PL207853B1 - Nowe (1-adamantyloamino)pirydyny, sposób ich wytwarzania i zastosowanie medyczne - Google Patents

Nowe (1-adamantyloamino)pirydyny, sposób ich wytwarzania i zastosowanie medyczne

Info

Publication number
PL207853B1
PL207853B1 PL339418A PL33941800A PL207853B1 PL 207853 B1 PL207853 B1 PL 207853B1 PL 339418 A PL339418 A PL 339418A PL 33941800 A PL33941800 A PL 33941800A PL 207853 B1 PL207853 B1 PL 207853B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
adamantylamino
formula
group
tnf
substituents
Prior art date
Application number
PL339418A
Other languages
English (en)
Other versions
PL339418A1 (en
Inventor
Zygmunt Kazimierczuk
Witold Lasek
Agata Sikorska
Original Assignee
Fundacja Rozwoju Diagnostyki I Terapii
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fundacja Rozwoju Diagnostyki I Terapii filed Critical Fundacja Rozwoju Diagnostyki I Terapii
Priority to PL339418A priority Critical patent/PL207853B1/pl
Priority to AU2001248926A priority patent/AU2001248926A1/en
Priority to PCT/PL2001/000029 priority patent/WO2001074778A1/en
Publication of PL339418A1 publication Critical patent/PL339418A1/xx
Publication of PL207853B1 publication Critical patent/PL207853B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe (1-adamantyloamino)pirydyny, sposób ich wytwarzania i zastosowanie medyczne. Nowe (1-adamantyloamino)-pirydyny o wzorze 2 są podstawione w pierścieniu heterocyklicznym grupami alkilowymi lub atomami fluorowców oraz soli ich kwasów nieorganicznych i organicznych.
Wiele pochodnych adamantanu wykazuje aktywność biologiczną. Najbardziej znanymi związkami z tej grupy są pochodne 1-adamantanu (amantydyna, rimantydyna i tromantydyna) stosowane jako leki przeciwwirusowe lub w terapii choroby Parkinsona [W.L. Davies i inni, Science, 144, 862, (1964), R. S. Schwab i inni, J. Am. Med. Assoc, 208, 1168 (1969)]. Wybrane estry adamantylowe podstawionego aminokwasami ftalimidu hamują wzrost różnych szczepów bakterii w stopniu porównywalnym do działania niektórych antybiotyków [A.Orzeszko, J. Stefańska, B. Starościak, Z. Kazimierczuk, Acta Biochim. Polon., 2000; 47 (1): 87-94. Nasze badania nad aktywnością biologiczną pochodnych (1-adamantyloamino)-pirydyn wykazały, że pochodne te stymulują wydzielanie TNF-α.
Czynnik martwicy nowotworów - TNF-alfa jest cytokininą o właściwościach przeciwnowotworowych i immunomodulujących. Strukturalnie jest on identyczny z kachektyną wydzielana przez makrofagi w przebiegu zakażenia i procesów nowotworowych [B. Beutler i inni. Nature, 320, 584, 1986].
Czynnikami stymulującym wydzielanie TNF-α przez makrofagi są endotoksyny bakteryjne o charakterze lipopolisacharydów (LPS). Stwierdzono niedawno, że również związki chemiczne, takie jak przykładowo, kwas 5,6-dimetyloksantenono-4-octowy, mogą stymulować wydzielanie TNF-α wewnątrz guza nowotworowego [W. R. Joseph i inni, Cancer Res. 59, 633, (1999), co może być nowym ukierunkowanym sposobem leczenia niektórych nowotworów na przykład guzów litych.
Pochodne (1-adamantyloamino)pirydyn oraz ich sole będące przedmiotem niniejszego wynalazku wykazują znaczną aktywność jako substancje zwiększające wytwarzanie czynnika martwicy nowotworów typu alfa (TNF-α) w niektórych liniach komórkowych.
Nasze badania nad efektem stymulującym wytwarzanie TNF-α przez pochodne (1-adamantyloamino)pirydyn były przeprowadzane na zmodyfikowanych genetycznie komórkach czerniaka mysiego B78, poddanych transdukcji genem dla ludzkiego TNF-α (linię tę nazwano B78/TNF) [W. Lasek, A. Mackiewicz, A. Czajka, T. Świtaj, J. Gołąb i inni. Cancer gene therapy 2000;7(12)1581-90. Komórki te konstytutywnie wydzielały w hodowli ludzki TNF-α Rosnące eksponencjalnie komórki B78/TNF (2 X105 komórek w 1 ml) inkubowano przez 24 godziny w 37°C w Dulbecco medium zawierającym 10% cielęcej surowicy płodowej z odpowiednimi stężeniami badanych związków (100, 10, 1, 0,1 μΜ). Stężenia TNF-α mierzono używając testu ELISA. Zaobserwowano wzmożenie wydzielania TNF-α, zależne od pozycji i liczby rodników metylowych w badanych związkach co przedstawiono schematycznie na Fig. 1. W tabeli poniżej przedstawiono wybrane wyniki wydzielania TNF-α dla tej linii z dodatkiem związków o wzorze 2 o jednakowym stężeniu wynoszącym 10 μΜ.
T a b e l a
Pochodna w stężeniu 10 μΜ Ilość wydzielonego TNF-α (tło bez dodatku związku indukującego = 100)
3-(1-adamantyloamino)pirydyna 187
2-(1-adamantyloamino)-4-metylopirydyna 206
2-(1-adamantyloamino)-5-metylopirydyna 205
2-(1-adamantyloamino)-4,6-dimetylopirydyna 245
2-(1-adamantyloamino)-6-metylopirydyna 266
Otrzymane przez nas nowe związki stymulujące wytwarzanie czynnika martwicy nowotworów TNF -α mogą stanowić obiecującą grupę leków do miejscowego leczenia nowotworowych guzów litych.
Najbardziej istotnym aspektem wynalazku są nowe (l-adamantyloamino)pirydyny o wzorze 2, w którym
PL 207 853 B1 podstawniki R1, R2, R3, R4 lub R5 oznaczają grupę 1-adamantyloaminową atom wodoru, grupę metylową lub atom fluorowca, przy czym związek o wzorze 2 zawiera jedną grupę 1-adamantyloaminową oraz podstawnik lub podstawniki będące grupami metylowymi lub atomami fluorowca w pozycji innej niż pozycja orto do grupy aminowej oraz ich sole, z wyłączeniem związku o wzorze 2, w którym R1 oznacza grupę 1-adamantyloaminową a R2, R3, R4 lub R5 oznaczają, atomy wodoru.
Według wynalazku nowymi związkami są:
3-(1-adamantyloamino)pirydyna, 2-(1-adamantyloamino)-4-metylopirydyna, 2-(1-adamantyloamino)-5-metylopirydyna, 2-(1-adamantyloamino)-6-metylopirydyna, 2-(1-adamantyloamino)-4,6-dimetylopirydyna, 3-(1-adamantyloamino)-6-chloropirydyna, chlorowodorek 2-(1-adamantyloamino)-6-chloropirydyny.
Innym ważnym aspektem wynalazku jest sposób otrzymywania (1-adamantyloamino)pirydyn o wzorze 2, w którym:
podstawniki R1, R2, R3, R4 lub R5, oznaczają grupę adamantyloaminową atom wodoru, grupę metylową lub atom fluorowca, przy czym cząsteczka o wzorze 2 zawiera jedną grupę adamantyloaminową oraz podstawnik lub podstawniki będące grupami metylowymi lub atomami fluorowca w pozycji innej niż pozycja orto do grupy aminowej, w reakcji 1-adamantolu z pochodnymi aminopirydyny polegający na tym, że pochodną pirydynową o wzorze 1, w którym
R1, R2, R3, R4 lub R5, oznaczają grupę aminową atom wodoru, grupę metylową lub atom fluorowca, przy czym cząsteczka o wzorze 1 zawiera jedną grupę aminową oraz podstawnik lub podstawniki będące grupami metylowymi lub atomami fluorowca w pozycji innej niż pozycja orto do grupy aminowej, poddaje się reakcji z 1-adamantolem, w podwyższonej temperaturze, w środowisku kwaśnym, otrzymując związek o wzorze 2, w którym podstawniki R-ι, R2, R3, R4 lub R5 podano powyżej.
przy czym związek o wzorze 2 zawiera jedną grupę adamantyloaminową oraz podstawnik lub podstawniki będące grupami metylowymi lub atomami fluorowca w pozycji innej niż pozycja orto do grupy aminowej, który to produkt o wzorze 2 wyodrębnia się lub ewentualnie przeprowadza w znany sposób w sól, korzystnie w chlorowodorek.
W sposobie według wynalazku jako kwaśne środowisko reakcji stosuje się kwas trójfiuoroctowy lub kwas ortofosforowy, przy czym kwas ortofosforowy stosuje się o stężeniu 85 - 100%, korzystnie 90%.
PL 207 853 B1
Sposobem według wynalazku reakcję prowadzi się w podwyższonej temperaturze, w zakresie
-120°C, lub korzystnie w temperaturze wrzenia kwasu trójfluorooctowego.
Docelowe nowe (1-adamantyloamino)pirydyny wyodrębnia się ze środowiska reakcji poprzez rozcieńczenie mieszaniny reakcyjnej wodą i doprowadzenie tej mieszaniny do odczynu o wartości pH od 7.0-14.0. Powstały w wyniku tej procedury osad izoluje się poprzez krystalizację lub chromatografię adsorpcyjną na żelu krzemionkowym.
W procesie wedł ug wynalazku adamantylowanie egzocyklicznej grupy aminowej pochodnych pirymidyny zachodzi w wyniku wytworzenia karbokationu adamantylowego z 1-adamantanolu w środowisku kwasu trójfluorooctowego w podwyższonej temperaturze. Należy podkreślić, że reakcja ta nie zachodzi przykładowo z aniliną, kiedy to grupa aminowa w środowisku kwaśnym jest protonowana. Pomyślny przebieg reakcji aminopirydyn z karbokationem adamantylowym jest uwarunkowany tym, że w aminopirydynach protonacji ulega atom azotu pierś cienia heterocyklicznego a nie grupa aminowa, która wychwytuje tworzące się karbokationy dając jako produkty docelowe pochodne (1-adamantyloamino)pirydyny. Sposobem według wynalazku otrzymano także 2-(1-adamantyloamino)pirydynę, dla której w stężeniu 10 μΜ ilość wydzielonego TNF-α (tło bez dodatku związku indukującego = 100) wynosi 165.
Kolejnym aspektem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna stymulująca wydzielanie TNF-α w komórkach zmienionych nowotworowo, zawierająca efektywnie działającą stymulującą wydzielanie TNF-α w komórkach nowotworowych ilość związku o wzorze 2, o podanych uprzednio podstawnikach, wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
Dodatkowym aspektem wynalazku jest także zastosowanie nowych związków o wzorze 2, o podanych uprzednio podstawnikach, stymulujących wydzielanie TNF-α w komórkach zmienionych nowotworowo, jako substancji aktywnych w kompozycjach farmaceutycznych. Jak już wspominano nowe związki wykazują działanie stymulujące wytwarzanie czynnika martwicy nowotworów - TNF-α i mogą stanowić obiecującą grupę leków do miejscowego leczenia nowotworowych guzów litych a zatem obecny wynalazek obejmuje kompozycje farmaceutyczne zawierające jeden związek określony wzorem 2 jako pojedynczo zastosowaną substancję aktywną lub w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym i zgodnym nośnikiem i podłożem. W dalszej części tekstu i zastrzeżeniach patentowych termin kompozycja farmaceutyczna oznaczać będzie mieszaninę substancji aktywnej w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym i zgodnym nośnikiem i podłożem, służącą do leczenia ludzi i zwierząt.
Dla celów terapii powierzchniowej zewnętrznej związki o wzorze 2 mogą zostać przygotowane w postaciach maści lub kremu lub też w innej postaci zawierającej związek o wzorze 2 zawieszony w nośniku płynnym lub stałym, używanym do wytwarzania takich form farmaceutycznych. Możliwy jest również dodatek szczególnych nośników, które zapewniają ochronę substancji aktywnej przed jej rozpadem bądź utlenieniem.
Dla celów terapii wewnętrznej związki o wzorze 2 mogą zostać przygotowane w postaciach iniekcji bądź roztworów do wlewów do guza nowotworowego. We wszystkich tych przypadkach forma musi odznaczać się sterylnością i postacią płynu umożliwiającą zastosowanie strzykawki. Jednakże może stanowić również suchą kompozycję farmaceutyczną rozcieńczaną bądź zawieszaną przed podaniem w płynie iniekcyjnym zawierającym przykładowo płynny glikol polietylenowy, glikol propylenowy, glicerol i tym podobne. Korzystne, przedłużone wchłanianie kompozycji iniekcyjnej może być osiągnięte przez zastosowanie w niej znanych związków opóźniających wchłanianie i/lub przedłużających uwalnianie, takich jak monostearynian glinu i żelatyna.
Aspektem wynalazku jest więc także zastosowanie nowych związków o wzorze 2, o podanych uprzednio podstawnikach, do wytwarzania leku do podawania w efektywnie działającej, stymulującej wydzielanie TNF-α w komórkach nowotworowych dawce, do leczenia nowotworowych guzów litych.
Dawka jednostkowa na przykład może zawierać główny składnik aktywny w ilości od około 0,1 do około 500 mg, przy czym korzystną dawką jest dawka od około 0,1 do około 250 mg na dobę.
W przykładach realizacji wynalazku odczynniki chemiczne za wyjątkiem rozpuszczalników pochodziły z firmy Aldrich. Chromatografię kolumnową prowadzono na żelu krzemionkowym 60H firmy Merck. Analityczą chromatografię cienkowarstwową wykonywano na płytkach aluminiowych z naniesionym żelem krzemionkowym 60F254 firmy Merck. Temperatury topnienia oznaczane były w aparacie Gallenkamp-5 w kapilarach szklanych. Widma w ultrafiolecie mierzone były na spektrofotometrze Kontron-Uvikon- 940. Widma NMR (ppm) mierzono na spektrometrze Varian-Gemini-200 MHz.
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek nie ograniczając jego zakresu:
PL 207 853 B1
P r z y k ł a d I. 2-(1-adamantyloamino)pirydyna.
Do roztworu 0.94 g (10 mmol) 2-aminopirydyny w 8 cm3 kwasu trójfluorooctowego dodano mieszając 1.52 g 1-adamantanolu. Tak otrzymaną mieszaninę reakcyjną ogrzewano mieszając w temperaturze wrzenia w ciągu 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną doprowadzono do temperatury pokojowej, wylano do 100 cm3 mieszaniny woda-metanol (8:2) i doprowadzono do pH 7 wodnym roztworem amoniaku. Utworzony osad odsączono, przemyto wodą i krystalizowano z mieszaniny etanol-woda (1:1) v/v otrzymując 810 mg bezbarwnych kryształów o t.t. 163-166°C. Wydajność 44%. TLC (CH2CI2/MeOH 9:1, żel krzemionkowy): Rf 0.69. UV (H2O/MeOH 4:1): ): λmax: 241 nm, 308 nm. 1H-NMR (CDCl3):1.70 (bs, 6H, H-Ada), 2.04 (bs, 6H, H-Ada) 2.12 (bs, 3H, H-Ada), 6.05 (m, 2H, Harom.), 7.35 (m, 1H, H-arom.), 8.01(m, 1H, H-arom.). MS:228(100), 227(36), 213(11), 185(24), 172(14), 171(75), 132(48).
Analiza elementarna:
Obliczono dla C15H20N2 (228.34): C 78.90, H 8.83, N 12.27;
Znaleziono: C 78.80, H 8.91, N 12,15.
P r z y k ł a d II. 3-(1-adamantanyloamino)pirydyna
Do roztworu 0.94 g 3-aminopirydyny w 25 cm3 90% kwasu ortofosforowego dodano 1.21 g 1-adamantanolu mieszając w łaźni olejowej o temperaturze 105°C. Mieszanie w tej temperaturze kontynuowano przez 30 minut. Mieszaninę wylano do 100 cm3 wody z lodem i zobojętniono 20% roztworem KOH. Utworzony osad odsączono, przemyto wodą i krystalizowano z mieszaniny etanol-woda (1:1,v/v) otrzymując 0.99 g bezbarwnych kryształów o t.t. 227-229°C. Wydajność 55%. TLC (CHCI3/MeOH 9:1, żel krzemionkowy): Rf 0.6. UV (H2O/MeOH 4:1): ): /max: 225 nm, 267 nm, 350 nm. 1H-NMR (CDCI3): 1.61 (bs, 6H, H-Ada), 1.71 (bs, 6H, H-Ada), 2.14 (bs, 3H, H-Ada), 7.10 (m, 2H, Harom.), 8.00 (m, 1H, H-arom.), 8.12 (m, 1H, H-arom). MS: 228(55), 172(11), 171(77), 136(11), 135(100), 107(13).
Analiza elementarna:
Obliczono dla C15H20N2 (228.34): C 78.90, H 8.83, N 12.27;
Znaleziono C 78.78, H 8.94, N 12.18
P r z y k ł a d III. 2-(1-adamantanyloamino)-4-metylopirydyna
Do roztworu 1,08 g 2-amino-4-metylopirydyny w 10 cm3 kwasu trójfluorooctowego dodano mieszając 1.21g 1-adamantanolu. Tak otrzymaną mieszaninę reakcyjną ogrzewano mieszając w temperaturze wrzenia w ciągu 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną doprowadzono do temperatury pokojowej, wylano do 100 cm3 mieszaniny woda-metanol (9:1) i doprowadzono do pH 7 wodnym roztworem amoniaku. Utworzony osad odsączono i krystalizowano z mieszaniny heksan-octan etylu (1:1, v/v) otrzymując 0,91 g bezbarwnych kryształów o t.t. 123-125°C. Wydajność 47%. TLC (CH2Cl2/MeOH 9:1, żel krzemionkowy): Rf 0.44 UV (H2O/MeOH 4:1): ): /max: 243 nm, 309 nm. 1H-NMR (CDCl3):1.62 (bs, 6H, H-Ada), 1.70 (bs, 6H, H-Ada) 2.14 (bs, 3H, H-Ada), 2.39 (s, 3H, H-Me). 6.45 (m, 1H, H-arom.), 6.76 (s, 1H, H-arom.), 7.59 (d, 1H, H-arom.).
Analiza elementarna:
Obliczono dla C16H22N2 (242.37): C 79.29, H 9.15, N 11.56;
Znaleziono: C 79.40, H 9.11, N 11,45.
P r z y k ł a d IV. 2-(1-adamantyloamino)-5-metylopirydyna
Do roztworu 1,08 g 2-amino-5-metylopirydyny w 10 cm3 kwasu trójfluorooctowego dodano mieszając 1.22 g 1-adamantanolu. Tak otrzymaną mieszaninę reakcyjną ogrzewano mieszając w temperaturze wrzenia w ciągu 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną doprowadzono do temperatury pokojowej, wylano do 120 cm3 mieszaniny woda-metanol (9:1) i doprowadzono do pH 7 wodnym roztworem amoniaku. Utworzony osad odsączono i krystalizowano z mieszaniny heksan-eter dietylowy (1:1, v/v) otrzymując 0,81 g bezbarwnych kryształów o t.t. 235-238°C. Wydajność 42%. TLC (CH2CI2/MeOH 95:5, żel krzemionkowy): Rf 0.70. UV (H2O/MeOH, 4:1): ): /max: 243 nm, 321 nm. 1H-NMR (CDCl3):1.58 (bs, 6H, H-Ada), 1.68 (bs, 6H, H-Ada), 2.15 (bs, 3H, H-Ada), 2.33 (s, 3H, H-Me), 6.78 (d, 1H, H-arom.), 7.43 (d, 1H, H-arom.), 7.72 (s, 1H, H-arom.).
Analiza elementarna:
Obliczono dla C16H22N2 (242..37): C 79.29, H 9.15, N 11.56;
Znaleziono: C 79.41, H 9.08, N 11,41.
P r z y k ł a d V. 2-(1-adamantylo)-6-metylopirydyna
Do roztworu 1,08 g 2-amino-6-metylopirydyny w 10 cm3 kwasu trójfluorooctowego dodano mieszając 1.22 g 1-adamantanolu. Tak otrzymaną mieszaninę reakcyjną ogrzewano mieszając w temperaturze
PL 207 853 B1 wrzenia w ciągu 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną doprowadzono do temperatury pokojowej, wylano do 100 cm3 mieszaniny woda-metanol (9:1) i doprowadzono do pH 7 wodnym roztworem amoniaku. Utworzony osad odsączono i zaadsorbowano na żelu krzemionkowym, który podano na kolumnę z żelu krzemionkowego (3x15 cm). Chromatografię prowadzono eluując chloroformem (150 cm3), następnie mieszaniną chloroform-metanol (95:5). Frakcje zawierające produkt odparowano do sucha a pozostałość krystalizowano z heksanu otrzymując 0.42 g bezbarwnych kryształów o t.t. 123-127°C.
Wydajność 22%. TLC (CH2Cl2/MeOH 95:5, żel krzemionkowy): Rf 0.55. UV (H2O/MeOH, 4:1):
λmax: 241 nm, 324 nm. 1H-NMR (CDCl3):1.61 (bs, 6H, H-Ada), 1.72 (bs, 6H, H-Ada), 2.14 (bs, 3H, HAda), 2.49 (s, 3H, H-Me), 6.41 (m, 1H, H-arom.), 6.74 (m, 1H, H-arom.), 7.52 (s, 1H, H-arom.).
Analiza elementarna:
Obliczono dla C16H22N2 (242.37): C 79.29, H 9.15, N 11.56;
Znaleziono: C 79.40, H 9.07, N 11,43.
P r z y k ł a d VI. 2-(1-adamantyloamino)-4,6-dimetylopirydyna
Do roztworu 1,21 g 2-amino-4,6-dimetylopirydyny w 10 cm3 kwasu trójfluorooctowego dodano mieszając 1.22 g 1-adamantanolu. Tak otrzymaną mieszaninę reakcyjną ogrzewano mieszając w temperaturze wrzenia w ciągu 8 godzin. Mieszaninę reakcyjną doprowadzono do temperatury pokojowej, wylano do 100 cm3 mieszaniny woda-metanol (9:1) i doprowadzono do pH 7 wodnym roztworem amoniaku. Utworzony osad odsączono i zaadsorbowano na żelu krzemionkowym, który podano na kolumnę z żelu krzemionkowego (3x15 cm). Chromatografię prowadzono eluując chloroformem (150 cm3), następnie mieszaniną chloroform-metanol (95:5). Frakcje zawierające produkt odparowano do sucha a pozostałość krystalizowano z heksanu otrzymując 0.76 g bezbarwnych kryształów o t.t. 128130°C. Wydajność 37%. TLC (CH2Cl2/MeOH 95:5, żel krzemionkowy): Rf 0.65. UV (H2O/MeOH, 4:1): λ^^: 244 nm, 320 nm. 1H-NMR (CDCl3):1.61 (bs, 6H, H-Ada), 1.72 (bs, 6H, H-Ada), 2.11 (bs, 3H, H-Ada), 2.45 i 2.49 (2s, 6H, H-Me), 6.63 i 6.95 (2s, 2H, H-arom.), 6.74 (m, 1H, H-arom.), 7.52 (s, 1H, H-arom.).
Analiza elementarna:
Obliczono dla C17H24N2 (256.39): C 79.64, H 9.44, N 10.93;
Znaleziono: C 79.49, H 9.37, N 10,84.
P r z y k ł a d VII. 3-(1-adamantyloamino)-6-chloropirydyna
Do roztworu 1,29 g 3-amino-6-chloropirydyny w 20 cm3 90% kwasu ortofosforowego dodano 1.21 g 1-adamantanolu mieszając w łaźni olejowej o temperaturze 105°C. Mieszanie w tej temperaturze kontynuowano przez 2 godziny. Mieszaninę wylano do 100 cm3 wody z lodem i zobojętniono 20% roztworem KOH. Utworzony osad odsączono, przemyto wodą i zaadsorbowano na żelu krzemionkowym, który podano na kolumnę chromatograficzną z żelu krzemionkowego (3 x 15 cm). Elucję prowadzono chloroformem. Frakcje zawierające produkt odparowano do sucha, a pozostałość krystalizowano z heksanu otrzymując 0.26 g bezbarwnych kryształów o t.t. 124-126°C. Wydajność 12%. TLC (CHCI3, żel krzemionkowy): R 0.23. UV (H2O/MeOH, 4:1): ; λmax: 258 nm, 310 nm. 1H-NMR (CDCl3):1.68 (bs, 6H, H-Ada), 1.85 (bs, 6H, H-Ada), 2.13 (bs, 3H, H-Ada), 7.07 (d, 2H, H-arom.), 7.88 (t. 1H, H-arom.).
Analiza elementarna:
Obliczono dla C15H19N2CI (262.79): C 68.56, H 7.29, N 10.66;
Znaleziono: C 68.49, H 7.37, N 10,74.
P r z y k ł a d VIII. Chlorowodorek 2-(1-adamantyloamino)-6-chloropirydyny
Do roztworu 2.42 g 2-(1-adamantyloamino)-6-metylopirydyny w 25 cm3 bezwodnego etanolu dodano 5 cm3 nasyconego chlorowodorem bezwodnego etanolu. Tak otrzymany roztwór odparowano do sucha, a pozostałość potraktowano 20 cm3 mieszaniny aceton-eter dietylowy (1:1, v/v). Osad odsączono i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem nad KOH otrzymując 2.51 g lekko żółtych kryształów o t.t. 127-130°C. Wydajność 90%.

Claims (19)

1. Nowe (1-adamantyloamino)pirydyny o wzorze 2, w którym podstawniki R1, R2, R3, R4 lub R5 oznaczają grupę 1-adamantyloaminową atom wodoru, grupę metylową lub atom fluorowca, przy czym cząsteczka o wzorze 2 zawiera jedną grupę 1-adamantyloaminową oraz podstawnik lub podstawniki będące grupami metylowymi lub atomami fluorowca w pozycji innej niż pozycja orto do grupy aminowej oraz ich sole, z wyłączeniem związku o wzorze 2, w którym R1 oznacza grupę 1-adamantyloaminową a R2, R3, R4 lub R5 oznaczają atomy wodoru.
2. Nowy związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim 3-(1-adamantyloamino)-pirydyna.
3. Nowy związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim 2-(1-adamantyloamino)-4-metylopirydyna.
4. Nowy związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim 2-(1-adamantyloamino)-5-metylopirydyna.
5. Nowy związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim 2-(1-adamantyloamino)-4,6-dimetylopirydyna.
6. Nowy związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim 2-(1-adamantyloamino)-6-metylopirydyna.
7. Nowy związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim 3-(1-adamantyloamino)-6-chloropirydyna,
8. Nowy związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim chlorowodorek 2-(1-adamantyloamino)-6-chloropirydyna.
9. Sposób otrzymywania (1-adamantyloamino)pirydyn o wzorze 2, w którym podstawniki R1, R2, R3, R4 lub R5, oznaczają grupę 1-adamantyloaminową atom wodoru, grupę metylową lub atom fluorowca, przy czym związek o wzorze 2 zawiera jedną grupę 1-adamantyloaminową oraz podstawnik lub podstawniki będące grupami metylowymi lub atomami fluorowca w pozycji innej niż pozycja orto do grupy aminowej, w reakcji 1-adamantanolu, z pochodnymi aminopirydyny, znamienny tym, że pochodną pirydynową o wzorze 1, w którym
R1, R2, R3, R4 lub R5 oznaczają grupę aminową atom wodoru, grupę metylową lub atom fluorowca, przy czym cząsteczka o wzorze 1 zawiera jedną grupę aminową oraz podstawnik lub podstawniki będące grupami metylowymi lub atomami fluorowca w pozycji innej niż pozycja orto do grupy amino8
PL 207 853 B1 wej, poddaje się reakcji z 1-adamantolem, w podwyższonej temperaturze, w środowisku kwaśnym, otrzymując związek o wzorze 2, w którym podstawniki R1, R2, R3, R4 lub R5 podano powyżej, przy czym związek o wzorze 2 zawiera jedną grupę 1-adamantyloaminową oraz podstawnik lub podstawniki będące grupami metylowymi lub atomami fluorowca w pozycji innej niż pozycja orto do grupy aminowej, który to produkt o wzorze 2 wyodrębnia się lub ewentualnie przeprowadza w znany sposób w sól.
10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że jako kwaśne środowisko reakcji stosuje się kwas trójfluorooctowy.
11. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że jako kwaśne środowisko reakcji stosuje się kwas ortofosforowy.
12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że stosuje się kwas ortofosforowy o stężeniu 85 - 100%, korzystnie 90%.
13. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w podwyższonej temperaturze, korzystnie 90 -120°C, lub korzystnie w temperaturze wrzenia kwasu trójfluorooctowego.
14. Sposób wyodrębniania końcowego produktu o wzorze 2, według zastrz. 9, znamienny tym, że produkt izoluje się ze środowiska reakcji o wartości pH od 7.0-14.0.
15. Sposób wyodrębniania końcowego produktu o wzorze 2, według zastrz. 14, znamienny tym, że produkt izoluje się ze środowiska reakcji przez krystalizację.
16. Sposób wyodrębniania końcowego produktu o wzorze 2, według zastrz. 14, znamienny tym, że produkt izoluje się ze środowiska reakcji drogą chromatografii adsorpcyjnej na żelu krzemionkowym.
17. Kompozycja farmaceutyczna stymulująca wydzielanie TNF-α w komórkach zmienionych nowotworowo, znamienna tym, że zawiera efektywnie działającą stymulującą wydzielanie TNF-α w komórkach) nowotworowych ilość związku o wzorze 2 określonego w zastrz. 1-8 wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
18. Zastosowanie nowych związków o wzorze 2, określonych w zastrz. 1-8, stymulujących wydzielanie TNF-α w komórkach zmienionych nowotworowo, jako substancji aktywnych w kompozycjach farmaceutycznych.
19. Zastosowanie nowych związków o wzorze 2, określonych w zastrz. 1-8, do wytwarzania leku do podawania w efektywnie działającej, stymulującej wydzielanie TNF-α w komórkach nowotworowych dawce, do leczenia nowotworowych guzów litych.
PL 207 853 B1
Wytwarzanie TNF przez klon B78/TNF9 (10 uM)
PL339418A 2000-04-04 2000-04-04 Nowe (1-adamantyloamino)pirydyny, sposób ich wytwarzania i zastosowanie medyczne PL207853B1 (pl)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL339418A PL207853B1 (pl) 2000-04-04 2000-04-04 Nowe (1-adamantyloamino)pirydyny, sposób ich wytwarzania i zastosowanie medyczne
AU2001248926A AU2001248926A1 (en) 2000-04-04 2001-04-03 (1-adamantylamino)pyridines and method of their preparation
PCT/PL2001/000029 WO2001074778A1 (en) 2000-04-04 2001-04-03 (1-adamantylamino)pyridines and method of their preparation

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL339418A PL207853B1 (pl) 2000-04-04 2000-04-04 Nowe (1-adamantyloamino)pirydyny, sposób ich wytwarzania i zastosowanie medyczne

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL339418A1 PL339418A1 (en) 2001-10-08
PL207853B1 true PL207853B1 (pl) 2011-02-28

Family

ID=20076380

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL339418A PL207853B1 (pl) 2000-04-04 2000-04-04 Nowe (1-adamantyloamino)pirydyny, sposób ich wytwarzania i zastosowanie medyczne

Country Status (3)

Country Link
AU (1) AU2001248926A1 (pl)
PL (1) PL207853B1 (pl)
WO (1) WO2001074778A1 (pl)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2058661A1 (de) * 1970-11-28 1972-06-08 Goldschmidt Ag Th Biocides Adamantylaminderivat
FR2651230B1 (fr) * 1989-08-25 1992-03-13 Synthese Rech Derives de la 5-amino-1,2,3,4 tetrahydro-acridine et applications comme medicaments.
KR20010033241A (ko) * 1997-12-19 2001-04-25 스티븐 엠. 오드레 치환된 피리딘 및 피리다진 화합물과 그것의 제약학적 용도

Also Published As

Publication number Publication date
WO2001074778A1 (en) 2001-10-11
AU2001248926A1 (en) 2001-10-15
PL339418A1 (en) 2001-10-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3412290B1 (en) Androgen receptor modulator for the treatment of prostate cancer and androgen receptor-associated diseases
PL175347B1 (pl) Trójpierścieniowe heterocykliczne aminy aktywne farmaceutycznie
EP1633712B1 (en) Six membered amino-amide derivatives as angiogenesis inhibitors
CN114057771B (zh) 大环化合物及其制备方法和应用
DE69731544T2 (de) Trizyklische antitumor verbindungen mit farnesyl protein transferase inhibierender wirkung
EP0418797B1 (de) Pyrimidin-4,6-dicarbonsäurediamide, Verfahren zu deren Herstellung sowie Verwendung derselben sowie Arzneimittel auf Basis dieser Verbindungen
US9073856B2 (en) Phenyl methanesulfonamide derivatives useful as MGAT-2 inhibitors
KR20050050102A (ko) ＩｇＥ를 조절하고 세포 증식을 억제하기 위한페닐-아자-벤즈이미다졸 화합물
JP2007517035A (ja) アリールアルケニルおよびアリールアルキニル置換されたイミダゾキノリン
AU2005206562A1 (en) Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
WO2007115269A2 (en) Orally bioavailable caffeic acid related anticancer drugs
BRPI0813695B1 (pt) Compostos de heteroaril piridil e fenil benzenossulfonamidas fundidas, composição, método de modular a função de ccr2, usos dos compostos e forma cristalina
JP2008531567A (ja) ヒドロキシアルキル置換イミダゾキノリン化合物および方法
AU2006236557A1 (en) 2-amino-quinazolin-5-ones as HSP90 inhibitors useful in treating proliferation diseases
CA3135740A1 (en) Cancer treatments targeting cancer stem cells
EP2082741A1 (en) Novel crystal form of irinotecan hydrochloride
TW202200575A (zh) 一種免疫抑制劑、其製備方法和應用
CN118076597A (zh) 一种氮杂喹啉酮类衍生物、其制备方法及用途
CA3069602C (en) Formylpyridine derivative having fgfr4 inhibitory activity, preparation method therefor and use thereof
EP2383272A1 (en) Active blood coagulation factor inhibitor
SK161199A3 (en) Cyanoguanidines as cell proliferation inhibitors
WO2020258971A1 (zh) 腙酰胺类衍生物及其在制备抗骨质疏松药物中的应用
KR101803866B1 (ko) 동맥경화증 치료에 유용한 콜레스테릴 에스테르-전달 단백질(cetp) 억제제로서 5-벤질아미노메틸-6-아미노피라졸로[3,4-b]피리딘 유도체
PL207853B1 (pl) Nowe (1-adamantyloamino)pirydyny, sposób ich wytwarzania i zastosowanie medyczne
EP2558465B1 (de) Trizyklische pyridyl-vinyl-pyrrole als par1-inhibitoren

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20120404