ES2304797T3 - Compuestos de piridina y piridazina sustituidos y su uso farmaceutico. - Google Patents

Compuestos de piridina y piridazina sustituidos y su uso farmaceutico. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (Ver fórmula) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que W es R1, R2 u O; A es R11 y Q es R12 o viceversa; X es N o C-H; J es N-R3, N, C-R1 o C-R2, con la condición de que al menos uno de X o J sea N o N-R3; y cuando W es R1, entonces a es un doble enlace, b es un enlace sencillo y J es distinto de N-R3 o C-R1; cuando W es R2, entonces a es un doble enlace, b es un enlace sencillo y J es distinto de N-R3 o C-R2; y cuando Wes O, entonces a es un enlace sencillo, b es un doble enlace y J es N-R3; R1 es -Z-Y o -Y; y cada R3 es, independientemente, un radical hidrógeno o -Z-Y; con la condición de que el número total de radicales arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo en R1, R2 y R3 sea 0-2; R2 es (1) un radical hidrógeno, halo, trifluorometilo o ciano; o (2) un radical alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con (a) 1-2 radicales de amino, alquil C1-C4-amino o di-( alquil C1-C4)-amino; cada Z es, independientemente, (1) un radical alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con (a) 1-2 radicales de amino, di-(alquil C1-C2)-amino, hidroxi, alcoxi C1-C2 o alquil C1-C2-tio, y (b) un radical arilo; o (2) un radical heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-2 radicales del grupo de radicales alquilo C1-C2 o arilalquilo C1-C2, en donde los radicales arilo están opcionalmente sustituidos con 1-2 radicales del grupo de radicales amino, di-(alquil C1-C2)-amino, hidroxi, alcoxi C1-C2, alquil C1-C2-tio, ciano, halo, alquilo C1-C2 o trifluorometilo; cada Y es, independientemente, (1) un radical hidrógeno; (2) un radical -C(O)-R20 o -C(O)-NR5R21; (3) un radical -OR21, -SR21, -S(O)-R20, -S(O)2-R20 o -S(O)2-NR5R21; o (4) un radical -NR5R21 o -NR22-C(O)-R21; cada R5 es...

Description

Compuestos de piridina y piridazina sustituidos y su uso farmacéutico.
Antecedentes de la invención
La presente invención comprende una nueva clase de compuestos de piridina y piridazina sustituidas útiles en el tratamiento de enfermedades, tales como enfermedades mediadas por TNF-\alpha, IL-1\beta, IL-6 y/o IL-8 y otras dolencias, tales como dolor, cáncer y diabetes. En particular, los compuestos de la invención son útiles para la profilaxis y tratamiento de enfermedades o afecciones que cursan con inflamación. Esta invención se refiere también a intermedios y procedimientos útiles en la preparación de tales compuestos.
La interleuquina-1 (IL-1) y el Factor de Necrosis Tumoral \alpha (TNF-\alpha) son citoquinas pro-inflamatorias secretadas por diversas células, incluidos monocitos y macrófagos, en respuesta a muchos estímulos inflamatorios (p. ej., lipopolisacáridos - LPS) o estrés celular externo (p. ej., choque osmótico y peróxido).
Los niveles elevados de TNF-\alpha y/o IL-1 sobre niveles basales se han relacionado con la mediación o exacerbación de estados patológicos, incluidos la artritis reumatoide; enfermedad de Paget; osteoporosis; mieloma múltiple; uveítis; leucemia mielógena aguda y crónica; destrucción de células \beta pancreáticas; osteoartritis; espondilitis reumatoide; artritis gotosa; enfermedad inflamatoria intestinal; síndrome disneico del adulto (ARDS); psoriasis; enfermedad de Crohn; rinitis alérgica; colitis ulcerosa; anafilaxis; dermatitis de contacto; asma; degeneración muscular; caquexia; síndrome de Reiter; diabetes de tipo I y tipo II; enfermedades de resorción ósea; rechazo inverso de injertos; lesión por reperfusión después de isquemia; aterosclerosis; traumatismo cerebral; esclerosis múltiple; malaria cerebral; sepsis; choque séptico; síndrome de choque tóxico; fiebre, y mialgias debidas a infección. Los virus VIH-1, VIH-2, VIH-3, citomegalovirus (CMV), influenza, adenovirus, los virus herpes (incluidos HSV-1, HSV-2), y herpes zoster también son exacerbados por TNF-\alpha.
Se ha descrito que TNF-\alpha desempeña un papel en el traumatismo craneoencefálico, accidente cerebrovascular e isquemia. Por ejemplo, en modelos de animales con traumatismo craneoencefálico (ratas), los niveles de TNF-\alpha aumentaron en el hemisferio contusionado (Shohami et al., J. Cereb. Blood Flow Metab. 14, 615 (1994)). En un modelo de rata con isquemia en el que se ocluyó la arteria cerebral media, aumentaron los niveles de TNF-\alpha o de ARNm de TNF-\alpha (Feurstein et al., Neurosci. Lett. 164, 125 (1993)). Se ha descrito que la administración de TNF-\alpha en la corteza cerebral de rata da como resultado la acumulación significativa de neutrófilos en capilares y la adherencia en pequeños vasos sanguíneos. El TNF-\alpha promueve la infiltración de otras citoquinas (IL-1\beta, IL-6) y también quimioquinas, que promueven la infiltración de neutrófilos en el área infartada (Feurstein, Stroke 25, 141 (1994)). También se ha indicado que la TNF-\alpha desempeña un papel en la diabetes de tipo II (Endocrinol, 130, 43-52,1994; y Endocrino. 136, 1474-1481, 1995).
La TNF-\alpha parece desempeñar un papel en promover ciertos ciclos de vida víricos y estados patológicos asociados con ellos. Por ejemplo, la TNF-\alpha secretada por monocitos indujo niveles elevados de expresión del VIH en un clon de células T infectado crónicamente (Clouse et al., J. Immunol. 142, 431 (1989)). Lahdevirta et al., (Am. J. Med. 85, 289 (1988) discutieron el papel de TNF-\alpha en los estados de caquexia asociados con VIH y degradación muscular.
El TNF-\alpha está curso arriba en la cascada citoquínica de la inflamación. Como resultado, niveles elevados de TNF-\alpha pueden conducir a niveles elevados de otras citoquinas inflamatorias y proinflamatorias, tales como IL-1, IL-6 e
IL-8.
Los niveles elevados de IL-1 sobre los niveles basales se han relacionado con la mediación o exacerbación de ciertos estados patológicos, entre los que se incluyen artritis reumatoide; osteoartritis; espondilitis reumatoide; artritis gotosa; enfermedad inflamatoria intestinal; síndrome disneico del adulto (ARDS); psoriasis; enfermedad de Crohn; colitis ulcerosa; anafilaxis; degeneración muscular; caquexia; síndrome de Reiter; diabetes de tipo I y tipo II; enfermedades de resorción ósea; lesión por reperfusión después de isquemia; aterosclerosis; traumatismo cerebral; esclerosis múltiple; sepsis; choque séptico; y síndrome de choque tóxico. Los virus sensibles a la inhibición por TNF-\alpha, p. ej., VIH-1, VIH-2, VIH-3, también están afectados por IL-1.
TNF-\alpha e IL-1 parecen desempeñar un papel en la destrucción de las células \beta pancreáticas y en la diabetes. Las células \beta pancreáticas producen insulina, lo que ayuda a mediar la homeostasis de glucosa en sangre. El deterioro de células \beta pancreáticas a menudo acompaña a la diabetes de tipo I. Pueden ocurrir anomalías funcionales en las células \beta pancreáticas en pacientes con diabetes de tipo II. La diabetes de tipo II se caracteriza por una resistencia funcional a la insulina. Además, la diabetes de tipo II a menudo está también acompañada por niveles elevados de glucagón en plasma y niveles aumentados de producción de glucosa hepática. El glucagón es una hormona reguladora que atenúa la inhibición de la gluconeogénesis en el hígado por la insulina. Se han encontrado receptores de glucagón en el hígado, riñón y tejido adiposo. Por lo tanto, los antagonistas de glucagón son útiles para atenuar los niveles de glucosa en plasma (documento WO 97/16442, que se incorpora aquí por referencia íntegramente). Al antagonizar los receptores de glucagón, se cree que mejorará la sensibilidad a la insulina en el hígado, descendiendo la glucogénesis y descendiendo el régimen de producción de glucosa hepática.
\newpage
En modelos de artritis reumatoide en animales, las inyecciones intra-articulares múltiples de IL-1 han conducido a una forma aguda y destructora de artritis (Chandrasekhar et al., Clinical Immunol Immunopathol. 55, 382 (1990)). En estudios utilizando células sinoviales reumatoides cultivadas, la IL-1 es un inductor más potente de estromelisina que TNF-\alpha (Firestein, Am. J. Pathol. 140, 1309 (1992)). En los sitios de inyección local, se ha observado migración de neutrófilos, linfocitos y monocitos. La migración se atribuye a la inducción de quimioquinas (p. ej., IL-8) y a la regulación al alza de moléculas de adhesión (Dinarello, Eur. Cytokine Netw. 5, 517-531 (1994)).
IL-1 parece desempeñar también un papel en la promoción de ciertos ciclos de vida víricos. Por ejemplo, el aumento inducido por citoquinas de la expresión de VIH en una línea de macrófagos infectada crónicamente se ha asociado con un aumento concomitante y selectivo en la producción de IL-1 (Folks et al., J. Immunol. 136, 40 (1986)). Beutler et al (J. Immunol. 135, 3969 (1985)) discutieron el papel de IL-1 en caquexia. Baracos et al. (New Eng. J. Med. 308, 553 (1983)) discutieron el papel de IL-1 en la degeneración muscular.
En la artritis reumatoide, tanto IL-1 como TNF-\alpha inducen sinoviocitos y condrocitos para producir colagenasa y proteasas neutras, que conducen a la destrucción del tejido dentro de las articulaciones artríticas. En un modelo de artritis (artritis inducida por colágeno (CIA) en ratas y ratones), la administración intra-articular de TNF-\alpha ya sea antes o después de la inducción de CIA, conduce a un comienzo acelerado de artritis y a un curso más grave de la enfermedad (Brahn et al., Lymphokine Cytokine Res. 11, 253 (1992). Y Cooper, Clin. Exp. Immunol. 898, 244 (1992).
Se ha relacionado a la IL-8 con la exacerbación y/o causa de diversos estados patológicos en los que la infiltración masiva de neutrófilos en los sitios de inflamación o lesión (p. ej., isquemia) está mediada por la naturaleza quimiotáctica de IL-8, incluidas, pero sin limitarse a ellas, las siguientes, asma, enfermedad inflamatoria intestinal, psoriasis, síndrome disneico del adulto, lesión por reperfusión cardiaca y renal, trombosis y glomerulonefritis. Además de los efectos de quimiotaxis en neutrófilos, IL-8 también tiene la capacidad de activar neutrófilos. Por lo tanto, la reducción de niveles de IL-8 puede conducir a la infiltración disminuida de neutrófilos.
Se han efectuado diversas propuestas para bloquear el efecto de TNF-\alpha. Una propuesta implica utilizar receptores solubles para TNF-\alpha (p. ej., TNFR-55 o TNFR-75), que han demostrado eficacia en modelos de animales con estados patológicos mediados por TNF-\alpha. Una segunda propuesta para neutralizar TNF-\alpha utilizando un anticuerpo monoclonal específico para TNF-\alpha, cA2, ha demostrado mejora en el recuento de articulaciones hinchadas en un experimento humano en Fase II de artritis reumatoide (Feldmann et al., Inmunological Reviews, págs.195-223 (1995). Estas propuestas bloquean los efectos de TNF-\alpha e IL-1 ya sea por retiro de la proteína o por antagonismo del
receptor.
El documento GB 2.306.108, que se incorpora aquí por referencia íntegramente, describe derivados de imidazol que son antagonistas de Raf quinasa útiles en el tratamiento de cáncer que está mediado Raf y por proteínas e inducibles por Raf. Las proteínas Raf son quinasas activadas en respuesta al estímulo mitogénico extracelular tal como PDGF, EGF, FGF ácido, trombina, insulina o endotelina, y también en respuesta a oncoproteínas tales como v-src, v-sis y v-fms. Raf funciona aguas debajo de ras en transducción de señal de la membrana celular al núcleo. Los compuestos pueden ser oncolíticos a través del antagonismo de Raf quinasa. Se ha descrito que las construcciones anti-sentido que reducen niveles celulares de c-Raf y por lo tanto actividad Raf, inhiben el crecimiento de fibroblastos de roedores en agar blando, mientras que exhiben poca o ninguna citotoxicidad general. Esta inhibición del crecimiento en agar blando es altamente predictivo en la sensibilidad tumoral en animales ilesos. Más aún, las construcciones anti-sentido Raf han mostrado eficacia en reducir la carga tumoral en animales. Ejemplos de clases de cáncer en los que está implicada la Raf quinasa por sobreexpresión incluyen cáncer de cerebro, laringe, pulmón, sistema linfático, tracto urinario y estómago, incluidos linfoma histiocítico, adenocarcinoma de pulmón y cáncer de pulmón de células pequeñas. Otros ejemplos incluyen clases de cáncer que implican sobreexpresión de activadores aguas arriba de oncogenes Raf o que activan Raf, incluidos carcinoma pancreático y de mama.
El documento GB 1.238.959 describe compuestos de piridina y piridona 3- o 4-(heteroaril)-sustituidos útiles en el tratamiento de inflamación.
El documento WO 98/034984 describe compuestos de fenil-piridina sustituidos con 2-(fenil o piridinil)-3-(4-metilsulfonilo, aminosulfonilo, trifluorocarbonilaminosulfonilo o metilaminosulfonilo útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por COX-2.
El documento WO 96/24584 describe compuestos de piridina sustituidos con 2,3-di(hetero)arilo, en donde uno de tales sustituyentes (hetero)arilo es un radical fenilo sustituido con un radical alquilsulfonilo, aminosulfonilo o haloalquilsulfonilo, útiles como agentes anti-inflamatorios, analgésicos y antipiréticos.
El documento US 5.461.053 describe (aril)(amino)-piridazinas como ligandos de receptores colinérgicos.
El documento WO 92/02513 describe heterociclil-diaril-pirazinas y heterociclil-diaril-pirimidinas que tienen actividades anti-trombóticas, vasodilatantes y anti-inflamatorias.
El documento WO 97/05877 describe 2-aril-3-heterociclil-pirroles para el tratamiento de enfermedades mediadas por citoquinas.
El documento WO 97/05878 describe 2,5-diaril-3-heterociclil-pirroles para el tratamiento de enfermedades caracterizadas por excesiva actividad de IL-8.
El documento JP 870304986 describe imidazolil-piridazinonas que tienen actividad anti-trombótica y anti-fúngica.
Spectrochim. Acta, Part A 1987, 43A(6), 731-3 describe estudios espectroscópicos sobre sales de terpiridimio y cuaterpiridimio.
Egypt. J. Cham. 1981, 24 (4-6), 375-9 describe la síntesis de indoles sustituidos con piridazona.
Arch. Pharm. 1982, 315(5), 428-37 describe la cicloadición de iminas a tetrazinas para dar piridazinas y otros heterociclos.
J. Heterocycl. Chem. 1968, 5(3) describe la síntesis de piridiltetrazinas y piridazinas sustituidas como quelantes de iones metálicos.
Breve descripción de la invención
La presente invención comprende una nueva clase de compuestos útiles en la profilaxis y tratamiento de enfermedades, tales como enfermedades mediadas por TNF-\alpha, IL-1\beta, IL-6 y/o IL-8 y otras enfermedades, tales como dolor, cáncer y diabetes. En particular, los compuestos de la invención son útiles para la profilaxis y tratamiento de enfermedades o procesos que implican inflamación. Por consiguiente, la invención también comprende composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, métodos para la profilaxis y tratamiento de enfermedades mediadas por TNF-\alpha, IL-1\beta, IL-6 y/o IL-8, tales como enfermedades inflamatorias, dolor y diabetes, utilizando los compuestos y composiciones de la invención, y los intermedios y procedimientos útiles para la preparación de los compuestos de la invención.
Los compuestos de la invención se representan por la siguiente estructura general:
1
en la que A, Q, X, J, W, a y b se definen más adelante.
Lo anterior tan sólo resume ciertos aspectos de la invención y no está destinado a limitar la invención de ninguna manera, ni se interpretará en ese sentido limitante. Todas las patentes y otras publicaciones citadas aquí se incorporan a la presente por referencia en toda su extensión.
Descripción detallada de la invención
De acuerdo con la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula
2
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
W es R_{1}, R_{2} u O;
A es R_{11} y Q es R_{12} o viceversa;
X es N o C-H;
J es N-R_{3}, N, C-R_{1} o C-R_{2}, con la condición de que al menos uno de X o J sea N o N-R_{3}; y
cuando W es R_{1}, entonces a es un doble enlace, b es un enlace sencillo y J es distinto de N-R_{3} o C-R_{1}; cuando W es R_{2}, entonces a es un doble enlace, b es un enlace sencillo y J es distinto de N-R_{3} o C-R_{2}; y cuando W es O, entonces a es un enlace sencillo, b es un doble enlace y J es N-R_{3};
R_{1} es -Z-Y o -Y; y cada R_{3} es, independientemente, un radical hidrógeno o -Z-Y; con la condición de que el número total de radicales arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo en R_{1}, R_{2} y R_{3} sea 0-2;
R_{2} es (1) un radical hidrógeno, halo, trifluorometilo o ciano; o
(2) un radical alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con (a) 1-2 radicales de amino, alquil C_{1}-C_{4}-amino o di-(alquil C_{1}-C_{4})-amino;
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cada Z es, independientemente,
(1) un radical alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con (a) 1-2 radicales de amino, di-(alquil C_{1}-C_{2})-amino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2} o alquil C_{1}-C_{2}-tio, y (b) un radical arilo; o
(2) un radical heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-2 radicales del grupo de radicales alquilo C_{1}-C_{2} o arilalquilo C_{1}-C_{2}, en donde los radicales arilo están opcionalmente sustituidos con 1-2 radicales del grupo de radicales amino, di-(alquil C_{1}-C_{2})-amino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, alquil C_{1}-C_{2}-tio, ciano, halo, alquilo C_{1}-C_{2} o trifluorome-
tilo;
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cada Y es, independientemente,
(1) un radical hidrógeno;
(2) un radical -C(O)-R_{20} o -C(O)-NR_{5}R_{21};
(3) un radical -OR_{21}, -SR_{21}, -S(O)-R_{20}, -S(O)_{2}-R_{20} o -S(O)_{2}-NR_{5}R_{21}; o
(4) un radical -NR_{5}R_{21} o -NR_{22}-C(O)-R_{21};
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cada R_{5} es, independientemente,
(1) un radical hidrógeno;
(2) un radical alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de amino, di-(alquil C_{1}-C_{2})-amino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, alquil C_{1}-C_{2}-tio o halo; o
(3) radicales fenil-alquilo C_{1}-C_{2}; heteroaril-alquilo C_{1}-C_{2}, heterociclil-alquilo C_{1}-C_{2} o cicloalquil C_{3}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{2} opcionalmente sustituidos con 1-3 radicales del grupo de radicales amino, di-(alquil C_{1}-C_{2})-amino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, alquil C_{1}-C_{2}-tio, metoxi, metiltio, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
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cada R_{20} es, independientemente,
(1) radicales alquilo C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituidos con 1-3 radicales del grupo de radicales amino, alquil C_{1}-C_{4}-amino, di-(alquil C_{1}-C_{4})-amino, alcanoil C_{1}-C_{5}-amino, (alcoxi C_{1}-C_{4})-carbonilamino, N-((alcoxi C_{1}-C_{4})carbonil)-N-(alquil C_{1}-C_{4})-amino, aminocarbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4}-tio, alquil C_{1}-C_{4}-sulfinilo, alquil C_{1}-C_{4}-sulfonilo, halo o cicloalquilo C_{3}-C_{6}, heterociclilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-2 radicales del grupo de radicales amino, di-(alquil C_{1}-C_{4})-amino, alcanoil C_{1}-C_{5}-amino, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquil C_{1}-C_{4}-sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4}-tio, halo, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
(2) un radical heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4}-tio o alquilo C_{1}-C_{4}; o
(3) radicales arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-2 radicales del grupo de radicales (alcoxi C_{1}-C_{4})-carbonilo, amino, alquil C_{1}-C_{4}-amino, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4}-tio, ciano, halo, azido, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
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cada R_{21} es, independientemente, un radical hidrógeno o R_{20};
cada R_{22} es, independientemente, hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{4};
R_{11} es un radical arilo o heteroarilo distinto de un radical "N"-heteroarilo, y R_{12} es un radical "N"-heteroarilo, en donde los radicales arilo, heteroarilo y "N"-heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1-2 radicales de
(1) R_{30};
(2) radicales halo o ciano; o
(3) radicales -C(O)-NR_{31}R_{32}, -OR_{29}, -SR_{29}, -S(O)-R_{30}, -S(O)_{2}-R_{30}, -S(O)_{2}-NR_{31}R_{32}, -NR_{31}R_{32} o -NR_{33}-C(O)-R_{29};
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cada R_{30} es, independientemente,
(1) un radical alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con un radical fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales del grupo de radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halo, metoxi, metilo o trifluorometilo;
(2) un radical trifluorometilo; o
(3) radicales arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-3 radicales del grupo de radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halo, metoxi, metilo o trifluorometilo;
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{29} es, independientemente, un radical hidrógeno o R_{30}; y
cada R_{31} es, independientemente,
(1) radicales hidrógeno; o
(2) radicales alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituidos con un radical fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales del grupo de radicales amino, alquil C_{1}-C_{4}-amino, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoil C_{1}-C_{5}-amino, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4}-tio, ciano, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
en donde heterociclilo es un radical de un sistema de anillo heterocíclico saturado, monocíclico, que tiene 5-6 miembros en el anillo, en donde 1-3 miembros del anillo son heteroátomos de oxígeno, azufre o nitrógeno, que está opcionalmente condensado con benceno y opcionalmente sustituido con 1-2 radicales oxo o tioxo; arilo es un radical fenilo o naftilo; y heteroarilo es un radical de un sistema de anillo heterocíclico aromático, monocíclico, que tiene 5-6 miembros en el anillo, en donde 1-3 miembros del anillo son heteroátomos de oxígeno, azufre o nitrógeno, que está opcionalmente condensado con benceno o con un carbociclo saturado C_{3}-C_{4}.
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y cada R_{32} es, independientemente,
(1) radicales hidrógeno;
(2) un radical alquilo C_{1}-C_{4} o un radical alquilo C_{1}-C_{2} sustituido con un radical fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales del grupo de radicales amino, dimetil-amino, acetamido, hidroxi, metoxi, metilo o trifluorometilo; o
(3) un radical fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales del grupo de radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, metoxi, metilo o trifluorometilo; y
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cada R_{33} es, independientemente, hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{4}; con la condición de que cuando X es C-H, entonces Q sea distinto de un radical fenilo; y cuando X es N y J es C-H, A sea distinto de un radical 4-(metil-sulfonil)fenilo, 4-(aminosulfonil)fenilo, 4-(trifluoro-metilcarbonilamino-sulfonil)fenilo o 4-(metilamino-sulfonil)fenilo; con la condición adicional de que el compuesto no es seleccionado del grupo de compuestos de fórmula general [I]
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3 
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donde r_{1} es un átomo de hidrógeno, grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo o grupo butilo; r_{2} es un átomo de hidrógeno y r_{3} es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con halógeno seleccionado entre un grupo 4-clorofenilo y 2,4-diclorofenilo.
Se han descrito compuestos de fórmula 1:
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4 
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o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
W es R_{1}, R_{2}, O o N-R_{3};
cada uno de A y Q son, independientemente, R_{11} o R_{12};
X es N o C-H;
J es N-R_{3}, N, C-R_{1} o C-R_{2}, con la condición de que al menos uno de X o J sea N o N-R_{3}; y
cuando W es R_{1}, entonces a sea un doble enlace, b sea un enlace sencillo y J sea distinto de N-R_{3} o C-R_{1}; cuando W es R_{2}, entonces a sea un doble enlace, b sea un enlace sencillo y J sea distinto de N-R_{3} o C-R_{2}; y cuando W es O o N-R_{3}, entonces a sea un enlace sencillo, b sea un doble enlace y J sea N-R_{3};
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, W es R_{1}, R_{2}, O o N-R_{3};
A es R_{11} y Q es R_{12}, o A es R_{12} y Q es R_{11};
X es N o C-H;
J es N-R_{3}, N, C-R_{1} o C-R_{2}, con la condición de que al menos uno de X o J sea N o N-R_{3}; y
cuando W es R_{1}, entonces a sea un doble enlace, b sea un enlace sencillo y J sea distinto de N-R_{3} o C-R_{1}; cuando W es R_{2}, entonces a sea un doble enlace, b sea un enlace sencillo y J sea distinto de N-R_{3} o C-R_{2}; y cuando W es O o N-R_{3}, entonces a sea un enlace sencillo, b sea un doble enlace y J sea N-R_{3}.
\newpage
Más preferiblemente, W es R_{1}, R_{2} u O;
A es R_{11} y Q es R_{12}, o A es R_{12} y Q es R_{11};
X es N o C-H;
J es N-R_{3}, N, C-R_{1} o C-R_{2}, con la condición de que al menos uno de X o J sea N o N-R_{3}; y
cuando W es R_{1}, entonces a es un doble enlace, b es un enlace sencillo y J es distinto de N-R_{3} o C-R_{1}; cuando W es R_{2}, entonces a es un doble enlace, b es un enlace sencillo y J es distinto de N-R_{3} o C-R_{2}; y cuando W es O o N-R_{3}, entonces a es un enlace sencillo, b es un doble enlace y J es N-R_{3};
\vskip1.000000\baselineskip
Más preferiblemente, W es R_{1} o R_{2};
A es R_{11} y Q es R_{12}, o A es R_{12} y Q es R_{11};
X es N o C-H;
J es N, C-R_{1} o C-R_{2}, con la condición de que al menos uno de X o J sea N;
a es un doble enlace y b es un enlace sencillo; y
cuando W es R_{1}, entonces J es distinto de C-R_{1}; cuando W es R_{2}, entonces C-R_{2};
\vskip1.000000\baselineskip
Lo más preferiblemente, W es R_{1};
A es R_{12} y Q es R_{11};
X es N y J es C-R_{2}, o X es C-H y J es N, o X y J son ambos N; y
a es un doble enlace y b es un enlace sencillo; o
alternativamente, W es R_{2};
A es R_{11} y Q es R_{12};
X es N y J es C-R_{1}; y
a es un doble enlace y b es un enlace sencillo;
\vskip1.000000\baselineskip
Alternativamente más preferiblemente, W es O;
A es R_{11} y Q es R_{12}, o A es R_{12} y Q es R_{11};
X es N o C-H;
J es N-R_{3}; y
a es un enlace sencillo y b es un doble enlace;
\vskip1.000000\baselineskip
Más preferiblemente, W es O;
A es R_{11} y Q es R_{12};
X es N o C-H;
J es N-R_{3}; y
a es un enlace sencillo y b es un doble enlace;
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Lo más preferiblemente, W es O;
A es R_{11} y Q es R_{12};
X es C-H;
J es N-R_{3}; y
a es un enlace sencillo y b es un doble enlace;
R_{1} es -Z-Y o -Y; y cada R_{3} es, independientemente, un radical hidrógeno o -Z-Y, con la condición de que el número total de radicales arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo en R_{1}, R_{2} y R_{3} sea 0-3; y preferiblemente, 0-2;
R_{2} es (1) un radical hidrógeno, halo, trifluorometilo, ciano, -C(O)-OR_{21} o -C(O)-NR_{5}R_{21};
(2) un radical alquilo opcionalmente sustituido con (a) 1-2 radicales de amino, alquil-amino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi o alquiltio, y (b) un radical de heterociclilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales del grupo de radicales amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoil-amino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, halo, alquilo, carboxi, carboxamido, trifluorometoxi o trifluorometilo; o
(3) un radical arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales del grupo de radicales amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, halo, alquilo, carboxi, carboxamido, trifluorometoxi o trifluorometilo;
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preferiblemente, R_{2} es (1) un radical hidrógeno, halo, trifluorometilo, ciano, -C(O)-OR_{21} o -C(O)-NR_{5}R_{21};
(2) un radical alquilo C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido con (a) 1-2 radicales de amino, alquil C_{1}-C_{4}-amino, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoil C_{1}-C_{5}-amino, (alcoxi C_{1}-C_{4})-carbonilamino, alquil C_{1}-C_{4}-sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4} o alquil C_{1}-C_{4}-tio, y (b) un radical de heterociclilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales del grupo de radicales amino, alquil C_{1}-C_{4}-amino, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoil C_{1}-C_{5}-amino, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquil C_{1}-C_{4}-sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4}-tio, halo, alquilo C_{1}-C_{4}, carboxi, carboxamido, trifluorometoxi o trifluorometilo; o
(3) un radical arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales del grupo de radicales amino, alquil C_{1}-C_{4}-amino, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoil C_{1}-C_{5}-amino, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquil C_{1}-C_{4}-sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4}-tio, ciano, halo, alquilo C_{1}-C_{4}, carboxi, carboxamido, trifluorometoxi o trifluorometilo;
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más preferiblemente, R_{2} es (1) un radical hidrógeno, halo, trifluorometilo, ciano, carboxi o carboxamido;
(2) un radical alquilo C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido con (a) 1-2 radicales de amino, alquil C_{1}-C_{4}-amino, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}- o alquil C_{1}-C_{4}-tio; o
(3) un radical arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales del grupo de radicales amino, alquil C_{1}-C_{4}-amino, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoil C_{1}-C_{5}-amino, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquil C_{1}-C_{4}-sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4}-tio, ciano, halo, alquilo C_{1}-C_{4}, carboxi, carboxamido, trifluorometoxi o trifluorometilo;
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más preferiblemente, R_{2} es (1) un radical hidrógeno, halo, trifluorometilo o ciano; o
(2) un radical alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con (a) 1-2 radicales de amino, alquil C_{1}-C_{4}-amino o di-(alquil C_{1}-C_{4})amino; o
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lo más preferiblemente, R_{2} es un radical hidrógeno, halo, trifluorometilo, ciano o alquilo C_{1}-C_{4};
Z es, independientemente,
(1) un radical alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido con (a) 1-3 radicales de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquil-sulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio o halo, y (b) 1-2 radicales de heterociclilo, arilo o heteroarilo; o
(2) un radical heterociclilo, arilo o heteroarilo; en donde los radicales heterociclilo están opcionalmente sustituidos con 1-3 radicales de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o haloalquilo; y los radicales arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1-3 radicales de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoil-amino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, halo, alquilo o haloalquilo;
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preferiblemente, cada Z es, independientemente,
(1) un radical alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8} o alquinilo C_{2}-C_{8} opcionalmente sustituido con (a) 1-3 radicales de amino, alquil C_{1}-C_{4}-amino, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoil C_{1}-C_{5}-amino, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquil C_{1}-C_{4}-sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4}-tio o halo, y (b) 1-2 radicales de heterociclilo, arilo o heteroarilo;
o
(2) un radical heterociclilo, arilo o heteroarilo; en donde los radicales heterociclilo están opcionalmente sustituidos con 1-3 radicales de amino, alquil C_{1}-C_{4}-amino, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoil C_{1}-C_{5}-amino, (alcoxi C_{1}-C_{4})-carbonilamino, alquil C_{1}-C_{4}-sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4}-tio, alquilo C_{1}-C_{4}, aril-alquilo C_{1}-C_{4}, heteroaril-alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4} de 1-3 radicales halo; y los radicales arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1-3 radicales de amino, alquil C_{1}-C_{4}-amino, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoil C_{1}-C_{5}-amino, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquil C_{1}-C_{4}-sulfonil-amino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4}-tio, ciano, halo, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4} de 1-3 radicales halo;
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más preferiblemente, cada Z es, independientemente,
(1) un radical alquilo C_{1}-C_{8} o alquenilo C_{2}-C_{8} opcionalmente sustituido con (a) 1-3 radicales de amino, alquil C_{1}-C_{4}-amino, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoil C_{1}-C_{5}-amino, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4}-tio o halo, y (b) 1-2 radicales de heterociclilo, arilo o heteroarilo; o
(2) un radical heterociclilo, arilo o heteroarilo; en donde los radicales heterociclilo están opcionalmente sustituidos con 1-3 radicales de amino, alquil C_{1}-C_{4}-amino, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoil C_{1}-C_{5}-amino, (alcoxi C_{1}-C_{4})-carbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4}-tio, alquilo C_{1}-C_{4}, aril-alquilo C_{1}-C_{4}, heteroaril-alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{2} de 1-3 radicales halo; y los radicales arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1-3 radicales de amino, alquil C_{1}-C_{4}-amino, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoil C_{1}-C_{5}-amino, (alcoxi C_{1}-C_{4})-carbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4}-tio, ciano, halo, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{2} de 1-3 radicales
halo;
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más preferiblemente, cada Z es, independientemente,
(1) un radical alquilo C_{1}-C_{4} o alquenilo C_{2}-C_{5} opcionalmente sustituido con (a) 1-3 radicales de amino, di-(alquil C_{1}-C_{2})amino, alcanoil C_{1}-C_{5}-amino, (alcoxi C_{1}-C_{4})-carbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, alquil C_{1}-C_{2}-tio o halo, y (b) 1-2 radicales de heterociclilo, arilo o heteroarilo; o
(2) un radical heterociclilo, arilo o heteroarilo; en donde los radicales heterociclilo están opcionalmente sustituidos con 1-3 radicales del grupo de radicales amino, di-(alquil C_{1}-C_{2})-amino, alcanoil C_{1}-C_{5}-amino, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4}-tio, alquilo C_{1}-C_{4}, aril-alquilo C_{1}-C_{4}, heteroaril-alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo; y los radicales arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1-3 radicales del grupo de radicales amino, di-(alquil C_{1}-C_{2})amino, alcanoil C_{1}-C_{5}-amino, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4}-tio, ciano, halo, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
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más preferiblemente, cada Z es, independientemente,
(1) un radical alquilo C_{1}-C_{4} o alquenilo C_{2}-C_{5} opcionalmente sustituido con (a) 1-3 radicales de amino, di-(alquil (C_{1}-C_{2})amino, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, alquil C_{1}-C_{2}-tio o halo, y (b) 1-2 radicales de arilo o heteroarilo; o
(2) un radical heterociclilo, arilo o heteroarilo; en donde los radicales heterociclilo están opcionalmente sustituidos con 1-2 radicales del grupo de radicales alquilo C_{1}-C_{4} o aril-alquilo C_{1}-C_{2}; y los radicales arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1-3 radicales del grupo de radicales amino, di-(alquil C_{1}-C_{2})amino, acetamido, (alcoxi C_{1}-C_{4})-carbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, alquil C_{1}-C_{2}-tio, ciano, halo, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
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más preferiblemente, cada Z es, independientemente,
(1) un radical alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con (a) 1-3 radicales de amino, di-(alquil (C_{1}-C_{2})amino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2} o alquil C_{1}-C_{2}-tio, y (b) un radical arilo; o
(2) un radical heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-2 radicales del grupo de radicales alquilo C_{1}-C_{2} o aril-alquilo C_{1}-C_{2}; en donde los radicales arilo están opcionalmente sustituidos con 1-2 radicales del grupo de radicales amino, di-(alquil C_{1}-C_{2})amino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, alquil C_{1}-C_{2}-tio, ciano, halo, alquilo C_{1}-C_{2} o trifluorometilo;
y
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lo más preferiblemente, cada Z es, independientemente,
(1) un radical alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con 1-2 radicales del grupo de radicales amino, dimetilamino o fenilo; o (2) un radical heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de metilo o fenilmetilo; en donde los radicales fenilo están opcionalmente sustituidos con 1-2 radicales del grupo de radicales amino, di-(alquil C_{1}-C_{2})amino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, alquil C_{1}-C_{2}-tio, ciano, halo, alquilo C_{1}-C_{2} o trifluorometilo;
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cada Y es, independientemente,
(1) un radical hidrógeno;
(2) un radical halo o nitro;
(3) un radical -C(O)-R_{20}, -C(O)-OR_{21}, -C(O)-NR_{5}R_{21} o -C(NR_{5})-NR_{5}R_{21};
(4) un radical -OR_{21}, -O-C(O)-R_{21}, -O-C(O)-NR_{5}R_{21} u -O-C(O)-NR_{22}-S(O)_{2}-R_{20};
(5) un radical -SR_{21}, -S(O)-R_{20}, -S(O)_{2}-R_{20}, -S(O)_{2}-NR_{5}R_{21}; -S(O)_{2}-NR_{22}-C(O)-R_{21}, -S(O)_{2}-NR_{22}-C(O)-OR_{20} o -S(O)_{2}-NR_{22}-C(O)-NR_{5}R_{21}; o
(6) un radical -NR_{5}R_{21}, -NR_{22}-C(O)-R_{21}, -NR_{22}-C(O)-OR_{20}, -NR_{22}-C(O)-NR_{5}R_{21}, -NR_{22}-C(NR_{5})-NR_{5}R_{21}, -NR_{22}-S(O)_{2}-R_{20} o -NR_{22}-S(O)_{2}-NR_{5}R_{21};
\vskip1.000000\baselineskip
preferiblemente, cada Y es, independientemente,
(1) un radical hidrógeno o halo;
(2) un radical -C(O)-R_{20}, -C(O)-OR_{21}, -C(O)-NR_{5}R_{21} o -C(NR_{5})-NR_{5}R_{21};
(3) un radical -OR_{21}, -O-C(O)-R_{21} u -O-C(O)-NR_{5}R_{21};
(4) un radical -SR_{21}, -S(O)-R_{20}, -S(O)_{2}-R_{20} o -S(O)_{2}-NR_{5}R_{21}; o
(5) un radical -NR_{5}R_{21}, -NR_{22}-C(O)-R_{21}, -NR_{22}-C(O)-OR_{20} o -NR_{22}-C(O)-NR_{5}R_{21};
\vskip1.000000\baselineskip
más preferiblemente, cada Y es, independientemente,
(1) un radical hidrógeno;
(2) un radical -C(O)-R_{20} o -C(O)-NR_{5}R_{21};
(3) un radical -OR_{21}, -SR_{21}, -S(O)-R_{20}, -S(O)_{2}-R_{20} o -S(O)_{2}-NR_{5}R_{21}; o
(4) un radical -NR_{5}R_{21} o -NR_{22}-C(O)-R_{21};
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más preferiblemente, cada Y es, independientemente, un radical hidrógeno, -OR_{21}, -SR_{21}, -S(O)-R_{20}, -S(O)_{2}-R_{20} o -NR_{5}R_{21};
lo más preferiblemente, cada Y es, independientemente, un radical -OR_{21}, -SR_{21} o -NR_{5}R_{21};
en donde cada R_{5} es, independientemente,
(1) radicales hidrógeno;
(2) radicales alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituidos con 1-3 radicales de amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, -SO_{3}H o halo; o
(3) radicales arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo opcionalmente sustituidos con 1-3 radicales de amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilo o haloalquilo;
\newpage
preferiblemente, cada R_{5} es, independientemente,
(1) radicales hidrógeno;
(2) radicales alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8} o alquinilo C_{2}-C_{8} opcionalmente sustituidos con 1-3 radicales de amino, alquil C_{1}-C_{4}-amino, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4}-tio, -SO_{3}H o halo; o
(3) radicales arilo, heteroarilo, aril-alquilo C_{1}-C_{4}, heteroaril-alquilo C_{1}-C_{4}, heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o cicloalquil C_{3}-C_{8}-alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituidos con 1-3 radicales de amino, alquil C_{1}-C_{4}-amino, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4}-tio, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4} de 1-3 radicales halo;
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más preferiblemente, cada R_{5} es, independientemente,
(1) radicales hidrógeno;
(2) radicales alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{5} o alquinilo C_{2}-C_{5} opcionalmente sustituidos con 1-3 radicales de amino, alquil C_{1}-C_{4}-amino, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4}-tio, -SO_{3}H o halo; o
(3) radicales arilo, heteroarilo, aril-alquilo C_{1}-C_{4}, heteroaril-alquilo C_{1}-C_{4}, heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o cicloalquil C_{3}-C_{8}-alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituidos con 1-3 radicales de amino, alquil C_{1}-C_{4}-amino, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4}-tio, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4} de 1-3 radicales halo;
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más preferiblemente, cada R_{5} es, independientemente,
(1) radicales hidrógeno;
(2) radicales alquilo C_{1}-C_{4} o alquenilo C_{2}-C_{5} opcionalmente sustituidos con 1-3 radicales de amino, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4}-tio, SO_{3}H o halo; o
(3) radicales fenil-alquilo C_{1}-C_{2}, heteroaril-alquilo C_{1}-C_{2}, heterociclil-alquilo C_{1}-C_{2} o cicloalquil C_{3}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{2} opcionalmente sustituidos con 1-3 radicales de amino, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4}-tio, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{2} de 1-3 radicales halo;
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más preferiblemente, cada R_{5} es, independientemente,
(1) un radical hidrógeno;
(2) un radical alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de amino, di-(alquil C_{1}-C_{2})amino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, alquil C_{1}-C_{2}-tio o halo; o
(3) radicales fenil-alquilo C_{1}-C_{2}, heteroaril-alquilo C_{1}-C_{2}, heterociclil-alquilo C_{1}-C_{2} o cicloalquil C_{3}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{2} opcionalmente sustituidos con 1-3 radicales del grupo de radicales amino, di-(alquil C_{1}-C_{2})amino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, alquil C_{1}-C_{2}-tio, metoxi, metiltio, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
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más preferiblemente, cada R_{5} es, independientemente,
(1) un radical hidrógeno;
(2) un radical alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con 1-3 radicales halo; o
(3) radicales fenil-alquilo C_{1}-C_{2} o heteroaril-alquilo C_{1}-C_{2} opcionalmente sustituidos con 1-3 radicales del grupo de radicales amino, dimetilamino, hidroxi, metoxi, metiltio, metilo o trifluorometilo;
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más preferiblemente, cada R_{5} es, independientemente, un radical hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}; y lo más preferiblemente, cada R_{5} es, independientemente, un radical hidrógeno o metilo;
en donde cada R_{20} es, independientemente,
(1) radicales alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituidos con 1-3 radicales del grupo de radicales amino, alquil-amino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, N-(alcoxicarbonil)-N-(alquil)amino, aminocarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, halo o aralcoxi, aralquiltio, aralquilsulfonilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-3 radicales de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonil-amino, alquilsulfonilamino, alcanoílo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, halo, alquilo o haloalquilo;
(2) un radical heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilo o haloalquilo; o
(3) radicales arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-3 radicales de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, alcoxicarbonilo, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, halo, azido, alquilo o haloalquilo;
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preferiblemente, cada R_{20} es, independientemente,
(1) radicales alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8} o alquinilo C_{2}-C_{8} opcionalmente sustituidos con 1-3 radicales del grupo de radicales amino, alquil C_{1}-C_{4}-amino, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoil C_{1}-C_{5}-amino, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, N-((alcoxi C_{1}-C_{4})carbonil)-N-(alquil C_{1}-C_{4})amino, amino-carbonilamino, alquil C_{1}-C_{4}-sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4}-tio, alquil C_{1}-C_{4}-sulfinilo, alquil C_{1}-C_{4}-sulfonilo, halo o aril-alcoxi C_{1}-C_{4}, aril-alquil C_{1}-C_{4}-tio, aril-alquil C_{1}-C_{4}-sulfonilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, heterociclilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-3 radicales de amino, alquil C_{1}-C_{4}-amino, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoil C_{1}-C_{5}-amino, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquil C_{1}-C_{4}-sulfonilamino, alcanoílo C_{1}-C_{5}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4}-tio, alquil C_{1}-C_{4}-sulfinilo, alquil C_{1}-C_{4}-sulfonilo, halo, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4} de 1-3 radicales halo;
(2) un radical heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de amino, alquil C_{1}-C_{4}-amino, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoil C_{1}-C_{5}-amino, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonil-amino, alquil C_{1}-C_{4}-sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4}-tio, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4} de 1-3 radicales halo; o
(3) radicales arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-3 radicales de amino, alquil C_{1}-C_{4}-amino, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoil C_{1}-C_{5}-amino, (alcoxi C_{1}-C_{4})-carbonilamino, alquil C_{1}-C_{4}-sulfonilamino, (alcoxi C_{1}-C_{4})-carbonilo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4}-tio, ciano, halo, azido, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4} de 1-3 radicales halo;
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más preferiblemente, cada R_{20} es, independientemente,
(1) radicales alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{5} o alquinilo C_{2}-C_{5} opcionalmente sustituidos con 1-3 radicales del grupo de radicales amino, alquil C_{1}-C_{4}-amino, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoil C_{1}-C_{5}-amino, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, N-((alcoxi C_{1}-C_{4})carbonil)-N-(alquil C_{1}-C_{4})amino, amino-carbonilamino, alquil C_{1}-C_{4}-sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4}-tio, alquil C_{1}-C_{4}-sulfinilo, alquil C_{1}-C_{4}-sulfonilo, halo o aril-alcoxi C_{1}-C_{4}, aril-alquil C_{1}-C_{4}-tio, aril-alquil C_{1}-C_{4}-sulfonilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, heterociclilo, arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituidos con 1-3 radicales de amino, alquil C_{1}-C_{4}-amino, di-(alquil C_{1}-C_{4})-amino, alcanoil C_{1}-C_{5}-amino, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquil C_{1}-C_{4}-sulfonilamino, alcanoílo C_{1}-C_{5}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4}-tio, alquil C_{1}-C_{4}-sulfinilo, alquil C_{1}-C_{4}-sulfonilo, halo, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4} de 1-3 radicales halo;
(2) un radical heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de amino, alquil C_{1}-C_{4}-amino, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoil C_{1}-C_{5}-amino, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonil-amino, alquil C_{1}-C_{4}-sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4}-tio, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4} de 1-3 radicales halo; o
(3) radicales arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-3 radicales de amino, alquil C_{1}-C_{4}-amino, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoil C_{1}-C_{5}-amino, (alcoxi C_{1}-C_{4})-carbonilamino, alquil C_{1}-C_{4}-sulfonilamino, (alcoxi C_{1}-C_{4})-carbonilo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4}-tio, ciano, halo, azido, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4} de 1-3 radicales halo;
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más preferiblemente, cada R_{20} es, independientemente,
(1) radicales alquilo C_{1}-C_{8} o alquenilo C_{2}-C_{5} opcionalmente sustituidos con 1-3 radicales del grupo de radicales amino, alquil C_{1}-C_{4}-amino, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoil C_{1}-C_{5}-amino, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, N-((alcoxi C_{1}-C_{4})-carbonil)-N-(alquil C_{1}-C_{4})amino, aminocarbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4}-tio, alquil C_{1}-C_{4}-sulfinilo, alquil C_{1}-C_{4}-sulfonilo, halo o aril-alcoxi C_{1}-C_{4}, aril-alquil C_{1}-C_{4}-tio, aril-alquil C_{1}-C_{4}-sulfonilo, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, heterociclilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-3 radicales de amino, alquil C_{1}-C_{4}-amino, di-(alquil C_{1}-C_{4})-amino, alcanoil C_{1}-C_{5}-amino, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquil C_{1}-C_{4}-sulfonil-amino, alcanoílo C_{1}-C_{5}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4}-tio, halo, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{2} de 1-3 radicales halo;
(2) un radical heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de amino, alquil C_{1}-C_{4}-amino, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoil C_{1}-C_{5}-amino, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonil-amino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4}-tio o alquilo C_{1}-C_{4}; o
(3) radicales arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-3 radicales de amino, alquil C_{1}-C_{4}-amino, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoil C_{1}-C_{5}-amino, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquil C_{1}-C_{4}-sulfonilamino, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4}-tio, ciano, halo, azido, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{2} de 1-3 radicales halo;
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más preferiblemente, cada R_{20} es, independientemente,
(1) radicales alquilo C_{1}-C_{8} o alquenilo C_{2}-C_{5} opcionalmente sustituidos con 1-3 radicales del grupo de radicales amino, alquil C_{1}-C_{4}-amino, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoil C_{1}-C_{5}-amino, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, N-((alcoxi C_{1}-C_{4})-carbonil)-N-(alquil C_{1}-C_{4})amino, aminocarbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4}-tio, alquil C_{1}-C_{4}-sulfinilo, alquil C_{1}-C_{4}-sulfonilo, halo o aril-alcoxi C_{1}-C_{4}, aril-alquil C_{1}-C_{4}-tio, aril-alquil C_{1}-C_{4}-sulfonilo, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, heterociclilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-3 radicales de amino, alquil C_{1}-C_{4}-amino, di-(alquil C_{1}-C_{4})-amino, alcanoil C_{1}-C_{5}-amino, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquil C_{1}-C_{4}-sulfonil-amino, alcanoílo C_{1}-C_{5}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4}-tio, halo, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{2} de 1-3 radicales halo;
(2) un radical heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de amino, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4}-tio o alquilo C_{1}-C_{4}; o
(3) radicales arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-2 radicales del grupo de radicales amino, alquil C_{1}-C_{4}-amino, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, acetamido, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonil-amino, alquil C_{1}-C_{4}-sulfonilamino, (alcoxi C_{1}-C_{4})-carbonilo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4}-tio, ciano, halo, azido, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
\vskip1.000000\baselineskip
más preferiblemente, cada R_{20} es, independientemente,
(1) radicales alquilo C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituidos con 1-3 radicales del grupo de radicales amino, alquil C_{1}-C_{4}-amino, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoil C_{1}-C_{5}-amino, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, N-((alcoxi C_{1}-C_{4})-carbonil)-N-(alquil C_{1}-C_{4})amino, aminocarbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4}-tio, alquil C_{1}-C_{4}-sulfinilo, alquil C_{1}-C_{4}-sulfonilo, halo o cicloalquilo C_{3}-C_{6}, heterociclilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-2 radicales del grupo de radicales amino, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoil C_{1}-C_{5}-amino, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquil C_{1}-C_{4}-sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4}-tio, halo, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
(2) un radical heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4}-tio o alquilo C_{1}-C_{4}; o
(3) radicales arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-2 radicales del grupo de radicales (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, amino, alquil C_{1}-C_{4}-amino, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4}-tio, ciano, halo, azido, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
\vskip1.000000\baselineskip
más preferiblemente, cada R_{20} es, independientemente,
(1) radicales alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituidos con 1-3 radicales del grupo de radicales amino, metilamino, dimetilamino, t-butoxicarbonilamino, N-((t-butoxi)carbonil)-N-(metil)amino, aminocarbonilamino, hidroxi, butoxi, metoxi, butiltio, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, halo o cicloalquilo C_{5}-C_{6}, heterociclilo, fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-2 radicales del grupo de radicales amino, dimetilamino, acetamino, hidroxi, metoxi, metiltio, halo, metilo o trifluorometilo;
(2) un radical heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de hidroxi o alquilo C_{1}-C_{4}; o
(3) radicales arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-2 radicales del grupo de radicales amino, dimetilamino, hidroxi, metoxi, metiltio, halo, metilo o trifluorometilo;
\vskip1.000000\baselineskip
más preferiblemente, cada R_{20} es, independientemente,
(1) radicales alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituidos con 1-3 radicales del grupo de radicales amino, metilamino, dimetilamino, t-butoxicarbonilamino, N-((t-butoxi)-carbonil)-N-(metil)amino, aminocarbonilamino, hidroxi, butoxi, metoxi, butiltio, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, halo o cicloalquilo C_{5}-C_{6}, heterociclilo, fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-2 radicales del grupo de radicales amino, dimetilamino, acetamino, hidroxi, metoxi, metiltio, halo, metilo o trifluorometilo;
(2) un radical heterociclilo; o
(3) radicales arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-2 radicales del grupo de radicales amino, dimetilamino, hidroxi, metoxi, metiltio, halo, metilo o trifluorometilo;
\vskip1.000000\baselineskip
lo más preferiblemente, cada R_{20} es, independientemente,
(1) radicales alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituidos con 1-3 radicales del grupo de radicales amino, metilamino, dimetilamino, hidroxi o fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-2 radicales del grupo de radicales amino, dimetilamino, hidroxi, metoxi, metiltio, halo, metilo o trifluorometilo;
(2) un radical heterociclilo; o
(3) radicales arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-2 radicales del grupo de radicales amino, dimetilamino, hidroxi, metoxi, metiltio, halo, metilo o trifluorometilo;
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{21} es, independientemente, un radical hidrógeno o R_{20};
cada R_{22} es, independientemente,
(1) un radical hidrógeno;
(2) un radical alquilo opcionalmente sustituido con un radical de heterociclilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquil-sulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ciano, halo, alquilo o haloalquilo; o
(3) radicales heterociclilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-3 radicales de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquil-sulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ciano, halo, alquilo o haloalquilo;
\vskip1.000000\baselineskip
preferiblemente, cada R_{22} es, independientemente,
(1) un radical hidrógeno;
(2) un radical alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con un radical de heterociclilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de amino, alquil C_{1}-C_{4}-amino, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoil C_{1}-C_{5}-amino, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquil C_{1}-C_{4}-sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4}-tio, alquil C_{1}-C_{4}-sulfinilo, alquil C_{1}-C_{4}-sulfonilo, ciano, halo, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4} de 1-3 radicales halo; o
(3) radicales heterociclilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-3 radicales de amino, alquil C_{1}-C_{4}-amino, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoil C_{1}-C_{5}-amino, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquil C_{1}-C_{4}-sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4}-tio, alquil C_{1}-C_{4}-sulfinilo, alquil C_{1}-C_{4}-sulfonilo, ciano, halo, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4} de 1-3 radicales halo;
\vskip1.000000\baselineskip
más preferiblemente, cada R_{22} es, independientemente,
(1) un radical hidrógeno; o
(2) un radical alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con un radical de fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de amino, di-(alquil C_{1}-C_{2})amino, alcanoil C_{1}-C_{5}-amino, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4}-tio, ciano, halo, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{2} de 1-3 radicales halo;
\vskip1.000000\baselineskip
más preferiblemente, cada R_{22} es, independientemente, un radical hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}; y lo más preferiblemente, cada R_{22} es, independientemente, un radical hidrógeno o metilo;
R_{11} es un radical arilo o heteroarilo distinto de un radical "N"-heteroarilo, y R_{12} es un radical "N"-heteroarilo,
en donde los radicales arilo, heteroarilo y "N"-heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1-3 radicales de
(1) R_{30};
(2) radicales halo o ciano;
(3) radicales -C(O)-R_{30}, -C(O)-OR_{29}, -C(O)-NR_{31}R_{32} o -C(NR_{31})-NR_{31}R_{32};
(4) radicales -OR_{29}, -O-C(O)-R_{29}, -O-C(O)-NR_{31}R_{32} u -O-C(O)-NR_{33}-S(O)_{2}-R_{30};
(5) radicales -SR_{29}, -S(O)-R_{30}, -S(O)_{2}-R_{30}, -S(O)_{2}-NR_{31}R_{32}, -S(O)_{2}-NR_{33}-C(O)-R_{30}, -S(O)_{2}-NR_{33}-C(O)-OR_{30} o -S(O)_{2}-NR_{33}-C(O)-NR_{31}R_{32}; o
(6) radicales -NR_{31}R_{32}; -NR_{33}-C(O)-R_{29}, -NR_{33}-C(O)-OR_{30}, -NR_{33}-C(O)-NR_{31}R_{32}, -NR_{33}-C(NR_{31})-NR_{31}R_{32}, -NR_{33}-S(O)_{2}-R_{30} o -NR_{33}-S(O)_{2}-NR_{31}R_{32};
con la condición de que el número total de radicales arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo sustituidos en cada uno de R_{11} y R_{12} sea 0-1;
\vskip1.000000\baselineskip
preferiblemente, R_{11} es un radical arilo o hetero-arilo distinto de un radical "N"-heteroarilo, y R_{12} es un radical "N"-hetero-arilo, en donde los radicales arilo, heteroarilo y "N"-heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1-2 radicales de
(1) R_{30};
(2) radicales halo o ciano;
(3) radicales -C(O)-R_{30}, -C(O)-OR_{29}, -C(O)-NR_{31}R_{32} o -C(NR_{31})-NR_{31}R_{32};
(4) radicales -OR_{29}, -O-C(O)-R_{29}, -O-C(O)-NR_{31}R_{32} u -O-C(O)-NR_{33}-S(O)_{2}-R_{30};
(5) radicales -SR_{29}, -S(O)-R_{30}, -S(O)_{2}-R_{30}, -S(O)_{2}-NR_{31}R_{32}, -S(O)_{2}-NR_{33}-C(O)-R_{30}, -S(O)_{2}-NR_{33}-C(O)-OR_{30} o -S(O)_{2}-NR_{33}-C(O)-NR_{31}R_{32}; o
(6) radicales -NR_{31}R_{32}; -NR_{33}-C(O)-R_{29}, -NR_{33}-C(O)-OR_{30}, -NR_{33}-C(O)-NR_{31}R_{32}, -NR_{33}-C(NR_{31})-NR_{31}R_{32}, -NR_{33}-S(O)_{2}-R_{30} o -NR_{33}-S(O)_{2}-NR_{31}R_{32};
con la condición de que el número total de radicales arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo sustituidos en cada uno de R_{11} y R_{12} sea 0-1;
\vskip1.000000\baselineskip
más preferiblemente, R_{11} es un radical arilo o heteroarilo distinto de un radical "N"-heteroarilo, y R_{12} es un radical "N"-heteroarilo, en donde los radicales arilo, heteroarilo y "N"-heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1-2 radicales de
(1) R_{30};
(2) radicales halo o ciano;
(3) radicales -C(O)-R_{30}, -C(O)-OR_{29}, -C(O)-NR_{31}R_{32} o -C(NR_{31})-NR_{31}R_{32}; o
(4) radicales -OR_{29}, -SR_{29}, -S(O)-R_{30}, -S(O)_{2}-R_{30}, -S(O)_{2}-NR_{31}R_{32}, -NR_{31}R_{32}, -NR_{33}-C(O)-R_{29} o -NR_{33}-C(O)-OR_{30};
\vskip1.000000\baselineskip
más preferiblemente, R_{11} es un radical arilo o heteroarilo distinto de un radical "N"-heteroarilo, y R_{12} es un radical "N"-heteroarilo, en donde los radicales arilo, heteroarilo y "N"-heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1-2 radicales de
(1) R_{30};
(2) radicales halo o ciano;
(3) radicales -C(O)-R_{30}, -C(O)-OR_{29}, -C(O)-NR_{31}R_{32} o -C(NR_{31})-NR_{31}R_{32}; o
(4) radicales -OR_{29}, -SR_{29}, -S(O)-R_{30}, -S(O)_{2}-R_{30}, -S(O)_{2}-NR_{31}R_{32}, -NR_{31}R_{32} o -NR_{33}-C(O)-R_{29};
\vskip1.000000\baselineskip
más preferiblemente, R_{11} es un radical arilo o heteroarilo distinto de un radical "N"-heteroarilo, y R_{12} es un radical "N"-heteroarilo, en donde los radicales arilo, heteroarilo y "N"-heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1-2 radicales de
(1) R_{30};
(2) radicales halo o ciano; o
(3) radicales -C(O)-NR_{31}R_{32}, -OR_{29}, -SR_{29}, -S(O)-R_{30}, -S(O)_{2}-R_{30}, -S(O)_{2}-NR_{31}R_{32}, -NR_{31}R_{32} o -NR_{33}-C(O)-R_{29};
\vskip1.000000\baselineskip
más preferiblemente, R_{11} es un radical arilo o heteroarilo distinto de un radical "N"-heteroarilo, opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de (1) R_{30}; (2) radicales halo o ciano; o (3) radicales -C(O)-NR_{31}R_{32}, -OR_{29}, -SR_{29}, -S(O)-R_{30}, -S(O)_{2}-R_{30}, -S(O)_{2}-NR_{31}R_{32}, -NR_{31}R_{32} o -NR_{33}-C(O)-R_{29}; más preferiblemente, R_{11} es un radical arilo opcionalmente sustituido con 1-2 radicales del grupo de radicales metilo, amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halo, ciano, metoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, aminocarbonilo, metilo o trifluorometilo; más preferiblemente, R_{11} es un radical fenilo o naftilo sin sustituir o un radical fenilo sustituido con 1-2 radicales del grupo de radicales metilo, amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halo, ciano, metoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, aminocarbonilo, metilo o trifluorometilo; y lo más preferiblemente, R_{11} es un radical fenilo sin sustituir o un radical fenilo sustituido con 1-2 radicales del grupo de radicales metilo, amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halo, ciano, metoxi, metiltio, metilsulfonilo, metilo o trifluorometilo;
\vskip1.000000\baselineskip
más preferiblemente, R_{12} es un radical "N"-hetero-arilo opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de (1) R_{30}; (2) radicales halo o ciano; o (3) radicales -C(O)-NR_{31}R_{32}, -OR_{29}, -SR_{29}, -NR_{31}R_{32} o -NR_{33}-C(O)-R_{29}; más preferiblemente, R_{12} es un radical "N"-heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-2 radicales del grupo de radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halo, ciano, metoxi, metilo o trifluorometilo; más preferiblemente, R_{12} es un radical 4-piridilo, 4-pirimidilo, 4-quinolinilo, 7-imidazo-[4,5-b]piridinilo, 8-quinazolinilo, 6-(1H)-purinilo, o un radical 4-imidazolilo opcionalmente sustituido con un radical de radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halo, ciano, metoxi, metilo o trifluorometilo; y lo más preferiblemente, R_{12} es un radical 4-piridilo o 4-pirimidilo opcionalmente sustituido con un radical de radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halo, ciano, metoxi, metilo o trifluorometilo;
en donde cada R_{30} es, independientemente,
(1) radicales alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituidos con 1-3 radicales del grupo de radicales -NR_{31}R_{31}, -CO_{2}R_{23}, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ciano, halo o aralcoxi, aralquiltio, aralquilsulfonilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-3 radicales de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquil-sulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ciano, halo, alquilo o haloalquilo;
(2) un radical heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de amino, alquil-amino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, alquilo o haloalquilo; o
(3) radicales arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-3 radicales de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, halo, alquilo o haloalquilo;
\vskip1.000000\baselineskip
preferiblemente, cada R_{30} es, independientemente,
(1) radicales alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4} o alquinilo C_{2}-C_{4} opcionalmente sustituidos con 1-3 radicales del grupo de radicales -NR_{31}R_{31}, -CO_{2}R_{23}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4}-tio, alquil C_{1}-C_{4}-sulfinilo, alquil C_{1}-C_{4}-sulfonilo, ciano, halo o aril-alcoxi C_{1}-C_{4}, aril-alquil C_{1}-C_{4}-tio, aril-alquil C_{1}-C_{4}-sulfonilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-3 radicales de amino, alquil C_{1}-C_{4}-amino, di-(alquil C_{1}-C_{4})-amino, (alcanoil C_{1}-C_{5})-amino, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquil C_{1}-C_{4}-sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4}-tio, alquil C_{1}-C_{4}-sulfinilo, alquil C_{1}-C_{4}-sulfonilo, ciano, halo, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4} de 1-3 radicales halo;
(2) un radical heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de amino, alquil C_{1}-C_{4}-amino, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoil C_{1}-C_{5}-amino, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonil-amino, alquil C_{1}-C_{4}-sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4}-tio, ciano, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4} de 1-3 radicales halo; o
(3) radicales arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-3 radicales de amino, alquil C_{1}-C_{4}-amino, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoil C_{1}-C_{5}-amino, (alcoxi C_{1}-C_{4})-carbonilamino, alquil C_{1}-C_{4}-sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4}-tio, ciano, halo, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4} de 1-3 radicales halo;
\vskip1.000000\baselineskip
más preferiblemente, cada R_{30} es, independientemente,
(1) un radical alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de
(a) -NR_{31}R_{31};
(b) alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo o fenoxicarbonilo o fenil-metoxicarbonilo opcionalmente sustituidos con 1-3 radicales de amino, alquilamino, di-(alquil C_{1}-C_{4})-amino, alcanoil C_{1}-C_{5})-amino, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquil C_{1}-C_{4}-sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4}-tio, ciano, halo, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo; o
(c) radicales hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4}-tio o fenil-alcoxi C_{1}-C_{4}, fenil-alquil C_{1}-C_{4}-tio, heterociclilo, fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-3 radicales de amino, alquil C_{1}-C_{4}-amino, di-(alquil C_{1}-C_{4})-amino, alcanoil C_{1}-C_{5}-amino, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4}-tio, ciano, halo, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4} de 1-3 radicales halo;
(2) haloalquilo C_{1}-C_{4} de 1-3 radicales halo; o
(3) radicales arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-3 radicales del grupo de radicales amino, alquil C_{1}-C_{4}-amino, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoil C_{1}-C_{5}-amino, (alcoxi C_{1}-C_{4})-carbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4}-tio, ciano, halo, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
\vskip1.000000\baselineskip
más preferiblemente, cada R_{30} es, independientemente,
(1) un radical alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con
(a) radicales amino, alquil C_{1}-C_{4}-amino o di-(alquil C_{1}-C_{4})amino; o
(b) radicales hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, heterociclilo, fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-3 radicales del grupo de radicales amino, alquil C_{1}-C_{4}-amino, di-(alquil C_{1}-C_{4})-amino, alcanoil C_{1}-C_{5}-amino, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4}-tio, ciano, halo, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
(2) haloalquilo C_{1}-C_{4} de 1-3 radicales halo; o
(3) radicales arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-3 radicales del grupo de radicales amino, alquil C_{1}-C_{4}-amino, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoil C_{1}-C_{5}-amino, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4}-tio, ciano, halo, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
\vskip1.000000\baselineskip
más preferiblemente, cada R_{30} es, independientemente,
(1) un radical alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con un radical fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales del grupo de radicales amino, di-(alquil C_{1}-C_{2})-amino, acetamido, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, halo, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
(2) un radical trifluorometilo; o
(3) radicales arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-3 radicales del grupo de radicales amino, di-(alquil C_{1}-C_{2})-amino, acetamido, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, halo, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
\vskip1.000000\baselineskip
más preferiblemente, cada R_{30} es, independientemente,
(1) un radical alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con un radical fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales del grupo de radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halo, metoxi, metilo o trifluorometilo;
(2) un radical trifluorometilo; o
(3) radicales arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-3 radicales del grupo de radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halo, metoxi, metilo o trifluorometilo;
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lo más preferiblemente, cada R_{30} es, independientemente,
(1) un radical alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con un radical fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-2 radicales del grupo de radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halo, metoxi, metilo o trifluorometilo;
(2) un radical trifluorometilo; o
(3) radicales arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-3 radicales del grupo de radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halo, metoxi, metilo o trifluorometilo;
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{29} es, independientemente, un radical hidrógeno o R_{30}; y
cada R_{31} es, independientemente,
(1) radicales hidrógeno;
(2) un radical alquilo opcionalmente sustituido con un radical cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, alquilo o haloalquilo; o
(3) un radical arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonil-amino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, alquilo o haloalquilo;
\vskip1.000000\baselineskip
preferiblemente, cada R_{31} es, independientemente,
(1) radicales hidrógeno;
(2) un radical alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con un radical cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo, heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de amino, alquil C_{1}-C_{4}-amino, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoil C_{1}-C_{5}-amino, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquil C_{1}-C_{4}-sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4}-tio, ciano, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4} de 1-3 radicales halo; o
(3) un radical arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo C_{3}-C_{8} opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de amino, alquil C_{1}-C_{4}-amino, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoil C_{1}-C_{5}-amino, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquil C_{1}-C_{4}-sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4}-tio, ciano, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4} de 1-3 radicales
halo;
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más preferiblemente, cada R_{31} es, independientemente,
(1) radicales hidrógeno; o
(2) un radical alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con un radical fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales del grupo de radicales amino, alquil C_{1}-C_{4}-amino, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoil C_{1}-C_{5}-amino, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4}-tio, ciano, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
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más preferiblemente, cada R_{31} es, independientemente, radicales hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}; y lo más preferiblemente, cada R_{31} es, independientemente, radicales hidrógeno, metilo o etilo;
cada R_{32} es, independientemente,
(1) radicales hidrógeno;
(2) un radical alquilo opcionalmente sustituido con un radical cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, alquilo o haloalquilo; o
(3) un radical arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonil-amino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, alquilo o haloalquilo;
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preferiblemente, cada R_{32} es, independientemente,
(1) radicales hidrógeno;
(2) un radical alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con un radical cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo, heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de amino, alquil C_{1}-C_{4}-amino, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoil C_{1}-C_{5}-amino, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquil C_{1}-C_{4}-sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4}-tio, ciano, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4} de 1-3 radicales halo; o
(3) un radical arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo C_{3}-C_{8} opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de amino, alquil C_{1}-C_{4}-amino, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoil C_{1}-C_{5}-amino, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquil C_{1}-C_{4}-sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4}-tio, ciano, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4} de 1-3 radicales halo;
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más preferiblemente, cada R_{32} es, independientemente,
(1) radicales hidrógeno;
(2) un radical alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con un radical cicloalquilo C_{3}-C_{6}, arilo, heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de amino, alquil C_{1}-C_{4}-amino, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoil C_{1}-C_{5}-amino, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquil C_{1}-C_{4}-sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4}-tio, ciano, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4} de 1-3 radicales halo; o
(3) un radical arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo C_{3}-C_{6} opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de amino, alquil C_{1}-C_{4}-amino, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoil C_{1}-C_{5}-amino, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquil C_{1}-C_{4}-sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4}-tio, ciano, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4} de 1-3 radicales halo;
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más preferiblemente, cada R_{32} es, independientemente,
(1) radicales hidrógeno;
(2) un radical alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con un radical fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales del grupo de radicales amino, alquil C_{1}-C_{4}-amino, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoil C_{1}-C_{5}-amino, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo; o
(3) un radical fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales del grupo de radicales amino, alquil C_{1}-C_{4}-amino, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoil C_{1}-C_{5}-amino, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
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más preferiblemente, cada R_{32} es, independientemente,
(1) radicales hidrógeno;
(2) un radical alquilo C_{1}-C_{4} o un radical alquilo C_{1}-C_{2} opcionalmente sustituido con un radical fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales del grupo de radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, metoxi, metilo o trifluorometilo; o
(3) un radical fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales del grupo de radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, metoxi, metilo o trifluorometilo;
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lo más preferiblemente, R_{32} es, independientemente,
(1) un radical hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}; o
(2) un radical fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-2 radicales del grupo de radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, metoxi, metilo o trifluorometilo; y
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en donde cada R_{33} es, independientemente,
(1) un radical hidrógeno; o
(2) un radical alquilo opcionalmente sustituido con un radical de heterociclilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, ciano, alquilo o haloalquilo;
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preferiblemente, cada R_{33} es, independientemente,
(1) un radical hidrógeno; o
(2) un radical alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con un radical de heterociclilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de amino, alquil C_{1}-C_{4}-amino, di(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoil C_{1}-C_{5}-amino, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquil C_{1}-C_{4}-sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4}-tio, ciano, alquilo C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4} de 1-3 radicales halo;
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más preferiblemente, cada R_{33} es, independientemente, un radical hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}; y lo más preferiblemente, cada R_{33} es, independientemente, un radical hidrógeno o metilo; y
con la condición de que cuando X es C-H, entonces Q sea distinto de un radical fenilo; y cuando X es N y J es C-H, A sea distinto de un radical 4-(metilsulfonil)fenilo, 4-(aminosulfonil)fenilo, 4-(trifluorometilcarbonilamino-sulfonil)fenilo o 4-(metilaminosulfonil)fenilo.
Por lo general, los compuestos de esta invención pueden tener varios centros de asimetría y están representados típicamente en forma de mezclas racémicas. Se pretende que esta invención abarque mezclas racémicas, mezclas parcialmente racémicas y enantiómeros y diastereómeros separados.
Los compuestos de interés incluyen los siguientes:
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5 
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y preferiblemente,
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6 
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(Tabla pasa a página siguiente)
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en donde R_{1}, R_{11} y R_{12} tienen una de las combinaciones dadas en la siguiente Tabla:
7
8 
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Compuestos adicionales de interés incluyen los siguientes:
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9 
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y preferiblemente,
10 
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en donde R_{2} es un radical hidrógeno, metilo, trifluorometilo, ciano, fenilo o 4-piridilo, preferiblemente R_{2} es un radical hidrógeno, metilo o trifluorometilo, y R_{1}, R_{11} y R_{12} son una de las combinaciones dadas en la siguiente Tabla:
11
12 
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Todavía compuestos adicionales de interés incluyen los siguientes:
13 
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en donde X es N o C-H, y R_{1}, R_{11} y R_{12} tienen una de las combinaciones dadas en la siguiente Tabla:
14
15
16 
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Compuestos adicionales preferidos están incluidos en los Ejemplos, infra.
Como se utiliza aquí, los siguientes términos tendrán o bien los significados definidos en las reivindicaciones, o los siguientes significados:
"a" significa el orden de enlace del enlace entre J y el átomo de carbono adyacente del anillo al que está unido W. "a" puede ser o bien un enlace sencillo o un doble enlace. "b" significa el orden de enlace del enlace entre W y el átomo de carbono adyacente del anillo al que está unido W. "b" puede ser o bien un enlace sencillo o un doble enlace.
"Alquilo", a solas o en combinación, significa un radical alquilo de cadena lineal o cadena ramificada, que contiene preferiblemente 1-15 átomos de carbono (C_{1}-C_{15}), más preferiblemente 1-8 átomos de carbono (C_{1}-C_{8}), incluso más preferiblemente 1-6 átomos de carbono (C_{1}-C_{6}), todavía más preferiblemente 1-4 átomos de carbono (C_{1}-C_{4}), aún más preferiblemente 1-3 átomos de carbono (C_{1}-C_{3}), y lo más preferiblemente 1-2 átomos de carbono (C_{1}-C_{2}). Ejemplos de tales radicales incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isoamilo, hexilo, octilo y similares.
"Hidroxialquilo", a solas o en combinación, significa un radical alquilo como se ha definido anteriormente en donde al menos un radical hidrógeno se reemplaza con un radical hidroxilo, preferiblemente 1-3 radicales hidrógeno se reemplazan con radicales hidroxilo, más preferiblemente 1-2 radicales hidrógeno se reemplazan con radicales hidroxilo, y lo más preferiblemente un radical hidrógeno se reemplaza con un radical hidroxilo. Ejemplos de tales radicales incluyen hidroximetilo, 1-,2-hidroxietilo, 1-,2-,3-hidroxipropilo, 1,3-dihidroxi-2-propilo, 1,3-dihidroxibutilo, 1,2,3,4,5,6-hexahidroxi-2-hexilo y similares.
"Alquenilo", a solas o en combinación, significa un radical hidrocarbonado de cadena lineal o cadena ramificada, que tiene uno o más dobles enlaces, preferiblemente 1-2 dobles enlaces y más preferiblemente un doble enlace, y que contiene preferiblemente 2-15 átomos de carbono (C_{2}-C_{15}), más preferiblemente 2-8 átomos de carbono (C_{2}-C_{8}), incluso más preferiblemente 2-6 átomos de carbono (C_{2}-C_{6}), todavía más preferiblemente 2-4 átomos de carbono (C_{2}-C_{4}), y aún más preferiblemente 2-3 átomos de carbono (C_{2}-C_{3}). Ejemplos de tales radicales alquenilo incluyen etenilo, propenilo, 2-metilpropenilo, 1,4-butadienilo y similares.
"Alcoxi", a solas o en combinación, significa un radical del tipo "R-O-", en donde "R" es un radical alquilo como se ha definido anteriormente y "O" es un átomo de oxígeno. Ejemplos de tales radicales alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi y similares.
"Alcoxicarbonilo", a solas o en combinación, significa un radical del tipo "R-O-C(O)-", en donde "R-O-" es un radical alcoxi como se ha definido anteriormente y "C(O)" es un radical carbonilo.
"Alcoxicarbonilamino", a solas o en combinación, significa un radical del tipo "R-O-C(O)-NH-", en donde "R-O-C(O)" es un radical alcoxicarbonilo como se ha definido anteriormente, en donde el radical amino puede estar opcionalmente sustituido, tal como con alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y similares.
"Alquiltio", a solas o en combinación, significa un radical del tipo "R-S-", en donde "R" es un radical alquilo como se ha definido anteriormente y "S" es un átomo de azufre. Ejemplos de tales radicales alquiltio incluyen metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, iso-butiltio, sec-butiltio, terc-butiltio y similares.
"Alquilsulfinilo", a solas o en combinación, significa un radical del tipo "R-S(O)-", en donde "R" es un radical alquilo como se ha definido anteriormente y "S(O)" es un átomo de azufre mono-oxigenado. Ejemplos de tales radicales alquilsulfinilo incluyen metilsulfinilo, etilsulfinilo, n-propilsulfinilo, isopropilsulfinilo, n-butil-sulfinilo, iso-butilsulfinilo, sec-butilsulfinilo, terc-butilsulfinilo y similares.
"Alquilsulfonilo", a solas o en combinación, significa un radical del tipo "R-S(O)_{2}-", en donde "R" es un radical alquilo como se ha definido anteriormente y "S(O)_{2}" es un átomo de azufre di-oxigenado. Ejemplos de tales radicales alquilsulfonilo incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo, iso-butilsulfonilo, sec-butilsulfonilo, terc-butilsulfonilo y similares.
"Arilo", a solas o en combinación, significa un radical fenilo o bifenilo, que está opcionalmente benzo-condensado o heterociclo-condensado y que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxi, amino, azido, nitro, ciano, haloalquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, cicloalquilo, alcanoilamino, amido, amidino, alcoxicarbonilamino, N-alquilamidino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, N-alquilamido, N,N-dialquilamido, aralcoxicarbonilamino, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, oxo y similares. Ejemplos de radicales arilo son fenilo, o-tolilo, 4-metoxifenilo, 2-(terc-butoxi)fenilo, 3-metil-4-metoxifenilo, 2-CF_{3}-fenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-nitrofenilo, 3-amino-fenilo, 3-acetamidofenilo, 2-amino-3-(aminometil)fenilo, 6-metil-3-acetamidofenilo, 6-metil-2-aminofenilo, 6-metil-2,3-diaminofenilo, 2-amino-3-metilfenilo, 4,6-dimetil-2-aminofenilo, 4-hidroxifenilo, 3-metil-4-hidroxifenilo, 4-(2-metoxifenil)fenilo, 2-amino-1-naftilo, 2-naftilo, 3-amino-2-naftilo, 1-metil-3-amino-2-naftilo, 2,3-diamino-1-naftilo, 4,8-dimetoxi-2-naftilo y similares.
"Aralquilo" y "arilalquilo", a solas o en combinación, significan un radical alquilo como se ha definido anteriormente en donde al menos un átomo de hidrógeno, preferiblemente 1-2, se reemplazan con un radical arilo como se ha definido anteriormente, tal como bencilo, 1-, 2-fenil-etilo, dibencilmetilo, hidroxifenilmetilo, metilfenilmetilo, difenilmetilo, diclorofenilmetilo, 4-metoxifenilmetilo y similares. Por ejemplo, fenilmetilo significa un dirradical metileno sustituido con un radical fenilo, es decir Ph-CH_{2}-, mientras que metilfenilo significa un dirradical fenileno sustituido con un radical metilo, es decir CH_{3}-Ph-.
"Aralcoxi", a solas o en combinación, significa un radical alcoxi como se ha definido anteriormente en donde al menos un átomo de hidrógeno, preferiblemente 1-2, se reemplaza con un radical arilo como se ha definido anteriormente, tal como benciloxi, 1-, 2-feniletoxi, dibencilmetoxi, hidroxifenilmetoxi, metilfenilmetoxi, diclorofenilmetoxi, 4-metoxifenilmetoxi y similares.
"Aralcoxicarbonilo", a solas o en combinación, significa un radical del tipo "R-O-C(O)-", en donde "R-O-" es un radical aralcoxi como se ha definido anteriormente y "-C(O)-" es un radical carbonilo.
"Alcanoílo", a solas o en combinación, significa un radical del tipo "R-C(O)-", en donde "R" es un radical alquilo como se ha definido anteriormente y "-C(O)-" es un radical carbonilo. Ejemplos de tales radicales alcanoílo incluyen acetilo, trifluoroacetilo, hidroxiacetilo, propionilo, butirilo, valerilo, 4-metilvalerilo y similares.
"Alcanoilamino", a solas o en combinación, significa un radical del tipo "R-C(O)-NH-", en donde "R-C(O)-" es un radical alcanoílo como se ha definido anteriormente, en donde el radical amino puede estar opcionalmente sustituido, tal como con alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y similares.
"Aminocarbonilo", a solas o en combinación, significa un radical carbonilo sustituido con amino (carbamoílo), en donde el radical amino puede estar opcionalmente mono- o di-sustituido, tal como con alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcanoílo, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo y similares.
"Aminosulfonilo", a solas o en combinación, significa un radical sulfonilo sustituido con amino.
"Benzo", a solas o en combinación, significa el radical divalente C_{6}H_{4}= derivado de benceno. "Benzo-condensado" forma un sitema de anillo en donde el benceno y un grupo cicloalquilo o arilo tienen dos carbonos en común, por ejemplo tetrahidronaftileno y similares.
"Bicíclico", como se utiliza aquí, pretende incluir tanto sistemas de anillos condensados, tales como naftilo y \beta-carbolinilo, como sistemas de anillos sustituidos, tales como bifenilo, fenilpiridilo y difenilpiperazinilo.
"Cicloalquilo", a solas o en combinación, significa un radical alquilo carbocíclico, monocíclico, bicíclico o tricíclico, saturado o parcialmente saturado, preferiblemente con un doble enlace, preferiblemente monocíclico, que contiene preferiblemente 5-12 átomos de carbono (C_{5}-C_{12}), más preferiblemente 5-10 átomos de carbono (C_{5}-C_{10}), incluso más preferiblemente 5-7 átomos de carbono (C_{5}-C_{7}), que está opcionalmente benzo-condensado o heterociclo-condensado y que está opcionalmente sustituido como se ha definido aquí con respecto a la definición de arilo. Ejemplos de tales radicales cicloalquilo incluyen ciclopentilo, ciclohexilo, dihidrociclohexilo, etilendioxiciclohexilo, cicloheptilo, octahidronaftilo, tetrahidronaftilo, octahidroquinolinilo, dimetoxitetrahidronaftilo, 2,3-dihidro-1H-indenilo, azabiciclo[3.2.1]octilo y similares.
"Heteroátomos" significa heteroátomos de nitrógeno, oxígeno y azufre.
"Heterociclo condensado" forma un sistema de anillos en el cual un grupo heterociclilo o heteroarilo de 5-6 miembros en el anillo y un grupo cicloalquilo o arilo tienen dos carbonos en común, por ejemplo indol, isoquinolina, tetrahidroisoquinolina, metilendioxibenceno y similares.
"Heterociclilo" significa un radical heterociclo, monocíclico o bicíclico, saturado o parcialmente insaturado, preferiblemente un doble enlace, preferiblemente monocíclico, que contiene al menos uno, preferiblemente 1 a 4, más preferiblemente 1 a 3, incluso más preferiblemente 1-2, miembros en el anillo que son átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre y que tienen preferiblemente 3-8 miembros de anillo en cada anillo, más preferiblemente 5-8 miembros de anillo en cada anillo e incluso más preferiblemente 5-6 miembros de anillo en cada anillo. "Heterociclilo" pretende incluir sulfona y derivados de sulfóxido de miembros de anillo en el azufre y N-óxidos de miembros de anillo en el nitrógeno terciario, y carbocíclico condensado, preferiblemente 3-6 átomos de carbono en el anillo y más preferiblemente 5-6 átomos de carbono en el anillo, y sistemas de anillo benzo-condensado. Los radicales "heterociclilo" pueden estar opcionalmente sustituidos en al menos uno, preferiblemente 1-4, más preferiblemente 1-3, incluso más preferiblemente 1-2, átomos de carbono con halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, oxo, tioxi, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, amidino, N-alquilamidino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino y similares, y/o un átomo de nitrógeno secundario con radicales hidroxi, alquilo, aralcoxicarbonilo, alcanoílo, alcoxicarbonilo, heteroaralquilo, arilo o aralquilo. Más preferiblemente, "heterociclilo", a solas o en combinación, es un radical de un sistema de anillos heterocíclico, monocíclico o bicíclico, saturado, que tiene 5-8 miembros de anillo por anillo, en donde 1-3 miembros del anillo son heteroátomos de oxígeno, azufre o nitrógeno, que opcionalmente está parcialmente insaturado o benzo-condensado y opcionalmente sustituido con 1-2 radicales oxo o tioxo. Ejemplos de tales radicales heterociclilo incluyen pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, 4-bencilpiperazin-1-ilo, pirimidilo, tetrahidrofurilo, pirazolidonilo, pirazolinilo, piridazinonilo, pirrolidonilo, tetrahidrotienilo y sus derivados de sulfóxido y sulfona, 2,3-dihidroindolilo, tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-oxo-isoquinolinilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, benzopiranilo, metilendioxofenilo, etilendioxofenilo y similares.
"Heteroarilo" significa un radical heterocíclico aromático, monocíclico o bicíclico, preferiblemente monocíclico, que tiene al menos uno, preferiblemente 1 a 4, más preferiblemente 1 a 3, incluso más preferiblemente 1-2, miembros de anillo que son átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, y que tiene preferiblemente 5-6 miembros de anillo en cada anillo, que está opcionalmente condensado con un carbociclo, saturado, preferiblemente de 3-4 átomos de carbono (C_{3}-C_{4}) para formar anillos de 5-6 miembros por anillo y que está opcionalmente sustituido como se ha definido anteriormente con respecto a las definiciones de arilo. Ejemplos de tales grupos heteroarilo incluyen tienilo, furilo, oxazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, benzofurilo, benzotienilo, imidazolilo, pirrolilo, pirazolilo, piridilo, 3-(2-metil)-piridilo, 3-(4-trifluorometil)piridilo, pirimidilo, 5-(4-trifluorometil)pirimidilo, pirazinilo, triazolilo, indolilo, quinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolilo, 5,6-7,8-tetrahidroisoquinolinilo, quinoxalinilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo y similares.
"N"-heteroarilo significa un radical heterocíclico aromático, monocíclico o bicíclico, de 5-10 miembros, preferiblemente monocíclico, que contiene al menos un átomo de nitrógeno, preferiblemente 1 a 3, más preferiblemente 1 a 2, incluso más preferiblemente 1, siendo los átomos remanentes carbonos, y teniendo preferiblemente 5-6 miembros de anillo en cada anillo, el cual está opcionalmente condensado con un carbociclo saturado, preferiblemente de 3-4 átomos de carbono (C_{3}-C_{4}) para formar anillos de 5-6 miembros por anillo y que está opcionalmente sustituido como se ha definido anteriormente con respecto a las definiciones de arilo. Ejemplos de tales grupos "N"-heteroarilo incluyen imidazolilo, pirrolilo, pirazolilo, piridilo, 4-(2-amino)-piridilo, 3-(4-trifluorometil)piridilo, pirimidilo, 5-(4-trifluorometil)pirimidilo, pirazinilo, triazolilo, indolilo, quinolinilo, imidazopiridina, 5,6,7,8-tetrahidro-quinolilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinilo, bencimidazolilo, y similares.
"Heteroaralquilo" y "heteroarilalquilo", a solas o en combinación, significan un radical alquilo como se ha definido anteriormente, en donde al menos un átomo de hidrógeno, preferiblemente 1-2, está sustituido por un radical heteroarilo como se ha definido anteriormente, tal como 3-furilpropilo, 2-pirrolilpropilo, cloroquinolinilmetilo, 2-tieniletilo, piridilmetilo, 1-imidazoliletilo y similares.
"Halógeno" y "halo", a solas o en combinación, significan radicales fluoro, cloro, bromo o yodo.
"Haloalquilo", a solas o en combinación, significa un radical alquilo como se ha definido anteriormente, en donde al menos un átomo de hidrógeno, preferiblemente 1-3, se han sustituido por un radical halógeno, más preferiblemente radicales fluoro o cloro. Ejemplos de tales radicales haloalquilo incluyen 1,1,1-trifluoroetilo, clorometilo, 1-bromoetilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, bis(trifluorometil)metilo y similares.
"Sal farmacológicamente aceptable" significa una sal preparada por medios convencionales, y son bien conocidos por los expertos en la técnica. Las "sales farmacológicamente aceptables" incluyen sales básicas de ácidos inorgánicos y orgánicos, incluidos, pero sin limitarse a ellos, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido málico, ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido maleico, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido fenilacético, ácido mandélico y similares. Cuando los compuestos de la invención incluyen una función ácida tal como un grupo carboxi, entonces los pares catiónicos farmacéuticamente aceptables adecuados para el grupo carboxi son bien conocidos por los expertos en la técnica e incluyen cationes alcalinos, alcalino-térreos, de amonio, de amonio cuaternario y similares. Para ejemplos adicionales de "sales farmacológicamente aceptables", véase infra y Berge et al, J. Pharm. Sci. 66, 1 (1977).
"Grupo saliente" (referido como "L" en los Esquemas) se refiere generalmente a grupos fácilmente desplazables por un nucleófilo, tales como una amina, un tiol o un nucleófilo alcohólico. Tales grupos salientes son bien conocidos en técnica. Ejemplos de tales grupos salientes incluyen, pero sin limitarse a ellos, N-hidroxisuccinimida, N-hidroxibenzotriazol, haluros, triflatos, tosilatos y similares. Los grupos salientes preferidos se indican aquí, cuando es apropiado.
"Grupo protector" se refiere generalmente a grupos bien conocidos en la técnica que se utilizan para impedir que grupos reactivos seleccionados, tales como carboxi, amino, hidroxi, mercapto y similares, experimenten reacciones indeseadas, tales como nucleofílicas, electrofílicas, de oxidación, reducción y similares. Los grupos protectores preferidos se indican aquí cuando es apropiado. Ejemplos de grupos protectores de amino incluyen, pero sin limitarse a ellos, aralquilo, aralquilo sustituido, cicloalquenilalquilo y cicloalquenilalquilo sustituido, alilo, alilo sustituido, acilo, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, sililo y similares. Ejemplos de aralquilo incluyen, pero sin limitarse a ellos, bencilo, ortometilbencilo, tritilo y benzhidrilo, que puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, nitro, acilamino, acilo y similares, y sales, tales como sales de fosfonio y amonio. Ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, indanilo, antracenilo, 9-(9-fenilfluorenilo), fenantrenilo, durenilo y similares. Ejemplos de radicales cicloalquenilalquilo o cicloalquenilalquilo sustituido, que preferiblemente tienen 6-10 átomos de carbono, incluyen, pero sin limitarse a ellos, ciclohexenilmetilo y similares. Grupos acilo, alcoxicarbonilo y aralcoxicarbonilo adecuados incluyen benciloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, iso-butoxi-carbonilo, benzoílo, benzoílo sustituido, butirilo, acetilo, trifluoroacetilo, tricloroacetilo, ftaloílo y similares. Se puede utilizar una mezcla de grupos protectores para proteger el mismo grupo amino; así como un grupo amino primario se puede proteger tanto con un grupo aralquilo como con un grupo aralcoxicarbonilo. Los grupos protectores de amino también pueden formar un anillo heterocíclico con el nitrógeno al que están unidos, por ejemplo, 1,2-bis(metilen)benceno, ftalimidilo, succinimidilo, maleimidilo y similares y donde estos grupos heterocíclicos pueden incluir además anillos de arilo y cicloalquilo asociados. Además, los grupos heterocíclicos pueden estar mono-, di- o tri-sustituidos, tales como nitroftalimidilo. Los grupos amino también se pueden proteger contra reacciones indeseadas, tales como oxidación, a través de la formación de una sal de adición, tal como hidrocloruro, ácido toluenosulfónico, ácido trifluoroacético y similares. Muchos de los grupos protectores de amino son también adecuados para proteger grupos carboxi, hidroxi y mercapto. Por ejemplo, grupos aralquilo. Los grupos alquilo también son grupos adecuados para proteger grupos hidroxi y mercapto, tal como terc-butilo.
Los grupos protectores sililo son átomos de silicio opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo, arilo y aralquilo. Los grupos protectores sililo adecuados incluyen, pero sin limitarse a ellos, trimetilsililo, trietilsililo, tri-isopropilsililo, terc-butildimetil-sililo, dimetilfenilsililo, 1,2-bis(dimetilsilil)benceno, 1,2-bis(dimetilsilil)etano y difenilmetilsililo. La sililación de un grupo amino proporciona grupos mono- o di-silil-amino. La sililación de compuestos de aminoalcohol puede conducir a un derivado de N,N,O-tri-sililo. La separación de la función sililo a partir de una función silil-éter se efectúa fácilmente por tratamiento con, por ejemplo, un reactivo de hidróxido metálico o fluoruro de amonio, ya sea como una etapa de reacción discreta o in situ durante una reacción con el grupo alcohólico. Agentes sililantes adecuados son, por ejemplo, cloruro de trimetilsililo, cloruro de terc-butildimetilsililo, cloruro de fenildimetilsililo, cloruro de difenilmetilsililo o sus productos de combinación con imidazol o DMF. Los métodos para la sililación de aminas y separación de grupos protectores de sililo son bien conocidos por los expertos en la técnica. Los métodos de preparación de estos derivados de amina a partir de correspondientes aminoácidos, amidas de aminoácidos o ésteres de aminoácidos también son conocidos por los expertos en la técnica de química orgánica, incluida la química de amino-ácidos/ésteres de aminoácidos o aminoalcoholes.
Los grupos protectores se separan en condiciones que no afectarán a la porción restante de la molécula. Estos métodos son bien conocidos en la técnica e incluyen hidrólisis ácida, hidrogenólisis y similares. Un método preferido implica la separación de un grupo protector, tal como separación de un grupo benciloxicarbonilo por hidrogenólisis utilizando paladio sobre carbono en un sistema disolvente adecuado tal como un alcohol, ácido acético y similares, o sus mezclas. Un grupo protector t-butoxicarbonilo se puede separar utilizando un ácido inorgánico u orgánico, tal como HCl o ácido trifluoroacético, en un sistema disolvente adecuado, tal como dioxano o cloruro de metileno. La sal de amino resultante se puede neutralizar fácilmente para proporcionar la amina libre. El grupo protector de carboxi, tal como metilo, etilo, bencilo, terc-butilo, 4-metoxifenilmetilo y similares, se puede separar en condiciones de hidrólisis e hidrogenólisis bien conocidas por los expertos en la técnica.
Los símbolos utilizados anteriormente tienen los siguientes significados:
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También están contemplados por esta invención los profármacos de los compuestos de esta invención. Un profármaco es un compuesto activo o inactivo que se modifica químicamente mediante una acción fisiológica in vivo, tal como hidrólisis, metabolismo y similares, en un compuesto de esta invención después de la administración del profármaco a un paciente. La adecuabilidad y las técnicas implicadas en fabricar y usar los profármacos son bien conocidas por los expertos en la técnica. Para una discusión general de profármacos que implican ésteres véase Svensson y Tunek Drug Metabolism Reviews 165 (1988) y Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985). Ejemplos de un anión carboxilato enmascarado incluyen diversos ésteres, tales como alquilo (por ejemplo, metilo, etilo), cicloalquilo (por ejemplo, ciclohexilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo, p-metoxibencilo) y alquilcarboniloxialquilo (por ejemplo, pivaloiloximetilo). Las aminas han sido enmascaradas como derivados sustituidos de arilcarboniloximetilo que son escindidos por esterasas in vivo liberando el fármaco libre y el formaldehído (Bungaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)). También, los fármacos que contienen un grupo NH ácido, tal como imidazol, imida, indol y similares, se han enmascarado con grupos N-aciloximetilo (Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Los grupos hidroxi se han enmascarado como ésteres y éteres. El documento EP 039.051 (Sloan y Little, 4/11/81) describe profármacos de ácido hidroxámico de base de Mannich, su preparación y uso.
Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden sintetizar de acuerdo con uno o más de los siguientes métodos. Se notará que los procedimientos generales se muestran como referidos a la preparación de compuestos que tienen estereoquímica sin especificar. Sin embargo, tales procedimientos se aplican generalmente a compuestos con una estereoquímica específica, p. ej., donde la estereoquímica en un grupo es (S) o (R). Además, los compuestos que tienen una estereoquímica (p. ej., (R)), a menudo se pueden utilizar para producir compuestos que tienen estereoquímica opuesta (es decir, (S)) utilizando métodos bien conocidos, por ejemplo, por inversión.
La invención se refiere a piridinas o piridazinas sustituidas que son útiles para el tratamiento de enfermedad inflamatoria y enfermedades en las que desempeñan un papel IL-1 y TNF. Las piridinas y piridazinas sustituidas realizadas en la presente invención se pueden preparar como se describe en los siguientes Esquemas y Ejemplos de
Síntesis.
Las piridinas de Fórmula I en la que X = C-H y J = N se pueden preparar utilizando la química señalada en los Esquemas 1 a 3. Como se muestra en el Esquema 1, los sustituyentes R_{12} y R_{11} se introducen convenientemente a partir de los precursores de alcohol y aldehído para proporcionar la diona III. Las piridonas VIIIa y VIIIb 3,4-sustituidas se pueden preparar a partir de ciclopentanonas IV y V, respectivamente, mediante trasposición de Beckmann y eliminación de acetato en las oximas intermedias (un isómero representado por VII).
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Esquema 1
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Las piridonas VIIIa a VIIIb se pueden modificar además por reacción con POCl_{3} o SO_{2}Cl_{2}, como se muestra en el Equema 2, para formar el intermedio 2-cloropiridina que se puede utilizar en diversas reacciones de desplazamiento con HNR_{5}R_{21} o HOR_{21} o HSR_{21} en presencia o ausencia de una base a temperaturas de 25ºC a 250ºC, se pueden introducir sustituyentes unidos a carbono utilizando reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio o níquel con ácidos aril- o alquil-borónicos, aril- o alquil-estananos o haluros de aril- o alquil-zinc para formar compuestos de Fórmula I.
Las 2-cloropiridinas intermedias se pueden convertir en 2-bromopiridinas, que son más preferibles como partícipes en las reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio o níquel, por reacción con HBr en HOAc. Además, las piridonas VIIIa y VIIIb se pueden alquilar con un haluro de alquilo, mesilato, tosilato o similares, en presencia o ausencia de una base, o se pueden alquilar con un alcohol bajo las condiciones de Mitsunobu (Ph_{3}P, azo-dicarboxilato de dialquilo) para proporcionar compuestos de Fórmula I en la que X = C-H, J = N y W = -OR_{21}.
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Esquema 2
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Una ruta general alternativa para los compuestos de Fórmula I en la que X = C-H y J = N se muestra en el Esquema 3. La piridina IX 4-sustituida se puede convertir en el N-óxido X por reacción con un agente oxidante tal como peróxidos, perácidos, u oxona, seguida por tratamiento con POCl_{3} para proporcionar XI. El tratamiento de XI con una amina, alcohol o sulfuro en presencia o ausencia de una base a una temperatura de 25ºC a 250ºC proporciona XII que subsiguientemente se halogena por tratamiento con un reactivo halogenante apropiado tal como Br_{2} para proporcionar XIII. La introducción de un sustituyente R_{11} o R_{12} en XXX se puede realizar como se muestra, utilizando un arilo o heteroarilo o ácido "N"-heteroarilborónico, o alternativamente, utilizando un correspondiente estannano o correspondiente haluro de zinc en presencia de un catalizador de paladio o níquel apropiado en un disolvente aprótico para proporcionar XIV.
Esquema 3
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Las piridinas de Fórmula I, en la que X = N y J = CR_{1} se pueden preparar como se muestra en los Esquemas 4 a 6. Como se muestra en el Esquema 4, las piridinas XVII 2,6-disustituidas se pueden preparar a partir de 2,6-dibromo-piridina XV mediante una reacción de acoplamiento cruzado catalizada por un metal con un partícipe de acoplamiento apropiado y desplazamiento con un nucleófilo apropiado.
En el Esquema 5 se muestra otro método de preparar el intermedio XVII. El cuprato derivado del bromuro, IXX, se hace reaccionar con cloruro de N-etoxicarbonilpiridinio para proporcionar una dihidropiridina intermedia que se oxida en presencia de O_{2}, proporcionando XX.
La desbencilación y reacción de la piridona intermedia con POCl_{3} proporciona 2-cloropiridina XXI, que se puede convertir en XVII como se ha descrito anteriormente y se muestra en el Esquema.
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Esquema 4
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Esquema 5
230
La elaboración de piridinas XVII 2,6-disustituidas para proporcionar compuestos de Fórmula I en la que X = N, J = C-R_{1} se muestra en el Esquema 6. La bromación de XVII proporcionar una bromopiridina intermedia (no mostrada) que al reaccionar con un ácido aril o heteroaril o "N"-heteroarilborónico, o un correspondiente organoestannano o haluro de zinc orgánico en presencia de un catalizador de paladio o níquel apropiado en un disolvente aprótico proporciona XXII. La introducción de sustituyentes R_{2} (W = C-R_{1}) se puede efectuar por bromación de XXII proporcionando un intermedio versátil, XXIII, para la preparación de XXIV. Por ejemplo, a) se pueden introducir grupos arilo o alquilo por reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por Pd o Ni con ácidos borónicos o reactivos de zinc orgánicos apropiados; b) se introducen fácilmente grupos acilo por reacción con cloruros de ácido en presencia de catalizadores de Pd, y; c) se pueden introducir grupos ciano por la acción de CuCN en piridina.
Esquema 6
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Las piridinas de Fórmula I, en la que X = N, J = C-R_{2} y W = R_{1}, se pueden preparar como se describe y muestra en los Esquemas 7 y 8. Se puede preparar 2-cloro-3-bromo-5-carbometoxipiridina XXIX como se describe en J. Org. Chem., (1984), 49(26), págs. 5237-5247. La hidrólisis de XXIX seguida de acoplamiento de la piridona intermedia con un ácido borónico apropiado y subsiguiente esterificación proporciona XXX (Esquema 7). La conversión de la piridona en la 2-cloropiridina intermedia se puede realizar por tratamiento con POCl_{3} o SO_{2}Cl_{2}. El tratamiento con ácido borónico apropiado, organoestannano o reactivo de zinc orgánico en presencia de catalizador de Pd o Ni proporciona XXXI.
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Esquema 7
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El Esquema 8 ilustra la conversión de XXXI en la amina XXXII mediante una reacción de Curtius modificada (Ninomiya, K. Et al., Tetrahedron (1974) 30(14):2151-2157).
Los compuestos de Fórmula I en la que W = R_{1} = NH-R_{21} se preparan por alquilación reductora para proporcionar XXXIII.
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Esquema 8
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Un método ampliamente aplicable para la preparación de piridazinas implica la condensación de un compuesto 1,4-dicarbonílico con hidrazina (Esquema 9). Se requiere una etapa oxidativa para dar la piridazina aromática, salvo que el componente carbonilo esté insaturado.
Esquema 9
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Así, un ácido o éster 4-ceto-carbónico se puede hacer reaccionar con hidrazina para dar una dihidropiridazinona que se puede deshidrogenar por una etapa de bromación-deshidrobromación o utilizando 3-nitrobencenosulfonato de sodio como un oxidante (Esquema 10) (p. ej., Th. Curtius, J. Prakt. Chem. 50, 509, 1894; Gabriel y Colman, Chem. Ver. 32, 395, 1899; D. Libermann y A. Rouaix, Bull. Soc. Chim. Fr. 117, 1959; E. Ravina et al., Arch. Pharm. (Weinheim) 324, 455, 1991).
Esquema 10
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Esta propuesta permite la preparación de 2H-piridazin-3-onas 5,6-disustituidas utilizando el correspondiente ácido o éster 4-ceto-butírico 3,4-disustituido como se demuestra en el Esquema 11 (Almstroem, Just. Lieb. Ann. Chem. 400, 137, 1913; E. Ravina et al., Eur. J. Med. Chem.-Chim. Ther. 20, 475, 1985; E. Ravina et al., Arch. Pharm. (Weinheim), 324, 455, 1991).
Esquema 11
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En una estrategia relacionada (Esquema 12) que no requiere una etapa de oxidación, se puede hacer reaccionar ácido glioxílico con una metilencetona en una reacción de condensación térmica para dar una 5-hidroxi-2(5H)-furanona disustituida. La reacción de este intermedio con hidrazina puede conducir luego directamente a la piridazinona disustituida (C.-G. Wermuth et al., J. Med. Chem. 30, 239, 1987).
Esquema 12
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30 
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Se pueden convertir fácilmente 2H-piridazin-3-onas en 3-cloropiridazinas (Esquema 13) por tratamiento, p. ej., con oxicloruro de fósforo a temperatura elevada (p. ej., Gabriel y Colman, Chem. Ver. 32, 395, 1899; D. Libermann y A. Rouaix, Bull. Soc. Chim. Fr. 117, 1959; E. Ravina et al., Arch. Pharm. (Weinheim), 324, 455, 1991; F. Khalifa, Arch. Pharm. (Weinheim) 323, 883, 1990)). La 3-cloropiridazina representa un intermedio versátil para reacciones de sustitución nucleofílica con, p. ej., aminas primarias o secundarias (p. ej., E. Ravina, Arch. Pharm. (Weinheim) 324, 455 (1991)).
Esquema 13
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31 
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Además, la 3-cloropiridazina también se puede someter a reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio o níquel con ácidos arilborónicos o haluros de arilzinc para proporcionar compuestos en donde el 3-sustituyente es un arilo o heteroarilo (p. ej., A. Turck et al. Bull. Soc. Chim. Fr. 130, 488, 1993).
Una síntesis que conduce a 3-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)piridazinas 6-sustituidas XL se representa en el Esquema 14. La cetona XXXIV (P. J. Gilligan et al., J. Med. Chem. 35, 4344, 1992) se puede alquilar con bromoacetato de etilo en presencia de etóxido de sodio (E. Knoevenagel, Chem. Ver. 21, 1344, 1888) para dar el cetoéster XXXV. La ciclación con monohidrato de hidrazina para dar la dihidropiridazinona XXXVI está seguida por la etapa de bromación-deshidrobromación utilizando bromo en ácido acético y conduce a (2H)-piridazin-3-ona XXXVII.
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Esquema 14
32
Se puede convertir XXXVII en el derivado clorado XXXIX por tratamiento con un agente clorante tal como oxicloruro de fósforo a temperatura elevada.
El tratamiento de XXXIX con una amina, alcohol o sulfuro en presencia o ausencia de una base a una temperatura de 25ºC a 250ºC proporciona XL.
Las hidropiridinas sustituidas se pueden preparar fácilmente a partir de las correspondientes piridonas utilizando oxicloruro o pentacloruro de fósforo.
Las aminas de fórmula NHR_{5}R_{21} y NHR_{31}R_{32} están disponibles comercialmente o se pueden preparar fácilmente por los expertos en la técnica a partir de materiales de partida disponibles comercialmente. Por ejemplo, un grupo amido, nitro o ciano se puede reducir en condiciones reductoras, tal como en presencia de un agente reductor tal como hidruro de litio y aluminio y similares, para formar la amina correspondiente. La alquilación y acilación de grupos amino son bien conocidas en la técnica. Las aminas sustituidas quirales y aquirales se pueden preparar a partir de aminoácidos y amidas de aminoácidos quirales (por ejemplo, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y similares) utilizando métodos bien conocidos en la técnica, tales como los descritos por H. Brunner, P. Hankofer, U. Holzinger, B. Treittinger y H. Schoenenberger, Eur. J. Med. Chem. 25, 35-44, 1990; M. Freiberger y R. B. Hasbrouck, J. Am. Chem. Soc. 82, 696-698; 1960; Dornow y Fust, Chem. Ver. 87, 984, 1954; M. Kojima y J. Fujita, Bull. Chem. Soc. Jpn. 55, 1454-1459, 1982; W. Wheeler y D. O'Bannon, Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals XXXI, 306, 1992; y S. Davies, N. Garrido, O. Ichihara e I. Walters, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1153, 1993.
Ácidos alquilsulfónicos, ácidos arilsulfónicos, ácidos heterociclilsulfónicos, ácidos heteroarilsulfónicos, alquilmercaptanos, arilmercaptanos, heterociclilmercaptanos, heteroarilmercaptanos, haluros de alquilo, haluros de arilo, haluros de heterociclilo, haluros de heteroarilo y similares están disponibles comercialmente o se pueden preparar fácilmente a partir de materiales de partida disponibles comercialmente utilizando métodos clásicos bien conocidos en la técnica.
Los derivados de tioéter se pueden convertir en la correspondiente sulfona o sulfóxido por oxidación del derivado de tioéter con un agente de oxidación adecuado en un disolvente adecuado. Los agentes de oxidación adecuados incluyen, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, meta-perborato de sodio, oxone (peroximonosulfato de potasio), ácido meta-cloroperoxibenzoico, ácido peryódico y similares, incluyendo sus mezclas. Los disolventes adecuados incluyen ácido acético (para el meta-perborato de sodio) y, para otros perácidos, éteres tales como THF y dioxano, y acetonitrilo, DMF y similares, incluyendo sus mezclas.
Las reacciones químicas descritas anteriormente se describen generalmente en términos de su amplia aplicación en la preparación de los compuestos de esta invención. Ocasionalmente, las reacciones pueden no ser aplicables como se han descrito para cada compuesto incluido dentro del alcance descrito. Los compuestos para los que ocurre está invención se reconocerán fácilmente por los expertos en la técnica. En todos estos casos, o bien las reacciones se pueden realizar con éxito por modificaciones convencionales conocidas por los expertos en la técnica, p. ej., por protección apropiada de grupos que interfieren, por cambio a reactivos convencionales alternativos, por modificación de las condiciones de reacción rutinarias, y similares, o serán aplicables otras reacciones descritas aquí o de otro modo convencional, para la preparación de los correspondientes compuestos de esta invención. En todos los métodos preparativos, todos los materiales de partida son conocidos o preparados fácilmente a partir de materiales de partida conocidos.
Sin elaboración adicional, se cree que un experto en la técnica puede, utilizando la descripción precedente, utilizar la presente invención en su extensión más amplia. Por lo tanto, las siguientes realizaciones específicas preferidas, se describen como meramente ilustrativas y no limitantes del resto de la descripción de ninguna de las maneras. Los siguientes Ejemplos se presentan solamente para fines ilustrativos y no se pretende que limiten la invención de ninguna manera. Los expertos en la técnica apreciarán que se pueden hacer modificaciones y variaciones de los compuestos descritos aquí sin violar el espíritu o alcance de la presente invención.
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Ejemplo 1
Las siguientes aminas se prepararon como intermedios y se utilizaron para obtener los compuestos reivindicados dentro del alcance de esta invención.
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Ejemplo 1A
Procedimiento para la preparación de 3-fenilbutilamina
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Una mezcla de 3-fenilbutiraldehído (3 ml, 20,18 mmol), acetato de amonio (15 g, 195 mmol) y cianoborohidruro de sodio (900 mg, 14,32 mmol) en metanol (50 ml) se agitó durante una noche bajo una atmósfera de argón. La reacción se aciduló a pH 2 por adición de HCl concentrado. Se evaporó el disolvente, se añadieron diclorometano y agua y la capa acuosa se alcalinizó (pH 12) por adición de hidróxido de potasio sólido. La extracción (diclorometano) y concentración dieron el compuesto del título como un aceite. ES-MS (m/z): 150,2 (M+H)^{+}; ^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 7,40-7,17 (m, 5H, Ph), 2,81 (q, 1H, CH), 2,62 (m, 2H, CH_{2}), 1,76 (dq, 2H, CH_{2}), 1,29 (d, 3H, CH_{3}).
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Ejemplo 1B
Procedimiento para la preparación de 3-(2-metilfenil)propilamina
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A una suspensión agitada de hidruro de sodio (suspensión oleosa al 60%, 1,24 g, 31 mmol) en tetrahidrofurano (50 mg) en argón, se añadió cianometilfosfonato de dietilo (5,0 ml, 30,9 mmol). Después de 30 min, se añadió 2-metil-benzaldehído (3,6 ml, 31,1 mmol) y se continuó agitando durante 1 h. La reacción se inactivó por adición de agua y se extrajo con diclorometano seguido de secado y evaporación de la solución orgánica. La cromatografía en columna (hexano; hexano:acetato de etilo = 3:1) proporcionó 2-(2-metil-fenil)acrilonitrilo como un aceite. Este material (3,8 g), paladio al 10% sobre carbono (3,8 g) y ácido clorhídrico 12 N (11,8 ml, 142 mmol) en metanol (125 ml) se hidrogenaron con hidrógeno a presión atmosférica durante 2 días. El catalizador se separó por filtración y se evaporó el disolvente. El material resultante se repartió entre diclorometano y agua. La capa acuosa se alcalinizó con hidróxido de sodio 10 N y se extrajo con diclorometano, seguido de secado y evaporación. El material resultante se purificó sobre una columna de gel de sílice (cloroformo:metanol:trietil-amina = 85:10:5) para proporcionar el compuesto del título como un aceite.
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Ejemplo 1C
Procedimiento para la preparación de 2-metil-3-fenilpropilamina
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Una mezcla de 2-metil-3-fenilpropilamida comercialmente disponible (4,32 g, 26,5 mmol) e hidruro de litio y aluminio (1,3 g, 34,3 mmol) en tetrahidrofurano (184 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se vertió en sulfato de sodio acuoso saturado y se extrajo después con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron para proporcionar la amina como un aceite. Para preparaciones alternativas véase: Dornow y Fust. Chem. Ber. 87, 984 (1954).
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Ejemplo 1D
Procedimiento para la preparación de 3-fluoro-3-fenilpropilamina
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Etapa A
3-Hidroxi-3-fenilpropionitrilo
A una solución agitada de benzoilacetontrilo (10 g, 68,90 mmol) en metanol (200 ml) a la temperatura de un baño de hielo se añadió en porciones borohidruro de sodio (1,4 g, 37,00 mmol). Después de 30 min, la reacción se inactivó por adición de unas pocas gotas de ácido acético seguido por evaporación. La mezcla se repartió entre diclorometano y agua y los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron para proporcionar el compuesto de la Etapa A como un jarabe (cf. Florin, C.; Chantegrel, J.; Charlon, C.; Marsura, A.; Luu-Duc, C. Nouvelle voie de synthese des a-fluorophenylacetonitriles. Ann. Pharmaceutiques fr. 1985, 43, 595-599).
Etapa B
3-Fluoro-3-fenilpropionitrilo
A una solución agitada de trifluoruro de dietilaminoazufre (5 g, 31 mmol) en diclorometano (23 ml) a -78ºC se añadió una solución de 3-hidroxi-3-fenilpropionitrilo (3,5 g, 23,8 mmol) en diclorometano (20 ml). Después de 1,5 h, la mezcla se dejó que alcanzara la temperatura ambiente. La reacción se inactivó por adición de agua, seguida de extracción con diclorometano, secado de la fase orgánica y evaporación. La cromatografía instantánea sobre una columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo = 5:1) proporcionó 3-fluoro-3-fenilpropionitrilo. ^{1}H NMR (CDCl_{3}); d 7,50-7,29 (m, 5H, Ph), 5,73 (dt, 1H, J_{H,F} 46,2 Hz, CHF), 3,00 y 2,96 (dd, t, cada señal 1H, CH_{2}).
Etapa C
3-Fluoro-3-fenilpropilamina
A una solución agitada de 3-fluoro-3-fenilpropionitrilo (2 g, 13,41 mmol) en tetrahidrofurano (12 ml) a temperatura ambiente se añadió gota a gota una solución de complejo borano-sulfuro de dimetilo 2 N en tetrahidrofurano (8,8 ml, 17,6 mmol). La mezcla se calentó a 50ºC, el sulfuro de dimetilo se separó por destilación y luego la mezcla se mantuvo a reflujo durante 2,5 h. Después de enfriar a 0ºC, se añadió cloruro de hidrógeno metanólico 1 N (20 ml) y se concentró la mezcla. Al concentrado resultante se añadieron diclorometano y agua, y se añadió hidróxido de potasio sólido para conseguir un pH de aproximadamente 12. La extracción (diclorometano) y concentración dieron el producto bruto como una mezcla de fenilpropilamina y 3-fluoro-3-fenilpropilamina. La cromatografía en columna sobre una columna de Iatrobeads® (cloroformo-metanol-trietilamina = 90:7:3) proporcionó el compuesto del título, 3-fluoro-3-fenilpropilamina, en la primera fracción. ES-MS (m/z): 154,0 (M+H)^{+}; ^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 7,45-7,28 (m, 5H, Ph), 5,60 (ddd, 1H, J_{H,F} 48,2 Hz, CHF), 2,91 (t, 2H, CH_{2}N), 2,15 y 1,96 (2m, cada señal 1H, CH_{2}).
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Ejemplo 1E
Procedimiento para la preparación de 2-fluoro-3-fenilpropilamina 
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37 
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Etapa A
1-Azido-2-hidroxi-3-fenilpropano
Una mezcla de (2,3-epoxipropil)benceno (9,69 g, 72,22 mmol), azida sódica (16,5 g, 253,8 mmol) y cloruro de amonio (6,3 g, 109,5 mmol) en metanol (190 ml) y agua (32 ml) se calentó a reflujo durante 1,5 h. Se evaporó el disolvente y la parte remanente se repartió entre diclorometano y agua. La solución orgánica se secó y se evaporó para dar el compuesto de la Etapa A como un aceite. MS (m/z): 178,1 (M+H)^{+}; ^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 7,43-7,15 (m, 5H, Ph), 4,08 (m, 1H, CH), 3,41 y 3,32 (2dd, cada señal 1H, CH_{2}), 2,85 y 2,83 (2d, cada señal 1H, CH_{2}), 1,98 (s ancho, OH).
Etapa B
1-Azido-2-fluoro-3-fenilpropano
A una solución agitada de trifluoruro de dietilaminoazufre (3,4 ml, 25,74 mmol) en diclorometano (23 ml) a -78ºC se añadió una solución de 1-azido-2-hidroxi-3-fenilpropano (3,5 g, 19,75 mmol) en diclorometano (23 ml). La mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente a lo largo de 2,5 h. La reacción se inactivó por adición de agua y se extrajo con diclorometano. La concentración y purificación por cromatografía instantánea sobre una columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo = 8:1 a 6:1:1) proporcionaron 1-azido-2-fluoro-3-fenilpropano como un aceite. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 7,46-7,20 (m, 5H, Ph), 4,86 (m, 1H, J_{H,F} 48,2 Hz, CHF), 3,41 (m, 2H, CH_{2}), 3,04 (m, 2H,
CH_{2}).
Etapa C
2-Fluoro-3-fenilpropilamina
Una mezcla de 1-azido-2-fluoro-3-fenilpropano (900 mg, 5,0 mmol) y paladio al 20% sobre carbono (húmedo, 50%, 500 mg) en metanol (40 ml) se hidrogenó en un balón de hidrógeno durante 2 h. El catalizador se separó por filtración y se evaporó el disolvente. El producto resultante se purificó sobre una columna corta de Iatrobeads® (cloroformo-metanol-trietilamina = 90:7:1) para proporcionar el compuesto del título como un aceite. ES-MS (m/z): 153,9 (M+H)^{+}; ^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 7,40-7,22 (m, 5H, Ph), 4,68 (m, 1H, J_{H,F} 48,7 Hz, CHF), 3,11-2,83 (m, 4H,
2CH_{2}).
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Ejemplo 1F
Procedimiento para la preparación de 2-amino-3-(2-fluorofenil)propilamina 
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38 
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Etapa A
2-Amino-3-(2-fluorofenil)propionato de metilo
En 50 ml de HCl metanólico se suspendieron 5 g (27,3 mmol) de (D,L)-(2-fluorofenil)alanina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se secó para dar un aceite amarillo. MS (m/z): 198 (M+H)^{+}; C_{10}H_{12}FNO_{2} requiere 197,2.
Etapa B
2-Amino-3-(2-fluorofenil)propionamida
En 50 ml de hidróxido de amonio al 30% se suspendió 2-amino-3-(2-fluorofenil)propionato de metilo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se filtró, se lavó con agua fría y se recogió 2-amino-3-(2-fluoro-fenil)propionamida como un sólido blanco. MS (m/z): 183,1 (M+H)^{+}; C_{9}H_{11}FN_{2}O requiere 182,2.
Etapa C
2-Amino-3-(2-fluorofenil)propilamina
A una mezcla fría (5º) de LAH (1,0 g, 26,3 mmol) y 20 ml de THF en argón se añadió cuidadosamente 2-amino-3-(2-fluorofenil)-propionamida. Luego la reacción se calentó a reflujo durante 10 horas. La reacción se enfrió a 5ºC y se trató cuidadosamente con Na_{2}SO_{4}\cdot10 H_{2}O. La mezcla resultante se agitó durante 18 horas y luego se filtró para separar loa sólidos. El filtrado se concentró a vacío para dar un aceite ambarino. MS (m/z): 169 (M+H)^{+}; C_{9}H_{13}FN_{2} requiere 168,19.
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Ejemplo 1G
Procedimiento para la preparación de 2-amino-2-metil-3-fenilpropilamina 
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39 
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Etapa A
Amida de D,L-\alpha-metilfenilalanina
Una solución de éster metílico de D,L-\alpha-metilfenilalanina comercialmente disponible (5,0 g, 25,7 mmol) en hidróxido de amonio acuoso al 28% (50 ml) se mantuvo a temperatura ambiente durante 3 días. El precipitado blanco resultante de amida de D,L-\alpha-metilfenilalanina se filtró y se secó.
Etapa B
2-Amino-2-metil-3-fenilpropilamina
La amida de D,L-\alpha-metilfenilalanina (2,0 g, 11,22 mmol) se redujo con hidruro de litio y aluminio (1,3 g, 34,26 mmol) en tetrahidrofurano en ebullición durante 24 h. La reacción se inactivó por adición de sulfato de sodio decahidratado a la temperatura de un baño de hielo. Las sales se separaron por filtración, seguida de evaporación para dar el compuesto del título como un aceite. MS (m/z): 165,1 (M+H)^{+}; C_{10}H_{16}N_{2} requiere 164,2. Está descrita una preparación alternativa en M. Freiberger y R. B. Hasbrouck, J. Am. Chem. Soc. 82, 696-698 (1960).
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Ejemplo 1H
Procedimiento para la preparación de (S)-1,2-benciletilendiamina 
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40 
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Se preparó (S)-1,2-benciletilendiamina de acuerdo con la bibliografía (H. Brunner, P. Hankofer, U. Holzinger, B. Treittinger y H. Schoenenberger, Eur. J. Med. Chem. 25, 35-44, (1990)) por reducción de amida de L-fenilalanina con hidruro de litio y aluminio. El enantiómero (R) se preparó de la misma manera a partir de amida de D-fenilalanina.
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Ejemplo 1I
Procedimiento para la preparación de (S)-2,N,N-dimetilamino-3-fenilpropilamina 
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41 
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A una mezcla agitada de amida de fenilalanina (3,6 g, 21,9 mmol) y solución de formaldehído al 37% (4,4 ml, 58,7 mmol) en 1,2-dicloroetano (77 ml) se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (13,0 g, 61,3 mmol). Después de agitar durante 2 h, la reacción se inactivó por adición de hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturado. Luego se añadieron píldoras de hidróxido de potasio seguidas de extracción con diclorometano, secado de la solución orgánica y evaporación. La (S)-2-N,N-dimetilamino-3-fenilpropilamida resultante se redujo con hidruro de litio y aluminio de acuerdo con la bibliografía (H. Brunner, P. Hankofer, U. Holzinger, B. Treittinger y H. Schoenenberger, Eur. J. Med. Chem. 25, 35-44, (1990)) para proporcionar el compuesto del título.
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Ejemplo 1J
Procedimiento para la preparación de (S)-2-N-etilamino-3-fenilpropilamina 
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42 
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(S)-2-N-Etilamino-3-fenilpropilamina: A una solución agitada de amida de L-fenilalanina (1,0 g, 6,10 mmol) en metanol (25 ml) se añadió anhídrido acético (1,2 ml, 12,7 mmol). Después de 1,5 h a temperatura ambiente, la mezcla se evaporó seguida de secado a vacío en una bomba de aceite. La amida de L-N-etilfenilalanina resultante (6,1 mmol) se redujo con hidruro de litio y aluminio (570 mg, 15,0 mmol) en tetrahidrofurano (65 ml) a 55ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se vertió en hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturado seguido de extracción con diclorometano, secado y evaporación. La cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol:trietilamina = 90:7:3) proporcionó la amina como un aceite amarillento. MS (m/z): 179,1 (M+H)^{+}; C_{11}H_{18}N_{2} requiere 178,3.
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Ejemplo 1K
Procedimiento para la preparación de (S)-2-bencilpiperazina 
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43 
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A una mezcla agitada de (S)-2-bencilpiperazina-3,6-diona (3,0 g, 14,70 mmol) y tetrahidrofurano (80 ml) a 0ºC se añadió hidruro de litio y aluminio (1,6 g, 42,16 mmol). Después de 30 min a la temperatura de un baño de hielo, la mezcla se mantuvo a reflujo durante 4 h con agitación. La reacción se inactivó por la adición en porciones de sulfato de sodio decahidratado y algo de metanol hasta que cesó el desprendimiento de hidrógeno. Se filtró y los sólidos se lavaron varias veces con diclorometano. Los filtrados combinados se evaporaron para dar un sólido blanco. MS (m/z): 177,1 (M+H)^{+}; C_{11}H_{16}N_{2} requiere 176,3.
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Ejemplo 1L
Procedimiento para la preparación de ((S)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-ilmetil)amina
44
Se obtuvo el compuesto del título a partir de la reducción de (S)-decahidroquinolin-3-carboxamidas de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1C. Alternativamente, se puede preparar el compuesto del título a partir de ácido (S)-decahidroquinolin-3-carboxílico utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1F.
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Ejemplo 1M
Procedimiento para la preparación de 1-fenil-1,3-propanodiamina
45
El ácido 3-fenil-3-aminopropiónico (S. G. Cohen y S. Y. Weinstein, J. Am. Chem. Soc. 86, 725-728, 1964) se convirtió en 1-fenil-1,3-propanodiamina como se ha descrito en la bibliografía (M. Kojima y J. Fujita, Bull. Chem. Soc. Jpn. 55, 1454-1459 (1982)).
46
Análogamente, se prepararon 1-(2-fluorofenil)-1,3-propanodiamina, 1-(2-metilfenil)-1,3-propanodiamina y 1-(2-clorofenil)-1,3-propanodiamina utilizando el procedimiento anterior y el ácido 3-fenil-3-aminopropiónico apropiadamente sustituido.
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Ejemplo 1N
Procedimiento para la preparación de (S)-1-fenil-1,3-propanodiamina
47
Se preparó S-3-N-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-propionitrilo de acuerdo con la bibliografía (W.J. Wheeler y D.D. O'Bannon, J. Label. Compds. Radiopharm. XXXI (4), 305-315, 1992) a partir de D-(-)-\alpha-fenilglicinol. Para la reducción (D. Mitchell y T.M. Koenig, Synth. Comm. 25 (8), 1231-1238, 1995), se añadió gota a gota complejo borano-sulfuro de metilo (2 N, 3 ml, 6 mmol) a una solución del nitrilo (1 g, 4,06 mmol) en tetrahidrofurano (6 ml). El sulfuro de metilo se separó por destilación y la solución resultante se mantuvo a reflujo durante 2,5 h. Enfriando con hielo, se añadió cloruro de hidrógeno metanólico (1 N, 3 ml) seguido de evaporación. La parte remanente se recogió en metanol (10 ml) y se añadió cloruro de hidrógeno/dioxano 4 N (10 ml). Después de 1 h a temperatura ambiente, la mezcla se evaporó y la solución acuosa del producto resultante se lavó con diclorometano. La solución acuosa se alcalinizó por adición de hidróxido de potasio sólido seguido de extracciones repetidas con diclorometano. El secado y la evaporación de la solución de diclorometano dio la diamina bruta como un aceite. MS (m/z): 150,8 (M+H)^{+}; C_{9}H_{14}N_{2} requiere 150,2.
El enantiómero, (R)-1-fenil-1,3-propanodiamina, se preparó análogamente a partir de L-(+)-\alpha-fenilglicinol. MS (m/z): 150,9 (M+H)^{+}; C_{9}H_{14}NO_{2} requiere 150,2.
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Ejemplo 1O
Procedimiento para la preparación de (1R,2R)-2-metil-1-fenil-1,3-propanodiamina
48
Etapa A
Se preparó (2S,3R,\alphaS)-3-(N-bencil-N-\alpha-metilbencil-amino)-2-metil-3-fenilpropionato de metilo como se ha descrito para el 2R,3S,\alphaR-enantiómero (S). G. Davies e I.A.S. Walters, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1129-1139 (1994).
Etapa B
(2S,3R)-3-Amino-2-metil-3-fenilpropionato de metilo
Una mezcla de (2S,3R,\alphaS)-3-(N-bencil-N-\alpha-metilbencil-amino)-2-metil-3-fenilpropionato de metilo (13,0 g, 33,55 mmol) y paladio al 10%/carbono (13,0 g) en ácido acético glacial (260 ml) se hidrogenó en un balón de hidrógeno durante 24 h. El catalizador se separó por filtración seguido por evaporación y destilación conjunta con tolueno para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. MS (m/z): 194,2 (M+H)^{+}; C_{11}H_{15}NO_{2} requiere 193,3.
Etapa C
(2S,3R)-3-Amino-2-metil-3-fenilpropionamida
Una solución de (2S,3R)-3-amino-2-metil-3-fenilpropionato de metilo (6,3 g, 33 mmol) en amoníaco metanólico 2 N (20 ml) e hidróxido de amonio (28-30%, 40 ml) se agitó a temperatura ambiente. Después de 4 días, la concentración, seguida de cromatografía sobre una columna corta de gel de sílice (diclorometano-metanol-hidróxido de amonio acuoso = 93:7:0,7:90:10:0,8) proporcionó la amida como un sólido blanco. MS (m/z): 179,2 (M+H)^{+}; C_{10}H_{14}N_{2}O requiere 178,2.
Etapa D
(1R,2R)-2-Metil-1-fenil-1,3-propanodiamina
A una solución agitada de (2S,3R)-3-amino-2-metil-3-fenilpropionamida (2,6 g, 14,59 mmol) en tetrahidrofurano (54 ml) a la temperatura de un baño de hielo, se añadió en porciones hidruro de litio y aluminio (2,3 g, 60,60 mmol). Después de 45 min, la mezcla se calentó a reflujo durante 16 h. Enfriando en un baño de hielo, la reacción se inactivó por la adición en porciones de sulfato de sodio decahidratado y algo de metanol hasta que cesó el desprendimiento de hidrógeno. Los sólidos se separaron por filtración y se lavaron con diclorometano. Los filtrados combinados se evaporaron para proporcionar el compuesto del título. MS (m/z): 165,2 (M+H)^{+}; C_{10}H_{16}N_{2} requiere 164,3.
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Ejemplo 1P
Procedimiento para la preparación de (1S,2S)-2-metil-1-fenil-1,3-propanodiamina 
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49 
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Se preparó el compuesto del título como se ha descrito en el Ejemplo para la síntesis del enantiómero, (1R,2R)-2-metil-1-fenil-1,3-propanodiamina, a partir de (2R,3S,\alphaR)-3-(N-bencil-N-\alpha-metilbencilamino)-2-metil-3-fenilpropionato de metilo (Davies et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1153-1155, 1993). Se obtuvo el compuesto del título como un aceite cristalizable. MS (m/z): 165,3 (M+H)^{+}; C_{10}H_{16}N_{2} requiere 164,3.
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Ejemplo 1Q
Procedimiento para la preparación de 3-fenil-2,2-dimetil-1,3-propanodiamina 
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50 
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Se obtuvo el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento descrito en: W. Ten Hoeve y H. Wynberg, Synth. Commun. 24 (15), 2215-2221, 1994. MS (m/z): 179,1 (M+H)^{+}; C_{11}H_{18}N_{2} requiere 168,1.
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Ejemplo 1R
Procedimiento para la preparación de 3-fenil-2,2-dimetil-1-aminopropano 
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51 
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Etapa A
2,2-dimetil-3-fenil-1-azidopropano
A una mezcla agitada de 2,2-dimetil-3-fenil-1-propanol (8,2 g, 50 mmol), trifenilfosfina (26,2 g, 100 mmol) y Zn(N_{3})_{2}\cdot2-piridina (11,5 g, 37,5 mmol) en tolueno (250 ml) se añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (19,7 ml, 100 mmol) [referencia: Synthesis, (1990) página 131]. Después de 2,5 h, se añadió Celite (25 g) y la mezcla se filtró y se concentró para dar un aceite. La purificación (SiO_{2}, EtOAc al 40%/hexano) dio el producto de la Etapa A como un aceite.
Etapa B
2,2-dimetil-3-fenil-1-aminopropano
Una mezcla de 2,2-dimetil-3-fenil-1-azidopropano (3 g), Pd al 10%/C, metanol (60 ml) y tetrahidrofurano (15 ml) se agitó en 1 atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se filtró y se concentró para dar el compuesto del título como un aceite. MS (m/z): 164,1 (M+H)^{+}; C_{11}H_{17}N requiere 163,1.
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Ejemplo 1S
Procedimiento para la preparación de 1-(amino-metil)-2-bencilciclopentano 
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Etapa A
1-Bencil-1-ciclopropanocarbonitrilo
A una mezcla agitada, de nueva aportación, de diisopropilamiduro de litio (40 mmol) en THF (100 ml) a -78ºC se añadió gota a gota cianuro de ciclopropilo (3,0 ml, 40 mmol) en 20 ml de THF. Después de 30 min, se añadió gota a gota una solución de bromuro de bencilo (7,8 ml, 60 mmol). La mezcla resultante se calentó lentamente a lo largo de varias horas y se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La reacción se inactivó (250 ml de NH_{4}Cl saturado), se extrajo con éter (3 x 100 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron para proporcionar un aceite amarillo.
Etapa B
1-(Aminometil)-2-bencilciclopentano
Una solución de 1-bencil-1-ciclopropanocarbonitrilo (9,16 g, 58 mmol), Pd al 10%/C (1,5 g) en MeOH (200 ml), THF (50 ml) y HCl concentrado (6 ml) se sacudió en una atmósfera de nitrógeno (3,5 kg/cm^{2} (50 psi)) durante 15 horas. La mezcla se concentró, se añadió agua (300 ml) y se alcalinizó (pH 10-11) con NaOH 2 N. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml), las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se secaron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título.
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Ejemplo 2
Procedimiento para la preparación de 4-bromo-[2,4']-bipiridina
Etapa A
Ácido piridin-4-borónico
Se neutralizó hidrocloruro de 4-bromopiridina (19,46 g, 0,1 mol) con 60 ml de Na_{2}CO_{3} acuoso 2 M y se extrajo con éter (200 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró para obtener 4-bromopiridina que se añadió gota a gota a una solución agitada fría (-78ºC) de t-butil-litio (88 ml, 1,7 M en hexano) en éter (150 ml). Al cabo de 30 min de completar la adición, se añadió gota a gota borato de triisopropilo (22 ml, 0,2 mol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se inactivó con metanol acuoso al 50% (40 ml), seguido de agua (100 ml). La acidulación de la mezcla con HCl concentrado (a pH 5,5-6,0) proporcionó un precipitado blanco que se recogió por filtración y se enjuagó (H_{2}O) y se secó para dar ácido piridin-4-borónico.
Etapa B
6-Bromo-[2,4']bipiridina
Se burbujeó H_{2} seco a través de una solución agitada de 2,6-dibromopiridina (1,6 g, 6,7 mmol), ácido piridin-4-borónico (317 mg, 2,6 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (160 mg) en Na_{2}CO_{3} acuoso 2 M (8 ml) y tolueno (8 ml) a temperatura ambiente durante 20 min. Luego la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 10 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y la mezcla se lavó con salmuera y se secó (Na_{2}SO_{4}). La purificación (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH: 100/11/8) dio 6-bromo-[2,4']bipiridina. MS (m/z): Calculado para C_{10}H_{7}N_{2}Br (M^{+}): 235, encontrado: 234,9.
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Ejemplo 3
Procedimiento general para la preparación de 6-alquilamino-3-bromo-2-(4-piridil)piridinas
Ejemplo 3A
Preparación de 6-((S)-2-amino-3-fenilpropil-amino)-3-bromo-2-(4-piridil)piridina 
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53 
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Etapa A
Preparación de 6-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-2-(4-piridil)piridina
Una mezcla neta de 6-bromo-[2,4']-bipiridina (2,35 g, 10 mmol) y (S)-2-amino-3-fenilpropil-amina (3 g, 20 mmol) se calentó a 190ºC durante 4 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se purificó (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH/
NH_{4}OH: 100/11/8) para dar el compuesto de la Etapa 1. (Esta reacción proporciona productos mayoritarios en los que la funcionalidad amina poco impedida estéricamente desplaza al bromuro, cuando el nucleófilo es una alquil-diamina). MS (m/z): Calculado para C_{19}H_{20}N_{4} (M^{+}): 304, encontrado (M+H)^{+}: 305,2.
Etapa B
Preparación de 6-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-3-bromo-2-(4-piridil)-piridina
A una solución agitada de 6-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-2-(4-piridil)-piridina (3,04 g, 10 mmol) en HOAc (20 ml) a temperatura ambiente se añadió en tres porciones una mezcla de bromo (1,6 g, 10 mmol) y HOAc (10 ml). Después de 1 hora, la mezcla se concentró y se purificó (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH: 100/11/8) para dar 6-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-3-bromo-2-(4-piridil)piridina. MS (m/z): Calculado para C_{19}H_{19}N_{4}Br (M^{+}): 383, encontrado: 383,1 y 385,1.
Se pueden preparar los siguientes compuestos (derivados de 3-bromo-piridina) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3A, utilizando la amina apropiada de la Etapa A, seguida de bromación como en la Etapa B.
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Ejemplo 3B
6-(3-Fenilpropilamino)-3-bromo-2-(4-piridil)piridina 
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54 
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Ejemplo 3C
6-((R,S)-2-metil-3-fenilpropilamino)-3-bromo-2-(4-piridil)piridina 
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55 
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Ejemplo 3D
6-(2,2-Dimetil-3-fenilpropilamino)-3-bromo-2-(4-piridil)piridina 
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56 
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Ejemplo 3E
6-((R,S)-3-Amino-2,2-dimetil-3-fenilpropilamino)-3-bromo-2-(4-piridil)piridina 
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57 
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Ejemplo 3F
6-((R,S)-3-Amino-3-fenilpropilamino)-3-bromo-2-(4-piridil)piridina
58 
\newpage
Ejemplo 3G
6-((R,S)-3-Amino-3-(2-clorofenil)propilamino)-3-bromo-2-(4-piridil)-piridina
59 
\vskip1.000000\baselineskip
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Ejemplo 3H
6-((R,S)-3-Amino-3-(2-fluorofenil)propilamino)-3-bromo-2-(4-piridil)-piridina
60 
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Ejemplo 3I
6-((R,S)-3-amino-3-(2-metilfenil)propilamino)-3-bromo-2-(4-piridil)-piridina
61 
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Ejemplo 3J
6-((S)-2-Metil-(R)-3-amino-3-fenilpropilamino)-3-bromo-2-(4-piridil)-piridina
62 
\newpage
Ejemplo 3K
6-(1,2,3,4-Tetrahidroisoquinolinil-3-metil-amino)-3-bromo-2-(4-piridil)piridina 
\vskip1.000000\baselineskip
63 
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Ejemplo 3L
6-(N-(3-bencilpiperazin-1-il)-3-bromo-2-(4-piridil)piridina
64 
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Ejemplo 4
Procedimiento general para la preparación de 6-alquilamino-3-aril-2-(4-piridil)piridinas
Ejemplo 4A
Preparación de 6-((S)-2-amino-3-fenilpropil-amino)-3-(3-metilfenil)-2-(4-piridil)piridina 
\vskip1.000000\baselineskip
65 
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A una mezcla agitada, desgaseada, de 6-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-3-bromo-2-(4-piridil)piridina (4,2 g, 10,9 mmol), ácido 3-metilbencenoborónico (1,8 g, 13 mmol) en Na_{2}CO_{3} acuoso 2 M (50 ml) y tolueno (50 ml) a temperatura ambiente se añadió Pd(PPh_{3})_{4} (400 mg, 0,35 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 12 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con tolueno. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se concentraron y se purificaron (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH: 100/11/8) para dar el compuesto del título. MS (m/z): Calculado para C_{26}H_{26}N_{4} (M^{+}): 394, encontrado (M+H)^{+}: 395,1.
Se prepararon los siguientes compuestos de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4A, utilizando el ácido borónico apropiado y utilizando el derivado de 3-bromopiridina (cuya preparación se ha descrito en el Ejemplo 3).
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Ejemplo 4B
6-((S)-2-Amino-3-fenilpropilamino)-3-(3-trifluorometilfenil)-2-(4-piridil)piridina 
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66
MS (m/z): Calculado para C_{26}H_{23}N_{4}F_{3} (M^{+}): 448, encontrado (M+H)^{+}: 449,3.
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Ejemplo 4C
6-((S)-2-Amino-3-fenilpropilamino)-3-(2-naftil)-2-(4-piridil)piridina 
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67
MS (m/z): Calculado para C_{29}H_{26}N_{4} (M^{+}): 431, encontrado (M+H)^{+}: 431,5.
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Ejemplo 4D
6-((S)-2-Amino-3-fenilpropilamino)-3-(4-clorofenil)-2-(4-piridil)-piridina 
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68
MS (m/z): Calculado para C_{25}H_{23}N_{4}Cl (M^{+}): 414, encontrado (M+H)^{+}: 415,4.
\newpage
Ejemplo 4E
6-((S)-2-Amino-3-fenilpropilamino)-3-(3-isopropilfenil)-2-(4-piridil)-piridina 
\vskip1.000000\baselineskip
69
MS (m/z): Calculado para C_{28}H_{30}N_{4} (M^{+}): 422, encontrado (M+H)^{+}: 423,2.
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Ejemplo 4F
6-((S)-2-Amino-3-fenilpropilamino)-3-(4-metoxifenil)-2-(4-piridil)-piridina 
\vskip1.000000\baselineskip
70
MS (m/z): Calculado para C_{26}H_{26}ON_{4} (M^{+}): 410, encontrado (M+H)^{+}: 411,3.
\vskip1.000000\baselineskip
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Ejemplo 4G
6-((S)-2-Amino-3-fenilpropilamino)-3-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-(4-piridil)piridina
71
MS (m/z): Calculado para C_{25}H_{22}N_{4}FCl (M^{+}): 432, encontrado (M+H)^{+}: 433,3.
\newpage
Ejemplo 4H
6-((S)-2-Amino-3-fenilpropilamino)-3-(2-benzotiofenil)-2-(4-piridil)-piridina 
\vskip1.000000\baselineskip
72 
\vskip1.000000\baselineskip
MS (m/z): Calculado para C_{27}H_{24}N_{4}S (M^{+}): 436, encontrado (M+H)^{+}: 437,5.
Se pueden preparar los siguientes compuestos de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4A, utilizando el ácido borónico apropiado y utilizando el derivado de 3-bromopiridina (cuya preparación se ha descrito en el Ejemplo 3).
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Ejemplo 4I
6-((S)-2-Amino-3-fenilpropilamino)-3-(3-fluorofenil)-2-(4-piridil)piridina 
\vskip1.000000\baselineskip
73 
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Ejemplo 4J
6-((S)-2-Amino-3-fenilpropilamino)-3-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)-piridina
74 
\newpage
Ejemplo 4K
6-(3-Amino-3-fenilpropilamino)-3-(3-metilfenil)-2-(4-piridil)piridina 
\vskip1.000000\baselineskip
75 
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Ejemplo 4L
6-(3-Amino-3-fenilpropilamino)-3-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)piridina 
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76 
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Ejemplo 4M
6-(3-Amino-3-fenilpropilamino)-3-(3-trifluorometilfenil)-2-(4-piridil)-piridina 
\vskip1.000000\baselineskip
77 
\newpage
Ejemplo 4N
6-(3-Amino-3-fenilpropilamino)-3-(2-benzotiofenil)-2-(4-piridil)-piridina 
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78 
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\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4O
6-(3-Amino-2,2-dimetil-3-fenilpropilamino)-(3-metilfenil)-2-(4-piridil)-piridina 
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79 
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Ejemplo 4P
6-(3-Amino-2,2-dimetil-3-fenilpropilamino)-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)-piridina 
\vskip1.000000\baselineskip
80 
\newpage
Ejemplo 4Q
6-(3-Amino-2,2-dimetil-3-fenilpropilamino)-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-(4-piridil)piridina 
\vskip1.000000\baselineskip
81 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4R
6-(3-Amino-2,2-dimetil-3-fenilpropilamino)-(2-benzotiofenil)-2-(4-piridil)piridina 
\vskip1.000000\baselineskip
82 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4S
6-(3-Amino-3-(2-clorofenil)propilamino)-(3-metilfenil)-2-(4-piridil)-piridina 
\vskip1.000000\baselineskip
83 
\newpage
Ejemplo 4T
6-(3-Amino-3-(2-clorofenil)propilamino)-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)-piridina 
\vskip1.000000\baselineskip
84 
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\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4U
6-(3-Amino-3-(2-fluorofenil)propilamino)-3-(3-metilfenil)-2-(4-piridil)-piridina 
\vskip1.000000\baselineskip
85 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4V
6-(3-Amino-3-(2-metilfenil)propilamino)-3-(3-trifluorometilfenil)-2-(4-piridil)piridina 
\vskip1.000000\baselineskip
86 
\newpage
Ejemplo 4W
6-((S)-2-Metil-(R)-3-amino-3-fenilpropilamino)-3-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)piridina 
\vskip1.000000\baselineskip
87 
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\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4X
6-((S)-2-Metil-(R)-3-amino-3-fenilpropilamino)-3-(3-metilfenil)-2-(4-piridil)piridina 
\vskip1.000000\baselineskip
88 
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Ejemplo 4Y
6-(1,2,3,4-Tetrahidroisoquinolinil-3-metil-amino)-3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-(4-piridil)piridina 
\vskip1.000000\baselineskip
89 
\newpage
Ejemplo 4Z
6-(N-(3-Bencilpiperazin-1-il)-3-(4-fluoro-fenil)-2-(4-piridil)piridina
90 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5
Procedimiento para la preparación de 6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-2H-piridazin-3-ona
91
Etapa A
3-(4-Fluorobenzoil)-3-(4-piridil)propionato de etilo
A una solución agitada de 1-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)etanona (3,35 g, 15,58 mmol) (P. J. Gilligan et al., J. Med. Chem. 35, 4344, 1992) en etanol (50 ml) a temperatura ambiente se añadió sodio (400 mg, 17,40 mmol). Después de la disolución del sodio, se añadió gota a gota bromoacetato de etilo (1,93 ml, 17,40 mmol) a la temperatura de un baño de hielo. Después de agitar durante 4 horas a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró por evaporación. Se diluyó con diclorometano y se hizo neutra lavando con ácido acético diluido seguido de secado de la solución orgánica y evaporación. La cromatografía instantánea (hexano-acetona = 3:1,2:1) proporcionó el compuesto del título como un jarabe. MS (m/z): 302,2 (M+H)^{+}; C_{17}H_{16}FNO_{3} requiere 301,3.
Etapa B
6-(4-Fluorofenil)-4,5-dihidro-5-(4-piridil)-2H-piridazin-3-ona
Una solución de 3-(4-fluorobenzoil)-3-(4-piridil)propionato de etilo (1,0 g, 3,32 mmol) y monohidrato de hidrazina (1 ml, 20,6 mmol) en etanol (1 ml) se mantuvo a reflujo durante 2,5 h. Se evaporaron el disolvente y el monohidrato de hidrazina. La parte remanente se recogió en n-butanol y la mezcla se calentó a reflujo durante 45 min. La evaporación fue seguida por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 3-7,5%/diclorometano) para proporcionar el compuesto del título. MS (m/z): 270,2 (M+H)^{+}; C_{15}H_{12}FN_{3}O requiere 269,3.
Etapa C
6-(4-Fluorofenil)-5-(4-piridil)-2H-piridazin-3-ona
Se añadió gota a gota una solución de bromo (78,3 \mul, 1,48 mmol) en ácido acético (6 ml) a una solución agitada de 6-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-5-(4-piridil)-2H-piridazin-3-ona (314 mg, 1,17 mmol) en ácido acético (4,6 ml) a temperatura ambiente. Después de 2 h a temperatura ambiente, se añadió a la mezcla turbia más bromo (41,7 \mul, 0,78 mmol) en ácido acético (3,2 ml). Precipitó una goma. Después de 30 minutos, se evaporó y evaporó conjuntamente con tolueno. El ácido residual se neutralizó con amoníaco metanólico 2 N seguido de evaporación. El producto resultante se purificó sobre una columna de gel de sílice (metanol al 3-5%/diclorometano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido. MS (m/z): 268,1 (M+H)^{+}; C_{15}H_{10}FN_{3}O requiere 267,3.
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Ejemplo 6
Procedimiento para la preparación de 6-[((S)-2-amino-3-fenilpropil)amino]-3-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)-piridazina
92
Etapa A
6-Cloro-3-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)piridazina
Una mezcla agitada de 6-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-2H-piridazin-3-ona (105 mg, 0,40 mmol) y oxicloruro de fósforo (2 ml) se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se evaporó, seguida de evaporación conjunta con tolueno y secado a vacío del producto resultante en una bomba de aceite durante varias horas. Luego se añadieron diclorometano e hidróxido de amonio diluido hasta hacerla neutra con enfriamiento. La solución orgánica se lavó con agua, se secó y se evaporó para dar el compuesto del título. MS (m/z): 286,0 (M)^{+}; C_{15}H_{9}ClFN_{3} requiere 285,7.
Etapa B
6-[((S)-2-Amino-3-fenilpropil)amino]-3-(4-fluoro-fenil)-4-(4-piridil)piridazina
Una mezcla agitada de 6-cloro-3-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)piridazina (102 mg, 0,36 mmol) y (S)-1,2-benciletilendiamina (200 \mul, \sim1,3 mmol) se calentó a 160ºC durante 2 h. El producto resultante se aplicó a una columna de gel de sílice (diclorometano-metanol = 93:7); diclorometano-metanol-hidróxido de amonio concentrado = 93:7:0,7) para proporcionar el compuesto del título. MS (m/z): 400,1 (M+H)^{+}; C_{24}H_{22}FN_{5} requiere 399,5.
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Ejemplo 7
Procedimiento para la preparación de 2-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-5-(3-metilfenil)-4-(4-piridil)piridina
93
Etapa A
Preparación de 4-(terc-butildimetilsilaniloxi-metil)piridina
A una solución agitada de 4-piridilcarbinol (21,8 g, 0,20 mol) en DMF (200 ml) a 25ºC se añadieron imidazol (15,64 g, 0,23 mol) y cloruro de t-butildimetilsililo (31,65 g, 0,21 mol). La mezcla de reacción se dejó agitar a esa temperatura durante 3 horas. El tratamiento posterior acuoso clásico (extracción con acetato de etilo, lavado con agua y salmuera, secado con MgSO_{4}, evaporación), seguido de purificación por cromatografía (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) dio el compuesto del título. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 8,50 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 4,86 (s, 2H), 0,90 (s, 9H), 0,05 (s, 6H).
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Etapa B
Preparación de 2-(terc-butildimetilsilaniloxi)-2-piridin-4-il-1-m-tolil-etanol
A una solución de 4-(terc-butildimetilsilaniloximetil)piridina (5 g, 22 mmol) en THF (100 ml) a -20ºC se añadió gota a gota LDA (2 M, 13,2 ml, 26,4 mmol). La mezcla se agitó a esa temperatura durante 1 hora antes de la adición de 3-metilbenzaldehído (2,9 g, 24 mmol) en THF (20 ml). Luego la reacción se calentó a temperatura ambiente durante 1 hora más. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con NH_{4}Cl y salmuera, se secó con MgSO_{4}, se evaporó y, finalmente, se purificó en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título.
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Etapa C
Preparación de 1-piridin-4-il-2-m-toliletano-1,2-diol
A una solución de 2-(terc-butildimetilsilaniloxi)-2-piridin-4-il-1-m-toliletanol (5 g, 14,5 mmol) en THF (50 ml) se añadió fluoruro de t-butilamonio (1 M, 16 ml, 16 mmol) a 25ºC. La solución se agitó a esa temperatura durante 1 hora antes de la evaporación del disolvente y purificación (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título. MS (m/z): Calculado para C_{14}H_{15}NO_{2} (M^{+}): 229, encontrado (M+H)^{+}: 230,1. (M-H)^{-}: 228,1.
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Etapa D
Preparación de 1-piridin-4-il-2-m-toliletano-1,2-diona
A una solución de anhídrido trifluoroacético (4,24 ml, 30 mmol) en cloruro de metileno (100 ml) a 78ºC se añadió gota a gota sulfóxido de dimetilo (2,85 ml, 40 mmol). La mezcla de reacción se agitó a esa temperatura durante 10 min antes de la adición de 1-piridin-4-il-2-m-toliletano-1,2-diol (2,29 g, 10 mmol) en cloruro de metileno (50 ml). La mezcla se agitó 1 h más a esa temperatura. Finalmente, la mezcla se inactivó con trietilamina (8,5 ml, 60 mmol) y la mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con NH_{4}Cl y salmuera, se secó con MgSO_{4}, se evaporó y, finalmente, se purificó a través de una columna de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título. MS (m/z): Calculado para C_{14}H_{11}NO_{2} (M^{+}): 225, encontrado
(M+H)^{+}: 226,1.
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Etapa E
Preparación de 4-hidroxi-3-piridin-4-il-4-m-tolil-ciclopent-2-en-1-ona
A una solución de 1-piridin-4-il-2-m-toliletano-1,2-diona (1,8 g, 8,0 mmol) en acetona (20 ml) se añadió KOH triturado (448 mg, 8,0 mmol) en una porción a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a esa temperatura durante 1 hora antes de inactivar la reacción con NH_{4}Cl acuoso. El tratamiento posterior acuoso clásico, seguido de purificación por cromatografía (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) dio una mezcla del compuesto del título y el regioisómero, 4-hidroxi-4-piridin-4-il-3-m-tolil-ciclopent-2-en-1-ona. MS (m/z): Calculado para C_{17}H_{15}NO_{2} (M^{+}): 265, encontrado (M+H)^{+}: 265,9.
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Etapa F
Preparación de 4-acetoxi-3-piridin-4-il-4-m-tolil-ciclopent-2-en-1-ona
A una solución de 4-hidroxi-3-piridin-4-il-4-m-tolil-ciclopent-2-en-1-ona y su regioisómero (265 mg, 1,0 mmol) en cloruro de metileno (5 ml) se añadieron dimetilaminopiridina (183 mg, 1,5 mmol) y anhídrido acético (0,12 ml, 1,2 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a esa temperatura durante 1 hora antes de inactivar la reacción con 1 ml de metanol. La concentración y purificación (sílice, hexano/acetato de etilo) dio el compuesto del título como el isómero que eluye más rápido. MS (m/z): Calculado para C_{19}H_{17}NO_{3} (M^{+}): 307, encontrado (M+H)^{+}: 308,1.
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Etapa G
Preparación de 1-acetoxi-4-hidroxiimino-2-piridin-4-il-1-m-tolil-ciclopent-2-eno
A una solución de 4-acetoxi-3-piridin-4-il-4-m-tolil-ciclopent-2-en-1-ona (307 mg, 1,0 mmol) en etanol (10 ml) se añadieron hidrocloruro de hidroxilamina (105 mg, 1,5 mmol) y piridina (5 gotas) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante 3 horas antes de reducirla enfriando a temperatura ambiente. La concentración y purificación (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) dio el compuesto del título. MS (m/z): Calculado para C_{19}H_{18}N_{2}O_{3} (M^{+}): 322, encontrado (M+H)^{+}: 323,2.
Etapa H
Preparación de 5-acetoxi-5-m-tolil-5,6-dihidro-1H-[4,4']bipiridinil-2-ona
A una solución de 1-acetoxi-4-hidroxiimino-2-piridin-4-il-1-m-tolil-ciclopent-2-eno (322 mg, 1,0 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) a temperatura ambiente se añadió en una porción PCl_{5} (417 mg, 2,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a esa temperatura durante 1 hora antes de inactivar la reacción con solución de bicarbonato de sodio. El tratamiento posterior clásico, seguido de purificación dio el compuesto del título. MS (m/z): Calculado para C_{19}H_{18}N_{2}O_{3} (M^{+}): 322, encontrado (M+H)^{+}: 322,9.
Etapa I
Preparación de 5-hidroxi-5-m-tolil-5,6-dihidro-1H-[4,4']bipiridinil-2-ona
A una solución de 5-acetoxi-5-m-tolil-5,6-dihidro-1H-[4,4']bipiridinil-2-ona (322 mg, 1,0 mmol) en THF (5 ml) y agua (5 ml) a temperatura ambiente se añadió en una porción LiOH (126 mg, 3,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a esa temperatura durante 1 hora antes de inactivar la mezcla con NH_{4}Cl acuoso. El tratamiento posterior clásico (extracción del compuesto con cloruro de metileno), seguido de purificación (metanol/cloruro de metileno) dio el compuesto del título. MS (m/z): Calculado para C_{17}H_{16}N_{2}O_{2} (M^{+}): 280, encontrado (M+H)^{+}: 281,0.
Etapa J
Preparación de 5-m-tolil-1H-[4,4']bipiridinil-2-ona
A una solución de 5-hidroxi-5-m-tolil-5,6-dihidro-1H-[4,4']bipiridinil-2-ona (280 mg, 1,0 mmol) en CHCl_{3} (5 ml) a temperatura ambiente se añadió 1 ml de H_{2}SO_{4} concentrado. La mezcla resultante se calentó a 55ºC durante 1 hora. La mezcla se redujo enfriando a temperatura ambiente y se inactivó cuidadosamente con carbonato de sodio acuoso. El tratamiento posterior clásico (extracción del compuesto con cloruro de metileno), seguido de purificación (gel de sílice, metanol/cloruro de metileno) dio el compuesto del título. MS (m/z): Calculado para C_{17}H_{14}N_{2}O (M^{+}): 262, encontrado (M+H)^{+}: 263,3.
Etapa K
Preparación de 2-cloro-5-(3-metilfenil)-4-(4-piridil)piridina
Se calentó a 105ºC durante 12 horas 5-m-tolil-1H-[4,4']bipiridinil-2-ona (262 mg, 1,0 mmol) en POCl_{3} (5 ml). El POCl_{3} se separó a presión reducida. El residuo se diluyó con cloruro de metileno y se inactivó cuidadosamente con carbonato de sodio acuoso. El tratamiento posterior, seguido de purificación (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) dio el compuesto del título. MS (m/z): Calculado para C_{17}H_{13}N_{2}Cl (M^{+}): 280,5, encontrado (M+H)^{+}: 281,0 y 283,1.
Etapa L
Preparación de 2-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-5-(3-metilfenil)-4-(4-piridil)piridina
Una mezcla de 2-cloro-5-(3-metilfenil)-4-(4-piridil)piridina (281 mg, 1,0 mmol) y (S)-1,2-benciletilendiamina (375 mg, 2,5 mmol) se calentó a 160ºC durante 5 horas. La mezcla se redujo enfriando y se añadieron 2 ml de cloruro de metileno. La mezcla resultante se sometió a purificación cromatográfica (gel de sílice, metanol/cloruro de metileno) para dar el compuesto del título. MS (m/z): Calculado para C_{26}H_{26}N_{4} (M^{+}): 394, encontrado (M+H)^{+}: 395,1.
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Ejemplo 8
Un procedimiento alternativo para la preparación de 2-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-5-(3-metilfenil)-4-(4-piridil)-piridina
Etapa A
Preparación de 2-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-4-(4-piridil)piridina
Una mezcla de 2-cloro-[4,4']-bipiridina (Moran, D.B. et al., J. Heterocyclic Chem. 1986, 23, 1071) (1 g, 5,26 mmol) y (S)-1,2-benciletilendiamina (1,8 g, 12 mmol) se calentó a 190ºC durante 3 horas. La mezcla se redujo enfriando a temperatura ambiente y se sometió a purificación cromatográfica (20% de MeOH en CH_{2}Cl_{2}) para dar el compuesto del título. MS (m/z): Calculado para C_{19}H_{20}N_{4} (M^{+}): 304, encontrado (M+H)^{+}: 305,4. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 8,60 (d, 2H), 8,0 (d, 1H), 7,38-7,10 (m, 5H), 7,26 (d, 2H), 6,62 (d, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,82 (s ancho, 1H), 3,70-3,40 (m, 3H), 2,95 (m, 2H).
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Etapa B
Preparación de 2-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-5-bromo-4-(4-piridil)-piridina
A una solución agitada de 2-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-4-(4-piridil)-piridina (1,44 g, 4,7 mmol) en CHCl_{3} (30 ml) a temperatura ambiente se añadió de golpe bromo (757 mg, 4,7 mmol) en CHCl_{3} (10 ml). Después de 1 hora, la mezcla se repartió entre diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso. El disolvente orgánico se lavó con salmuera, se secó y se evaporó. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}.MeOH-NH_{4}OH concentrado = 1.000:110:8). MS (m/z): Calculado para C_{19}H_{19}N_{4}Br (M^{+}): 383, encontrado: 383, 385,1. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 8,62 (d, 2H), 8,20(s, 1H), 7,30-7,10 (m, 7H), 6,32 (s, 1H), 5,78 (s ancho, 1H), 3,70-3,30 (m, 3H), 2,97 (dd, 1H), 2,92 (dd, 1H).
Etapa C
Preparación de 2-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-5-(3-metilfenil)-4-(4-piridil)-piridina
Una mezcla de 2-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-5-bromo-4-(piridil)piridina (4,2 g, 10,9 mmol), Na_{2}CO_{3} acuoso (2 M, 50 ml) y ácido 3-metilbencenoborónico (1,8 g, 13 mmol) en tolueno (50 ml) se agitó durante 10 min. La mezcla se desgaseó a fondo (10 min) con nitrógeno, antes de la adición de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (400 mg, 0,35 mmol). Después de calentar a reflujo durante 12 horas, la mezcla de reacción se diluyó con tolueno y se lavó con salmuera. El disolvente orgánico se secó y se evaporó y el residuo se sometió a purificación cromatográfica (CH_{2}Cl_{2}-MeOH-NH_{4}OH concentrado = 1.000:110:8). MS (m/z): Calculado para C_{26}H_{26}N_{4} (M^{+}): 394, encontrado (M+H)^{+}: 395,1. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 8,50 (d, 2H), 8,15 (s, 1H), 7,38-7,00 (m, 9H), 6,90 (s, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,38 (s ancho, 1H), 3,62-3,20 (m, 3H), 2,92 (dd, 1H), 2,62 (dd, 1H).
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Ejemplo 9
Se prepararon los siguientes compuestos de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 8, Etapa C, utilizando 2-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-5-bromo-4-(4-piridil)piridina y el ácido borónico apropiado.
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Ejemplo 9A
2-((S)-2-Amino-3-fenilpropilamino)-5-(3-isopropilfenil)-4-(4-piridinil)-piridina
94
MS (m/z): Calculado para C_{28}H_{30}N_{4} (M^{+}): 422, encontrado (M+H)^{+}: 423,2.
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Ejemplo 9B
2-((S)-2-Amino-3-fenilpropilamino)-5-(3-trifluorometilfenil-4-(4-piridinil)piridina
95
MS (m/z): Calculado para C_{26}H_{23}N_{4}F_{3} (M^{+}): 448, encontrado (M+H)^{+}: 449,2.
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Ejemplo 9C
2-((S)-2-Amino-3-fenilpropilamino)-5-(3-fluorofenil-4-(4-piridinil)-piridina 
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96 
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MS (m/z): Calculado para C_{25}H_{23}N_{4}F (M^{+}): 398, encontrado (M+H)^{+}: 399,1.
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Ejemplo 9D
2-((S)-2-Amino-3-fenilpropilamino)-5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-piridina 
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97 
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MS (m/z): Calculado para C_{26}H_{23}N_{4}Cl (M^{+}): 414, encontrado (M+H)^{+}: 415,0.
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Ejemplo 9E
2-((S)-2-Amino-3-fenilpropilamino)-5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-piridina 
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98 
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MS (m/z): Calculado para C_{25}H_{23}N_{4}F (M^{+}): 398, encontrado (M+H)^{+}: 399,1.
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Ejemplo 10
Se prepararon los siguientes compuestos de acuerdo con el Ejemplo 8, Etapa A (utilizando 2-cloro-[4,4']-bipiridina y la amina correspondiente descrita en el Ejemplo 1), seguido de la Etapa B (bromación) y la Etapa C (acoplamiento de Suzuki utilizando el ácido borónico apropiado):
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Ejemplo 10A
Preparación de 2-(3-amino-3-fenilpropilamino)-5-(3-metilfenil)-4-(4-piridinil)piridina 
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99 
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MS (m/z): Calculado para C_{26}H_{26}N_{4} (M^{+}): 394, encontrado (M+H)^{+}: 395,1.
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Ejemplo 10B
Preparación de 2-(3-amino-3-fenilpropilamino)-5-(3-isopropilfenil)-4-(4-piridinil)piridina 
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100 
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MS (m/z): Calculado para C_{28}H_{30}N_{4} (M^{+}): 422, encontrado (M+H)^{+}: 422,9.
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Ejemplo 10C
Preparación de 2-(3-amino-3-fenilpropilamino)-5-(3-trifluorometil-fenil)-4-(4-piridinil)piridina 
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101 
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MS (m/z): Calculado para C_{26}H_{23}N_{4}F_{3} (M^{+}): 448, encontrado (M+H)^{+}: 449,4.
\newpage
Ejemplo 10D
Preparación de 2-(3-amino-3-fenilpropilamino)-5-(3-fluorofenil)-4-(4-piridinil)piridina 
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102 
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MS (m/z): Calculado para C_{25}H_{23}N_{4}F (M^{+}): 398, encontrado (M+H)^{+}: 399,2.
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Ejemplo 10E
Preparación de 2-(3-amino-3-fenilpropilamino)-5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)piridina 
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103 
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MS (m/z): Calculado para C_{26}H_{23}N_{4}Cl (M^{+}): 414, encontrado (M+H)^{+}: 415,5.
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Ejemplo 10F
Preparación de 2-(3-amino-3-fenilpropilamino)-5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)piridina 
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104 
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MS (m/z): Calculado para C_{25}H_{23}N_{4}F (M^{+}): 398, encontrado (M+H)^{+}: 399,1.
\newpage
Ejemplo 11
Procedimiento para la preparación de 2-(3-fenilpropil-amino)-5-(3-metilfenil)-4-(4-piridinil)piridina
105
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento de la Etapa L del Ejemplo 7 utilizando 3-fenilpropilamina: MS (m/z): Calculado para C_{26}H_{25}N_{3} (M^{+}): 379, encontrado (M+H)^{+}: 380,3.
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Ejemplo 12
Procedimiento para la preparación de 2-amino-[4,4']-bipiridina
106
Se preparó el compuesto del título calentando 2-cloro-[4,4']-bipiridinilo y NH_{4}OH (30% en H_{2}O) en una bomba a 210ºC durante 48 horas: MS (m/z): Calculado para C_{10}H_{9}N_{3} (M^{+}): 171, encontrado (M+H)^{+}: 172,1.
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Ejemplo 13
Procedimiento para la preparación de 2-(3-fenilpropil-amino)-4-(3-metilfenil)-5-(4-piridil)piridina
107 
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Etapa A
Preparación de 4-acetoxi-3-piridin-4-il-4-m-tolil-ciclopent-2-en-1-ona
A una solución de 4-hidroxi-4-piridin-4-il-3-m-tolilciclopent-2-en-1-ona y su regioisómero 4-hidroxi-3-piridin-4-il-4-m-tolilciclopent-2-en-1-ona, preparado como se ha descrito en el Ejemplo 8, Etapa E (265 mg, 1,0 mmol) en cloruro de metileno (5 ml), se añadieron dimetilaminopiridina (183 mg, 1,5 mmol) y anhídrido acético (0,12 ml, 1,2 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a esa temperatura durante 1 hora antes de inactivar la reacción con 1 ml de metanol. La concentración y purificación (sílice, hexano/acetato de etilo) dio el compuesto del título como el isómero que eluía más lentamente. MS (m/z): Calculado para C_{19}H_{17}NO_{3} (M^{+}): 307, encontrado
(M+H)^{+}: 308,1.
\newpage
Etapa B
Preparación de 6-acetoxi-4-m-tolil-5,6-dihidro-1H-[5,4']bipiridinil-2-ona
A una solución de 4-acetoxi-3-piridin-4-il-m-tolilciclopent-2-en-1-ona (160 mg, 0,52 mmol) en cloroformo (3 ml) a temperatura ambiente se añadieron NaN_{5} (85 mg, 1,3 mmol) y MsOH (0,3 ml). La mezcla de reacción se agitó a esa temperatura de reflujo durante 1,5 horas antes de inactivar la reacción con solución de bicarbonato de sodio. El tratamiento posterior básico clásico, seguido de purificación, dio el compuesto del título. MS (m/z): Calculado para C_{19}H_{18}N_{2}O_{3} (M^{+}): 322, encontrado (M+H)^{+}: 323.
Etapa C
Preparación de 6-hidroxi-4-m-tolil-5,6-dihidro-1H-[5,4']bipiridinil-2-ona
A una solución de 6-acetoxi-4-m-tolil-5,6-dihidro-1H-[5,4']bipiridinil-2-ona (200 mg, 0,6 mmol) en THF(2 ml) y agua (2 ml) a temperatura ambiente se añadió LiOH (51 mg, 1,2 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a esa temperatura durante 10 minutos antes de inactivar la mezcla con NH_{4}Cl acuoso. La reacción se inactivó con 1,45 ml de HCl 1 N, el precipitado blanco resultante se filtró, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título como un sólido blanco.
Etapa D
Preparación de 4-(3-metilfenil)-5-(4-piridil)-1H-pirid-2-ona
A una solución de 6-hidroxi-4-m-tolil-5,6-dihidro-1H-[5,4']bipiridinil-2-ona (83 mg, 0,29 mmol) en CHCl_{3} (3 ml) a temperatura ambiente se añadieron 2 ml de H_{2}SO_{4} concentrado. La mezcla resultante se calentó a 55ºC durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó cuidadosamente con carbonato de sodio acuoso. El tratamiento posterior clásico (extracción del compuesto con cloruro de metileno), seguido de purificación (gel de sílice, metanol/cloruro de metileno) dio el compuesto del título.
Etapa E
Preparación de 2-cloro-4-(3-metilfenil)-5-(4-piridil)piridina
Se calentó a 105ºC durante 12 horas 4-(3-metilfenil)-5-(4-piridil)-1H-pirid-2-ona (33 mg, 0,13 mmol) en POCl_{3} (2 ml). El POCl_{3} se separó a presión reducida. El residuo se diluyó con cloruro de metileno y se inactivó cuidadosamente con carbonato de sodio acuoso. El tratamiento posterior clásico, seguido de purificación (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) dio el compuesto del título. MS (m/z): Calculado para C_{17}H_{13}N_{2}Cl (M^{+}): 280,5, encontrado (M+H)^{+}: 281 y 283.
Etapa F
Preparación de 2-(3-fenilpropilamino)-4-(3-metil-fenil)-5-(4-piridil)piridina
Una mezcla de 2-cloro-4-(3-metilfenil)-5-(4-piridil)piridina (13 mg) y 3-fenilpropil-amina (5 gotas) se calentó a 160ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se sometió a purificación cromatográfica (gel de sílice, metanol/cloruro de metileno) para dar el compuesto del título.
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Ejemplo 14
Procedimiento para la preparación de 2-((S)-2-amino-3-fenilpropoxi)-4-(3-metilfenil)-5-(4-piridil)piridina 
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108 
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A una mezcla agitada de 4-(3-metilfenil)-5-(4-piridil)-1H-pirid-2-ona (12 mg, 0,05 mmol), (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-fenilpropanol (15 mg, 0,06 mmol) y trifenilfosfina (18 mg, 0,07 mmol) en cloruro de metileno (1 ml) a temperatura ambiente se añadió azodicarboxilato de dietilo (12 mg, 0,07 mmol). Una vez terminada la reacción (vigilada por TLC), se añadió metanol (1 ml) y la reacción se concentró y se trató con 1 ml de TFA/metanol 1:1 durante 30 minutos. La mezcla se concentró, se neutralizó con 1 gota de NH_{4}OH concentrado y se purificó (SiO_{2}, 10% de metanol/cloruro de metileno) para dar el compuesto del título. MS (m/z): Calculado para C_{26}H_{25}N_{3}O (M^{+}): 395, encontrado (M+H)^{+}: 396.
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Ejemplo 15
Procedimiento para la preparación de 1-((S)-2-amino-3-fenilpropil)-4-(3-metilfenil)-5-(4-piridil)-1H-pirid-2-ona
109
Se obtuvo el compuesto del título a partir del Ejemplo 14 como un subproducto que eluía más lentamente: MS (m/z): Calculado para C_{26}H_{25}N_{3}O (M^{+}): 395, encontrado (M+H)^{+}: 396.
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Ejemplo 16
Procedimiento para la preparación de 2-(benciloxi)-4-(3-metilfenil)-5-(4-piridil)-piridina
110
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 14 utilizando alcohol bencílico y se obtuvo como el regioisómero que eluía más rápidamente: MS (m/z): Calculado para C_{24}H_{20}N_{2}O (M^{+}): 352, encontrado (M+H)^{+}: 353.
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Ejemplo 17
Procedimiento para la preparación de 3-bencil-4-(3-metil-fenil)-5-(4-piridil)-1H-pirid-2-ona
111
Se preparó el compuesto del título a partir de la reacción descrita en el Ejemplo 16 y se obtuvo como el regioisómero que eluía más rápidamente: MS (m/z): Calculado para C_{24}H_{20}N_{2}O (M^{+}): 352, encontrado (M+H)^{+}: 353.
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Ejemplo 18
Procedimiento para la preparación de 2-(3-fenilpropoxi)-4-(3-metilfenil)-5-(4-piridil)piridina
112
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 14 utilizando 3-fenilpropanol y se obtuvo como el regioisómero que eluía más rápidamente: MS (m/z): Calculado para C_{26}H_{24}N_{2}O (M^{+}): 380, encontrado (M+H)^{+}: 381.
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Ejemplo 19
Procedimiento para la preparación de 1-(3-fenilpropil)-4-(3-metilfenil)-5-(4-piridil)-1H-pirid-2-ona
113
Se preparó el compuesto del título a partir de la reacción descrita en el Ejemplo 18 y se obtuvo como el regioisómero que eluía más lentamente: MS (m/z): Calculado para C_{26}H_{24}N_{2}O (M^{+}): 380, encontrado (M+H)^{+}: 381.
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Ejemplo 20
Procedimiento para la preparación de 2-(4-piridilmetoxi)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)piridina
114
Se preparó el compuesto del título a partir de la reacción descrita en el Ejemplo 14 utilizando 4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirid-2-ona y 4-piridilcarbinol y se obtuvo como el isómero que eluía más rápidamente: MS (m/z): Calculado para C_{23}H_{17}N_{2}FO (M^{+}): 356, encontrado (M+H)^{+}: 357.
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Ejemplo 21
Procedimiento para la preparación de 1-(4-piridilmetoxi)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridil)-1H-pirid-2-ona
115
Se preparó el compuesto del título a partir de la reacción descrita en el Ejemplo 20 y se obtuvo como el regioisómero que eluía más lentamente: MS (m/z): Calculado para C_{23}H_{17}N_{2}FO (M^{+}): 356, encontrado (M+H)^{+}: 357.
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Ejemplo 22
Ensayos biológicos
Se utilizaron los siguientes ensayos para caracterizar la capacidad de los compuestos de la invención de inhibir la producción de TNF-\alpha e IL-1-\beta. El segundo ensayo midió la inhibición de TNF-\alpha y/o IL-1-\beta en ratones después de administración oral de los compuestos de ensayo. El tercer ensayo, un ensayo de inhibición in vitro de la unión de glucagón, se puede utilizar para caracterizar la capacidad de los compuestos de la invención de inhibir la unión de glucagón. El cuarto ensayo, un ensayo de la actividad inhibidora in vitro de la enzima ciclooxigenasa (COX-1 y COX-2), se puede utilizar para caracterizar la capacidad de los compuestos de la invención de inhibir COX-1 y/o COX-2. El quinto ensayo, un ensayo de inhibición de la Raf quinasa, se puede utilizar para caracterizar la capacidad de los compuestos de la invención de inhibir la fosforilación de MEK por la Raf quinasa activada.
Ensayo de producción de TNF por monocitos activados con lipopolisacáridos Aislamiento de monocitos
Se evaluaron in vitro los compuestos de ensayo para determinar la capacidad de inhibir la producción de TNF por monocitos activados con lipopolisacáridos bacterianos (LPS). Se obtuvieron leucocitos de una fuente residual de nueva aportación (un subproducto de plaquetaferesis) de un banco de sangre local y se aislaron células mononucleares de sangre periférica (PBMC) por centrifugación en gradiente de densidad sobre Ficoll-Paque Plus (Pharmacia). Las PMBC se suspendieron a razón de 2 x 10^{6}/ml en DMEM enriquecido para contener 2% de FCS, 10 mM, 0,3 mg/ml de glutamato, 100 U/ml de penicilina G y 100 mg/ml de sulfato de estreptomicina (medios completos). Las células se colocaron en placas de cultivo Falcon de 96 pocillos, de fondo plano (200 \mul/pocillo) y se cultivaron durante una noche a 37ºC y 6% de CO_{2}. Las células no adherentes se separaron lavando con 200 \mul/pocillo de medio de nueva aportación. Los pocillos que contenían células adherentes (\sim70% de monocitos) se rellenaron con 100 \mul de medio de nueva aportación.
Preparación de soluciones madre del compuesto de ensayo
Los compuestos de ensayo se disolvieron en DMZ. Las soluciones madre del compuesto se prepararon a una concentración inicial de 10-50 \muM. Las soluciones madre se diluyeron inicialmente a 20-200 \muM en medios completos. Luego se prepararon en medio completo nueve diluciones seriadas al doble de cada compuesto.
Tratamiento de células con compuestos de ensayo y activación de la producción de TNF con lipopolisacárido
Se añadieron cien microlitros de cada dilución del compuesto de ensayo a pocillos de microtítulo que contenían monocitos adherentes y 100 \mul de medio completo. Los monocitos se cultivaron con compuestos de ensayo durante 60 minutos, tiempo durante el cual se añadieron a cada pocillo 25 \mul de medio completo que contenía 30 ng/ml de lipopolisacárido de E. coli K532. Las células se cultivaron 4 horas más. Luego se separaron los sobrenadantes del cultivo y se cuantificó la presencia de TNF en los sobrenadantes utilizando un ELISA.
ELISA para TNF
Placas de ELISA de 96 pocillos, de fondo plano, de Corning High Binding, se revistieron durante una noche (4ºC) con 150 \mul/pocillo de 3 \mug/ml de AnMo murino anti-(TNF-\alpha humano) (R&D Systems Nº MAB210). Luego las células se bloquearon durante 1 hora a temperatura ambiente con 200 \mul/pocillo de tampón ELISA exento de CaCl_{2} enriquecido que contenía 20 mg/ml de BSA (tampón ELISA clásico: 20 mM, NaCl 150 mM, CaCl_{2} 2 mM, timerosal 0,15 mM, pH 7,4). Las placas se lavaron y se rellenaron con 100 \mul de los sobrenadantes de ensayo (1:3 diluidos) o clásicos. Los sobrenadantes clásicos consistían en once diluciones 1,5:1 en serie de un almacén de 1 ng/ml de TNF humana recombinante (R&D Systems). Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 1 hora en un sacudidor orbital (300 rpm), se lavaron y se rellenaron con 100 \mul/pocillo de 0,5 \mug/ml de TNF-\alpha anti-humano caprino (R&D Systems Nº AB-210-NA) biotinilado en una relación 4:1. Las placas se incubaron durante 40 minutos, se lavaron y se rellenaron con 100 \mul/pocillo de estreptavidina conjugada con fosfatasa alcalina (Jackson ImmunoResearch Nº 016-050-084) a 0,02 \mug/ml. Las placas se incubaron 30 minutos, se lavaron y se rellenaron con 200 \mul/pocillo de 1 mg/ml de fosfato de p-nitrofenilo. Después de 30 minutos, las placas se leyeron a 405 nm en un lector de placas V_{max}.
Análisis de los datos
Los datos de la curva patrón se ajustaron a un polinomio de segundo orden y las concentraciones de TNF-\alpha desconocidas se determinaron a partir de su DO resolviendo esta ecuación para determinar la concentración. Luego se representaron las concentraciones de TNF frente a la concentración del compuesto de ensayo utilizando un polinomio de segundo orden. Luego se utilizó esta ecuación para calcular la concentración de los compuestos de ensayo que causaban una reducción del 50% en la producción de TNF.
Se puede demostrar también que los compuestos de la invención inhiben la liberación inducida por LPS de IL-1\beta, IL-6 y/o IL-8 a partir de monocitos midiendo las concentraciones de IL-1\beta, IL-6 y/o IL-8 por métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. De manera similar al ensayo descrito anteriormente que implica la liberación inducida por LPS de TNF-\alpha a partir de monocitos, se puede demostrar también que los compuestos de esta invención inhiben la liberación inducida por LPS de Il-1\beta, IL-6 y/o IL-8 a partir de monocitos midiendo las concentraciones de IL-1\beta, IL-6 y/o IL-8 por métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. Así, los compuestos de la invención pueden bajar los niveles elevados de niveles de TNF-\alpha, IL-1, IL-6 e IL-8. La reducción de niveles elevados de estas citoquinas inflamatorias a niveles basales o más bajos es favorable en el control, progresión lenta y mejora de muchos estados patológicos. Todos los compuestos son útiles en el métodos para tratar estados patológicos en los que TNF-\alpha, IL-1\beta, IL-6 e IL-8 desempeñan un papel en la extensión total de la definición de las enfermedades mediadas por TNF-\alpha descritas aquí.
Inhibición de la producción de TNF-\alpha inducida por LPS en ratones
Se dosificaron ratones machos DBA/ILACJ con vehículo o compuestos de ensayo en un vehículo (el vehículo consistía en 0,5% de tragacanto en HCl 0,03 N) 30 minutos antes de la inyección de lipopolisacáridos (2 mg/kg, I.V.). Noventa minutos después de la inyección de LPS, se recogió la sangre y se analizó el suero por ELISA para determinar los niveles de TNF.
Los siguientes compuestos presentan actividades en el ensayo de monocitos (liberación de TNF inducida por LPS) con valores de CI_{50} de 20 \muM o menos:
1-(3-fenilpropil)-4-(3-metilfenil)-5-(4-piridil)-1H-pirid-2-ona
2-(3-fenilpropoxi)-4-(3-metilfenil)-5-(4-piridil)-piridina
1((S)-2-amino-3-fenilpropil)-4-(3-metilfenil)-5-(4-piridil)-1H-pirid-2-ona
2-((S)-2-amino-3-fenilpropoxi)-4-(3-metilfenil)-5-(4-piridil)piridina
2-(3-amino-3-fenilpropilamino)-5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)piridina
2-(3-amino-3-fenilpropilamino)-5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)piridina
2-(3-amino-3-fenilpropilamino)-5-(3-fluorofenil)-4-(4-piridinil)piridina
2-(3-amino-3-fenilpropilamino)-5-(3-trifluorometil-fenil)-4-(4-piridinil)piridina
2-(3-amino-3-fenilpropilamino)-5-(3-isopropilfenil)-4-(4-piridinil)piridina
2-(3-amino-3-fenilpropilamino)-5-(3-metilfenil)-4-(4-piridinil)piridina
2-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-5-(4-fluoro-fenil)-4-(4-piridinil)piridina
2-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)piridina
2-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-5-(3-fluoro-fenil)-4-(4-piridinil)piridina
2-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-5-(3-trifluoro-metilfenil)-4-(4-piridinil)-piridina
2-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino-5-(3-isopropil-fenil)-4-(4-piridinil)piridina
6-[((S)-2-amino-3-fenilpropil)amino]-3-(4-fluoro-fenil)-4-(4-piridil)piridazina
6-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-3-(2-benzo-tiofenil)-2-(4-piridil)piridina
6-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-3-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-(4-piridil)piridina
6-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-3-(4-metoxi-fenil)-2-(4-piridil)piridina
6-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-3-(3-isopropil-fenil)-2-(4-piridil)piridina
6-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-3-(4-clorofenil)-2-(4-piridil)piridina
6-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-3-(2-naftil)-2-(4-piridil)piridina
6-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-3-(3-trifluoro-metilfenil)-2-(4-piridil)piridina
6-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-3-(3-metilfenil)-2-(4-piridil)piridina.
Los siguientes compuestos presentan actividades en el ensayo de monocitos (liberación de TNF inducida por LPS) con valores de CI_{50} de 5 \muM o menos:
1-((S)-2-amino-3-fenilpropil)-4-(3-metilfenil)-5-(4-piridil)-1H-pirid-2-ona
2-(3-amino-3-fenilpropilamino)-5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)piridina
2-(3-amino-3-fenilpropilamino)-5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)piridina
2-(3-amino-3-fenilpropilamino)-5-(3-fluorofenil)-4-(4-piridinil)piridina
2-(3-amino-3-fenilpropilamino)-5-(3-trifluorometil-fenil)-4-(4-piridinil)piridina
2-(3-amino-3-fenilpropilamino)-5-(3-isopropilfenil)-4-(4-piridinil)piridina
2-(3-amino-3-fenilpropilamino)-5-(3-metilfenil)-4-(4-piridinil)piridina
2-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-5-(4-fluoro-fenil)-4-(4-piridinil)piridina
2-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)piridina
2-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-5-(3-fluoro-fenil)-4-(4-piridinil)piridina
2-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-5-(3-trifluoro-metilfenil)-4-(4-piridinil)-piridina
2-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-5-(3-isopropil-fenil)-4-(4-piridinil)piridina
6-[(S)-2-amino-3-fenilpropil)amino]-3-(4-fluoro-fenil)-4-(4-piridil)piridazina
6-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-3-(2-benzo-tiofenil)-2-(4-piridil)piridina
6-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-3-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-(4-piridil)piridina
6-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-3-(4-metoxi-fenil)-2(4-piridil)piridina
6-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-3-(3-isopropil-fenil)-2-(4-piridil)piridina
6-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-3-(4-clorofenil)-2-(4-piridil)piridina
6-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-3-(2-naftil)-2-(4-piridil)piridina
6-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-3-(3-trifluoro-metilfenil)-2-(4-piridil)piridina
6-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-3-(3-metilfenil)-2-(4-piridil)piridina.
Se puede observar que los compuestos de la invención tienen propiedades anti-inflamatorias en modelos animales de inflamación, incluidos el edema de la pata inducido por carragenina, artritis inducida por colágeno y artritis inducida por coadyuvante, tal como el modelo de edema de la pata inducido por carragenina (C.A. Winter et al, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. (1962) vol. 111, pág. 544; K.F. Swingle, en R.A. Scherrer y M.W. Whitehouse, Eds., Antiinflammatory Agentes, Chemistry and Pharmacology, vol 13-II, Academic, New York, 1974, pág. 33) y artritis inducida por colágeno (D.E. Trentham et al, J. Exp. Med. (1977) vol. 146, pág. 857; J.S. Courtenay, Nature (New Biol.) (1980), vol. 283, pág. 666).
Escrutinio de la unión de ^{125}I-glucagón con células CHO/hGLUR
El ensayo se describe en el documento WO 97/16442, que se incorpora aquí íntegramente como referencia.
Reactivos
Los reactivos se pueden preparar como sigue: (a) prepárese en el momento o-fenantrolina 1 M (Aldrich) (198,2 mg/ml de etanol); (b) prepárese en el momento DTT 0,5 M (Sigma); (c) mezcla de inhibidores de proteasa (1000X): 5 mg de leupeptina, 10 mg de benzamidina, 40 mg de bacitracina y 5 mg de inhibidor de tripsina de soja por ml de DMSO y se guardan las alícuotas a -20ºC; (d) glucagón humano 250 \muM (Peninsula): solubilícese un vial de 0,5 mg en 575 \mul de ácido acético 0,1 N (1 \mul produce una concentración final de 1 \muM en el ensayo de determinación de la unión no específica) y guárdese en alícuotas a -20ºC; (e) tampón de ensayo: Tris 20 mM (pH 7,8), DTT 1 mM y o-fenantrolina 3 mM; (f) tampón de ensayo con 0,1% de BSA (solamente para la dilución de marcador; 0,01% final en ensayo): 10 \mul de BSA al 10% (inactivada por calor) y 990 \mul de tampón de ensayo; (g) ^{125}I-glucagón (NEN, calidad receptor, 2.200 Ci/mmol): se diluye a 50.000 cpm/25 \mul en tampón de ensayo con BSA (concentración final aproximadamente 50 pM en ensayo).
Recolección de células CHO/hGLUR para el ensayo
1. Retírense los medios del matraz de confluencia y luego aclárese una vez cada uno con PBS (Ca, exento de Mg) y fluido de disociación exento de enzimas (Specialty Media, Inc.).
2. Añádanse 10 ml del fluido de disociación exento de enzimas y manténgase durante aproximadamente 4 minutos a 37ºC.
3. Despréndanse suavemente las células, tritúrense, tomése una alícuota para el recuento y centrifúguese el resto durante 5 minutos a 1.000 rpm.
4. Resuspéndanse el sedimento en tampón de ensayo a 75000 células por 100 \mul.
Se pueden utilizar preparaciones de membranas de células CHO/hGLUR en vez de células completas en el mismo volumen de ensayo. La concentración final de proteína de una preparación de membrana se determina por lotes.
Ensayo
La determinación de la inhibición de la unión a glucagón se puede llevar a cabo midiendo la reducción de la unión de I^{125}-glucagón en presencia de compuestos de Fórmula I. Los reactivos se combinan como sigue:
116
La mezcla se incuba durante 60 minutos a 22ºC en un agitador a 275 rpm. La mezcla se filtra sobre un lecho filtrante GF/C remojado (0,5% de polietilenimina (PEI)) utilizando un cosechador Innotech o un cosechador Tomtec con cuatro lavados de tampón Tris 20 mM enfriado en hielo (pH 7,8). La radiactividad en los filtros se determina utilizando un contador de centelleo gamma.
Así, se puede demostrar también que los compuestos de la invención inhiben la unión de glucagón a receptores de glucagón.
Ensayo de actividad de la enzima ciclooxigenasa
La línea celular de leucemia monocítica humana, THP-1, diferenciada por exposición a ésteres de forbol, expresa solamente COX-1; la línea celular de osteosarcoma humano, 143b, expresa predominantemente COX-2. Se cultivan rutinariamente células THP-1 en medio completo RPMI enriquecido con 10% de FBS y se cultivan células de osteosarcoma humano (HOSC) en medio esencial mínimo enriquecido con suero bovino fetal al 10% (MEM-10% de FBS); todas las incubaciones de células se hacen a 37ºC en una atmósfera humidificada que contiene 5% de CO_{2}.
Ensayo de COX-1
Como preparación para el ensayo de COX-1, se hacen crecer células THP-1 hasta confluencia, se dividen 1:3 en RPMI que contiene 2% de FBS y 12-miristato-13 acetato de forbol (TPA) 10 mM y se incuban durante 48 horas en un agitador para evitar la adherencia. Las células se recogen y se resuspenden en solución salina tamponada de Hank (HBS) a una concentración de 2,5 x 10^{6} células/ml y se cultivan en placas de cultivo de 96 pocillos a una densidad de 5 x 10^{5} células/ml. Los compuestos de ensayo se diluyen en HBS y se añaden a la concentración final deseada y las células se incuban durante 4 horas más. Se añade ácido araquidónico a una concentración final de 30 mM, las células se incuban durante 20 minutos a 37ºC, y se determina la actividad enzimática como se describe a más
adelante.
Ensayo de COX-2
Para el ensayo de COX-2, HOSC subconfluentes se tripsinan y resuspenden a 3 x 10^{6} células/ml en MEM-FBS que contiene 1 ng de IL-1b humana/ml, se cultivan en placas de cultivo de tejidos de 96 pocillos a una densidad de 3 x 10^{4} células por pocillo, se incuban en una plataforma agitadora durante 1 hora para distribuir homogéneamente las células, seguido de un período adicional de 2 horas de incubación estática para permitir la adherencia. Luego se sustituye el medio por MEM que contiene 2% de FBS (MEM-2% de FBS) y 1 ng de IL-1b humana/ml, y las células se incuban durante 18-22 horas. Después de la sustitución del medio por 190 ml de MEM, se añaden 10 ml del compuesto de ensayo diluido en HBS para obtener la concentración deseada y las células se incuban durante 4 horas. Los sobrenadantes se retiran y se reponen con MEM que contiene ácido araquidónico 30 mM, las células se incuban durante 20 minutos a 37ºC y se determina la actividad enzimática como se describe más adelante.
Deteminación de la actividad de COX
Después de la incubación con ácido araquidónico, las reacciones se detienen por adición de HCl 1 N, y seguidamente se neutralizan con NaOH 1 N y se centrifugan para sedimentar el desecho celular. Se determina la actividad de la enzima ciclooxigenasa en ambos sobrenadantes celulares de HOSC y THP-1 midiendo la concentración de PGE_{2} utilizando un ELISA comercialmente disponible (Neogen Nº 404110). Se utiliza una curva patrón de PGE_{2} para la calibración, y se incluyen inhibidores comercialmente disponibles de COX-1 y COX-2 como controles
patrón.
Ensayo de la Raf quinasa
La actividad de la Raf quinasa in vitro se mide por el grado de fosforilación del sustrato MEK (Map-quinasa/ERK-quinasa) por la Raf quinasa activada, como se describe en el documento GB 1.238.959 (que se incorpora aquí como referencia íntegramente). La MEK fosforilada es atrapada en un filtro y la incorporación de fosfato radiomarcado se cuantifica por recuento de centelleo.
Materiales
Raf activada se produce por triple transfección de células Sf9 con baculovirus que expresan Raf,val^{12}-H-Ras marcado con el epítope "Glu-Glu", y Lck. El epítope "Glu-Glu", Glu-Try-Met-Pro-Met-Glu, se condensó al extremo carboxi de c-Raf de longitud completa.
MEK catalíticamente inactiva (mutación K97A) se produce en células Sf9 transfectadas con un baculovirus que expresa K97A MEK1 marcada con el epítope "Glu-Glu" en el extremo c.
El anticuerpo anti "Glu-Glu" se purificó a partir de células que se hicieron crecer como se describe en: Grussenmeyer, et al., Proceedings of the National Academy of Science, EE.UU., págs. 7952-7954, 1985.
Tampón para la columna: Tris 20 mM, pH = 8, NaCl 100 mM, EDTA 1 mM, EGTA 2,5 mM, MgCl_{2} 10 mM, DTT 2 mM, AEBSF 0,4 mM, 0,1% de n-octilglucopiranósido, ácido ocadeico 1 nM y una concentración de 10 \mug/ml de cada uno de los siguientes: benzamidina, leupeptina, pepstatina y aprotinina.
5x tampón de reacción: HEPES 125 mM, pH = 8, MgCl_{2} 25 mM, EDTA 5 mM, Na_{3}VO_{4} 5 mM, 100 \mug/ml de BSA.
Tampón de dilución enzimática: HEPES 25 mM, pH = 8, EDTA 1 mM, Na_{3}VO_{4} 1 mM, 400 \mug/ml de BSA.
Solución de parada: EDTA 100 mM, pirofosfato sódico 80 mM.
Placas filtrantes: multipantalla Milipore Nº SE3MO78E3, Immobilon-P (PVDF).
Métodos
Purificación de la proteína: Se infectaron células Sf9 con baculovirus y se hicieron crecer como se describe en Williams, et al., Proceedings of the National Academy of Science, EE.UU., págs. 2922-2926, 1992. Todas las etapas subsiguientes se realizaron sobre hielo o a 4ºC. Las células se sedimentaron y lisaron por sonicación en tampón de columna. Los lisados se centrifugaron a 17.000 x g durante 20 minutos y seguidamente se filtraron a través de un filtro de 0,22 \mum. Las proteínas marcadas con el epítope se purificaron por cromatografía sobre una columna de afinidad GammaBind Plus a la que se acopló el anticuerpo "Glu-Glu". Las proteínas se cargaron en la columna y seguidamente se hicieron lavados secuenciales con dos volúmenes de columna de tampón de columna, y se eluyeron con 50 \mug/ml de Glu-Tyr-Met-Pro-Met-Glu en tampón de columna.
Ensayo de la Raf quinasa: Se evaluaron los compuestos de ensayo utilizando diez diluciones seriadas al triple comenzando 10-100 \muM. Se añadieron a la placa de ensayo 10 \mul del inhibidor de ensayo o control, disuelto en DMSO al 10%, y seguidamente se añadieron 30 \mul de una mezcla que contenía 10 \mul de 5x tampón de reacción, ^{33}P-\gamma-ATP 1 mM (20 \muCi/ml), 0,5 \mul de MEK (2,5 mg/ml), 1 \mul de \beta-mercaptoetanol 50 mM. La reacción comenzó por la adición de 10 \mul de tampón de dilución enzimática que contenía DTT 1 mM y una cantidad de Raf activada que produce cinética lineal a lo largo del curso del tiempo de reacción. La reacción se mezcló y se incubó a temperatura ambiente durante 90 minutos y se detuvo por la adición de 50 \mul de solución de parada. Se transfirieron partes alícuotas de 90 \mul de esta solución detenida a placas filtrantes de microtítulo de celulosa GFP-30 (Polyfiltronics), las placas filtrantes se lavaron en cuatro volúmenes de pocillo de ácido fosfórico al 5%, se dejaron secar y luego se repusieron con 25 \mul de líquido de centelleo. Se hizo el recuento de las placas en busca de la emisión gamma-^{33}P utilizando un lector de centelleo TopCount.
Por consiguiente, los compuestos de la invención o una de sus composiciones farmacéuticas son útiles para la profilaxis y el tratamiento de artritis reumatoide; enfermedad de Paget; osteoporosis; mieloma múltiple; uveítis; leucemia mielógena aguda y crónica; destrucción de las células \beta pancreáticas; osteoartritis; espondilitis reumatoide; artritis gotosa; enfermedad inflamatoria intestinal; síndrome disneico del adulto (ARDS, por su siglas en inglés); psoriasis; enfermedad de Crohn; rinitis alérgica; colitis ulcerosa; anafilaxis; dermatitis de contacto; asma; degeneración muscular; caquexia; síndrome de Reiter; diabetes de tipo I y de tipo II; enfermedades de resorción ósea; rechazo inverso de injertos; lesión por reperfusión después de isquemia; aterosclerosis; traumatismo cerebral; enfermedad de Alzheimer; accidente cerebrovascular; infarto de miocardio; esclerosis múltiple; malaria cerebral; sepsis; choque séptico; síndrome de choque tóxico; fiebre y mialgias debidas a infección. VIH-1, VIH-2, VIH-3, citomegalovirus (CMV), influenza, adenovirus, los virus herpes (incluidos VHS-1 y VHS-2) y herpes zoster, al ser todos ellos virus sensibles a la inhibición de TNF-\alpha y/o IL-1 o al antagonismo de glucagón, también se verán afectados positivamente por los compuestos y métodos de la invención.
Los compuestos de la presente invención también pueden poseer características oncolíticas y pueden ser útiles para el tratamiento de cáncer. Los compuestos de la presente invención también pueden bloquear la transducción de señales por estímulos mitogénicos extracelulares y oncoproteínas a través de la inhibición de la Raf quinasa. Así, los compuestos de la presente invención, una de sus sales farmacéuticas o una composición farmacéutica de cualquiera de ellos, también puede ser útil en la profilaxis y/o el tratamiento de clases de cáncer que están mediados por Raf y por proteínas inducibles por Raf, tales como clases de cáncer en los que está implicada la Raf quinasa por sobreexpresión y clases de cáncer que implican sobreexpresión de activadores curso arriba de Raf o de oncogenes que activan Raf. Ejemplos de clases de cáncer en los que está implicada la Raf quinasa por sobreexpresión incluyen cáncer de cerebro, laringe, pulmón, sistema linfático, tracto urinario y estómago, incluyéndose linfoma histiocítico, adenocarcinoma de pulmón, cáncer pulmonar de células pequeñas y similares. Ejemplos de clases de cáncer que implican sobreexpresión de activadores curso arriba de Raf o de oncogenes que activan Raf, incluyen carcinoma pancreático, carcinoma de mama y similares.
Los compuestos de la presente invención también pueden poseer propiedades analgésicas y pueden ser útiles para el tratamiento de trastornos de dolor, tales como hiperalgesia debida a excesiva IL-1. Los compuestos de la presente invención también pueden impedir la producción de prostaglandinas al inhibir enzimas de la ruta humana del ácido araquidónico/prostaglandinas, incluyéndose ciclooxigenasa (documento WO 96/03387, que se incorpora aquí como referencia íntegramente).
Debido a su capacidad de disminuir las concentraciones de TNF-\alpha e IL-1 o de inhibir la unión de glucagón a su receptor, los compuestos de la invención también son útiles como herramientas de investigación para estudiar la fisiología asociada al bloqueo de estos efectos.
Los métodos de la invención comprenden administrar una dosis eficaz de un compuesto de la invención, una de sus sales farmacéuticas o una composición farmacéutica de cualquiera de ellos, a un individuo (es decir, un animal, preferiblemente un mamífero, lo más preferiblemente un ser humano) que necesita una disminución en el nivel de TNF-\alpha, IL-1, IL-6 y/o IL-8 y/o una disminución en los niveles de glucosa en plasma y/o cuando el individuo puede padecer artritis reumatoide; enfermedad de Paget; osteoporosis; mieloma múltiple; uveítis; leucemia mielógena aguda y crónica; destrucción de las células \beta pancreáticas; osteoartritis; espondilitis reumatoide; artritis gotosa; enfermedad inflamatoria intestinal; síndrome disneico del adulto (ARDS); psoriasis; enfermedad de Crohn; rinitis alérgica; colitis ulcerosa; anafilaxis; dermatitis de contacto; asma; degeneración muscular; caquexia; síndrome de Reiter; diabetes de tipo I y de tipo II; cáncer; enfermedades de resorción ósea; rechazo inverso de injertos; enfermedad de Alzheimer; accidente cerebrovascular; infarto de miocardio; lesión por reperfusión después de isquemia; aterosclerosis; traumatismo cerebral; esclerosis múltiple; malaria cerebral; sepsis; choque séptico; síndrome de choque tóxico; fiebre y mialgias debidas a infección, o cuando el individuo está infectado por VIH-1, VIH-2, VIH-3, citomegalovirus (CMV), influenza, adenovirus, los virus herpes (incluidos VHS-1 y VHS-2) o herpes zoster.
En otro aspecto, esta invención comprende el uso de un compuesto de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento ya sea agudo o crónico, de un estado de enfermedad mediado por TNF-\alpha, IL-1\beta, IL-6 y/o IL-8, incluidos los descritos anteriormente. Los compuestos de la presente invención también son útiles en la fabricación de un medicamento contra el cáncer. Los compuestos de la presente invención también son útiles en la fabricación de un medicamento para atenuar o impedir la transducción de señales por estímulos mitogénicos extracelulares y oncoproteínas a través de la inhibición de la Raf quinasa. También, los compuestos de esta invención son útiles en la fabricación de un medicamento analgésico y de un medicamento para tratar trastornos de dolor, tales como hiperalgesia. Los compuestos de la presente invención también son útiles en la fabricación de un medicamento para impedir la producción de prostaglandinas por inhibición de enzimas en la ruta humana de ácido araquidónico/prostaglandinas.
Un método adicional de la invención comprende administrar una dosis eficaz de un compuesto de la invención, una de sus sales farmacéuticas o una composición farmacéutica de cualquiera de ellos, a un individuo (es decir, un animal, preferiblemente un mamífero, lo más preferiblemente un ser humano) que necesita profilaxis y/o tratamiento de una o más clases de cáncer que están mediadas por Raf, proteínas inducibles por Raf y/o activadores de Raf o de oncogenes que activan Raf, y/o cuando el individuo puede padecer cáncer de cerebro, laringe, pulmón, sistema linfático, tracto urinario y estómago, incluyéndose linfoma histiocítico, adenocarcinoma de pulmón, cáncer pulmonares de células pequeñas, carcinoma pancreático, carcinoma de mama y similares. Además, los compuestos de esta invención pueden ser útiles en la fabricación de un medicamento para tratar clases de cáncer, tales como cáncer de cerebro, laringe, pulmón, sistema linfático, tracto urinario y estómago, incluyéndose linfoma histiocítico, adenocarcinoma de pulmón, cáncer pulmonar de células pequeñas, carcinoma pancreático, carcinoma de mama y simi-
lares.
Todavía en otro aspecto, esta invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz para disminuir TNF-\alpha, IL-1\beta, IL-6 y/o IL-8 y/o una cantidad eficaz para disminuir el nivel de glucosa en plasma y/o una cantidad eficaz para suprimir tumores de un compuesto de la invención y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptables, y si se desea, otros ingredientes activos. Los compuestos de la invención se administran por cualquier ruta adecuada, preferiblemente en forma de una composición farmacéutica adaptada para dicha ruta, y en una dosis eficaz para el tratamiento propuesto. Las dosis terapéuticamente eficaces de los compuestos de la presente invención requeridas para detener el avance o impedir el daño en tejido asociado con la enfermedad son fáciles de adivinar por un experto en la técnica utilizando métodos clásicos.
Para el tratamiento de enfermedades mediadas por TNF-\alpha, IL-1\beta, IL-6 e IL-8, cáncer y/o hiperglucemia, los compuestos de la presente invención se pueden administrar oralmente, parenteralmente, por pulverización o inhalación, rectalmente o tópicamente en formulaciones de unidades de dosificación que contienen portadores, coadyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables y convencionales. Como se utiliza aquí, el término parenteral incluye técnicas de infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraesternal o intraperitonealmente.
El régimen de dosificación para tratar enfermedades mediadas por TNF-\alpha, IL-1, IL-6 e IL-8, cáncer y/o hiperglucemia con los compuestos de esta invención y/o con las composiciones de esta invención se basa en diversos factores, entre los que se incluye el tipo de enfermedad, la edad, el peso, el sexo, el estado de salud del paciente, la gravedad de la enfermedad, la ruta de administración y el compuesto particular empleado. Así, el régimen de dosificación puede variar entre amplios límites, pero se puede determinar rutinariamente utilizando métodos clásicos. Son útiles para todos los métodos de uso descritos aquí niveles de dosificación del orden de aproximadamente 0,01 mg a 30 mg por kilogramo de peso corporal al día, preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg a 10 mg/kg, más preferiblemente de aproximadamente 0,25 mg a 1 mg/kg.
Los compuestos farmacéuticamente activos de esta invención se pueden procesar de acuerdo con métodos convencionales de farmacia para producir agentes medicinales para la administración a pacientes, incluidos seres humanos y otros mamíferos.
Para administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, una cápsula, un comprimido, una suspensión o un líquido. La composición farmacéutica se prepara preferiblemente en forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad dada del ingrediente activo. Por ejemplo, éstas puede contener una cantidad de ingrediente activo de aproximadamente 1 a 2.000 mg, preferiblemente de aproximadamente 1 a 500 mg, más preferiblemente de aproximadamente 5 a 150 mg. Una dosis diaria adecuada para un ser humano u otro mamífero puede variar entre amplios límites dependiendo de la enfermedad del paciente y otros factores, pero, una vez más, se puede determinar utilizando métodos rutinarios.
El ingrediente activo se puede administrar también por inyección en forma de una composición con portadores adecuados que incluye solución salina, dextrosa o agua. El régimen de dosificación parenteral diario será de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal total, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg y más preferiblemente de aproximadamente 0,25 mg a 1 mg/kg.
Las preparaciones inyectables, tales como las suspensiones acuosas u oleosas inyectables estériles, se pueden formular de acuerdo con métodos conocidos como son el uso de agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico y parenteralmente aceptable, por ejemplo en forma de solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear están el agua, la solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro de sodio. Además, convencionalmente se emplean aceites esenciales, estériles, como disolvente o medio de suspensión. Para este propósito se puede emplear cualquier aceite esencial blando, incluyéndose mono- o diglicéridos sintéticos. Además, encuentran aplicación en la preparación de inyectables los ácidos grasos tales como el ácido oleico.
Los supositorios para administración rectal del fármaco se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado tal como manteca de cacao y polietilenglicoles que son sólidos a las temperaturas normales pero líquidos a la temperatura del tracto rectal y por lo tanto fundirán en el recto y liberarán el fármaco.
Una dosis tópica adecuada de ingrediente activo de un compuesto de la invención es 0,1 mg a 150 mg administrados una a cuatro, preferiblemente una a dos veces al día. Para administración tópica, el ingrediente activo puede comprender de 0,001% a 10% p/p, p. ej., de 1% a 2% en peso de la formulación, aunque puede comprender tanto como 10% p/p, pero preferiblemente no más de 5% p/p, y más preferiblemente de 0,1% a 1% de la formulación.
Las formulaciones adecuadas para administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semi-líquidas adecuadas para penetrar a través de la piel (p. ej., linimentos, lociones, pomadas, cremas o pastas), y gotas adecuadas para administrar en los ojos, los oídos o la nariz.
Para su administración, los compuestos de esta invención se combinan normalmente con uno o más coadyuvantes apropiados para la ruta de administración indicada. Los compuestos se pueden mezclar con lactosa, sacarosa, almidón en polvo, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ácido esteárico, talco, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, goma arábiga, gelatina, alginato de sodio, polivinil-pirrolidona y/o poli(alcohol vinílico), y se comprimen o encapsulan para administración convencional. Alternativamente, los compuestos de esta invención se pueden disolver en solución salina, agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, goma de tragacanto y/o diversos tampones. Son bien conocidos en la técnica farmacéutica otros coadyuvantes y modos de administración. El portador o diluyente puede incluir material para retardar la liberación, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo a solas o con una cera, u otros materiales bien conocidos en la técnica.
Las composiciones farmacéuticas se pueden preparar en forma sólida (incluyendo gránulos, polvos o supositorios) o en forma líquida (p. ej., soluciones, suspensiones o emulsiones). Las composiciones farmacéuticas se pueden someter a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener coadyuvantes convencionales, tales como conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, tampones, etc.
Las formas sólidas de dosificación para administración oral pueden incluir cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En tales formas de dosificación, el compuesto activo puede estar mezclado con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Tales formas de dosificación pueden comprender también, como es práctica habitual, sustancias adicionales distintas de los diluyentes inertes, p. ej., agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. En el caso de las cápsulas, los comprimidos y las píldoras, las formas de dosificación pueden comprender también agentes tampón. Adicionalmente, los comprimidos y las píldoras se pueden preparar con revestimientos entéricos.
Las formas líquidas de dosificación para administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes utilizados normalmente en la técnica, tales como el agua. Tales composiciones pueden comprender también coadyuvantes, tales como agentes humectantes, edulcorantes, saborizantes y perfumes.
Los compuestos de la presente invención pueden poseer uno o más átomos de carbono asimétricos y por lo tanto son capaces de existir en forma de isómeros ópticos así como en forma de sus mezclas racémicas o no racémicas. Los isómeros ópticos se pueden obtener por resolución de las mezclas racémicas de acuerdo con procedimientos convencionales, p. ej., por formación de sales diastereoisoméricas, por tratamiento con un ácido o una base ópticamente activos. Ejemplos de ácidos apropiados son ácido tartárico, diacetiltartárico, dibenzoiltartárico, ditoluoiltartárico y canforsulfónico y luego se separa la mezcla de diastereoisómeros por cristalización seguida de liberación de las bases ópticamente activas de estas sales. Un proceso diferente para separar isómeros ópticos implica el uso de una columna de cromatografía quiral óptimamente elegida para maximizar la separación de los enantiómeros. Todavía otro método disponible implica la síntesis de moléculas diastereoisoméricas covalentes haciendo reaccionar los compuestos de la invención con un ácido ópticamente puro en una forma activada o un isocianato ópticamente puro. Los diastereoisómeros sintetizados se pueden separar por medios convencionales tales como cromatografía, destilación, cristalización o sublimación, y luego se hidrolizan para liberar el compuesto enantioméricamente puro. Los compuestos ópticamente activos de la invención se pueden obtener también utilizando materiales de partida activos. Estos isómeros pueden estar en forma de un ácido libre, una base libre, un éster o una sal.
Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en forma de sales derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos. Las sales incluyen, pero sin limitarse a ellas, las siguientes: acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, etanosulfonato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 2-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato, mesilato y undecanoato. También, los grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo inferior, tales como cloruro, bromuro y yoduro de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo tales como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo tales como bromuros de bencilo y fenetilo, y otros. Así se obtienen productos solubles o dispersables en agua o en aceite.
Ejemplos de ácidos que se pueden emplear para formar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico y ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico y ácido cítrico. Otros ejemplos incluyen sales con metales alcalinos o con metales alcalino-térreos, tales como sodio, potasio, calcio o magnesio o con bases orgánicas.
Si bien los compuestos de la invención se pueden administrar como el único agente farmacéutico activo, también se pueden utilizar en combinación con uno o más compuestos de la invención u otros agentes. Cuando se administran como una combinación, los agentes terapéuticos se pueden formular como composiciones separadas que se dan al mismo tiempo o en momentos diferentes, o los agentes terapéuticos se pueden administrar como una sola composición.
La descripción anterior es meramente ilustrativa de la invención y no pretende limitarla a los compuestos descritos. Las variaciones y los cambios que son obvios para un experto en la técnica se pretende que estén incluidos dentro del ámbito y de la naturaleza de la invención que se define en las reivindicaciones anejas.
A partir de la descripción anterior, un experto en la técnica puede averiguar fácilmente las características esenciales de esta invención, y sin apartarse de su espíritu y ámbito, puede hacer varios cambios y modificaciones de la invención para adaptarla a diversos usos y condiciones.

Claims (40)

1. Un compuesto de fórmula
117
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
W es R_{1}, R_{2} u O;
A es R_{11} y Q es R_{12} o viceversa;
X es N o C-H;
J es N-R_{3}, N, C-R_{1} o C-R_{2}, con la condición de que al menos uno de X o J sea N o N-R_{3}; y
cuando W es R_{1}, entonces a es un doble enlace, b es un enlace sencillo y J es distinto de N-R_{3} o C-R_{1}; cuando W es R_{2}, entonces a es un doble enlace, b es un enlace sencillo y J es distinto de N-R_{3} o C-R_{2}; y cuando W es O, entonces a es un enlace sencillo, b es un doble enlace y J es N-R_{3};
R_{1} es -Z-Y o -Y; y cada R_{3} es, independientemente, un radical hidrógeno o -Z-Y; con la condición de que el número total de radicales arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo en R_{1}, R_{2} y R_{3} sea 0-2;
R_{2} es (1) un radical hidrógeno, halo, trifluorometilo o ciano; o
(2) un radical alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con (a) 1-2 radicales de amino, alquil C_{1}-C_{4}-amino o di-(alquil C_{1}-C_{4})-amino;
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cada Z es, independientemente,
(1) un radical alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con (a) 1-2 radicales de amino, di-(alquil C_{1}-C_{2})-amino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2} o alquil C_{1}-C_{2}-tio, y (b) un radical arilo; o
(2) un radical heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-2 radicales del grupo de radicales alquilo C_{1}-C_{2} o arilalquilo C_{1}-C_{2}, en donde los radicales arilo están opcionalmente sustituidos con 1-2 radicales del grupo de radicales amino, di-(alquil C_{1}-C_{2})-amino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, alquil C_{1}-C_{2}-tio, ciano, halo, alquilo C_{1}-C_{2} o trifluorometilo;
\vskip1.000000\baselineskip
cada Y es, independientemente,
(1) un radical hidrógeno;
(2) un radical -C(O)-R_{20} o -C(O)-NR_{5}R_{21};
(3) un radical -OR_{21}, -SR_{21}, -S(O)-R_{20}, -S(O)_{2}-R_{20} o -S(O)_{2}-NR_{5}R_{21}; o
(4) un radical -NR_{5}R_{21} o -NR_{22}-C(O)-R_{21};
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{5} es, independientemente,
(1) un radical hidrógeno;
(2) un radical alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de amino, di-(alquil C_{1}-C_{2})-amino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, alquil C_{1}-C_{2}-tio o halo; o
(3) radicales fenil-alquilo C_{1}-C_{2}; heteroaril-alquilo C_{1}-C_{2}, heterociclil-alquilo C_{1}-C_{2} o cicloalquil C_{3}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{2} opcionalmente sustituidos con 1-3 radicales del grupo de radicales amino, di-(alquil C_{1}-C_{2})-amino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, alquil C_{1}-C_{2}-tio, metoxi, metiltio, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{20} es, independientemente,
(1) radicales alquilo C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituidos con 1-3 radicales del grupo de radicales amino, alquil C_{1}-C_{4}-amino, di-(alquil C_{1}-C_{4})-amino, alcanoil C_{1}-C_{5}-amino, (alcoxi C_{1}-C_{4})-carbonilamino, N-((alcoxi C_{1}-C_{4})carbonil)-N-(alquil C_{1}-C_{4})-amino, aminocarbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4}-tio, alquil C_{1}-C_{4}-sulfinilo, alquil C_{1}-C_{4}-sulfonilo, halo o cicloalquilo C_{3}-C_{6}, heterociclilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-2 radicales del grupo de radicales amino, di-(alquil C_{1}-C_{4})-amino, alcanoil C_{1}-C_{5}-amino, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquil C_{1}-C_{4}-sulfonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4}-tio, halo, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
(2) un radical heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4}-tio o alquilo C_{1}-C_{4}; o
(3) radicales arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-2 radicales del grupo de radicales (alcoxi C_{1}-C_{4})-carbonilo, amino, alquil C_{1}-C_{4}-amino, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4}-tio, ciano, halo, azido, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{21} es, independientemente, un radical hidrógeno o R_{20};
cada R_{22} es, independientemente, hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{4};
R_{11} es un radical arilo o heteroarilo distinto de un radical "N"-heteroarilo, y R_{12} es un radical "N"-heteroarilo, en donde los radicales arilo, heteroarilo y "N"-heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1-2 radicales de
(1) R_{30};
(2) radicales halo o ciano; o
(3) radicales -C(O)-NR_{31}R_{32}, -OR_{29}, -SR_{29}, -S(O)-R_{30}, -S(O)_{2}-R_{30}, -S(O)_{2}-NR_{31}R_{32}, -NR_{31}R_{32} o -NR_{33}-C(O)-R_{29};
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{30} es, independientemente,
(1) un radical alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con un radical fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales del grupo de radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halo, metoxi, metilo o trifluorometilo;
(2) un radical trifluorometilo; o
(3) radicales arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-3 radicales del grupo de radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halo, metoxi, metilo o trifluorometilo;
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{29} es, independientemente, un radical hidrógeno o R_{30}; y
cada R_{31} es, independientemente,
(1) radicales hidrógeno; o
(2) radical alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con un radical fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales del grupo de radicales amino, alquil C_{1}-C_{4}-amino, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, alcanoil C_{1}-C_{5}-amino, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4}-tio, ciano, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
en donde heterociclilo es un radical de un sistema de anillo heterocíclico saturado, monocíclico, que tiene 5-6 miembros en el anillo, en donde 1-3 miembros del anillo son heteroátomos de oxígeno, azufre o nitrógeno, que está opcionalmente condensado con benceno y opcionalmente sustituido con 1-2 radicales oxo o tioxo; arilo es un radical fenilo o naftilo; y heteroarilo es un radical de un sistema de anillo heterocíclico aromático, monocíclico, que tiene 5-6 miembros en el anillo, en donde 1-3 miembros del anillo son heteroátomos de oxígeno, azufre o nitrógeno, que está opcionalmente condensado con benceno o con un carbociclo saturado C_{3}-C_{4}.
a condición de que, cuando X es C-H, entonces Q es distinto de un radical fenilo; y cuando X es N y J es C-H, A es distinto de un radical 4-(metilsulfonil)fenilo, 4-(aminosulfonil)fenilo, 4-(trifluorometilcarbonilaminosulfonil)fenilo o 4-(metilamino-sulfonil)fenilo; y
\vskip1.000000\baselineskip
y cada R_{32} es, independientemente,
(1) radicales hidrógeno;
(2) un radical alquilo C_{1}-C_{4} o un radical alquilo C_{1}-C_{2} sustituido con un radical fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales del grupo de radicales amino, dimetil-amino, acetamido, hidroxi, metoxi, metilo o trifluorometilo; o
(3) un radical fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales del grupo de radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, metoxi, metilo o trifluorometilo; y
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{33} es, independientemente, hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{4};
con la condición de que cuando X es C-H y Q es distinto de un radical fenilo; y cuando X es N y J es C-H, A sea distinto de un radical 4-(metil-sulfonil)fenilo, 4-(aminosulfonil)fenilo, 4-(trifluoro-metilcarbonilamino-sulfonil)fenilo o 4-(metilamino-sulfonil)fenilo;
\vskip1.000000\baselineskip
con la condición adicional de que el compuesto no es seleccionado del grupo de compuestos de fórmula general [I]
118
donde r_{1} es un átomo de hidrógeno, grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo o grupo butilo; r_{2} es un átomo de hidrógeno y r_{3} es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con halógeno seleccionado entre un grupo 4-clorofenilo y 2,4-diclorofenilo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que
W es R_{1} o R_{2};
J es N, C-R_{1} o C-R_{2}, con la condición de que al menos uno de X o J sea N;
a es un doble enlace y b es un enlace sencillo; y cuando W es R_{1}, entonces J es distinto de C-R_{1}; cuando W es R_{2}, entonces J es distinto de C-R_{2};
cada Y es, independientemente, un radical hidrógeno, -OR_{21}, -SR_{21}, -S(O)-R_{20}, -S(O)_{2}-R_{20} o -NR_{5}R_{21};
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{5} es, independientemente,
(1) un radical hidrógeno;
(2) un radical alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con 1-3 radicales de halo; o
(3) radicales fenil-alquilo C_{1}-C_{2} o heteroaril-alquilo C_{1}-C_{2}, opcionalmente sustituidos con 1-3 radicales del grupo de radicales amino, dimetilamino, hidroxi, metoxi, metiltio, metilo o trifluorometilo;
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{20} es, independientemente,
(1) radicales alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituidos con 1-3 radicales del grupo de radicales amino, metilamino, dimetilamino, t-butoxicarbonilamino, N-((t-butoxi)carbonil)-N-(metil)-amino, aminocarbonilamino, hidroxi, butoxi, metoxi, butiltio, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, halo o cicloalquilo C_{5}-C_{6}, heterociclilo, fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-2 radicales del grupo de radicales amino, dimetilamino, acetamino, hidroxi, metoxi, metiltio, halo, metilo o trifluorometilo;
(2) un radical heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de hidroxi o alquilo C_{1}-C_{4}; o
(3) radicales arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-2 radicales del grupo de radicales amino, dimetilamino, hidroxi, metoxi, metiltio, halo, metilo o trifluorometilo;
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{21} es, independientemente, un radical hidrógeno o R_{20};
R_{11} es un radical arilo o heteroarilo distinto de un radical "N"-heteroarilo, opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de (1) R_{30}; (2) radicales halo o ciano; o (3) radicales -C(O)-NR_{31}R_{32}, -OR_{29}, -SR_{29}, -S(O)-R_{30}, -S(O)_{2}-R_{30},
-S(O)_{2}-NR_{31}R_{32}, -NR_{31}R_{32} o -NR_{33}-C(O)-R_{29};
R_{12} es un radical "N"-heteroarilo, opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de (1) R_{30}; (2) radicales halo o ciano; o (3) radicales -C(O)-NR_{31}R_{32}, -OR_{29}, -SR_{29}, -NR_{31}R_{32} o -NR_{33}-C(O)-R_{29};
R_{30} es, independientemente,
(1) un radical alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con un radical fenilo o heteroarilo ocpionalmente sustituido con 1-2 radicales del grupo de radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halo, metoxi, metilo o trifluorometilo;
(2) un radical trifluorometilo; o
(3) radicales arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-3 radicales del grupo de radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halo, metoxi, metilo o trifluorometilo;
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{29} es, independientemente, un radical hidrógeno o R_{30};
cada R_{31} es, independientemente, radicales hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
R_{32} es, independientemente,
(1) hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{4};
(2) un radical fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-2 radicales del grupo de radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, metoxi, metilo o trifluorometilo; y
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{33} es, independientemente, hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{4}; y
en donde heterociclilo es un radical de un sistema de anillo heterocíclico saturado, monocíclico, que tiene 5-6 miembros en el anillo, en donde 1-2 miembros del anillo son heteroátomos de oxígeno, azufre o nitrógeno, que está opcionalmente condensado con benceno y opcionalmente sustituido con 1-2 radicales oxo o tioxo; arilo es un radical fenilo o naftilo; y heteroarilo es un radical de un sistema de anillo heterocíclico aromático, monocíclico, que tiene 5-6 miembros en el anillo, en donde 1-2 miembros del anillo son heteroátomos de oxígeno, azufre o nitrógeno, que está opcionalmente condensado con benceno.
3. El compuesto de la reivindicación 2, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que
cada Y es, independientemente, un radical -OR_{21}, -SR_{21}, o -NR_{5}R_{21};
cada R_{5} es, independientemente, hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{4};
cada R_{20} es, independientemente,
(1) radicales alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituidos con 1-3 radicales del grupo de radicales amino, metilamino, dimetilamino, t-butoxicarbonilamino, N-((t-butoxi)carbonil)-N-(metil)-amino, aminocarbonilamino, hidroxi, butoxi, metoxi, butiltio, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, halo o cicloalquilo C_{5}-C_{6}, heterociclilo, fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-2 radicales del grupo de radicales amino, dimetilamino, acetamino, hidroxi, metoxi, metiltio, halo, metilo o trifluorometilo;
(2) un radical heterociclilo; o
(3) radicales arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-2 radicales del grupo de radicales amino, dimetilamino, hidroxi, metoxi, metiltio, halo, metilo o trifluorometilo;
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{21} es, independientemente, un radical hidrógeno o R_{20};
R_{11} es un radical fenilo o naftilo sin sustituir o un radical fenilo sustituido 1-2 radicales del grupo de radicales metilo, amino, dimetilamino, acetamino, hidroxi, halo, ciano, metoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, aminocarbonilo, metilo o trifluorometilo;
R_{12} es un radical 4-piridilo, 4-pirimidilo, 4-quinolinilo, 7-imidazo[4,5-b]piridinilo, 8-quinazolilo, 6-(1H)-purinilo o 4-imidazolilo, opcionalmente sustituido con un radical de radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halo, ciano, metoxi, metilo o trifluorometilo.
4. El compuesto de la reivindicación 3, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que
W es R_{1};
A es R_{12} y Q es R_{11};
X es N y J es C-R_{2}, o X es C-H y J es N, o X y J son ambos N; y
a es un doble enlace y b es un enlace sencillo;
R_{2} es un radical hidrógeno, halo, trifluorometilo, ciano o alquilo C_{1}-C_{4};
\vskip1.000000\baselineskip
cada Z es, independientemente,
(1) un radical alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con 1-2 radicales del grupo de radicales amino, dimetilamino o fenilo; o
(2) un radical heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de metilo o fenilmetilo;
en donde los radicales fenilo están opcionalmente sustituidos con 1-2 radicales del grupo de radicales amino, di-(alquil C_{1}-C_{2})-amino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, alquil C_{1}-C_{2}-tio, ciano, halo, alquilo C_{1}-C_{2} o trifluorometilo;
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{5} es un radical hidrógeno o metilo;
cada R_{20} es, independientemente,
(1) radicales alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituidos con 1-3 radicales del grupo de radicales amino, metilamino, dimetilamino, hidroxi o fenilo, o radicales heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-2 radicales del grupo de radicales amino, dimetilamino, hidroxi, metoxi, metiltio, halo, metilo o trifluorometilo;
(2) un radical heterociclilo; o
(3) radicales arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-2 radicales del grupo de radicales amino, dimetilamino, hidroxi, metoxi, metiltio, halo, metilo o trifluorometilo;
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{21} es, independientemente, un radical hidrógeno o R_{20};
R_{11} es un radical fenilo sin sustituir o un radical fenilo sustituido con 1-2 radicales del grupo de radicales metilo, amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halo, ciano, metoxi, metiltio, metilsulfonilo, metilo o trifluorometilo; y
R_{12} es un radical 4-piridilo o 4-pirimidilo opcionalmente sustituido con un radical de radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halo, ciano, metoxi, metilo o trifluorometilo.
5. El compuesto de la reivindicación 2, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que
W es R_{2};
A es R_{11} y Q es R_{12};
X es N y J es C-R_{1}; y
a es un doble enlace y b es un enlace sencillo;
R_{2} es un radical hidrógeno, halo, trifluorometilo, ciano o alquilo C_{1}-C_{4};
\vskip1.000000\baselineskip
cada Z es, independientemente,
(1) un radical alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con 1-2 radicales del grupo de radicales amino, dimetilamino o fenilo; o
(2) un radical heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de metilo o fenilmetilo;
en donde los radicales fenilo están opcionalmente sustituidos con 1-2 radicales del grupo de radicales amino, di-(alquil C_{1}-C_{2})-amino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, alquil C_{1}-C_{2}-tio, ciano, halo, alquilo C_{1}-C_{2} o trifluorometilo;
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{5} es un radical hidrógeno o metilo;
cada R_{20} es, independientemente,
(1) radicales alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituidos con 1-3 radicales del grupo de radicales amino, metilamino, dimetilamino, hidroxi o fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-2 radicales del grupo de radicales amino, dimetilamino, hidroxi, metoxi, metiltio, halo, metilo o trifluorometilo;
(2) un radical heterociclilo; o
(3) radicales arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-2 radicales del grupo de radicales amino, dimetilamino, hidroxi, metoxi, metiltio, halo, metilo o trifluorometilo;
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{21} es, independientemente, un radical hidrógeno o R_{20};
R_{11} es un radical fenilo sin sustituir o un radical fenilo sustituido con 1-2 radicales del grupo de radicales metilo, amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halo, ciano, metoxi, metiltio, metilsulfonilo, metilo o trifluorometilo; y
R_{12} es un radical 4-piridilo o 4-pirimidilo opcionalmente sustituido con un radical de radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halo, ciano, metoxi, metilo o trifluorometilo.
6. El compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que
W es O;
A es R_{11} y Q es R_{12}, o A es R_{12} y Q es R_{11};
X es N o C-H;
J es N-R_{3}; y
a es un enlace sencillo y b es un doble enlace;
\vskip1.000000\baselineskip
cada Z es, independientemente,
(1) un radical alquilo C_{1}-C_{4} o alquenilo C_{2}-C_{5} opcionalmente sustituido con (a) 1-3 radicales de amino, di-(alquil C_{1}-C_{2})-amino, (alcoxi C_{1}-C_{4})-carbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, alquil C_{1}-C_{2}-tio o halo, y (b) 1-2 radicales de arilo o heteroarilo; o
(2) un radical heterociclilo, arilo o heteroarilo;
en donde los radicales heterociclilo están opcionalmente sustituidos con 1-2 radicales del grupo de radicales alquilo C_{1}-C_{4} o aril-alquilo C_{1}-C_{2}; y los radicales arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1-3 radicales del grupo de radicales amino, di-(alquil C_{1}-C_{2})-amino, acetamido, (alcoxi C_{1}-C_{4})-carbonilamino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, alquil C_{1}-C_{2}-tio, ciano, halo, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
cada Y es, independientemente, un radical hidrógeno, -OR_{21}, -SR_{21}, -S(O)-R_{20}, -S(O)_{2}-R_{20} o -NR_{5}R_{21};
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{5} es, independientemente,
(1) un radical hidrógeno;
(2) un radical alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con 1-3 radicales halo; o
(3) radicales fenil-alquilo C_{1}-C_{2} o heteroaril-alquilo C_{1}-C_{2} opcionalmente sustituidos con 1-3 radicales del grupo de radicales amino, dimetilamino, hidroxi, metoxi, metiltio, metilo o trifluorometilo;
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{20} es, independientemente,
(1) radicales alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituidos con 1-3 radicales del grupo de radicales amino, metilamino, dimetilamino, t-butoxicarbonilamino, N-((t-butoxi)carbonil)-N-(metil)-amino, aminocarbonilamino, hidroxi, butoxi, metoxi, butiltio, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, halo o cicloalquilo C_{5}-C_{6}, heterociclilo, fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-2 radicales del grupo de radicales amino, dimetilamino, acetamino, hidroxi, metoxi, metiltio, halo, metilo o trifluorometilo;
(2) un radical heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de hidroxi o alquilo C_{1}-C_{4}; o
(3) radicales arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-2 radicales del grupo de radicales amino, dimetilamino, hidroxi, metoxi, metiltio, halo, metilo o trifluorometilo;
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{21} es, independientemente, un radical hidrógeno o R_{20};
R_{11} es un radical arilo o heteroarilo distinto de un radical "N"-heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de (1) R_{30}; (2) radicales halo o ciano; o (3) radicales -C(O)-NR_{31}R_{32}, -OR_{29}, -SR_{29}, -S(O)-R_{30}, -S(O)_{2}-R_{30}, -S(O)_{2}-NR_{31}R_{32}, -NR_{31}R_{32} o -NR_{33}-C(O)-R_{29};
R_{12} es un radical "N"-heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de (1) R_{30}; (2) radicales halo o ciano; o (3) radicales -C(O)-NR_{31}R_{32}, -OR_{29}, -SR_{29}, -NR_{31}R_{32} o -NR_{33}-C(O)-R_{29};
R_{30} es, independientemente,
(1) un radical alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con un radical fenilo o heteroarilo ocpionalmente sustituido con 1-2 radicales del grupo de radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halo, metoxi, metilo o trifluorometilo;
(2) un radical trifluorometilo; o
(3) radicales arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-3 radicales del grupo de radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halo, metoxi, metilo o trifluorometilo;
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{29} es, independientemente, un radical hidrógeno o R_{30}; y
cada R_{31} es, independientemente, radicales hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
cada R_{32} es, independientemente,
(1) un radical hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
(2) un radical fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-2 radicales del grupo de radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, metoxi, metilo o trifluorometilo; y
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{33} es, independientemente, hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{4}; y
en donde heterociclilo es un radical de un sistema de anillo heterocíclico saturado, monocíclico, que tiene 5-6 miembros en el anillo, en donde 1-2 miembros del anillo son heteroátomos de oxígeno, azufre o nitrógeno, que está opcionalmente condensado con benceno y opcionalmente sustituido con 1-2 radicales oxo o tioxo; arilo es un radical fenilo o naftilo; y heteroarilo es un radical de un sistema de anillo heterocíclico aromático, monocíclico, que tiene 5-6 miembros en el anillo, en donde 1-2 miembros del anillo son heteroátomos de oxígeno, azufre o nitrógeno, que está opcionalmente condensado con benceno.
7. El compuesto de la reivindicación 6, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que
W es O;
A es R_{11} y Q es R_{12};
X es N o C-H;
J es N-R_{3}; y
a es un enlace sencillo y b es un doble enlace;
cada Z es, independientemente,
(1) un radical alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con (a) 1-2 radicales de amino, di-(alquil C_{1}-C_{2})-amino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2} o alquil C_{1}-C_{2}-tio, y (b) un radical arilo; o
(2) un radical heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-2 radicales del grupo de radicales alquilo C_{1}-C_{2} o aril-alquilo C_{1}-C_{2}; en donde los radicales arilo están opcionalmente sustituidos con 1-2 radicales del grupo de radicales amino, di-(alquil C_{1}-C_{2})-amino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, alquil C_{1}-C_{2}-tio, ciano, halo, alquilo C_{1}-C_{2} o trifluorometilo;
cada Y es, independientemente, un radical -OR_{21}, -SR_{21} o -NR_{5}R_{21};
cada R_{5} es, independientemente, un radical hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{20} es, independientemente,
(1) radicales alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituidos con 1-3 radicales del grupo de radicales amino, metilamino, dimetilamino, t-butoxicarbonilamino, N-((t-butoxi)carbonil)-N-(metil)-amino, aminocarbonilamino, hidroxi, butoxi, metoxi, butiltio, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, halo o cicloalquilo C_{5}-C_{6}, heterociclilo, fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-2 radicales del grupo de radicales amino, dimetilamino, acetamino, hidroxi, metoxi, metiltio, halo, metilo o trifluorometilo;
(2) un radical heterociclilo; o
(3) radicales arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-2 radicales del grupo de radicales amino, dimetilamino, hidroxi, metoxi, metiltio, halo, metilo o trifluorometilo;
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{21} es, independientemente, un radical hidrógeno o R_{20};
R_{11} es un radical fenilo o naftilo sin sustituir o un radical fenilo sustituido con 1-2 radicales del grupo de radicales metilo, amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halo, ciano, metoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, aminocarbonilo, metilo o trifluorometilo; y
R_{12} es un radical 4-piridilo, 4-pirimidilo, 4-quinolinilo, 7-imidazo[4,5-b]piridinilo, 8-quinazolinilo, 6-(1H)-purinilo o 4-imidazolilo opcionalmente sustituido con un radical de radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halo, ciano, metoxi, metilo o trifluorometilo.
8. El compuesto de la reivindicación 7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que
W es O;
A es R_{11} y Q es R_{12};
X es C-H;
J es N-R_{3}; y
a es un enlace sencillo y b es un doble enlace;
\vskip1.000000\baselineskip
cada Z es, independientemente,
(1) un radical alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de un radical amino, dimetilamino o fenilo; o
(2) un radical heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-2 radicales de metilo o fenilmetilo;
en donde los radicales fenilo están opcionalmente sustituidos con 1-2 radicales del grupo de radicales amino, di-(alquil C_{1}-C_{2})-amino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{2}, alquil C_{1}-C_{2}-tio, ciano, halo, alquilo C_{1}-C_{2} o trifluorometilo;
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{5} es un radical hidrógeno o metilo;
cada R_{20} es, independientemente,
(1) radicales alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituidos con 1-3 radicales del grupo de radicales amino, metilamino, dimetilamino, hidroxi o fenilo, o radicales heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-2 radicales de amino, dimetilamino, hidroxi, metoxi, metiltio, halo, metilo o trifluorometilo;
(2) un radical heterociclilo; o
(3) radicales arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1-2 radicales del grupo de radicales amino, dimetilamino, hidroxi, metoxi, metiltio, halo, metilo o trifluorometilo;
\vskip1.000000\baselineskip
cada R_{21} es, independientemente, un radical hidrógeno o R_{20};
R_{11} es un radical fenilo sin sustituir o un radical fenilo sustituido con 1-2 radicales del grupo de radicales metilo, amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halo, ciano, metoxi, metiltio, metilsulfonilo, metilo o trifluorometilo; y
R_{12} es un radical 4-piridilo o 4-pirimidilo opcionalmente sustituido con un radical de radicales amino, dimetilamino, acetamido, hidroxi, halo, ciano, metoxi, metilo o trifluorometilo.
9. El compuesto de la reivindicación 1, que es
1-(3-fenilpropil)-4-(3-metilfenil)-5-(4-piridil)-1H-pirid-2-ona;
2-(3-fenilpropoxi)-4-(3-metilfenil)-5-(4-piridil)-piridina;
1-((S)-2-amino-3-fenilpropil)-4-(3-metilfenil)-5-(4-piridil)-1H-pirid-2-ona;
2-((S)-2-amino-3-fenilpropoxi)-4-(3-metilfenil)-5-(4-piridil)piridina;
2-(3-amino-3-fenilpropilamino)-5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)piridina;
2-(3-amino-3-fenilpropilamino)-5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)piridina;
2-(3-amino-3-fenilpropilamino)-5-(3-fluorofenil)-4-(4-piridinil)piridina;
2-(3-amino-3-fenilpropilamino)-5-(3-trifluorometil-fenil)-4-(4-piridinil)piridina;
2-(3-amino-3-fenilpropilamino)-5-(3-isopropilfenil)-4-(4-piridinil)piridina;
2-(3-amino-3-fenilpropilamino)-5-(3-metilfenil)-4-(4-piridinil)piridina;
2-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-5-(4-fluoro-fenil)-4-(4-piridinil)piridina;
2-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)piridina;
2-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-5-(3-fluoro-fenil)-4-(4-piridinil)piridina;
2-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-5-(3-trifluoro-metilfenil)-4-(4-piridinil)-piridina;
2-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-5-(3-isopropil-fenil)-4-(4-piridinil)piridina;
6-[((S)-2-amino-3-fenilpropil)amino]-3-(4-fluoro-fenil)-4-(4-piridil)piridazina;
6-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-3-(2-benzo-tiofenil)-2-(4-piridil)piridina;
6-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-3-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-(4-piridil)piridina;
6-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-3-(4-metoxi-fenil)-2-(4-piridil)piridina;
6-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-3-(3-isopropil-fenil)-2-(4-piridil)piridina;
6-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-3-(4-clorofenil)-2-(4-piridil)piridina;
6-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-3-(2-naftil)-2-(4-piridil)piridina;
6-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-3-(3-trifluoro-metilfenil)-2-(4-piridil)piridina;
6-((S)-2-amino-3-fenilpropilamino)-3-(3-metilfenil)-2-(4-piridil)piridina; o
una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de las reivindicaciones 1 a 9 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para uso en un método para la profilaxis o el tratamiento de inflamación, comprendiendo el método administrar una cantidad eficaz del compuesto.
12. La composición de la reivindicación 10, para uso en un método para la profilaxis o el tratamiento de inflamación.
13. El compuesto de las reivindicaciones 1 a 9, para uso en un método para la profilaxis o el tratamiento de artritis reumatoide, enfermedad de Paget, osteoporosis, mieloma múltiple, uveítis, leucemia mielógena aguda o crónica, destrucción de células \beta pancreáticas, osteoartritis, espondilitis reumatoide, artritis gotosa, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome disneico del adulto (ARDS), psoriasis, enfermedad de Crohn, rinitis alérgica, colitis ulcerosa, anafilaxis, dermatitis de contacto, asma, degeneración muscular, caquexia, síndrome de Reiter, diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, enfermedades de resorción ósea, rechazo inverso de injertos, enfermedad de Alzheimer, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, lesión por reperfusión después de isquemia, aterosclerosis, traumatismo cerebral, esclerosis múltiple, malaria cerebral, sepsis, choque séptico, síndrome de choque tóxico, fiebre, mialgias debidas a infección por VIH-1, VIH-2, VIH-3, citomegalovirus (CMV), influenza, adenovirus, los virus herpes o herpes zoster, en un mamífero.
14. La composición de la reivindicación 10, para uso en un método para la profilaxis o el tratamiento de artritis reumatoide, enfermedad de Paget, osteoporosis, mieloma múltiple, uveítis, leucemia mielógena aguda o crónica, destrucción de células \beta pancreáticas, osteoartritis, espondilitis reumatoide, artritis gotosa, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome disneico del adulto (ARDS), psoriasis, enfermedad de Crohn, rinitis alérgica, colitis ulcerosa, anafilaxis, dermatitis de contacto, asma, degeneración muscular, caquexia, síndrome de Reiter, diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, enfermedades de resorción ósea, rechazo inverso de injertos, enfermedad de Alzheimer, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, lesión por reperfusión después de isquemia, aterosclerosis, traumatismo cerebral, esclerosis múltiple, malaria cerebral, sepsis, choque séptico, síndrome de choque tóxico, fiebre, mialgias debidas a infección por VIH-1, VIH-2, VIH-3, citomegalovirus (CMV), influenza, adenovirus, los virus herpes o herpes zoster, en un mamífero.
15. El compuesto de las reivindicaciones 1 a 9, para uso en un método para disminuir las concentraciones en plasma tanto de TNF-\alpha como de IL-1, o de uno cualquiera de ellos.
16. La composición de la reivindicación 10, para uso en un método para disminuir las concentraciones en plasma tanto de TNF-\alpha como de IL-1, o de uno cualquiera de ellos.
17. El compuesto de las reivindicaciones 1 a 9, para uso en un método para disminuir las concentraciones en plasma tanto de IL-6 como de IL-8, o de uno cualquiera de ellos.
18. La composición de la reivindicación 10, para uso en un método para disminuir las concentraciones en plasma tanto de IL-6 como de IL-8.
19. El compuesto de las reivindicaciones 1 a 9, para uso en un método para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad mediada por diabetes en un mamífero, que comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto para producir un efecto antagonista de glucagón.
20. La composición de la reivindicación 10, para uso en un método para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad mediada por diabetes en un mamífero, que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica para producir un efecto antagonista de glucagón.
21. El compuesto según las reivindicaciones 1 a 9, para uso en un método para la profilaxis o el tratamiento de un trastorno de dolor en un mamífero.
22. La composición farmacéutica según la reivindicación 10, para uso en un método para la profilaxis o el tratamiento de un trastorno de dolor en un mamífero.
23. El compuesto según las reivindicaciones 1 a 9, para uso en un método para disminuir la producción de prostaglandinas en un mamífero.
24. La composición farmacéutica según la reivindicación 10, para uso en un método para disminuir la producción de prostaglandinas en un mamífero.
25. El compuesto según las reivindicación 1 a 9, para uso en un método para disminuir la actividad de la enzima ciclooxigenasa en un mamífero.
26. El compuesto de la reivindicación 25, en el que la enzima ciclooxigenasa es COX-2.
27. La composición farmacéutica según la reivindicación 10, para uso en un método para disminuir la actividad de la enzima ciclooxigenasa en un mamífero.
28. La composición de la reivindicación 27, en la que la enzima ciclooxigenasa es COX-2.
29. El compuesto según las reivindicaciones 1 a 9, para uso en un método para la profilaxis o el tratamiento de cáncer en un mamífero.
30. El compuesto de la reivindicación 29, en el que el cáncer está mediado por Raf y proteínas inducibles por Raf.
31. El compuesto de la reivindicación 29, en el que el cáncer es cáncer pancreático, cáncer de mama, cáncer de cerebro, cáncer de laringe, cáncer de pulmón, cáncer de sistema linfático, cáncer de tracto urinario o cáncer de estómago.
32. La composición farmacéutica según la reivindicación 10, para uso en un método para la profilaxis o el tratamiento de cáncer en un mamífero.
33. La composición de la reivindicación 32, en la que el cáncer está mediado por Raf y proteínas inducibles por Raf.
34. La composición de la reivindicación 32, en la que el cáncer es cáncer pancreático, cáncer de mama, cáncer de cerebro, cáncer de laringe, cáncer de pulmón, cáncer de sistema linfático, cáncer de tracto urinario o cáncer de estómago.
35. Uso de un compuesto de la reivindicaciones 1 a 9, para la preparación de una composición para uso en la profilaxis o el tratamiento de enfermedades mediadas por diabetes.
36. Uso de un compuesto de las reivindicaciones 1 a 9, para la preparación de una composición para uso en el tratamiento de artritis reumatoide; osteoartritis; espondilitis reumatoide; artritis gotosa; enfermedad inflamatoria intestinal; síndrome disneico del adulto (ARDS); psoriasis; enfermedad de Crohn; rinitis alérgica; colitis ulcerosa; anafilaxis; dermatitis de contacto; asma; infecciones por VIH; infecciones por citomegalovirus (CMV); influenza; infecciones por adenovirus; las infecciones por virus herpes; herpes zoster; degeneración muscular; caquexia; síndrome de Reiter; diabetes de tipo II; enfermedades de resorción ósea; rechazo inverso de injertos; lesión por reperfusión después de isquemia; aterosclerosis; traumatismo cerebral; enfermedad de Alzheimer; esclerosis múltiple; malaria cerebral; sepsis; choque séptico; síndrome de choque tóxico; o fiebre o mialgias debidas a infección.
37. Uso de un compuesto de las reivindicaciones 1 a 9, para la preparación de una composición para uso en el tratamiento de cáncer pancreático, cáncer de mama, cáncer de cerebro, cáncer de laringe, cáncer de pulmón, cáncer de sistema linfático, cáncer de tracto urinario o cáncer de estómago.
38. Uso de un compuesto de las reivindicaciones 1 a 9, para la preparación de una composición para uso en la disminución de las concentraciones en plasma de TNF-\alpha o IL-1.
39. Uso de un compuesto de las reivindicaciones 1 a 9, para la preparación de una composición para uso en la disminución de la producción de prostaglandinas en un mamífero.
40. Uso de un compuesto de las reivindicaciones 1 a 9, para la preparación de una composición para uso en la disminución de la actividad de la enzima ciclooxigenasa en un mamífero.
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