, halo, alquilo o haloalquilo; (2) radical heterociclilo opcionalmente substituido por radicales 1-3 de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, alquilo o haloalquilo; o (3) radicales arilo o heteroarilo opcionalmente substituidos por radicales 1-3 de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquil sulfonilamino , hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, halo, alquilo o haloalquilo; cada R29 es independientemente un radical hidrógeno o R3o; y cada R31 es independientemente (1) radicales hidrógeno; (2) radical alquilo, opcionalmente substituido por un radical cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, opcionalmente substituido por 1-3 radicales de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsul fonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, alquilo o haloalquilo; o (3) radical arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo, opcionalmente substituido por 1-3 radicales de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, aIcoxi carbóni lamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, alquilo o haloalquilo; cada R32 es independientemente (1) radicales hidrógeno; (2) radical alquilo, opcionalmente substituido por un radical cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, opcionalmente substituido por 1-3 radicales de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, alquilo o haloalquilo; o (3) radical arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo, opcionalmente substituido por 1-3 radicales de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino , hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, alquilo o haloalquilo; cada R33 es independientemente (1) radical hidrógeno; o (2) radical alquilo opcionalmente substituido por un radical de heterociclilo, arilo o heteroarilo, opcionalmente substituido por 1-3 radicales de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, alquilo o haloalquilo; siempre que cuando X es C-H, entonces Q es preferentemente un radical fenilo; y cuando X es N y J es C-H, A es preferentemente un radical 4- (metilsulfonil) fenilo, 4- (aminosulfonil) -fenilo, 4- ( trifluorometilcarbonilaminosulfonil) fenilo o 4- (metilaminosulfonil ) fenilo.
2. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque: W es Ri, R2 o N-R3; A y Q son cada uno, independientemente Rp o R?2; X es N o C-H; J es N-R3, N> C-Ri, o C-R2, proporciona al menos, uno de X o J es N o N-R3; y en donde W es Ri, entonces a es un doble enlace, b es un enlace único y J es preferentemente N-R3 o C- Ri; en donde W es R2, entonces a_ es un doble enlace, b es un enlace único y J es preferentemente N-R3 o C-R2; y cuando W es 0 o N-R3, entonces a es un enlace único, b es un doble enlace y J es N-R3; Ri es -Z-Y o -Y; y cada R3 es independientemente un radical hidrógeno o -Z-Y; siempre que el número total de radicales arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo en Ri, R2 y R3 sea 0-3; R2 es (1) un radical hidrógeno, halo, trifluorometilo, ciano, -C(0)OR2? ó -C (O) -NR5R21 ; (2) radical alquilo C?-C8, opcionalmente substituido por (a) radicales 1-2 de amino, alquilamino C1-C4, di (alquilo C1-C4) amino, alcanoilamino C1-C5, carbonilamio ( alcoxi C1-C4), alqui lsulfonilamino Ci-C4, hidroxi, alcoxi C1-C4 ó alquiltio C1-C4; y (b) un radical de heterociclilo, arilo o heteroarilo opcionalmente substituido por radicales 1-3 de aminq, alquilamino C1-C4, di (alquilo C1-C4) amino, alcanoilamino C1-C5, carbonilamino (alcoxi C1-C4), alquilsul fonilamino C1-C4, hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, halo, alquilo C1-C4, carboxi, carboxamida, trifluorometoxi o trifluorometilo; o (3) radical arilo o heteroarilo opcionalmente substituido por radicales 1-3 de amino, alquilamino C1-C4, di (alquilo C1-C4) amino, alcanoilamino C1-C5, carbonilamino (alcoxi C1-C4), alquilsulfonilamino C?~ C4, hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, ciano, halo, alquilo C1-C4, carboxi, carboxamida, trifluorometoxi o trifluorometilo; cada Z es independientemente (1) un radical alquilo C?-C8, alquenilo C?-C8 o alquinilo C?-C8, opcionalmente substituido por (a) radicales 1-3 de amino, alquilamino C1-C4, di (alquilo C1-C4) amino, alcanoilamino C1-C5, carbonilamio (alcoxi C1-C4), alqui lsul fonilamino Ci-C4, hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4 o halo y (b) 1-2 radicales de heterociclilo, arilo o heteroarilo; o (2) radical heterociclilo, arilo o heteroarilo; en donde los radicales heterociclilo son opcionalmente substituidos por radicales 1-3 de amino, alquilamino C1-C4, di (alquilo C?-C4) amino, alcanoilamino C1-C5, carbonilamino (alcoxi C1-C4), alquilsul fonilamino C1-C4, hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, alquilo C?-C , aril-alquilo C1-C4, heteroarilalquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4 de 1-3 radicales halo; y los radicales arilo y heteroarilo son opcionalmente substituidos por radicales 1-3 de amino, alquilamino C1-C4, di (alquilo C1-C4) amino, alcanoilamino C1-C5, carbonilamino ( alcoxi C1-C4), alquilsul fonilamino C1-C4, hidroxi, alcoxi C?-C4, alquiltio C1-C4, ciano, halo, alquilo C1-C4, o haloalquilo C1-C4 de 1-3 radicales halo; cada Y es independientemente un (1) radical hidrógeno; (2) un radical halo o nitro; (3) radical -C(O)-R20, -C(0)-OR2i, -C(0)-NR5R2? o - C (NR5) -NR5R21; (4) radical -OR21, -0-C (0) -R2?, -O-C ( 0) -NR5R21 ó -0- C (0) -NR22S (0) 2-R20; (5) radical -SR2?, -S (O) -R20, -S (O) 2-R20, -S (0) 2- NR5R21/ -S (0) 2-NR22-C (0) -R21, -S (0) 2-NR22-C (0) -OR20 ó -S (0) 2- R22-C (O) -NR5R21; o (6) radical -NR5R21, -NR22-C ( 0) -R2i, -NR22-C (0) -OR20, -NR22-C (0) -NR5R21, -NR22-C (NR5) -NR5R21, -NR22- S(O)2-R20 ó -NR22-S (O) 2-NR5R21; cada R5 es independientemente (1) radicales hidrógeno; (2) un radical alquilo C?-C8, alquenilo C2-C8 o alquinilo C2-C8, opcionalmente substituido por radicales 1-3 de amino, alquilamino C1-C4, di (alquilo C1-C4) amino, hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, -SO3H ó halo; o (3) radical arilo, heteroarilo, arilalquilo C1-C4, heteroarilalquilo C1-C4, heterociclilo, heterociclilalquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C8 o cicloal quilC3-C8-alquiloC?-C4, opcionalmente substituidos por radicales 1-3 de amino, alquilamino C1-C4, di (alquilo C1-C4) amino, hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4 de 1-3 radicales halo; cada R20 es independientemente (1) un radical alquilo C?-C8, alquenilo C2-C8 o alquinilo C2-C8 opcionalmente substituido por radicales 1-3 de radicales amino, alquilamino C1-C4, di (alquilo C1-C4) amino, alcanoilamino C1-C5, carbonilamino ( alcoxi C1-C4), N- ( (alcoxi C?~ C ) carbonilo) -N- (alquilo C1-C4) amino, aminocarbonilamino, alquilsulfonilamino C1-C4, hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, halo ó arilo-alcoxi C1-C4, arilo-alquiltio C1-C4, arilo-alquilsulfonilo C1-C4, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo o heteroarilo, opcionalmente substituidos por radicales 1-3 de amino, alquilamino C1-C4, di (alquilo C1-C4) amino, alcanoilamino C1-C5, carbonilamino (alcoxi C1-C4), alquilsul fonilamino C1-C4, alcanoilo C1-C5, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, alquilsul finilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, halo, alquilo C1-C4, o haloalquilo C1-C4; (2) radical heterociclilo opcionalmente substituido por radicales 1-3 de amino, alquilamino C1-C4, di (alquilo C1-C4) amino, alcanoilamino C1-C5, carbonilamino ( alcoxi C1-C4), alquilsul fonilamino Ci-C , hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4 de radicales 1-3 halo; o (3) radical arilo o heteroarilo opcionalmente substituido por radicales 1-3 de amino, alquilamino C1-C4, di (alquilo C1-C4) amino, alcanoilamino C1-C5, carbonilamino (alcoxi C1-C4), alquilsulfonilamino Ci-C4, carbonilo ( alcoxi C1-C4), hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, ciano, halo, azido, alquilo C1-C4, haloalquilo C?-C4 de 1-3 radicales; cada R2? es independientemente un radical hidrógeno o R20; cada R22 es independientemente (1) radical hidrógeno; (2) radical alquilo C1-C4, opcionalmente substituido por un radical de heterociclilo, arilo o heteroarilo opcionalmente substituido por radicales 1-3 de amino, alquilamino C1-C4, di- (C1-C4 alquil) amino, alcanoilamino C1-C5, (alcoxi C1-C4 ) carbonilamino, alquilsulfonilamino C1-C4, hidroxi, alcoxi C?-C4, alquiltio C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, ciano, halo, alquilo C1-C4 o haloalquilo C?-C4; o (3) radicales heterociclilo, arilo o heteroarilo, opcionalmente substituido por radicales 1-3 de amino, alquilamino C1-C4, di- (alquil C1-C4) amino, alcanoilamino C1-C5, (C?~C4 alcoxi ) carbonilamino, alquilsulfonilamino .C1-C4, hidroxi, alcoxi C?-C4/ alquiltio C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, ciano, halo, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4, de 1-3 radicales; Rn es un radical arilo o heteroarilo preferentemente un radical "N"-heteroarilo, y Rp es un radical "N"-heteroarilo, en donde los radicales arilo, heteroarilo y "N"-heteroarilo, son opcionalmente substituidos por 1-2 radicales de (1) R30; (2) radicales halo o ciano; (3) radicales -C(0)-R3o, -C(0)-OR29, -C (O) -NR31R32 o - C(NR3l)-NR3lR32; (4) radicales -OR29, -0-C(0)-R29, -O-C (O) -NR31R32 o -O- C(O) -NR33-S (O)2-R30 (5) radicales -SR29, -S(0)-R30, -S(O)2-R30, -S(0)2- NR31R32, -S (0)2-NR33-C(0) -R30, -S (0)2-NR33-C(0)-OR3o ó - S (O) 2-NR33-C (O) -NR31R32; o (6) radicales -NR31R32, -NR33-C ( O) -R29, -NR33-C (O) -OR30, -NR33-C(0)-NR3?R32, -NR33-C(NR3?)-NR3iR32, -NR33-S (O) 2-R30 ó -NR33-S (O) 2-NR3?R 2; siempre que el número total de radicales arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo substituidos en cada Rp y Ri2 sea 0-1; cada R30 es independientemente (1) radical alquilo opcionalmente substituido por radicales 1-3 de (a) NR31R31; (b) alcoxi-carbonilo C1-C4 o fenoxicarbonilo o fenilmetoxicarbonilo, opcionalmente substituido por radicales 1-3 de amino, alquilamino C1-C4, di (alquilo C1-C4) amino, alcanoilamino C1-C5, carbonilamino ( alcoxi C1-C4), alquilsulfonilamino C?~ C4, hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, ciano, halo, alquilo C1-C4 ó trifluorometilo; ó (c) radicales hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4 ó fenilalcoxi-Ci-Cj, fenilalqui 1 tilo C1-C4, heterociclilo, fenilo o heteroarilo, opcionalmente substituidos por 1-3 radicales de amino, alquilamino C1-C4, di- (alquil C1-C4) amino, alcanoilamino C1-C5, carbonilamino ( alcoxi C1-C4), hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, ciano, halo, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4 de 1-3 radicales halo; (2) haloalquilo C1-C4 de 1-3 radicales halo; o (3) radicales arilo o heteroarilo opcionalmente substituidos por 1-3 radicales de amino, alquilamino C1-C4, di- (alquilo C1-C4) amino, alcanoilamino C1-C5, carbonilamino (alcoxi C1-C4), hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, ciano, halo, alquilo C1-C4 o trifluorometilo; cada R29 es independientemente un radical hidrógeno o R30; y preferiblemente, cada R31 es independientemente (1) radicales hidrógeno; (2) radical alquilo, opcionalmente substituido por un radical cicloalquilo C3-C8, arilo, heterociclilo o heteroarilo, opcionalmente substituido por 1-3 radicales de amino, alquilamino C?-C4/ di- (alquil C1-C4) amino, alcanoilamino C1-C5, (alcoxi Ci-C4 ) carbonilamino, alquilsul fonilamino C?-C4/ hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, ciano, alquilo C?-C4 o haloalquilo C1-C4 de 1-3 radicales halo; o (3) radical arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo C3-C8, opcionalmente substituido por 1-3 radicales de amino, alquilamino C1-C4, di- (alquil C1-C4) amino, alcanoilamino C1-C5, (alcoxi Ci-C4 ) carbonilamino, alquilsulfonilamino C1-C4, hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, ciano, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4 de 1-3 radicales halo; cada R32 es independientemente (1) radicales hidrógeno; (2) un radical alquilo C1-C4, opcionalmente susbtituido por un radical cicloalquilo C3-C8, arilo, heterociclilo o heteroarilo, opcionalmente substituido por 1-3 radicales de amino, alquilamino C1-C4, di (alquilo C1-C4) amino, alcanoilamino C1-C5, carbonilamino (alcoxi C?~C4), alquilsulfonilamino Ci-C4 hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, ciano, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4, de 1-3 radicales halo; ó (3) radical arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo C3-C8, opcionalmente substituido por 1-3 radicales de amino, alquilamino C1-C4, di (alquilo C1-C4) amino, alcanoilamino C1-C5, carbonilamino ( alcoxi C1-C4), alquilsulfonilamino Cx-C4, hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, ciano, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4 de 1-3 radicales alo; cada R33 es independientemente (1) radical hidrógeno; o (2) radical alquilo C1-C4 opcionalmente substituido por un radical de heterociclilo, arilo o heteroarilo, opcionalmente substituido por 1-3 radicales de amino, alquilamino C1-C4, di (alquilo C1-C4) amino, alcanoilamino C1-C5, carbonilamino ( alcoxi C1-C4), alquilsul fonilamino C1-C4, hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, ciano, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4 de 1-3 radicales halo; y siempre que cuando X es C-H, entonces Q es preferentemente un radical fenilo; y cuando X es N y J es C-H, A es preferentemente un radical 4- (metilsulfonil) fenilo, 4- ( aminosul fonil ) -fenilo, 4- (trifluorometilcarbonilaminosulfonil) fenilo o 4- (metila inosulfonil) fenilo y siempre que cuando X es C-H, entonces Q es preferentemente un radical fenilo; y cuando X es N y J es C-H, A es preferentemente un radical 4- (metilsulfonil) fenilo, 4- (aminosulfonil) -fenilo, 4- (trifluorometilcarbonilaminosulfonil) fenilo o 4- (metilaminosulfonil) fenilo y en donde un heterociclilo es un radical de un sistema de anillo heterocicliclo saturado monocíclico o bicíclico que tiene de 5-8 elementos en el anillo por anillo, en donde 1-3 elementos en el anillo son heteroátomos de oxígeno, azufre o nitrógeno, los cuales son opcionalmente parcialmente no saturados o bezofusionados y opcionalmente substituidos por 1-2 radicales oxo o tioxo; arilo es un radical fenilo o naftilo; y heteroarilo es un radical de un sistema de anillo heterocicliclo aromático monocíclico o bicíclico que tiene 5-6 elementos por anillo, en donde 1-3 elementos del anillo son heteroátomos de oxígeno, azufre o nitrógeno, los cuales son opcionalmente benzo fusionados o carbociclicos C3-C4 fusionados saturados.
3. Los compuestos de la reivindicación o una sal del mismo farmacéuticamente aceptables, caracterizados porque A es Rp y Q es Ri2, o A es Ri2 y Q es Rü; R2 es (1) un radical hidrógeno, halo, trifluorometilo, ciano, carboxi o carboxamida; (2) radical alquilo C?-C8 opcionalmente substituido por (a) 1-2 radicales de amino, alquilamino C1-C4, di (alquilo C1-C4) amino, hidroxi, alcoxi C1-C4, o alquiltio C1-C4, ó (3) radical arilo o heteroarilo opcionalmente substituido por radicales 1-3 de amino, alquilamino C1-C4, di (alquilo C1.-C4 ) amino, alcanoilamino C1-C5, carbonilamino (alcoxi C1-C4), alquilsul fonilamino C1-C4, hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, ciano, halo, alquilo C1-C4, carboxi, carboxamida, trifluorometoxi o trifluorometilo; cada Z es independientemente un (1) radical alquilo Ci-Cß o alquenilo C2-C8, opcionalmente substituido por (a) radicales 1-3 de amino, alquilamino C?-C4/ di (alquilo C1-C4) amino, alcanoilamino C1-C5, carbonilamio ( alcoxi C1-C4), hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4 o halo y (b) 1-2 radicales de heterociclilo, arilo o heteroarilo; o (2) radical heterociclilo, arilo o heteroarilo; en donde los radicales heterociclilo son opcionalmente substituidos por radicales 1-3 de amino, alquilamino C1-C4, di (alquilo C1-C4) amino, alcanoilamino C1-C5, carbonilamino ( alcoxi C1-C4), hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, alquilo Ci-C4, aril-alquilo C1-C4, heteroarilalquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4 de 1-3 radicales halo; y los radicales arilo y heteroarilo son opcionalmente substituidos por radicales 1-3 de amino, alquilamino C1-C4, di (alquilo C1-C4) amino, alcanoilamino C1-C5, carbonilamino ( alcoxi C1-C4), hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, ciano, halo, alquilo C1-C4, o haloalquilo C1-C4 de 1-3 radicales halo; cada Y es independientemente un (1) radical hidrógeno o halo; (2) -C(O)-R20, -C(0)-OR2i, -C(0) -NR5R2? O -C(NR5) - NR5R21; (3) -OR21, -0-C (0) -R2?, ó -O-C(O) -NR5R21; (4) -SR21/ -S (O) -R20, -S (O) 2-R20 ó -S (O 2-NR5R21; O (5) -NR5R21, -NR22-C (O) -R21/ -NR22-C (O) -OR20, -NR22- C(0)-NR5R2?; cada R5 es independientemente (1) radicales hidrógeno; (2) un radical alquilo C1-C4 ó alquenilo C2-C5, opcionalmente substituido por radicales 1-3 de amino, alquilamino C1-C4, di (alquilo C1-C4) amino, hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, -SO3H ó halo; o (3) radical fenilalquilo C?-C2, heteroarilalquilo C?-C2, heterociclilalquilo C1-C2 o C3-C6cicloalquil-alquiloC?-C2, opcionalmente substituido por radicales 1-3 de amino, di (alquilo C1-C4) amino, hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C2 de 1-3 radicales halo; cada R20 es independientemente (1) un radical alquilo C?~C8 ó alquenilo C2-C5 opcionalmente substituido por radicales 1-3 de amino, alquilamino C1-C4, di (alquilo C1-C4) amino, alcanoilamino C1-C5, carbonilamino ( alcoxi C1-C4), N- ( (alcoxi C1-C4) carbonilo) -N- (alquilo C?-C4) amino, aminocarbonilamino, hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, halo ó arilo-alquilsulfonilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, • heterociclilo, arilo o heteroarilo, opcionalmente substituidos por radicales 1-3 de amino, alquilamino C1-C4, di (alquilo C1-C4) amino, alcanoilamino C1-C5, carbonilamino ( alcoxi C1-C4), alquilsulfonilamino C1-C4, alcanoilo C1-C5, hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, halo, alquilo C1-C4 ó haloalquilo C1-C2 de radicales 1-3 halo; (2) radical heterociclilo opcionalmente substituido por radicales 1-2 de amino, alquilamino C1-C4, di (alquilo C1-C4) amino, alcanoilamino C1-C5, carbonilamino (alcoxi C1-C4), hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4 ó alquilo; o (3) radicales arilo o heteroarilo opcionalmente substituidos por radicales 1-3 de amino alquilamino C1-C4, di (alquilo C1-C4) amino alcanoilamino C1-C5, carbonilamino ( alcoxi C1-C4) alquilsulfonilamino C1-C4, carbonilo ( alcoxi C1-C4) hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, ciano, halo azido, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4 de radicales 1-3 halo; cada R21 es independientemente un radical hidrógeno o R2oz- cada R22 es independientemente (1) radical hidrógeno; o (2) radical alquilo C1-C4 opcionalmente substituido por un radical de fenilo o heteroarilo, opcionalmente substituido por 1-3 radicales de amino, di- (C?-C2 alquil) amino, alcanoilamino C1-C5, (alcoxi Ci-C4) carbonilamino, hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, ciano, halo, alquilo C1-C4 o haloalquilo C?-C2 de 1-3 radicales; Rll es un radical arilo o heteroarilo, preferentemente un radical "N"-heteroarilo, y R12 es un radical "N"-heteroarilo, en donde el radical arilo, heteroarilo y "N"-heteroarilo sean opcionalmente substituidos por 1-2 radicales de (1) R30; (2) radicales halo o ciano; (3) radicales -C(0)-R3o, -C(0)-OR29, -C (O) -NR31R32 o -C (NR31) -NR31R32; (4) radicales -OR29, -SR29, -S (O) -R30, -S (O) 2-R3o, S(0)2-NR3?R32, -NR33-C(0)-R29, -NR33-C (O) -OR30, ; cada R30 es independientemente (1) un radical alquilo C1-C4, opcionalmente substituido por un radical fenilo o heteroarilo, opcionalmente substituido por radicales 1-3 de amino, di- (alquilo C?~C2) amino, acetamido, hidroxi, alcoxi C1-C2, halo, alquilo C1-C4 o trifluorometilo; (2) radical trifluorometilo; o (3) radicales arilo o heteroarilo, opcionalmente substituidos por radicales 1-3 de amino, di- (alquilo CJ -C2 ) amino, acetamido, hidroxi, alcoxi C?~ C2, halo, alquilo C1-C4 o trifluorometilo; ó radical trifluorometilo; cada R2g es independientemente un radical hidrógeno o R3o y cada R31 es independientemente (1) radicales hidrógeno; o (2) radical alquilo C1-C4 opcionalmente substituido por un radical fenilo o heteroarilo, opcionalmente substituido por 1-3 radicales de amino, alquilamino C1-C4, di (alquilo C1-C4) amino, alcanoilamino C1-C5, carbonilamino (alcoxi C1-C4), hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, ciano, alquilo C?-C< trifluorometilo ; cada R32 es independientemente (1) radicales hidrógeno (2) un radical alquilo C1-C4, opcionalmente susbtituido por un radical fenilo o heteroarilo, opcionalmente substituido por 1-3 radicales de amino, alquilamino C1-C4, di (alquilo C1-C4) amino, alcanoilamino C1-C5, carbonilamino (alcoxi C1-C4), hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, o trifluorometilo; o (3) radical fenilo o heteroarilo, opcionalmente substituido por 1-3 radicales de amino, alquilamino C1-C4, di (alquilo C1-C4) amino, alcanoilamino C1-C5, carbonilamino (alcoxi C1-C4), hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4 o trifluorometilo; cada R33 es independientemente un radical hidrógeno ó radical alquilo C1-C4..
4. El compuesto de la reivindicación 3 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque W es Ri, R 2 , O; Ri es -Z-Y o -Y; y cada R3 es independientemente un radical hidrógeno o -Z-Y; siempre que el número total de radicales arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo en Ri, R3 sea preferiblemente, 0-2; R2 es (1) un radical hidrógeno, halo, trifluorometilo o ciano; o (2) un radical alquilo C1-C4 opcionalmente substituido por (a) 1-2 radicales de amino, alquilamino C1-C4, di (alquilo C1-C4) amino; o cada Z es independientemente un (1) radical alquilo C1-C4 o alquenilo C2-C5 opcionalmente substituido por (a) radicales 1-3 de amino, di (alquilo C?-C2) amino, alcanoilamino C1-C5, carboní lamió ( alcoxi C1-C4), hidroxi, alcoxi C?-C2, alquiltio C?~C2 o halo y (b) 1-2 radicales de heterociclilo, arilo o heteroarilo; o (2) radical heterociclilo, arilo o heteroarilo; en donde los radicales heterociclilo son opcionalmente substituidos por radicales 1-3 de amino, di (alquilo C?-C2) amino, alcanoilamino C1-C5, carbonilamino (alcoxi C1-C4), hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C?~C4, alquilo C1-C4, aril-alquilo C1-C4, heteroarilalquilo C1-C4 o trifluorometilo; y los radicales arilo y heteroarilo son opcionalmente substituidos por radicales 1-3 de amino, di (alquilo C1-C4) amino, alcanoilamino C1-C5, carbonilamino (alcoxi C?-C4), hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, ciano, halo, alquilo C1-C4, o trifluorometilo; cada Y es independientemente un (1) radical hidrógeno; (2) un -C(O)-R20, ó -C (O) -NR5R2? ; (3) -OR21, -SR21, -S(O)-R20, -S(O)2-R20, -S (0)2- NR5R21; o (4) -NR5R21 ó -NR22-C (O) -R21; cada R5 es independientemente (1) radicales hidrógeno; (2) un radical alquilo C1-C4, opcionalmente substituido por radicales 1-3 de amino, di (alquilo C1-C2) amino, hidroxi, alcoxi C?-C2, alquiltio C?-C2, ó halo; o (3) radical fenilalquilo C?-C2, heteroarilalquilo C?-C2, heterociclilalquilo C1-C2 o C3-C6cicloalquil-alquiloC?-C2, opcionalmente substituido por radicales 1-3 de amino, di (alquilo C?-C2) amino, hidroxi, alcoxi C?~C2, alquiltio C1-C2, alquilo C1-C2 metoxi, metiltio, alquilo C?-C4 trifuorometilo ; cada R2o es independientemente (1) radicales alquilo C?-C8, opcionalmente substituido por radicales 1-3 de amino, alquilamino C1-C4, di (alquilo C1-C4) amino, alcanoilamino C1-C5, carbonilamino (alcoxi C1-C4), N- ( (alcoxi Ci-C ) carbonilo) -N- (alquilo C1-C4) amino, aminocarbonilamino, hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, halo ó cicloalquilo C3-C6, heterociclilo, arilo o heteroarilo, opcionalmente substituidos por radicales 1-2 de amino, di (alquilo C1-C4) amino, alcanoilamino C1-C5, carbonilamino (alcoxi C1-C4), alquilsulfonilamino C1-C4, hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, halo, alquilo C1-C4 ó trifluorometilo; (2) radical heterociclilo opcionalmente substituido por radicales 1-2 de hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C?-C4 ó alquilo; o (3) radicales arilo o heteroarilo opcionalmente substituidos por radicales 1-2 de carbonil (alcoxi C1-C4) , amino, alquilamino C1-C4, di (alquilo Ciclamino, hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4,. ciano, halo, azido, alquilo C1-C4 o trifluorometilo; cada R21 es independientemente un radical hidrógeno o R20; cada R22 es independientemente un radical hidrógeno o alquilo C1-C4; Rp es un radical arilo o heteroarilo, preferentemente un radical "N"-heteroarilo, y R12 es un radical "N"-heteroarilo, en donde los radicales arilo, heteroarilo y "N"-heteroarilo son opcionalmente substituidos por 1-2 radicales de (1) R30; (2) radicales halo o ciano; (3) radicales -C (O) -NR31R32, -OR29, -SR29, -S(O)-R30, -S(0)2-R3o, "S (OA-NR31R32, -NR3?R32, ó -NR33-C (O) -R29; cada R30 es independientemente (1) un radical alquilo C1-C4, opcionalmente substituido por un radical fenilo o heteroarilo, opcionalmente substituido por radicales 1-3 de amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halo, metoxi, metilo o trifluorometilo; (2) radical trifluorometilo; o (3) radicales arilo o heteroarilo, opcionalmente substituidos por radicales 1-3 de amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halo, metoxi, metilo o trifluorometilo; cada R29 es independientemente un radical hidrógeno o R30; y cada R32 es independientemente (1) radicales hidrógeno (2) un radical alquilo C1-C4 ó radical alquilo C?-C2, opcionalmente susbtituido por un radical fenilo o heteroarilo, opcionalmente substituido por 1-3 radicales de amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, metoxi, metilo o trifluorometilo; o (3) radical fenilo o heteroarilo, opcionalmente substituido por 1-3 radicales de amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, metoxi, metilo o radicales trifluorometilo; en donde un heterociclilo es un radical de Un sistema de anillo heterocicliclo saturado monocíclico o bicíclico que tiene de 5-6 elementos en el anillo por anillo, en donde 1-3 elementos en el anillo son heteroátomos de oxígeno, azufre o nitrógeno, los cuales son opcionalmente parcialmente no saturados o bezofusionados y opcionalmente substituidos por 1-2 radicales oxo o tioxo; arilo es un radical fenilo o naftilo; y heteroarilo es un radical de un sistema de anillo heterocicliclo aromático monocíclico o bicíclico que tiene 5-6 elementos por anillo, en donde 1-3 elementos del anillo son heteroátomos de oxígeno, azufre o nitrógeno, los cuales son opcionalmente benzo fusionados o carbociclicos C3-C4 fusionados saturados.
5. El compuesto de la reivindicación 4, o una sal del mismo, f rmacéuticamente aceptable, caracterizado porque W es Ri ó R2; J es N, C-Ri, o C-R2, proporciona al menos, uno de X o J es N; a_ es un doble enlace, b es un enlace único; y cuando W es Ri, entonces J es preferentemente C-Ri; cuando W es R2, entonces C-R2; cada Z es independientemente un (1) radical alquilo C1-C4 o alquenilo C2-C5 opcionalmente substituido por (a) radicales 1-3 de amino, di (alquilo C1-C2) amino, alcanoilamino C1-C5, carbonilamio (alcoxi C1-C4), hidroxi, alcoxi C?~C2, alquiltio C?-C2 o halo y (b) 1-2 radicales de heterociclilo, arilo o heteroarilo; o (2) radical heterociclilo, arilo o heteroarilo; en donde los radicales heterociclilo son opcionalmente substituidos por radicales 1-3 de amino, di (alquilo C?~C2) amino, alcanoilamino C1-C5, carbonilamino ( alcoxi C1-C4), hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, alquilo C1-C4, aril-alquilo C1-C4, heteroarilalquilo C1-C4 o trifluorometilo; y los radicales arilo y heteroarilo son opcionalmente substituidos por radicales 1-3 de amino, di (alquilo C1-C4) amino, alcanoilamino C1-C5, carbonilamino ( alcoxi C1-C4), hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, ciano, halo, alquilo C1-C4, o trifluorometilo ; cada Y es independientemente un hidrógeno, -OR2?, SR2?, -S(O)-R20, -S(0)2-R2o, ó NR5R21; cada R5 es independientemente (1) radicales hidrógeno; (1) un radical alquilo C1-C4 opcionalmente substituido por radicales 1-3 halo; o (3) radical fenilalquilo C?~C2, heteroarilalquilo opcionalmente substituido por radicales 1-3 de amino, dimetilamino, hidroxi, metoxi, metiltio, metilo o trifluorometilo; cada R2o es independientemente (1) radicales alquilo Ci-Cß opcionalmente substituido por radicales 1-3 de amino, metilamino, dimetilamino, t-butoxicarbonilamino , N-((t-butoxi) carbonilo) -N- (metil) amino, aminocarbonilamino, hidroxi, butoxi, metoxi, butiltio, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfinilo, halo o cicloalcoxi C5-C6, heterociclilo, fenilo o heteroarilo, opcionalmente substituidos por 1-2 radicales de amino, dimetilamino, acetamino, hidroxi, metoxi, metiltio, halo, metilo o trifluorometilo; (2) radical heterociclilo opcionalmente substituido por radicales 1-2 de hidroxi o alquilo C1-C4; o (3) radicales arilo o heteroarilo opcionalmente substituidos por radicales 1-2 de amino, dimetilamino, hidroxi, metoxi, metiltio, halo, metilo o trifluorometilo; cada R2? es independientemente un radical hidrógeno o R20; Rp es un radical arilo o heteroarilo, preferentemente un radical "N"-heteroarilo opcionalmente substituido por 1-2 radicales de (1) R30; (2) radicales halo o ciano; ó (3) radicales C(0) -NR3?R32, -OR29, -SR29, -S(O)-R30, -S(O)2-R30, S (OA-NR31R32, -NR31R32, ó -NR33-C(0)-R29; más preferiblemente, Ri2 es un radical "N"-heteroarilo opcionalmente substituido por 1-2 radicales de (1) R30,' (2) radicales halo o ciano; ó (3) radicales -C (O) -NR3?R32, -OR29, -SR29, -NR3?R32, ó cada R30 es independientemente (1) un radical alquilo C?-C4, opcionalmente substituido por un radical fenilo o heteroarilo, opcionalmente substituido por radicales 1-3 de amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halo, metoxi, metilo o trifluorometilo; (2) radical trifluorometilo; o (3) radicales arilo o heteroarilo, opcionalmente substituidos por radicales 1-3 de amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halo, metoxi, metilo o trifluorometilo; cada R29 es independientemente un radical hidrógeno o R3o; y R32 es independientemente (1) radical hidrógeno o alquilo C?-C4; o (2) radical fenilo o heteroarilo opcionalmente substituido por 1-2 radicales de amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, metoxi, metilo o radicales trifluorometilo; y cada R33 es independientemente un radical hidrógeno o alquilo C1-C4; en donde un heterociclilo es un radical de un sistema de anillo heterocicliclo saturado monocíclico o bicíclico que tiene de 5-6 elementos en el anillo por anillo, en donde 1-2 elementos en el anillo son heteroátomos de oxígeno, azufre o nitrógeno, los cuales son opcionalmente parcialmente no saturados o bezofusionados y opcionalmente substituidos por 1-2 radicales oxo o tioxo; arilo es un radical fenilo o naftilo; y heteroarilo es un radical de un sistema de anillo heterocicliclo aromático monocíclico o bicíclico que tiene 5-6 elementos por anillo, en donde 1-3 elementos del anillo son heteroátomos de oxígeno, azufre o nitrógeno, los cuales son opcionalmente benzo fusionados o carbociclicos C3-C4 fusionados saturados.
6. El compuesto de la reivindicación 5 o una sal del mismo, farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque cada Z es independientemente un (1) radical alquilo C1-C4, opcionalmente substituido por (a) radicales 1-2 de amino, di (alquilo Ciclamino, hidroxi, alcoxi C?-C2 o alquiltio C?~C2; y (b) un radical arilo; o (2) un radical heterociclilo; opcionalmente substituidos por radicales 1-2 de alquilo C?-C2, o aril-alquilo C?-C2; en donde los radicales arilo son opcionalmente substituidos por radicales 1-2 de amino, di (alquilo C?~C2) amino, hidroxi, alcoxi Ci-C2, alquiltio C?-C2, ciano, halo, alquilo C?-C2, o trifluorometilo ; cada Y es independientemente un hidrógeno, -0R ?, SR2?, ó NR5R21; más preferiblemente, cada R5 es independientemente un radical hidrógeno o alquilo C1-C4; cada R20 es independientemente (1) radicales alquilo C?-C6 opcionalmente substituido por radicales 1-3 de amino, metilamino, dimetilamino, t-butoxicarbonilamino , N-((t-butoxi) carbonilo) -N- (metil) amino, aminocarbonilamino, hidroxi, butoxi, metoxi, butiltio, metiltio, metilsulfinilo , met ilsul finilo, halo o cicloalcoxi C5-C6, heterociclilo, fenilo o heteroarilo, opcionalmente substituidos por 1-2 radicales de amino, dimetilamino, acetamino, hidroxi, metoxi, metiltio, halo, metilo o trifluorometilo ; (2) radical heterociclilo opcionalmente substituido por radicales 1-2 de hidroxi o alquilo C1-C4; o (3) radicales arilo o heteroarilo opcionalmente substituidos por radicales 1-2 de amino, dimetilamino, hidroxi, metoxi, metiltio, halo, metilo o trifluorometilo; cada R2i es independientemente un radical hidrógeno o R20; Rn es un radical fenilo no substituido o un radical fenilo substituido por 1-2 radicales de metilo, amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halo, ciano, metoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, aminocarbonilo, metilo o trifluorometilo; R12 es un radical 4-piridilo, 4-pirimidilo, 4-quinolinilo, 7-imidazo [ , 5-b] piridinilo, 8-quinazolinilo, 6- ( 1H) -purinilo, o 4-imidazolilo, opcionalmente substituido por un radical de los radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halo, ciano, metoxi, metilo o trifluorometilo.
7. El compuesto de la reivindicación 6 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque W es Ri; X es N y J es C-R2, ó X es C-H y J es N, o X y J son ambos N; y a_ es un doble enlace, b es un enlace único; R2 es un radical hidrógeno, halo, trifluorometilo, ciano, o alquilo C1-C4; cada Z es independientemente un (1) radical alquilo C1-C4, opcionalmente substituido por (a) radicales 1-2 de amino, dietilamino o fenilo; o (2) un radical heterociclilo, opcionalmente substituido por radicales 1-2 de metilo o fenilmetilo; en donde los radicales fenilo son opcionalmente substituidos por radicales 1-2 de amino, di (alquilo C?~C2) amino, hidroxi, alcoxi C?-C2, alquiltio C?-C2, ciano, halo, alquilo C?~C2, o trifluorometilo ; cada R5 es un radical hidrógeno o metilo; cada R20 es independientemente (1) radicales alquilo Ci-Cß opcionalmente substituido por radicales 1-3 de aminó, metilamino, dimetilamino, hidroxi o fenilo o heteroarilo, opcionalmente substituidos por radicales 1-2 de amino, dimetilamino, hidroxi, metoxi, metiltio, halo, metilo o trifluorometilo; (2) radical heterociclilo; o (3) radicales arilo o heteroarilo opcionalmente substituidos por radicales 1-2 de amino, dimetilamino, hidroxi, metoxi, metiltio, halo, metilo o trifluorometilo; cada R2? es independientemente un radical hidrógeno o R20; Rp es un radical fenilo no substituido o un radical fenilo substituido por 1-2 radicales de metilo, amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halo, ciano, metoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, aminocarbonilo, metilo o trifluorometilo; R12 es uun radical 4-piridilo o 4-pirimidilo, opcionalmente substituido por amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halo, ciano, metoxi, metilo o trifluorometilo;
8. El compuesto de la reivindicación 5, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque W es R2; A es Rp y Q es R?2; X es N y J es C-Ri, y a es un doble enlace, b es un enlace único; R2 es un radical hidrógeno, halo, trifluorometilo, ciano, o alquilo C?-C ; cada Z es independientemente un (1) radical alquilo C?-C , opcionalmente substituido por (a) radicales 1-2 de amino, dietilamino o fenilo; o (2) un radical heterociclilo, opcionalmente substituido por radicales 1-2 de metilo o fenilmetilo; en donde los radicales fenilo son opcionalmente substituidos por radicales 1-2 de amino, di (alquilo C?-C2) amino, hidroxi, alcoxi C?~C2, alquiltio C?~C2, ciano, halo, alquilo C?-C2, o trifluorometilo; cada R20 es independientemente (1) radicales alquilo C?-C6 opcionalmente substituido por radicales 1-3 de amino, metilamino, dimetilamino, hidroxi o fenilo o heteroarilo, opcionalmente substituidos por radicales 1-2 de amino, dimetilamino, hidroxi, metoxi, metiltio, halo, metilo o trifluorometilo; (2) radical heterociclilo; o (3) radicales arilo o heteroarilo opcionalmente substituidos por radicales 1-2 de amino, dimetilamino, hidroxi, metoxi, metiltio, halo, metilo o trifluorometilo; cada R2? es independientemente un radical hidrógeno o R20; Rn es un radical fenilo no substituido o un radical fenilo substituido por 1-2 radicales de metilo, amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halo, ciano, metoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, aminocarbonilo, metilo o trifluorometilo; Ri2 es uun radical 4-piridilo o 4-pirimidilo, opcionalmente substituido por amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halo, ciano, metoxi, metilo o trifluorometilo;
9. El compuesto de la reivindicación 4, o una sal del mismo, farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque W es O ; A e s Rp y Q e s R12 / o A e s Ri 2 y Q e s Rp ; X e s N o C-H ; J e s N-R3 ; y a es un doble enlace,, b es un enlace único; cada Z es independientemente un (1) radical alquilo C1-C o alquenilo C2-C5 opcionalmente substituido por (a) radicales 1-3 de amino, di (alquilo C?-C2) amino, alcanoilamino C1-C5, carbonilamio ( alcoxi C1-C4), hidroxi, alcoxi C?-C2, alquiltio C1-C2 o halo y (b) 1-2 radicales de heterociclilo, arilo o heteroarilo; o (2) radical heterociclilo, arilo o heteroarilo; en donde los radicales heterociclilo son opcionalmente substituidos por radicales 1-3 de amino, di (alquilo C?~C2) amino, alcanoilamino C1-C5, carbonilamino ( alcoxi C1-C4), hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, alquilo C1-C4, aril-alquilo C1-C4, heteroarilalquilo C1-C4 o trifluorometilo; y los radicales arilo y heteroarilo son opcionalmente substituidos por radicales 1-3 de amino, di (alquilo C1-C4) amino, alcanoilamino C1-C5, carbonilamino ( alcoxi C1-C4), hidroxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, ciano, halo, alquilo C1-C4, o trifluorometilo ; cada Y es independientemente un hidrógeno, -0R2?, SR21, -S(0)-R20, -S(O)2-R20, ó NR5R21; cada R5 es independientemente (1) radicales hidrógeno; (2) un radical alquilo C1-C4 opcionalmente substituido por radicales 1-3 halo; o (3) radical fenilalquilo C?-C2, heteroarilalquilo opcionalmente substituido por radicales 1-3 de amino, dimetilamino, hidroxi, metoxi, metiltio, metilo o trifluorometilo; cada R2o es independientemente (1) radicales alquilo Ci-Ce opcionalmente substituido por radicales 1-3 de amino, metilamino, dimetilamino, t-butoxicarbonilamino , N-((t-butoxi) carbonilo) -N- (metil) amino, aminocarbonilamino, hidroxi, butoxi, metoxi, butiltio, metiltio, metilsul finilo , met ilsul finilo, halo o cicloalcoxi C5-C6, heterociclilo, fenilo o heteroarilo, opcionalmente substituidos por 1-2 radicales de amino, dimetilamino, acetamino, hidroxi, metoxi, metiltio, halo, metilo o trifluorometilo ; (2) radical heterociclilo opcionalmente substituido por radicales 1-2 de hidroxi o alquilo C?~C ; o (3) radicales arilo o heteroarilo opcionalmente substituidos por radicales 1-2 de amino, dimetilamino, hidroxi, metoxi, metiltio, halo, metilo o trifluorometilo; cada R2i es independientemente un radical hidrógeno o R20, Rn es un radical arilo o heteroarilo, preferentemente un radical "N"-heteroarilo opcionalmente substituido por 1-2 radicales de (1) R30; (2) radicales halo o ciano; ó (3) radicales C (0) -NR31R32, -OR29, -SR29, -S(O)-R30, -S(0)2-R30, S (0) 2-NR3?R32, -NR31R32, ó -NR33-C (0) -R29; R12 es un radical "N"-heteroarilo opcionalmente substituido por 1-2 radicales de (1) R30; (2) radicales halo o ciano; ó (3) radicales -C(0)-NR31R32, -0R29, -SR29, -NR31R32, ó -NR33-C (0) -R29; cada R30 es independientemente (1) un radical alquilo C1-C4, opcionalmente substituido por un radical fenilo o heteroarilo, opcionalmente substituido por radicales 1-3 de amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halo, metoxi, metilo o trifluorometilo; (2) radical trifluorometilo; o (3) radicales arilo o heteroarilo, opcionalmente substituidos por radicales 1-3 de amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halo, metoxi, metilo o trifluorometilo; cada R29 es independientemente un radical hidrógeno o R3o; y cada R31 es independientemente un radical hidrógeno o alquilo C?-C4; R32 es independientemente (1) radical hidrógeno o alquilo C?-C4; o (2) radical fenilo o heteroarilo opcionalmente substituido por 1-2 radicales de amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, metoxi, metilo o radicales trifluorometilo; y en donde cada R es independientemente un radical hidrógeno o alquilo C?-C ; y en donde un heterociclilo es un radical de un sistema de anillo heterocicliclo saturado monocíclico o bicíclico que tiene de 5-6 elementos en el anillo por anillo, en donde 1-2 elementos en el anillo son heteroátomos de oxígeno, azufre o nitrógeno, los cuales son opcionalmente parcialmente no saturados o bezofusionados y opcionalmente substituidos por 1-2 radicales oxo o tioxo; arilo es un radical fenilo o naftilo; y heteroarilo es un radical de un sistema de anillo heterocicliclo aromático monocíclico o bicíclico que tiene 5-6 elementos por anillo, en donde 1-2 elementos del anillo son heteroátomos de oxígeno, azufre o nitrógeno, los cuales son opcionalmente benzo fusionados o carbociclicos C3-C4 fusionados saturados.
10. El compuesto de la reivindicación 9 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, carcterizado porque W es 0 ; A es Rn y Q es Ri2; X es N ó C-H; J es N-R3; y a es un doble enlace, b es un enlace único; cada Z es independientemente un (1) radical alquilo C1-C4, opcionalmente substituido por (a) radicales 1-2 de amino, di (alquilo Ciclamino, hidroxi, alcoxi C?-C2 o alquiltio C?-C2; y (b) un radical arilo; o (2) un radical heterociclilo; opcionalmente substituidos por radicales 1-2 de alquilo C1-C2, o aril-alquilo C?~C2; en donde los radicales arilo son opcionalmente substituidos por radicales 1-2 de amino, di (alquilo C?-C2) amino, hidroxi, alcoxi Ci-C2, alquiltio C?-C2, ciano, halo, alquilo C?~C2, o trifluorometilo; y cada Y es independientemente un radical -OR2?, -SR2? ó -NR5R21; en donde cada R5 es independientemente un radical hidrógeno o alquilo C?-C4; cada R20 es independientemente (1) radicales alquilo Ci-Cß opcionalmente substituido por radicales 1-3 de amino, metilamino, dimetilamino, t-butoxicarbonilamino, N-((t-butoxi) carbonilo) -N- (metil) amino, aminocarbonilamino, hidroxi, butoxi, metoxi, butiltio, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfinilo, halo o cicloalcoxi C5-C6, heterociclilo, fenilo o heteroarilo, opcionalmente substituidos por 1-2 radicales de amino, dimetilamino, acetamino, hidroxi, metoxi, metiltio, halo, metilo o tri fluorometilo; (2) radical heterociclilo; o (3) radicales arilo o heteroarilo opcionalmente substituidos por radicales 1-2 de amino, dimetilamino, hidroxi, metoxi, metiltio, halo, metilo o trifluorometilo; cada R2? es independientemente un radical hidrógeno o R20; Rn es un radical fenilo no substituido o un radical naftilo substituido por 1-2 radicales de metilo, amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halo, ciano, metoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, aminocarbonilo, metilo o trifluorometilo; R12 es un radical 4-piridilo, 4-pirimidilo, 4-quinolinilo, 7-imidazo [ 4 , 5-b ] piridinilo, 8-quinazolinilo, 6- ( 1H) -purinilo, o 4-imidazolilo, opcionalmente substituido por un radical de los radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halo, ciano, metoxi, metilo o trifluorometilo.
11. El compuesto de la reivindicación 10 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque W es O ; A es p y Q es Ri2; X es C-H; J es N-R3; y a es un doble enlace, b es un enlace único; cada Z es independientemente un (1) radical alquilo C?-C4/ opcionalmente substituido por (a) radicales 1-2 de amino, dietilamino o fenilo; o (2) un radical heterociclilo, opcionalmente substituido por radicales 1-2 de metilo o fenilmetilo; en donde los radicales fenilo son opcionalmente substituidos por radicales 1-2 de amino, di (alquilo C?-C2) amino, hidroxi, alcoxi C?-C2/ alquiltio C1-C2, ciano, halo, alquilo C?-C2, o trifluorometilo; cada R5 es un radical hidrógeno o metilo; cada R2o es independientemente (1) radicales alquilo Ci-Cß opcionalmente substituido por radicales 1-3 de amino, metilamino, dimetilamino, hidroxi o fenilo o heteroarilo, opcionalmente substituidos por radicales 1-2 de amino, dimetilamino, hidroxi, metoxi, metiltio, halo, metilo o trifluorometilo; (2) radical heterociclilo; o (3) radicales arilo o heteroarilo opcionalmente substituidos por radicales 1-2 de amino, dimetilamino, hidroxi, metoxi, metiltio, halo, metilo o trifluorometilo; cada R2? es independientemente un radical hidrógeno o R20; Rn es un radical fenilo no substituido o un radical fenilo substituido por 1-2 radicales de metilo, amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halo, ciano, metoxi, metiltio, metilsulfinilo, met ilsulfonilo, aminocarbonilo, metilo o trifluorometilo; y Rp es un radical 4-piridilo o 4-pirimidilo, opcionalmente substituido por amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halo, ciano, metoxi, metilo o trifluorometilo .
12. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque es: 1- (3-fenilpropil) - A - ( 3-metilfenil ) -5- (4 -piridil) -lH-pirid-2-ona 2- (3-fenilpropoxi) -4- (metilfenil) -5- (4-piidil) piridina 1- ( ( S ) -2 -amino- 3- feni Ipropil) - A - (3-metilfenil) -5-(4-piridil) -lH-pirid-2-ona 2- ( (S ) -2 -amino- 3- fenilpropoxi ) -4- ( 3-met ilfenil ) -5-( 4-piridil ) piridina 2- ( 3-amino- 3- fenilpropilamino) -5- (4- fluorofenil) -4-(4-piridil) piridina 2- ( 3 -amino- 3- fenilpropilamino) -5- (4-clorolfenil) -4-(4-piridinil) piridina 2- ( 3 -amino- 3- fenilpropilamino) -5- (3- fluorofenil) -4-(4-piridinil) piridina 2- ( 3-amino-3-fenilpropi lamino ) -5- (3-trifluorometilfenil) - A - (4-piridinil) piridina 2- ( 3-amino-3-fenilpropilamino) -5- (3-isopropil fenil) - A - (4-piridinil) piridina 2- (3-amino-3-fenilpropilamino) -5- ( 3-met ilfenil ) -4- (4-piridinil) piridina 2- ( (S) -2-amino-3-fenilpropilamino ) -5- (4-fluorofenil) -4- (4 -piridinil) piridina 2- ( (S) -2 -amino-3- fenilpropilamino ) -5- (4-clorofenil) - A - (4-piridinil) piridina 2- ( (S) -2-amino-3-fenilpropilamino ) -5- (3-fluorofeni1-4- (4-piridinil) piridina 2- ( ( S ) -2 -amino-3-fenilpropi lamino ) -5- ( 3-trifluorometilfenil-4- ( 4-piridini 1 ) piridina 2- ( (S) -2-amino-3- fenilpropilamino ) -5- (3-isopropil fenil ) - A - ( 4-piridinil ) piridina 6- [ ( (S ) -2 -amino -3-fenilpropil) -amino] -3- (4-fluorofenil) - A - (4-piridil) -piridazina 6- ( (S) -2-amino-3-fenilpropi lamino ) -3- (2-benzotiofenil) -2- (4-piridil) piridina 6- ( (S ) -2 -amino-3- fenilpropilamino ) -3- (4-cloro-3-fluorofenil) -2- (4-piridil) piridina 6- ( (S) -2-amino-3-fenilpropilamino ) -3- (4-metoxifenil) -2- ( 4-piridil ) piridina 6- ( (S ) -2 -amino- 3- fenilpropilamino ) -3- ( 3-isopropilfenil) -2- ( 4-piridil ) piridina 6- ( (S ) -2 -amino- 3- feni lpropi lamino ) -3- ( 4-clorofenil) -2- (4 -piridil) piridina 6- ( (S) -2-amino-3-fenilpropilamino) -3- (2-naftil) - 2 (4-piridil) piridina 6- ( (S) -2-amino-3-fenilpropilamino ) -3- (3-trifluorometilfenil ) -2- ( 4-piridil ) piridina 6- ( (S) -2-amino-3-fenilpropilamino ) -3- (3-metilfenil) -2- (4-piridil) piridina o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable
13. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de las reivindicaciones 1 a 12 y un portador farmacéuticamente aceptable.
14. Un método de profilaxis o tratamiento de la inflamación, caracterizado porque comprende, administrar una cantidad efectiva de un compuesto de las reivindicaciones 1 a 12.
15. Un método de profilaxis o tratamiento de la inflamación, caracterizado porque comprende adminsitrar una cantidad efectiva de una composición de la reivindicación 13.
16. Un método de profilaxis o tratamiento de artritis reumatoide; mal de Pagets; osteoporosis; mieloma múltiple; uveititis; leucemina mielogenosa aguda y crónica; destrucción de las células ß; osteoartritis; espondilitis reumatoide; artritis gotosa; padecimiento inflamatorio del intestion; síndrome de angustia respiratoria en adulto (ARDS) ; soriasis; mal de Crohn; rinitis alérgica; colitis ulcerativa; anafilaxis; dermatitis de contacto; asma; degeneradación del músculo; caquexia; síndrome de Reiter; diabetes tipo I y II; cáncer, mal de resorpción de hueso; reacción injerto contra huésped; mal de Alzheimer; apoplejías; infarto al miocardio; daño por reperfusión isquémica; arteroesclerosis; trauma cerebral; esclerosis múltiple; malaria cerebral; sepsis; choque séptico; síndrome de choque tóxico; fiebre; y mialgias, debido a infección, por VIH-1, VIH-2, VIH-3, citomegalovirus (CMV), influenza, adenovirus, el virus del herpes (incluyendo HSV-l, HSV-2), o herpes zoster, en un mamífero, caracterizado porque comprende, administrar una cantidad efectiva de un compuesto de las reivindicaciones 1 a 12.
17. Un método de profilaxis o tratamiento de artritis reumatoide; mal de Pagets; osteoporosis; mieloma múltiple; uveititis; leucemina mielogenosa aguda y crónica; destrucción de las células ß; osteoartritis; espondilitis reumatoide; artritis gotosa; padecimiento inflamatorio del intestion; síndrome de angustia respiratoria en adulto (ARDS); soriasis; mal de Crohn; rinitis alérgica; colitis ulcerativa; anafilaxis; dermatitis de contacto; asma; degeneradación del músculo; caquexia; síndroma de Reiter; diabetes tipo I y II; cáncer, mal de resorpción de hueso; reacción injerto contra huésped; mal de Alzheimer; apoplejías; infarto al miocardio; daño por reperfusión isquémica; arteroesclerosis; trauma cerebral; esclerosis múltiple; malaria cerebral; sepsis; choque séptico; síndrome de choquee tóxico; fiebre; y mialgias, debido a infección por VIH-1, VIH-2, VIH-3, citomegalovirus (CMV), influenza, adenovirus, el virus del herpes, o herpes zoster, en un mamífero, caracterizado porque comprende, administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 13.
18. Un método de disminuir las concentraciones del plasma de cualquiera o ambos TNF-a e IL-1, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de las reivindicaciones 1 a 12.
19. Un método de disminuir las concetraciones del plasma de cualquiera o ambos TNF-a e IL-1, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 13.
20. Un método de disminuir las concetraciones del plasma de cualquiera o ambos IL-6 e IL-8, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de las reivindicaciones 1 a 12.
21. Un método de disminuir las concetraciones del plasma de cualquiera o ambos IL-6 e IL-8, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 13.
22. Un método de profilaxis o tratamiento de padecimiento de diabetes en un mamífero, caracteirzado porque comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 12, para producir un efecto antagonístico a la glucagona.
23. Un método de profilaxis o tratamiento de padecimiento de diabetes en un mamífero, caracteirzado porque comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 13, para producir un efecto antagonístico a la glucagona.
24. Un método de profilaxis o tratamiento de padecimiento de una alteración del dolor en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de una compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 12.
25. Un método de profilaxis o tratamiento de padecimiento de una alteración del dolor en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de una composición de conformidad con la reivindicación 13.
26. Un método de disminuir la producción de prostaglandinas en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 12.
27. Un método de disminuir la producción de prostaglandinas en un mamifero, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13.
28. Un método de disminuir la actividad de la enzima ciclooxigenasa en mamifero, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 12.
29. El método de la reivindicación 28, caracterizado porque la enzima ciclooxigenasa es la COX-2.
30. Un método de disminuir la actividad de la enzima ciclooxigenasa en mamifero, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de una composición farmacéutica de conformidad, con la reivindicación 13.
31. El método de la reivindicación 30, caracterizado porque la enzima ciclooxigenasa es COX-2.
32. Un método de profilaxis o tratamiento del cáncer en un mamífero, caracterizado porque comprende, administrar una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 12.
33. El método de la reivindicación 32, caracterizado porque el cáncer es mediado por proteínas Raf e inducibles del Raf.
34. El método de la reivindicación 32, caaracteirzado porque el cáncer es cáncer pancreático, cáncer cerebra, cáncer de laringe, cán.cer de pulmón, cáncer del sistema linfático, cáncer del tracto urinario o cáncer del estómago.
35. Un método de profilaxis o tratamiento del cáncer en un mamífero, caracterizado porque comprende, administrar una cantidad efectiva de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13.
36. El método de la reivindicación 35, caracterizado porque el cáncer es mediado por proteínas Raf e inducibles del Raf.
37. El método de la reivindicación 35, caaracteirzado porque el cáncer es cáncer pancreático, cáncer cerebral, cáncer de laringe, cáncer de pulmón, cáncer del sistema linfático, cáncer del tracto urinario o cáncer del estómago.
38. Uso de un compuesto de las reivindicaciones 1 a 12 para la preparación de una composición para usarse en la profilaxis o tratamiento de la inflamación.
39. Uso de un compuesto de las reivindicaciones 1 a 12 para la preparación de una composición para usarse en la profilaxis o tratamiento de padecimientos diabéticos.
40. Uso de un compuesto de las reivindicaciones 1 a 12 para la preparación de una composición para usarse en la profilaxis o tratamiento de alteraciones del dolor.
41. Uso de un compuesto de las reivindicaciones 1 a 12 para la preparación de una composición para usarse en la profilaxis o tratamiento del cáncer.
42. Uso de un compuesto de las reivindicaciones 1 a 12 para la preparación de una composición para usarse en el tratamiento de artritis reumatoide; osteoartritis; espondilitis reumatoide; artritis gotosa; padecimiento inflamatorio del intestion; síndrome de angustia respiratoria en adulto (ARDS) ; soriasis; mal de Crohns ; rinitis alérgica; colitis ulcerativa; anafilaxis; dermatitis de contacto; asma; infecciones de VIH; infecciones de citomegalovirus (CMV); influenza; infecciones de adenovirus; las infecciones del virus del herpes; herpes zoster; degeneradación del músculo; caquexia; síndroma de Reiter; diabetes tipo I y II; mal de resorpción de hueso; reacción injerto contra huésped; daño por reperfusión isquémica; arteroesclerosis; trauma cerebral; mal de Alzheimer; esclerosis múltiple; malaria cerebral; sepsis; choque séptico; síndrome de choque tóxico ó fiebre; y mialgias, debido a infección.
43. Uso de un compuesto de las reivindicaciones 1 a 12, para la preparación de una composición para usarse en el tratamiento del cáncer pancreático, cáncer cerebral, cáncer de laringe, cáncer de pulmón, cáncer del sistema linfático, cáncer del tracto urinario o cáncer del estómago.
44. Uso de un compuesto de las reivindicaciones 1 a 12, para la preparación de una composición para usarse en la disminución de las concentraciones de TNF-a ó IL-1 del plasma.
45. Uso de un compuesto de las reivindicaciones 1 a 12, para la preparación de una composición para usarse en la disminución de la producción de prostaglandmas en un mamífero.
46. Uso de un compuesto de las reivindicaciones 1 a 12, para la preparación de una composición para usarse en la disminución de la actividad de la enzima ciclooxigenasa en un mamífero.
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